WO2012034204A1 - Associação farmacêutica para tratar e/ou prevenir mioma e/ou endometriose, uso de resveratrol e progestogenio, composição farmacêutica para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose, medicamento para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose, kit e método para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose - Google Patents

Associação farmacêutica para tratar e/ou prevenir mioma e/ou endometriose, uso de resveratrol e progestogenio, composição farmacêutica para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose, medicamento para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose, kit e método para tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an association of resveratrol with progestogens, as well as pharmaceutical compositions and medicaments containing them, and their use in the treatment or prevention of fibroid and / or endometriosis and control of related symptoms. Also subject to the present invention are a method of treatment and a kit.
  • the endometrium is the layer of tissue composed of glands and stroma that covers the uterus. The peeling of this tissue is responsible for menstruation at the end of the menstrual cycle.
  • Endometriosis is a chronic disease characterized by the presence of endometrial tissue in other parts of the body than the uterus. There are several theories about the causes of this disease. The main one is that endometrial cells are transported to other parts of the body during menstruation through the fallopian tubes. It is also believed to have genetic causes.
  • Endometriosis can manifest in various forms, classified according to their size and location, eg, peritoneal or extraperitoneal, deep, pelvic adhesion, adenomyosis, ovarian endometrioid cysts.
  • the endometrial implant responds in the same way as normal endometrial tissue to variations in progesterone and estrogen concentrations, growing the same as this during the menstrual cycle.
  • fibroids Another common condition of the female genital tract is the presence of fibroids. Many patients with endometriosis also have fibroids. These are benign tumors, originated in the smooth muscles, and may be present in various organs of the human organism, the most common being the uterine fibroid.
  • Fibroids are also classified according to the location where they occur and may be subserous, intramural and submucosal. Depending on where they are, size and number, symptoms may include dysmenorrhea, abdominal discomfort, high urinary frequency or retention, and in some cases infertility.
  • fibroid is treated only when it has symptoms, as it is a benign and often asymptomatic tumor.
  • the surgical method including myomectomy and hysterectomy, in turn, may be definitive.
  • the pelvis which contains the uterus, fallopian tubes, ovaries, vagina, bladder and rectum, is the lower part of the trunk, located below the abdomen and between the hip bones. Pelvic pain or pelvic pain is common in women, but not always caused by reproductive system problems. Other causes of pelvic pain are related to the intestines, urinary tract or even psychological factors. The type and intensity of pain varies and its cause can be difficult to identify.
  • dysmenorrhea Another type of pain that often affects women is dysmenorrhea, an abdominal pain caused by uterine contractions that occurs during menstruation. This disorder is called primary dysmenorrhea when no cause is found and secondary dysmenorrhea when the cause is a gynecological disorder. Primary dysmenorrhea is common, possibly affecting more than 50% of women. It is severe in approximately 5 to 15%.
  • pain can be relieved by the administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg ibuprofen, naproxen and mefenamic acid).
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs eg ibuprofen, naproxen and mefenamic acid.
  • ibuprofen, naproxen and mefenamic acid are effective when they are started 2 days before menstruation and kept for 1 or 2 days during menstruation.
  • Nausea and vomiting can be relieved by taking an antiemetic medicine (against vomiting), but these symptoms usually subside without treatment when cramps stop.
  • ovulation may be suppressed with low doses of oral estrogen-containing contraceptives.
  • progestin or medroxyprogesterone longer-acting.
  • additional tests may be necessary, such as laparoscopy.
  • Treatment of secondary dysmenorrhea depends on its cause.
  • a narrow cervical canal can be surgically enlarged, often providing three to six months of relief.
  • Complications include injury to other pelvic organs (eg, ureters).
  • Resveratrol is a polyphenol known and used in the literature as a nutrition component, as its most common source is grapes.
  • This compound can be obtained from natural or synthetic sources and has been described in the state of the art as an estrogen antagonist employed in the treatment of cardiovascular disease as it has the ability to decrease low density lipoprotein (LDL) levels by decreasing its production in the liver. and preventing its oxidation and increasing high density lipoprotein (HDL) levels by favoring its production in the liver (Harikumar et al: Resveratrol - A multitargeted agent for chronic diseases, Celi Cycle 7: 8, 1020-1035 15 April 2008).
  • LDL low density lipoprotein
  • HDL high density lipoprotein
  • Progestogens also known as progestogens or gestagens, constitute a group of spheroid hormones, which includes progesterone. They are usually used alone or in combination with estrogen in oral contraceptives.
  • Oral contraceptives that use the combination of progestogen and estrogen include first-, second- and third-generation monophases, in which the doses administered are always the same and the biphasic and triphasic doses in which the administered doses change to mimic. the physiological release of these hormones.
  • progestogen use are many, among them increased appetite and slow weight gain, depression, fatigue, tiredness, acne, diabetogenic effect among others.
  • the association between progetogens and estrogens also causes adverse effects such as breast tenderness, headache and high blood pressure. In continuous use causes pain and bleeding from the exhaust. These effects may vary depending on the estrogen dose, progestogen type and dose or route of administration.
  • Oral contraceptives on an extended regimen are They are used to treat hyperproliferative uterine disorders and are effective in treating pain and bleeding caused by endometriosis and fibroids.
  • this treatment is not yet effective in reducing the size of these abnormalities and their continued use causes several unpleasant symptoms, such as escape bleeding.
  • Figure 1 shows a graph of effects on uterine volume in a patient who received for 2 to 3 months the combination according to the present invention in one of its embodiments containing 3 mg drospirenone, 0.03 mg ethinyl estradiol. and 50 mg resveratrol.
  • Figures 2A and 2B are ultrasound before and after respectively showing reduction of submucosal fibroid in a patient who received for 2 to 3 months the combination according to the present invention in one of its embodiments containing 3 mg drospirenone, 0.03 mg ethinyl estradiol and 50 mg resveratrol.
  • Figure 3 shows the cells obtained 24 h after isolation.
  • Figure 4 shows growth curve obtained from tissue sample 1 during 9 days of plating.
  • Figure 5 shows growth curve obtained from tissue sample 2 during 9 days of ligation.
  • Figure 6 shows an isobologram plotted from the results obtained.
  • the Depositor has developed a specific combination of compounds that synergistically provides simultaneous effects, particularly fibroid size reduction and / or endometrial implant (endometriosis).
  • association means that the active ingredients are available in a single dosage unit or in separate units for joint or sequential administration.
  • treatment efficacy is meant to arrest growth, reduce fibroid and / or endometrial implant (endometriosis), control associated symptoms.
  • the present invention encompasses "reducing" in any of its aspects, i.e. any noticeable decrease in terms of size, volume, area, etc.
  • preventive efficacy is meant preventing the onset or recurrence of the onset of fibroids and / or endometriosis and / or controlling the symptoms commonly associated with them.
  • symptom control is meant the improvement in the general symptomatological picture according to the patient's perception.
  • endometriosis encompasses one or more of all its different manifestations, for example, peritoneal, extraperitoneal, deep, pelvic adhesion, adenomyosis, ovarian endometrioid cysts.
  • Symptoms according to the present invention may include one or more of any physical manifestations that impair a patient's quality of life, such as pelvic pain, pain during sexual intercourse or during menstrual cycle (dysmenorrhea), escape bleedings, pre- menstrual
  • the present invention relates to an association of resveratrol with progestogens, particularly gestodene, desogestrel, levonogestrel, drospirenone and dienogest, optionally in the presence of an estrogen, particularly ethinyl estradiol, estradiol, estradiol valerate, or mixtures thereof.
  • the present invention contemplates the resveratrol compound in any of its forms, such as isomers, salts, hydrates, solvates, derivatives, etc.
  • the isomers may be useful or trans, particularly in trans form.
  • the amount of reverastrol per unit dosage may range from 15 mg to 10,000 mg, particularly 15 to 100 mg. This amount may vary according to the source of production and the physicochemical characteristics of the compound obtained, for example purity, solubility, etc. Even more particularly, An amount of about 30 mg per dosage unit is employed.
  • Gestodene amounts per dosage range from 35 mcg to 115 mcg, drospirenone ranges from 1.5 mg to 4.5 mg, dienogest ranges from 1 mg to 4 mg, levonogestrel ranges from 40 to 70 mg and desogestrel range from 75 mcg to 225 mcg.
  • Other progestogens may be used in therapeutically equivalent amounts.
  • the combination further comprises from 0.001 to 40 mcg of ethinyl estradiol, particularly 0.1 to 40 mcg.
  • Other estrogens or mixtures of estrogens may be used in therapeutically equivalent amounts.
  • progestogens When progestogens are employed at a low dose, in which case they are not effective for contraception, an effective association is advantageously obtained in the treatments described herein without preventing pregnancy.
  • the estrogen component contributes significantly to improvement in patients' bleeding pattern and symptom control.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing the combination described herein and pharmaceutically acceptable excipients.
  • Suitable excipients may be selected from those known in the art, particularly for tablet preparation.
  • a reference work for formulating such pharmaceutical forms is the book Remington's Pharmaceutical Sciences, by the American publisher Mack Publishing.
  • examples of pharmaceutically acceptable excipients are: stearic acid, ethyl alcohol, starch, croscarmellose sodium, silicon dioxide, dl-a-tocopherol, sodium edetate, sodium stearate. magnesium, lactose, povidone.
  • the compositions may further include coating forming excipients, dyes, etc.
  • a third object according to the present invention is a kit for providing the association to patients.
  • Said kit comprises, for example, from 20 to 30 dosage forms, particularly 21, 24 or 28, packaged together with instructions for use.
  • the pack may further contain additional tablets containing resveratrol or placebo, for example 1 to 10, particularly 7 or 4 tablets.
  • the combination according to the present invention is effective in treating or preventing endometriosis and / or fibroids not only by preventing the growth of such abnormalities, but also by providing a statistically significant reduction in them.
  • Such association also provides control of the symptoms associated with these diseases and, in addition, a contraceptive effect in women of childbearing age or hormone replenisher in women in need, for example, pre-menopause or menopause.
  • the dosages of progestogens employed in the combination according to the present invention are those which provide contraceptive effect.
  • Another object of the present invention relates to the use of resveratrol and progestogen in the preparation of a medicament useful in the treatment (reduction) and / or prevention of fibroid and / or endometriosis and / or associated symptom control.
  • the present invention further relates to a method for treating (reducing) and / or preventing fibroid and / or endometriosis which consists of providing a patient in need with an association according to the present invention for 20 to 30 days, particularly 21 or 24 days, or continuously.
  • the methods may be followed from 1 to 10 days, particularly 7 or 4 days, of pausing or administering resveratrol alone. Delivery may be concurrent, in a single administration unit or in different units, or sequentially, in separate administration units.
  • Control formulations and formulations according to the present invention have been prepared in sufficient amount to perform efficacy tests.
  • Formulations containing progestogen only or progestogen and estrogen used as control or in combination according to the present invention are in accordance with those available on the market.
  • a pilot test was performed with 18 female patients, ranging in age from 27 to 43 years, 3 patients with adenomyosis and fibroid, 2 with adenomyosis, 8 with fibroid, 1 had endometrial cyst, 2 had endometriosis and 2 had fibroid and endometriosis.
  • the volume "uterine was measured at different times for each patient (between 2 and 9 months). It was observed that in 17 patients there was a significant percentage decrease in uterine volume.
  • Figure 1 shows the effects on uterine volume in one of the patients who received 3 mg drospirenone, 0.03 mg ethinyl estradiol and 50 mg resveratrol for nearly 3 months.
  • Fibroid volume was also evaluated by vaginal ultrasound and the intensity of symptoms such as bleeding and pain was assessed through a questionnaire answered before and after treatment.
  • Figures 2A and 2B are ultrasound showing reduction of submucosal fibroid in one of the patients who received 3 mg drospirenone, 0.03 mg ethinyl estradiol and 50 mg resveratrol for almost 3 months.
  • Goals Establish primary culture of stromal cells extracted from human endometriotic tissues and evaluate estrogen / progestogen synergism with phytosterol (trans-3, 5,4 '' -trihidroxystilbene).
  • 187A Dienogest - synthetic progesterone, used in birth control pills and studied in endometriosis treatments (fixed dose of 2 mg) - conjugated with Ethinyl estradiol - synthetic estrogen used in contraceptive pills (varying dose between 0 and 40 ⁇ g).
  • 187B Resveratrol - phytoalexin produced by various plants, such as grapes, peanuts and blackberries, with antioxidant, anticoagulant, antiinflammatory and antiproliferative activities.
  • Negative Control Endometrioma stromal cells incubated with 200 ⁇ of culture medium supplemented with 10% fetal bovine serum and 0.1% DMSO.
  • test substances were diluted in 100% DMSO, with the stock solution concentration being 1 mM for Ethinylestradiol and 10 ri for Dienogest, Resveratrol and Danazol.
  • the solution for use was obtained by 1:10 serial dilutions in culture medium supplemented with 10% fetal bovine serum and 1% antibiotic / antimycotic.
  • Endometriotic tissues were obtained from 2 voluntary donors through videolaparoscopy, with the respective consent terms and ages between 18 and 45 years. From the tissue samples, a fragment was taken for histological confirmation of endometriosis and the surplus was placed in a sterile vial containing DMEM / Ham's F12 culture medium (Gibco®) with ampicillin and streptomycin (Merck®) and immediately sent to the laboratory. .
  • the tissue was washed with PBS pH 7.4 and fractionated into small pieces (1-2 mm 3 ), incubated in DMEM / Ham's F12 (Gibco®) supplemented with collagenase type I (Sigma®) at the concentration 1.2 mg / mL for 2 hours in a 5% CO 2 oven at 37 ° C.
  • the resulting suspension was centrifuged and resuspended in culture medium and then transferred to a 25 cm 2 culture bottle.
  • the dose of dienogest employed was 2 mg, corresponding to a concentration of 52.4 ng / mL.
  • Resveratrol concentrations of 197.7 ng / mL and ethinyl estradiol 0.034 ng / mL were elected as 100% concentrations to verify proportional concentrations, according to Tallarida's teaching.
  • Resveratrol concentrations of 98.99 ng / mL and 0.017 ng / mL of ethinyl estradiol were then found to correspond to 50% of the previously elected 100% concentrations.
  • Resveratrol concentrations corresponding to 148.5 ng / mL and 25% ethinyl estradiol corresponding to 0.009 ng / mL were also found.
  • Z1 and Z2 are the concentrations of isolated drugs and Z1 * and Z2 * are the concentrations of conjugated compounds.
  • Maintaining drug ratio has a direct impact on the effect, particularly considering low doses of ethinyl estradiol.

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma associação de resveratrol com progestagênios, assim como composições farmacêuticas e medicamentos contendo a mesma, que é útil no tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose, proporcionando redução do tamanho destes e controle de sintomas relacionados. Referida associação pode compreender adicionalmente um componente estrogênio. Também são objetos da presente invenção um método de tratamento e um kit.

Description

ASSOCIAÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR E/OU PREVENIR MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE, USO DE RESVERATROL E PROGESTOGÊNIO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE, MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE, KIT E MÉTODO PARA
TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma associação de resveratrol com progestagênios, assim como composições farmacêuticas e medicamentos contendo a mesma, e sua utilização no tratamento ou prevenção de mioma e/ou endometriose e controle de sintomas relacionados. Também são objetos da presente invenção um método de tratamento e um kit.
Antecedentes da Invenção
O endométrio é a camada de tecido composto por glândulas e estroma que recobre o útero. A descamação desse tecido é responsável pela menstruação ao término no ciclo menstrual .
A endometriose é uma doença crónica, caracterizada pela presença de tecido endometrial em outras partes do corpo que não o útero. Existem diversas teorias sobre as causas dessa doença. A principal delas prega que células do endométrio sejam transportadas a outras partes do corpo durante a menstruação através das tubas uterinas. Acredita-se também que tenha causas genéticas.
A endometriose pode se manifestar em variadas formas, classificadas de acordo com seu tamanho e localização, por exemplo, peritonial ou extraperitoneal, profunda, aderência pélvica, adenomiose, cistos endometrióides no ovário.
O implante endometrial responde da mesma maneira que o tecido endometrial normal às variações das concentrações de progesterona e estrogênio, crescendo da mesma forma que este durante o ciclo menstrual.
A presença desses implantes causa diversificada sintomatologia, incluindo dismenorréia, dor pélvica crónica, e é frequentemente associada com a infertilidade, apesar dessa associação não estar totalmente esclarecida.
Para tratar essa condição, cirurgias para retirada do implante e administração de diversos compostos são realizadas, separadamente ou em conjunto, porém, na maioria das vezes, esses métodos não são curativos.
Os tratamentos medicamentosos disponíveis se limitam a inibir o crescimento do implante endometrial, particularmente por meio da inibição da produção de estrogênio .
Apesar dos tratamentos medicamentosos contribuírem estancando o crescimento do implante, não permitem sua redução, restando como única solução viável até agora, a remoção cirúrgica, ou seja, emprego de indesejáveis métodos invasivos.
Outra afecção comum do trato genital feminino é presença de miomas. Muitas pacientes portadoras de endometriose também apresentam miomas. Estes são tumores benignos, originados nos músculos lisos, podendo estar presentes em diversos órgãos do organismo humano, sendo o mais comum, o mioma uterino.
A causa do surgimento do mioma, assim como da endometriose, não foi completamente elucidada. 0 estado da técnica comumente propõe que se origina de uma única célula, que se multiplica desordenadamente, originando o mioma. Menciona-se também que a presença desses tumores está relacionada com a exposição a elevados níveis de estrogênio .
Os miomas também são classificados de acordo com a localização onde ocorrem, podendo ser subseroso, intramurais e submucosos. Dependendo do local onde se encontram, do tamanho e do número, os sintomas podem incluir dismenorréia, desconforto abdominal, alta frequência urinária ou retenção e, em alguns casos, infertilidade.
O mioma, na maioria dos casos, é tratado apenas quando apresenta sintomas, uma vez que se trata de um tumor benigno e muitas vezes assintomático.
Quando necessário o tratamento, ele é realizado por via medicamentosa, por meio da administração de antiinflamatórios, administração de análogos de hormônios liberadores de gonadotropina - GnRH, que reduzem a liberação de estrogênio pelo ovário, diminuindo seu crescimento. O método cirúrgico, compreendendo a miomectomia e histerectomia, por sua vez, pode ser definitivo .
Os métodos cirúrgicos de diagnóstico e tratamento, embora mais eficazes, envolvem riscos inerentes a qualquer procedimento invasivo, o que leva à baixa adesão, além de que ser comum recorrências em menos de cinco anos .
Já o tratamento clinico sintomático, tanto para endometriose quanto para mioma, apesar de reduzirem a dor e o desconforto imediato, são limitados por cerca de seis meses, devido aos potenciais efeitos negativos na densidade óssea .
Como característica adicional, o tratamento medicamentoso tem com resultado típico apenas o estancamento do crescimento das estruturas, não possibilitando a regressão e potencial eliminação dos cistos, tampouco redução eficiente de todos os sintomas de desconforto, particularmente em relação à dor. A pelve, a qual contém o útero, as tubas uterinas, os ovários, a vagina, a bexiga e o reto, é a parte mais inferior do tronco, localizada abaixo do abdómen e entre os ossos do quadril. A dor na região da pelve ou dor pélvica é frequente em mulheres, mas nem sempre causada por problemas relacionados ao sistema reprodutivo. Outras causas de dor pélvica estão relacionadas aos intestinos, ao trato urinário ou mesmo fatores psicológicos. O tipo e a intensidade da dor variam e a sua causa pode ser de difícil identificação .
Outro tipo de dor que frequentemente acomete as mulheres é a dismenorréia, uma dor abdominal provocada pelas contrações uterinas que ocorre durante a menstruação. Este distúrbio é denominado dismenorréia primária quando nenhuma causa é encontrada e dismenorréia secundária quando a causa é um distúrbio ginecológico. A dismenorréia primária é comum, possivelmente afetando mais de 50% das mulheres. Ela é grave em aproximadamente 5 a 15%.
Frequentemente, associado a fenómenos hormonais a mulher apresenta cefaléia, náusea, constipação ou diarréia, vómito e urgência para urinar frequentemente.
De maneira geral, a dor pode ser aliviada com a administração de antiinflamatórios não esteróides (p.ex., ibuprofeno, naproxeno e ácido mefenâmico) . Esses medicamentos são eficazes quando são iniciados 2 dias antes da menstruação e mantidos por 1 ou 2 dias durante a menstruação. A náusea e o vómito podem ser aliviados com a administração de um medicamento antiemético (contra o vómito) , mas esses sintomas comumente desaparecem sem tratamento quando as cólicas cessam.
Quando a dor persiste e interfere na atividade normal da mulher, a ovulação pode ser suprimida com doses baixas de contraceptivos orais que contêm estrogênio e progestina ou com medroxiprogesterona (de ação mais prolongada) . Quando esses tratamentos fracassam, exames adicionais podem ser necessários, como a laparoscopia .
O tratamento da dismenorréia secundária depende de sua causa. Um canal cervical estreito pode ser ampliado cirurgicamente, provendo frequentemente três a seis meses de alivio. Quando o tratamento não é bem-sucedido e a dor é intensa, a secção de nervos que inervam o útero ocasionalmente é útil. As complicações incluem a lesão de outros órgãos pélvicos (p.ex., ureteres).
Portanto, o diagnóstico clinico a partir da sintomatologia é importante e, em muitos casos, o controle de sintomas é suficiente.
O resveratrol é um polifenol conhecido e empregado na literatura como componente de nutrição, já que sua fonte mais comum é a uva. Este composto pode ser obtido fontes naturais ou sintéticas e foi descrito no estado da técnica como um antagonista de estrogênio empregado no tratamento de doenças cardiovasculares, pois apresenta a capacidade de diminuir os níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) , diminuindo sua produção no fígado e impedindo sua oxidação e aumentar os níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) , favorecendo sua produção no fígado (Harikumar et AL: Resveratrol - A multitargeted agent for age-associated chronic diseases, Celi Cycle 7:8, 1020-1035 15 April 2008).
Além disso, diversos estudos recentes investigam se resveratrol teria atividade antiproliferativa sobre algumas neoplasias, como a de mama, ovário, cólon e próstata. Essa ação ocorreria porque as neoplasias expressam um receptor de estrogênio em grande quantidade nas suas superfícies. Contudo, estudos mais recentes comprovaram que resveratrol tem baixa atividade sobre o receptor de estrogênio quando comparado a outros fitoestrogênios e não apresenta efeito na proliferação celular em sistema modelo usado na investigação de síntese de hormônios esteróides (Chen et. Al.: Effects of genistein, resveratrol, and quercetin on steroidogenesis, Journal of Endocrinology (2007) 192, 527-537). Assim como outros medicamentos disponíveis, mesmo possuindo alguma ação antiproliferativa, o estado da técnica não ensina que resveratrol seja capaz de proporcionar regressão dessas neoplasias .
Progestogênios , também conhecidos como progestagênios ou gestagênios, constituem um grupo de hormônios esferóide, que inclui a progesterona . Normalmente, são utilizados isolados ou em associação com estrogenios em contraceptivos orais.
Entre os contraceptivos orais que utilizam a combinação entre um progestagênio e um estrogênio encontram-se o monofásico de primeira, segunda e terceira geração, nos quais as doses administradas são sempre as mesmas e os bifásicos e trifásicos, nos quais as doses administradas mudam para imitar a liberação fisiológica desses hormônios.
Os efeitos adversos do uso dos progestagênios são muitos, entre eles aumento do apetite e ganho lento de peso, depressão, fadiga, cansaço, acne, efeito diabetogênico entre outros. A associação entre progetagênios e estrogênios também causa efeitos adversos, como sensibilidade mamária, cefaléia e hipertensão arterial. Na utilização contínua provoca dor e sangramento de escape. Esses efeitos podem variar, dependendo da dose de estrogênio, do tipo e da dose do progestagênio ou da via de administração.
Os anticonceptivos orais em regime estendido são utilizados para tratar desordens uterinas hiperproliferativas, se mostrando eficazes para tratar a dor e o sangramento ocasionados pela endometriose e pelos miomas. Entretanto, esse tratamento ainda não é eficaz para diminuir o tamanho dessas anormalidades e seu uso continuo causa diversos sintomas desagradáveis, como sangramento de escape .
Assim, resta a necessidade de novos tratamentos, que não somente evitem o crescimento das anormalidades (endometriose e mioma) , mas que sejam eficazes na regressão do tamanho destas e no controle dos sintomas associados, dispensando o emprego de métodos complementamos, como os invasivos .
Breve Descrição das Figuras
A presente invenção é ilustrada pelas seguintes figuras :
A figura 1 mostra um gráfico de efeitos sobre o volume uterino em paciente que recebeu, por 2 a 3 meses, a associação de acordo com a presente invenção, em uma de suas realizações, contendo 3 mg de drospirenona, 0,03 mg de etinilestradiol e 50 mg de resveratrol.
As figuras 2A e 2B são ultrassons, antes e depois respectivamente, mostrando redução de mioma submucoso em paciente que recebeu, por 2 a 3 meses, a associação de acordo com a presente invenção, em uma de suas realizações, contendo 3 mg de drospirenona, 0,03 mg de etinilestradiol e 50 mg de resveratrol.
Breve Descrição das figuras
A figura 3 mostra as células obtidas 24 h após o isolamento. Cultura primária obtida a partir de tecido endometriótico humano após 24 h de isolamento: A- células da amostra de tecido 1. lOOx. B- células da amostra de tecido 2. lOOx. A figura 4 mostra curva de crescimento obtida da amostra de tecido 1 durante 9 dias de plaqueamento.
A figura 5 mostra curva de crescimento obtida da amostra de tecido 2 durante 9 dias de laqueamento.
A figura 6 apresenta um isobolograma traçado a partir dos resultado obtidos.
Descrição da Invenção
Buscando uma alternativa que seja efetiva no tratamento e/ou prevenção dessas anormalidades que acometem um número elevado de mulheres, a Depositante desenvolveu uma associação especifica de compostos que, de maneira sinérgica, proporciona efeitos simultâneos, particularmente a redução de tamanho do mioma e/ou implante endometrial (endometriose) .
De acordo com a presente invenção, por
"associação" entende-se que os princípios ativos sejam disponibilizados em uma única unidade de dosagem ou em unidades distintas para administração conjunta ou sequencial .
Por "eficácia de tratamento" entende-se estancar o crescimento, reduzir o mioma e/ou implante endometrial (endometriose), controle dos sintomas associados.
A presente invenção engloba "reduzir" em qualquer de seus aspectos, ou seja, qualquer diminuição perceptível em termos de tamanho, volume, área, etc.
Por "eficácia na prevenção", entende-se impedir o aparecimento ou a reincidência de aparecimento de miomas e/ou endometriose e/ou controlar os sintomas comumente associados a elas.
Por "controle de sintomas", entende-se a melhoria no quadro sintomatológico geral conforme percepção do paciente .
O termo "endometriose" de acordo com a presente invenção engloba uma ou mais de todas as suas diferentes manifestações, por exemplo, peritonial, extraperitoneal , profunda, aderência pélvica, adenomiose, cistos endometrióides no ovário.
Por "sinérgico", entende-se que os efeitos sejam superiores à mera somatória dos efeitos isolados.
Por "simultâneos", entende-se que uma ou mais manifestações ou sintomas relacionados sejam tratados ao mesmo tempo, sem o emprego de tratamentos medicamentosos adicionais .
Os sintomas de acordo com a presente invenção podem incluir uma ou mais dentre quaisquer manifestações físicas que prejudicam a qualidade de vida do paciente, como dores pélvicas, dores em relações sexuais ou durante o ciclo menstrual (dismenorréia) , sangramentos de escape, tensão pré-menstrual .
Assim, a presente invenção refere-se a uma associação de resveratrol com progestagênios, particularmente gestodeno, desogestrel, levonogestrel, drospirenona e dienogest, opcionalmente na presença de um estrogênio, particularmente etinilestradiol, estradiol, valerato de estradiol, ou misturas dos mesmos.
A presente invenção contempla o composto resveratrol em qualquer de suas formas, como isômeros, sais, hidratos, solvatos, derivados, etc.
Os isômeros podem ser eis ou trans, particularmente na forma trans.
A quantidade de reverastrol por unidade de dosagem pode variar entre 15 mg a 10.000 mg, particularmente 15 a 100 mg. Esta quantidade pode variar de acordo com a fonte de obtenção e as características físico- químicas do composto obtido, por exemplo, pureza, solubilidade, etc. De maneira ainda mais particular, emprega-se quantidade de cerca de 30 mg por unidade de dosagem.
As quantidades por unidade de dosagem de gestodeno variam entre 35 mcg a 115 mcg, de drospirenona variam entre 1,5 mg a 4,5 mg, de dienogest variam entre 1 mg a 4mg, de levonogestrel variam entre 40 a 70 mg e de desogestrel variam entre 75 mcg a 225 mcg. Outros progestogênios podem ser utilizados em quantidades terapeuticamente equivalentes. De maneira ainda mais particular, a associação compreende adicionalmente de 0,001 a 40 mcg de etinil estradiol, particularmente 0,1 a 40 mcg. Outros estrogênios ou misturas de estrogênios podem ser utilizados em quantidades terapeuticamente equivalentes .
Quando os progestogênios são empregados em baixa dose, condição em que não são eficazes para contracepção, é vantajosamente obtida uma associação eficaz nos tratamentos aqui descritos, sem impedir a gravidez.
O componente estrogênio contribui de maneira significativa para melhora no padrão de sangramento das pacientes e controle dos sintomas.
Outro objeto da presente invenção consiste em uma composição farmacêutica que contém a associação aqui descrita e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes adequados podem ser selecionados dentre aqueles conhecidos da técnica, particularmente, para preparação de comprimidos. Uma obra de referência para formulação de tais formas farmacêuticas é o livro Remington' s Pharmaceutical Sciences, da editora americana Mack Publishing.
Sem impor qualquer limitação, são exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis: ácido esteárico, álcool etílico, amido, croscarmelose sódica, dióxido de silício, dl-a-tocoferol, edetato de sódio, estearato de magnésio, lactose, povidona. As composições podem incluir ainda excipientes formadores de revestimento, corantes, etc.
Um terceiro objeto de acordo com a presente invenção consiste em um kit para disponibilização da associação as pacientes. Referido kit compreende, por exemplo, de 20 a 30 formas de dosagem, particularmente 21, 24 ou 28, acondicionadas em uma embalagem juntamente com instruções para utilização. A embalagem pode conter ainda comprimidos adicionais contendo resveratrol ou placebo, por exemplo, 1 a 10, particularmente 7 ou 4 comprimidos.
A associação de acordo com a presente invenção é eficaz no tratamento ou prevenção de endometriose e/ou mioma não só por impedir o crescimento de tais anormalidades, mas também por propiciar uma redução estatisticamente significativa das mesmas.
Referida associação também propicia o controle dos sintomas associados a estas doenças e, de maneira adicional, um efeito contraceptivo em mulheres em idade fértil ou repositor hormonal em mulheres necessitadas, por exemplo, na pré-menopausa ou menopausa. Nesse sentido, as dosagens dos progestogênios empregados na associação de acordo com a presente invenção são aquelas que propiciam efeito contraceptivo.
De maneira surpreendente a associação mostrou-se também eficaz no tratamento dessas manifestações, simultaneamente, o que pode evitar o uso de medicamentos adicionais.
Assim, outro objeto da presente invenção refere- se ao uso de resveratrol e progestogênio na preparação de um medicamento útil no tratamento (redução) e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose e/ou controle de sintomas associados . A presente invenção refere-se ainda a um método para tratamento (redução) e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose que consiste em fornecer a uma paciente necessitada uma associação de acordo com a presente invenção por 20 a 30 dias, particularmente 21 ou 24 dias, ou continuamente. Os métodos podem ser seguidos de 1 a 10 dias, particularmente 7 ou 4 dias, de pausa ou de administração de resveratrol isoladamente. O fornecimento pode ser concomitante, em uma única unidade de administração ou em diferentes unidades, ou sequencial, em unidades de administração separadas.
EXEMPLOS
São apresentados a seguir exemplos meramente ilustrativos de realização da presente invenção. - Estes exemplos não impõem qualquer limitação ao escopo da presente invenção.
EXEMPLO 1
FORMULAÇÕES
Foram preparadas formulações de controle e formulações de acordo com a presente invenção, em quantidade suficiente para realização dos testes de eficácia .
As formulações contendo somente progestogênio ou progestogênio e estrogênio, utilizadas como controle ou na associação de acordo com a presente invenção, são de acordo com aquelas disponíveis no mercado.
EXEMPLO 2
TESTES DE EFICÁCIA
Para ilustrar a eficácia da associação de acordo com a presente invenção, foram preparadas associações de resveratrol, nas quantidades de 30 mg e 50 mg, com:
A - 75 mcg de gestodeno e 30 mcg de etinilestradiol; B - 3 mg de drospirenona e 30 meg de etinilestradiol e
C - 52 mg levonogestrel (sistema intrauterino) Nas realizações A e B acima, foram empregadas formas de administração por via oral (comprimidos) e na realização C o progestogênio foi empregado como sistema intrauterino juntamente com resveratrol em forma de administração por via oral (comprimidos) .
Para verificar os efeitos simultâneos propiciados pela associação de acordo com a presente invenção foi realizado um teste piloto com 18 pacientes do sexo feminino, com idade variando entre 27 e 43 anos, sendo que 3 pacientes apresentavam adenomiose e mioma, 2 apresentavam adenomiose, 8 apresentavam mioma, 1 apresentava cisto endometrial, 2 apresentavam endometriose e 2 apresentavam mioma e endometriose.
Cada paciente recebeu um dos tipos de associação descritos acima (A a C) , diariamente.
O volume ' uterino foi medido em tempos distintos para cada paciente (entre 2 e 9 meses) . Observou-se que em 17 pacientes houve diminuição percentual significativa do volume uterino.
A figura 1 mostra os efeitos sobre o volume uterino em uma das pacientes que recebeu 3 mg de drospirenona, 0,03 mg de etinilestradiol e 50 mg de resveratrol, por quase 3 meses.
Avaliou-se também o volume dos miomas por ultrassonografia vaginal e a intensidade dos sintomas como sangramento e dor foi avaliada através de questionário respondido antes e após o tratamento.
As figuras 2A e 2B são ultrassons mostrando redução de mioma submucoso em uma das pacientes que recebeu 3 mg de drospirenona, 0,03 mg de etinilestradiol e 50 mg de resveratrol, por quase 3 meses.
Em todas as pacientes, não houve aparecimento de novas anormalidades e a associação de acordo com a presente invenção mostrou-se eficaz para diminuir a dor pélvica e provocar amenorréia. Nas pacientes com mioma foi possível observar diminuição do volume em cerca de 30% entre o segundo e o quarto mês de uso.
Observou-se ainda regularização do padrão de sangramento, ou seja, sem sangramento uterino irregular.
EXEMPLO 3
VOLUME DO ÚTERO MIOMA INTRAMURAL, ADENOMIOSE E ENDOMETRIOSE
Foi realizado experimento com 30 pacientes tratadas com combinações de drospirenona, etinilestradiol e resveratrol e também combinações de gestinol e resveratrol, avaliando-se o volume do útero antes e depois do tratamento.
Tabela 1
Medições de volume do útero
Pacientes com mioma intramural , adenomiose e endometriose
Avaliação antes e depois do tratamento
utilizando combinações de
drospirenona, etinilestradiol e resveratrol e
combinações de gestinol e resveratrol
Volume Volume Tempo de % de
Patologia Compostos
antes depois tratamento diminuição
Drospirenona
621 583 3 meses Mioma Etinilestradiol 6, 11916
Resveratrol
Drospirenona
239 196 1 mês Mioma Etinilestradiol 17, 9916
Resveratrol Volume Volume Tempo de % de
Patologia Compostos
antes depois tratamento diminuição
Drospirenona
143 134 2 meses Endometriose Etinilestradiol 6,29371
Resveratrol
Drospirenona
157 121 3 meses Adenomiose Etinilestradiol 22, 9299
Resveratrol
Drospirenona
87 65 6 meses Endometriose Etinilestradiol 25,2874
Resveratrol
Drospirenona
98 85 1 mês Endometriose Etinilestradiol 13,2653
Resveratrol
Drospirenona
172 160 1 mês Miorna Etinilestradiol 6, 97674
Resveratrol
Drospirenona
243 218 9 meses Miorna Etinilestradiol 10,2881
Resveratrol
Drospirenona
100 80 1 mês Endometriose Etinilestradiol 20
Resveratrol
Drospirenona
609 232 3 meses Mioma Etinilestradiol 61, 9048
Resveratrol Volume Volume Tempo de % de
Patologia Compostos
antes depois tratamento diminuição
Drospirenona
39 28 2 meses Endometriose Etinilestradiol 28,2051
Resveratrol
Drospirenona
244 188 1 mês Mioma Etinilestradiol 22, 9508
Resveratrol
Drospirenona
134 60 12 meses Endometriose Etinilestradiol 55,2239
Resveratrol
Drospirenona
82 73 3 meses Endometriose Etinilestradiol 10, 9756
Resveratrol
Drospirenona
213 130 2 meses Mioma Etinilestradiol 38, 9671
Resveratrol
Drospirenona
150 110 6 meses Adenomiose Etinilestradiol 26, 6667
Resveratrol
Drospirenona
652 414 2 meses Mioma Etinilestradiol 36, 5031
Resveratrol
Drospirenona
112 81 2 meses Adenomiose Etinilestradiol 27, 6786
Resveratrol Volume Volume Tempo de % de
Patologia Compostos
antes depois tratamento diminuição
Gestinol
217 159 3 meses Miorna 26, 7281
Resveratrol
Gestinol
305 235 5 meses Miorna 22, 9508
Resveratrol
Gestinol
62 58 2 meses Endometriose 6, 45161
Resveratrol
Gestinol
141 121 3 meses Mioma 14, 1844
Resveratrol
Gestinol
133 126 6 meses Endometriose 5,26316
Resveratrol
Gestinol
71 37 3 meses Endometriose 47, 8873
Resveratrol
Gestinol
141 93 3 meses Endometriose 34, 0426
Resveratrol
Gestinol
105 86 3 meses Endometriose 18, 0952
Resveratrol
Gestinol
125 85 3 meses Endometriose 32
Resveratrol
Gestinol
70 58 3 meses Mioma 17, 1429
Resveratrol
Gestinol
245 137 3 meses Adenomiose 44, 0816
Resveratrol Volume Volume Tempo de % de
Patologia Compostos
antes depois tratamento diminuição
Gestinol
70 58 3 meses Miorna 17, 1429
Resveratrol
Como pode ser observado, a associação de ativos drospirenona, etinilestradiol e resveratrol levou a uma diminuição de até 61 % para mioma e 55% para endometriose e associação de gestinol e resveratrol resultou em diminuição de até 26% dos miomas e 47% dos implantes endometriais .
Em estudos comparativos com três pacientes A, B e C, apresentando mioma intramural, tratadas apenas com resveratrol, verificou-se resultados de aumento de 32% para paciente A, tratada durante 12 meses; aumento de 27% para paciente B tratada durante 3 meses; e aumento de 22 % para paciente C tratada durante 1 mês.
EXEMPLO 4
AVALIAÇÃO DOS SINTOMAS DE DISMENOKREIA E SANGRAMENTO
■Em um experimento que visava à avaliação dos sintomas de dismenorreia e sangramento, solicitou-se a 83 pacientes com endometriose, mioma ou adenomiose, que avaliassem os referidos sintomas em escalas de 0 a 3, antes e depois do tratamento com combinações de drospirenona, etinilestradiol e resveratrol e combinações de gestinol e resveratrol.
Para dismenorreia classificou-se 0 - ausência de dor; 1 - dor fraca; 2 - dor moderada; e 3 - dor forte. Para sangramento classificou-se 0 - ausência de sangramento; 1 - sangramento fraco; 2 - sangramento moderado; e 3 - sangramento forte.
Tabela 2
Avaliação dos sintomas de dismenorreia e sangramento por 83
pacientes em escalas de 0 - 3. Sintoma Antes do Depois do
Compostos Patologia avaliado tratamento tratamento
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 1 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 1 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 1 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol Sintoma Antes do Depois do
Compostos Patologia avaliado tratamento tratamento
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Adenomiose
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Adenomiose
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 1 Etinilestradiol Miorna
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 1 Etinilestradiol Miorna
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Miorna
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 2 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 2 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Dismenorreia 3 0 Etinilestradiol Adenomiose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 mioma
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Endometriose
Resveratrol Sintoma Antes do Depois do
Compostos Patologia avaliado tratamento tratamento
Gestinol
Dismenorreia 3 2 Miorna
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 2 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Endometriose
Resveratrol Sintoma Antes do Depois do
Compostos Patologia avaliado tratamento tratamento
Gestinol
Dismenorreia 2 0 Miorna
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Adenomiose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 1 Adenomiose
Resveratrol
Gestinol
Dismenorreia 3 0 Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Miorna
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 2 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol Sintoma Antes do Depois do
Compostos Patologia avaliado tratamento tratamento
Drospirenona
Sangramento 2 1 Etinilestradiol ioma
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 2 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Adenomiose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Adenomiose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 2 1 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 2 0 Etinilestradiol Endometriose
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 2 0 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol
Drospirenona
Sangramento 3 1 Etinilestradiol Mioma
Resveratrol Sintoma Antes do Depois do
Compostos Patologia avaliado tratamento tratamento
Drospirenona
Sangramento 3 0 Etinilestradiol Adenomiose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 2 0 Miorna
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Adenomiose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 1 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 2 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 1 Adenomiose
Resveratrol Sintoma Antes do Depois do
Compostos Patologia avaliado tratamento tratamento
Gestinol
Sangramento 3 1 Miorna
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 2 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 1 Adenomiose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 1 Miorna
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Miorna
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 2 0 Mioma
Resveratrol
Gestinol
Sangramento 3 0 Endometriose
Resveratrol
Observa-se gue a associação de acordo com a presente invenção reduzir significantemente os sintomas avaliados .
EXEMPLO 5
AVALIAÇÃO DA AÇÃO DOS COMPOSTOS ISOLADOS E CONJUGADOS
Objetivos Estabelecer a cultura primária de células estromais extraidas de tecidos endometrióticos humanos e avaliar o sinergismo de estrógeno/progestógeno com o fitoesterol (trans-3, 5,4'' -trihidroxystilbene) .
Material e Métodos
Substância - teste:
187A: Dienogest - progesterona sintética, utilizada em pílulas anticoncepcionais e estudada em tratamentos de endometriose (dose fixa de 2 mg) - conjugado com Etinilestradiol - estrógeno sintético utilizado em pílulas contraceptivas (dose variável entre 0 e 40 μg) .
187B: Resveratrol - fitoalexina produzida por diversas plantas, como uva, amendoim e amora, com atividades antioxidante, anticoagulante, antiinflamatória e antiproliferativa.
187C: Conjugado dos fármacos - Dienogest (2 mg) + Etinilestradiol + Resveratrol.
187D: Conjugado de Dienogest (2 mg) + ^Resveratrol .
187E: Dienogest isolado.
187F: Etinilestradiol isolado
Substância de referência:
Controle Positivo (Dan) : Danazol comercial (Ladogal®) ;
Controle Negativo: células estromais de endometrioma incubadas com 200 μΐ, de meio de cultura suplementado com 10 % de soro fetal bovino e 0,1 % de DMSO.
Aplicação e preparação da substância-teste
A definição das concentrações das drogas para avaliação in vitro foi estabelecida a partir de estudos de farmacocinética publicados; relacionando a dose oral administrada para humanos juntamente com concentração plasmática máxima (Cmax) equivalente a esta dose.
Com esses dados traçou-se uma curva de correlação e realizou-se a regressão linear para cálculo das concentrações plasmáticas desconhecidas, utilizando o software Graphpad Instat 3.0.
Após o cálculo das concentrações, as substâncias- teste foram diluídas em 100% de DMSO, sendo a concentração da solução estoque de 1 mM para o Etinilestradiol e 10 ri para o Dienogest, Resveratrol e Danazol. A solução de uso foi obtida por meio de diluições seriadas 1:10 em meio de cultura suplementado com 10 % de soro fetal bovino e 1 % de antibiótico/antimicótico. A concentração final de DMSO nas
soluções foi de 0,1 %.
Preparação do sis ema- es e
Coleta dos Tecidos
Tecidos endometrióticos foram obtidos de 2 doadoras voluntárias por meio de videolaparoscopia, com assinatura dos respectivos termos de consentimento e idades entre 18 e 45 anos. Das amostras teciduais, foi retirado um fragmento para confirmação histológica de endometriose e o excedente, acondicionado em frasco estéril contendo meio de cultura DMEM/Ham' s F12 (Gibco®) com antibiótico ampicilina e estreptomicina (Merck®) e encaminhado imediatamente para o laboratório.
Isolamento e Cultura das Células Endometrióticas
No laboratório, o tecido foi lavado com PBS pH 7,4 e fracionado em pequenos pedaços (1-2 mm3), incubado em DMEM/Ham' s F12 (Gibco®) suplementado com Colagenase tipo I (Sigma®), na concentração de 1,2 mg/mL, por 2 horas em estufa com atmosfera de 5 % de C02 a 37 °C. A suspensão resultante foi centrifugada e ressuspendida em meio de cultura e em seguida transferida para uma garrafa de cultura de 25 cm2.
A pureza da cultura de células foi testada por imuno-citoquímica utilizando anticorpo primário monoclonal de coelho anti-vimentina humana (Spring Bioscience®) e anticorpo secundário policlonal de cabra anti-IgG de coelho marcado com Texas Red ( Invitrogen®) .
As células foram mantidas e amplificadas em meio DME /Ham' s F12 (Gibco®) 10% SBF, com os antibióticos ampicilina e estreptomicina na concentração 50 mg/mL, em garrafa de cultura até atingirem a sub-confluência (90% da confluência) , em seguida transferidas para placas de 96 poços para condução dos ensaios de avaliação da atividade antiproliferativa .
Avaliação da Atividade Antiproliferativa As células foram transferidas para placas de 96 poços a uma densidade de 10.000 células por poço em meio de cultura com 10 % de SBF e incubadas por 48 horas. Após este período, o meio foi removido e substituído por 200 μΙ> de meio experimental, contendo concentrações dos fármacos (dienogest, etinilestradiol e resveratrol, isolados ou em associação) e conduziu-se a incubação por mais 24 horas. Em seguida, foi adicionado o sal tetrazólico MTT (Invitrogen®) a uma concentração de 1 mg/mL, seguindo os tempos de incubação descritos pelo manual do fabricante.
A proliferação celular foi indiretamente avaliada utilizando-se o método colorimétrico MTT (Invitrogen®) e mensuração da absorbância a 540 nm na leitora de placas SpectraMax M2 - Molecular Devices com o software SoftMax Pro 5.2. Deste modo, pode-se obter resultados da atividade antiproliferativa dos fármacos sobre as células. Os dados foram calculados com a razão dos valores obtidos das culturas expostas aos fármacos (e em diferentes concentrações, associados ou não) e das culturas não expostas. Foi considerada a referência de 100% de viabilidade celular, as células cultivadas sem a presença de fármacos. Análise dos efeitos de fármacos conjugados
Os efeitos conjugados entre os fármacos dienogest (fixo 52,94 ng/mL) , etinilestradiol e resveratrol, e do conjugado dienogest (fixo 52,94 ng/mL) e etinilestradiol foram avaliados a partir das concentrações necessárias para observarmos efeitos equipotentes com os fármacos isolados. Para a analise deste resultado aplicou-se a equação proposta por Tallarida. Resumidamente, as concentrações do fármaco 1 e do fármaco 2, quando conjugados, que produzem um dado efeito são chamadas de Zl* e Z2*, respectivamente. As concentrações do fármaco 1 e do fármaco 2, quando isolados e que produzem o mesmo efeito, são chamadas de Zl e Z2, respectivamente. Desta forma é descrito que:
a) Para conjugação aditiva esta relação satisfaz a seguinte equação:
Z1*/Z1 + Z2*/Z2 = 1
b) Para conjugação sinérgica esta relação satisfaz a seguinte equação:
Z1*/Z1 + Z2*/Z2 < 1
c) Para conjugação antagónica esta relação satisfaz a seguinte equação:
Z1*/Z1 + Z2*/Z2 > 1
Esses dados foram utilizados para traçar a curva de Cmax em função da dose oral administrada. A partir da curva calcularam-se os pontos de Cmax das doses estipuladas no estudo .
EXEMPLO 6
ANÁLISE DE EFICÁCIA PELO MÉTODO DE TALLARIDA
A partir das equações da reta descritas por Tallarida (Tallarida RJ. Statístical analysis of drug combinations for synergism. Pain. 1992; 49: 93-97; Tallarida RJ. Drug synergism: Its detection and applications . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 2001; 298: 865-872) calculou-se, para cada fármaco isolado, a concentração que produziria o mesmo efeito dos fármacos conjugados (efeito equipotente) .
A tabela a seguir mostra o resultado obtido para o conjugado (dienogest + etinilestradiol + resveratrol) , nomeado de amostra 187C.
Tabela 3A
Valores de concentração para efeitos equxpotentes entre os fármacos isolados e a conjugação entre dienogest,
etinilestradiol e resveratrol
Figure imgf000032_0001
Em todos os ensaios a dose de dienogest empregada foi de 2 mg, que corresponde a concentração de 52,4 ng/mL
As concentrações foram selecionadas de experimentos que mostraram o melhor efeito.
As concentrações de 197,7 ng/mL de resveratrol e de 0,034 ng/mL de etinilestradiol foram eleitas como concentrações 100% para verificação das concentrações proporcionais, segundo ensinamento de Tallarida. Verificaram-se então as concentrações de 98,99 ng/mL de resveratrol e 0,017 ng/mL de etinilestradiol que correspondem a 50% das concentrações 100% previamente eleitas. Também se verificaram as concentrações de 75% de resveratrol correspondente a 148,5 ng/mL e 25% de etinilestradiol correspondente a 0,009 ng/mL.
Com base nos resultados obtidos conforme tabela acima, calculou-se o coeficiente pela equação de relação de Tallarida, a fim de obter-se a avaliação de efeitos conjugados .
O resultado indica sinergismo das combinações nos ensaios realizados, notadamente onde a relação etinilestradiol/resveratrol é menor, conforme pode ser verificado na tabela a seguir.
Tabela 3B
Análise dos Resultados
Figure imgf000033_0001
Onde: Zl e Z2 são as concentrações dos fármacos isolados e Zl* e Z2* são as concentrações dos compostos conjugados .
Tabela 4
Massa relativa dos fármacos no conjugado 187C (em relação à massa total em ng/mL (CMa ) ·
Figure imgf000033_0002
Tabela 5 Massa relativa dos fármacos no conjugado 187C (em relação à massa total em mg (dose oral)
Figure imgf000034_0001
Verificou-se que a manutenção de proporção entre os fármacos impacta diretamente no efeito, particularmente considerando doses baixas de etinilestradiol.
EXEMPLO 7
ENSAIOS DE PROLIFERAÇÃO CELULAR
As Tabelas a seguir mostram os valores de proliferação celular obtidos. Esses resultados foram utilizados para obtenção das curvas dose-resposta de cada fármaco isolado e conjugado.
Tabela 6
Resultados brutos de proliferação celular utilizados para a construção da curva dose-resposta do resveratrol isolado
Figure imgf000034_0002
Concentração de utilizada no conjugad' Tabela 7
Resultados brutos de proliferação celular utilizados para a construção da curva dose-resposta do conjugado 187A
Figure imgf000035_0001
Tabela 8
Resultados brutos de proliferação celular utilizados para a construção da curva dose-resposta do conjugado 187C.
Figure imgf000035_0002
As tabela comparativas 6-8 mostram que o conjugado obteve o melhor resultado em relação a inibição da proliferação.
Deve-se compreender que as realizações descritas acima são meramente ilustrativas e que qualquer modificação ao longo delas pode ocorrer para um técnico no assunto. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às realizações descritas no presente.
0 homem da técnica saberá prontamente avaliar, por meio dos ensinamentos contidos no texto e nos exemplos apresentados, vantagens da invenção e propor variações e alternativas equivalentes de realização, sem no entanto fugir ao escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. ASSOCIAÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR E/OU
PREVENIR MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE caracterizada pelo fato de que compreende resveratrol e progestogênio .
2. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 15 mg a 10.000 mg de resveratrol.
3. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o progestogênio é um ou mais dentre gestodeno, drospirenona, desogestrel, dienogest ou levonogestrel .
4. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende 35 mcg a 115 mcg de gestodeno.
5. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende 1,5 mg a 4,5 mg de drospirenona .
6. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende 75 mcg a 225 mcg de desogestrel.
7. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende 1 mg a 4mg de dienogest .
8. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende 40 a 70 mg de levonogestrel .
9. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um estrogênio .
10. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o estrogênio é selecionado dentre etinilestradiol, estradiol, valerato de estradiol ou misturas dos mesmos.
11. ASSOCIAÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende 0 a 40 mcg de etinil estradiol.
12. ASSOCIAÇÃO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de controlar sintomas associados à mioma e/ou endometriose
13. ASSOCIAÇÃO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser contraceptiva ou não.
14. USO DE RESVERATROL E PROGESTOGÊNIO caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento útil no tratamento e/ou prevenção de mioma e/ou endometriose .
15. USO DE RESVERATROL E PROGESTOGÊNIO caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento útil na prevenção e/ou controle de sintomas relacionados a mioma e/ou endometriose.
16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato dos sintomas incluírem dor pélvica, dismenorréia, sangramento de escape, tensão pré-menstrual .
17. USO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 14 ou 15, caracterizado pelo fato de ser útil como contraceptivo ou não.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE caracterizada pelo fato de que compreende a associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis .
19. MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE caracterizado pelo fato de que compreende a associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 como princípio ativo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. KIT caracterizado pelo fato de que compreende 20 a 30 formas de dosagem contendo a associação conforme uma qualquer das reivindicações 1 a 12 acondicionadas em uma embalagem juntamente com instruções para utilização.
21. KIT, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que compreende 1 a 11 comprimidos adicionais contendo resveratrol ou placebos.
22. MÉTODO PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE MIOMA E/OU ENDOMETRIOSE caracterizado pelo fato de que compreende fornecer a um paciente necessitado uma associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, de maneira concomitante ou sequencial, por 20 a 30 dias ou continuamente .
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de ser seguido de 1 a 10 dias de pausa ou de administração somente de resveratrol.
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