JP2008515909A

JP2008515909A - 上昇用量延長サイクル療法を利用するホルモン処置の方法

Info

Publication number: JP2008515909A
Application number: JP2007535814A
Authority: JP
Inventors: チャールズイー．ディリベルティ; キャサリーンゼット．リープ; ランスジェー．ブロネンカント
Original assignee: デュラメドファーマシューティカルズインコーポレーティッド
Priority date: 2004-10-07
Filing date: 2005-10-07
Publication date: 2008-05-15
Also published as: CA2582530A1; TW200626161A; EP2392333A1; WO2006042021A3; IL182287A0; AU2005294269B2; WO2006042021B1; MX2007004120A; WO2006042021A2; AR051931A1; EP2392332A1; US20060135496A1; AU2005294269A1; BRPI0516247A; EP1814556A2

Abstract

本発明は、女性が、エストロゲンおよびプロゲスチンを連続した30日間または31日間より長い期間、投与され、任意で、続いて、ホルモン無しの期間、またはエストロゲンの投与の期間がある、上昇用量延長サイクル療法を提供する。開示された療法は、避妊上のおよび非避妊性の利点を与えるために女性へ投与されうる。

Description

発明の分野
本発明は、エストロゲンおよびプロゲスチンの上昇用量延長投与によるホルモン処置の方法に関する。

関連技術
ヒトの月経周期は、結果として一時的な子宮の出血を生じる、反復性の一連のホルモン変化を伴う。正常には、各月経周期は、21日〜35日間の平均間隔をもち、慣習的に、月経流出の初日に始まり、次の出血開始の前の日に終わる。月経流出の期間は、通常、2日〜6日間であり、約20 ml〜約60 mlの失血を伴う。

月経周期は、卵胞期および黄体期に分けられ、それぞれ、卵巣に生じる変化に対応している。これらの期はまた、子宮の子宮内膜に観察される変化に対応して、増殖期または分泌期としても記載されうる。黄体期の長さは12日〜16日間での比較的不変のままであるため、周期の長さにおける変動は、通常、卵胞期における変化による。

卵胞期の間、数個の原始卵胞がさらなる成長および発達のため採用される。原始卵胞における顆粒膜細胞は、卵胞刺激ホルモン(FSH)およびエストラジオール受容体を有する。FSH刺激に応じて、顆粒膜細胞はアロマターゼを産生する。この酵素は、莢膜細胞による黄体化ホルモン(LH)に応答して生成された男性ホルモンのアンドロステンジオンおよびテストステロンをそれぞれ、エストロンおよびエストラジオールへ変換する。顆粒膜細胞は、有糸分裂を起こして顆粒膜細胞の数およびエストラジオール生成を増加させることにより、エストラジオールに応答する。周期の7日目までに、1個の増大している原始卵胞が未知の過程により選択され、排卵時に卵母細胞を放出する卵胞になる。

血漿エストラジオールの月経中期上昇は、大きな月経中期LHサージを刺激する。この月経中期LHサージは、卵母細胞内の減数分裂の再開および排卵前期卵胞内の顆粒膜細胞の黄体形成を引き起こす。排卵直前に、外側の卵胞壁が溶解し始め、LHサージの開始から約24時間〜36時間目に卵母細胞が放出される。

排卵後、顆粒膜細胞および周囲の莢膜細胞は、増大し、脂質を蓄積し、黄体細胞へと変換されるようになる。これにより、月経周期の黄体期が始まる。これらの細胞は、エストラジオールおよびプロゲステロンを分泌する、黄体と呼ばれる新しい血管新生した構造を形成する。LHは、黄体期の間、黄体を維持し、アデニルシクラーゼ系経由で作用して、プロゲステロン生成を刺激する。妊娠が生じない場合には、黄体細胞は退化し、ホルモン分泌の減少が月経に先行する。月経は、すぐに、新たな月経周期の開始に続く。

子宮内膜の増殖は、差し迫った妊娠のために子宮を準備するための役割を果たすことから、ホルモンおよび子宮環境の操作は、避妊を提供することができる。例えば、エストロゲンは、フィードバック阻害によりFSH分泌を減少させることが知られている。ある特定の環境下において、エストロゲンはまた、もう一度負のフィードバックにより、LH分泌を阻害することができる。正常な環境下において、排卵の直前に見出される循環しているエストロゲンのスパイクは、排卵直前に生じる性腺刺激ホルモンのサージを誘発し、結果として、排卵を生じる。性交直後のエストロゲンの高投与量もまた、おそらく、着床への干渉によって、受胎を防ぐことができる。

プロゲスチンもまた、避妊を提供することができる。エストロゲン後の内因性プロゲステロンは、子宮内膜の妊娠前の変化、ならびに子宮頸および膣における細胞および組織の周期的変化の原因である。プロゲスチンの投与は、子宮頸粘液を濃厚、粘着性、かつ細胞状にさせ、それが精子の輸送を妨げるものと考えられている。プロゲスチンの投与はまた、ヒトにおいて、黄体形成ホルモンの分泌を阻害し、排卵を妨げる。

経口避妊の最も流行している形状は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を組み合わせるピル、いわゆる複合経口避妊用調製物である。または、プロゲスチンのみを含む避妊用調製物がある。しかしながら、プロゲスチンのみの調製物は、複合製剤よりも、より様々な範囲の副作用、特に、より破綻的な出血を起こす。結果として、今日の使用において、複合製剤が、好ましい経口避妊薬である(Shethら、Contraception 25:243 (1982))（非特許文献１）。

7日のプラセボ間隔を含む従来の21日分のピルパックは、経口避妊薬がより高用量である場合によく効いたが、エストロゲンおよびプロゲスチン成分の両方について、用量が低下するにつれて、出血問題は、特に経口避妊薬使用の初期の月に頻度が増加したが、いくらかの患者においては、それが持続することもあった。

出血問題を低減させる、および/または女性のためのさらなる効果がある避妊薬についての必要性が存在する。

Shethら、Contraception 25:243 (1982)

発明の簡単な概要
本発明は、女性が、連続した30日間または31日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを投与され、任意で、続いて、連続した2日間〜10日間のホルモン無しの期間がある、または連続した2日間〜10日間の期間のエストロゲンの投与がある、上昇用量延長サイクル療法を提供する。

本発明は、避妊の方法に向けられ、方法は、それを必要としている女性にエストロゲンおよびプロゲスチンを連続した30日間または31日間より長い期間、投与する段階であって、エストロゲンおよびプロゲスチンは、少なくとも3つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンの一日量は、第一相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはそれより高く、第三相におけるエストロゲンの一日量は、第二相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはそれより高く、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、第三相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高い、段階を含む。

本発明はまた、避妊の方法に向けられ、方法は、それを必要としている女性にエストロゲンおよびプロゲスチンを連続した30日間または31日間より長い期間、投与する段階であって、エストロゲンおよびプロゲスチンは、少なくとも2つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、第一相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である、段階を含む。

上昇用量延長サイクル療法は、避妊上の利点に加えて、いくつかの非避妊性の利点も与える。例えば、本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことによる、必要としている女性において破綻出血を低減させる方法に向けられる。

発明の詳細な説明
本発明は、妊娠可能年齢の女性に、閉経周辺期の女性に、および/または閉経期の女性に起こる様々な状態および障害の処置において有用である上昇用量延長サイクル療法に向けられる。本発明に従って、女性は、エストロゲンおよびプロゲスチン(またはプロゲストゲン)の上昇用量延長サイクル療法を連続した30日間または31日間より長い期間、施される。

本発明の「上昇用量延長サイクル療法」は、エストロゲンおよびプロゲスチンが、連続した30日間または31日間より長い期間、投与される本明細書に開示された療法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンは、少なくとも3つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンの一日量は、第一相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはそれより高く、第三相におけるエストロゲンの一日量は、第二相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはそれより高く、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、第三相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高い、療法を指す。

本発明の「上昇用量延長サイクル療法」はまた、エストロゲンおよびプロゲスチンが、連続した30日間または31日間より長い期間、投与される本明細書に開示された療法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンは、少なくとも2つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、第一相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である、療法を指す。

本明細書に用いられる場合、「延長サイクル療法」とは、避妊用組成物が、30日間または31日間より長い期間、投与される療法を指す。

本明細書に用いられる場合、「女性」は、ヒト、ならびに家畜、動物園の動物、競技用動物およびペットなどの、しかしこれらに限定されない非ヒトを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。

「閉経周辺期の女性」とは、明確には閉経に達していないが、閉経に関連した症状を経験している女性を指す。「閉経周辺期」とは、「閉経の時点の頃または周り」を意味する。それは、卵巣機能が衰え、最終的には停止する最終月経に先立つ歳月を含み、症状の存在および不規則な周期を含みうる。「閉経期の女性」とは、明確に閉経に達しており、閉経に関連した症状を経験している可能性がある女性を指す。閉経または閉経後は、卵巣活動の喪失後の月経の永久的停止であり、一般的に、約1年間、月経が無いこととして臨床的に定義される。閉経は、女性において自然に起こりうるか、または、例えば手術的もしくは化学的手段を通して、人工的に引き起こされうる。例えば、卵巣の除去は、例えば子宮摘出術を通して起こりうるが、しばしば閉経に関連した症状へ導く。

用語「処置する」および「処置」は、治療的処置および予防的または防止的手段の両方を指し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を防ぐもしくは衰えさせる(減らす)、または有益なもしくは望ましい臨床的結果を得ることである。本発明の目的として、有益なまたは望ましい臨床的結果は、症状の軽減；状態、障害または疾患の程度の減少；状態、障害または疾患の安定(すなわち、悪化しない)状態；発症の遅延または状態、障害もしくは疾患の進行の減速；検出可能または検出不可能にかかわらず、状態、障害または疾患状態の軽減、寛解(部分または完全にかかわらず)；または、状態、障害もしくは疾患の向上または改善を含むが、これらに限定されない。処置は、過剰なレベルの副作用なしに、臨床的有意な応答を導き出すことを含む。処置はまた、処置を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延ばすことを含む。

「投与」に関しての用語「連続的な(continuous)」または「連続的な(consecutive)」は、投与の頻度が毎日少なくとも1回であることを意味する。しかしながら、投与の頻度が、本明細書に特定された用量レベルを上回らない限り、毎日1回より多く、例えば毎日2回または3回であっても、なお「連続的で」ありうることを留意されたい。

用語「一日量(daily dosage)」、「一日用量レベル」、「一日量(daily dosage amount)」、または「一日量(daily dose)」は、1日あたり投与されるエストロゲン(および/またはプロゲスチン)の総量を意味する。従って、例えば、30 μgの「一日用量レベル」での女性へのプロゲスチンの「連続的投与」とは、プロゲスチンが単一の30 μg用量として投与されるかまたは、例えば、3回の別々の10 μg用量として投与されるかにかかわらず、女性が、毎日プロゲスチンの合計30 μgを受けることを意味する。エストロゲンまたはプロゲスチンを連続的に投与する通常の手段は、規定された一日用量レベルでの毎日1回の経口用量としてである。

本明細書に用いられる場合、「約」とは、示された数のプラスまたはマイナス10%を指す。例えば、「約10 μg」は、9 μg〜11 μgの範囲を示す。

用量および療法
本発明は、上昇用量延長サイクル療法を提供する方法に向けられ、方法は、それを必要としている女性にエストロゲンおよびプロゲスチンを連続した30日間または31日間より長い期間、投与する段階であって、エストロゲンおよびプロゲスチンは、少なくとも3つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンの一日量は、第一相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはそれより高く、第三相におけるエストロゲンの一日量は、第二相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはそれより高く、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、第三相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高い、段階を含む。

本発明はまた、上昇用量延長サイクル療法を提供する方法に向けられ、方法は、それを必要としている女性にエストロゲンおよびプロゲスチンを連続した30日間または31日間より長い期間、投与する段階であって、エストロゲンおよびプロゲスチンは、少なくとも2つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量は、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、第一相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である、段階を含む。

本発明のいくつかの局面において、第一および第二相におけるプロゲスチンの一日量はお互いに等しい。本発明のさらなる局面において、第一、第二および第三相におけるプロゲスチンの一日量はお互いに等しい。プロゲスチンの一日量は、限定されるわけではないが、第一、第二および第三相についてレボノルゲストレルの150 μgの等価量でありうる。

本発明のいくつかの局面において、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、第一相におけるプロゲスチンの一日量より高い。本発明のさらなる局面において、第三相におけるプロゲスチンの一日量は、第二相におけるプロゲスチンの一日量より高い。

本発明のいくつかの局面において、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、第一相におけるプロゲスチンの一日量に等しく、第三相におけるプロゲスチンの一日量は、第二相におけるプロゲスチンの一日量より高い。本発明の他の局面において、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、第一相におけるプロゲスチンの一日量より高く、第三相におけるプロゲスチンの一日量は、第二相におけるプロゲスチンの一日量と等しい。

本発明のいくつかの局面において、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、第一相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である。本発明のさらなる局面において、第三相におけるプロゲスチンの一日量は、第二相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である。

第一相におけるプロゲスチンの一日量は、限定されるわけではないが、レボノルゲストレルの95 μg〜105 μg、97 μg〜102 μg、または99 μg〜101 μgの等価量でありうる。例えば、第一相におけるプロゲスチンの一日量は、100 μgレボノルゲストレルの等価量でありうる。第二相におけるプロゲスチンの一日量は、限定されるわけではないが、レボノルゲストレルの120 μg〜130 μg、122 μg〜128 μg、または124 μg〜126 μgの等価量でありうる。例えば、第二相におけるプロゲスチンの一日量は、125 μgのレボノルゲストレルの等価量でありうる。第三相におけるプロゲスチンの一日量は、限定されるわけではないが、レボノルゲストレルの145 μg〜155 μg、147 μg〜153 μg、または149 μg〜151 μgの等価量でありうる。例えば、第三相におけるプロゲスチンの一日量は、レボノルゲストレルの150 μgの等価量でありうる。

本発明のいくつかの局面において、用いられるプロゲスチンは、トリメゲストンである。トリメゲストンの総一日量は、限定されるわけではないが、0.25 mg〜2.0 mg、0.5 mg〜1.5 mg、0.75 mg〜1.25 mg、または1.0 mgでありうる。トリメゲストンが経皮的にまたは経膣的に投与される本発明のそれらの局面において、トリメゲストンの総一日量は、限定されるわけではないが、0.175 mg〜2.0 mg、0.35 mg〜1.5 mg、0.52 mg〜1.25 mg、または0.7 mg〜1.0 mgでありうる。

本発明のさらなる局面において、上昇用量延長サイクル療法の第一および第二相におけるトリメゲストンの一日量は、1.0 mgでありうる。なおさらなる態様において、上昇用量延長サイクル療法の第一、第二および第三相におけるトリメゲストンの一日量は、1.0 mgでありうる。トリメゲストンが経皮的にまたは経膣的に投与される本発明のそれらの局面において、上昇用量延長サイクル療法の第一および第二相におけるトリメゲストンの一日量は、0.7 mg〜1.0 mgでありうる。さらに他の態様において、上昇用量延長サイクル療法の第一、第二および第三における経皮的または経膣的に投与されるトリメゲストンの一日量は、0.7 mg〜1.0 mgでありうる。

第一相におけるトリメゲストンの一日量は、限定されるわけではないが、0.25 mg〜1.25 mg、0.5 mg〜1.0 mg、または0.75 mgでありうる。第二相におけるトリメゲストンの一日量は、限定されるわけではないが、0.5 mg〜1.5 mg、0.75 mg〜1.25 mg、または1.0 mgでありうる。第三相におけるトリメゲストンの一日量は、限定されるわけではないが、0.75 mg〜1.75 mg、1.0 mg〜1.5 mg、または1.25 mgでありうる。

トリメゲストンが経皮的にまたは経膣的に投与される本発明のそれらの局面について、第一相におけるトリメゲストンの一日量は、限定されるわけではないが、0.175 mg〜1.25 mg、0.35 mg〜1.0 mg、または0.52 mg〜0.75 mgでありうる。第二相において経皮的にまたは経膣的に投与されるトリメゲストンの一日量は、限定されるわけではないが、0.35 mg〜1.5 mg、0.52 mg〜1.25 mg、または0.7 mg〜1.0 mgであり、第三相における一日量は、限定されるわけではないが、0.52 mg〜1.75 mg、0.7 mg〜1.5 mg、または0.87 mg〜1.25 mgでありうる。

トリメゲストンは、本発明の上昇用量延長サイクル療法においてエストロゲンと共に投与されうる。加えて、トリメゲストンは、他の経口避妊薬療法においてエストロゲンと組み合わせて投与されうる。

例えば、エストロゲンおよびプロゲスチン併用28日経口避妊についてのトリメゲストンの一日量は、限定されるわけではないが、0.25 mg〜2.0 mg、0.5 mg〜1.75 mg、0.75 mg〜1.25 mg、または1.0 mgでありうる。

本発明のいくつかの局面において、第一および第二相のそれぞれにおけるエストロゲンの一日量は、お互いに等しい。本発明のさらなる局面において、第一、第二および第三相のそれぞれにおけるエストロゲンの一日量は、お互いに等しい。

本発明のいくつかの局面において、第二相におけるエストロゲンの一日量は、第一相におけるエストロゲンの一日量より高い。本発明のさらなる局面において、第三相におけるエストロゲンの一日量は、第二相におけるエストロゲンの一日量より高い。

本発明のいくつかの局面において、第二相におけるエストロゲンの一日量は、第一相におけるエストロゲンの一日量に等しく、第三相におけるエストロゲンの一日量は、第二相におけるエストロゲンの一日量より高い。本発明の他の局面において、第二相におけるエストロゲンの一日量は、第一相におけるエストロゲンの一日量より高く、第三相におけるエストロゲンの一日量は、第二相におけるエストロゲンの一日量に等しい。

本発明のいくつかの局面において、第二相におけるエストロゲンの一日量は、第一相におけるエストロゲンの一日量の2倍未満である。本発明のさらなる局面において、第三相におけるエストロゲンの一日量は、第二相におけるエストロゲンの一日量の2倍未満である。

本発明のいくつかの局面において、第一相におけるエストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの15 μg〜25 μg、17 μg〜23 μg、または19 μg〜21 μgの等価量である。例えば、第一相におけるエストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの20 μgの等価量でありうる。

本発明のいくつかの局面において、第二相におけるエストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの20 μg〜30 μg、22 μg〜28 μg、または24 μg〜26 μgの等価量である。例えば、第二相におけるエストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの25 μgの等価量でありうる。

本発明のいくつかの局面において、第三相におけるエストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの25 μg〜35 μg、27 μg〜33 μg、または29 μg〜31 μgの等価量である。例えば、第三相におけるエストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの30 μgの等価量でありうる。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、経口で投与され、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの15 μg〜50 μgの等価量であり、プロゲスチンの一日量は、レボノルゲストレルの100 μg〜150 μgの等価量である。

本発明のいくつかの局面において、上昇用量延長サイクル療法のエストロゲンおよびプロゲスチンは、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルでありうるが、他の適したエストロゲンおよびプロゲスチンが用いられうる。異なるエストロゲンまたはプロゲスチンが用いられる場合には、相対的効力または活性に基づいた量における調整がなされうる。様々なエストロゲン間および様々なプロゲスチン間の効力における相関は公知である。例えば、参照により全体として本明細書に組み入れられている、EP 0 253 607を参照されたい。例えば、エチニルエストラジオールの30 μgは、およそ、メストラノールの60 μg、または17β-エストラジオールの2,000 μgの等価量である。同様に、レボノルゲストレルの0.050 mgは、およそ、酢酸ノルエチンドロンの0.175 mg、デソゲストレルの0.050 mg、3-ケトデソゲストレルの0.050 mg、ゲストデンの0.035 mg、ノルゲストレルの0.100 mg、またはトリメゲストンの0.35〜0.50 mgの等価量である。ノルゲストレルがレボノルゲストレルに代わりに用いられる場合、それの濃度は、レボノルゲストレルのそれの2倍であることは理解されているはずである。ノルゲストレル(dl-ノルゲストレル)は、光学活性異性体のラセミ混合物であるが、レボノルゲストレルは、ノルゲストレルに存在する光学活性異性体の1つである。

エストロゲンの、およびプロゲスチンの等価濃度は、インビトロまたはインビボのアッセイ方法のいずれかを用いて決定されうる。例えば、様々なプロゲスチンの相対的効力がインビトロおよびインビボ試験アッセイの両方を用いて比較されている、Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999);およびLundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001)を参照されたい。例えば、Dickey, R.P., 「Contraceptive Therapy」, OBG Management Supplement (October 2000), pp. 2-6もまた参照されたい。これらの文献のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み入れられている。

例えば、経口避妊に用いられているプロゲスチンおよびエストロゲンの様々な組み合わせは、表1に示されている。

(表1)プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせ

等価量
50 mgメストラノール＝約35 mgエチニルエストラジオール(EE)
0.1 mgdl-ノルゲストレル＝約0.15 mgノルエチンドロン

表1における各ブロックは、プロゲスチンおよびエストロゲンの特定の組み合わせ、例えば、ノルエチノドレルおよびメストラノール、を記載し、各ブロック内のより古い組み合わせは、最初に挙げられ、連続的により新しい組み合わせが後に続いている。

本発明に用いる適切なプロゲスチンは、限定されるわけではないが、例えば、プロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、デソゲストレル、ゲストデン、ジエノゲスト、ノルゲスチメート、酢酸シプロテロン、ノルエルゲストロミン、エトノゲストレル、二酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、トリメゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸クロルマジノン、ドロスピレノン、ならびに他の天然および/または合成のゲスタゲンのような、プロゲステロン活性を有する天然および合成の化合物を含む。適したプロゲスチンのエステル、結合体およびプロドラッグもまた用いられうる。

語句「プロドラッグ」は、公知の直接作用性薬物の誘導体を意味し、その誘導体は、その薬物と比較して増強された送達特性および治療的価値をもち、酵素的または化学的過程により活性薬物へ変換される。インビボでノルエチンドロンへ変換される二酢酸エチノジオールは、本発明に用いられうるプロゲスチンプロドラッグの例である。プロゲスチンプロドラッグの追加の例は、限定されるわけではないが、ノルゲスチメート(インビボで、ノルエルゲストロミンとしても知られている17-デアセチルノルゲスチメートへ変換される)、デソゲストレル(インビボで、エトノゲストレルとしても知られている3-ケトデソゲストレルへ変換される)、および酢酸ノルエチンドロン(インビボでノルエチンドロンへ変換される)を含む。

本発明における適したエストロゲンは、限定されるわけではないが、例えば、エストラジオール(17β-エストラジオール)、17α-エストラジオール、エストリオール、エストロン、ならびに、例えば、エストラジオール17β-シピオネート、エストラジオール17-プロピオネート、エストラジオール3-ベンゾエートおよびピペラジンエストロンサルフェートを含む、これらの化合物の酢酸、硫酸、吉草酸または安息香酸エステルのようなそれらのエステル；エチニルエストラジオール；結合型エストロゲン(天然および合成)；メストラノール；アゴニストの抗エストロゲン；および選択的エストロゲン受容体モジュレーターのようなエストロゲン活性を有する天然および合成化合物を含む。適したエストロゲンのエステル、結合体、およびプロドラッグもまた用いられうる。本発明に用いられうるエストロゲンプロドラッグの例は、限定されるわけではないが、酢酸エストラジオール(インビボで17β-エストラジオールへ変換される)およびメストラノール(インビボでエチニルエストラジオールへ変換される)を含む。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、連続した31日間〜190日間の期間、投与される。各相は、限定されるわけではないが、7日間〜84日間でありうる。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、39日間〜61日間、42日間〜60日間、45日間〜57日間、または48日間〜54日間の期間、投与される。例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンは、49日間〜53日間の期間、投与されうる。第一相は、限定されるわけではないが、7日間〜21日間でありうる。第二相は、限定されるわけではないが、14日間〜28日間でありうる。第三相は、限定されるわけではないが、7日間〜25日間でありうる。本発明のいくつかの局面において、第一相は14日間であり、第二相は21日間であり、第三相は14日間である。本発明の他の局面において、第一相は14日間であり、第二相は21日間であり、第三相は18日間である。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、74日間〜96日間、77日間〜95日間、80日間〜92日間、または83日間〜89日間の期間、投与される。例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンは、84日間〜88日間の期間、投与されうる。第一相は、限定されるわけではないが、14日間〜28日間でありうる。第二相は、限定されるわけではないが、14日間〜28日間でありうる。第三相は、限定されるわけではないが、35日間〜53日間でありうる。本発明のいくつかの局面において、第一相は21日間であり、第二相は21日間であり、第三相は42日間である。本発明の他の局面において、第一相は21日間であり、第二相は21日間であり、第三相は46日間である。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、95日間〜117日間、98日間〜116日間、101日間〜113日間、または104日間〜110日間の期間、投与される。例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンは、105日間〜109日間の期間、投与されうる。第一相は、限定されるわけではないが、14日間〜28日間でありうる。第二相は、限定されるわけではないが、35日間〜49日間でありうる。第三相は、限定されるわけではないが、56日間〜74日間でありうる。本発明のいくつかの局面において、第一相は21日間であり、第二相は42日間であり、第三相は63日間である。本発明の他の局面において、第一相は21日間であり、第二相は42日間であり、第三相は67日間である。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、123日間〜145日間、126日間〜144日間、129日間〜141日間、または132日間〜138日間の期間、投与される。例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンは、133日間〜137日間の期間、投与されうる。第一相は、限定されるわけではないが、35日間〜49日間でありうる。第二相は、限定されるわけではないが、42日間〜56日間でありうる。第三相は、限定されるわけではないが、35日間〜53日間でありうる。本発明のいくつかの局面において、第一相は42日間であり、第二相は49日間であり、第三相は42日間である。本発明の他の局面において、第一相は42日間であり、第二相は49日間であり、第三相は46日間である。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、165日間〜187日間、168日間〜186日間、171日間〜183日間、または174日間〜180日間の期間、投与される。例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンは、175日間〜179日間の期間、投与されうる。第一相は、限定されるわけではないが、35日間〜49日間でありうる。第二相は、限定されるわけではないが、56日間〜70日間でありうる。第三相は、限定されるわけではないが、63日間〜81日間でありうる。本発明のいくつかの局面において、第一相は42日間であり、第二相は63日間であり、第三相は70日間である。本発明の他の局面において、第一相は42日間であり、第二相は63日間であり、第三相は74日間である。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、180日間〜369日間、347日間〜369日間、350日間〜366日間、353日間〜363日間、または356日間〜362日間の期間、投与される。例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンは、357日間〜361日間の期間、投与されうる。第一相は、限定されるわけではないが、49日間〜63日間でありうる。第二相は、限定されるわけではないが、168日間〜182日間でありうる。第三相は、限定されるわけではないが、119日間〜137日間でありうる。本発明のいくつかの局面において、第一相は56日間であり、第二相は175日間であり、第三相は126日間である。本発明の他の局面において、第一相は56日間であり、第二相は175日間であり、第三相は130日間である。本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、4つ以上の相において投与される。

本発明のいくつかの局面において、上昇用量延長サイクル療法を提供する方法はさらに、ホルモン無しの期間を含む。ホルモン無しの期間は、限定されるわけではないが、連続した2日間〜10日間でありうる。ホルモン無しの期間は、連続した2日間〜8日間でありうる。例えば、ホルモン無しの期間は、3日間、5日間、または7日間でありうる。ホルモン無しの期間は、無投与またはプラシーボの投与でありうる。ホルモン無しの期間は、他の活性成分の投与を含みうる。

本発明のいくつかの局面において、上昇用量延長サイクル療法を提供する方法はさらに、エストロゲンを連続した2日間〜10日間の期間(「無競争のエストロゲン区間」)、投与する段階を含む。無競争のエストロゲン区間は、連続した2日間〜8日間の期間でありうる。例えば、上昇用量延長サイクル療法の投与は、続いて、3日間、5日間または7日間の期間のエストロゲンの投与がありうる。無競争のエストロゲン区間は、他の活性成分の投与を含みうる。

追加の薬学的活性成分または作用物質の例は、限定されるわけではないが、ビタミンDまたはビタミンD類似体；ビタミンB3(ナイアシン(すなわち、ニコチン酸および/またはニコチンアミド)、ビタミンB9(葉酸または葉酸塩)、ビタミンB6および/またはビタミンB12のようなビタミンB複合体の1つまたは複数；例えば、カルシウムのようなミネラル；鉄(例として、例えば、硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、または鉄グリシンアミノ酸キレートのような第一鉄)；ビスホスホネート、テリパラチド(例えば、FORTEO(商標))、およびSERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター(selective estrogen receptor modulator)、例えば、ラロキシフェン)のような骨状態を予防および処置するための作用物質を含む。

これらの追加の活性作用物質は、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与の期間、ホルモン無しの期間、無競争のエストロゲン区間、またはこれらの期間の組み合わせの間に投与されうる。例えば、ビタミンDおよび/またはカルシウムまたはビスホスホネートは、骨密度の減少を維持するまたは防ぐ方法として、ホルモン無しの期間中に投与されうる。ビタミンDの、ならびにカルシウムおよびビスホスホネートの適切な型は、当業者に公知であると思われる。活性成分は、同じ、異なる、または別々の剤形で供給されうる。

本発明のいくつかの局面において、例えば、連続した2日間〜10日間の期間、投与されるエストロゲンは、エチニルエストラジオールの5 μg〜50 μg、5 μg〜30 μg、または10 μgの等価量である一日量においてである。

上昇用量延長サイクル療法は、任意で、抗うつ薬と共に投与される。本発明のいくつかの局面において、抗うつ薬は、療法の無競争のエストロゲン区間中にエストロゲンと組み合わせて投与される。本発明の他の局面において、抗うつ薬は、療法中を通じて連続的に投与される、または本発明のさらに他の局面において、抗うつ薬は、間欠的に投与される。例えば、本発明のいくつかの局面において、抗うつ薬は、典型的には月経の1〜2週間前である後期黄体相中に、間欠的に投与される。本発明のさらに他の局面において、抗うつ薬は、月経周期中に1回、または週に1回、投与される。例えば、本発明のいくつかの局面において、塩酸フルオキセチンが、約90 mgの1回限りまたは週1回の用量で投与される。本発明の他の局面において、抗うつ薬は、ホルモン無しの期間中に投与される。

任意で上昇用量延長サイクル療法と組み合わされる抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、選択的セロトニンおよびノルエピネフィリン再取り込み阻害剤(SSNRI)、三環系抗うつ薬もしくは抗不安薬、または当業者に公知の任意の抗うつ薬でありうる。適した抗うつ薬は、限定されるわけではないが、アルプラゾラム(XANAX(登録商標))、クロミプラミン(ANAFRANIL(登録商標))、フルオキセチン(PROZAC(登録商標))、パロキセチン(PAXIL(登録商標))、セルトラリン(ZOLOFT(登録商標))、ネファゾドン(SERZONE(登録商標))、フェンフルラミン(PONDIMIN(登録商標))、およびベンラファクシン(EFFEXOR(登録商標))を含む。

投与される抗うつ薬の一日量は、用いられる抗うつ薬に依存して、約0.75 mgから約2 mgまで、約10 mgから約20 mgまで、または約50 mgから約100 mgまで、変わりうる。例えば、本発明のいくつかの局面において、塩酸フルオキセチンは、約5 mg〜約120 mgの一日量で投与される。投与のための抗うつ薬の適した一日量は、当業者、例えば、医師、により決定されうる。

従って、本発明のいくつかの局面において、上昇用量延長サイクル療法を提供する方法はさらに、抗うつ薬を投与する段階を含む。抗うつ薬は、(i)ホルモン無しの期間、(ii)例えば、連続した2日間〜10日間の期間、エストロゲンと組み合わせて、(iii)連続的に、(iv)間欠的に、(v)1回限り、または(vi)週に1回、投与されうる。本発明のいくつかの局面において、抗うつ薬は、フルオキセチンのようなSSRIである。本発明の他の局面において、抗うつ薬はSSNRIである。

本発明のいくつかの局面において、本発明の上昇用量延長サイクル療法の実施の後に、エストロゲンおよびプロゲスチンの単相投与が続く。本明細書に用いられる場合、「単相の」とは、エストロゲンおよびプロゲスチンの剤形の投与の期間中のエストロゲンおよびプロゲスチンの1つの特定の用量の連続的使用を指す。本発明のいくつかの局面において、上昇用量延長サイクル療法の実施の後に、エストロゲンおよびプロゲスチンの単相投与が連続的に続く。本発明のいくつかの局面において、上昇用量延長サイクル療法の実施の後に、連続した30日間または31日間より長い期間のエストロゲンおよびプロゲスチンの単相投与が続く。

本発明のいくつかの局面において、上昇用量延長サイクル療法の実施の後に、連続した350日間〜370日間、連続した260日間〜280日間、連続した175日間〜190日間、または連続した60日間〜110日間の期間のエストロゲンおよびプロゲスチンの単相投与が続く。エストロゲンおよびプロゲスチンの単相投与の後に、任意で、例えば、連続した2日間〜10日間のホルモン無しの期間、または、例えば、連続した2日間〜10日間の期間のエストロゲンの投与が続く。

状態および障害の処置
本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法は、女性避妊の方法として用いられうる。従って、本発明は、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことによる必要としている女性における避妊の方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢または閉経周辺期でありうる。

しかしながら、上昇用量延長サイクル療法はまた、女性において様々な状態および障害を処置する方法として有用である。従って、上昇用量延長サイクル療法は、状態もしくは障害の処置のために女性へ避妊を提供する方法として、または女性において避妊を提供し、かつ状態もしくは障害を処置する方法として、用いられうる。そのような状態および障害は、下に記載され、限定されるわけではないが、以下を含む：破綻出血；不規則な消退出血；月経出血異常；卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)および多嚢胞性卵巣症候群に関連した症状；多毛症；鉄欠乏性貧血；月経異常；座瘡；子宮内膜症；子宮内膜癌；卵巣癌；良性乳房疾患；感染症；異所性妊娠；顎関節症；月経時の症状；非月経関連の頭痛、嘔気およびうつ病；閉経周辺期の症状；低エストロゲン症；閉経期障害；ならびに骨密度の減少。

それゆえに、本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、状態または障害の処置のために女性へ避妊を提供する方法であって、女性が状態または障害についての処置を必要としている、方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期でありうる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、女性において、避妊を提供し、かつ状態または障害を処置する方法であって、女性が避妊および状態または障害の処置の両方を必要としている、方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期でありうる。

本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法は、月経の第1日目から始まると定義される月経周期の1日目から開始する女性への投与を含む。または、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法はまた、月経の終了の翌日から始まると定義される月経周期の1日目から開始する女性への投与を含みうる。または、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法はまた、月経周期内の任意の日から始まると定義される月経周期の1日目から開始する女性への投与を含みうる。

本発明の開示された方法のそれぞれについて、特定された状態に関しての上昇用量延長療法の実施の効果(例えば、女性において特定された状態を誘導すること、状態の発生を低減させること、状態を最小限にすること、または状態もしくは疾患を処置すること)は、従来のまたは標準的な28日避妊薬療法の実施後、本発明の上昇用量延長サイクル療法以外の延長サイクル避妊薬療法および/または避妊薬療法無しを実施した後、女性により示された状態または疾患とお互いに比較して、評価されうる。例えば、月経出血異常を処置するための上昇用量延長サイクル療法を施すことの効果は、延長サイクル療法を施されたその異常を患っている女性における出血異常の出現率および/もしくは重症度を、避妊薬療法で処置されなかったその異常を患っている女性における出血異常の出現率および/もしくは重症度と、または本発明に開示されていない避妊薬療法を施された異常を患っている女性と、比較することにより評価されうる。本発明の上昇用量延長サイクル療法はまた、本発明の上昇用量延長サイクル療法の実施の前ならびに後に、女性における状態の出現率および/もしくは重症度を比較することにより、または1つもしくは複数のサイクルの経過中に女性の状態を評価することにより、評価されうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において破綻出血を低減させる方法に向けられる。例えば、女性は、出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において避妊を提供し、かつ破綻出血を低減させる方法に向けられる。例えば、女性は、出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。上昇用量延長サイクル療法の実施は、規則的で予想可能な消退出血を誘導することにより、女性において月経周期を調節することに有用である。排卵を抑制し、プログラムされた様式でエストロゲンおよびプロゲスチンを送達することにより、上昇用量延長サイクル療法は、子宮内膜への同調性を確立するかまたは回復させることができる。これは、大量または中間期出血の処置に特に有用である。その結果として生じる、出血の予想できるタイミングおよびより短い持続期間は、しばしば不規則な月経周期を経験する閉経周辺期の女性に特に都合が良い。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において避妊を提供し、かつ規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、月経の遅延または減少を必要とする女性において、月経周期の頻度を減らすまたは開始を遅らせる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。例えば、米国軍隊に入っている女性および女性運動選手のような、女性の特定の群または分集団が、月経の減少から恩恵を受けることができる。上昇用量延長サイクル療法を用いる月経周期の調節または無月経の誘導までも、戦地勤務の女性にとって好都合でありうる。月経困難症、月経前症候群、月経過多、鉄欠乏性貧血における低減、および消退出血のタイミングを調節する能力のような、上昇用量延長サイクル療法の使用の結果として生じる非避妊的恩恵は、同様に女性運動選手にとって望ましくかつ好都合でありうる。用語「無月経」とは、女性の1つまたは複数の月経周期の間で出血がないことを指す。その用語は、女性に施された場合の本発明の上昇用量延長サイクル療法の無競争エストロゲン区間中の出血および/または点状出血(spotting)のないこと、加えて上昇用量延長サイクル療法の実施中の月経周期全体を通して出血または点状出血のないことを含む。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経周期の頻度を減らすまたは開始を遅らせる方法に向けられる。例えば、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において子宮出血を最小限にするための方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。子宮内膜増殖を低下させることにより、上昇用量延長サイクル療法におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの投与は、月経の量および持続期間を減少させることができる。上昇用量延長サイクル療法は1年あたりより少ない停止/開始の移行を含むため、開示された上昇用量延長サイクル療法における女性は、伝統的な28日療法における女性よりも出血のより少ない総予定日数を経験し、かつより少ない血液の喪失を経験する。処置されるべき女性は、例えば月経過多を含む、異常子宮出血を示しうる。本明細書に記載される場合、「異常子宮出血」とは、異常な出血の持続期間(すなわち、7日間より多い出血、または月経過多症)、異常な出血量(すなわち、月経中の約80 mLより多い血液の喪失、または月経過多)、出血の頻度の増加(すなわち、月経周期の間が22日間未満、または頻発月経)、またはそれらの任意の組み合わせを指す。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ子宮出血を最小限にする方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、さらに、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において月経出血異常を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経出血異常を処置する方法にも向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)または多嚢胞性卵巣症候群に関連した症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)または多嚢胞性卵巣症候群に関連した症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期の女性でありうる。

卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)または多嚢胞性卵巣症候群は、骨盤痛、月経困難症、異常子宮出血、座瘡、および多毛症を含むがこれらに限定されない症状を引き起こしうる。本発明において、そのような症状は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法の実施により処置されうる。

卵巣嚢胞は、卵子になるように運命づけられた卵胞が成熟できない場合、一般的に周期の中間頃に生じる機能性嚢胞から発生する。排卵として知られている過程において卵巣を出る代わりに、それは内部に留まり、小さな液嚢中に浮かんでいる。それが、結局、嚢胞へと形成するその嚢である。まれにしか悪性ではないが、卵巣嚢胞は、年ごとに米国において200,000人の入院へ導く。一部の女性について、いくつかの研究は、嚢胞が周期ごとに発生することを示した。卵巣嚢胞は、時々、無症候性でありうるが、それらはまた、痛み(常に感じる骨盤痛、性交中の痛み、骨盤運動中の痛み、および/または月経前もしくは後の痛み)、異常出血(長くなった、短くなった、不規則な、および/または無い、月経)、および/または腹部膨満もしくは膨張を引き起こしうる。

子宮筋腫は、時々単一で存在するが、ほとんどの場合、複数であり、サイズが顕微鏡でしか見えないほどから腹部下部の大部分を満たすくらいまでの範囲である、子宮筋の良性腫瘍である。類線維腫をもつ多くの女性は、全く症状をもたない。そうである人々にとって、最も一般的な不満は、圧迫症状および重く長引く月経である。拡大した子宮からの骨盤領域における圧力がある可能性があり、その結果生じる症状は、しばしば、類線維腫が圧力を及ぼしている所に関連している(例えば、尿意頻数の増加、便秘または排便困難)。圧力はまた、背中の痛み、下腹部の不快感、ならびに、性交中および後の痛みを引き起こしうる。類線維腫は、非常に重くかつ長引く月経をもたらし、鉄欠乏性貧血、加えて生理痛(続発性月経困難症)へ導きうる。類線維腫の存在はまた、不妊症、多発性流産、早産、または分娩合併症のような生殖の問題を引き起こしうる。

上で用いられている用語「卵巣嚢胞」は、卵子が成熟できなかったことにより引き起こされるより特異な発生を表す。多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)は、対照的に、下垂体によるLH(黄体形成ホルモン)およびFSH(卵胞刺激ホルモン)の異常な産生による。これらのホルモンの不均衡は、産卵を停止し、アンドロゲンの産生を増加し、卵巣は、より高いレベルのテストステロンおよびエストロゲンを産生する。これは、結果として、炎症性嚢胞になる空の卵胞が「斑点状に付いた(peppered)」卵巣、不規則なまたは停止された月経(次には、不妊症を引き起こす)、過剰な体毛成長、ならびに顔および身体における座瘡を生じる。PCOSは、しばしば、肥満、糖尿病および高血圧へ導く。

多嚢胞性卵巣症候群は、アンドロゲン依存性多毛症のたいていの場合の原因である。Rittmaster, R.S., Lancet 349:191-195 (1997)を参照されたい。多毛症は、過剰な毛が一般的に存在しない身体の部分における、例えば、背中および胸における、女性での過剰な毛の成長として記載されうる。多毛症のたいていの場合は、アンドロゲン依存性である、すなわち、身体によるアンドロゲン産生の増加およびアンドロゲンに対する皮膚感受性の増加の組み合わせに起因する。通常には、少量のアンドロゲンが卵巣および副腎により産生される。しかしながら、多嚢胞性卵巣症候群を患っている女性では、アンドロゲンレベルが上昇し、例えば、顕著な型の座瘡(例えば、丘疹膿疱性座瘡)、アンドロゲン性脱毛症、および多毛症の軽症型のようなアンドロゲン依存性状態の発生へ導きうる。経口避妊薬は、卵巣のアンドロゲン産生を抑制することができ、従って、これらのアンドロゲン依存性状態の処置に有用である。

このように、本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において多毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、多毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において脱毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ脱毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明はさらに、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。上昇用量延長サイクル療法の実施の結果として生じうる月経の量および持続期間における減少は、例えば、血液の総喪失量の減少へ導き、それに従って、身体の鉄貯蔵を改善し、月経過多に関連した病的状態を低減させることができる。この効果は、特に凝固障害、例えばフォン・ヴィレブランド病をもつ女性において望ましい。処置されるべき女性は、閉経周辺期の女性でありうるが、これに限定されない。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において月経異常を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。月経異常は、不規則な月経周期、月経困難症(疼痛性月経)、中間痛、および不正子宮出血、ならびに、月経前症候群(PMS)または月経前不機嫌性障害(PMDD)に関連したものなどの、しかしこれらに限定されない月経前症状を含む。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経異常を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。

月経周期の黄体期の間、規則正しい月経周期をもつ女性の75 %ほどが、月経前症候群(PMS)のいくつかの症状、行動的、感情的、社会的、および身体的症状を含む繰り返し発生する周期的疾患を経験している(Steinerら、Annu. Rev. Med. 48:447-455 (1997))。行動的、感情的、および社会的症状は、興奮性、気分変動、抑鬱、敵意、および社会的引きこもりを含むが、これらに限定されない。身体的症状は、鼓脹、乳房圧痛、筋肉痛、偏頭痛または頭痛、および疲労を含むが、これらに限定されない。真性のPMSは、月経周期の黄体期の間のみ起こり、卵胞期の間に無症状期がある。PMSの原因は、まだわかっていない。

PMSをもつ女性のサブグループ、約2 %〜9 %は、主として重篤な気分障害に関連している症状を示す。これらの女性において、精神障害診断統計便覧第4版(DSM-IV)に定義されている月経前不快性疾患(PMDD)の診断が適用されうる。DSM-IVによると、PMDDをもつ女性は、黄体期の間、少なくとも5つの月経前症状をもち、その症状の少なくとも1つは感情的または「心(core)」の症状でなければならない。心の症状は、興奮性、怒り、気分変動、緊張または抑鬱(かつ毎日の活動を妨げる)でなければならず、かつ少なくとも2周期間の見込みによる(prospective)毎日の評定により確認されなければならない。PMSをもつ女性の3パーセント〜5パーセントがPMDDをもつと報告している。重篤なPMSを経験する女性のサブグループもまた存在し、PMS個体群の約20 %を占める。これらの女性は、DSM-IVに定義されるようなPMDDの厳しい基準に該当しないが、医学的注意を必要とする重篤な感情的症状を経験する。米国特許出願第10/309,313号は、任意でPMS、PMDDおよび関連状態の処置のために抗うつ薬と組み合わせる、エストロゲン/プロゲスチン避妊薬療法の使用に関する。

延長サイクル療法の実施の結果として生じうる排卵の抑制はまた、卵胞の破裂に付随した月経中期の痛み(「中間痛」)を取り除くことができる。さらに、規則的で予想可能なスケジュールにおける排卵の抑制ならびにエストロゲンおよびプロゲスチンの送達は、上昇用量延長サイクル療法の使用の結果生じうるが、大量出血または中間期出血のような他の月経異常の処置において有益でありうる。本発明のいくつかの局面において、女性は閉経周辺期の女性であることができる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において座瘡を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。上昇用量延長サイクル療法は、ゴナドトロピンを抑制し、卵巣および副腎のアンドロゲン産生を減少させ、結果として、例えば、出産適齢期およびより年上の女性の座瘡における改善を生じると考えられている。

本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ座瘡を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において子宮内膜症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期でありうる。本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ子宮内膜症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期の女性でありうる。

子宮内膜症のホルモン治療において、子宮内膜組織は、逆の内分泌環境(低エストロゲンおよび/または高プロゲスチン濃度)に応答する。プロゲスチンは、子宮内膜および異所性子宮内膜組織の著しい萎縮を引き起こし、子宮内膜症に関連した腹腔内炎症を減少させる。American College of Obstetrics and Gynecologyは、経口避妊薬としての、単独またはエストロゲンとの組み合わせでのプロゲスチンが、避妊を望む女性において子宮内膜症の管理として最適な選択であると述べた(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG Practice Bulletin No. 11(December 1999))。本発明の上昇用量延長サイクル療法の使用は、子宮内膜症を処置または予防するために有益でありうる。

慢性骨盤痛は、しばしば、子宮内膜症の発生に先行して、関連している。従って、本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において慢性骨盤痛を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期でありうる。本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ慢性骨盤痛を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢の女性、または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明はさらに、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において子宮内膜癌のリスクを低減する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ子宮内膜癌のリスクを低減する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において卵巣癌のリスクを低減する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期でありうる。上昇用量延長サイクル療法の使用により、排卵の頻度およびそれにより卵巣刺激の頻度が、低減、抑制または除去されうる。本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ卵巣癌のリスクを低減する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期の女性でありうる。

本発明はさらに、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、限定されるわけではないが、乳腺線維嚢胞症を含む良性乳房疾患を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期でありうる。30歳と50歳の年齢の間の全女性の約3分の1が、乳腺線維嚢胞症または他の良性乳房状態と診断される。この状態についての他の用語は、慢性乳腺炎(炎症)および乳腺異形成を含む。

本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ良性乳房疾患を処置する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において結腸直腸癌のリスクを低減する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明の上昇用量延長サイクル療法は、結腸における胆汁酸の濃度の低下へ導くと考えられる、本療法における女性ホルモンによる、胆汁合成および分泌における変化の結果として結腸直腸癌から保護すると考えられる。エストロゲンが結腸癌の増殖をインビトロで抑制することもまた観察されており、エストロゲン受容体は、正常および腫瘍性結腸上皮細胞において同定されている。Fernandez, E., et al., British J. Cancer 84:722-727 (2001)参照。従って、上昇用量延長サイクル療法は、結腸直腸癌の発生における予防または低減において有益でありうる。

本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ結腸直腸癌のリスクを低減する方法に向けられる。女性は、例えば、妊娠可能年齢、または閉経周辺期の女性でありうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において感染症を予防または処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。例えば性感染症(STD)は、性的接触を通して人から人へ広がるウイルス、細菌、寄生生物、または真菌のような病原体により引き起こされる感染症である。STDは、痛く、刺激性であり、生命にかかわることさえありうる。上昇用量延長サイクル療法は、身体を刺激して、より厚い子宮頸管粘膜を生じ、それが性感染症を引き起こす細菌を有する精液に対するバリアとして働くため、いくつかのSTDの発生に対する防御的役割をもつと考えられる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ感染症を処置する方法に向けられる。女性は、出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。

骨盤内炎症性疾患(PID)は、STD感染症に起因する合併症である。PIDは、膣および子宮頚部から子宮、ファローピウス管および卵巣までの感染症(ほとんどの場合、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)および淋菌(Neisseria gonorrhoeae)のような性感染症)の広がりに起因する女性生殖器官の重篤な症候群である。PIDは、一般的に子宮内膜炎(子宮の内壁の感染)または卵管炎(ファローピウス管の感染)として、ならびに一般的ではないが、骨盤腹膜炎および/または隣接組織の炎症として、顕在化される。(MacDonald, N.E., and Bowie, W.R., Canadian Communicable Disease Report 21S4:25-33 (1995); Westrome, L. and Mardh, P-A., Sexually Transmitted Diseases, 第2版, pages 593-613, New York: McGraw-Hill, 1990)。

PIDは、不妊症および子宮外妊娠の主な原因である。子宮外妊娠は、ファローピウス管における、または腹腔における受精卵の着床に起因し、淋菌(N. gonorrhoeae)および/またはトラコーマクラミジア(C. trachomatis)による以前の卵管感染症に起因するファローピウス管内の毛様体機能不全により引き起こされると考えられ、その結果しばしばファローピウス管由来の絨毛上皮細胞の喪失を生じる。STD原因物質での以前の卵管感染症が、子宮外妊娠の症例の約50%を引き起こすと見積もられている。(MacDonald, N.E., and Brunham, R., Canadian Journal of Human Sexuality 6(2):161-170 (1997)。)

上昇用量延長サイクル療法は、身体を刺激して、より厚い子宮頸管粘膜を生じ、それが、STD原因細菌を有する精液が子宮に接近して、最終的にPIDおよび子宮外妊娠のようなPID関連合併症を引き起こすのを防ぐ助けとなるため、PIDの発生に対する防御的役割をもつと考えられる。

このように、本発明の上昇用量延長サイクル療法は、性感染症、骨盤内炎症性疾患、および子宮外妊娠の発生の予防または低減に有用でありうる。従って、本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、性感染症もしくは骨盤内炎症性疾患の発生を防ぐまたは低減させる方法に向けられる。本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、子宮外妊娠を防ぐ方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ性感染症もしくは骨盤内炎症性疾患の発生を処置する方法に向けられる。本発明はさらに、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ子宮外妊娠を防ぐ方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。

さらに、上昇用量延長サイクル療法の使用は、従来の28日避妊薬療法の使用と比較して、尿路感染症、咽頭炎、上気道感染症および副鼻腔炎のような感染症の報告される発生率の低下を導きうる。従って、本発明はさらに、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、尿路感染症、咽頭炎、上気道感染症および副鼻腔炎のような特定の感染症の発生における防止または低減に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ尿路感染症、咽頭炎、上気道感染症および副鼻腔炎のような特定の感染症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において顎関節症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。顎関節症(TMD)は、顎の筋肉、顎関節、および/または慢性顔面痛を伴う神経の障害である。本発明の上昇用量延長サイクル療法は、TMDの処置に有用でありうる。本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ顎関節症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において月経随伴症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。月経随伴症状は、月経の時点頃に悪化しうる状態、障害または疾患に関連したものである。そのような状態、障害または疾患は、喘息、関節リウマチ、片頭痛、発作性障害または癲癇、多発性硬化症、および糖尿病を含むが、これらに限定されない。本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経随伴症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

関節炎は、女性によく見られる慢性疾患である。ホルモン因子は、関節炎の頻度および重症度に影響しうる。一部の女性において、関節硬直のような関節炎症状、月経周期の排卵後の期の間のむくみおよび痛みのピーク、ならびに局所的抗体遊離、白血球亜集団および疼痛知覚変化における周期的変化が、可能性のある機構として提案された(Case, A.M. and Reid, R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405-1412 (1998))。単一薬剤として、および複合経口避妊薬の一部として投与されるエストロゲンは、一部の女性に利益をもたらすことが報告された(Kay, C.R. and Wingrave, S.J., Lancet 1:1437 (1983); Linos, A., et al., Lancet 1:1871 (1978))。従って、上昇用量延長サイクル療法は、必要とする女性において、例えば関節リウマチに関連した症状などの月経随伴症状を処置する方法として有益でありうる。

片頭痛をもつ女性の約60%は、月経との関係を報告している(Case, A.M. and Reid, R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405-1412 (1998))。月経周期の黄体期後期中のエストロゲンレベルの減少、または経口避妊薬を服用している女性における非投与期間中のようなエストロゲンの突然の使用中止は、片頭痛発作を誘発すると考えられている(Sulak P.J., et al., Obstet. Gynecol 95:261-266 (2000); Kudrow, L., Headache 15:36-49 (1975); Whitty, C.W.M., et al., Lancet 1:856-859 (1966))。従って、上昇用量延長サイクル療法の使用は、必要とする女性において、例えば女性における片頭痛などの月経随伴症状を処置する方法として有益でありうる。

月経時癲癇は、月経頃に発生するかまたは悪化する発作性障害を指す。それは、卵巣ホルモンレベルおよび薬物代謝の両方における周期的変化に起因すると考えられている(Case, A.M. and Reid, R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405-1412 (1998))。従って、上昇用量延長サイクル療法の使用は、必要とする女性において、例えば癲癇関連症状などの月経随伴症状を処置する方法として有益である。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、月経周期と関連のない頭痛または嘔気を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。上昇用量延長サイクル療法の使用は、従来の28日避妊薬療法の使用と比較して、非月経関連頭痛および嘔気の報告される発生率の低下を導きうる。従って、開示された上昇用量延長サイクル療法は、非月経関連頭痛および嘔気を予防または処置する方法として用いられうる。本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経周期と関連のない頭痛または嘔気を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、月経周期と関連のないうつ病を処置する方法にさらに向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。「うつ病」とは、様々な型の抑うつ障害を指すためにしばしば用いられる用語であり、大うつ病、双極性障害(時々、躁うつ病と呼ばれる)、およびそれほど重篤ではない型のうつ病である気分変調を含む。大うつ病は、働く、勉強する、寝る、食べる、およびかつて楽しかった活動を楽しむ能力に支障を来す様々な症状の組み合わせにより現される。双極性障害は、他の型の抑うつ障害より全く一般的ではないが、情緒の変化を繰り返すことを特徴とする。それほど重篤ではない型のうつ病である気分変調は、無能にしないが、十分に機能させない、または気分良く感じさせない、長期間の慢性症状を含む。「うつ病」はまた、その時々にしばしば感じられる、それほど深刻ではない一時的な悲しみおよび孤独感を含む。上昇用量延長サイクル療法の使用は、従来の28日避妊薬療法の使用と比較して、非月経関連うつ病の報告される発生率の低下を導きうる。従って、開示された上昇用量延長サイクル療法は、非月経関連うつ病を予防または処置する方法として用いられうる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経周期と関連のないうつ病を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。

本発明はさらに、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊効果を増加させる方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。避妊効果を必要とする女性は、体重がより重い女性でありうるが、これに限定されない。「体重がより重い女性」とは、体重が約70 kg以上ある、または約25より大きいボディーマス指数(BMI)をもつヒトの女性を指す。体重および経口避妊薬失敗の最近の研究において、体重が約70.5 kgまたはそれ以上ある女性は、経口避妊薬失敗のリスクが60%高いことが報告された(Holt, V.L., et al., Obstet. Gynecol. 99:820-827 (2002))。

このように、本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、体重がより重い、必要とする女性において、避妊効果を増加させる方法に向けられる。本発明は、上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、体重が約70 kg以上、約80 kg以上、または約90 kg以上あるヒトの女性において避妊効果を増加させる方法に向けられる。

開示された上昇用量延長サイクル療法はまた、約25より大きい、約30より大きい、または約35より大きいボディーマス指数をもつヒトの女性において避妊効果を増加させる方法として用いられうる。このように、本発明はまた、上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、約25より大きい、約30より大きい、または約35より大きいボディーマス指数をもつヒトの女性において、避妊効果を増加させる方法に向けられる。

本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施した後、療法を停止し、女性において排卵を誘発するための薬剤を任意で投与することにより、必要とする女性において、受胎能力を増加させる方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。

無排卵のための経口避妊薬を服用している女性が、ピルを服用し損ねた場合、または経口避妊薬処置を停止したすぐ後に、おそらく、少なくとも短時間で卵巣に生じる「リバウンド効果」により、しばしば妊娠することが臨床的に観察された。2〜6ヶ月間、経口避妊ピルを用いる卵巣活性の抑制は、結果として、初期卵胞の卵巣アンドロゲン産生ならびにLHおよびエストラジオールレベルの減少を生じうる。アンドロゲンレベルの増加は、卵胞形成に逆効果を生じることが示された。初期卵胞期におけるこれらの内分泌変化は、無排卵性不妊症のためのクロミフェンまたは他の処置に対する卵巣応答の改善の原因でありうる。Brannigan, E.F., and Estes, M.A., Am. J. Obstet. Gynecol. 188:1424-1430 (2003)を参照。

排卵を誘発する薬剤、および本発明の上昇用量延長サイクル療法の停止後に投与されうる薬剤の例は、メノトロピン(卵胞刺激ホルモン(FSH)および黄体形成ホルモン(LH)、例えば、Pergonal(登録商標))およびクエン酸クロミフェン(Clomid(登録商標))を含むが、これらに限定されない。排卵誘発剤は、当業者、例えば医師により決定されうる適切な期間中に投与されうる。本発明のいくつかの局面において、排卵促進剤は、本発明の上昇用量延長サイクル療法の停止後、例えば約1週間〜約1ヶ月内、または約1週間〜約2週間内に投与されうる。本発明のいくつかの局面において、排卵誘発剤は、上昇用量延長サイクル療法の停止後、例えば2日間〜10日間、または5日間〜9日間投与される。

従って、本発明は、必要とする女性において受胎能力を増加させる方法であって、(i)本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法の女性への実施；(ii)上昇用量延長サイクル療法の実施の停止；および(iii)上昇用量延長サイクル療法の実施の停止中に排卵誘発剤の女性への任意の投与を含み；女性における受胎能力が増加する方法に向けられる。

本発明のいくつかの局面において、開示された方法は、特に閉経周辺期の女性および/または閉経期の女性に有用である。閉経周辺期および閉経期の女性は、しばしば、卵巣の衰弱または低エストロゲン症によるエストロゲン欠乏に起因した幅広い種類の状態および疾患を経験する。これらの疾患の持続期間は、非常に変わりやすい可能性があり、女性によっては激甚であったり非常に穏やかであったりする可能性があるほてりを含む。軽度の感染症に対する感受性を伴い、かつ性交時の不快感をしばしば伴う膣の乾燥は、エストロゲン利用能の減少に直接関連しうる別の症状である。

長期的意味において、閉経の最も健康を脅かす局面は、骨量の減少をもたらし(骨粗鬆症)、骨折の深刻なリスクをもたらしうる骨からのミネラルの損失である。例えば、同じ年齢の男性とは対照的に、閉経後の女性において骨折が6倍増加するという証拠が存在する(Garraway et al., Mayo Clinic Proceedings 54:701-707 (1979))。これらの骨折は、当然ながら、より高齢の人々の中での高い合併症率、身体障害および一般的な罹患率の著しい増加、ならびに確実に、死亡のリスクの増加を伴う。

閉経のもう一つの深刻な健康を脅かす局面は、同じ年齢の男性と比較した場合、60歳の年齢までのより若い女性に享受される、心臓発作に対する防御の大きな喪失である。閉経期頃に(40歳代および50歳代に)生じる、平均血清コレステロール濃度の急激な増加は、より年老いた女性における虚血性心疾患からの死亡の漸進的増加に重大に寄与しうる。80歳代および90歳代において、虚血性心疾患からの死亡率は、男性のそれにほぼ等しい(Havlik, R.J. and Manning-Feinleid, P.H., NIH Publication No. 79-1610, U.S. Department of HEW (1979))。

従って、本発明は、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、閉経期の女性において、閉経期のエストロゲン低下に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置するための方法に向けられる。本発明はまた、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、女性において、低エストロゲン症に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置するための方法に向けられる。本発明はさらに、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を女性に施すことにより、女性において、卵巣の衰弱に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置するための方法に向けられる。

本発明はまた、閉経周辺期の女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ閉経周辺期の女性における低エストロゲンニズムに起因する上記の身体的状態のような状態を処置する方法に向けられる。本発明はさらに、閉経周辺期の女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ閉経周辺期の女性における卵巣障害に起因する上記の身体的状態のような状態を処置する方法に向けられる。

上記の主要な身体的な問題に加えて、一部の閉経期および閉経周辺期の女性は、うつ病、不眠症および神経衰弱から関節炎の症状などに及ぶ幅広い種類の他の症状を経験する。

エストロゲンが、閉経期ののぼせおよび膣萎縮の調節または防止に最も効果的な作用物質であることは、一般的に認められている。それは、骨粗鬆症の臨床的証拠の出現を遅らせるまたは防止するのに効果的である。適切な用量において、プロゲスチンと組み合わされる場合、血中脂質への好ましい効果もまた見られうる。しかしながら、エストロゲン治療に関する問題は存在し、幅広く探究され、医学文献に記述されてきた。エストロゲンが投与された手段は、一般的に言えば、エストロゲン単独またはプロゲスチンを加えたエストロゲンのいずれかの使用を含む。

連続的形態で少用量で与えられるエストロゲン単独は、上記の症状およびそれらに関連した問題の調節のためにたいていの患者において有効である。しかしながら、連続的な低用量エストロゲンを服用する女性の大部分は、何ヶ月間またはさらには何年間にわたって出血しないものの、「子宮内膜の過形成」を無症状に(すなわち、顕在的な症状を示さず)発生させるこの通常の過程が招く別個のリスクがある。この用語は、当然、患者がそのような低用量の療法下でさえも子宮内壁癌をいずれ発生する可能性と合わせて、前癌状態になりうる子宮内壁の過剰刺激を指す(Gusberg et al., Obstetrics and Gynaecology 17:397-412 (1961))。

エストロゲン単独はまた、通常は21〜25日間の処置、および5〜7日間の無処置のサイクルで与えられうる。この場合も、少用量のエストロゲンが症状の調節に必要とされ、それがこの様式に用いられる場合には、女性のたった約10%しか、実際の処置サイクルの間に消退出血を経験しない。しかしながら、ここでも子宮内膜過形成を発生するリスクおよび子宮癌を発生する相対リスクの増加を懸念せざるをえない(Research on the Menopause: Report of a W.H.O. Scientific Group, 53-68 (1981))。

しかしながら、本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法のように、エストロゲンと共にプロゲスチンを追加すれば、子宮内膜過形成を発生することについての懸念を事実上排除し、子宮内膜癌を発生するリスクを未処置の一般的集団のそれより下に低下させると考えられる。

従って、本発明は、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において更年期障害または閉経周辺期障害を処置する方法に向けられる。本発明はまた、女性に本明細書に開示された上昇用量延長サイクル療法を施すことにより、必要としている女性において、避妊を提供し、かつ閉経周辺期障害または閉経周辺期女性における症状を処置する方法に向けられる。

上昇用量延長サイクル療法は、女性において、骨密度を維持するかまたは骨密度の損失を防ぐ方法として用いられうる。上昇用量延長サイクル療法はまた、例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与と組み合わせて、カルシウムおよび/またはビタミンDを投与することによりこのように用いられうる。

上昇用量延長サイクル療法は、骨密度を維持するかまたは骨量損失を防ぐ方法としての閉経期または閉経周辺期の女性への投与に限定されない。上昇用量延長サイクル療法はまた、閉経周辺期または閉経期ではない出産適齢期の女性への投与による、骨密度を維持するかまたは骨量損失を防ぐ方法に用いられうる。例えば、上昇用量延長サイクル療法は、ピークの骨密度にまだ達していないが、食欲不振のような様々な状態により、骨密度の損失のリスクがある、または年齢および発育上の成熟度としての正常な生理学的骨密度に達していないリスクがある年齢の12〜16歳の女性について用いられうる。

従って、上昇用量延長サイクル療法はまた、骨粗鬆症を含む閉経期または閉経周辺期のエストロゲン衰退に起因する状態を処置する方法として用いられうる。上昇用量延長サイクル療法はまた、必要としている閉経周辺期の女性において、避妊を提供し、かつ骨粗鬆症を含む閉経周辺期のエストロゲン衰退に起因する状態を処置する方法として用いられうる。

上昇用量延長サイクル療法はまた、ホルモン補充治療を必要としている女性を処置する方法として用いられうる。

投与および組成物の様式
エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、それらが活性である任意の経路により通常の様式で投与される。例えば、投与は、限定されるわけではないが、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬、もしくは眼の経路により、または腟内に、吸入により、蓄積注射により、もしくはホルモンインプラントによることができる。従って、エストロゲンおよび/またはプロゲスチン(単独かまたは他の調合薬と組み合わせてのいずれか)についての剤形は、限定されるわけではないが、舌下用、注射用(皮下にまたは筋肉内に注射される短時間作用型、デポー型、インプラント型、およびペレット型を含む)、膣クリーム、坐剤、ペッサリー、リング、直腸用坐剤、子宮内器具、ならびにパッチおよびクリームのような経皮的型でありうる。

従って、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンならびに適した担体を含む薬学的組成物は、限定されるわけではないが、錠剤、カプセル、カシェ剤、ペレット、丸薬、粉末および顆粒を含む固体剤形；限定されるわけではないが、溶液、粉末、流動性乳濁液、流動性懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルおよびゼリー、ならびに泡を含む局所用剤形；ならびに、限定されるわけではないが、溶液、懸濁液、乳濁液および乾燥粉末を含む非経口用剤形でありうる。活性成分は、薬学的に許容される希釈剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などと共にそのような製剤に含まれうる。投与のための手段および方法は、当技術分野において公知であり、当業者は、手引きとして様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、「Modern Pharmaceutics」, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; および「Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」, 第6版, MacMillan Publishing Co., New York 1980が参考にされうる。

経口投与について、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、これらの化合物を当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と混合することにより容易に製剤化されうる。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されるのを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、固体賦形剤を加え、任意でその結果生じた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得るように顆粒の混合物を加工することにより得られうる。適切な賦形剤は、糖(乳糖、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールを含むが、これらに限定されない)のような増量剤；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン(PVP)などの、しかしこれらに限定されないセルロース調製物を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの、しかしこれらに限定されない崩壊剤が添加されうる。

エストロゲンおよび/またはプロゲスチンの薬学的組成物はまた、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーのような、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤を含みうる。

糖衣錠コアは、適切なコーティングを付けて供給されうる。この目的のために、濃縮糖溶液を用いることができ、これは任意で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含みうる。染料または色素は、識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングへ添加されうる。

経口で用いられうる薬学的調製物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、加えてゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤でできた軟密封カプセルを含む。押し込み型カプセルは、例えば乳糖のような増量剤、例えばデンプンのような結合剤、および/または例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに任意で安定剤との混合物中に活性成分を含みうる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁されうる。さらに、安定剤が添加されうる。経口投与のためのすべての組成物は、そのような投与に適した用量であるべきである。

口腔投与について、エストロゲンおよび/またはプロゲスチン組成物は、通常の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形を取りうる。

吸入による投与について、本発明による使用のためのエストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、適切な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー提示の形をとって都合良く送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達しうるバルブを提供することにより決定されうる。吸入器における使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物、および乳糖またはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化されうる。

エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、注入、例えば、ボーラス注入法または持続注入による、非経口投与のために製剤化されうる。化合物は、約15分間〜約24時間の時間に渡って、皮下に持続注入により投与されうる。注入用組成物は、追加の防腐剤を含む、単位用量剤形、例えばアンプルまたは複数回用量容器で提供されうる。組成物は、油性もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形を取ることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような製剤化剤を含みうる。

エストロゲンおよび/またはプロゲスチンはまた、例えば、カカオバターもしくは他のグリセリドのような通常の坐剤の基剤を含む、坐剤または保持浣腸のような直腸組成物に製剤化されうる。

前に記載された組成物に加えて、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンはまた、デポー製剤として製剤化されうる。そのような長時間作用型組成物は、埋め込み(例えば、皮下または筋内)により、または筋内注射により投与されうる。デポー注射は、約1ヶ月〜約6ヶ月またはそれ以上の間隔で投与されうる。従って、例えば、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、適切な高分子もしくは疎水性材料（例えば許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、または溶けにくい誘導体として、例えば溶けにくい塩として、製剤化されうる。

経皮性投与について、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、例えば、経皮パッチ、経皮クリームまたは膏薬のような、生物体へ結果的に供給される任意の経皮的治療系により施されうる。例えば、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、経皮パッチとして製剤化されうる。経皮パッチの調製および使用は、当業者に周知であり、マトリックス型または貯留型設計を含む異なる設計で利用できる。エストロゲンおよび/またはプロゲスチンに加えて、経皮パッチは、浸透促進剤のような追加の成分および/または、例えば、担体、ゲル化剤、懸濁剤、分散剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などのような通常用いられる追加の賦形剤を含みうる。

膣投与について、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、膣用ゲル、クリーム、タンポン、坐剤、膣リング、子宮内器具などとして製剤化されうる。これらの製剤のそれぞれの調製は、当業者に周知である。

エストロゲンおよび/またはプロゲスチンはまた、他の活性成分と投与されうる。ホルモン無しの期間または無競争のエストロゲン区間もまた、他の活性成分の投与を含みうる。例えば、上記のように、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、抗うつ薬と組み合わせて投与されうる。エストロゲンおよび/またはプロゲスチンはまた、骨密度の減少を維持するまたは防ぐ方法として上昇用量延長サイクル療法においてビタミンDおよび/またはカルシウムと共に投与されうる。または、ビタミンDおよび/またはカルシウムは、上昇用量延長サイクル療法において、無競争のエストロゲン区間中に投与され、続いて、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンが投与される。本発明に用いられるビタミンDおよびカルシウムの形は、当業者に周知であり、量も同様であると思われる。例えば、カルシウムは、例えば、500 mg、の用量レベルにおいて、炭酸カルシウムの形をとって投与されうる。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、経口、経皮、腟内、植え込み型ペレット、または注射用液体の剤形である。例えば、エストロゲンおよび/またはプロゲスチンは、経口剤形、経皮剤形、腟内剤形でありうる。

本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、1つの剤形において組み合わせられうる。本発明の他の局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンは、異なるまたは別々の剤形で供給されうる。同様に、他の活性成分は、同じ、異なる、または別々の剤形で供給されうる。

本発明のいくつかの局面において、本発明の療法の各相は、別々の単一の剤形で投与されうる。本発明の他の局面において、本発明の療法の各相は、1つまたは複数の別々の剤形で投与されうる。例えば、各相は、別々のリングまたは経皮的装置(パッチのような)を用いて投与されうる。もう一つの例として、各相は、1つもしくは複数のリングまたは経皮的装置を用いて投与されうる。

本発明はまた、各療法との2つまたはそれ以上の投与様式の組み合わせを提供する。例えば、エストロゲンは、経皮投与により供給されうり、プロゲスチンは、膣投与により供給されうる。もう一つの例として、エストロゲンは、経皮投与により供給されうり、プロゲスチンは、経皮投与により供給されうり、SSRIは経口投与により供給されうる。

キットおよび患者教育
本発明の上昇用量延長サイクル療法のための投薬量または組成物は、キットまたはパッケージの形をとって供給されうり、投薬量は、適切な逐次投与として設定される。例えば、組成物の経口型において、本発明は、同期化された固定順序で、複数の用量単位で組み合わせ型避妊薬を含む薬学的パッケージを提供し、用量単位の順序または配列は、日々の投与の段階に対応する。

従って、例えば、本発明に有用な薬学的組成物は、連日における摂取を意図された30個または31個より多い錠剤を含むキット型で提供されうる。いくつかの態様において、キットは、30個または31個より多い錠剤の摂取後の、連日の摂取を意図された、例えば、2個〜10個の錠剤をさらに含む。投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる連続した30日間または31日間より長い期間の毎日であり、いくつかの態様において、続いて、プラシーボ錠剤かまたはエストロゲンを含む錠剤のいずれかを用いる、例えば、連続した2日間〜10日間の間、毎日の投与がある。例えば、投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる連続した40日間〜190日間、続いて、エストロゲンを含む錠剤を用いるエストロゲンでの、例えば、少なくとも2〜10日間の投与がありうる。もう一つの例として、投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる75日間〜95日間、続いて、エストロゲンを含む錠剤を用いるエストロゲンでの、例えば、少なくとも2〜10日間の投与がありうる。さらにもう一つの例として、投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる168日間〜186日間、続いて、エストロゲンを含む錠剤を用いるエストロゲンでの、例えば、少なくとも2〜10日間の投与がありうる。

本発明のいくつかの局面は、エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一膣リング；第一膣リングと等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第一膣リングより高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第二膣リング；ならびに、第二膣リングと等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第二膣リングより高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を提供する能力がある第三膣リングを含む薬学的キットであって、膣リングが連続した30日間または31日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、薬学的キットを提供する。

本発明の他の局面は、エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一膣リング；第一膣リングより高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力があり、かつ第一膣リングの2倍未満であるプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第二膣リングを含む薬学的キットであって、膣リングが連続した30日間または31日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、薬学的キットを提供する。本発明のいくつかの局面において、第二膣リングは、第一膣リングと等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力がある。

本発明のいくつの局面は、エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経皮的装置；第一経皮的装置と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第一経皮的装置より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第二経皮的装置；ならびに、第二経皮的装置と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第二経皮的装置より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を提供する能力がある第三経皮的装置を含む薬学的キットであって、経皮的装置が連続した30日間または31日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、薬学的キットを提供する。

本発明の他の局面は、エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経皮的装置；第一経皮的装置より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力があり、かつ第一経皮的装置の2倍未満であるプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第二経皮的装置を含む薬学的キットであって、経皮的装置が連続した30日間または31日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、薬学的キットを提供する。本発明のいくつかの局面において、第二経皮的装置は、第一経皮的装置と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力がある。

本発明のいくつの局面は、エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経口用量；第一経口用量と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第一経口用量より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第二経口用量；ならびに、第二経口用量と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第二経口用量より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を提供する能力がある第三経口用量を含む薬学的キットであって、経口用量が連続した30日間または31日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、薬学的キットを提供する。

本発明の他の局面は、エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経口用量；第一経口用量より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力があり、かつ第一経口用量の2倍未満であるプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第二経口用量を含む薬学的キットであって、経口用量が連続した30日間または31日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、薬学的キットを提供する。本発明のいくつかの局面において、第二経口用量は、第一経口用量と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力がある。本発明のいくつの局面において、薬学的キットは、30個または31個より多い一日量を含む。

本発明の薬学的キットはさらに、本発明の療法に従っての適切な逐次投与についての使用説明書を含みうる。

本発明はまた、必要としている患者へ本発明の上昇用量延長サイクル療法についての薬学的組成物を送達する方法に向けられ、方法は、(a)上昇用量延長サイクル療法についての薬学的組成物を処方することを許可された医師のアイデンティティをコンピュータ可読媒体に登録する段階；(b)薬学的組成物に付帯するリスクに関するカウンセリング情報を患者へ提供する段階；(c)付帯リスクにも関わらず薬学的組成物を受ける患者からのインフォームド・コンセントを得る段階；(d)それらのインフォームド・コンセントを得た後、コンピュータ可読媒体に患者を登録する段階；および(e)患者に薬学的組成物へのアクセスを許可する段階を含む。

本発明の薬物送達方法は、とりわけ、本発明の上昇用量延長サイクル療法を処方する資格がある医師をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階を含む。いったん、コンピュータ可読記憶媒体に登録されたならば、医師は、薬学的組成物を、それを必要としている患者に処方する資格がありうる。一般的に言えば、コンピュータ可読記憶媒体に登録されるためには、医師は、例えば、患者教育およびカウンセリングを提供するという様々な局面に応じることが要求されうる。コンピュータ可読記憶媒体における医師の登録は、好ましくは、本発明の薬学的組成物に関する教育材料と共に、登録カードまたは用紙を郵便、ファクシミリ送信、またはオンライン送信により医師に提供することにより達成されうる。医師は、登録カードまたは用紙を、そこに必要とされている情報を提供することにより完成され、登録カードまたは用紙は、本発明の薬学的組成物の製造業者もしくは配給業者、または登録試料の他の認定受領者へ、例えば、郵便、ファクシミリ送信またはオンライン送信により、返送されうる。登録カードまたは用紙における医師の情報は、その後、コンピュータ可読記憶媒体へ入力される。医師(下記に考察されているように患者も)の登録に用いられうる適切なコンピュータ可読記憶媒体は、一度、本アプリケーションの指導を所有したならば、当業者にとって明らかであると思われる。

患者の試験過程において、医師は、患者の状態が、本発明の薬学的組成物の投与により改善されうることを決定しうる。本発明の薬学的組成物を処方する前に、医師は、例えば、本発明の薬学的組成物に関連した様々なリスクおよび恩恵について、患者をカウンセリングしうる。患者は、本発明の薬学的組成物に関連したすべての既知のおよび疑わしいリスクの完全な開示を与えられうる。そのようなカウンセリングは、口頭で、および書面形式で与えられうる。いくつかの態様において、医師は、製造情報、教育資料などのような、本発明の薬学的組成物に関する文献資料を患者に提供しうる。

本発明の薬学的組成物に付帯するリスクについてカウンセリングを受けることに加えて、本発明の方法はさらに、患者に、患者により署名されるインフォームド・コンセント用紙を記入することを要求する。インフォームド・コンセント用紙の完成で、患者は、コンピュータ可読記憶媒体に登録されうる。患者が登録されるコンピュータ可読記憶媒体は、医師が登録されるコンピュータ可読記憶媒体と同じ、または異なりうる。

本明細書に記載された方法による、医師および患者の1つまたは複数のコンピュータ可読記憶媒体への登録は、本発明の薬学的組成物へのアクセスをモニターし、かつ許可しうる手段を提供する。従って、コンピュータ可読記憶媒体は、本発明の方法を順守することができない患者へのアクセスを拒否する役割を果たしうる。いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物へのアクセスは、処方箋の形をとり、処方する医師が、コンピュータ可読記憶媒体に登録され、本発明の薬学的組成物の付帯リスクに関する患者へのカウンセリングを与えており、必要としている患者へ本発明の薬学的組成物を処方する前に、患者からインフォームド・コンセントを得ている。

本発明に開示された様々な局面、態様および選択肢は、任意のおよび全てのバリーエションの組み合わせとすることができる。以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例証となるが、限定するものではない。他の適切な改変、ならびに、通常に遭遇されかつ当業者にとって明らかな様々な条件およびパラメーターの改変および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。従って、本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的態様のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲およびそれらの等価物に従ってのみ規定されるべきである。

実施例
実施例1
下記の表2〜6は、それぞれ、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、および6ヶ月サイクルの上昇用量延長サイクル療法の例を示す。下記のすべての療法は、3つの相を含み、20 μgのエチニルエストラジオールの等価量が、第一相において投与され、25 μgのエチニルエストラジオールが第二相において投与され、30 μgのエチニルエストラジオールが第三相において投与される。下記のすべての療法について、150 μgのレボノルゲストレルの等価量が、すべての3つの相において投与される。下記の各療法について、2つの可能性が相3について与えられ、一つは、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与後の7日間のプラシーボの許容に対応し、他方は、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与後の3日間のプラシーボの許容に対応する。

(表2)2ヶ月上昇用量延長サイクル療法

(表3)3ヶ月上昇用量延長サイクル療法

(表4)4ヶ月上昇用量延長サイクル療法

(表5)5ヶ月上昇用量延長サイクル療法

(表6)6ヶ月上昇用量延長サイクル療法

(表7)1年上昇用量延長サイクル療法

記載された医学的または薬学的使用のための本発明の化合物、組成物および方法の適用は、当業者に現在、または将来的に知られているような任意の臨床的、医学的および薬学的方法ならびに技術により達成されうる。それゆえに、上記の様々な態様は、本発明を例証することを意図され、様々な変化および改変が、その趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明の方法においてなされうることが認識されると考えられる。

これで本発明を完全に記載したが、本発明またはその任意の態様の範囲に影響を及ぼすことなく、条件、組成物、および他のパラメーターの広範かつ等価な範囲内で、同じことが実施されうることが、当業者に理解されるものと考えられる。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、全体が参照として本明細書に完全に組み入れられる。

Claims

以下の段階を含む、避妊の方法：
それを必要としている女性にエストロゲンおよびプロゲスチンを連続した30日間より長い期間、投与する段階であって、エストロゲンおよびプロゲスチンが少なくとも3つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンの一日量が、第一相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはより高く、第三相におけるエストロゲンの一日量が、第二相におけるエストロゲンの一日量と等しいか、またはより高く、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量が、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、かつ第三相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量が、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高い、段階。
第一、第二および第三相におけるプロゲスチンの一日量がお互いに等しい、請求項1記載の方法。
第二相におけるプロゲスチンの一日量が、第一相におけるプロゲスチンの一日量より高く、かつ第三相におけるプロゲスチンの一日量が、第二相におけるプロゲスチンの一日量より高い、請求項1記載の方法。
第二相におけるプロゲスチンの一日量が第一相におけるプロゲスチンの一日量と等しく、かつ第三相におけるプロゲスチンの一日量が、第二相におけるプロゲスチンの一日量より高い、請求項1記載の方法。
第二相におけるプロゲスチンの一日量が、第一相におけるプロゲスチンの一日量より高く、かつ第三相におけるプロゲスチンの一日量が、第二相におけるプロゲスチンの一日量と等しい、請求項1記載の方法。
第二相におけるプロゲスチンの一日量が、第一相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である、請求項1記載の方法。
第三相におけるプロゲスチンの一日量が、第二相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である、請求項1記載の方法。
プロゲスチンの一日量のそれぞれが、150 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項2記載の方法。
第一相におけるプロゲスチンの一日量が、100 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項1記載の方法。
第二相におけるプロゲスチンの一日量が、125 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項1記載の方法。
第三相におけるプロゲスチンの一日量が、150 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項1記載の方法。
第一、第二および第三相におけるエストロゲンの一日量がお互いに等しい、請求項1記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、第一相におけるエストロゲンの一日量より高く、かつ第三相におけるエストロゲンの一日量が、第二相におけるエストロゲンの一日量より高い、請求項1記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、第一相におけるエストロゲンの一日量と等しく、かつ第三相におけるエストロゲンの一日量が、第二相におけるエストロゲンの一日量より高い、請求項1記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、第一相におけるエストロゲンの一日量より高く、かつ第三相におけるエストロゲンの一日量が、第二相におけるエストロゲンの一日量と等しい、請求項1記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、第一相におけるエストロゲンの一日量の2倍未満である、請求項1記載の方法。
第三相におけるエストロゲンの一日量が、第二相におけるエストロゲンの一日量の2倍未満である、請求項1記載の方法。
第一相におけるエストロゲンの一日量が、15 μg〜25 μgのエチニルエストラジオールの等価量である、請求項1記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、20 μg〜30 μgのエチニルエストラジオールの等価量である、請求項1記載の方法。
第三相におけるエストロゲンの一日量が、25 μg〜35 μgのエチニルエストラジオールの等価量である、請求項1記載の方法。
ホルモン無しの期間をさらに含む、請求項1記載の方法。
第二活性作用物質を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
第二活性作用物質が、(i)ホルモン無しの期間中に、(ii)連続した2日間〜10日間の期間、エストロゲンと組み合わせて、(iii)連続的に、(iv)間欠的に、(v)1回限り、または(vi)週に1回、投与される、請求項22記載の方法。
第二活性作用物質が、カルシウム、鉄および葉酸からなる群より選択される、請求項22記載の方法。
抗うつ薬を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
抗うつ薬が、(i)ホルモン無しの期間中に、(ii)連続した2日間〜10日間の期間、エストロゲンと組み合わせて、(iii)連続的に、(iv)間欠的に、(v)1回限り、または(vi)週に1回、投与される、請求項25記載の方法。
エストロゲンおよびプロゲスチンを単相的に投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
エストロゲンおよびプロゲスチンが、連続した30日間より長い期間、単相的に投与される、請求項27記載の方法。
以下の段階を含む、避妊の方法：
それを必要としている女性にエストロゲンおよびプロゲスチンを連続した42日間より長い期間、投与する段階であって、エストロゲンおよびプロゲスチンが、少なくとも2つの相において投与され、第二相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量が、第一相におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量より高く、かつ第二相におけるプロゲスチンの一日量が、第一相におけるプロゲスチンの一日量の2倍未満である、段階。
第一および第二相におけるプロゲスチンの一日量がお互いに等しい、請求項29記載の方法。
第二相におけるプロゲスチンの一日量が、第一相におけるプロゲスチンの一日量より高い、請求項29記載の方法。
プロゲスチンの一日量のそれぞれが、150 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項30記載の方法。
第一相におけるプロゲスチンの一日量が、100 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項29記載の方法。
第二相におけるプロゲスチンの一日量が、125 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項29記載の方法。
第一および第二相におけるエストロゲンの一日量がお互いに等しい、請求項29記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、第一相におけるエストロゲンの一日量より高い、請求項29記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、第一相(first place)におけるエストロゲンの一日量の2倍未満である、請求項29記載の方法。
第一相におけるエストロゲンの一日量が、15 μg〜25 μgのエチニルエストラジオールの等価量である、請求項29記載の方法。
第二相におけるエストロゲンの一日量が、20 μg〜30 μgのエチニルエストラジオールの等価量である、請求項29記載の方法。
エストロゲンおよびプロゲスチンが経口で投与され、エストロゲンの一日量が15 μg〜50 μgのエチニルエストラジオールの等価量であり、プロゲスチンの一日量が100 μg〜150 μgのレボノルゲストレルの等価量である、請求項29記載の方法。
ホルモン無しの期間をさらに含む、請求項29記載の方法。
第二活性作用物質を投与する段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
第二活性作用物質が、(i)ホルモン無しの期間中に、(ii)連続した2日間〜10日間の期間、エストロゲンと組み合わせて、(iii)連続的に、(iv)間欠的に、(v)1回限り、または(vi)週に1回、投与される、請求項42記載の方法。
第二活性作用物質が、カルシウム、鉄および葉酸からなる群より選択される、請求項42記載の方法。
抗うつ薬を投与する段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
抗うつ薬が、(i)ホルモン無しの期間中に、(ii)連続した2日間〜10日間の期間、エストロゲンと組み合わせて、(iii)連続的に、(iv)間欠的に、(v)1回限り、または(vi)週に1回、投与される、請求項45記載の方法。
エストロゲンおよびプロゲスチンを単相的に投与する段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
エストロゲンおよびプロゲスチンが、連続した30日間より長い期間、単相的に投与される、請求項47記載の方法。
以下を含む薬学的キットであって：
エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一膣リング；
第一膣リングと等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第一膣リングより高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第二膣リング；ならびに
第二膣リングと等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第二膣リングより高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第三膣リング；
ここで、膣リングが連続した30日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、キット。
以下を含む薬学的キットであって：
エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一膣リング；
第一膣リングより高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力があり、かつ第一膣リングの2倍未満であるプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第二膣リング；
ここで、膣リングが連続した30日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、キット。
第二膣リングが、第一膣リングと等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力がある、請求項50記載の薬学的キット。
以下を含む薬学的キットであって：
エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経皮的装置；
第一経皮的装置と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第一経皮的装置より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第二経皮的装置；ならびに
第二経皮的装置と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第二経皮的装置より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第三経皮的装置；
ここで、経皮的装置が連続した30日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、キット。
以下を含む薬学的キットであって：
エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経皮的装置；
第一経皮的装置より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力があり、かつ第一経皮的装置の2倍未満であるプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第二経皮的装置；
ここで、経皮的装置が連続した30日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、キット。
第二経皮的装置が、第一経皮的装置と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力がある、請求項53記載の薬学的キット。
以下を含む薬学的キットであって：
エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経口用量；
第一経口用量と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第一経口用量より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第二経口用量；ならびに
第二経口用量と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力があり、かつ第二経口用量より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力がある第三経口用量；
ここで、経口用量が連続した30日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、キット。
以下を含む薬学的キットであって：
エストロゲンの一日量およびプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第一経口用量；
第一経口用量より高いエストロゲンおよびプロゲスチンの総一日量を供給する能力があり、かつ第一経口用量の2倍未満であるプロゲスチンの一日量を供給する能力がある第二経口用量；
経口用量が連続した42日間より長い期間、エストロゲンおよびプロゲスチンを供給する能力がある、キット。
第二経口用量が、第一経口用量と等しいか、またはより高いエストロゲンの一日量を供給する能力がある、請求項56記載の薬学的キット。