RU2812129C1 - Гормональное средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных - Google Patents
Гормональное средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812129C1 RU2812129C1 RU2023107578A RU2023107578A RU2812129C1 RU 2812129 C1 RU2812129 C1 RU 2812129C1 RU 2023107578 A RU2023107578 A RU 2023107578A RU 2023107578 A RU2023107578 A RU 2023107578A RU 2812129 C1 RU2812129 C1 RU 2812129C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- days
- cats
- dienogest
- animals
- drug
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 105
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 title description 4
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims abstract description 62
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims abstract description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 240000009215 Nepeta cataria Species 0.000 claims abstract description 3
- 235000010679 Nepeta cataria Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims abstract description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims abstract description 3
- ZDKZHVNKFOXMND-UHFFFAOYSA-N epinepetalactone Chemical compound O=C1OC=C(C)C2C1C(C)CC2 ZDKZHVNKFOXMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004175 ponceau 4R Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 105
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 96
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 94
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 52
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 18
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- XVARCVCWNFACQC-RKQHYHRCSA-N indican Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=CC=C12 XVARCVCWNFACQC-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 9
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- BXFFHSIDQOFMLE-UHFFFAOYSA-N indoxyl sulfate Natural products C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)O)=CNC2=C1 BXFFHSIDQOFMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XVARCVCWNFACQC-UHFFFAOYSA-N indoxyl-beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CNC2=CC=CC=C12 XVARCVCWNFACQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 5
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 4
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 3
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 3
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010037651 Pyometra Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 201000002765 pyometritis Diseases 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000005181 root of the tongue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010066364 Hypersexuality Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical class O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000202 sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области ветеринарии, а именно к средствам для регуляции половой охоты у мелких домашних животных. Средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных в форме раствора для перорального применения содержит диеногест 0,01-1 мас.% и вспомогательные вещества: эфирное масло кошачьей мяты – 0,1 мас.%, бутилгидроксианизол – 0,2 мас.%, бутилгидрокситолуол – 0,1 мас.%, N – Метилпирролидон – 5 мас.%, альфа-токоферол ацетат – 0,1 мас. %, масло соевое – до 99,99 мас. %. Средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных в таблетированной форме для перорального применения содержит диеногест – 0,01-1 мас.% и вспомогательные вещества:, кроскармеллоза натрия – 5,0 мас.%, стеарат кальция – 1,0 мас.%, желатин – 1,0 мас.%, аэросил – 1 мас. % и краситель Понсо Е 124 – 0,05 мас.%, лактоза – до 99,99 мас.%. Средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных в форме раствора для топикального нанесения содержит диеногест 0,01-1 мас.% и вспомогательные вещества: D,L-токоферол – 0,005 мас.%, 3-метил-6-изопропилциклогексанол – 0,01 мас.%, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля – до 99,99 мас.%. Вышеописанная группа изобретений позволяет скорректировать половое влечение, а именно половое влечение исчезает в короткий срок, начиная с третьих суток использования указанных средств. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 13 табл., 7 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для временного снижения половой активности, коррекции поведения, для задержки и прерывания течки у мелких домашних животных. Изобретение обеспечивает высокую эффективность средства данного назначения в более низкой терапевтической дозе, скорость наступления фармакологического эффекта и высокую безопасность. Изобретение предлагается в лекарственной форме раствора для топикального нанесения и для перорального введения в форме капель и таблеток.
Уровень техники
Проблема коррекции половой функции домашних животных, в частности кошек и собак, является чрезвычайно важной и актуальной в ветеринарии. Она решается с помощью хирургических и безоперационных методов контрацепции. Хирургическая контрацепция обеспечивает стойкий и необратимый эффект. Однако необратимость метода является основным недостатком при использовании у племенных животных. Более того возможны послеоперационные осложнения и риск возникновения гормональных нарушений, которые могут привести к ожирению, сахарному диабету, мочекаменной болезни и пр. Альтернативным методом является нехирургическая контрацепция, которая включает в себя применение гормональных контрацептивных средств. Их подразделяют на: комбинированные эстроген-гестагенные препараты (СексКонтроль спот он (АО «НПФ «Экопром»); СЕКС БАРЬЕР капли, таблетки (ООО «НПК «СКиФФ»), КонтрСекс Neo капли и таблетки («НВП «Астрафарм»), Гестренол капли и таблетки («НВП «Астрафарм») (RU №2545745 от 10.04,2015; RU 2649757 от 04.04.2018 и др.); препараты, содержащие только гестагены (Секс-контроль капли, таблетки (АО «НПФ «Экопром»); ЭКС-5, ЭКС-7,5 суспензия, ЭКС-5Т таблетки, Овостоп капли (ООО "НВЦ Агроветзащита"), Пиллкан 5, Пиллкан 20 брикеты («Ceva Sante Animale»), Стоп-Интим капли, таблетки (ООО «НПО «Апи-Сан») (RU 2015126106 от 11.01.2017 и др.) и др.; экстренные (посткоитальные) контрацептивы.
Наибольшее применение в составе моногормональных гестагенных препаратов для задержки на короткое или длительное время сроков наступления половой охоты у домашних животных получили препараты, содержащие в качестве действующих веществ мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат, являющиеся синтетическими модификациями природного гормона прогестерона. Общим недостатком мегестрола ацетата и медроксипрогестерона ацетата является необходимость использования значительных разовых и суммарных (курсовых) доз гестагена для достижения супрессивного эффекта (RU 99105964 от 20.01.2001; RU 2163809 от 10.03.2001). Применение больших доз мегестрола ацетата и медроксипрогестерона ацетата небезопасно, так как может привести к гормональным нарушениям с такими последствиями, как комплекс кистозной гиперплазии эндометрия и пиометры, опухолям молочной железы и фиброаденоматозу, а также к клиническим и патологическим изменениям, типичным для сахарного диабета. Нарушение дозирования бигормональных эстроген-гестагенных препаратов приводит к воздействию на факторы свертывания крови и риску тромбоэмболии, оказывает влияние на углеводный и липидный обмены, на ренинангиотензивную систему и способствует возникновению отеков, повышению артериального давления и пр. [Max A., Jurka P., Dobrzynski A., Rijsselaere T. Non surgical contraception in female dogs and cats // Acta Sci. Pol., Zootechnica. - 2014. - Vol. 13, No 1, pages 3-18].
Предлагаемое гормональное средство в качестве действующего вещества содержит диеногест. Производное 19-нортестостерона с прогестагенным эффектом, не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo. Стоит отметить, что данное действующее вещество никем из производителей до настоящего времени не использовалось в области ветеринарии. Диеногест - первый гестаген, который дает клинически значимый антиандрогенный эффект, при этом не проявляя эстрогенной и андрогенной активности [Ruan X., Seeger H., Mueck A.O. The pharmacology of dienogest // Maturitas. - 2012. - Vol. 71, No 4., pages 337-344] (фиг. 1).
Преимущества заключаются в отсутствии андрогенного эффекта, наличии антиандрогенной активности; выраженное гестагенное действие на эндометрий; для гормональной контрацепции применяются минимальные дозы; слабом антигонадотропном действии и ингибировании овуляции; минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с глобулином, связывающим половые стероиды. Препарат полностью всасывается в ЖКТ, не подвергается пресистемному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Для диеногеста характерна высокая Cmax (23,4 нг/мл), которая в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-нортестостерона. Tmax составляет 1-2 ч, т.е. эффект препарата проявляется быстро. Период полувыведения составляет 6,5-12 ч, он существенно короче, чем у большинства других прогестагенов, поэтому эффекты диеногеста хорошо контролируются [Прилепская В.П., Острейкова Л.И. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные эффекты). М, 2005. - 59 с.].
Близким аналогом является фармацевтическая композиция для регулирования полового поведения и контрацепции самок животных (кошек/собак), предназначенная для трансдермального введения, содержащая мелатонин, α-адреноблокатор и гестаген - 0,5-2 (мас. %), которым, может быть диеногест (RU 2617518 от 25.04.2017; EA 036143 B1 05.10.2020). Однако в ветеринарии на данный момент лекарственных препаратов с единственным действующим веществом - диеногестом или других производных 19-нортестостерона в качестве гестагенов нет, а в лекарственном препарате Овостоп капли (ООО "НВЦ Агроветзащита") в составе данной фармацевтической композиции в качестве гестагена используется мегестрола ацетат.
В связи с этим наиболее близким гестагеном к заявленному техническому решению и выпускаемому в жидкой и твердой лекарственных формах является мегестрола ацетат - производное природного метаболита прогестерона - 17α-гидроксипрогестерона. Мегестрола ацетат обладает высоким уровнем гестагенной активности. Установлено, что при пероральном применении в рекомендуемых дозах он не оказывает мутагенного, тератогенного, сенсибилизирующего и гепатотоксического действия [Симпсон Дж., Инганд Г., Харви М. Руководство по репродукции и неотологии собак и кошек. М.: Софинон, 2005, с. 229-230]. Гормон действует на гипоталамо-гипофизарную систему и обладает свойством ингибировать секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормона, которые вырабатываются передней долей гипофиза. При использовании препарата до начала эструса (течки) у кошек происходит угнетение синтеза эстрогенов фолликулами яичников, что предотвращает развитие морфологических и психофизиологических изменений у самок, связанных с половым циклом, при недостаточном количестве ЛГ, процесс овуляции становится невозможным. При применении препарата кошкам на 2 или 3 сутки от начала эструса происходит прерывание течки. У котов мегестрол ацетат снижает уровень тестостерона в крови и оказывает опосредованное влияние на регуляцию полового поведения и связанные с ней поведенческие реакции, снижая агрессию, беспокойство и повышенную возбудимость у животного. Однако, известно, что после перорального введения мегестрола ацетат легко адсорбируется в кишечнике, биотрансформируется в печени и выводится из организма в виде солей с мочой через 48 ч, для эффективного подавления уже начавшейся течки дозы необходимо увеличивать. Согласно инструкциям по применению препаратов, содержащих в своем составе ДВ - мегестрола ацетат (СексКонтроль капли, СексКонтроль К в форме таблеток (АО «НПФ «Экопром»)) установлено, что для предотвращения течки у сук требуемая ежедневная доза составляет 0,5 мг/кг за 7-14 суток до предполагаемого желательного эффекта. Допускается повторение курса не чаще 2 раз в год. Для подавления начавшейся течки - 2 мг/кг ежедневно в течение 3 суток, далее 1 мг/кг в течение 7 суток. Кошкам для предотвращения половой охоты в период между течками в дозе 2,5 мг на животное 1 раз в неделю. Для снижения полового возбуждения и коррекции поведения котам - 5 мг на животное ежедневно в течение 3 суток. Для подавления нежелательного поведения у собак начальный курс - 2 мг/кг 1 раз в сутки в течение недели. Далее при наличии положительного результата продолжают по 1 мг/кг ежедневно в течение 2 недель. При отсутствии эффекта от первоначального курса дозу увеличивают до 4 мг/кг ежедневно в течение 1 недели, далее 1 мг/кг ежедневно в течение 2 недель. Некоторым собакам требуется постоянное применение препарата в минимальной дозе 1 раз в неделю.
Стоит отметить, что при введении высоких доз мегестрола ацетата следует учитывать наличие побочных эффектов, например, глюкокортикоидной активности. Применение больших доз мегестрола ацетата небезопасно, так как может привести к гормональным нарушениям с такими последствиями, как комплекс кистозной гиперплазии эндометрия, что нередко сопровождается инфильтрацией лейкоцитами и приводит к развитию пиометры, опухолям молочной железы и фиброаденоматозу, а также к клиническим и патологическим изменениям, типичным для сахарного диабета. При длительном применении мегестрола ацетата у животных наблюдали побочные эффекты, такие как повышенный аппетит, приводящий к увеличению массы тела животного, вялости и беспокойству. Следует отметить, что мегестрола ацетат в составе контрацептивных препаратов в медицине не применяют. Другими возможными побочными эффектами являются дисфункция надпочечников, гепатит, нарушения развития, изменения в поведении и местные кожные изменения. [Max A., Jurka P., Dobrzynski A., Rijsselaere T. Non surgical contraception in female dogs and cats // Acta Sci. Pol., Zootechnica. - 2014. - Vol. 13, No 1, pages 3-18; Зейналов О.А., Савинова Т.С., Андрюшина В.А. Сравнительная характеристика моногормональных и бигормональных гестаген-содержащих препаратов для подавления поведенческих проявлений половой охоты у кошек // Российский ветеринарный журнал. - 2017. № 2. - С. 33-35].
Препараты СексКонтроль капли, СексКонтроль К в форме таблеток и СексКонтроль спот-он с действующим веществом - мегестрола ацетатом могут служить в качестве прототипа гормонального препарата для регуляции полового поведения у мелких домашних животных.
С учетом вышеизложенного, задачей настоящего изобретения было создание гормонального средства для регуляции половой охоты у мелких домашних животных, преимущественно у кошек и собак для угнетения полового возбуждения, коррекции поведения, задержки и прерывания течки.
Технический результат заключается в том, что половое влечение исчезает в короткий срок, начиная с третьих суток использования.
Раскрытие сущности изобретения
Предлагаемое гормональное средство содержит в качестве действующего вещества - диеногест (17-гидрокси-3-оксоэстра-4,9-диен-17α-ил)ацетонитрил, производное нортестостерона. Формула C20H25NO2, молекулярная масса 311,4. Белый или почти белый или желтоватый кристаллический порошок. Умеренно растворим в метиленхлориде, мало растворим в метаноле, практически не растворим в воде.
Получали в виде жидкой лекарственной формы (капли для перорального применения и раствор для топикального нанесения) и твердой лекарственной формы (таблетки). Фармакологический профиль диеногеста отличается высокой специфичностью в отношении гестагенных рецепторов (связывается только с данным типом рецепторов). В то же время препарат имеет клинически значимую антиандрогенную активность. У диеногеста нет эстрогенного, антиэстрогенного и андрогенного действия. Препарат полностью всасывается в ЖКТ, не подвергается пресистемному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Эффект гестагена проявляется быстро. Диеногест не подавляет активность цитохрома Р450, экскретируется почками и фекалиями в 86% в первые сутки после его применения.
Представленные средства имеют следующий состав (мас. %).
Жидкие формы (капли для перорального применения):
диеногест 0,01-1%;
вспомогательные вещества: эфирное масло кошачьей мяты - 0,1%, бутилгидроксианизол - 0,2%, бутилгидрокситолуол - 0,1%, N - Метилпирролидон - 5%, альфа-токоферол ацетат - 0,1%, масло соевое - до 99,99%.
Твердые формы (таблетки):
диеногест - 0,01-1%;
вспомогательные вещества: лактоза - до 99,99%, кроскармеллоза натрия - 5,0%, стеарат кальция - 1,0%, желатин - 1,0%, аэросил - 1% и краситель Понсо Е 124 - 0,05%.
Жидкие формы (раствор для топикального нанесения):
Диеногест 0,01-1%;
вспомогательные вещества: D,L-токоферол - 0,005%, 3-метил-6-изопропилциклогексанол - 0,01%, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - до 99,99%.
Краткое описание чертежей.
Фиг.1 - представлена химическая формула диеногеста.
Пример 1. Испытание эффективности действия лекарственного средства в форме капель для перорального применения
В качестве объекта исследования были взяты здоровые половозрелые кошки разных пород и возраста (с 6 месячного возраста до 5 лет массой тела от 1,8 кг до 6,0 кг). Всего в исследованиях участвовало 150 животных: 50 кошек в состоянии половой охоты - фаза эструса полового цикла (1-2 сутки от ее начала) (применяли средства с целью снижения полового возбуждения и прерывания течки), 50 кошек в фазах анэструса и проэструса (применяли препарат с целью задержки течки), 50 котов в состоянии полового возбуждения, сопровождающегося агрессивностью, мечением территории. Отобранных животных разделили на опытные и контрольные группы по 10 особей.
Каждой опытной группе кошек применяли капли с содержанием в 1 мл 0,1 мг (0,01%); 1 мл 0,6 мг диеногеста (0,06%) и в 1 мл 10 мг (1%) для задержки течки и угнетения полового возбуждения в фазах анэструса и проэструса в дозе 3 капли для животных массой тела до 5 кг (0,12 мл/5 кг), т.е. 0,0024 мг/кг; 0,0144 мг/кг и 0,24 мг/кг по ДВ соответственно один раз в неделю в течение 2 недель; для прерывания течки при появлении ее первых признаков в дозе 6 капель для животных массой тела до 5 кг (0,25 мл/5 кг), т.е. 0,005; 0,03 и 0,5 мг/кг в течение 4-7 суток (до исчезновения признаков течки плюс один день) с интервалом 24 часа.
Котам капли диеногест-содержащего лекарственного средства в концентрациях 0,01%, 0,06% и 1% применяли для снижения полового возбуждения и коррекции поведения в дозе 6 капель для животных массой тела до 5 кг (0,25 мл/5 кг). Первые 7 суток средство назначали в суточной дозе, в последующие 7 суток при положительном результате суточную дозу препарата снижали в два раза. Для животных массой тела более 5 кг средство применяли в соответствующей дозировке плюс 1 капля раствора на каждый последующий кг массы тела.
Прототип СексКонтроль - капли с содержанием в 1 мл 25 мг мегестрола ацетата вводили перорально в дозе 0,5 мг на кг массы животного для задержки течки и угнетения полового возбуждения и в дозе 1 мг/кг - для прерывания течки у кошек и для снижения полового возбуждения у котов по инструкции.
На момент проведения исследований за животными устанавливали ежедневное наблюдение, оценивали общее состояние и поведение.
Во время применения диеногест-содержащего лекарственного средства во всех концентрациях течка не наступила ни у одной из кошек опытных групп. Физиологический половой цикл восстанавливался через 2-3 месяца после прекращения использования диеногест-содержащего средства в 0,06% концентрации, через 58-68 суток после применения 0,01% диеногест-содержащего средства и через 3-4 месяца после назначения 1% диеногест-содержащего средства, а в случае с прототипом - через 3-3,5 месяца. У животных контрольной группы, которым не применяли препараты, наступила фаза эструса.
Прерывание течки у большинства животных опытной группы, которым задавали 0,01% раствор диеногест-содержащего средства, наступало через 4 суток после начала применения средства; после введения 0,06% диеногест-содержащего средства - через 2-3 суток и на 1-2 сутки после 1% диеногест-содержащего средства. После применения прототипа прерывание течки регистрировали у большинства животных на 3-4 сутки. У животных контрольной группы прерывание течки не происходило в течение 10 суток наблюдения за ними.
У большинства котов опытной группы после введения 0,01% диеногест-содержащего лекарственного средства половое возбуждение исчезало на 5-6 сутки применения средства; после введения 0,06% диеногест-содержащего лекарственного средства - на 3-4 сутки; после применения 1% диеногест-содержащего лекарственного средства - на 3 сутки. У котов признаки сатириазиса исчезали на 4-5-е сутки с начала введения прототипа. В контрольной группе у котов сохранялась агрессия, возбуждение и инстинктивное мечение территории. Побочных явлений и осложнений не было отмечено за весь период наблюдений за животными.
В результате установлено, что диеногест-содержащее лекарственное средство в форме капель для перорального применения в трех исследуемых концентрациях вызывало задержку течки у кошек всех опытных групп. Однако наблюдается дозозависимое действие, выражающееся в более быстром проявлении эффекта (прерывании течки и уменьшении признаков полового возбуждения) при увеличении концентрации заявляемого средства. При этом оптимальной можно назвать концентрацию 0,06%, в которой диеногест-содержащее лекарственное средство проявляет высокую скорость фармакологического эффекта в сравнении с прототипом и обладает минимальным риском развития побочных эффектов.
Пример 2. Испытание эффективности действия лекарственного средства в форме таблеток для перорального применения
В качестве объекта исследования были взяты здоровые половозрелые кошки и коты разных пород и возраста (с 6 месячного возраста до 5 лет массой тела от 1,8 кг до 6,0 кг). Всего в исследованиях участвовало 90 животных: 30 кошек в состоянии половой охоты - в фазе эструса полового цикла (1-2 сутки от ее начала) (применяли лекарственное средство с целью снижения полового возбуждения и прерывания течки), 30 кошек в фазах анэструса и проэструса (с целью задержки течки), 30 котов в состоянии полового возбуждения, сопровождающегося агрессивностью, мечением территории. Отобранных животных разделили на опытные и контрольные группы по 6 особей в каждой.
Лекарственное диеногест-содержащее средство в 0,01; 0,2 и 1% концентрации в форме таблеток применяли кошкам трех опытных групп перорально на корень языка за 1-2 часа до кормления для задержки течки и угнетения полового возбуждения в фазах анэструса и проэструса в дозах 0,002; 0,04 и 0,2 мг/кг по ДВ один раз в 2 недели; для прерывания течки при появлении ее первых признаков в этих же дозах 1 раз в сутки в течение 4-7 суток (до исчезновения признаков течки плюс один день).
Котам для снижения полового возбуждения и коррекции поведения применяли диеногест-содержащее средство в форме таблеток в дозах 0,002; 0,04 и 0,2 мг/кг по ДВ 1 раз в сутки в течение 7 суток. Далее дозы уменьшали в два раза и вводили 1 раз в сутки в течение 14 суток.
Прототип - препарат СексКонтроль К в форме таблеток с содержанием в 1 таблетке 5 мг мегестрола ацетата вводили перорально в дозе 0,5 мг/кг массы тела животного в пересчете на мегестрола ацетат для задержки течки и угнетения полового возбуждения, в дозе 1 мг/кг - для прерывания течки у кошек и для снижения полового возбуждения у котов согласно инструкции.
На момент проведения исследований за животными устанавливали ежедневное наблюдение, оценивали их общее состояние и поведение.
Во время применения лекарственного средства в трех применяемых концентрациях течка не наступила ни у одной из кошек опытных групп. Физиологический половой цикл восстанавливался через 2-3 месяца после прекращения использования диеногест-содержащего средства в 0,2% концентрации, через 55-60 суток после применения 0,01% диеногест-содержащего средства и через 3-3,5 месяца после назначения 1% диеногест-содержащего средства, а в группе с прототипом - через 3-3,5 месяца.
Прерывание течки у большинства животных опытной группы, которым вводили 0,01% диеногест-содержащее средство, наступало через 4-5 суток после начала применения средства; после применения 0,2% диеногест-содержащего средства - через 3 суток и на 2-3 сутки после 1% диеногест-содержащего средства. Прерывание течки регистрировали у большинства животных на 3-4 сутки после применения прототипа. Кроме этого, при применении средства для задержки течки, эструс не наступил ни у одной из кошек опытной группы. У животных контрольной группы прерывание течки не происходило в течение 10 суток наблюдения за ними.
У большинства котов опытной группы после введения 0,01% диеногест-содержащего лекарственного средства половое возбуждение проходило на 6 сутки применения средства; после назначения 0,2% диеногест-содержащего лекарственного средства - на 3-4 сутки; после применения 1% средства - на 3 сутки. У 2 котов из последней опытной группы, начиная с 18 суток исследования и до конца эксперимента, отмечали повышенный аппетит. В опытной группе, где вводили прототип, признаки возбуждения проходили на 4-5-е сутки. В контрольной группе у котов сохранялась агрессия, возбуждение и инстинктивное мечение территории. За весь период опыта ни у одного животного не было отмечено каких-либо побочных явлений и осложнений.
Полученные данные позволяют заключить, что предлагаемое диеногест-содержащее лекарственное средство в форме таблеток проявляет более высокую скорость наступления фармакологического эффекта в дозе 0,04 мг/кг в сравнении с прототипом, применяемым в дозе 0,5 мг/кг.
Пример 3. Испытание эффективности действия лекарственного средства в форме раствора для топикального нанесения
Всего в исследованиях участвовало 180 животных: 30 кошек и 30 сук в состоянии в фазе эструса полового цикла (1-2 сутки от ее начала), 30 кошек и 30 сук в фазах анэструса и проэструса (с целью задержки течки), 30 котов и 30 кобелей в состоянии полового возбуждения, сопровождающегося агрессивностью, мечением территории. Отобранных животных разделили на опытные и контрольные группы по 6 особей в каждой.
Диеногест-содержащее лекарственное средство в форме раствора в трех различных концентрациях: 0,01; 0,06 и 1% (с содержанием в 1 мл 0,1; 0,6 и 10 мг диеногеста соответственно) точечно наносили на сухую неповрежденную кожу точечно в области затылка для задержки течки кошкам трех опытных групп в дозе 0,1 мл на животное массой до 5 кг и 0,2 мл на животное массой 5-10 кг, т.е. в дозах 0,002; 0,012 и 0,2 мг/кг по ДВ один раз в неделю в течение 3 месяцев. Сукам для задержки течки средства использовали за 7-15 суток до ее начала ежедневно в дозах 0,002; 0,012 и 0,2 мг/кг по ДВ (0,1 мл на 5 кг массы животного).
Для прерывания течки у кошек лекарственное средство в трех концентрациях: 0,01; 0,06 и 1% наносили при появлении ее первых признаков (но не позже, чем через 2 суток от ее начала) в дозах 0,004; 0,024 и 0,4 мг/кг по ДВ (0,2 мл на животное массой до 5 кг и 0,4 мл на животное массой 5-10 кг) один раз в сутки в течение 4-7 суток (до исчезновения признаков течки плюс один день).
Для прерывания течки у сук трех опытных групп применяли заявляемые средства в 0,01; 0,06 и 1% концентрации при появлении ее первых признаков (но не позже, чем через 2 суток от начала течки), первые трое суток в дозах: 0,008; 0,048 и 0,8 мг/кг по ДВ (0,4 мл на 5 кг массы животного) и последующие семь суток в дозах: 0,004; 0,024 и 0,4 мг/кг по ДВ (0,2 мл на 5 кг массы).
Котам для снижения полового возбуждения и коррекции поведения диеногест-содержащие лекарственные средства использовали в дозах 0,004; 0,024 и 0,4 мг/кг по ДВ. Первые 7 суток средства применяли в этих дозах, в последующие 14 суток при положительном результате их снижали в два раза. Кобелям для снижения полового возбуждения и коррекции поведения заявляемые лекарственные средства наносили в дозах: 0,008; 0,048 и 0,8 мг/кг по ДВ в течение первых 7 суток, в последующие 14 суток при положительном результате дозы снижали в два раза.
Прототип - СексКонтроль спот-он наносили по аналогичной схеме в дозе 0,5 мг/кг веса животного в пересчете на мегестрола ацетат для задержки течки и угнетения полового возбуждения, в дозе 1 мг/кг по ДВ - для прерывания течки у кошек и для снижения полового возбуждения у котов; в дозе 2 мг/кг - для прерывания течки у сук и для снижения полового возбуждения и коррекции поведения у кобелей.
Во время применения диеногест-содержащих лекарственных средств и прототипа течка не наступила ни у одной из кошек и сук. Физиологический половой цикл восстанавливался через 50-62 суток у кошек и через 3,5-4,5 месяцев у сук после применения 0,01% диеногест-содержащего средства; через 2,5-3 месяца у кошек и через 4-6 месяцев у сук после прекращения использования диеногест-содержащего средства в 0,06% концентрации и через 3-3,5 месяца у кошек и через 5-10 месяцев у сук после обработки 1% диеногест-содержащим средством у кошек. В группе с прототипом цикл восстанавливался через 3-3,5 месяцев у кошек и через 4-6 месяцев у сук. Прерывание течки у большинства животных опытной группы, которым наносили топикально 0,01% диеногест-содержащее средство, наступало через 4-5 суток после начала применения средства; после применения 0,06% диеногест-содержащего средства - через 3-4 суток и на 2-3 сутки после 1% диеногест-содержащего средства у кошек и сук. После применения прототипа прерывание течки регистрировали у большинства животных на 3-4 сутки. Снижение полового возбуждения у большинства котов и кобелей опытных групп отмечали на 5-6 сутки после применения 0,01% диеногест-содержащего лекарственного средства; после нанесения 0,06% диеногест-содержащего лекарственного средства - на 3-4 сутки; после применения 1% средства - на 3 сутки. В опытных группах, где вводили прототип, признаки возбуждения проходили на 4-5-е сутки. За весь период наблюдений ни у кого из животных не было отмечено каких-либо побочных эффектов и осложнений.
В результате установлено, что предлагаемое диеногест-содержащее лекарственное средство в форме раствора для топикального нанесения проявляет более высокую скорость наступления фармакологических эффектов в меньших дозах в сравнении с прототипом у кошек и собак.
Пример 4. Изучение параметров острой токсичности
Для установления параметров острой пероральной токсичности использовали 120 белых крыс самок (5 опытных групп и 1 контрольная по 5 особей в каждой) и 240 мышей самцов (5 опытных групп и 1 контрольная по 10 особей в каждой). Диеногест-содержащее лекарственное средство вводили из шприца с канюлей в желудок опытным животным однократно в дозах: 2500; 5000; 7500; 9000 и 11500 мг/кг. Контрольным животным вводили крахмальный клейстер. Для изучения параметров острой накожной токсичности лекарственного средства в форме капель для топикального нанесения были сформированы две опытные группы белых беспородных крыс-самцов массой тела 220-240 г. Третья группа служила чистым контролем и им препарат не применяли. В каждой группе находилось по 6 особей. Перед применением средства крысам машинкой для стрижки выстригали шерстный покров площадью 6×6 см в области спины. Опытным крысам лекарственное средство наносили однократно без разведения в дозах 5000 и 11500 мг/кг. После нанесения каждое животное помещали в индивидуальную клетку на 20 минут для полного впитывания препарата и предотвращения его слизывания другими животными. Животным контрольной группы наносили физиологический раствор. В течение 14 суток вели наблюдение за клиническим состоянием животных, их массой тела, признаками местной накожной реакции, возможной гибелью, а также проявлением симптомов интоксикации.
По результатам проведенных исследований установлено, что в опыте по определению острой токсичности среднесмертельная доза (ЛД50) при введении в желудок лабораторным животным каждого из опытных образцов выше 11500 мг/кг и отсутствие летальности среди лабораторных животных дает основание отнести опытные образцы к малоопасным веществам - 4 классу опасности по ГОСТ 12.1.007-76 (табл. 1) [ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности].
Таблица 1. Показатели острой токсичности лекарственного средства в форме капель для перорального применения при введении в желудок белым мышам и крысам | ||||||
Доза | Наблюдавшийся эффект | % животных, у которых наблюдалась реакция |
||||
мг/кг | мл/гол | |||||
Мыши | крысы | мыши | Крысы | мыши | крысы | |
2500 | 0,05 | 0,5 | 0/10 | 0/5 | 0 | 0 |
5000 | 0,1 | 1,0 | 0/10 | 0/5 | 0 | 0 |
7500 | 0,15 | 1,5 | 0/10 | 0/5 | 0 | 0 |
9000 | 0,2 | 2,0 | 0/10 | 0/5 | 0 | 0 |
11500 | 0,25 | 2,5 | 0/10 | 0/5 | 0 | 0 |
Контроль | 0/10 | 0/5 | 0 | 0 |
При изучении острой накожной токсичности лекарственного средства в форме капель для топикального нанесения на крысах общее состояние животных было стабильным и удовлетворительным, изменений в поведении не отмечали, аппетит и жажда - в норме, судорог не было; координация в пространстве была естественной; тонус скелетных мышц и мускулатуры соответствовал норме; реакция на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители была адекватной.
Полученные результаты изучения накожного нанесения крысам приведены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты накожного нанесения лекарственного средства в форме капель для топикального нанесения крысам | |
Доза, мг/кг | Общее число животных (павших/выживших) |
5000 | 0/6 |
11500 | 0/6 |
Контроль | 0/6 |
Во всех дозах падежа животных не регистрировали. Кроме того, признаки интоксикации не наблюдали за весь период опыта (14 суток). Необходимо отметить, что доза 11500 мг/кг оказалась максимально возможной для аппликации на кожу крысам. С учетом этого ограничивающего фактора ЛД50 лекарственного средства будет превышать дозу 11500 мг/кг. Согласно общепринятой гигиенической классификации (ГОСТ 12.1.007-76), лекарственного средства в форме капель для топикального нанесения относится к 4 классу опасности.
Пример 5. Изучение параметров субхронической токсичности
При изучении субхронической токсичности лекарственных средств сформированы контрольная и опытные группы беспородных белых крыс-самцов с исходной массой тела 200 г по 10 голов в каждой для каждого опытного образца. Препараты вводили в дозах 1/10 и 1/20 от максимально вводимой дозы, условно принятой за ЛД50 ежедневно в течение 3 месяцев. Регистрировали массу тела. Через 12 недель животных убивали, отбирали пробы крови для последующих морфологических и биохимических исследований. Внутренние органы взвешивали, определяли массовые коэффициенты и проводили макроскопическое исследование органов.
В течение 12 недель после ежедневного внутрижелудочного введения препарата в 1/10 и 1/20 части от максимальной пероральной дозы, которую вводили для определения острой пероральной токсичности, у животных не наблюдали патологических изменений в общем состоянии и поведении; прием корма, воды, видимые физиологические функции были сопоставимы с началом опыта.
В таблице 3 представлены данные по динамике прироста массы тела у крыс, которым вводили лекарственное средство в форме капель для перорального введения, в сравнении с контрольными животными. При всех использованных дозах изменение массы тела носило положительный характер и было сопоставимо с контрольными значениями. В таблице 4 приведены значения массовых коэффициентов ряда органов; они не различаются достоверно между собой и контролем. В таблице 5 приведены морфологические показатели у крыс после многократного применения лекарственного средства. Все дозы не приводили к изменениям функционального состояния периферической крови опытных крыс.
Таблица 3. Динамика прироста массы тела у крыс при пероральном применении лекарственного средства в форме капель в течение 90 суток (n=10; р≥0,05) | |||||||
Группа | Масса (г, M±m) после нанесения через (суток): | ||||||
0 | 18 | 36 | 54 | 72 | 90 | % к исходной массе | |
1 | 200,0 | 253,5±0,8 | 313,1±0,5 | 353,9±0,9 | 403,4±0,6 | 437,6±0,8 | - |
2 | 200,0 | 246,4±1,0 | 302,6±0,8 | 354,2±0,6 | 403,3±0,8 | 425,9±0,7 | - |
Контр. | 200,0 | 257,1±0,5 | 318,3±0,4 | 363,8±0,6 | 418,4±0,5 | 439,0±0,5 | - |
Таблица 4. Массовые коэффициенты органов крыс при пероральном применении лекарственного средства в форме капель в течение 90 суток (n=10; р≥0,05) | |||||
Группа | Печень | Легкие | Сердце | Почки | Селезенка |
1 | 10,50±0,04 | 2,54±0,03 | 1,49±0,04 | 3,55±0,04 | 1,66±0,02 |
2 | 10,53±0,02 | 2,59±0,03 | 1,32±0,01 | 3,55±0,02 | 1,55±0,02 |
Контр. | 10,64±0,02 | 2,75±0,01 | 1,31±0,02 | 3,61±0,02 | 1,57±0,02 |
По результатам макроскопического исследования органов различий между группами не было установлено, в связи с чем, данные некропсии крыс представлены как средние для всех групп. При наружном осмотре крыс выделений из естественных отверстий не обнаружено. Шерсть блестящая, без очагов аллопеции, зубы сохранены. Видимые слизистые оболочки бледно-розовые, блестящие. Деформации или отека конечностей не выявлено. Развитие наружных половых органов соответствует физиологической норме.
Грудная и брюшная полости выпота не содержали. Положение внутренних органов грудной и брюшной полостей анатомически правильные. Париетальный и висцеральный листки плевры и брюшины тонкие, блестящие, гладкие.
При макроскопическом исследовании печени, легких, почек, сердца, селезенки и кожного покрова, после нанесения препарата крысам в трех испытанных дозах отмечено следующее.
Печень. Изменений в строении органа не обнаружено. Форма и величина печени соответствуют норме. Поверхность печени гладкая, однородной темно-красной окраски, капсула тонкая, прозрачная. Ткань печени на разрезе полнокровная, умеренно плотная.
Легкие. Во всех дозах строение органа соответствовало норме. Просвет трахеи и крупных бронхов не изменен, слизистая оболочка блестящая, гладкая, бледного цвета. Легкие воздушные, без уплотнений на ощупь, бледно-розовой окраски.
Почки. Во всех дозах изменения отсутствовали. Величина и форма почек не изменены. Поверхность почек коричневатого цвета, гладкая, капсула тонкая, прозрачная, легко снимаемая. На разрезе органа хорошо различимы корковое и мозговое вещество.
Сердце. Во всех дозах строение органа соответствовало норме. Хорошо были видны протоки артериальных и венозных вен. Величина и форма сердца контрольных крыс не отличалась от опытных. В правом и левом желудочках содержится незначительное количество темной жидкой крови. Клапаны сердца тонкие, блестящие, гладкие. Сердечная мышца на разрезе однородной вишнево-коричневатой окраски, умеренно плотная.
Селезенка обычной формы, темно-вишневого цвета, умеренно плотной консистенции. Поверхность органа гладкая, капсула тонкая. На разрезе на темно-красном фоне селезенки видны мелкие сероватого цвета фолликулы.
Кожа. У всех животных не было отмечено каких-либо патологических изменений кожи (отек, гиперемия, язва, сыпь).
Таблица 5. Морфологические показатели крови крыс при пероральном применении лекарственного средства в форме капель в течение 90 суток (n=10; р≥0,05) | |||
Показатели | Дозы | Контроль | |
1150 мг/кг | 750 мг/кг | ||
Гемоглобин, г/л | 112,0±1,2 | 110,8±1,4 | 113,6±2,0 |
Эритроциты, 1012/л | 7,8±0,1 | 8,4±0,1 | 7,7±0,2 |
Лейкоциты, 109/л | 7,7±0,1 | 7,6±0,2 | 7,9±0,1 |
СОЭ, мм/час | 1,35±0,02 | 1,64±0,03 | 1,43±0,02 |
Гематокрит, % | 42,9±2,1 | 43,0±2,4 | 42,8±1,9 |
Тромбоциты, 109/л | 572,2±3,2 | 579,2±3,0 | 576,9±2,8 |
В опыте по изучению подострой токсичности на лабораторных животных было установлено, что лекарственные средства в форме капель и таблеток для перорального введения в дозах 1/10 и 1/20 от максимально вводимой дозы - 11500 мг/кг не оказывают негативного влияния на общее состояние, поведение, гематологические и биохимические показатели крови крыс, а также не были выявлены патологии во внутренних органах при вскрытии животных.
Пример 6. Переносимость лекарственного средства в форме капель для перорального применения (кошки)
Переносимость лекарственного средства в форме капель для перорального проводили на 15 клинически здоровых беспородных половозрелых (с 6 мес. возраста до 3 лет) кошках массой 2-5 кг содержащихся в боксах на стандартном полнорационном кормлении. Животные по принципу пар-аналогов (пол, возраст, масса тела животного, физиологическое состояние) были разделены на три группы по 5 голов в каждой. Лекарственное средство вводили животным перорально за 1-2 часа до кормления, закапывая в рот 1 раз в неделю в течение 14 суток в следующих дозах: первым опытным группам - кошкам и котам 0,24 мл на животное (двукратно увеличенная терапевтическая доза); вторым опытным - кошкам и котам 1,2 мл на животное (пятикратно увеличенная терапевтическая доза); третья группа служила контролем - препарат не применяли. В процессе опыта за животными вели ежедневное наблюдение, отмечая их общее состояние, поведение, аппетит, контролировали их вес, температуру тела. До начала опыта и через 30 и 45 суток после начала применения препарата отбирали образцы крови и мочи для исследования ряда параметров, характеризующих состояние внутренних органов и систем организма - гематологические и биохимические показатели.
В результате ежедневного наблюдения за животными в течение экспериментального периода было установлено, что общее состояние кошек и собак опытных групп существенно не отличалось от состояния животных контрольной группы: они находились в удовлетворительном состоянии, были подвижны, активны, охотно принимали корм и пили воду, не отмечалось отклонений физиологических функций, каких-либо токсических явлений, условные рефлексы были сохранены. Динамика изменения массы тела кошек представлена в таблице 6.
Таблица 6. Контроль массы тела кошек (кг) | |||
Группы | До опыта | Через 30 суток | Через 45 суток |
Опытная группа 1 | 3,6±0,2 | 3,8±0,1 | 4,0±0,2 |
Опытная группа 2 | 3,3±0,3 | 3,4±0,3 | 3,5±0,3 |
Контрольная | 3,1±0,3 | 3,5±0,3 | 3,6±0,3 |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
Данные показывают, что статистически достоверных изменений массы тела кошек во всех группах через 30 и 45 суток эксперимента от его начала не установлено.
Температура тела кошек подопытных и контрольных групп находилась в пределах физиологической нормы до и после применения препарата.
Результаты исследования ряда гематологических показателей крови кошек опытных и контрольных групп представлены в таблице 7.
Таблица 7. Гематологические показатели крови кошек (M±m) | ||||
Сроки исследования | Эритроциты, 1012/л | Лейкоциты,109/л | Гемоглобин, г/л | СОЭ, мм/час по Панченкову |
Опытная группа 1 | ||||
До опыта Через 30 суток Через 45 суток |
8,2±0,3 8,3±0,2 8,6±0,2 |
10,8±0,3 11,5±0,2 11,5±0,2 |
121,9±1,4 125,7±2,1 128,7±2,3 |
4,4±0,3 4,7±0,3 4,9±0,2 |
Опытная группа 2 | ||||
До опыта Через 30 суток Через 45 суток |
7,8±0,2 8,1±0,2 8,1±0,3 |
11,2±0,2 11,4±0,1 11,8±0,1 |
126,3±2,9 128,6±2,3 128,8±1,5 |
3,8±0,3 4,1±0,2 3,9±0,2 |
Контрольная группа | ||||
До опыта Через 30 суток Через 45 суток |
8,3±0,3 8,5±0,2 8,8±0,2 |
11,6±0,2 11,8±0,2 11,9±0,2 |
122,2±1,4 122,6±1,5 123,8±1,6 |
3,9±0,2 4,1±0,2 4,3±0,2 |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
Из таблицы 7 видно, что количество эритроцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина и скорость оседания эритроцитов в крови кошек опытных и контрольных групп статистически не различались и находились в пределах физиологической нормы как до начала опыта, так и на 30 и 45 сутки после обработки животных.
Результаты изучения ряда биохимических показателей сыворотки крови животных опытных и контрольных групп представлены в таблице 8.
Таблица 8. Биохимические показатели сыворотки крови кошек (M±m) | |||||||
Сроки исследования | ЩФ, ЕД/л | АСТ, ЕД/л | АЛТ, ЕД/л | Мочевина, ммоль/л | Общий билирубин, ммоль/л | Креатинин, мкмоль/л | Общий белок, г/л |
Кошки | |||||||
Опытная группа 1 | |||||||
До опыта | 43,3±1,0 | 28,4±2,5 | 42,5±1,9 | 7,9±0,4 | 6,6±0,6 | 105,9±3,1 | 64,5±1,9 |
Через 30 суток | 48,5±1,5 | 27,3±2,2 | 43,1±1,6 | 6,9±0,5 | 6,7±0,5 | 101,9±3,7 | 64,6±1,6 |
Через 60 суток | 47,3±2,0 | 25,6±1,8 | 43,5±1,9 | 7,5±0,5 | 7,1±0,4 | 104,1±3,3 | 64,4±1,6 |
Опытная группа 2 | |||||||
До опыта | 45,6±1,7 | 19,1±1,2 | 43,6±1,7 | 7,7±0,4 | 7,4±0,4 | 103,4±3,6 | 64,1±1,5 |
Через 30 суток | 46,5±1,9 | 19,8±1,1 | 42,9±2,5 | 7,6±0,4 | 7,4±0,4 | 103,2±3,5 | 65,4±1,7 |
Через 60 суток | 47,2±1,8 | 19,4±1,3 | 41,6±2,3 | 7,7±0,4 | 7,5±0,4 | 104,9±4,1 | 65,4±1,4 |
Контрольная группа | |||||||
До опыта | 48,4±1,8 | 23,8±2,2 | 41,1±1,0 | 8,1±0,2 | 6,1±0,4 | 104,3±2,5 | 66,4±1,5 |
Через 30 суток | 48,6±1,6 | 25,8±2,4 | 40,7±1,3 | 7,4±0,6 | 6,4±0,3 | 105,7±3,1 | 66,2±1,8 |
Через 60 суток | 47,2±1,8 | 25,3±1,9 | 42,8±1,8 | 7,1±0,4 | 6,8±0,3 | 104,7±3,1 | 65,7±1,6 |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
Из таблицы 8 видно, что исследуемые биохимические показатели сыворотки крови кошек опытных и контрольных групп достоверно не различались и находились в пределах физиологической нормы до и после применения препарата.
Лейкограмма крови кошек опытных и контрольных групп представлена в таблице 9.
Таблица 9 - Лейкограмма крови кошек (M±m) | |||||||||
Группы Животных |
Б | Э | Нейтрофилы | Л | М | ||||
М | Ю | П | С | ||||||
1 | до опыта | 0 | 3,4±0,43 | 0 | 0 | 2,4±0,2 | 54,5±3,2 | 36±2,4 | 3±0,33 |
через 45 суток | 0 | 3,7±0,42 | 0 | 0 | 2,6±0,2 | 55,6±2,6 | 37±1,8 | 3±0,29 | |
2 | до опыта | 0 | 3,6±0,42 | 0 | 0 | 2,5±0,2 | 53,9±2,8 | 40±3,0 | 3±0,37 |
через 45 суток | 0 | 4,1±0,43 | 0 | 0 | 2,6±0,2 | 57,2±2,3 | 36±2,9 | 3±0,26 | |
Контр. | до опыта | 0 | 3,2±0,44 | 0 | 0 | 2,5±0,2 | 58,2±2,0 | 35±2,1 | 2±0,29 |
через 45 суток | 0 | 3,7±0,42 | 0 | 0 | 2,3±0,3 | 56,1±1,5 | 37±2,1 | 2±0,29 | |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
Из таблицы 9 видно, что лейкограмма крови кошек опытных и контрольных групп статистически не различалась между собой, процентное соотношение отдельных видов лейкоцитов находилось в пределах физиологической нормы до и после применения препарата.
Результаты исследования мочи кошек представлены в таблице 10.
Таблица 10. Физико-химические показатели мочи кошек (M±m) | |||
Показатели | Группы | ||
Опытная 1 | Опытная 2 | Контрольная | |
До начала опыта | |||
Цвет | Желтый | Светло-желтый | Желтый |
Запах | Специфический | Специфический | Специфический |
Прозрачность | Прозрачная | Прозрачная | Прозрачная |
Плотность, г/см3 | 1,031-1,031 | 1,030-1,032 | 1,030-1,030 |
рН | 6,3±0,1 | 6,1±0,1 | 6,3±0,1 |
Белок | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
Организованные осадки | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Индикан | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
Ацетоновые тела | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Через 30 суток | |||
Цвет | Светло-желтый | Светло-желтый | Желтый |
Запах | Специфический | Специфический | Специфический |
Прозрачность | Прозрачная | Прозрачная | Прозрачная |
Плотность, г/см3 | 1,031-1,031 | 1,030-1,030 | 1,029-1,031 |
рН | 6,1±0,1 | 6,3±0,1 | 6,2±0,1 |
Белок | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
Организованные осадки | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Индикан | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
Ацетоновые тела | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Через 45 суток | |||
Цвет | Желтый | Светло-желтый | Светло-желтый |
Запах | Специфический | Специфический | Специфический |
Прозрачность | Прозрачная | Прозрачная | Прозрачная |
Плотность, г/см3 | 1,030-1,030 | 1,031-1,031 | 1,030-1,030 |
рН | 6,1±0,1 | 6,4±0,1 | 6,1±0,1 |
Белок | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
Организованные осадки | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Индикан | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
Ацетоновые тела | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
У всех животных до опыта и на протяжении всего эксперимента моча была светло-желтого цвета, специфического запаха, прозрачная, водянистой консистенции, слабо кислой реакции, показатель плотности находился в пределах физиологической нормы, белок, индикан и ацетоновые тела отсутствовали.
Таким образом, проведенные исследования показали, лекарственное средство в форме капель для перорального применения для кошек при обработке в двукратно и пятикратно увеличенных терапевтической дозах не оказывает отрицательного влияния на общее состояние животных, их физиологический статус и поведение, не изменяет гематологические показатели крови и физико-химические показатели мочи.
Пример 7. Переносимость лекарственного средства в таблетированной форме для перорального применения (кошки)
Переносимость лекарственного средства в таблетированной форме для перорального применения проводили на 15 клинически здоровых беспородных половозрелых (с 6 мес. возраста до 3 лет) кошках массой 2-5 кг содержащихся в боксах на стандартном полнорационном кормлении. Животные по принципу пар-аналогов (пол, возраст, масса тела животного, физиологическое состояние) были разделены на три группы по 5 голов в каждой. Препарат вводили животным перорально за 1-2 часа до кормления на корень языка в течение 14 суток в следующих дозах: первой опытной группе - 2 таблетки на животное (двукратно увеличенная терапевтическая доза); второй опытной группе - 5 таблеток на животное (пятикратно увеличенная терапевтическая доза); третья группа служила контролем - препарат не применяли.
В процессе опыта за животными вели ежедневное наблюдение, отмечая их общее состояние, поведение, аппетит, контролировали их вес, температуру тела. До начала опыта и через 30 и 45 суток после начала применения препарата брали кровь и мочу для исследования ряда параметров, характеризующих состояние внутренних органов и систем организма - гематологические и биохимические показатели.
В результате ежедневного наблюдения за животными в течение экспериментального периода было установлено, что общее состояние кошек опытных групп существенно не отличалось от состояния животных контрольной группы: они находились в удовлетворительном состоянии, были подвижны, активны, охотно принимали корм и пили воду, не отмечалось отклонений физиологических функций, каких-либо токсических явлений, условные рефлексы были сохранены.
Данные показывают, что статистически достоверных изменений массы тела кошек во всех группах через 30 и 45 суток эксперимента от его начала не установлено. Температура тела кошек подопытных и контрольных групп находилась в пределах физиологической нормы до и после применения препарата.
Результаты исследования ряда гематологических показателей крови кошек опытных и контрольных групп представлены в таблице 11.
Таблица 11. Гематологические показатели крови кошек (M±m) | ||||
Сроки исследования | Эритроциты, 1012/л | Лейкоциты, 109/л | Гемоглобин, г/л | СОЭ, мм/час по Панченкову |
Кошки | ||||
Опытная группа 1 | ||||
До опыта | 7,42±1,91 | 12,98±5,59 | 131,80±13,18 | 2,80±2,04 |
Через 30 суток | 7,40±2,09 | 12,60±6,62 | 128,80±14,98 | 3,0±1,76 |
Через 45 суток | 7,10±1,66 | 13,14±5,21 | 133,60±14,33 | 3,0±1,24 |
Опытная группа 2 | ||||
До опыта | 7,64±2,05 | 11,30±5,12 | 126,40±22,25 | 2,40±1,88 |
Через 30 суток | 7,40±2,15 | 10,94±5,61 | 125,80±21,09 | 2,60±1,67 |
Через 45 суток | 7,56±2,40 | 12,22±2,05 | 131,0±14,15 | 2,80±1,36 |
Контрольная группа | ||||
До опыта | 7,64±1,72 | 15,64±3,08 | 137,40±9,44 | 3,50±0,92 |
Через 30 суток | 7,64±1,61 | 15,90±3,03 | 137,50±12,50 | 3,75±0,80 |
Через 45 суток | 7,80±1,20 | 14,32±2,17 | 133,50±6,17 | 3,75±1,52 |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
Из таблицы 11 видно, что количество эритроцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина и скорость оседания эритроцитов в крови кошек опытных и контрольных групп статистически не различались и находились в пределах физиологической нормы как до начала опыта, так и на 30 и 45 сутки после обработки животных.
Лейкограмма крови животных опытных и контрольной групп представлена в таблице 12.
Таблица 12 - Лейкограмма крови кошек (%), М±m | |||||||||
Сроки исследования | Б | Э | Нейтрофилы | Л | М | ||||
М | Ю | П | С | ||||||
Кошки | |||||||||
Опытная группа 1 | |||||||||
До опыта | 0,40±0,68 | 6,0±2,91 | 0 | 0 | 1,40±1,42 | 55,20±6,99 | 34,80±9,35 | 2,20±1,04 | |
Через 30 суток | 0,40±0,68 | 6,0±2,32 | 0 | 0 | 1,60±1,11 | 55,0±7,40 | 34,60±10,48 | 2,40±0,68 | |
Через 45 суток | 0,40±0,68 | 5,80±2,39 | 0 | 0 | 1,60±1,11 | 53,60±6,24 | 35,80±4,76 | 2,20±0,56 | |
Опытная группа 2 | |||||||||
До опыта | 0,20±0,56 | 6,0±0,88 | 0 | 0 | 1,20±1,04 | 57,40±6,60 | 33,20±6,88 | 2,0±1,52 | |
Через 30 суток | 0,40±0,68 | 6,40±1,67 | 0 | 0 | 1,20±1,04 | 56,80±7,42 | 32,80±8,53 | 2,40±1,42 | |
Через 45 суток | 0,40±0,68 | 7,0±0,88 | 0 | 0 | 1,0±1,52 | 55,0±7,24 | 34,60±6,89 | 2,0±1,24 | |
Контрольная группа | |||||||||
До опыта | 0,25±0,80 | 7,25±1,52 | 0 | 0 | 1,25±1,52 | 56,50±14,27 | 33,0±14,65 | 1,75±1,52 | |
Через 30 суток | 0,50±0,92 | 7,0±2,60 | 0 | 0 | 1,0±1,30 | 55,75±14,32 | 33,50±12,50 | 2,25±1,52 | |
Через 45 суток | 0,25±0,80 | 5,75±2,72 | 0 | 0 | 2,0±2,25 | 55,25±11,36 | 33,75±13,65 | 3,0±1,30 | |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
Из таблицы 12 видно, что лейкограмма крови кошек опытных и контрольных групп статистически не различалась между собой, процентное соотношение отдельных видов лейкоцитов находилось в пределах физиологической нормы до и после применения препарата.
Результаты исследования ряда биохимических показателей сыворотки крови животных опытных и контрольных групп представлены в таблице 13.
Таблица 13. Биохимические показатели сыворотки крови кошек (M±m) | |||||||||
Сроки исследования | Щелочная фосфатаза, ЕД/л | АСТ, ЕД/л | АЛТ, ЕД/л | Общий белок, г/л | Мочевина, ммоль/л | Креатинин, мкмоль/л | Общий билирубин, ммоль/л | Прямой билирубин, ммоль/л | |
Кошки | |||||||||
Опытная группа 1 | |||||||||
До опыта | 36,0±28,78 | 27,0±8,78 | 40,60±16,80 | 68,60±3,58 | 5,92±1,75 | 111,40±29,93 | 5,28±3,05 | 1,80±1,39 | |
Через 30 суток | 37,0± 29,88 | 28,20± 7,92 | 39,60±17,35 | 70,20±3,44 | 5,96±1,63 | 111,0±31,24 | 4,90±3,21 | 1,70±1,29 | |
Через 45 суток | 45,0±26,08 | 29,40±12,49 | 36,0±18,12 | 64,60±7,88 | 5,88±1,30 | 115,0±27,43 | 5,62±3,21 | 1,72±1,28 | |
Опытная группа 2 | |||||||||
До опыта | 42,80±23,48 | 28,20±6,35 | 45,80±7,57 | 65,40±6,24 | 6,94±2,38 | 97,20±22,81 | 4,96±4,10 | 2,54±1,29 | |
Через 30 суток | 41,40±20,37 | 26,0±7,29 | 46,20±10,87 | 65,0±5,62 | 6,80±2,72 | 96,80±17,85 | 5,40±4,74 | 2,46±1,61 | |
Через 45 суток |
55,20±23,90 | 39,0±14,55 | 59,40±16,27 | 65,80±10,33 | 7,02±2,42 | 128,40±34,68 | 5,26±3,86 | 2,38±1,24 | |
Контрольная группа | |||||||||
До опыта | 43,0±3,01 | 36,25±11,72 | 56,25±14,20 | 72,50±6,56 | 5,35±1,51 | 126,50±55,18 | 4,73±4,89 | 2,08±2,22 | |
Через 30 суток | 42,25±31,55 | 35,75±10,51 | 55,25±11,36 | 71,25±8,85 | 5,35±1,57 | 126,25±55,65 | 4,78±5,18 | 2,20±2,53 | |
Через 45 суток |
66,75±11,51 | 37,25±14,14 | 52,25±10,51 | 66,25±10,18 | 6,08±2,11 | 126,25±51,62 | 4,60±4,44 | 2,28±2,13 | |
Примечание: во всех случаях р≥0,05 |
Из таблицы 13 видно, что исследуемые биохимические показатели сыворотки крови кошек опытных и контрольных групп достоверно не различались и находились в пределах физиологической нормы до и после применения препарата.
У всех животных до опыта и на протяжении всего эксперимента моча была от светло-желтого до желтого цвета, специфического запаха, прозрачная, водянистой консистенции, слабо кислой реакции, показатель плотности находился в пределах физиологической нормы, белок, индикан и ацетоновые тела отсутствовали.
Таким образом, проведенные исследования показали, что лекарственное средство в таблетированной форме для перорального применения при обработке в двукратно и пятикратно увеличенных терапевтических дозах не оказало отрицательного влияния на общее состояние животных, их физиологический статус и поведение. Морфологические и биохимические показатели крови и физико-химические показатели мочи животных были в пределах референсных значений до и после применения препарата.
По результатам проведенных исследований были сделаны следующие выводы.
Использование лекарственного средства с содержанием в качестве действующего вещества принципиально нового компонента, впервые используемого в области ветеринарии - производного 19-нортестостерона - диеногеста для регуляции половой охоты у домашних животных является более эффективным в гораздо меньших терапевтических дозах по сравнению с прототипом, использующимся повсеместно в моно- и бигормональных препаратах - мегестрола ацетатом. При его применении время ожидания эффекта было меньше, чем у прототипа. При правильном применении препарат не обладает побочными эффектами и осложнениями.
Изобретение является промышленно применимым и новым, а также обладает изобретательским уровнем. Известные аналоги, содержащие в своем составе мегестрола ацетат, имеют в десятки раз более высокие дозы гормона, что увеличивает риск появления нежелательных побочных эффектов.
Изобретение предлагается для использования в трех лекарственных формах: в виде раствора для топикального применения, в виде капель и таблеток для перорального применения, что обеспечивает свободу выбора и удобство применения в каждом конкретном случае.
Результаты исследований по изучению острой, субхронической токсичности на лабораторных животных и переносимости лекарственного средства целевыми животными в двух- и пятикратных терапевтических дозах свидетельствуют о его безопасности.
Список использованных источников, принятых во внимание при составлении заявки
Max A., Jurka P., Dobrzynski A., Rijsselaere T. Non surgical contraception in female dogs and cats // Acta Sci. Pol., Zootechnica. - 2014. - Vol. 13, No 1, pages 3-18.
Ruan X., Seeger H., Mueck A.O. The pharmacology of dienogest // Maturitas. - 2012. - Vol. 71, No 4. - P. 337-344.
ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.
Зейналов О.А., Савинова Т.С., Андрюшина В.А. Сравнительная характеристика моногормональных и бигормональных гестаген-содержащих препаратов для подавления поведенческих проявлений половой охоты у кошек // Российский ветеринарный журнал. - 2017. - № 2. - С. 33-35
Приказ МЗ РФ №708н от 23 августа 2010 г. «Правила лабораторной практики в Российской Федерации».
Прилепская В.П., Острейкова Л.И. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные эффекты). М.: 2005. - 59 с.
RU 99105964 от 20.01.2001
RU 2163809 от 10.03.2001
RU 2545745 от 10.04.2015
RU 2015126106 от 11.01.2017
RU 2617518 от 25.04.2017
EA 036143 B1 от 05.10.2020.
Claims (3)
1. Средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных в форме раствора для перорального применения, содержащее диеногест 0,01-1 мас.% и вспомогательные вещества: эфирное масло кошачьей мяты – 0,1 мас.%, бутилгидроксианизол – 0,2 мас.%, бутилгидрокситолуол – 0,1 мас.%, N – Метилпирролидон – 5 мас.%, альфа-токоферол ацетат – 0,1 мас. % , масло соевое – до 99,99 мас. %.
2. Средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных в таблетированной форме для перорального применения, содержащее диеногест – 0,01-1 мас.% и вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия – 5,0 мас.%, стеарат кальция – 1,0 мас.%, желатин – 1,0 мас.%, аэросил – 1 мас. % и краситель Понсо Е 124 – 0,05 мас.%, лактоза – до 99,99 мас.%.
3. Средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных в форме раствора для топикального нанесения, содержащее диеногест 0,01-1 мас.% и вспомогательные вещества: D,L-токоферол – 0,005 мас.%, 3-метил-6-изопропилциклогексанол – 0,01 мас.%, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля – до 99,99 мас.%.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2812129C1 true RU2812129C1 (ru) | 2024-01-23 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2545745C1 (ru) * | 2014-06-03 | 2015-04-10 | Александр Анатольевич Хахалин | Препарат для регуляции половой охоты животных |
RU2616252C2 (ru) * | 2015-08-04 | 2017-04-13 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Способ регулирования полового поведения самцов млекопитающих |
RU2617518C2 (ru) * | 2015-07-01 | 2017-04-25 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Способ регулирования полового поведения и контрацепции самок млекопитающих |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2545745C1 (ru) * | 2014-06-03 | 2015-04-10 | Александр Анатольевич Хахалин | Препарат для регуляции половой охоты животных |
RU2617518C2 (ru) * | 2015-07-01 | 2017-04-25 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Способ регулирования полового поведения и контрацепции самок млекопитающих |
RU2616252C2 (ru) * | 2015-08-04 | 2017-04-13 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Способ регулирования полового поведения самцов млекопитающих |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU694220B2 (en) | Use of droloxifene for the treatment of prostatic diseases | |
WO2011120925A1 (de) | Parenterale arzneiform, die aromatasehemmer und gestagene freisetzt, für die behandlung von endometriose | |
WO2012034204A1 (pt) | Associação farmacêutica para tratar e/ou prevenir mioma e/ou endometriose, uso de resveratrol e progestogenio, composição farmacêutica para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose, medicamento para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose, kit e método para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose | |
EA007287B1 (ru) | Усилители гамк при лечении заболеваний, связанных со сниженной активностью нейростероидов | |
McCormack et al. | Clomid administration to pregnant rats causes abnormalities of the reproductive tract in offspring and mothers | |
DE60222168T2 (de) | Antagonisten der prostaglandin ep2 und/oder ep4 rezeptoren zur behandlung von menorrhagie | |
JP2004155779A (ja) | 更年期症の予防・治療用経口組成物 | |
US5541188A (en) | Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists | |
Zoma et al. | Coronary and uterine vascular responses to raloxifene in the sheep | |
US20190000869A1 (en) | Composition, for preventing, remedying or treating female climacteric syndrome, containing loganin or derivative of same as active ingredient | |
JPS59199630A (ja) | 卵巣機能低下症治療剤 | |
RU2812129C1 (ru) | Гормональное средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных | |
EP0662324A1 (en) | Use of beta-adrenergic agonists for treating loss of function of striated muscles | |
US5530029A (en) | Therapeutic applications of clenbuterol | |
US20220105058A1 (en) | Use of 3-o-sulfamate-16,16-dimethyl-d-homoequilenin to treat oncological diseases | |
KR930001809B1 (ko) | 항 고지방 혈증제 | |
ES2277361T3 (es) | 17alfa-dehidroequilenio para la prevencion de la neurodegeneracion y la disfuncion cognoscitiva. | |
US9339458B2 (en) | Use of vaginal insulin sensitizing agents | |
JPH04211013A (ja) | スティグマスタ−4−エン−3−オンを含む薬剤およびその用途 | |
KR920000309B1 (ko) | 비만증 치료제 | |
JP2010100547A (ja) | ホルモン療法の副作用軽減又は予防剤とホルモン療法後における月経困難症の再発抑制又は予防剤 | |
DK2399583T3 (en) | The use of insulin-sensitizing agents administered vaginally | |
RU2649757C1 (ru) | Пероральная форма бигормональной композиции для регуляции половой охоты у мелких домашних животных (варианты) | |
Jelinek et al. | Gynaecomastia in a tom-cat caused by cyproterone acetate: a case report | |
US11058737B2 (en) | Use of Euycoma longifolia extract in alleviating symptoms and/or conditions associated with hormonal imbalance in females |