CN111184706B - 一种防治胆囊炎的活性药物及其用途 - Google Patents

一种防治胆囊炎的活性药物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种防治胆囊炎的药物，所述药物包含3‑{4‑[1‑(2,6‑二甲基‑4'‑三氟甲基‑联苯‑4‑基氧基)‑4,4‑二甲基‑戊基]‑苯甲酰基氨基}‑丙酸或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。本发明还涉及所述化合物在制备用于防治胆囊炎的活性药物中的用途。

Description

一种防治胆囊炎的活性药物及其用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种防治胆囊炎的活性药物及其用途。
背景技术
胆囊，是位于肝脏后方、右方肋骨下的肝的胆囊窝内的梨形囊袋状器官，有浓缩和储存胆汁、分泌粘液和排空的作用。胆囊腔的容积约40～70ml，肝产生的胆汁经肝管排出，一般先在胆囊内贮存。胆囊的收缩排空受激素的调节。进食后，尤其是在摄入高脂肪食物后，小肠内分泌细胞分泌胆囊收缩素，经血流至胆囊，刺激胆囊肌层收缩，从而排出胆汁，以助脂肪的消化和吸收。
胆囊炎是各种因素(例如化学因素刺激、微生物感染、胆道梗阻)导致的胆囊炎性病变，属于消化系统的常见病、多发病。在胆囊炎的情况下，各种感染和刺激因素可诱发胆道痉挛与胆囊功能减退，使得胆道狭窄闭塞，胆汁浓缩淤积，而胆汁排泄不畅又可反过来加重感染与炎症，二者互为影响，形成恶性循环。
临床上常用的胆囊炎的治疗手段有手术切除胆囊、施用具有解痉、镇痛、抗菌或利胆功能的药物。现代医学认为，本病一经诊断确立，行胆囊切除术是唯一合理的根本治法。但是，手术对患者的身体创伤较大，且术后容易出现疼痛、腹胀、纳呆等不良反应。药物治疗虽然能够缓解症状，但是效果不稳定且容易复发。因此，开发新的有效治疗胆囊炎的药物对于消化内科学领域具有重大的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是丰富胆囊炎的临床用药选择，提供一种防治胆囊炎的活性药物及其用途。
本发明的发明人意外地发现，3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸(其在下文中可替代地称为“本发明的化合物”)具有明显的利胆的作用，因此可以预期其在预防和/或治疗胆囊炎中将是有用的。
所述3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸是已知的化合物，其结构(参见下式I)和/或一般合成方法描述在美国专利号7,816,557(参见，例如，实施例325)中。
Figure BDA0002401304020000021
在美国专利号7,816,557中，一般性地描述了胰高血糖素受体拮抗剂化合物。据信所述化合物对胰高血糖素受体具有高的亲和力和选择性并具有强效的抑制活性，因而可用于降低血糖水平、治疗糖尿病或其它与胰高血糖素相关的代谢障碍。实施例325描述了合成外消旋形式的3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸的流程和相应的质谱数据。但是，该专利文献并未提及所述化合物具有预防和/或治疗胆囊炎的用途，而这构成了本发明的意外发现。
为此，在一个方面中，本发明涉及一种防治胆囊炎的活性药物，其中所述药物包含3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
在一个方面中，所述药物包含以药物的总重量计0.05-90％，优选0.1-50％，更优选0.2-20％的3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，所述3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐与一种或多种用于防治胆囊炎的其它药学活性剂联合使用。所述药学活性剂可以与3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐联合配制在本发明的药物中，也可以单独配制在另一药物中并与本发明的药物同时或依次施用。
在一个方面中，所述药学活性剂的实例包括但不限于去氢胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、桂美酸、羟甲盐酸胺中的一种或多种。
本发明所述的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体。本发明对所述药学上可接受的载体的种类没有特别限制，只要其与所使用的活性成分相容且适用于预期的施用途径即可。
本发明的药物可以被制备成以任何合适的施用途径来给哺乳动物、特别是人类提供有效剂量的3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐和一种或多种用于防治胆囊炎的其它药学活性剂。例如，可以通过口服、直肠、胃肠外等途径施用本发明的药物，所采用的剂型的实例包括片剂、锭剂、固体分散体、胶囊剂、混悬液、溶液、乳剂等。
在一个优选的方面中，本发明所述的药物是呈粉末剂形式的固体分散体。
优选地，所述固体分散体由3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸、PEG6000、蔗糖硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素和甘露醇制成，其中3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸、PEG6000、蔗糖硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素和甘露醇的质量比为0.5-2:4-16:0.06-0.24:0.75-3:2-8，例如1:8:0.12:1.5:4。
优选地，所述固体分散体的制备方法包括如下步骤：
(1)将PEG6000置于60～80℃水浴中加热熔化，然后在持续搅拌下加入蔗糖硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素和甘露醇，搅拌均匀后形成均相载体混合物；
(2)在持续搅拌下将3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入-10至0℃的环境中冷却24-72小时，然后取出至真空干燥器中于40～50℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
在一个方面中，本发明还涉及3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸在制备用于防治胆囊炎的活性药物中的用途。
下面将结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于说明性的目的，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1
固体分散体1
本实施例所述的药物的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 5g
PEG6000 80g
蔗糖硬脂酸酯 1.2g
羟丙基甲基纤维素 15g
甘露醇 4g
其制备方法为：
(1)将PEG6000置于70℃水浴中加热熔化，然后在持续搅拌下加入蔗糖硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素和甘露醇，搅拌均匀后形成均相载体混合物；
(2)在持续搅拌下将本发明的化合物(即3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸)加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入-5℃的环境中冷却48小时，然后取出至真空干燥器中于45℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例2
固体分散体2
本实施例所述的药物的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 10g
PEG6000 80g
蔗糖硬脂酸酯 1.2g
羟丙基甲基纤维素 15g
甘露醇 4g
其制备方法为：
(1)将PEG6000置于70℃水浴中加热熔化，然后在持续搅拌下加入蔗糖硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素和甘露醇，搅拌均匀后形成均相载体混合物；
(2)在持续搅拌下将本发明的化合物(即3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸)加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入-5℃的环境中冷却48小时，然后取出至真空干燥器中于45℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例3
固体分散体3
本实施例所述的药物的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 20g
PEG6000 80g
蔗糖硬脂酸酯 1.2g
羟丙基甲基纤维素 15g
甘露醇 4g
其制备方法为：
(1)将PEG6000置于70℃水浴中加热熔化，然后在持续搅拌下加入蔗糖硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素和甘露醇，搅拌均匀后形成均相载体混合物；
(2)在持续搅拌下将本发明的化合物(即3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸)加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入-5℃的环境中冷却48小时，然后取出至真空干燥器中于45℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实验例 本发明的药物的药效学考察
1、实验目的：
本实验例的目的是考察根据本发明的实施例1-3制得的固体分散体是否对胆囊炎具有期望的药理学活性。
2、实验动物：
本实验采用体重在220g±20g的雄性SD大鼠。
3、实验流程：
1、利胆试验
将SD大鼠随机分成4组，每组10只，各组分别为：空白对照组(经由灌胃给予0.5ml蒸馏水/100g体重)、胆酸钠组(经由灌胃给予20mg胆酸钠/100g体重)、化合物组(经由灌胃给予20mg本发明的化合物/100g体重)、固体分散体组(经由灌胃给予实施例2的固体分散体，剂量相当于20mg本发明的化合物/100g体重)。将各组大鼠通过腹腔注射戊巴比妥钠(剂量为30mg/kg)进行麻醉。待完全麻醉后，对大鼠实施剖腹手术，并将细塑料管朝肝脏方向插入胆总管，引流胆汁，分别收集给药前l h内以及给药后0～1h、～2h、～3h和～4h内分泌的胆汁，并测量其容积。
2、抗炎试验
将SD大鼠随机分成3组，每组10只，各组分别为：空白对照组(经由灌胃给予0.5ml蒸馏水/100g体重/次)、化合物组(经由灌胃给予20mg本发明的化合物/100g体重/次)、固体分散体组(经由灌胃给予实施例2的固体分散体，剂量相当于20mg本发明的化合物/100g体重/次)。每日给药2次，持续3天。末次给药1小时后，将0.1ml 1％角叉菜胶注入大鼠左足跖皮下，测定致炎前及致炎后1、2、3、6小时的足容积，以致炎前后容积之差作为衡量肿胀程度(炎症)的指标。
4、实验结果和讨论：
具体实验结果见表1-2。
表1各实验组的大鼠的胆汁分泌量(单位：ml)
Figure BDA0002401304020000061
注：结果表示为均值±标准差；*表示与空白对照组比较：P<0.05。
表2各实验组的大鼠的角叉菜胶致足跖肿胀值(单位：ml)
Figure BDA0002401304020000062
注：结果表示为均值±标准差；*表示与空白对照组比较：P<0.05。
表1中的结果指示了：与空白对照组的大鼠相比，胆酸钠组、化合物组和固体分散体组的大鼠在～4h期间的胆汁分泌量明显增加，且与胆酸钠相比，本发明的化合物或固体分散体的促进大鼠胆汁分泌的作用持续时间更长。进一步地，表2中的结果还提示与空白对照组的大鼠相比，化合物组和固体分散体组的大鼠在注射角叉菜胶后的足跖肿胀程度明显减轻，且起效快、作用强、持续时间长。以上实验结果表明3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸有明显的利胆、抗炎作用，且将其制成本发明所述的固体分散体可以进一步提高这种作用。
总之，以上结果提示本发明的药物可以作为用于防治胆囊炎的有效治疗药物应用于临床治疗中。

Claims (1)

1.3-{4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酰基氨基}-丙酸在制备用于防治胆囊炎的活性药物中的用途。
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