RU2308954C2 - Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови Download PDFInfo
- Publication number
- RU2308954C2 RU2308954C2 RU2004135913/15A RU2004135913A RU2308954C2 RU 2308954 C2 RU2308954 C2 RU 2308954C2 RU 2004135913/15 A RU2004135913/15 A RU 2004135913/15A RU 2004135913 A RU2004135913 A RU 2004135913A RU 2308954 C2 RU2308954 C2 RU 2308954C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- wounds
- pharmaceutical composition
- wound
- plasma
- composition according
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению плазмы или сыворотки крови в качестве средства для лечения ран, точнее к фармацевтической композиции для лечения ран, включающей плазму или сыворотку крови, и к способу лечения ран нанесением указанной композиции на раневой участок для нормализации тканевой среды вокруг раневого участка. Фармацевтическая композиция для лечения ран включает фармацевтически эффективное количество плазмы и сыворотки крови в качестве активного агента, в которой рН находится в диапазоне от 3,5 до 6,5. Изобретение позволяет использовать композицию для восстановления, замещения, замещения, облегчения, ускорения, содействия заживлению и/или излечения любой поврежденной или травмированной ткани. Изобретение также относится к получению такого количества композиции, которое нормализует различные активирующие клетки вещества и патологические клетки вокруг раневого участка и содействует заживлению раны. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к применению плазмы или сыворотки крови в качестве средства для лечения ран. Конкретнее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения ран, включающей плазму или сыворотку крови, и к способу эффективного лечения ран нанесением указанной композиции на раневой участок для нормализации тканевой среды вокруг раневого участка.
Предшествующий уровень техники
Ранние исследования по лечению ран уделяли особое внимание тщательному обследованию функций клеточной стадии, т.е. функций воспалительной клетки и тромбоцита [Allgower M. and Hulliger L., Surgery, 47, 603 (1960); Dicoreto P.E. and Browen-Pope D.F., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 1919 (1983); and Houck J.C. et al., Biochem. Pharmacol., 17, 2081 (1968)].
Недавно ростовые факторы для стимуляции тканевого роста применяли при лечении ран, таких как хронические язвы. Ростовые факторы стимулируют митогенез, который представляет собой пролиферацию клеток, таких как фибробласт. Ростовые факторы также стимулируют ангиогенез, приводя к врастанию новых кровеносных сосудов. Более того, синтез коллагена и белков внеклеточной матрицы стимулируется ростовыми факторами (L. Greenhaigh, J. Trauma 41:159 (1996)).
Цитокины были обнаружены как ростовые факторы, связанные с заживлением ран. Репрезентативные примеры таких цитокинов включают основной фиброростовой фактор, который продуцируется кератиноцитами и фибробластами, и способствует росту эпителиальных клеток; полученный из тромбоцитов ростовой фактор (PDGF), который продуцируется тромбоцитами и эндотелием и другими типами клеток и способствует патологической пролиферации эпителиальных клеток в связи с эпидермальным ростовым фактором (EGF); трансформирующий ростовой фактор-β (TGF-β), который продуцируется фибробластами и тромбоцитами и способствует росту соединительной ткани; эпителиально-клеточный ростовой фактор, который генерируется в железах, стимулирующих слюнные железы, и способствует пролиферации эпителиальных клеток; ростовой фактор фибробластов (FGF); и интерлейкин-1, который продуцируется макрофагами и эпителиальными клетками и способствует росту и подвижности эпителиальных клеток. Бекаплермин представляет собой полученный методами генной инженерии рекомбинантный PDGF, который имеется в продаже в качестве средства для лечения ран в композициях для местного применения от компании Johnson & Johnson под торговым наименованием Regranex®. В ЕР 0575484 раскрыта фармацевтическая композиция для регенерации и восстановлению тканей млекопитающих, которая включает PDGF и дексаметазон. В патенте США № 5981606 раскрыта фармацевтическая композиция для лечения ран, которая включает TGF-β. В WO 96/30038 раскрыта фармацевтическая композиция для заживления ран, которая включает TGF-β и фибриновую кислоту вместе с антиоксидантами. В патенте США № 5183805 раскрыта фармацевтическая композиция, оказывающая эффект регенерации тканей, которая включает EGF. В патенте Японии № 05070365 и в патенте США №6165978 раскрыта композиции для заживления ран, содержащая FGF.
Сообщалось также, что композиции, использующие гиалуроновую кислоту в качестве активного средства, можно применять при лечении кожных язв (см. патент США №5897880). Композиции, включающие гиалуронат натрия, поставляются в продажу компанией LAM Pharmaceutical Corporation под торговым названием IPN Wound Gel®.
Также сообщалось о том, что местно наносимый фибронектин (гликопротеин, обнаруживаемый в плазме крови) можно использовать для увеличения скорости заживления ран при ранах роговицы (Nishida, Larch Opthalmology 101:1046 (1983)) и язвах нижних конечностей (Wysocki et al., Arch. Dermatol. 124:175 (1988)).
Хотя такие способы лечения обеспечивают частичное облегчение течения раневого процесса у некоторых пациентов, они требуют длительного времени заживления и не проявляют оптимальной реакции на лечение. Поскольку раны, особенно хронические язвы кожи, становятся серьезными клиническими проблемами, предпринималось множество усилий в поисках эффективных способов лечения ран. Лежащие в основе причины, ответственные за плохое закрытие ран, являются сложными и еще недостаточно понятыми.
Поэтому было бы желательно разработать новые и усовершенствованные способы лечения ран. Применение настоящих композиций или отдельно, или в комбинации с различными известными терапевтическими средствами преодолевает ограничения предшествующего уровня техники.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения к удивлению обнаружили, что плазма или сыворотка крови высокоэффективна при лечении ран. Авторы изобретения обнаружили, что раны с частичным дефектом могут зажить через несколько дней после нанесения композиции, содержащей плазму или сыворотку крови, в соответствии с настоящим изобретением. К еще большему удивлению авторы изобретения обнаружили, что большие раны с полным дефектом могут заживать в пределах нескольких недель (приблизительно от 2 до 6 недель) после нанесения композиции, содержащей плазму или сыворотку крови, в соответствии с настоящим изобретением. Указанные данные представляют очень существенные усовершенствования и в реакции на лечение, и во времени заживления, по сравнению с обычными способами лечения или другими лекарственными средствами, имеющимися в настоящее время, или о которых сообщалось до настоящего времени.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для заживления ран, которая включает фармацевтически эффективное количество плазмы или сыворотки крови в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения ран индивидуума, который включает нанесение на рану нуждающегося в таком лечении индивидуума фармацевтической композиции, включающей эффективное количество плазмы или сыворотки крови.
Краткое описание чертежей
Фиг.1А представляет собой фотографию раневой ткани контрольной группы крыс на 7-е сутки после ее обработки дистиллированной водой (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.1В представляет собой фотографию раневой ткани испытуемой группы крыс на 7-е сутки после ее обработки жидкой плазмой крови человека в соответствии с настоящим изобретением (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.2А представляет собой фотографию раневой ткани контрольной группы крыс на 7-е сутки без какого-либо лечения после ранения (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.2В представляет собой фотографию раневой ткани испытуемой группы крыс на 7-е сутки после ее обработки порошкообразной плазмой крови человека в соответствии с настоящим изобретением (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.3А представляет собой фотографию раневой ткани контрольной группы крыс на 7-е сутки после обработки одной растворимой в воде мазевой основой (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.3В представляет собой фотографию раневой ткани испытуемой группы крыс на 7-е сутки после ее обработки мазью, содержащей плазму крови человека в соответствии с настоящим изобретением (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.4А представляет собой фотографию раневой ткани контрольной группы крыс на 7-е сутки без какого-либо лечения после ранения (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.4В представляет собой фотографию раневой ткани испытуемой группы крыс на 7-е сутки после ее обработки порошкообразной фетальной телячьей сывороткой крови (FBS) в соответствии с настоящим изобретением (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 200×).
Фиг.5А представляет собой фотографию раневой ткани контрольной группы крыс на 7-е сутки после обработки одной растворимой в воде мазевой основой (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.5В представляет собой фотографию раневой ткани испытуемой группы крыс на 7-е сутки после ее обработки мазью, содержащей FBS в соответствии с настоящим изобретением (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 100×).
Фиг.6А представляет собой фотографию раневой ткани контрольной группы крыс на 7-е сутки после обработки мазью PDGF (Regranex® 0,01%) (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 200×).
Фиг.6В представляет собой фотографию раневой ткани испытуемой группы крыс на 7-е сутки после ее обработки мазью, содержащей FBS в соответствии с настоящим изобретением (окрашенной трихромом и рассматриваемой под увеличением 200×).
Фиг.7 представляет собой фотографию живота крысы с раневым дефектом полной толщины на 4-е и 7-е сутки после того, как она была обработана мазью PDGF и мазью, содержащей плазму крови человека в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.8 представляет собой фотографию ожога 2-ой степени на 1-е, 2-е и 4-е сутки после его обработки мазью, содержащей FBS в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг.9 показан протокол для лечения хронических ран в соответствии с одним или более вариантами реализации настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к применению плазмы или сыворотки крови, которую можно использовать для лечения ран. Плазма или сыворотка крови, используемые в качестве активного средства в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, высокоэффективны при лечении ран.
Раны представляют собой поврежденные состояния живых организмов и охватывают вызванные порезами или разрушениями патологические состояния тканей, составляющих внутреннюю и наружную поверхность живого организма, например кожи, мышц, нервной ткани, кости, мягкой ткани, внутренних органов и сосудистой ткани. Типичные раны включают, но не ограничиваются, ушиб или гематому, незаживающие травматические раны, разрушение ткани излучением, ссадину, гангрену, разрыв, отрыв, проникающую рану, огнестрельную рану, порез, ожог, обморожение, кожные язвы, ксеродермию, кожный кератоз, перелом, перфорацию, дерматит, дерматофитоз, хирургические раны, раны, вызванные сосудистыми нарушениями, раны роговицы, пролежни, такие как пролежни от сдавливания и от длительного лежания в постели, состояния, связанные с диабетом и с плохой циркуляцией крови, диабетическую эрозию кожи, хронические язвы, участки наложения шва после пластической операции, раны при травмах позвоночника, гинекологические раны, химические раны и угревую сыпь. Любая поврежденная или травмированная часть живого организма находится в пределах определения ран. В данном отношении, композицию, включающую плазму или сыворотку крови в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать для восстановления, замещения, облегчения, ускорения, содействия заживлению и/или излечения любой поврежденной или травмированной ткани.
Плазма крови, используемая в качестве активного ингредиента в композиции настоящего изобретения, обычно представляет собой жидкую часть соломенной окраски, остающуюся после того, как форменные элементы, такие как клетки крови и клеточные фрагменты, были отделены от крови. Компоненты плазмы хорошо известны в данной области (Philip Westerman, Plasma Proteins, VII-1 to VIII-13, September 17, 2002; and Wendy Y. Craig, et al., Plasma Proteins Pocket Guide, Foundation for Blood Research, каждая из которых полностью включена в качестве ссылки). Сыворотка также хорошо определена и в целом называется плазмой крови без фибриногена и других факторов свертывания.
Источник плазмы или сыворотки крови, используемый в композиции настоящего изобретения, включает людей и виды млекопитающих, например приматов, грызунов и домашних животных, таких как овца, коза, свинья, лошадь, собака и крупный рогатый скот.
Плазму или сыворотку крови, используемые в настоящем изобретении, можно легко получить из крови с использованием обычных способов, таких как центрифугирование, осаждение и фильтрация. Центрифугирование можно проводить в любых условиях, подходящих для осаждения клеток крови и клеточных фрагментов, например, при скорости вращения около 3000 об/мин в течение около 10 минут. Данное условие достаточно для удаления по существу всех клеточных фрагментов (тромбоцитов), а также эритроцитов и лейкоцитов.
Надосадочную плазму можно легко отделить от отцентрифугированных клеток стандартными методиками. Такое отделение можно достичь с использованием фильтрации пропусканием надосадочной плазмы через подходящий фильтр. Фильтры включают микропористую мембрану, через которую хорошо проникают белки.
Плазма или сыворотка крови может представлять собой свежую жидкую плазму или жидкий препарат, полученный центрифугированием или осаждением цельной крови. Кроме того, известно, что плазма или сыворотка крови хранятся в различных формах перед использованием, включая свежезамороженный препарат, криопреципитированный препарат, лиофилизированный препарат или концентрированный препарат. Все такие формы плазмы или сыворотки можно использовать для настоящего изобретения. Свежезамороженную плазму получают центрифугированием крови приблизительно при 2800 об/мин в течение 15 минут для отделения клеток крови и клеточных фрагментов и замораживанием остающейся жидкой части при температуре приблизительно от -18°С до -40°С. Центрифугирование проводят в пределах 6 часов от сбора крови. Для использования свежезамороженную плазму оттаивают в теплой воде при температуре приблизительно от 30°С до 37°С.
Криопреципитированную плазму получают оттаиванием одной единицы свежезамороженной плазмы при температуре 4°С для образования белого преципитата (белок, осажденный на холоде) (включающий большие количества таких факторов как VIII:C, фибриноген, XIII и фибронектин), выделением образовавшегося преципитата и повторного замораживания его при температуре приблизительно от -18°С до -40°С. Для его использования криопреципитированный препарат оттаивают помещением на ночь в холодильник при температуре от 1°С до 6°С. Его можно положить в водяную баню при температуре около 4°С для более быстрого таяния. Концентрированную плазму получают отделением плазмы от цельной крови, концентрацией отделенной плазмы смешиванием ее с загустителем, таким как декстраномер, SEPHADEX, декстрамин, полиакриламид, BIO-GEL P, силикагель, цеолит, DEBRISAN, поперечносшитая агароза, крахмал и гель альгината, и удалением остающегося загустителя.
В одном варианте реализации настоящего изобретения плазма или сыворотка крови, используемые в настоящем изобретении, могут представлять собой те, которые имеются в продаже, например порошкообразные препараты, закупленные в банках крови. Данные препараты получают из единиц плазмы крови человека, которые были тестированы на отсутствие вызываемой реакции между антигеном и антителом, например, не реагирующие на антитела к поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) и антитело против вируса гепатита С (HCV) и отрицательны на вирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Все единицы плазмы или сыворотки крови, используемые для получения таких препаратов, сертифицированы как лишенные патогенов.
Для уменьшения потенциального риска передачи инфекционных агентов препарат можно обработать смесью органического растворителя/моющего средства, например, три(н-бутил)/фосфат/полисорбат 80, предназначенным для инактивации заключенных в оболочку вирусов, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и HCV. Инактивацию и удаление вирусов можно усилить дополнительным выполнением этапа нанофильтрации.
В одном варианте реализации препарат плазмы или сыворотки можно получить посредством очистки, т.е. с использованием растворителя, моющего средства и нанофильтрации или пастеризации жидкой фракции плазмы. Альтернативно, можно очистить цельную кровь. Полученную в результате фракцию плазмы или сыворотки можно превратить в порошок нагреванием, лиофилизацией или другими подходящими методиками сушки. Только в качестве примера, плазму крови лиофилизируют при температуре менее чем -40°С в течение нескольких суток (например, около 7 суток). Можно использовать любые обычные методики и показатели, известные специалистам в данной области.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения плазма или сыворотка крови может быть в форме листка в дополнение к порошку. Листок изготавливается помещением плазмы или сыворотки в соответствующую матрицу и ее дегидратации. В еще одном варианте реализации листок может быть обеспечен механической прочностью и/или физической целостностью включением загустителя или носителя во фракцию плазмы или сыворотки крови.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения рН плазмы или сыворотки крови доводят до кислотного уровня. Авторы изобретения обнаружили, что подкисленная кровь или сыворотка имеет заживляющую раны эффективность, превышающую таковую слабощелочной плазмы или сыворотки. Предпочтительно, плазма или сыворотка имеет величины кислотного рН приблизительно от 3,5 до 6,5. Плазму или сыворотку крови можно подкислить с использованием фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Примеры фармацевтически приемлемых неорганических кислот включают, но не ограничиваются, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры фармацевтически приемлемых органических кислот включают, но не ограничиваются, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, фталевую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, бензолсульфоновую кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту.
В соответствии с настоящим изобретением плазму или сыворотку крови в форме жидкости или порошка можно наносить непосредственно на рану, т.е. разбрызгивать или рассыпать по раневому участку. Плазму в форме листка можно наложить поверх раневого участка, на который затем накладывается подходящая повязка для защиты и предотвращения уменьшения заживляющих эффектов активного ингредиента. В настоящем изобретении можно использовать любой имеющийся в продаже или обычный материал для перевязки ран. Примеры имеющихся в продаже материалов для перевязки ран включают, но не ограничиваются, Compeel, Duoderm, Tagaderm и Opsite.
Композицию, содержащую фармацевтически эффективное количество плазмы или сыворотки крови в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, можно включить в множество форм средствами, известными в фармацевтической области. Формы применения включают, но не ограничиваются, обычные лекарственные формы наружного препарата, например жидкие композиции для нанесения окрашиванием, средства для распыления, лосьоны, кремы, гели, пасты, линименты, мази, аэрозоли, порошки и средства для трансдермального всасывания. Действительные способы получения пригодных к применению композиций будут известны или очевидны специалистам в данной области, и они подробнее описаны в таких публикациях, как Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042 (Chapter 87: Blaug, Seymour), содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.
В препарате для наружного применения настоящего изобретения подходящие носители можно выбрать в зависимости от лекарственных форм, и они включают, но не ограничиваются, углеводороды, такие как вазелин, жидкий парафин и пластифицированный углеводородный гель (пластичная основа); животные и растительные масла, такие как среднецепочечный триглицерид жирных кислот, полутвердый жир, твердый жир и масло какао; высшие жирные кислоты и спирты и их сложные эфиры, такие как стеариновая кислота, цетанол, стеариловый спирт и изопропил пальмитиновой кислоты; растворимые вводе основы, такие как макрогол (полиэтиленгликоль), 1,3-бутиленгликоль, глицерин, желатин, белый сахар и сахарный спирт; эмульгаторы, такие как сложный глицериновый эфир жирных кислот, полиоксил стеариновой кислоты и полиоксиэтилен/или заживляющие касторовые масла; загустители, такие как сложные эфиры акриловой кислоты и альгинаты натрия; газы-вытеснители, такие как сжиженный нефтяной газ и двуокись углерода; и консервирующие вещества, такие как сложные эфиры параоксибензойной кислоты. Препарат для наружного применения настоящего изобретения можно получить с указанными выше носителями способами, хорошо известными специалистам в данной области. В дополнение к указанным носителям при необходимости используются добавки, такие как стабилизаторы, пигменты, красящие агенты, вещества, регулирующие рН, разбавители, поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Препарат для наружного применения настоящего изобретения можно наносить местно на раневой участок обычными способами.
Препарат для наружного применения настоящего изобретения можно также применять в сцеплении с твердой подложкой, такой как покрывающий рану высвобождающий слой. Сцепление достигается насыщением твердой подложки плазменной или сывороточной фракцией крови с последующей дегидратацией фракции. В одном варианте реализации настоящего изобретения твердую подложку сначала покрывают клеевым слоем для улучшения сцепления плазмы или сыворотки крови с твердой подложкой. Иллюстративные клеевые материалы включают полиакрилат и цианокрилат. В виде такой композиции предоставлен ряд имеющихся в продаже изделий, включающих перевязочный материал, имеющий неклеевой покрывающий рану высвобождающий слой в перфорированной пластиковой пленке, Smith & Nephew Ltd., BAND-AID, в форме тонкой полоски, накладки, наносимые локально и формы термопластичных полосок, изготавливаемые компанией Johnson & Johnson, CURITY and CURAD («беспряжечный» тип повязки), изготавливаемые компанией Kendall Co. (отделение компании Colgate-Palmolive Company), STIK-TITE (эластичные полоски), изготавливаемые компанией American White Cross Labs, Inc.
В одном варианте реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно включить в жидкий препарат для нанесения окрашиванием смешиванием порошкообразной плазмы или сыворотки с физиологическим солевым раствором при фиксированном соотношении по объему и доведением величины рН полученной смеси до диапазона от 3,5 до 6,5. В другом варианте реализации фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно включить в мазевой препарат смешиванием порошкообразной плазмы или сыворотки с растворимой в воде мазевой основой и добавлением физиологического солевого раствора к полученной смеси. Предпочтительно, величину рН мази доводят до диапазона от 3,5 до 6,5.
В соответствии с настоящим изобретением можно использовать такие фармацевтические носители, как гели или микросферы для содействия заживлению ран. Разнообразные микросферы полимера в качестве носителей для одного или более фармацевтически или косметически активных веществ описаны в патенте США № 5264207, WO 2000/24378, WO 96/13164 и WO 94/13333, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно применять для лечения разнообразных ран у млекопитающих животных. В частности, композиция настоящего изобретения эффективна для лечения незаживающих язв, включая язвы вследствие инфекции, злокачественных опухолей, сосудистой недостаточности крупных артерий, сосудистой недостаточности мелких артерий, блокады или недостаточности глубоких вен, недостаточности поверхностных вен (варикозного расширения вен), обструкции лимфатических сосудов, эндогенной циркуляторной недостаточности, гематологических отклонений от нормы, коллагеновых сосудистых расстройств, лучевого дерматита, трофических причин и им подобных.
Особое состояние, которое можно лечить фармацевтической композицией настоящего изобретения, включает лучевые язвы. Лучевая терапия (например, при лечении рака) часто ведет к незаживающим кожным язвам. Такие язвы плохо реагируют на обычные способы лечения в результате плохой циркуляции в облученной ткани и их часто лечат лазерным излучением низкой интенсивности. Лучевые язвы хорошо реагируют на лечение композицией, включающей плазму или сыворотку крови в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте реализации настоящего изобретения доза 1 г композиции, содержащей 5 мас.% плазмы или сыворотки крови наносят на площадь поверхности 5 см2, имеющую толщину приблизительно от 1,5 до 2 мм.
Фармацевтически эффективное количество плазмы или сыворотки крови, содержащееся в композиции настоящего изобретения, относится к количеству, которое нормализует различные активирующие клетки вещества и патологические клетки вокруг раневого участка и содействует заживлению раны. Как будет понятно специалисту в данной области, количество может варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению типа раны, участку раны, которую предстоит лечить, частоты и времени применения, пути и формы применения, тяжести подвергаемой лечению раны, видов носителей и других факторов.
В целом, вводят от 2 до 5 мас.% порошкообразной плазмы или сыворотки крови не дозу. Частота введения может находиться в диапазоне от 2 раз/сутки до 1 раза/неделю. В конкретном варианте реализации раневые дефекты полной толщины лечат фармацевтической композицией настоящего изобретения в количестве от 0,01 до 0,1 г/см2 ежедневно, предпочтительно, от 0,02 до 0,09 г/см2, предпочтительнее, от 0,02 до 0,07 г/см2.
Иллюстративный протокол 100 для лечения хронической незаживающей раны показан на фиг.9. Раневой дефект оценивают для определения пригодности для лечения активным ингредиентом настоящего изобретения, как показано на этапе 110 на фиг.9. Лечение целесообразно по поводу ран с дефектом полной толщины, таких как диабетические язвы, лучевые язвы, пролежни, ожоги третьей степени и другие виды некроза ткани. Лечение также целесообразно по поводу ран с дефектом частичной толщины, таких как ожоги второй степени, лучевой дерматит и повреждение ткани во время дермабразии.
После того как раневой дефект идентифицирован как подходящий для лечения в соответствии с изобретением, раневое отделяемое культивируют (этап 120) для определения того, присутствует ли инфекция. Раневую ткань при необходимости подвергают хирургической обработке для очистки от нежизнеспособных тканей. Язвы 4 стадии требуют хирургической обработки для очистки от нежизнеспособных тканей; некоторые язвы могут также потребовать более глубокого хирургического вмешательства. Когда язвы заполнены гноем и некротическими тканевыми фрагментами, наложение шариков декстраномера или других гидрофильных полимеров может ускорить очистку от нежизнеспособной ткани без хирургического вмешательства. Следует начинать консервативную очистку раны от некротической ткани пинцетом и ножницами. Некоторую очистку раны от нежизнеспособных тканей можно произвести очисткой раны 1,5% перекисью водорода. Очистке раны от нежизнеспособных тканей будут содействовать влажные повязки из воды (в частности, вихревые ванны). Грануляция, которая следует за удалением некротической ткани, может быть удовлетворительной для покрытия небольших площадей кожными трансплантатами.
Когда культура положительная, рану лечат по поводу инфекции (этап 140). Влажную повязку, включающую антибиотик (этап 145), можно наложить перед обработкой плазмой или сывороткой крови, или наносят композицию, включающую порошкообразную плазму или сыворотку в комбинации с антибиотиком (этап 148). Иллюстративные антибиотики включают, но не ограничиваются, устойчивый к пенициллиназе пенициллин или цефалоспорин.
Когда культура отрицательная (этап 150), нет необходимости в наложении антибиотиков, и рану обрабатывают порошкообразной плазмой или сывороткой изобретения (этап 155).
Порошкообразную плазму или сыворотку наносят на рану в любой из разнообразных композиций, раскрытых здесь, и рану перевязывают обычными раневыми повязками, такими как раневые повязки Compeel, Duoderm, Tagaderm или Opsite. В зависимости от количества плазмы или сыворотки крови, которое предстоит нанести, и от желательного профиля высвобождения плазмы или сыворотки крови из фармацевтического носителя, повязки меняют с интервалами в диапазоне от 1 суток до 5 суток, и их можно менять с интервалами 3-4 суток. В зависимости от степени повреждения подлежащей ткани, заживление раневых дефектов частичной толщины наблюдается уже через 4 суток, а раневых дефектов полной толщины уже через 2-4 недели.
Настоящее изобретение будет конкретнее проиллюстрировано следующими примерами. Следующие примеры предоставлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не предназначены быть ограничивающими.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение плазмы крови в жидкой фазе
Препарат свежезамороженной плазмы крови человека (Центральный центр крови Национального Красного Креста Республики Корея, Сеул, Корея), который был сертифицирован как отрицательный на наличие патогенов, включая ВИЧ, HCV и вирус гепатита В, оттаивают при температуре 30°С, а затем смешивают с физиологическим солевым раствором в соотношении по объему 10:1. рН полученной смеси доводят до величины 5,5 добавлением 1 н. HCl или 1 н. NaOH при перемешивании для получения желательной жидкой плазмы. Величину рН измеряют с использованием измерителя рН Orion.
Остающийся препарат плазмы крови криопреципитируют в лиофилизационные колбы, флаконы, контейнеры или лотки, или в другие бутылочки для хранения.
Пример 2
Получение лиофилизированной плазмы крови в виде порошка
Препарат свежезамороженной плазмы крови человека (Центральный центр крови Национального Красного Креста Республики Корея, Сеул, Корея), который был сертифицирован как отрицательный на наличие патогенов, включая ВИЧ, HCV и вирус гепатита В, оттаивают при температуре 30°С. 500 мл полученной жидкой плазмы крови помещают в лиофилизационную колбу и затем замораживают при температуре -80°С (Deep Freezer, Forma Science, Inc., Ohio, USA) в течение 8 часов. Замороженную колбу устанавливают в устройство для сушки замораживанием/лиофилизации (Labcocno Corporation, Kansas City, Missouri, USA) и лиофилизируют при температуре -48°С в течение 7 суток. Все процессы проводят в стерильных условиях. 500 мл жидкой плазмы крови обеспечивают приблизительно 30 г порошка лиофилизированной плазмы.
Пример 3
Получение мазевой композиции
5 г порошка плазмы, полученного, как описано в примере 2, смешивают с 95 г растворимой в воде мазевой основы (основа SAM-A, SAM-A Pharmaceutical Ind. Co., Ltd., Seoul, Korea).
Необходимое количество физиологического солевого раствора добавляют к полученной смеси при перемешивании для получения желательной мази. Мазевая основа состоит из 38 мг воска спермы, 116 мг стеарилового спирта, 38 мг полиэтиленгликоля 4000, 192 мг концентрированного глицерина, 23 мг цетанола, соответствующего количества очищенной воды, 9 мг лаурилсульфата натрия, 0,87 мг этила параоксибензойной кислоты и 0,12 мг бутила параоксибензойной кислоты на основании 1 г основы.
Пример 4
Получение мази с доведенным рН
5 г порошка плазмы, полученного, как описано в примере 2, смешивают с 95 г растворимой в воде мазевой основы (основа SAM-A, SAM-A Pharmaceutical Ind. Co., Ltd., Seoul, Korea). Необходимое количество физиологического солевого раствора добавляют к полученной смеси для получения мази. 1 н. HCl или 1 н. NaOH добавляют к мази при перемешивании для получения мази, имеющей величину рН 5,5, которую определяют с использованием измерителя рН Orion.
Пример 5
Получение лиофилизированной плазмы крови в виде порошка
500 мл фетальной телячьей сыворотки (FBS, Biofluids, Inc., Rockville, MD, USA), имеющей не более чем 0,1 нг/мг эндотоксиновой емкости и не более чем 30 нг/100 мл гемоглобиновой емкости, помещают в лиофилизационную колбу и затем замораживают при температуре -80°С (Deep Freezer, Forma Science, Inc., Ohio, USA) в течение 6 часов. Замороженную колбу устанавливают в устройство для сушки замораживанием/лиофилизации (Labcocno Corporation, Kansas City, Missouri, USA) и лиофилизируют при температуре -48°С в течение 7 суток для получения желательного порошка лиофилизированной плазмы. Все процессы проводят в стерильных условиях.
Пример 6
Получение мази
5 г порошка плазмы, полученного, как описано в примере 5, смешивают с 95 г растворимой в воде мазевой основы (основа SAM-A, SAM-A Pharmaceutical Ind. Co., Ltd., Seoul, Korea). Необходимое количество физиологического солевого раствора добавляют к полученной смеси для получения мази. 1 н. HCl или 1 н. NaOH добавляют к мази при перемешивании для получения желательной мази, имеющей величину рН 5,5, которую определяют с использованием измерителя рН Orion.
Пример 7
Получение геля
5 частей по массе порошка плазмы, полученного, как описано в примере 2, смешивают с 95 частями по массе эмульсии, которая состоит из 38 мг Carbopol ETD 2020, 116 мг глицерина, 38 мг пропиленгликоля, 192 мг триэтиноламина и соответствующего количества очищенной воды, для получения прозрачного геля с величинами рН 5,8-6,0. Carbopol ETD 2020 представляет собой смесь акрилатов и «сшитого» полимера С10-30-алкилакрилата.
Экспериментальный пример 1
Заживляющий раны эффект жидкой плазмы крови человека
Жидкую плазму крови человека в соответствии с настоящим изобретением, полученную, как в примере 1, наносят на раневой дефект полной толщины для гистологического исследования того, способствует ли она образованию грануляционной ткани на ране. В данном эксперименте использовали 10 взрослых белых крыс линии Sprague-Dawley с массой тела 300-350 г.
Живот животных полностью брили и создавали раневой дефект полной толщины размером 10 мм×10 мм. Создавали 2 раны соответственно около обеих передних конечностей. Аналогичным образом, 2 раны создавали соответственно около обеих задних конечностей. На каждую из двух ран у передней и задней конечности на левой стороне накладывали 2 слоя марли размером 10 мм×10 мм, смоченной 0,3 мл жидкой плазмы крови, имеющей рН 5,5. В качестве контроля на каждую из двух ран у передней и задней конечности на правой стороне накладывали 2 слоя марли размером 10 мм×10 мм, смоченной 0,3 мл дистиллированной воды. Затем пленку для повязок (Tagaderm, 3M) помещали поверх той, которая была пришита со всех 4 сторон нейлоновой ниткой 5/0 так, чтобы она не откреплялась в течение периода эксперимента.
На 7-е сутки после эксперимента брали ткани раны. Биоптаты фиксировали в течение 24 часов 10% нейтральным формалином с буфером. Делали срезы толщиной 4 мкм из залитых в парафин биопсий. Срезы окрашивали гематоксилином-эозином и трихромом Массона для визуализации соединительных тканей. Ширину образовавшейся грануляционной ткани измеряли по микроскопической картине при увеличении 100× с использованием программы анализа изображений (Image-Pro версия 3.0, Microsoft).
Измеряли также толщину слоя грануляции только с вновь образованными кровеносными сосудами. Вновь образованные кровеносные сосуды представляют собой сосуды, которые растут от основания ткани к верхнему слою, т.е. продольно рассеченные кровеносные сосуды в ткани.
В случае, когда срезы не имели однородной толщины, брали те, которые имели толщину в середине перечня величин. Полученные величины статистически анализировали с использованием t критерия Стьюдента.
В результате, грануляционные ткани испытуемой группы были значимо толще, чем грануляционные ткани контрольной группы.
Окрашивание трихромом выявило, что испытуемая группа имеет очень плотно отложенные коллагеновые волокна, тогда как контрольная группа проявляет рыхлое распределение тонких коллагеновых волокон. В испытуемой группе новые кровеносные сосуды грануляционных тканей плотно создавались между основным и верхним слоем, указывая на то, что грануляционные ткани активно росли. Напротив, в контрольной группе было показано, что несколько новых кровеносных сосудов были обнаружены только у основания грануляционных тканей, указывая на то, что активное развитие грануляционных тканей еще не началось (см. фиг.1А и 1В).
Толщину грануляционных тканей измеряли под микроскопом, используя увеличение 40×. Результаты анализировали статистически с использованием t критерия Стьюдента (p<0,05). В испытуемой группе толщина была 168,62±16,06 мкм, что значимо отличается от контрольной группы, где толщина составила 59,44±14,42 мкм (p<0,01). Величины выражались в виде средних значений ± стандартное отклонение (SD).
Экспериментальный пример 2
Заживляющий раны эффект порошка плазмы крови человека
Порошок плазмы крови человека в соответствии с настоящим изобретением, полученной, как в примере 2, наносят на раневой дефект полной толщины для гистологического исследования того, способствует ли она образованию грануляционной ткани на ране.
В соответствии с тем же способом, который описан выше в экспериментальном примере 1, у 10 взрослых белых крыс создавали раневой дефект полной толщины. 2 раны на передней и задней конечности на левой стороне обрабатывали 0,05 г порошка плазмы крови человека. В качестве контроля 2 раны на правой стороне не лечили. Затем пленку для повязок (Tagaderm, 3M) помещали поверх площади, покрытой марлей, которая была пришита со всех 4 сторон нейлоновой ниткой 5/0 так, чтобы она не откреплялась в течение периода эксперимента.
На 7-е сутки после эксперимента готовили окрашенные срезы грануляционной ткани, а затем ее толщину гистологически визуализировали и измеряли в соответствии с тем же способом, как описано выше в экспериментальном примере 1. В результате грануляционные ткани испытуемой группы были значимо толще, чем грануляционные ткани контрольной группы.
При окрашивании трихромом, в то время как в контрольной группе проявлялось рыхлое распределение тонких коллагеновых волокон, в испытуемой группе проявились плотно отложенные коллагеновые волокна. Развитие новых кровеносных сосудов в грануляционных тканях испытуемой группы было аналогично таковому в описанном выше экспериментальном примере 1 в том, что они плотно создавались между основным и верхним слоем (см. фиг.2А и 2В).
Толщину грануляционных тканей измеряли под микроскопом, используя увеличение 100×. Результаты анализировали статистически с использованием t критерия Стьюдента (p<0,05). В испытуемой группе толщина была 151,62±14,24 мкм, что значимо отличалось от контрольной группы, где толщина составила 44,24±14,32 мкм (p<0,01). Величины выражались в виде средних значений±стандартное отклонение (SD).
Экспериментальный пример 3
Заживляющий раны эффект мази, содержащей плазму крови человека
Мазь, содержащую плазму крови человека в соответствии с настоящим изобретением, полученную, как в примере 3, наносили на раневой дефект полной толщины для гистологического исследования того, способствует ли она образованию грануляционной ткани на ране.
В соответствии с тем же способом, который описан выше в экспериментальном примере 1, у 10 взрослых белых крыс создавали раневой дефект полной толщины. 2 раны у передней и задней конечности на левой стороне обрабатывали 0,3 г мази настоящего изобретения. В качестве контроля 2 раны на правой стороне обрабатывали 0,3 г основы SAM-A (SAM-A Pharmaceutical Ind. Co., Ltd., Seoul, Korea). Затем пленку для повязок (Tagaderm, 3M) помещали поверх площади, покрытой марлей, которая была пришита со всех 4 сторон нейлоновой ниткой 5/0 так, чтобы она не откреплялась в течение периода эксперимента.
На 7-е сутки после эксперимента готовили окрашенные срезы грануляционной ткани, а затем ее толщину гистологически визуализировали и измеряли в соответствии с тем же способом, как описано выше в экспериментальном примере 1. В результате грануляционные ткани испытуемой группы были значимо толще, чем грануляционные ткани контрольной группы.
При окрашивании трихромом, в то время как в контрольной группе проявлялось рыхлое распределение тонких коллагеновых волокон, в испытуемой группе проявились плотно отложенные коллагеновые волокна. Развитие новых кровеносных сосудов в грануляционных тканях испытуемой группы было аналогично таковому в описанном выше экспериментальном примере 1 в том, что они плотно создавались между основным и верхним слоем (см. фиг.3А и 3В).
Толщину грануляционных тканей измеряли под микроскопом, используя увеличение 100×. Результаты анализировали статистически с использованием t критерия Стьюдента (p<0,05). В испытуемой группе толщина была 164,50±17,64 мкм, что значимо отличалось от контрольной группы, где толщина составила 54,54±10,02 мкм (p<0,01). Величины выражались в виде средних значений ± стандартное отклонение (SD).
Экспериментальные примеры 4 и 5
Заживляющий раны эффект мази и порошка, содержащих фетальную телячью сыворотку
Данные эксперименты проводили для исследования заживляющего раны эффекта плазмы крови, полученной у животных, отличных от человека. На брюшной стенке 20 взрослых белых крыс создавали раневой дефект полной толщины. В соответствии с тем же способом, который описан выше в экспериментальном примере 2, первую группу из 10 животных лечили порошком фетальной телячьей сыворотки, полученным в описанном выше примере 5. В соответствии с тем же способом, который описан выше в экспериментальном примере 3, вторую группу из 10 животных лечили порошком фетальной телячьей сыворотки, полученным в описанном выше примере 6.
На 7-е сутки после эксперимента готовили окрашенные срезы грануляционной ткани, а затем ее толщину гистологически визуализировали и измеряли в соответствии с тем же способом, как описано выше в экспериментальных примерах 2 и 3. В результате грануляционные ткани испытуемой группы были значимо толще, чем грануляционные ткани контрольной группы.
При окрашивании трихромом, в то время как в контрольной группе проявлялось рыхлое распределение тонких коллагеновых волокон, в испытуемой группе проявились плотно отложенные коллагеновые волокна. Развитие новых кровеносных сосудов в грануляционных тканях испытуемой группы было аналогично таковому в описанных выше экспериментальных примерах 2 и 3 в том, что они плотно создавались между основным и верхним слоем (см. фиг.4А, 4В, 5А и 5В).
Толщину грануляционных тканей измеряли под микроскопом, используя увеличение 100×. Результаты анализировали статистически с использованием t критерия Стьюдента (p<0,05). Для порошка фетальной телячьей сыворотки в испытуемой группе толщина была 152,62±20,86 мкм, что значимо отличалось от контрольной группы, где толщина составила 41,20±7,44 мкм (p<0,01).
Для мази, содержащей фетальную телячью сыворотку, в испытуемой группе толщина была 168,62±19,26 мкм, что значимо отличалось от контрольной группы, где толщина составила 58,62±7,62 мкм (p<0,01).
Величины выражались в виде средних значений ± стандартное отклонение (SD).
Экспериментальный пример 6
Сравнение заживляющего раны эффекта мази, содержащей фетальную телячью сыворотку, и мази PDGF
В данном эксперименте заживляющий раны эффект мази, содержащей фетальную телячью сыворотку, полученную в описанном выше примере 6 в соответствии с настоящим изобретением, сравнивали с заживляющим эффектом Regranex® (мазь PDGF, Johnson & Johnson), которая была впервые одобрена в качестве заживляющего раны средства Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA).
У 10 взрослых белых крыс создавали раневой дефект полной толщины в соответствии с тем же способом, который описан выше в экспериментальном примере 3, за исключением того, что 2 раневых дефекта полной толщины дополнительно формировали вдоль средней линии живота. В то время как 2 раны у передней и задней конечностей на левой стороне обрабатывали 0,3 г мази настоящего изобретения, 2 раны у передней и задней конечностей на правой стороне обрабатывали 0,3 г Regranex®. В качестве контроля 2 раны на средней линии живота обрабатывали основой SAM-A (SAM-A Pharmaceutical Ind. Co., Ltd., Seoul, Korea).
На 7-е сутки после эксперимента готовили окрашенные срезы грануляционной ткани, а затем ее толщину гистологически визуализировали и измеряли в соответствии с тем же способом, как описано выше в экспериментальном примере 2. В результате грануляционные ткани группы, леченной Regranex®, были толще, чем грануляционные ткани испытуемой группы. Более того, грануляционные ткани группы, леченной Regranex®, были не плотными.
Окрашивание трихромом выявило, что у группы, леченной Regranex®, появлялось лишь немного коллагеновых волокон, которые не отличались от контрольной группы. В качестве контраста в испытуемой группе выявлены плотно отложенные коллагеновые волокна, которые были такими же толстыми, как волокна здоровой дермы, и были равномерно распределены. В отношении новых кровеносных сосудов грануляционных тканей в группе, леченной Regranex®, выявлено лишь немного продольно растущих кровеносных сосудов. В качестве контраста в испытуемой группе выявлены новые кровеносные сосуды грануляционных тканей, которые были плотно образованы между основным и верхним слоем (см. фиг.6А и 6В).
Толщину грануляционных тканей измеряли под микроскопом, используя увеличение 200×. Результаты анализировали статистически с использованием t критерия Стьюдента (p<0,05). В испытуемой группе толщина была 168,62±13,41 мкм, что значимо отличалось от группы, леченной Regranex®, где толщина составила 81,82±18,01 мкм (p<0,01). Величины выражались в виде средних значений ± стандартное отклонение (SD).
Экспериментальный пример 7
Сравнение заживляющего раны эффекта мази, содержащей плазму крови человека, и мази PDGF
В данном эксперименте заживляющий раны эффект мази, содержащей плазму крови человека, полученную в описанном выше примере 3 в соответствии с настоящим изобретением, сравнивали с заживляющим эффектом Regranex® (мазь PDGF, Johnson & Johnson). На брюшной стенке взрослых белых крыс создавали 4 раневых дефекта полной толщины. В качестве контроля первую верхнюю рану не обрабатывали никаким средством, но она была хорошо защищена. Вторую рану обрабатывали 0,3 г Regranex®. Каждую из третьей и четвертой ран обрабатывали 0,3 г мази, содержащей плазму крови человека.
Третья и четвертая раны, обработанные мазью, содержащей плазму крови человека, заживали даже быстрее, по сравнению с первой не подвергавшейся лечению раной и второй раной, обработанной Regranex®. На фиг.7 показаны фотографии раневых участков на 4 и 11 сутки после начала лечения. Видно, что в ранах, обработанных плазмой (отмеченные как Healadex), выявляли начало заживления к 4-м суткам, и что к 11-м суткам раны почти зажили.
Экспериментальный пример 8
Данный эксперимент демонстрирует заживляющий эффект мази, содержащей FBS, полученной в описанном выше примере 6 в соответствии с настоящим изобретением, на большие раны. Ожог второй степени (раневой дефект частичной толщины) обрабатывали мазью, содержащей FBS настоящего изобретения. На фиг.8 показана степень заживления на 1, 2 и 4 сутки после обработки. Полное закрытие раны наблюдали на 4-е сутки после обработки.
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция для лечения ран, включающая фармацевтически эффективное количество плазмы крови в качестве активного агента, в которой рН находится в диапазоне от 3,5 до 6,5.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный агент получен у домашнего скота.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая применяется местно.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая получена в форме кремов, мазей, гелей, жидкостей или пластырей.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, причем раны включают ушиб или гематому, незаживающие травматические раны, разрушение ткани излучением, ссадину, костную гангрену, разрыв, отрыв, проникающую рану, огнестрельную рану, порез, ожог, обморожение, кожные язвы, ксеродермию, кожный кератоз, перелом, перфорацию, дерматит, боль при дерматофитозе, раны в результате хирургических вмешательств или вызванные сосудистыми нарушениями, раны роговицы, пролежни, такие как пролежни от сдавливания и от длительного лежания в постели, определенные состояния, связанные с диабетом, такие как диабетическое кожное расстройство и состояния, связанные с плохой циркуляцией крови, диабетическую эрозию кожи, хронические язвы, участок наложения шва после пластической операции, раны при травмах позвоночника, гинекологические раны, химические раны и угревую сыпь.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, которая используется в количестве от 0,01 до 0,1 г/см2 при лечении раневых дефектов полной толщины.
7. Фармацевтическая композиция для лечения ран, включающая фармацевтически эффективное количество сыворотки крови в качестве активного агента, в которой рН находится в диапазоне от 3,5 до 6,5.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой активный агент получен у домашнего скота.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, которая применяется местно.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, которая получена в форме крема, мази, гелей, жидкостей или пластырей.
11. Фармацевтическая композиция по п.7, причем раны включают ушиб или гематому, незаживающие травматические раны, разрушение ткани излучением, ссадину, костную гангрену, разрыв, отрыв, проникающую рану, огнестрельную рану, порез, ожог, обморожение, кожные язвы, ксеродермию, кожный кератоз, перелом, перфорацию, дерматит, боль при дерматофитозе, раны в результате хирургических вмешательств или вызванные сосудистыми расстройствами, раны роговицы, пролежни, такие как пролежни от сдавливания и от длительного лежания в постели, определенные состояния, связанные с диабетом, такие как диабетическое кожное расстройство и состояния, связанные с плохой циркуляцией крови, диабетическую эрозию кожи, хронические язвы, участок наложения шва после пластической операции, раны при травмах позвоночника, гинекологические раны, химические раны и угревую сыпь.
12. Фармацевтическая композиция по п.7 или 11, которая используется в количестве от 0,01 до 0,1 г/см2 при лечении раневых дефектов полной толщины.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2002-0025669 | 2002-05-09 | ||
| KR20020025669 | 2002-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004135913A RU2004135913A (ru) | 2005-07-10 |
| RU2308954C2 true RU2308954C2 (ru) | 2007-10-27 |
Family
ID=29417347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004135913/15A RU2308954C2 (ru) | 2002-05-09 | 2003-05-09 | Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050142208A1 (ru) |
| EP (1) | EP1507543A4 (ru) |
| JP (1) | JP2005530768A (ru) |
| KR (1) | KR100518152B1 (ru) |
| CN (1) | CN1668317B (ru) |
| AU (1) | AU2003230321B8 (ru) |
| BR (1) | BR0309890A (ru) |
| RU (1) | RU2308954C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003094937A1 (ru) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7255883B2 (en) * | 2000-06-23 | 2007-08-14 | Healagenics, Inc. | Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization |
| US8529956B2 (en) | 2002-03-18 | 2013-09-10 | Carnell Therapeutics Corporation | Methods and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom |
| US8293530B2 (en) * | 2006-10-17 | 2012-10-23 | Carnegie Mellon University | Method and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom |
| WO2003079985A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-02 | Carnegie Mellon University | Method and apparatus for preparing biomimetic scaffold |
| US20100254900A1 (en) * | 2002-03-18 | 2010-10-07 | Campbell Phil G | Biocompatible polymers and Methods of use |
| JP2005530768A (ja) * | 2002-05-09 | 2005-10-13 | メディジーンズ | 血漿または血清を含有した創傷治療用医薬組成物 |
| US20070003552A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-04 | Gebbink Martijn F B | Cross-beta structure comprising amyloid binding proteins and methods for detection of the cross-beta structure, for modulating cross-beta structures fibril formation and for modulating cross-beta structure-mediated toxicity and method for interfering with blood coagulation |
| EP1380290A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-14 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance |
| US20050136126A1 (en) * | 2003-03-17 | 2005-06-23 | Cambridgemed, Inc. | Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization |
| US20060142198A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-06-29 | Wound Care Partners Llc | Compositions for treating wounds and processes for their preparation |
| WO2006091038A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Medigenes Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating avellino cornea dystrophy comprising blood plasma or serum |
| US20090202980A1 (en) * | 2005-03-21 | 2009-08-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-Beta Structure Comprising Amyloid Binding Proteins and Methods for Detection of the Cross-Beta Structure, for Modulating Cross-Beta Structures Fibril Formation and for Modulating Cross-Beta Structure-Mediated Toxicity and Method for Interfering With Blood Coagulation |
| US8114832B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-02-14 | Crossbeta Biosciences B.V. | Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition |
| US8067187B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-11-29 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-β structure binding compounds |
| US20080118529A1 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-22 | Gebbink Martijn Frans Ben Gera | Adjuvation Through Cross -Beta Structure |
| US20090136587A1 (en) * | 2005-08-11 | 2009-05-28 | Medigenes Co., Ltd | Pharmaceutical composition for the treatment of nerve damage comprising blood plasma or serum |
| KR100782333B1 (ko) * | 2005-08-11 | 2007-12-06 | 메디제네스(주) | 혈장 또는 혈청을 포함하는 신경손상 치료용 약학 조성물 |
| US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
| US20070048391A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Cambridgemed, Inc. | Composition for reduction of scar formation on wound scar |
| WO2007075853A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Swiss-American Products, Inc. | Protease compositions for the treatment of damaged tissue |
| WO2007108675A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Crossbeta Biosciences B.V. | Methods of binding of cross-beta structures by chaperones |
| KR20070113876A (ko) * | 2006-05-26 | 2007-11-29 | 메디제네스(주) | 혈장성분을 함유하는 창상 치료용 약학 조성물 |
| US8529961B2 (en) | 2006-10-17 | 2013-09-10 | Carmell Therapeutics Corporation | Methods and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom |
| EP2058001A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Enhancement of immunogenicity of antigens |
| EP2058000A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Immunogenic compositions capable of activating T cells |
| KR101237430B1 (ko) * | 2008-05-07 | 2013-02-26 | 남명진 | 줄기세포 배양액을 포함하는 화장료 조성물 및 이의 제조방법 |
| EP2198873A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Aposcience AG | Pharmaceutical preparation comprising supernatant of blood mononuclear cell culture |
| EP2201954A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-30 | Aposcience AG | Pharmaceutical preparation |
| WO2011035062A2 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Velico Medical, Inc. | Spray dried human plasma |
| US20160058718A1 (en) | 2014-09-02 | 2016-03-03 | Michael Basara | Formulation and method of treating chronic wounds and preventing bacterial infections |
| EP3092987A1 (de) * | 2015-05-11 | 2016-11-16 | 3M Innovative Properties Company | System zur wundbehandlung mit serum |
| AU2016356125B2 (en) * | 2015-11-16 | 2019-07-11 | Kenichi Yamahara | Bovine serum composition and method for culturing cells using said bovine serum composition as additive |
| US11191781B2 (en) | 2016-06-16 | 2021-12-07 | Eye Care International, Llc | Compositions and methods of treating dry eye syndrome and other traumatized non-keratinized epithelial surfaces |
| CN108586584A (zh) * | 2018-05-03 | 2018-09-28 | 杭州史迪姆生物科技有限公司 | 功能多肽及其用途 |
| WO2020086469A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Alkahest, Inc. | Use of plasma and plasma fractions for improvement of pain, wound healing, and postoperative recovery |
| KR102668789B1 (ko) | 2018-11-23 | 2024-05-24 | (주)메디코스바이오텍 | 창상치료용 약학조성물 |
Family Cites Families (158)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4006220A (en) * | 1975-06-04 | 1977-02-01 | Gottlieb Sheldon K | Compositions and methods useful for repairing depressed cutaneous scars |
| US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
| EP0068048B1 (de) * | 1981-06-25 | 1985-06-19 | Serapharm GmbH & Co. KG | Angereichertes Plasmaderivat zur Unterstützung von Wundverschluss und Wundabdeckung |
| ATE20824T1 (de) * | 1981-06-25 | 1986-08-15 | Serapharm Gmbh & Co Kg | Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung. |
| US5166331A (en) | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
| HU190723B (en) | 1983-06-03 | 1986-10-28 | Caola Kozmetikai | Cosmetical composition containing protein-trace element adducts and process for producing them |
| EP0171450A1 (de) * | 1984-08-14 | 1986-02-19 | Österreichische Salen-Kunststoffwerk Gesellschaft m.b.H. | Rohrverbindung für Kunststoffrohre und Verfahren zur Herstellung |
| US5409904A (en) * | 1984-11-13 | 1995-04-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Hyaluronic acid compositions and methods |
| US5165938A (en) | 1984-11-29 | 1992-11-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Wound healing agents derived from platelets |
| EP0202298B1 (en) * | 1984-11-29 | 1992-07-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Wound healing agents |
| US4659572A (en) * | 1985-04-15 | 1987-04-21 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence | Burn wound dressing material |
| US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| IN166447B (ru) * | 1985-11-27 | 1990-05-12 | Ethicon Inc | |
| US4808576A (en) * | 1986-04-28 | 1989-02-28 | Mobay Corporation | Remote administration of hyaluronic acid to mammals |
| DK475386D0 (da) | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
| US5080893A (en) * | 1988-05-31 | 1992-01-14 | University Of Florida | Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer |
| US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US4937270A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US4769234A (en) * | 1987-10-06 | 1988-09-06 | Peter M. Stephan Center Ltd. | Skin care compositions containing polyvalent equine immune serum |
| US5209724A (en) * | 1988-04-11 | 1993-05-11 | Dhaliwal Avtar S | Composite anesthetic article and method of use |
| US4920104A (en) * | 1988-05-16 | 1990-04-24 | Medchem Products, Inc. | Sodium hyaluronate composition |
| US6010692A (en) * | 1988-05-31 | 2000-01-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and composition for preventing surgical adhesions and tissue damage |
| US5510418A (en) * | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
| US5017900A (en) * | 1989-02-10 | 1991-05-21 | Hitachi Mizusawa Electronics Co., Ltd. | Deflection yoke |
| SE8900586L (sv) | 1989-02-21 | 1990-08-22 | Pharmacia Ab | Komposition och foerfarande foer att foerhindra adhesion mellan kroppsvaevnader |
| US6271216B1 (en) | 1989-07-24 | 2001-08-07 | Allergan | Stable solution of hyaluronate in a balanced salt medium |
| US5356883A (en) | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| US5196185A (en) * | 1989-09-11 | 1993-03-23 | Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. | Collagen-based wound dressing and method for applying same |
| CA1340994C (en) | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
| JP2945993B2 (ja) * | 1989-12-05 | 1999-09-06 | 武田薬品工業株式会社 | 外用剤 |
| US5095037B1 (en) * | 1989-12-21 | 1995-12-19 | Nissho Kk | Combined anti-inflammatory agent |
| JPH03240738A (ja) * | 1990-02-20 | 1991-10-28 | Hoechst Japan Ltd | 糖尿病性壊疽治療剤 |
| US5183805A (en) * | 1990-08-13 | 1993-02-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bioactive egf peptides for promotion of tissue regeneration and cancer therapy |
| US5639738A (en) * | 1992-02-20 | 1997-06-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs |
| US5910489A (en) | 1990-09-18 | 1999-06-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| US5824658A (en) | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| CA2061703C (en) | 1992-02-20 | 2002-07-02 | Rudolf E. Falk | Formulations containing hyaluronic acid |
| SE501217C2 (sv) * | 1990-12-06 | 1994-12-12 | Skandigen Ab | Cellproliferationsmatris och användning därav |
| GR1002610B (el) | 1991-01-02 | 1997-02-20 | Johnson & Johnson Consumer Products Inc. | Θεραπευτικες συνθεσεις πληγων που περιεχουν παραγοντα αναπτυξης ινοβλαστων και ασκορβικον οξυ. |
| EP0497724B1 (en) | 1991-01-26 | 1996-03-27 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | An agent for disintegrating gallstones |
| US5981606A (en) * | 1991-03-01 | 1999-11-09 | Warner-Lambert Company | Therapeutic TGF-beta-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| US5149691A (en) * | 1991-03-12 | 1992-09-22 | Creative Biomolecules, Inc. | Issue repair and regeneration through the use of platelet derived growth factor (pdgf) in combination with dexamethasone |
| GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
| US5234914A (en) * | 1991-06-11 | 1993-08-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease |
| SE9101853D0 (sv) * | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Jonas Wadstroem | Improved tissue ashesive |
| US5817642A (en) | 1991-07-03 | 1998-10-06 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Clearing of atherosclerosis |
| US5977088A (en) | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US6103704A (en) | 1991-07-03 | 2000-08-15 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Therapeutic methods using hyaluronic acid |
| US5990095A (en) | 1991-07-03 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
| US5792753A (en) | 1991-07-03 | 1998-08-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs |
| US6022866A (en) * | 1991-07-03 | 2000-02-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
| WO1994007505A1 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-14 | Norpharmco Inc. | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
| US5834444A (en) | 1991-07-03 | 1998-11-10 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Hyaluronic acid and salts thereof inhibit arterial restenosis |
| US6087344A (en) * | 1991-07-03 | 2000-07-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5972906A (en) | 1991-07-03 | 1999-10-26 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain thereof |
| CA2071137A1 (en) * | 1991-07-10 | 1993-01-11 | Clarence C. Lee | Composition and method for revitalizing scar tissue |
| DE4200080A1 (de) * | 1992-01-03 | 1993-09-30 | Reinmueller Johannes | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung |
| US7060287B1 (en) | 1992-02-11 | 2006-06-13 | Bioform Inc. | Tissue augmentation material and method |
| US6136793A (en) | 1992-02-20 | 2000-10-24 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US6218373B1 (en) * | 1992-02-20 | 2001-04-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US6114314A (en) | 1992-02-21 | 2000-09-05 | Hyal Pharmaceutical Corp. | Formulations containing hyaluronic acid |
| IL101056A (en) | 1992-02-24 | 1997-03-18 | Res & Dev Co Ltd | Composition for nasal treatment |
| GB9205800D0 (en) * | 1992-03-17 | 1992-04-29 | British Tech Group | Treatment of fibrotic disorders |
| FR2695561B1 (fr) | 1992-09-17 | 1994-12-02 | Lvmh Rech Gie | Composition cosmétique ou dermatologique contenant au moins une saponine de type ginsenoside, et ses applications, notamment pour le soin des cheveux. |
| US5550112A (en) * | 1992-12-30 | 1996-08-27 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Hyaluronic acid-urea pharmaceutical compositions and uses |
| JP3240738B2 (ja) * | 1993-02-25 | 2001-12-25 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| US5681825A (en) | 1993-03-15 | 1997-10-28 | Lindqvist; Bengt | Surgical method |
| KR100302935B1 (ko) | 1993-03-30 | 2001-11-30 | 바트 루디거 | 사람혈액응고인자xiii과아프로티닌을포함하는약제학적조성물 |
| US5744449A (en) * | 1993-05-10 | 1998-04-28 | Lipps; Binie V. | Lethal toxin neutralizing factors |
| IT1263394B (it) * | 1993-07-30 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni farmaceutiche per uso topico a base di acido ialuronico e suoi derivati |
| US5583120A (en) | 1993-08-04 | 1996-12-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Hyaluronic acid-urea pharmaceutical compositions and uses |
| RU2082415C1 (ru) | 1993-08-16 | 1997-06-27 | Виктор Алексеевич Кольцов | Способ заживления ткани |
| US5356683A (en) | 1993-10-28 | 1994-10-18 | Rohm And Haas Company | Expandable coating composition |
| IL107578A (en) * | 1993-11-11 | 1998-07-15 | Yissum Res Dev Co | Topical antibacterial preparation comprising silver sulfadiazine and collagen |
| JPH07267992A (ja) * | 1994-03-31 | 1995-10-17 | Hoechst Japan Ltd | 新規なタンパク質ｐｈｂｐ−７０ |
| US5604200A (en) * | 1994-05-02 | 1997-02-18 | Taylor-Mccord; Darlene | Wound therapeutic mixture containing medical grade hyaluronic acid and tissue culture grade plasma-fibronectin in a delivery system that creates a moist environment which simulates in utero healing |
| US6294202B1 (en) | 1994-10-06 | 2001-09-25 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
| JP4010574B2 (ja) * | 1994-12-05 | 2007-11-21 | 電気化学工業株式会社 | 皮膚外用剤 |
| US5585007A (en) | 1994-12-07 | 1996-12-17 | Plasmaseal Corporation | Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant |
| US5733545A (en) * | 1995-03-03 | 1998-03-31 | Quantic Biomedical Partners | Platelet glue wound sealant |
| US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5641483A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-24 | Beaulieu; Andre | Wound healing formulations containing human plasma fibronectin |
| US5591444A (en) * | 1995-07-28 | 1997-01-07 | Isolagen Technologies, Inc. | Use of autologous dermal fibroblasts for the repair of skin and soft tissue defects |
| WO1997007833A2 (en) | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | Biomaterials for preventing post-surgical adhesions comprised of hyaluronic acid derivatives |
| US6387407B1 (en) * | 1995-09-29 | 2002-05-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Topical drug preparations |
| US5897880A (en) * | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
| JPH09124453A (ja) * | 1995-11-02 | 1997-05-13 | Japan Happy:Kk | 皮膚外用剤 |
| IT1282219B1 (it) * | 1995-12-20 | 1998-03-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Processo chimico fisico combinato per la preparazione di frazioni di acido ialuronico a basso peso molecolare caratterizzate da bassa |
| IT1287227B1 (it) * | 1996-04-04 | 1998-08-04 | Fidia Spa In Amministrazione S | Acido ialuronico quale componente del liquido di conservazione della cornea |
| IT1288290B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-09-11 | Fidia Spa In Amministrazione S | Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie |
| US6037331A (en) * | 1996-07-19 | 2000-03-14 | Poly-Med, Inc. | Compositions for prevention of inflammation and adhesion formation uses thereof |
| US5866554A (en) * | 1996-07-19 | 1999-02-02 | Shalaby; Shalaby W. | Compositions for prevention of inflammation and adhesion formation and uses thereof |
| US6541460B2 (en) * | 1996-08-07 | 2003-04-01 | George D. Petito | Method for use of hyaluronic acid in wound management |
| US6455305B1 (en) * | 1996-11-21 | 2002-09-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Pituitary-tumor-transforming-genes, and related products |
| US6063406A (en) * | 1997-04-18 | 2000-05-16 | Chemcraft, Inc. | Skin care compositions |
| US6596703B1 (en) * | 1997-07-11 | 2003-07-22 | Jagotec Ag | Promotion of wound healing utilizing steroids having reduced deteriorous systemic side effects typical of glucocorticoids, mineralocorticoids and sex steroids |
| CN1101405C (zh) * | 1997-08-22 | 2003-02-12 | 电气化学工业株式会社 | 透明质酸凝胶的制备方法、用此方法制得的透明质酸及包含这种凝胶的医用材料 |
| FR2770779B1 (fr) | 1997-11-10 | 2000-07-21 | Bernstein Veronique | Solute hypotonique ou hypoosmolaire au plasma utilise dans le traitement de la cellulite, les fibroses, et de l'hirsutisme |
| US6171611B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-01-09 | Dante J. Picciano | Iodine-containing nasal moisturizing saline and mouthwash solutions |
| AU755225B2 (en) * | 1997-12-12 | 2002-12-05 | University Of Southern California | Wound healing compositions |
| US20020025921A1 (en) * | 1999-07-26 | 2002-02-28 | Petito George D. | Composition and method for growing, protecting, and healing tissues and cells |
| US7691829B2 (en) * | 1998-03-24 | 2010-04-06 | Petito George D | Composition and method for healing tissues |
| IT1301994B1 (it) | 1998-08-05 | 2000-07-20 | Jasper Ltd Liability Co | Derivati dell'acido ialuronico. |
| CN1157191C (zh) | 1998-11-10 | 2004-07-14 | 电气化学工业株式会社 | 透明质酸凝胶、其制造方法及含透明质酸凝胶的医用材料 |
| DK172900B1 (da) | 1998-12-18 | 1999-09-27 | Per Julius Nielsen | Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer |
| IT1302534B1 (it) * | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
| WO2000050016A2 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for improving integrity of compromised body passageways and cavities |
| US7015198B1 (en) * | 1999-05-11 | 2006-03-21 | Orentreich Foundation For The Advancement Of Science, Inc. | Materials for soft tissue augmentation and methods of making and using same |
| US20030211166A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-13 | Yamamoto Ronald K | Microparticulate biomaterial composition for medical use |
| US6521223B1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
| US6262020B1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-07-17 | Alphamed Pharmaceuticals Corp. | Topical wound therapeutic compositions |
| US6573249B2 (en) * | 2000-02-15 | 2003-06-03 | Alphamed Pharmaceutical Corp. | Topical wound therapeutic compositions |
| US7255883B2 (en) * | 2000-06-23 | 2007-08-14 | Healagenics, Inc. | Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization |
| US6828308B2 (en) | 2000-07-28 | 2004-12-07 | Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. | Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation |
| IT1318649B1 (it) | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Propharma S R L Ora Sinclair P | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di mucositi e stomatiti. |
| US7144729B2 (en) * | 2000-09-01 | 2006-12-05 | Dfb Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for tissue regeneration |
| US6924273B2 (en) | 2000-10-03 | 2005-08-02 | Scott W. Pierce | Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof |
| CN1156042C (zh) | 2001-03-20 | 2004-06-30 | 北京科海迈迪生物技术有限责任公司 | 纳米α相氢氧化镍电极材料制造方法 |
| US20030007957A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-09 | Calvin Britton | Novel wound healing composition not containing bovine-derived activating reagents |
| US20030152639A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-08-14 | Calvin Britton | Novel wound healing composition not containing bovine-derived activating reagents |
| US7008626B2 (en) * | 2001-11-05 | 2006-03-07 | Seikagaku Corporation | Medical composition for protuberance of epithelium |
| AU2002367394A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Genzyme Corporation | Bioresorbable foam packing device and use thereof |
| CZ12015U1 (cs) | 2002-01-18 | 2002-02-25 | Cpn Spol. S R.O. | Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu |
| US20030147830A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-08-07 | The Procter & Gamble Company | Topical skin and/or hair compositions containing protein |
| JPWO2003084571A1 (ja) * | 2002-04-08 | 2005-08-11 | 電気化学工業株式会社 | 骨感染症治療用組成物 |
| ES2304913T3 (es) | 2002-04-30 | 2012-03-01 | Sifi S.P.A. | Composiciones farmacéuticas reepitelializantes que contienen goma de xantano. |
| JP2005530768A (ja) * | 2002-05-09 | 2005-10-13 | メディジーンズ | 血漿または血清を含有した創傷治療用医薬組成物 |
| PL373033A1 (en) * | 2002-06-20 | 2005-08-08 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal compositions comprising a mucopolysaccharide and propylene glycol |
| ITMI20021866A1 (it) | 2002-08-30 | 2004-02-29 | Luigi Allegra | Preparazione farmaceutica in forma colloidale utile nella cura delle affezioni cutanee. |
| US20060258560A1 (en) | 2002-09-30 | 2006-11-16 | Chunlin Yang | Dry tissue sealant compositions |
| DE10246340A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-29 | Wohlrab, David, Dr. | Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung |
| US20040092482A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Gupta Shyam K. | Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions |
| US20040180622A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-16 | Godfrey Timothy Gordon | Coordinating multiple air-interface subsystems that serve a common host |
| US20050136126A1 (en) * | 2003-03-17 | 2005-06-23 | Cambridgemed, Inc. | Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization |
| US20040197319A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Paul Harch | Wound healing composition derived from low platelet concentration plasma |
| JP2007535486A (ja) * | 2003-05-07 | 2007-12-06 | ラ ホーヤ インスティチュート フォー モレキュラー メディシン | 高分子量のヒアルロン酸を用いた内因性又は埋め込まれた又は移植された幹細胞の機能回復を促進するための方法 |
| US7262179B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Wound care compositions |
| ES2226567B1 (es) | 2003-06-20 | 2006-07-01 | Universidad De Santiago De Compostela | Nanoparticulas de acido hialuronico. |
| ITMI20031291A1 (it) * | 2003-06-25 | 2004-12-26 | Ricerfarma Srl | Uso di acido ialuronico per la preparazione di composizioni per il trattamento di afte del cavo orale. |
| DE20318634U1 (de) * | 2003-11-13 | 2004-02-26 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitiden |
| US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
| US20050142161A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Freeman Lynetta J. | Collagen matrix for soft tissue augmentation |
| DK1708722T3 (da) | 2004-01-28 | 2014-08-25 | Univ California | Ny interstitiel terapi til øjeblikkelig symptomlindring og kronisk terapived interstitiel cystit |
| CN1270812C (zh) | 2004-02-04 | 2006-08-23 | 刘寿山 | 一种超滤装置及其应用方法 |
| US20050191286A1 (en) | 2004-02-09 | 2005-09-01 | Gandy James B. | Lyophilized platelet rich plasma for the use in wound healing (chronic or acute) and bone or tissue grafts or repair |
| US20050180938A1 (en) | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Beatrice Novelli | Skin care cosmetic regime and kit |
| US20050220882A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-10-06 | Wilson Pritchard | Materials for medical implants and occlusive devices |
| US7956180B2 (en) | 2004-05-27 | 2011-06-07 | Novozymes A/S | Dried and agglomerated hyaluronic acid product |
| US20050272695A1 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Novozymes Biopolymer A/S | Fast dissolving dried hyaluronic acid product |
| US20060040895A1 (en) * | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Kipling Thacker | Aesthetic use of hyaluronan |
| AR051931A1 (es) * | 2004-10-07 | 2007-02-21 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento hormonal que utilizan regimenes de ciclos extendidos con dosis ascendentes |
| US20060194759A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Eidelson Stewart G | Topical compositions and methods for treating pain and inflammation |
| US7399783B2 (en) | 2005-06-22 | 2008-07-15 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of scar tissue |
| US7491709B2 (en) * | 2005-07-01 | 2009-02-17 | Wayne Carey | Treatment with hyaluronic acid |
| US20070048391A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Cambridgemed, Inc. | Composition for reduction of scar formation on wound scar |
| US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
| US20070048387A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Edwards Jeffrey D | Tissue disruption treatment and composition for use thereof |
| US20070087061A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components |
-
2003
- 2003-05-09 JP JP2004503020A patent/JP2005530768A/ja active Pending
- 2003-05-09 CN CN038163969A patent/CN1668317B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-09 BR BR0309890-7A patent/BR0309890A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 AU AU2003230321A patent/AU2003230321B8/en not_active Ceased
- 2003-05-09 US US10/508,841 patent/US20050142208A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-09 WO PCT/KR2003/000922 patent/WO2003094937A1/en active IP Right Grant
- 2003-05-09 KR KR10-2004-7008224A patent/KR100518152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 RU RU2004135913/15A patent/RU2308954C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 EP EP03723433A patent/EP1507543A4/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-12-12 US US11/638,056 patent/US8017157B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1507543A4 (en) | 2006-07-26 |
| US20050142208A1 (en) | 2005-06-30 |
| KR20040068172A (ko) | 2004-07-30 |
| AU2003230321B8 (en) | 2009-07-30 |
| AU2003230321B2 (en) | 2007-03-08 |
| JP2005530768A (ja) | 2005-10-13 |
| US8017157B2 (en) | 2011-09-13 |
| WO2003094937A1 (en) | 2003-11-20 |
| EP1507543A1 (en) | 2005-02-23 |
| CN1668317B (zh) | 2010-04-28 |
| US20070148142A1 (en) | 2007-06-28 |
| AU2003230321A1 (en) | 2003-11-11 |
| KR100518152B1 (ko) | 2005-09-29 |
| BR0309890A (pt) | 2005-05-10 |
| RU2004135913A (ru) | 2005-07-10 |
| CN1668317A (zh) | 2005-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2308954C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови | |
| Sugihara et al. | Promotive effects of a silk film on epidermal recovery from full-thickness skin wounds (44552) | |
| US6541447B1 (en) | Wound healing composition and method for use thereof | |
| US9402881B2 (en) | Tissue regeneration and wound treatment methods with platelet derived compositions | |
| KR20040111355A (ko) | 미분화 태아 세포를 포함하는 피부 질환 치료용 조성물 | |
| WO2008034138A1 (en) | Methods and compositions for the topical oxygenation of hypoxic tissue | |
| Kritsak et al. | Biotechnological methods of local treatment of infected wounds in diabetes mellitus in an experiment | |
| WO2007139291A1 (en) | A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma component | |
| US20030124199A1 (en) | Use of fly larval extracts for wound treatment | |
| RU2657806C2 (ru) | Способ регионального лечения трофической язвы | |
| JP7309872B2 (ja) | 傷痍治療用医薬組成物 | |
| KR101820519B1 (ko) | 설글리코타이드의 피부 상처 치유 촉진 용도, 및 이를 포함하는 외용제 조성물 | |
| CA2456814A1 (en) | Use of fly larvae extracts for the treatment of wounds | |
| JPH0720873B2 (ja) | 創傷治癒剤 | |
| Hantoosh et al. | Histopathological study to determine the effects of platelet rich fibrin membrane crafting on skin healing compared with MEBO scar ointment in rabbit. | |
| Wirohadidjojo | Multiple mini punch grafts for extensive ulcer: a case report | |
| Abdullah et al. | Role of Saliva in Healing Process of Cutaneous Wounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110510 |