ES2320662T3 - Hormonoterapia restitutiva y tratamiento para la depresion con dienogest. - Google Patents
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Abstract
Uso de un estrógeno y dienogest para la producción de un agente farmacéutico para tratar y/o prevenir la depresión o un humor depresivo en una mujer sometida a terapia anticonceptiva u hormonoterapia restitutiva.
Description
Hormonoterapia restitutiva y tratamiento de la
depresión con dienogest.
La hormonoterapia restitutiva, especialmente la
estrogenoterapia restitutiva, y la anticoncepción usando hormonas
son bien conocidas en la técnica.
En mujeres menopáusicas, la ansiedad, depresión,
tensión e irritabilidad comienzan durante la perimenopausia, y se
pueden correlacionar con niveles reducidos de hormonas sexuales, por
ejemplo niveles de estrógenos. Estudios epidemiológicos muestran
que aproximadamente el 22-33% de las mujeres
menopáusicas sufren síntomas de depresión a medida que disminuyen
los niveles de las hormonas sexuales. En alrededor del 10% de estos
casos, los síntomas se hacen suficientemente graves para indicar
una depresión clínicamente importante. Los datos sugieren que
especialmente el estrógeno, o su falta relativa, está especialmente
implicado en la regulación del humor y del comportamiento, así como
también en la patobiología de los trastornos del humor durante todo
el ciclo de vida de la mujer.
Según el documento US 6.077.852, hay una
percepción creciente en la bibliografía de que la estrogenoterapia
restitutiva es un tratamiento prometedor para trastornos del sistema
nervioso central, tales como depresión y cambios de humor, y de la
enfermedad de Alzheimer en mujeres postmenopáusicas. Estos usos
prometedores de la estrogenoterapia restitutiva están compensados,
sin embargo, por las desventajas de la estrogenoterapia a largo
plazo asociada con los riesgos de desarrollar cánceres del tejido
reproductivo.
Las hormonoterapias restitutivas (HRT)
actualmente recetadas utilizan a menudo un progestágeno que se
coadministra con estrógeno para limitar los efectos estimulantes
uterinos del estrógeno, reduciendo de ese modo el riesgo de cáncer
endometrial. También es posible el tratamiento con estrógeno solo.
En la mayoría de los casos, a las mujeres con un útero ciertamente
se les debe de administrar estrógeno y un progestágeno, ya sea
juntos o más habitualmente en un protocolo cíclico.
La coadministración de progestágeno tiene varios
efectos secundarios indeseables, que a menudo son muy poco
tolerados por muchas mujeres, tales como menstruaciones continuadas,
depresión, edema, cólicos, mastalgia, y síntomas similares al
síndrome premenstrual. Los efectos del progestágeno pueden incluso
anular los efectos saludables del estrógeno. El estrógeno, por sí
mismo, también tiene varios efectos secundarios, que provocan a
menudo, por ejemplo, retención hídrica, ganancia de peso,
hipertensión, etc. Véanse, por ejemplo, los documentos US 6.326.366
y US 5.814.329.
En el campo de anticonceptivos, los
anticonceptivos orales son los más importantes. Dos tipos de agentes
son (a) estrógeno combinado con un progestágeno, y (b) un
progestágeno solo. Los anticonceptivos del tipo combinado actúan
principalmente suprimiendo la ovulación mediante retroalimentación
negativa para prevenir la liberación de gonadotropina (LH y FSH)
por el hipotálamo, pero las alteraciones en el aparato reproductor
también pueden contribuir al efecto contra la fertilidad. La acción
de un progestágeno solo, en una dosis oral muy baja
("minipíldora"), parece implicar principalmente alteraciones
en el aparato reproductor femenino, pero también puede ocurrir la
supresión de la ovulación.
Aunque los anticonceptivos orales son muy
eficaces, su uso también está asociado con efectos secundarios
desagradables, tales como náusea, depresión, ganancia de peso, y
cefalea, y un incremento del riesgo a largo plazo de enfermedad
grave, tal como tromboembolia, apoplejía, infarto de miocardio,
adenoma hepático, colecistopatía, e hipertensión. También son
frecuentes las irregularidades hemorrágicas, tales como metrorragia
ocasional, oligometrorragia y amenorrea. Un progestágeno, cuando se
administra solo, provoca un aumento de la incidencia de cambios en
los patrones menstruales, especialmente un notable incremento en la
cantidad y duración de la hemorragia menstrual. Véase, por ejemplo,
el documento US 6.355.670.
En esta invención, la coadministración de un
estrógeno con el progestágeno dienogest (nombre químico:
17-hidroxil-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-21-nitrito,
o
17alfa-cianometil-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona;
fórmula química: C_{20}H_{25}NO_{2}) para HRT y/o la
anticoncepción es útil en el tratamiento y/o prevención de la
depresión.
Con el uso de un estrógeno y dienogest, una
paciente puede disfrutar los beneficios habituales de la terapia
anticonceptiva y de la hormonoterapia restitutiva, por ejemplo el
tratamiento y/o prevención de hemorragias irregulares, sofocos,
perturbaciones del sueño, cambios de humor, sequedad vaginal,
problemas de la vejiga, por ejemplo incontinencia, pérdida
ósea/osteoporosis, empeoramiento de las funciones de la mente,
memoria y cognitiva, por ejemplo funciones de la memoria verbal y
no verbal, empeoramiento de la vigilia, atención y concentración,
empeoramiento del estado psicológico y de la calidad de vida,
problemas de la piel y del cabello, y cambios en la forma del
cuerpo, a la vez que simultáneamente no sólo evita el efecto
secundario de la depresión provocado a menudo por la combinación de
estrógenos y progestágenos, sino el tratamiento de la misma si tal
depresión ya existía anteriormente. Especialmente pronunciado es el
efecto de estrógeno y dienogest sobre la depresión previamente
existente en mujeres postmenopáusicas. También se observaron efectos
positivos sobre aspectos específicos de la menopausia (síntomas
vasomotores y somáticos, humor depresivo, comportamiento sexual,
problemas de memoria/concentración, atractivo) y sobre la calidad de
vida relacionada con la salud mental (energía/vitalidad,
funcionamiento social, limitaciones de papeles debido a problemas
emocionales, y salud mental) tras la administración de un estrógeno
con el nuevo progestágeno dienogest.
Los estrógenos son bien conocidos en la técnica.
En la invención es útil cualquier estrógeno, por ejemplo, sin
limitación, estriol, estrona, sulfato de estrona,
3,17\beta-dipropionato de estradiol,
etinilestradiol, 17\beta-estradiol así como sus
ésteres, tales como 3-benzoato de estradiol,
17-valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato de
estradiol y/u otros ésteres (documentos
US-A-2.611.773,
US-A-2.990.414,
US-A-2.054.271,
US-A-2.225.419 y
US-A-2.156.599) y estrógenos
conjugados. Según la invención, también se pueden usar los
sulfamatos de estradiol, de etinilestradiol y de estrona, por
ejemplo N,N-dimetilsulfamato de estrona,
N,N-dietilsulfamato de estrona,
3-N,N-dimetilsulfamato de
etinilestradiol,
3-N,N-dietilsulfamato de
etinilestradiol,
3-N,N-tetrametilensulfamato de
etinilestradiol, sulfamato de estrona, 3-sulfamato
de estradiol, 3-N,N-dimetilsulfamato
de estradiol, 3-N,N-dietilsulfamato
de estradiol, y 3-sulfamato de etinilestradiol, que
producen todos los profármacos de los
3-hidroxicompuestos correspondientes (W. Elger
et al., en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, nº 3/4,
395-403, 1995, documentos DE 4429398 A1 y DE
4429397 A1), y
14\alpha,17\alpha-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,17\beta-diol,
14\alpha,17\beta-etano-1,3,5(10)estratrien-3,16\alpha,17\beta-triol
o los derivados 15,15-dialquílicos de estradiol,
así como los 14\alpha,17\alpha-metilenesteroides
de la serie del estrano y los derivados de
3-amidosulfonato correspondientes. También son
útiles equilina, equilenina, dihidroequilenina,
17beta-dihidroequilenina, menstranol, equol o
enterolactona, y sus ésteres de sulfato, por ejemplo sulfato sódico
de estrona, sulfato sódico de equilina, sulfato sódico de
17alfa-dihidroequilina, sulfato sódico de
17alfa-estradiol, sulfato sódico de
delta8,9-dihidroestrona, sulfato sódico de
equilenina, sulfato sódico de
17beta-dihidroequilina, sulfato sódico de
17alfa-dihidroequilenina, sulfato sódico de
17beta-estradiol, sulfato sódico de
17beta-dihidroequilenina, 3-sulfato
sódico de estrona, 3-sulfato sódico de equilina,
3-sulfato sódico de
17alfa-dihidroequilina, 3-sulfato
sódico de
3beta-hidroxi-estra-5(10),7-dien-17-ona,
20-sulfato sódico de
5alfa-pregnan-3beta-20R-diol,
3-sulfato sódico de
5alfa-pregnan-3beta,16alfa-diol-20-ona,
3-sulfato sódico de
delta(8,9)-dihidroestrona,
3-sulfato sódico de
estra-3beta,17alfa-diol,
3-sulfato sódico de
3beta-hidroxi-estr-5(10)-en-17-ona
o 3-sulfato sódico de
5alfa-pregnan-3beta,16alfa,20R-triol.
Se prefieren estriol, estrona, sulfato de estrona,
3,17\beta-dipropionato de estradiol,
etinilestradiol, 17\beta-estradiol así como sus
ésteres, tales como 3-benzoato de estradiol,
17-valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato de
estradiol, y/u otros ésteres (documentos
US-A-2.611.773,
US-A-2.990.414,
US-A-2.054.271,
US-A-2.225.419 y
US-A-2.156.599) y estrógenos
conjugados.
Las dosis y modos de administración para la
terapia anticonceptiva y para la hormonoterapia restitutiva son los
modos y cantidades habituales administradas en estos campos para
estrógenos y progestágenos.
En hormonoterapia restitutiva, las dosis
particularmente adecuadas de estrógeno y dienogest, cada una
independientemente, pueden ser 0,5 a 5 mg/día, preferiblemente 1 a
4 mg/día, y especialmente de forma preferida de alrededor de 2 a 3
mg/día. En una realización de HRT especialmente preferida, se
coadministran 2 mg/día de estrógeno con
2 mg/día de dienogest. En otra realización preferida, se coadministran 2 mg/día de estrógeno con 3 mg/día de dienogest. El estrógeno en estas realizaciones preferidas es valerato de estradiol, aunque no está limitado a éste. Por supuesto, se pueden usar dosis más bajas o más altas, especialmente en el caso de estrógenos de dosis baja convencionales, como etinilestradiol, que se sabe que se usa a dosis tan bajas como, por ejemplo, 10 \mug, 30 \mug, etc.
2 mg/día de dienogest. En otra realización preferida, se coadministran 2 mg/día de estrógeno con 3 mg/día de dienogest. El estrógeno en estas realizaciones preferidas es valerato de estradiol, aunque no está limitado a éste. Por supuesto, se pueden usar dosis más bajas o más altas, especialmente en el caso de estrógenos de dosis baja convencionales, como etinilestradiol, que se sabe que se usa a dosis tan bajas como, por ejemplo, 10 \mug, 30 \mug, etc.
Los modos de administración adecuados pueden
ser, sin limitación, la administración entérica, parenteral u oral,
preferiblemente la administración oral. La administración puede ser,
sin limitación, secuencial o simultánea, por ejemplo combinada en
una forma de dosificación individual, preferiblemente combinada.
Dienogest no produce el efecto antiestrogénico
habitual de otros progestágenos en hormonoterapia restitutiva y/o
en su uso como anticonceptivo. Dienogest también carece de efectos
antiestrogénicos y efectos androgénicos, y tiene efectos
antiandrogénicos. De ese modo, parece que dienogest no contrarresta
los efectos positivos de estrógeno con respecto al funcionamiento
psicológico. Contrariamente a la suposición general sobre
progestágenos, parece que dienogest incrementa, en lugar de
disminuir, los efectos neurofisiológicos positivos del estrógeno,
por ejemplo efectos que promueven la vigilia (Saletu, Veränderungen
von vigilanz, kognitiver informationsverarbeitung und
schlafqualität unter Climodien, Gyne Sept. 2001; Saletu et
al.).
Una ventaja de la invención es la combinación
continua del estrógeno con el progestágeno, suprimiendo el cambio
cíclico de las hormonas sexuales como factor de riesgo para
alteraciones del humor.
Los aspectos preferidos descritos aquí son:
tratar y/o prevenir la depresión en una mujer
que sigue una terapia anticonceptiva o una hormonoterapia
restitutiva, que comprende administrar a dicha mujer una
composición que comprende un estrógeno y dienogest;
tratar la depresión en una mujer que sigue una
terapia anticonceptiva o una hormonoterapia restitutiva, teniendo
dicha mujer síntomas de depresión, que comprende administrar a dicha
mujer una composición que comprende un estrógeno y dienogest;
tratar la depresión en una mujer menopáusica que
sigue una hormonoterapia restitutiva, que comprende administrar a
dicha mujer una composición que comprende un estrógeno y
dienogest;
tratar la depresión en una mujer menopáusica
sometida a hormonoterapia restitutiva, teniendo dicha mujer síntomas
de depresión, que comprende administrar a dicha mujer una
composición que comprende un estrógeno y dienogest;
\newpage
tratar la depresión en una mujer postmenopáusica
sometida a hormonoterapia restitutiva, que comprende administrar a
dicha mujer una composición que comprende un estrógeno y
dienogest;
tratar la depresión en una mujer postmenopáusica
sometida a hormonoterapia restitutiva, teniendo dicha mujer
síntomas de depresión, que comprende administrar a dicha mujer una
composición que comprende un estrógeno y dienogest;
terapia anticonceptiva y/u hormonoterapia
restitutiva en una mujer, teniendo dicha mujer síntomas de
depresión, que comprende administrar a dicha mujer una composición
que comprende un estrógeno y dienogest;
terapia anticonceptiva y/u hormonoterapia
restitutiva en una mujer, teniendo dicha mujer síntomas de
depresión, que comprende administrar a dicha mujer una composición
que comprende dienogest;
hormonoterapia restitutiva en una mujer, por
ejemplo en una mujer postmenopáusica, teniendo dicha mujer síntomas
de depresión, en la que a la mujer se le ha diagnosticado
opcionalmente depresión, por ejemplo depresión en el contexto de un
síndrome postmenopáusico, que comprende administrar a dicha mujer
una composición que comprende un estrógeno y dienogest;
hormonoterapia restitutiva en una mujer,
teniendo dicha mujer síntomas de depresión o un humor depresivo (no
simplemente cambios de humor), que comprende administrar a dicha
mujer una composición que comprende un estrógeno y dienogest, o
dienogest sin un estrógeno, en la que, como resultado de la
hormonoterapia restitutiva, se tratan y/o se previenen y/o se
controlan la hemorragia irregular, los sofocos, las perturbaciones
del sueño, los cambios de humor, la sequedad vaginal, los problemas
de vejiga, la pérdida ósea/osteoporosis, el empeoramiento de
funciones cognitivas o de vigilia, atención o concentración, los
problemas de la piel y del cabello, o los cambios de la forma del
cuerpo;
método, en el que la mujer sometida a
hormonoterapia restitutiva es una mujer postmenopáusica a la que se
le ha diagnosticado depresión, por ejemplo depresión en el contexto
de un síndrome postmenopáusico;
tratamiento, en el que la mujer sometida a
hormonoterapia restitutiva y/o terapia anticonceptiva, o que está
siendo tratada para la depresión, ha sido diagnosticada con
depresión según un sistema de clasificación oficial, tal como, por
ejemplo, International Statistical Classification of Diseases and
Related Health Problems (Clasificación Estadística Internacional de
Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados), décima revisión
(ICD-10) o Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders - Cuarta Edición (DSM-IV) (Manual
de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales), que no sufre
simplemente síndrome postmenopáusico;
tratar y/o prevenir una anamnesis positiva para
el trastorno depresivo dependiente de estrógenos, por ejemplo
síndrome premenstrual (PMS) y/o depresión puerperal (PND), en una
mujer en su fase fértil de vida, que comprende administrar a dicha
mujer una composición que comprende un estrógeno y dienogest;
tratar y/o prevenir la depresión en una mujer
que tiene PMS y/o PND, que comprende administrar a dicha mujer una
composición que comprende un estrógeno y dienogest;
tratamiento, en el que la dosis de estrógeno y
dienogest, cada una independientemente, es 0,5 a 5,0 mg/día;
tratamiento, en el que la dosis de estrógeno y
dienogest es, cada una, alrededor de 2 mg/día; y
tratamiento, en el que el estrógeno es valerato
de estradiol.
La descripción también se refiere a:
uso de un estrógeno y dienogest según cualquiera
de los tratamientos anteriores, para la producción de agentes
farmacéuticos o medicamentos;
Uso de un estrógeno y dienogest para la
producción de un agente farmacéutico para: tratar y/o prevenir la
depresión o un humor depresivo (no simplemente cambios de humor), en
una mujer sometida a terapia anticonceptiva u hormonoterapia
restitutiva, que es el sujeto de la invención reivindicada; tratar
la depresión en una mujer sometida a terapia anticonceptiva u
hormonoterapia restitutiva, teniendo dicha mujer síntomas de
depresión; tratar la depresión en una mujer menopáusica sometida a
hormonoterapia restitutiva, que comprende administrar a dicha mujer
una composición que comprende un estrógeno y dienogest; tratar la
depresión en una mujer menopáusica sometida a hormonoterapia
restitutiva, teniendo dicha mujer síntomas de depresión; tratar la
depresión en una mujer postmenopáusica sometida a hormonoterapia
restitutiva; tratar la depresión en una mujer postmenopáusica
sometida a hormonoterapia restitutiva, teniendo dicha mujer síntomas
de depresión; terapia anticonceptiva y/u hormonoterapia restitutiva
en una mujer, teniendo dicha mujer síntomas de depresión; terapia
anticonceptiva y/u hormonoterapia restitutiva en una mujer,
teniendo dicha mujer síntomas de depresión; hormonoterapia
restitutiva en una mujer, por ejemplo en una mujer postmenopáusica,
teniendo dicha mujer síntomas de depresión, en la que a la mujer se
le ha diagnosticado opcionalmente depresión, por ejemplo depresión
en el contexto de un síndrome postmenopáusico; hormonoterapia
restitutiva en una mujer, teniendo dicha mujer síntomas de
depresión, para tratar, prevenir o controlar la hemorragia
irregular, los sofocos, las perturbaciones del sueño, los cambios
de humor, la sequedad vaginal, los problemas de vejiga, la pérdida
de hueso/osteoporosis, el empeoramiento de las funciones cognitivas
o de vigilia, atención o concentración, los problemas de piel y de
cabello, y los cambios de la forma del cuerpo; hormonoterapia
restitutiva en una mujer postmenopáusica a la que se le ha
diagnosticado depresión, por ejemplo depresión en el contexto de un
síndrome postmenopáusico; hormonoterapia restitutiva y/o
anticoncepción, o para tratar la depresión de una mujer a la que se
le ha diagnosticado depresión según un sistema de clasificación
oficial, tal como, por ejemplo, International Statistical
Classification of Diseases and Related Health Problems, décima
revisión (ICD-10) o Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders - Cuarta Edición
(DSM-IV), que no sufre simplemente síndrome
postmenopáusico; tratar y/o prevenir una anamnesis positiva para
trastorno depresivo dependiente de estrógenos, por ejemplo síndrome
premenstrual (PMS) y/o depresión puerperal (PND), en una mujer en
su fase fértil de vida; tratar y/o prevenir la depresión en una
mujer que tiene PMS y/o PND, que comprende administrar a dicha mujer
una composición que comprende un estrógeno y dienogest;
uso según cualquiera de los usos previos: en el
que la dosis de estrógeno y dienogest, cada una independientemente,
es 0,5 a 5,0 mg/día; en el que la dosis de estrógeno y dienogest,
cada una, es alrededor de 2 mg/día; y en el que el estrógeno es
valerato de estradiol;
uso de un estrógeno y dienogest en forma de una
preparación farmacéutica para la administración entérica, parenteral
y oral; y
uso de estrógeno y dienogest en forma de una
preparación para la administración entérica, parenteral y oral.
Con el estudio adicional de la memoria
descriptiva y de las reivindicaciones anejas, serán manifiestos para
los expertos en la técnica otros objetos y ventajas de la
invención.
Sin elaboración adicional, se cree que el
experto en la técnica puede, usando la descripción anterior,
utilizar la presente invención en su grado más completo.
En los ejemplos anteriores y en los siguientes,
todas las temperaturas se dan sin corregir en grados Celsius, y
todas las partes y porcentajes están en peso, excepto que se indique
de otro modo.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo principal de este estudio
comparativo con dos grupos frente a placebo, bienmascarado,
aleatorizado, de múltiples centros, durante 24 semanas, fue
investigar los efectos de la HRT combinada continua con 2 mg de
valerato de estradiol (EV) y 2 mg de dienogest (DNG), producto
identificado como Climodien, sobre el estado psicológico, tal como
depresión postmenopáusica, en mujeres postmenopáusicas. A las
mujeres se les diagnosticó depresión postmenopáusica según los
sistemas de clasificación aceptados internacionalmente. No sufren
simplemente de humor deprimido, y los efectos beneficiosos
expuestos más abajo no sólo se mostraron durante unas pocas
semanas, sino durante mucho más tiempo.
La variable de eficacia primaria fue la gravedad
de la depresión, según se mide mediante la escala de puntuación de
la depresión de Hamilton (HAMD) después de 24 semanas de
tratamiento. Una diferencia de 4 puntos entre Climodien y el
placebo, al final del estudio, se consideró como clínicamente
importante.
Se seleccionaron cien y veintinueve pacientes
con depresión, según: a) ICD-10:F32,0, F32,1
(episodio depresivo leve a moderado) en el contexto de un síndrome
postmenopáusico (ICD10:N95,1); y b) una puntuación de HAMD de valor
inicial de \geq16. (ICD = Clasificación Internacional de
Enfermedades).
En la población del FAS (conjunto de análisis
completo), el tratamiento con Climodien durante 24 semanas condujo
a una reducción significativa a largo plazo de la puntuación de HAMD
(8,9 \pm 6,4; p = 0,0167), en comparación con el placebo (12,8
\pm 8,5) (véase más abajo). En particular, el objetivo de la
diferencia de 4 puntos entre tratamientos, considerada como
diferencia clínicamente importante, se logró en la visita final
(alrededor de 9 puntos absolutos para Climodien frente a alrededor
de 13 para el placebo, es decir, una diferencia de alrededor de 4
puntos). También, el tratamiento durante 24 semanas con Climodien
logró una reducción media de 50% de la puntuación de HAMD (de 18,9
\pm 3,1 hasta 8,9 \pm 6,4). Esto no se logró en el grupo del
placebo (de 18,8 \pm3,9 a 12,8 \pm 8,5). En la práctica clínica,
una reducción del 50% de la puntuación de HAMD se considera
clínicamente importante; también, una puntuación de \leq 8 puntos
se considera un signo de remisión de la depresión. De hecho, una
suma de puntuaciones de \leq 10 se considera característica de
pacientes no deprimidas.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma notable, los cambios con el grupo de
Climodien fueron significativos tanto después de 12 semanas (-8,6
puntos) como 24 semanas (-9,7 puntos) (p < 0,0001 en comparación
con el valor inicial); sin embargo, también hubo un fuerte efecto
placebo significativo en ambos puntos de tiempo (-6,0 puntos después
de 12 semanas, y -6,4 puntos después de 24 semanas) (p < 0,0001
en comparación con el valor inicial).
A pesar de su magnitud, los efectos del placebo,
tanto a las 12 semanas como más significativamente después de 24
semanas, fueron superados claramente por los efectos de Climodien (p
= 0,0167). Entonces se pudo rechazar la hipótesis nula, y aceptar
la hipótesis alternativa (superioridad de Climodien). Este dato
indica que Climodien tiene efectos tanto a corto plazo como a largo
plazo sobre la depresión.
El efecto de Climodien también pareció ser
independiente de la mejora en los síntomas vasomotores y
perturbaciones del sueño, indicando de este modo un efecto
potenciador directo del humor. Los datos apoyaron una dependencia
parcial del efecto del tratamiento sobre la gravedad de la depresión
a partir del cambio en los síntomas vasomotores y perturbaciones
del sueño, pero aún quedaba un efecto significativo del tratamiento
de Climodien.
\newpage
Como es evidente a partir de los números n de la
tabla anterior, el grupo del placebo se caracterizó por varios
casos de abandono (en gran parte debido a la falta de eficacia). A
fin de estimar la influencia de la tasa diferencial de abandonos en
los dos grupos del tratamiento, se repitieron los análisis usando la
técnica de arrastre de la última observación (LOCF), un método
habitual para la sustitución de datos perdidos. Las diferencias
significativas entre Climodien y el placebo, en la visita final, se
confirmaron en este análisis (p = 0,0016).
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la prueba de la t sobre la gravedad
de la depresión (Climodien frente a placebo) ya fueron
significativos después de 12 semanas (t = -3,14, p = 0,002).
Adicionalmente, fue evidente una disminución significativa adicional
en la gravedad de la depresión sólo en el grupo tratado con
Climodien, después de 24 semanas en comparación con 12 semanas (t =
-2,16, p = 0,03).
La mayoría de las mujeres del grupo de Climodien
respondieron bien al tratamiento. El número de mujeres con signos
de remisión de la depresión, en el sentido de una puntuación final
de la HAMD \leq 8 puntos (que corresponde a una mejora de \geq
50%) en el grupo tratado con Climodien, fue muy elevado. Por otro
lado, la mayoría de los sujetos tratados con placebo no
respondieron al tratamiento en absoluto, o descontinuaron
prematuramente el tratamiento debido en gran parte a la falta de
eficacia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la impresión global clínica
CGI también fueron consistentes con estos hallazgos.
(CGI)/gravedad de la enfermedad: a las semanas
6, 12 y 24 (visita final), hubo un claro desplazamiento desde los
valores de mayor gravedad hacia los de menor gravedad. Mientras que
era reconocible un claro efecto de placebo durante los períodos de
tratamiento, en la semana 12 y 24 la frecuencia de los pacientes sin
sintomatología, o con una sintomatología sólo leve, fue claramente
mayor en el grupo de Climodien.
CGI/mejora global: aunque eran claramente
reconocibles importantes efectos de placebo durante el estudio,
estos tendieron a disminuir con el tiempo; por el contrario, los
efectos observados en el grupo de Climodien permanecieron bastante
constantes a lo largo del tiempo, y fueron más fuertes que en el
grupo del placebo.
CGI/efectos terapéuticos: los efectos positivos
de Climodien fueron muy claros. Las categorías de eficacia
(notable, moderada, y mínima) predominaron claramente en el grupo de
Climodien, mientras que las categorías de sin cambio o de
empeoramiento predominaron claramente en el grupo del placebo.
CGI/efectos secundarios: de forma notable, a
diferencia de las categorías previas de la CGI, la categoría
"efectos secundarios" apenas presentó diferencias entre el
grupo de Climodien y el del placebo, indicando una buena
tolerabilidad al Climodien.
La siguiente tabla resume los resultados del
efecto terapéutico (índice de eficacia de CGI) en la visita final.
La mayoría de las mujeres tratadas con Climodien® tuvieron una
mejora moderada a notable, es decir, una remisión completa o casi
completa de los síntomas; la mayoría de las mujeres tratadas con
placebo tuvieron resultados sin cambios o peores.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados descritos anteriormente, es
decir, los efectos de Climodien sobre la depresión, también
estuvieron bien apoyados por los datos en el Women's Health
Questionnaire (WHQ) específico para la menopausia, y en la
evaluación de la Quality of Life (QoL) del Short Fórmula Health
Survey (SF-36) relacionado con la salud mental.
En resumen, la HRT combinada continua con
Climodien durante 24 semanas indujo una mejora significativa de la
depresión postmenopáusica, en comparación con el placebo (p =
0,0167), a pesar de un fuerte efecto de placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
El principal objetivo de este estudio fue la
evaluación de la dependencia del efecto del tratamiento sobre la
intensidad de la depresión (HAMD) sobre una anamnesis positiva para
trastornos depresivos dependientes de estrógenos (PMS y/o PND) en
la fase fértil de vida.
Dentro del contexto de este estudio clínico, la
presencia del síndrome premenstrual (PMS) y de la depresión
puerperal (PND) se incluyó en los archivos de las pacientes,
exámenes por los médicos, etc. La anamnesis se consideró entonces
positiva si se podía detectar a partir de esto al menos uno de los
trastornos. La PND se produjo por anamnesis sólo junto con PMS.
El repaso de una dependencia del efecto de
Climodien® sobre la intensidad de la depresión sobre una anamnesis
positiva para PMS y/o PND se llevó a cabo por medio de un análisis
simple de varianza (ANOVA) con mediciones repetidas. El modelo
incluyó los factores de PMS y/o PND (presente frente a ausente) y
tiempo (valor inicial, 12 y 24 semanas). La intensidad de la
depresión (HAMD) fue una variable dependiente.
Se observó una diferencia significativa entre
mujeres con o sin PMS/PND en la intensidad de la depresión (HAMD)
en el valor inicial. En este caso, las mujeres con PMS/PND estaban
significativamente más deprimidas. Con el tratamiento, se produjo
una mejora significativa en la intensidad de la depresión en ambos
grupos. Incluso las mujeres sin PMS/PND parecieron responder bien
al tratamiento con Climodien®.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mencionan aquí todas las descripciones de
todas las Solicitudes, patentes y publicaciones citadas aquí,
incluyendo US 60/482.154, presentada el 25 de junio de 2003, y US
60/488.439, presentada el 21 de julio de 2003.
El ejemplo anterior se puede repetir con éxito
similar sustituyendo los agentes reaccionantes y/o condiciones de
operación usados en los ejemplos anteriores por los genérica o
específicamente descritos de esta invención.
Claims (5)
1. Uso de un estrógeno y dienogest para la
producción de un agente farmacéutico para tratar y/o prevenir la
depresión o un humor depresivo en una mujer sometida a terapia
anticonceptiva u hormonoterapia restitutiva.
2. Uso de una dosis diaria de estrógeno de 10
\mug a 5,0 mg, y de una dosis diaria de 0,5 a 5,0 mg de dienogest,
según la reivindicación 1.
3. Uso de 2 mg de estrógeno y 2 mg de dienogest
según la reivindicación 2.
4. Uso según la reivindicación 2 ó 3, en el que
el estrógeno es valerato de estradiol.
5. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en
el que el estrógeno y dienogest están en forma de una preparación
farmacéutica para la administración entérica, parenteral u oral.
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