PT1443966E - Método para a prevenção ou tratamento das doenças ginecológicas benignas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

MÉTODO PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DAS DOENÇAS GINECOLÓGICAS

BENIGNAS

CAMPO TÉCNICOS A presente invenção possibilita um método para a prevenção ou tratamento das doenças ginecológicas benignas sensíveis ao estrogénio pela administração de um medicamento que compreende uma combinação de princípios activos; a dita combinação inclui um progestogénio e um androgénio. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um método para a prevenção ou tratamento das doenças ginecológicas benignas sensíveis ao estrogénio, como por exemplo a endometriose, a adenomiose, os fibróides uterinos (leiomiomas), a dismenorreia, a menorragia e a metrorragia em mamíferos femininos, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma combinação de um progestogénio com um androgénio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A endometriose é uma das doenças ginecológicas mais comuns que afecta de 10 a 15% das mulheres em idade reprodutiva. É uma doença benigna definida como a presença da glândula endometrial viável e das células do estroma fora da cavidade uterina, e mais frequentemente encontrada na área pélvica. Nas mulheres que desenvolvem a endometriose, estas células endometriais têm a capacidade de aderir e invadir o revestimento peritoneal, e então são capazes de se implantarem e de crescer. Ainda não se sabe porque algumas mulheres desenvolvem a endometriose e outras não. Os implantes no útero respondem ao ciclo menstrual de maneira similar ao endométrio. No entanto, as lesões infiltrantes e o sangue destas lesões, que não podem deixar o corpo, provocam a inflamação do tecido circundante. Os sintomas mais comuns da endometriose são a dismenorreia, a dispareunia e a dor abdominal (crónica). A incidência destes sintomas não está 1 relacionada com o grau das lesões. Algumas mulheres com endometriose severa são assintomáticas, enquanto que as mulheres com endometriose leve podem ter uma dor severa.

Até ao momento, não existe um exame não invasivo para diagnosticar a endometriose. Para diagnosticar a doença uma laparoscopia tem de ser realizada. A endometriose é classificada de acordo com as 4 fases estabelecidas pela Sociedade Americana de Fertilidade (AFS). A fase I corresponde à doença leve enquanto que a fase IV é severa, dependendo da localização e da extensão da endometriose. A endometriose foi encontrada em 50% das mulheres com infertilidade. No entanto, na actualidade não se sabe se existe uma relação causal entre a endometriose leve e a infertilidade. A endometriose moderada à severa pode provocar dano tubárico e adesões que conduzem à infertilidade.

Apesar das investigações exaustivas, a causa de endometriose é ainda grandemente desconhecida. Diversas teorias sobre a origem da endometriose têm sido propostas, ainda que nenhuma hipótese explique completamente todos os casos da doença. No entanto, o evento chave em todas estas teorias é a incidência da menstruação retrógrada.

Os objectivos do tratamento da endometriose são o alívio da dor, a resolução do tecido endometrial e a restauração da fertilidade (se desejável). Os dois tratamentos comuns são cirurgia ou tratamento hormonal ou uma combinação dos dois. O tratamento cirúrgico remove o tecido endometrial.

Inicialmente, o alívio da dor mediante a utilização destes procedimentos era de aproximadamente de 70 a 80%. No entanto, em muitos casos a dor regressa porque o tecido endometrial cresce novamente. Actualmente a maneira mais permanente de tratar a endometriose é a eliminação dos ovários, eliminando assim a 2 produção de estrogénios e outros factores ováricos possíveis, que regulam o crescimento e a actividade do tecido endometrial.

Os tratamentos farmacológicos da endometriose habitualmente disponíveis são os anti-inflamatórios e os tratamentos hormonais. Nos estados anteriores da endometriose, os medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) muitas vezes aliviam com êxito a dor pélvica. 0 tratamento hormonal é principalmente administrado para regular a produção de estrogénio dos ovários. Existem vários medicamentos comercializados para suprimir esta função ovárica como será abaixo explicado. 0 danazol e a gestrinona são derivados da testosterona que suprimem a libertação pituitária da hormona estimulante

folícular (PSH) e da hormona luteinizante (lutropina). A eficácia destes dois medicamentos na regressão do tecido endometrial não é melhor que a de outros tratamentos hormonais. No entanto, os dois medicamentos possuem efeitos secundários androgénicos elevados, como o aumento de peso, acne e hirsutismo, o qual explica a sua decrescente popularidade. Além de que, estes medicamentos produzem um meio hipo-estrogénico.

Os agonistas da hormona libertadora da gonadotrofina (GnRH) (por exemplo nafarelina, buserelina) dão uma supressão mais completa da actividade ovárica, os quais conduzem à regulação da lutropina e dos receptores de FSH. No entanto, esta inactividade dos ovários não supõe a desaparição da endometriose. Diferentes estudos comparativos aleatórios têm mostrado que a eficácia destes medicamentos não é melhor que a de outros tratamentos hormonais existentes. A utilização de agonistas GnRH é limitada porque as mulheres que tomam estes medicamentos desenvolvem sintomas hipoestrogénicos, como por exemplo calores, sudação, dor de cabeça, secura vaginal e redução da densidade mineral óssea (BMD). Consequentemente, estes medicamentos só podem ser administrados por aproximadamente um período máximo de 6 meses. 3

Por vezes um tratamento de substituição (substituição de doses baixas de um estrogénio, um estrogénio com um progestogénio ou um progestogénio com actividade estrogénica) é dado a mulheres que recebem agonistas GnRH, para diminuir os sintomas hipoestrogénicos. No entanto, ainda faz falta provar se é possível o tratamento com agonistas GnRH e o tratamento de substituição por mais de 6 meses sem efeitos secundários indesejados e se este tipo de tratamento contínua a ser eficaz contra o endometriose durante todo o dito período.

Durante décadas, os progestogéníos têm sido utilizados numa ampla gama de aplicações farmacêuticas, incluída a endometriose. Estes medicamentos também agem ao suprimir a lutropina e a FSH e consequentemente induzem o hipoestrogenismo. Exemplos de progestogéníos administrados para a endometriose são o acetato de medroxiprogesterona, a dídrogesterona e o linestrenol. Estes medicamentos estão ainda associados a efeitos secundários, como por exemplo mudanças no estado de ânimo e hemorragias inter-menstruais. 0 tratamento da endometriose com progestogéníos não tem recebido a aprovação por parte dos organismos reguladores dos Estados Unidos.

Os contraceptivos orais contendo um estrogénio assim como progestogénio, também são prescritos para a endometriose. No entanto, este tratamento não é óptimo porque o efeito estimulador do composto estrogénico nas lesões do endométrio não pode ser compensado com a suficiente eficácia pelo progestogénio e porque a hemorragia de supressão induzida também provoca a hemorragia no tecido do endométrio.

Uma grande percentagem de mulheres experimenta um alívio dos sintomas quando são tratadas com os medicamentos hormonais acima mencionados. No entanto, é possível que os sintomas reapareçam quando o medicamento é suspendido. Nenhum dos medicamentos anteriormente mencionados é conveniente para o tratamento da endometriose durante grandes períodos de tempo devido aos 4 efeitos secundários severos que em grande parte estão relacionados com o hipoestrogenismo. Portanto, na maioria dos casos estes tratamentos são interrompidos após um período de 6 meses após os quais é possível que os sintomas reapareçam.

Resultará evidente do anteriormente referido que há uma grande necessidade de um tratamento farmacêutico para a endometriose que possa ser aplicado por um período de tempo maior que os tratamentos hormonais existentes, preferivelmente até ao momento em que a mulher tratada atinja a menopausa e/ou que o tratamento produza melhores resultados, particularmente enquanto a efeitos secundários durante o tratamento e a nível de recorrência após a interrupção do tratamento. Tudo o que foi acima dito em relação com o tratamento da endometriose é ígualmente aplicado a outras doenças ginecológicas benignas sensíveis ao estrogénio, especialmente a adenomiose, os fibróides uterinos, a dismenorreia, a menorragia e a metrorragía. Todas estas doenças ginecológicas benignas são sensíveis ao estrogénio e são tratadas do mesmo modo à aqui descrita anteriormente em relação à endometriose. Os tratamentos farmacêuticos disponíveis, no entanto, têm os mesmos inconvenientes principais que os mencionados em relação com a endometriose, isto é que devem ser interrompidos logo que os efeitos secundários se tornam mais sérios que os sintomas tratados e/ou os sintomas reaparecem após a descontinuação do tratamento.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma utilização médica que atinge os cbjectivos mencionados, isto é que se pode aplicar no tratamento das doenças ginecológicas benignas sensíveis ao estrogénio por um período de tempo significativamente maior que as medicações existentes, como este provoca menos efeitos secundários e/ou oferece a vantagem de índices de recorrência inferiores após a descontinuação do que as farmacoterapias existentes. 5

Surpreendentemente, os Titulares descobriram que os objectivos mencionados podem ser obtidos com a administração a um mamífero feminino de uma combinação de um progestogénio com um androgénío numa quantidade terapeuticamente eficaz para prevenir ou reduzir os sintomas das doenças ginecológicas como a endometriose, a adenomiose, os fibróides uterinos (leiomiomas) , a dismenorreia, a menorragia e a metrorragia, proporcionando o androgénío numa quantidade equivalente a uma dose oral diária de 5 a 100 mg de dehidroepiandrosterona (DHEA).

Até ao momento, a utilização de androgéníos no tratamento das doenças ginecológicas benignas não tem recebido a devida atenção. Ainda assim, podem ser encontradas algumas publicações na literatura científica e de Patentes que por exemplo, mencionam os androgéníos em relação com a endometriose, e que informam sobre o efeito dos androgénios no endométrio das ratazanas. O Pedido de Patente 5,753,639 descreve um método para tratar a endometriose que compreende a administração de pelo menos um esteróide androgénico que tem um valor Ki para o receptor androgénico inferior a aproximadamente 2 x 10-8 M. Preferencialmente, o dito esteróide androgénico é uma progestina sintética, especialmente acetato de medroxiprogesterona. O Pedido de Patente 5,340,584 refere-se a métodos e formulações para serem utilizados na inibição da concepção e no tratamento de doenças ginecológicas benignas. Um método descrito nesta patente compreende: (a) a administração de uma composição GnRH numa quantidade eficaz para suprimir a produção ovariana de estrogénio e progesterona, (b) a administração simultânea de uma composição estrogénica numa quantidade eficaz para prevenir sintomas da deficiência de estrogénios e 6 (c) a administração simultânea de um progestogénio numa quantidade eficaz para reduzir a proliferação celular do endométrio.

Pode ser observado que na descrição da Patente, de acordo com uma forma de realização da invenção, uma composição androgénica é administrada durante o primeiro período de tempo conjuntamente com a administração da composição de GnRH, composição estrogénica e progestogénio. Contrariamente ao método de tratamento descrito no Pedido de Patente US 5,340,584 o presente método utiliza progestogénio em vez de um análogo de GnRH para suprimir a função ovariana endócrina. Contrariamente ao método descrito no Pedido de Patente US 5,340,584, a presente invenção provê um método para tratar as doenças ginecológicas benignas em que os princípios activos podem idoneamente ser administrados oralmente.

Sourla et al., "Effect of Dehydroepiandrosterone on Vaginal and Uterine Histomorphology in the Rat", J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (1998), 66(3), pp. 137-149, descrevem que após a aplicação da DHEA na pele dorsal das ratazanas ovariectomizadas o endométrio se manteve atrófico em todos os intervalos de tempo durante o tratamento com DHEA. Foi concluído que os dados sugerem que a DHEA possui uma acção tecido-específica, através da sua transformação local em estrogénios activos no epitélio vaginal enquanto que o epitélio uterino se mantém atrófico. O Pedido de Patente 6,284,263 descreve unidades de doses orais que compreendem uma progestina, um estrogénio e opcionalmente um agente androgénico, assim como um excipiente polimérico que se biodegrada e facilita a administração dos agentes activos até um período de administração pré-determinado. No Pedido de Patente norte-americana é proposto empregar estas unidades de doses orais no tratamento de substituição hormonal feminino, nos contraceptivos femininos e para tratar a disfunção sexual feminina. 7

Ainda que os Titulares não desejem estar vinculados pela teoria, estes pensam que os surpreendentemente bons resultados observados na combinação de um progestogénio. e um androgénio se devem largamente ao facto de que o componente androgénico aumenta a acção do progestogénio, isto é a supressão do crescimento, proliferação e viabilidade do tecido endometrial, adenomiose fibróides e tecido do endométrio e/ou a supressão de efeitos secundários indesejáveis do dito progestogénio, particularmente aqueles efeitos secundários associados ao hipoandrogenismo. A co-administração de um androgénio juntamente com um progestogénio de acordo com o presente método ajuda ainda a evitar a deficiência androgénica. A deficiência androgénica normalmente resulta da administração prolongada de um progestogénio (por exemplo em forma de um contraceptivo oral) com os níveis de dose recomendados neste documento. 0 facto de que o presente método mantenha as concentrações no soro de testosterona na margem fisiológica, tem um efeito particularmente vantajoso no estado de ânimo. As baixas concentrações de androgénio em soro nas mulheres foram associadas com sensações de incomodidade. No presente método, as concentrações de androgénio em soro são mantidas a um nível que é o bastante elevado para impedir as mudanças no estado de ânimo e as sensações de incomodidade.

Dado que os androgénios são precursores dos estrogénios, dever-se-ia esperar que a administração do androgénio melhoraria o crescimento, a proliferação e a viabilidade do tecido do endométrio, adenomiose, fibróides e tecido endometrial, e assim provocar uma pioria da doença. No entanto, surpreendentemente o componente androgénico utilizado de acordo com a presente invenção, tem pelo contrário um efeito potenciador da acção antiproliferativa do progestogénio no endométrio. 0 androgénio pode exercer este efeito através da activação dos receptores de androgénios. É sabido que os receptores de androgénios estão presentes no tecido do endométrio e endometrial assim como na adenomiose. Horie et al., "Immunohistochemical localisation of androgen receptor in the human endometrium, decídua, placenta and pathological conditions of the endometrium", Hum. Repr. rei. 7, nr. 10 (1992), pp. 1461-1466 descrevem que apesar de que a proliferação e a diferenciação do endométrio estão principalmente mediadas pelos receptores de estrogénio e de progesterona, o receptor de androgénios pode ter um papel na modulação destas mudanças. No entanto, por enquanto não há nenhuma prova científica de que efectivamente estes receptores de androgénios tenham um papel na inibição da proliferação do tecido do endométrio, adenomiose, fibróides e tecido endometrial.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção refere-se à utilização de uma combinação dos princípios activos na produção de um medicamento para ser utilizado num método de prevenção ou tratamento de doenças ginecológicas benignas sensíveis ao estrogénio num mamífero feminino, em que o medicamento contém um progestogénio e um androgénio e em que o método compreende a administração do medicamento ao dito mamífero feminino para prover a combinação de progestogénio e de androgénio numa quantidade que seja terapeuticamente eficaz para prevenir ou reduzir a incidência destas doenças, em particular para a inibição do crescimento, proliferação e viabilidade de tecido do endométrio, adenomiose, fibróides e/ou tecido endometrial, sendo o androgénio provido numa quantidade equivalente a uma dose oral diária de 5 a 100 mg de DHEA. Normalmente o presente método obterá este objectivo reduzindo o nível em soro sanguíneo de 17B-estradíol endógeno a 50 pg/ml ou menos, preferencialmente a menos de 30 pg/ml. A presente utilização médica preferencialmente não emprega essencialmente nenhum análogo da hormona libertadora da gonadotrofína (GnRH) , o que significa que se é empregue algum 9 análogo da GnRH, a quantidade administrada deve ser mantida abaixo do nível em que o análogo da GnRH começa a ter um efeito fisiológico, particularmente um efeito fisiológico na função ovariana endócrina. Mais preferencialmente o presente método absolutamente não utiliza nenhum análogo da GnRH. A designação "androgénio" como é utilizada neste documento refere-se a esteróides que exibem uma actividade tipo androgénio. Ainda que tenha sido feita referência ao danazol e à gestrinona, componentes utilizados no tratamento da endometriose, como os androgénios, estes não estão abrangidos na designação de androgénios como a que é utilizada neste documento. A designação "androgénio" também não abrange progestogénios que exibem alguma actividade androgénica. Exemplos de progestogénios que exibem alguma actividade androgénica são: gestodeno, desogestrel e ievonorgestrel. No que se refere ao rácio de selectividade dos efeitos mediados pela progestina versus os efeitos mediados pelo androgénio, os progestogénios empregues no presente método habitualmente exibem um rácio de selectividade de pelo menos 0,5 (referência N.B. Sobel, Progestins in preventive hormone therapy. Obstet Ginecol Clin North Am 21 (1994), pp. 299-319). Os androgénios sempre exibem uma proporção de selectividade dos efeitos mediados por progestina versus os efeitos mediados por androgénios que estão bem abaixo deste valor.

Os androgénios utilizados no presente uso preferencialmente devem ser administrados numa dose em que estes exerçam o efeito sinergético desejado mas sem produzir efeitos secundários androgénicos significativos como por exemplo a acne e o hirsutismo, como é o caso do danazol e da gestrinona.

Preferencialmente o androgénio deve ser administrado numa dose que conduza a um aumento do nível de androgénio em soro sanguíneo não superior a 5 nmol do equivalente de testosterona total por litro, preferencialmente menos de 3 nmol do equivalente de testosterona total por litro e mais 10 preferencialmente menos de 1,5 nmol do equivalente de testosterona total por litro. A testosterona total presente no soro inclui a testosterona livre assim como a testosterona ligada.

Para que o presente uso seja eficaz é desejável que a administração do medicamento, e deste modo a administração do progestogénio e do androgénio, se dê numa quantidade que seja terapeuticamente eficaz para suprimir a função ovariana endócrina. A supressão eficaz da função ovariana endócrina significa que as concentrações em soro de estrogénio (especialmente os níveis de 17B-estradiol) e consequenteraente as concentrações em soro de progesterona endógena serão suprimidas até um nível que praticamente não se dará nenhum crescimento do tecido endometrial. Quando os ovários estejam suficientemente suprimidos induzir-se-á normalmente a amenorreia. Preferencialmente a combinação do progestogénio com o androgénio é provida numa quantidade que é terapeuticamente eficaz para inibir o crescimento endometrial. 0 medicamento utilizado no presente método pode ser administrado em formas que são bem conhecidas na técnica farmacêutica. Foi descoberto, no entanto, que a administração oral, percutânea e intravaginal do medicamento são mais eficazes. A administração oral é um modo particularmente preferido de administração pois foi descoberto que é efectivo assim como muito cómodo. A presente utilização médica pode ser aplicada com êxito em mamíferos femininos. Preferencialmente estes mamíferos incluem seres humanos, gado bovino e animais domésticos. Mais preferencialmente o mamífero feminino é uma mulher humana. A função principal do progestogénio como é utilizado no presente método é o de reduzir o crescimento e a proliferação do endométrio, adenomíose, fibróídes e/ou tecido endmetrial suprimindo a secreção de estrogénio através da inibição da 11 libertação pituitária da hormona foliculoestimulante FSH e da hormona luteinizante LH. Uma vantagem inesperada do presente método é a observação de que os efeitos de irritabilidade e de secura vaginal normalmente associados com a administração de progestogénios é significativamente melhorada com a co-administração de um androgénio. 0 progestogénio pode de maneira adequada ser seleccionado do grupo composto por levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona; 3-beta-hidroxidesogestrel, etonogestrel (=3-ceto-desogestrel); 17-deacetilnorgestimato, 19-norprogesteronaf acetosipregnenolona, alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenol), medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (=noretisterona), noretinodrel, norgestrel (inclui d-norgestrel edl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa)-17-hydroxy-ll-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona; 19-nor-17-hidroxiprogesterona; 17alfa-etinil-testosterona; 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, oxima de d-17beta-acetoxi-13beta-etil-l7alfa-etinil-gon-4-en-3-ona, precursores destes compostos capazes de libertar este progestogénio e as suas misturas quando é utilizado no presente método.

Numa forma de realização preferida o progestogénio é seleccionado do grupo composto por levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, didrogesterona, trimegestona, dienogest, precursores de estes progestogénios e suas misturas. 12

Exemplos específicos de precursores do progestogénio que podem ser empregues de acordo com a presente invenção incluem: acetato de anagestona, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, acetato de gestodeno, acetato de hidroximetilprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, hexanoato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, enantato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de noretindrona, acetato de noretisterona, enantato de noretisterona, acetato de quingestanol, (17alfa)-17-hidroxi-ll-metileno-19-norpregna-4,15-dieno~20-in-3-ona, tibolona, acetofenido de algestona, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hydroxyprogesterona, ésteres de 19-nor-17hidroxiprogesterona; 17alfa-etinil-testosterona.

Como o anteriormente mencionado, o presente método preferencialmente não emprega essencialmente nenhum análogo da GnRH, isto é agonistas da GnRH e/ou antagonistas da GnRH. Exemplos de agonistas de GnRH são: nafarelina, buserelina, leuprolina, goserelina, triptorelina, deslorelina, avorelina, histrelina. Exemplos de antagonistas da GnRH incluem: cetrorelix, ganirelix, abarelix, iturelix, prazarelix, antarelix, ORG 30850, HOE 2013, A-75998, A-76154, A-222509, A-198401, A-84861, Nal-Glu, D-63153;FE-200486. O presente método pode ser utilizado idoneamente para o tratamento de uma variedade de doenças ginecológicos benignas sensíveis ao estrogénio. Estas doenças incluem endometriose, adenomiose, fibróides uterinos, dismenorreia, menorragia e metrorragia, 0 presente método é particularmente eficaz quando é utilizado no tratamento da endometriose e da adenomiose, porque os sintomas principais destas doenças estão dírectamente relacionados com a proliferação do endométrio. Mais preferencialmente o presente método é utilizado no tratamento da endometriose. 13 0 androgénio usado é preferencialmente seleccionado do grupo composto por dehidroepiandrosterona (DHEA); Sulfato de DHEA (DHEAS); testosterona; ésteres de testosterona como por exemplo undecanoato de testosterona, propionato de testosterona, fenilpropionato de testosterona, isohexanoato de testosterona, enantato de testosterona, bucanato de testosterona, decanoato de testosterona, buciclato de testosterona, metiltestosterona, mesterolon, estanozolol, androstenediona, dihidrotestosterona, androstanodiol, metenolona, fluoximesterona, oximesterona, metandrostenol, MENT, precursores capazes de libertar estes androgénios e as suas misturas quando são utilizados no presente método. Mais preferencialmente o androgénio é seleccionado do grupo composto por DHEA, ésteres de testosterona aceites na Indústria Farmacêutica como por exemplo undecanoato de testosterona, androstenediona, precursores capazes de libertar estes androgénios e as suas misturas quando são utilizados no presente método. Preferencialmente os ésteres de testosterona empregues no presente método compreendem um grupo acilo que compreende pelo menos 6, mais preferencialmente de 8 a 20 e preferencialmente 9 a 13 átomos de carbono. Mais preferencialmente o androgénio utilizado no presente método é DHEA e/ou undecanoato de testosterona. Estes androgénios têm a vantagem de que podem ser eficazmente utilizados em unidades de doses orais.

Numa forma de realização preferida o androgénio é provido numa quantidade equivalente a uma dose oral diária de 5 a 100 mg de DHEA, mais preferencialmente numa quantidade equivalente a uma dose oral diária de 40 a 60 mg de DHEA. Uma dose oral diária de 5 a 250 mg de DMEA é equivalente a uma dose oral diária de 1 a 50 mg de undecanoato de testosterona. A frase "equivalente a uma dose diária" não deverá ser interpretado de forma limitativa. Por exemplo, a administração do presente medicamento para prover o equivalente a uma dose diária de 5 a 250 mg de DHEA, envolve um protocolo onde a DHEA é administrada uma vez por semana, 14 sempre que a dose semanal seja entre 35 e 1750 mg, isto é de maneira que a dose diária média seja de 5 a 250 mg de DHEA. O androgénio utilizado de acordo com a presente invenção, preferencialmente não é uma progestina androgénica sintética como a descrita no Pedido de Patente US 5,753,639.

Foi observado que, por exemplo, a DHEA, o undecanoato de testosterona e a androstenediona são precursores da testosterona e que os ditos precursores per se praticamente não exibem nenhuma afinidade com os receptores androgénicos do corpo feminino. A efectividade dos androgénios no método da invenção vem determinada pelas suas formas funcionalmente activas, que podem ser bem diferentes das formas em que são administradas. A DHEA e o seu éster sulfato (DHEAS) são os produtos mais secretores da glândula supra-renal humana e circulam colectivamente a níveis que largamente excedem qualquer outro esteróide no corpo. A DHEA é um precursor para a testosterona andrógena e para as hormonas estrogénicas estrona e estradiol. Assim que a DHEA é libertada no corpo pela glândula supra-renal esta é parcialmente convertida no éster sulfato DHEA-S pelo fígado. Muitos tecidos são capazes de converter a DHEAS de novo em DHEA, que por seu lado pode agir como precursora para a testosterona, a estrona e o estradiol. O fígado e os rins são os principais órgãos implicados na eliminação das hormonas esteróides da circulação. O metabolismo hepático realiza duas funções para a DHEA: a redução da actividade biológica da hormona e um aumento da sua solubilidade na água, pela conversão à forma de sulfato hidrófilo que pode ser excretado na urina.

Para obter o impacto desejado do presente método é aconselhável administrar o medicamento com uma dose suficiente para manter a concentração andrógena em soro do mamífero feminino dentro de uma margem (fisiológica) que seja equivalente entre 0,5 e 5,0; preferencialmente entre 0,7 e 4,0; mais preferencialmente entre 15 1,0 e 3,0 nanomoles de testosterona total por litro. Novamente, estas concentrações de testosterona incluem a testosterona livre assim como a testosterona ligada.

De acordo com a utilização médica da invenção o medicamento pode ser administrado em intervalos que podem variar de 6 horas a 2 semanas. Preferencialmente no entanto, o medicamento deve ser administrado pelo menos uma vez ao dia porque desta forma ajuda a minimizar as flutuações nos níveis em soro sanguíneo dos princípios activos. Mais preferencialmente o medicamento é administrado uma vez ao dia. No caso de que o medicamento seja administrado uma vez ao dia, é vantajoso administrar o medicamento pela manhã, particularmente entre as 6:00 a.m. e as 10:00 a.m. Ao administrar o medicamento pela manhã a concentração em soro do androgénio seguirá um modelo quase natural, que pensamos tem um efeito vantajoso em por exemplo o estado de ânimo.

Numa forma particularmente preferida de realizar a invenção, o método compreende a administração continua do medicamento durante um período de pelo menos 3 meses, preferencialmente durante pelo menos 6 meses, para prover a combinação do progestogénio com o androgénio numa quantidade que seja terapeuticamente eficaz para suprimir a função ovariana endócrina durante o dito período. A designação "continua" quando é utilizada em relação com a administração de um ou mais princípios activos, significa que dito um ou mais dos princípios activos são administrados com intervalos relatívamente regulares, sem interrupções (terapeuticamente) significativas. Naturalmente que se podem dar interrupções menores que não afectem a eficácia global do presente método, e de facto estas aberrações estão incluídas na presente invenção. Numa forma de realização preferida, e mais aritmeticamente, se entende que um regime de administração é continuo se o maior intervalo entre as 2 administrações 16 continuas não for superior a 3,5 vezes o intervalo médio. Ainda mais preferencialmente se o dito intervalo maior não for superior a 2,5 vezes o intervalo médio. Ά combinação de princípios activos utilizados no presente método pode vantajosamente compreender também um estrogénio. 0 presente método, na ausência de um estrogénio co-administrado, conduzirá inevitavelmente a uma redução dos níveis de estrogénio endógeno (17B-estradiol) no corpo feminino. Esta redução dos níveis de estrogénio em soro sanguíneo aumentará o risco de hipoestrogenismo. 0 hipoestrogenismo está associado a diversos sintomas indesejáveis como os sufocos secura da vagina, osteoporose etc. para prevenir ou suprimir estes sintomas foram descobertas vantagens com a combinação dos princípios activos que adicionalmente incluem um estrogénio numa quantidade terapeuticamente eficaz para reduzir ou prevenir os sintomas do hipoestrogenismo. 0 estrogénio utilizado é preferencialmente seleccionado do grupo composto por etinilestradiol, mestranol, quinestrol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estrogénios conjugados equinos, precursores capazes de libertar este estrogénio e as suas misturas quando é utilizado no presente método. Numa forma de realização preferida o estrogénio é seleccionado do grupo composto por etinilestradiol, estradiol, precursores destes estrogénios e as suas misturas. Preferencialmente, o estrogénio é administrado numa quantidade equivalente a uma dose oral diária de 1 a 40 pg de etinilestradiol (por exemplo 0,5 a 5 mg de 17B-estradiol).

Deverá ser entendido que a presente invenção não só inclui a utilização dos androgénios, progestogénios e estrogénios específicamente mencionados neste Pedido de Patente, mas também metabolitos destes princípios activos que no presente método exibam uma funcionalidade comparável. Neste contexto observamos que, por exemplo, o levonorgestrel é um metabolito do 17 norgestimato, que o estriol é um metabolito de 17B-estradiol e que a testosterona é um metabolito da DHEA. Para todos estes esteróides foram descobertas aplicações em formulações anticonceptivas e/ou preparações para o tratamento de substituição hormonal.

Noutra forma especialmente preferida de realizar a invenção a utilização médica compreende 2 fases, uma primeira fase de pelo menos 30 dias e até um máximo 120 dias, preferencialmente pelo menos 60 dias e até um máximo 90 dias, durante a qual é provido um progestogénio e nenhum estrogénio, opcionalmente na ausência de um androgénio, numa quantidade que é eficaz para suprimir a função ovariana endócrina, e uma segunda fase de pelo menos 3 meses durante os quais é provida a combinação de um progestogénio, estrogénio e androgénio numa quantidade diária eficaz para suprimir a função ovariana endócrina. É bem conhecido que os tratamentos como o do presente método são muitas vezes interrompidos porque as mulheres que seguem este tipo de tratamento padecem de pequenas perdas de sangue e de hemorragias vaginais inesperadas. A fase 2 do método assegura que as pequenas perdas de sangue e hemorragias inesperadas durante todo o tratamento sejam minimizadas, incluindo na fase inicial.

Dado que a incidência das doenças ginecológicas benignas anteriormente mencionadas diminui estrondosamente depois de que as mulheres tenham alcançado a menopausa, o presente método é particularmente útil quando é utilizado no tratamento de mulheres pré-menopáusicas.

Uma dose adequada do progestogénio pode ser identificada facilmente determinando a dose mínima da combinação de progestogénio com o androgénio que é suficiente para reduzir o nível em soro sanguíneo de 17B-estradiol endógeno da mulher, num período de 14 dias, a menos de 50 pg/ml, preferencialmente inclusive menos de 30 pg/ml. Com referência ao progestogénio 18 levonorgestrel exemplar esta dose habitualmente estará na margem de 30 a 500 pg ao dia, preferencialmente de 50 a 400 pg ao dia e maís preferencialmente 100 a 300 pg ao dia. Como será facilmente entendido por aqueles que trabalham nesta especialidade, a quantidade de progestogénio e androgénio eficaz para obter os resultados desejados pode ser determinada empiricamente em relação a qualquer progestogénio e androgénio dado e para qualquer mamífero dado. As margens da dose efectiva, além de serem específicos do composto, podem ainda depender das características do doente, como por exemplo a sua idade e o seu peso. Adicionalmente, a quantidade eficaz dos princípios activos dependerá ainda da forma de administração.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um kit farmacêutico que compreende uma pluralidade de unidades de doses orais que compreendem um progestogénio numa quantidade equivalente de 30 a 500 pg de levonorgestrel e de 20 a 100 mg de deshidroepiandrosterona. Preferencialmente todas as unidades de doses do kit compreendem a combinação de um progestogénio e de uma deshidroepiandrosterona. O kit pode compreender adequadamente pelo menos 10, mais preferencialmente pelo menos 60 unidades de doses orais. As unidades de doses podem por exemplo ser em forma de comprimidos ou de cápsulas.

Numa forma de realização particularmente preferida, as unidades de doses orais do presente kit podem conter dehidroepiandrosterona numa quantidade de pelo menos 40 mg. A quantidade de dehidroepiandrosterona nas unidades de doses preferencialmente não excederá os 80 mg, mais preferencialmente não excederá os 60 mg.

Numa forma de realização preferida o presente kit farmacêutico compreende uma pluralidade de unidades de doses orais que compreendem um progestogénio numa quantidade equivalente de 50 a 400 pg, preferencialmente de 100 a 300 pg de levonorgestrel e de 19 20 a 100 mg, preferencialmente de 40 a 60 mg de dehidroepiandrosterona.

Ainda noutra forma de realização preferida a pluralidade mencionada de unidades de doses orais adicionalmente contêm um estrogénio numa quantidade equivalente de 1 a 40 pg de etinilestradiol. Preferencialmente o dito estrogénio é seleccionado do grupo composto por etinilestradiol e 17B-estradiol. Mais preferencialmente o estrogénio é o etinilestradiol, A invenção é ilustrada mais detalhadamente através dos seguintes exemplos.

SXEMPLOS

Exemplo 1

Os efeitos no endométrio do progestogénio levonorgestrel e do androgénio testosterona foram determinados em coelhos de acordo com o método de McPhail (Mc Phail M.K. "The assay of progestin" J Physiol (1934), 83, 145-156). Quatro grupos de 5 coelhos foram previamente tratados durante 6 dias com doses diárias subcutâneas de 5 pg de 17fi-estradiol.

Após o pré-tratamento; 3 grupos ou receberam o levonorgestrel numa dose oral de 8 pg ao dia durante 5 dias, testosterona numa dose subcutânea de 20 mg ao dia durante 5 dias, ou ainda levonorgestrel e testosterona juntos nas vias e doses mencionadas durante 5 dias. O quarto grupo foi utilizado como controlo negativo. A autópsia foi realizada depois do período de tratamento e o útero foi pesada e as secções histológicas de cada corno uterino foram preparadas e avaliadas microscopicamente de acordo com o índice de McPhail (pontuações 0-4, 0 = nenhuma diferenciação; 4 = diferenciação máxima). 20 A fase do tratamento prévio induziu à proliferação do endométrio. Na segunda fase, quando foram administrados os compostos do estudo, foi investigado o grau de diferenciação endométrica (transformação). 0 grupo de levonorgestrel mostrou um índice de McPhail de 2,1 ± 0,4; enquanto que o único grupo de testosterona teve um índice de McPhail de 2,9 ± 0,1. Quando o levonorgestrel e a testosterona foram administrados juntos o índice de McPhail observado foi de 3,7 ± 0,2. Assim, foi observada uma diferenciação significativamente maior do endométrio quando o levonorgestrel e a testosterona foram administrados juntos em comparação com os grupos que somente receberam o levonorgestrel ou a testosterona, indicando que o progestogénio e o androgénío têm um efeito de transformação acumulativo no tecido endometrial. Nenhuma outra proliferação do endométrio foi observada em nenhum dos grupos de tratamento na segunda fase do estudo de McPhail. Isto reflecte o efeito antiproliferativo do progestogénio e do androgénío no tecido endometrial. Ante esta situação foi presumido que o efeito dos compostos do estudo no tecido endometrial é indicativo do efeito no tecido do endométrio. Esta é uma presunção razoável pois este último tecido é essencialmente idêntico ao tecido endometrial.

Exemplo 2

Foi realizado um estudo clínico em 200 mulheres jovens saudáveis. Quatro grupos de 50 mulheres, que usam um contraceptivo oral combinado contendo pelo menos 30 microgramas de etinilestradiol durante pelo menos 19 dias antes do início do estudo, receberam uma dose oral diária de 20 microgramas de etinilestradiol e 100 microgramas de levonorgestrel, ou 30 microgramas de etinilestradiol e 150 microgramas de levonorgestrel, com ou sem 50 mg de DHEA durante 104 dias (15 semanas) sem pausas. As participantes pontuaram diariamente as pequenas perdas de sangue e a hemorragia vaginal, num diário e os efeitos no seu bem-estar geral foram pontuados como linha de base e em cada visita de estudo (cada 5 semanas durante a administração do medicamento do estudo) numa escala de avaliação 21 psicométrica. A escala de avaliação psicométrica utilizada é especialmente adequada para identificar diferenças numa população de mulheres jovens saudáveis. A escala é uma escala com 24 conceitos (sossegada, adormecida, inquieta, impetuosa, falta de segurança em si mesma, activa, sensível, cansada, bem equilibrada, repousada, sonolenta, temerosa, animada, débil, de bom humor, irritável, apática, tranquila, pletórica, optimista, mal-humorada, activa, temsa, triste); 4 pontos (categoricamente, sim; ligeiramente, sim; nada, quase nada; nada, categoricamente não) que deve ser pontuada pela própria mulher. Além de que, foram realizadas medições endócrinas num subgrupo das participantes (17fi-estradiol, progesterona, testosterona total, LH, FSH e SHBG).

Os resultados mostram que nos grupos que receberam a DHEA foi documentado menos pequenas perdas de sangue e hemorragia vaginal inter-menstrual e geralmente foram obtidas melhores pontuações nos itens no domínio de energia (isto é, cansada, adormecida, activa, plácida e apática) e deram-se menos efeitos secundários do que naquelas mulheres que não a receberam. Adicionalmente nas participantes que receberam a DHEA foram observados níveis de testosterona significativamente mais altos que estão perfeitamente dentro da margem fisiológica.

Exemplo 3

Foi realizado um estudo clínico em 100 mulheres jovens saudáveis. Dois grupos de 50 mulheres, que usam um contraceptivo oral combinado contendo pelo menos 30 microgramas de etinilestradíol durante pelo menos 19 dias antes do início do estudo, receberam uma dose diária oral de 3 mg de 17B-estradiol e de 1,5 mg de acetato de noretisterona com ou sem 50 mg de DHEA durante 104 dias (15 semanas) sem pausas. As participantes pontuaram diariamente as pequenas perdas de sangue e a hemorragia vaginal num diário. Os efeitos sobre o seu bem-estar geral são pontuados como linha de base e em cada visita do estudo (cada 5 semanas durante a administração do medicamento do 22 estudo) usando a escala de avaliação psicométrica descrita no exemplo 2. A inibição da ovulação foi investiga analisando as amostras de pregnanediol duas vezes por semana durante 4 semanas entre a semana 7 e 14. Adicionalmente foram realizadas medições endócrinas num subgrupo das participantes (17L-estradiol, progesterona, testosterona total, lutropina, FSH e SHBG).

Novamente os resultados mostram que nos grupos de mulheres que receberam a DHEA foi documentado menos pequenas perdas de sangue e de hemorragia vaginal inter-menstrual e geralmente foram obtidas melhores pontuações nos itens no domínio de energia (isto é, cansada adormecida, activa, plácida e apática) e deram-se menos efeitos secundários do que naquelas mulheres que não a receberam. Adicionalmente, nas participantes que receberam DHEA foram observados níveis de testosterona significativamente mais altos que estão perfeitamente na margem fisiológico. Ainda que o número de participantes é pequeno, os dois regimes parecem suprimir a ovulação consistentemente.

Lisboa, 11 de Junho de 2007.

Pela Requerente 0 Agente Oficial

ROSÁRIO TRUZ GARCIA Agerde Oficial <j;· Propriedade Industriai ~·,νΡ -frr -adliw. Fernanda de Syjié. Γ-Ί 7 c' "070-072 73B07

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Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma combinação de princípios activos na produção de um medicamento para ser utilizada num método de prevenção ou tratamento de doenças ginecológicas benignas sensíveis ao estrogénio num mamífero feminino, caracterizado por o medicamento conter um progestogénio e um androgénio, e per o método compreender a administração do medicamento ao dito mamífero feminino para prover a combinação do progestogénio com 0 androgénio numa quantidade que seja terapeuticamente eficaz para prevenir ou reduzir os sintomas destas doenças, sendo o androgénio provido numa quantidade equivalente a uma dose oral diária de 5 a 100 mg de dehidroepiandrosterona (DHEA).
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a combinação do progestogénio com o androgénio ser provida numa quantidade que é terapeuticamente eficaz para suprimir a função ovariana endócrina.
3. 3. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizada por a combinação dos princípios activos adicionalmente compreender um estrogénio numa quantidade terapeuticamente eficaz para reduzir ou prevenir os sintomas do hipoestrogenismo.
4. 4. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por o método compreender a administração oral do medicamento.
5. 5. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por a doença ginecológica benigna sensível ao estrogénio ser seleccionado do grupo composto por endometriose, adenomiose, fibróides uterinos, dismenorreia, menorragia e metrorragia. 1
6. 6. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada por a combinação do progestogénio com o androgénio ser administrada numa quantidade que é suficiente para reduzir o nivel em soro sanguíneo de 17B-estradiol endógeno da mulher, num período de 14 dias, para menos de 50 pg/ml, preferencialmente ainda menos de 30 pg/ml.
7. 7. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada por o progestogénio ser administrado numa quantidade que é equivalente a uma dose oral diária de 30 a 500 pg, preferencialmente de 50 a 400 pg e mais preferencialmente de 100 a 300 pg de levonorgestrel.
8. 8. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por o androgénio ser seleccionado do grupo composto por dehidroepiandrosterona, undecanoato de testosterona, precursores capazes de libertar estes androgénios e as suas misturas quando são utilizados no presente método.
9. 9. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada por o androgénio ser administrado numa quantidade equivalente a uma dose oral diária de 20 a 100 mg e mais preferencialmente de 40 a 60 mg de dehidroepiandrosterona.
10. 10. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada por o medicamento ser administrado numa dose suficiente para manter a concentração de androgénio em soro do mamífero feminino a um nível equivalente entre 0,5 e 5,0; preferencialmente entre 0,7 e 4,0 e mais preferencialmente entre 1,0 e 3,0 nanomoles de testosterona total por litro. 2
11. 11. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada por o método compreender peio menos uma administração diária do medicamento.
12. 12. Utilização de acordo com quaisquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada por o método compreender a administração continua do medicamento durante um período de pelo menos 3 meses, preferencialmente de pelo menos 6 meses, para prover a combinação de progestogénio com o androgénio numa quantidade que é terapeuticamente eficaz para suprimir a função ovariana durante o dito período.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12 caracterizada por o método compreender duas fases, uma primeira fase de pelo menos 30 dias e até um máximo 120 dias, preferencialmente pelo menos 60 dias e até um máximo 90 dias, durante a qual é provido o progestogénio e nenhum estrogénio, opcionalmente em ausência do androgénio, numa quantidade que é eficaz para suprimir a função ovaiana endócrina, e uma segunda fase de pelo menos 3 meses durante a qual é provida a combinação de progestogénio, com estrogénio e o androgénio numa quantidade diária eficaz para suprimir a função ovariana endócrina.
14. 14. Kit farmacêutico caracterizado por compreender uma pluralidade de unidades de doses orais que compreendem um progestogénio numa quantidade equivalente entre 30 e 500 pg de levonorgestrel e entre 20 a 100 mg de dehidroepiandrosterona.
15. 15. Kit farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o kit compreender uma pluralidade de unidades de doses orais que compreendem um progestogénio numa quantidade equivalente entre 50 e 400 pg, preferencialmente entre 100 e 300 pg de levonorgestrel e entre 40 e 60 mg de dehidroepiandrosterona. 3
16. 16. Kit farmacêutico de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado por a pluralidade de unidades de doses orais conterem adicionalmente um estrogénio numa quantidade equivalente entre 1 e 40 pg de etinilestradiol. Lisboa, 11 de Junho de 2007. Pela Requerente O Agente Oficial

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