KR930001809B1 - 항 고지방 혈증제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

항 고지방 혈증제
제1도는 부신피질 스테로이드의 합성경로를 나타내는 도면이고,
제2도는 데하이드로에피안드로스테론의 대사기구(代謝機構)를 나타내는 도면이다.
본 발명은 항고지방혈증작용이 있는 데하이드로에피안드로스테론(DHA)을 유효성분으로 하는 항고지방혈증제에 관한 것으로서, 사람 및 동물의 고지방혈증 및 이의 예방에 적용하는 것이다.
종래, 사람의 혈청지질 및 리포단백질 함유량의 정상 범위는 다음 제1표에 나타낸 바와 같다.
[제1표 혈청지질 및 리포단백질 함유량의 정상범위]
Figure kpo00001
이들 리포단백질의 물리화학적 성상 및 조성은 다음 제2표에 나타낸 바와 같다.
[제2표 리포단백질의 물리화학적 성상 및 조성]
Figure kpo00002
VLDL : 초저비중 리포단백질(Very low density lipoprotein)
IDL : 중간비중 리포단백질(intermediate density lipoprotein)
LDL : 저비중 리포단백질(Low density lipoprotein)
HDL : 고비중 리포단백질(High density lipoprotein)
고지방혈증이란 음식물을 통하여 콜레스테롤, 중성지방 등의 지질의 과잉섭취 또는 지질의 대사 이상에 의해 혈증에 과잉의 지질이 존재하는 상태이며, 이들을 총칭하여 고지방혈증이라고 한다.
고지방혈증에는 다시 지질의 종류 및 농도에 따라 고카이로미크론혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증 등으로 구별되고 있다. 고지방혈증에 대하여 WHO(세계보건기구)는 리포단백질의 면에서 다음에 제3표에 나타낸 바와 같이 여섯가지 형태로 분류하고 있다.
[제3표 고지방혈증의 분류 및 그 특징]
Figure kpo00003
일반적으로는 Ⅱa＞Ⅳ＞Ⅱb
고지방혈증은 일반적으로 중년 이후에 많이 볼 수 있으며, 지질이 동맥벽과 결합조직에 침착한다. 한편, 젊은 사람에게 볼 수 있는 고지방혈증은 유전성의 대사장해이며, 가족성 고지방혈증이라고 한다. 고지방혈증은 동맥경화와 직접 관계가 있고, 대동맥, 관상동맥, 뇌저동맥 등에 죽상경화를 일으키기 쉽다. 특히, 관상동맥에 잘 발생하여 협심증과 심근경색의 원인이 된다. 그외에 담석증 등도 일으키기 쉽다.
고지방혈증은 전술한 바와 같이, 동맥경화 등의 혈관장해를 일으키는 원인이 되므로, 각각의 원인에 대한 치료를 실시할 필요가 있다.
따라서, 다음과 같은 치료법으로 분류되고 있다.
(1) 필요 이상의 지질을 섭취하거나, 또는 콜레스테롤의 과잉섭취에 의해 생긴 식사성 고지방혈증에 대하여는, 먼저 식사제한에 의한 식이요법과 에너지 소비를 적극적으로 하기 위한 운동요법이 실시된다. 이들 요법에서 효과를 보지 못할 경우에는 약물요법을 실시한다.
(2) 지질대사를 담당하는 효소, 또는 아포단백질 및 리셉터기구에 이상이 있는 유전성 인자를 가진 가족성 고지방혈증에는, 직접 약제투여에 의한 약물요법을 실시한다.
(3) 다른 질환, 예를들면, 네프로제 및 당뇨병 등의 질환이 있어 그 결과로 발생한 2차성 고지방혈증에 대하여는, 원인요법을 실시하여 기초질환의 개선을 시도한다.
약물요법에 사용되는 약제로서는, 콜레스테롤의 체내흡수를 저해하는 약제, 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 약제, 지질대사를 촉진하는 약제 등이 있다. 흡수 저해제로서는 음이온 교환수지제제의 콜레스티라민, 리놀산 아미드 유도체의 메리나미드 및 대두유의 불검화물인 소이스테롤이 있으며, 생합성 저해제로서는 프로브콜과 클로피브레이트 제제 등이 알려져 있다. 한편, 지질대사 촉진제로서의 리포단백질 리파제의 활성을 높이고, 리포단백질의 이화작용을 촉진시키는 헤파린 및 덱스트란 황산 등이 알려져 있다.
그러나, 이들 약제에는 경미한 소화기 증상(콜레스테롤 흡수저해제), 간장해, 소화관 장해 및 담석증(콜레스테롤 생합성 저해제)등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은, 고지방혈증에 대하여 생화학적으로 연구를 진행시킨 결과, DHA 및 DHA-설페이트(DHA-S)에 우수한 항고지방혈증작용이 있음을 발견하였다. 본 발명자들은, 다시 사람에 치료실험을 실시하기 위하여 DHA 제제를 조제하고, 고지방혈증환자에 투여하여 그 효과와 부작용에 대하여 검토하였다. 그 결과, DHA 제제는 고지방혈증의 개선, 혈관벽 작용의 강화 및 혈관벽 부착의 혈소판 제거 효과 등을 확인하였다. 더우기 염려했던 부작용도 전혀 없었다.
즉, 본 발명은 DHA 또는 이의 유도체를 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항고지방혈증제에 관한 것으로서, 여기서 DHA 유도체로서는 DHA 황산 포합체 등이 있다.
본 발명에서 사용하는 DHA는 기지의 화학물질이며, 상세하게는 부신피질에서 생산되는 스테로이드 호르몬의 일종으로 DHA-S로서 분비된다. 또한, DHA 유도체로서 DHA의 3번위치의 수산기의 에스테르 유도체 등이 있고, 대표적인 것으로서 DHA의 뇨중배설형인 DHA 황산이 있으나, 이것으로 한정되지 않으며, 합성 유도체를 사용할 수도 있다.
본 발명의 유효성분인 DHA 및 DHA 황산나트륨의 성상은 다음과 같다.
(1) 데하이드로에피안드로스테론(DHA)
화학명 : 3β-하이드록시-5-안드로스텐-17-온
(3β-hydroxy-5-androsten-17-one)
분자식 : C19H28O2
분자량 : 288.43
구조식 :
Figure kpo00004
융 점 : 침상 결정 : 140 내지 141℃
엽상 결정 : 152 내지 153℃
성 상 : 백색의 결정 또는 결정성 분말이며, 냄새가 없다.
용해성 : 벤젠, 알콜, 에테르에 잘 용해되고, 클로로포름, 석유 에테르에 난용성이며, 물에 불용성임.
(2) 데하이드로에피안드로스테론 황산나트륨(DHA-S)
화학명 : 3β-하이드록시-5-안드로스텐-17-온
황산나트륨·2수화물(3β-hydroxy-5-androsten-17-one sodium sulfate dihydrate)
분자식 : C19H27NaO5S·2H2O
분자량 : 426.50
구조식 :
Figure kpo00005
융 점 : 약 154℃(분해)
성 상 : 백색의 결정 또는 결정성 분말로서 냄새가 없고, 쓴맛이 있음.
용해성 : 메탄올에 약간 잘 녹으며, 물에는 약간 난용성이다. 무수 에탄올에 난용성이고, 아세톤, 에테르, 클로로포름 또는 벤젠에 거의 불용성임.
pH : 4.0 내지 7.0(0.5W/V% 수용액)
본 발명에서 사용하는 DHA 또는 이의 유도체의 인체적용량은, 경구투여의 경우에는 25 내지 75㎎/일이며, 성별, 연령, 지질 레벨, 기타의 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다.
경구투여용의 제제로서는 정제, 캅셀제, 과립제 및 산제 등을 적용할 수 있으며, 이들 모두 통상적인 방법으로 제제화할 수 있다.
부산피질 스테로이드의 대략적인 합성경로는 제1도에 도시되지만, 부신피질에서 생합성되는 스테로이드 호르몬은 현재까지 약 50종이 분리되고 있다. 이들은 다음 제4표에 기재된 바와 같이, 생화학적으로 당대사에 관계를 갖는 당질 콜티코이드(예를들면, 콜티졸), 전해질대사에 관계가 있는 광질 콜티코이드(예를들면, 알도스테론) 및 안드로겐[DHA 및 이의 황산포합체(DHA-S)]으로 대별된다.
[제4표 사람의 부신으로부터 분비되는 스테로이드]
Figure kpo00006
DHA는 DHA-S로부터 만들어진다. 따라서, DHA-S는 DHA의 저장형 호르몬이라고도 한다. 이 DHA는 남성 호르몬인 테스토스테론 및 난포 호르몬인 에스트라디올의 생합성 모체가 되는 스테로이드이지만, 부신피질에서의 테스토스테론과 에스트라디올의 합성은 약간에 불과하다.
DHA는 성호르몬으로서의 작용은 극히 적고, 지질 대사와 단백질대사에 영향력을 가지고 있다. 그외에 인산, 칼륨, 나트륨 및 염소 등의 염류대사에도 영향을 끼치고 있다. 뇨증의 배설에 대해서는 제2도에 도시한 바와 같이, DHA-S의 형으로 배설되고 있는 이외에, 안드로스텐디온을 거쳐 안드로스테론, 에티오콜라놀론의 황산 또는 글루크론산 포합체의 형으로 배설된다. 이들은 어느 것이나 17-KS(케토스테로이드)로서 측정할 수 있다. 뇨중 배설에 대하여 다시 상세하게 설명하면, 부신에서 생산된 안드로스텐디온은 하나는 부신에서 11-옥시안드로스텐디온으로 되고 이것이 대사되어 11-옥시 KS글루크론산 포합체가 되어 배설되거나, 또는 안드로스테론, 에티오콜라놀론의 황산 또는 글루크론산 포합체로서 배설된다. 여성(비임산부)의 경우에는, 17-KS의 대부분이 부신피질로부터 유래되고, 남성의 경우에는 이의 2/3 내지 3/4은 부신피질로부터 유래되며, 나머지 1/3 내지 1/4이 정소로부터 유래된다. 정소유래의 것은 주로 글루크론산 포합체로서 배설된다. 이러한 사실은 뇨중 17-KS의 황산 포합체가 남성과 여성 모두 거의 대부분이 부신피질로부터 유래된다고 말할 수 있다.
고지방혈증환자에 있어서, 뇨중에 배설되는 DHA-대사산물(뇨중 17-KS황산 포합체)의 양을 조사해보면, 정상치에 비하여 낮으며, 더우기 비만, 특히 고혈압증 등의 다른 질환을 수반하는 경우에는 더 낮은 값을 나타낸다.
DHA-S(DHA의 저장형)는 콜레스테롤과 함께 혈액중에 다량 함유되어 있으나, 나이가 많아질수록 저하된다. 이에 반하여 콜티졸은 연령에 관계없이 거의 일정량(1일 15 내지 20㎎)이 분비되며, 이의 대사산물로서 17-OHCS(하이드록시콜티코이드) 등이 뇨중에 배설된다.
DHA는 지질의 합성을 억제하고, 혈증의 콜레스테롤과 지질을 저하시키는 작용이 있는데 대하여, 콜티졸의 과잉분비는 이것에 대항하는 인슐린의 과잉분비와 더불어 지질의 합성을 촉진한다. 따라서, DHA의 분비량이 연령 및 그밖의 이유에 의해 저하되면 콜티졸과 인슐린에 대한 제어와 억제를 할 수 없게 되어 지질은 점점 지방조직내에 축적된다. 이것은 결과적으로 비만으로 나타나고, 때로는 인슐린의 생산과 분비에 파탄을 초래하여 마침내 당뇨병을 일으키게 된다.
DHA는 인슐린의 생산과 콜티졸의 생산을 동시에 억제 및 제어하는 작용이 있는 이외에, 혈액의 응고와 혈소판의 응집을 저지하는 작용도 가지고 있다.
DHA는 경구투여시 장에 도달하여 DHA-S가 되고, 이러한 형태로 각 조직에 운반되어 다시 DHA를 재생성한다. 이것이 지방합성에 밀접하게 관계하고 있는 효소, 글루코스-6-포스파이트데하이드로게나제(G6 PDH)의 활성을 억제함으로써 항고지방혈증작용을 나타내는 것으로 생각된다. 이외에도 본 실험을 통하여 부작용을 전혀 찾아 볼 수 없었던 것도 DHA의 큰 특징이라고 할 수 있다.
또한, 상기 DHA에 의한 항고지방혈증작용은 사람뿐 아니라, 가정 및 동물원 등에서 사육되는 동물에도 적용되어 사람 및 동물용의 항고지방혈증제로서 유효하다.
다음에, 본 발명의 항고지방혈증제의 제조예, 동물시험예, 급성 독성 시험예 및 임상치험예(治驗例)에 대하여 설명하지만, 이것으로써 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1 DHA정]
Figure kpo00007
[제조예 2 DHA-S정]
Figure kpo00008
여기서, DHA-S 35㎎은 DHA 25㎎에 상당한다.
[동물 시험예]
성숙한 SD계 래트 20마리(수컷 10, 암컷 10)를 대조군 및 시험군으로 분류한다. 시험군에는 DHA가 함유된 먹이(먹이중에 DHA를 0.6% 배합한 것)를 주고, 대조군에서는 DHA가 함유되지 않은 먹이를 각각 11주간 공급한 후, 각 시험예 제공한다.
DHA 투여군의 체조성은 다음 제5표에 나타낸 바와 같은 결과였다.
[제5표]
Figure kpo00009
또한, 간중량, 간조직내에서 G6PDH 활성 및 혈청중 트리글리세라이드(중성지방)에 대한 DHA의 영향에 대하여 실험한다. 그 결과는 다음 제6표에 표시한 바와 같다.
[제6표]
Figure kpo00010
[급성 독성시험]
수컷 및 암컷의 ICR계 마우스와 SD계 래트에 DHA를 피하 또는 경구투여하여 LD50(㎎/㎏)를 구한다. 그 결과를 다음 제7표에 표시한다.
[제7표]
Figure kpo00011
한편, 마우스 및 래트에 대한 만성 독성 시험에서는 간의 병리학적 변화는 확인되지 않았다.
[임상치험예 1]
치험은 5가지 예의 환자에 대하여 실시한다. 이 환자들은 연령, 성별 및 치료 전후에 있어서의 혈증 지질 데이타는 다음 제8표에 표시한 바와 같다. 치험에 사용된 약제는 상기 제조예 1에서 조제한 DHA정이며, 이것은 1정중에 25㎎의 DHA를 함유한다. 복용량은 1회에 1정씩, 하루에 3회 복용(이것은 하루에 75㎎의 DHA 투여량에 상당함)한다. 복용기간은 그 증상에 따라 3 내지 5개월로 한다. 그외에, 본 시험의 목적에 따라, 시험기간중에는 다른 약제의 병용을 피한다.
[제8표]
Figure kpo00012
[임상치험예 2]
또한, 여성환자 5명에 대하여 치험을 실시한다. 본 치험에서는 상기 DHA정을 하루에 1회, 1정(이것은 하루에 25㎎의 DHA에 상당함)을 복용시킨다. 이때의 혈증지질의 개선상황은 다음 제9표에 표시한 바와 같다. 또한, 본 치험에 있어서 상기 임상치험예 1과 동일하게 시험기간중에는 다른 약제의 병용을 피한다.
[제9표]
Figure kpo00013
각 증상예 모두가 정상범위를 초과한 트리글리세라이드 및 인지질 등의 값이었으나, 각각 정상범위로 저하되어 우수한 항고지방혈증작용이 확인되었다.
이상 기술한 바와 같이, 본 발명의 항고지방 혈증제에 의하면, 유효성분인 DHA 또는 이의 유동체가 지질대사를 개선하기 위해, 혈증지질 레벨을 정상화시키며, 그 결과 사람 및 동물의 혈관벽작용이 강화되어 동맥경화가 예방되는 동시에 협심증과 심근경색도 예방되는 등의 우수한 효과가 발휘된다.

Claims (8)

  1. 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유도체를 유효성분으로 하는 항고지방혈증제.
  2. 제1항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론의 유도체가 데하이드로에피안드로스테론의 3번 위치의 수산기의 에스테르 유도체인 항고지방혈증제.
  3. 제2항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론의 유도체가 데하이드로에피안드로스테론 황산 포합체인 항고지방혈증제.
  4. 제1항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유도체가 사람에게 투여되는 항고지방혈증제.
  5. 제1항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유도체가 가정 또는 동물원 등에서 사육되는 동물에 적용되는 항고지방혈증제.
  6. 제1항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유도체의 적용량이 25 내지 75㎎/일인 항고지방혈증제.
  7. 제1항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유도체가 경구투여 제제인 항고지방혈증제.
  8. 제7항에 있어서, 경구투여 제제가 정제, 캅셀제, 과립제 또는 산제중의 어느 하나인 항고지방혈증제.
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