JP2005531575A - チボロンおよびsermを含む、乳癌患者における後−閉経期障害の治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は、エストロゲン欠損症関連性障害の治療用、エストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用、またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するためのチボロンおよびSERMの使用を提供する。
Description
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)による治療を受ける女性癌患者に関係する。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)抗癌剤を用いて治療される女性乳癌患者または乳癌のリスクを負った女性患者は、エストロゲン欠損症関連性障害(障害:complaint)を被る。
SERMは、エストロゲン受容体のレベルにおけるこれらの薬剤の作用の結果として、エストロゲン欠損症関連性障害を引き起こす。しかし、SERMは、内因性のエストロゲン合成を積極的に抑制しない。従って、SERMによる治療を受けている女性は、尚も、(副腎により産生された前駆体から形成される)幾分かの循環性エストロゲンを有しており、この循環性エストロゲンの作用は、エストロゲン受容体拮抗作用による競合を受けやすい。この薬剤は、内因性エストロゲンの合成をもたらす代謝経路に作用して、内因性エストロゲンの合成を積極的に抑制する他の抗癌剤(例えばアロマターゼ阻害剤、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤およびスルファターゼ阻害剤など)とは異なっている。
抗癌療法において使用される一般的なSERMはタモキシフェン(部分的エストロゲン受容体拮抗薬)およびラロキシフェン(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)である。
更年期障害および骨の消失などのエストロゲン欠損症関連性障害はまた閉経期(後)の女性における症状として広く知られている。これらの疾患および症状に対し、エストラジオール補給、エストロゲンとプロゲスタゲンの組合せ、および他の薬剤などの様々な治療法が存在する。
しかし、後−閉経期の女性に対する現存の治療法は、乳癌を患っている女性、または乳癌に罹患した女性、もしくは乳癌に罹患するリスクを負っていることが分かっている女性には適していない。この理由は、エストロゲンを補給するために使用されている典型的な薬剤が乳房腫瘍の再発率を高め、更には乳房腫瘍の原因となることさえあり得るからである。実際、エストロゲンおよびエストロゲン様療法における一つの既知の影響は、これらの薬剤が乳房(乳腺)および子宮を刺激することである。
化合物チボロン、(7α、17α)−17−ヒドロキシ−7−メチル−19−ノル−17−プレグン−5(10)−エン−20−イン−3−オンは、更年期障害、血管運動症状、骨粗鬆症および膣萎縮を含む閉経期および閉経後障害を治療するために閉経期(後)の女性におけるホルモン置換療法(HRT)において使用することができる組織特異性の効果的な薬剤として知られている(US第5,037,817号、WO第98/47517号)。
Livial(登録商標)としても知られているチボロンは、エストロゲン、プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体に比べて弱いエストロゲン性、アンドロゲン性およびプロゲスタゲン性活性を示す合成化合物である。従前の研究は、この化合物が、乳房および子宮内膜の有害なエストロゲン様刺激を伴うことなく、骨、膣、心臓血管系、更年期症状、気分およびリビドーに好ましい効果を有することを示している(Kloosterboer、2001年;Kloosterboerら、2000年;Pain Research and Nuffield Department of Anaesthetics、1999年;Tangら、1993年)。また、従前の研究は、チボロンが、6ヶ月から3年間の範囲の期間にわたり、ベースラインまたはプラシーボに比べ、骨ミネラル密度(BMD)を高めることを示している(Pain Research and Nuffield Department of Anaesthetics、1999年)。
いずれにしても、本発明が為される以前のチボロンは、癌の危険に晒されている患者に対する使用に対して警告を受けやすい薬剤である。EP第613687号は、腫瘍の予防または治療用としてのチボロンを開示している。しかし、EP第613687号は、本発明によるものとは異なる医学的症例に関するものである。
今や、驚くべきことに、乳癌を患っている女性、または乳癌に罹患するリスクを負った女性において、タモキシフェンなどのSERMをチボロンと組み合わせて投与すると、更年期症状ならびに乳癌の再発の両者が低減、予防及び/又は遅延されることが判明した。
これは、上述の特殊な個体群における何らかの治療法をとにかく見つけ出すことが元来難しいという理由だけでなく、チボロン自体はエストロゲン活性を殆ど有しておらず、エストラジオールに比べて約50倍も低いエストロゲン受容体活性を有する化合物へと代謝されるという理由から、予想もしなかった発見である。特にこの薬剤がエストロゲン欠損症に関係した障害の治療に効くということは驚くべきことである。
上で検討されている特殊な個体群においてチボロンとタモキシフェンなどのSERMを組み合わせて使用することは、当技術分野で開示されていないだけでなく、そこからこの組合せ使用が有する好ましい安全な活性を推測することもできない。
WO第01/54699号(Endorecherche Inc.)は、後−閉経期障害を治療または低減するため、後−閉経期の女性に対するエストロゲン補給療法にSERMを加えることを開示している。しかし、WO第01/54699号は、乳癌を患っている女性患者、または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者からなる特殊な個体群の治療でのチボロン(エストロゲンではない)をSERMと組み合わせた特定の使用を開示しておらず、示唆してもいない。
チボロンは、WO第01/54699号ではエストロゲンを含めたリストの一部として述べられているが、実際には、上で詳述されている如くエストロゲンではなく、また、WO第01/54699号は、後−閉経期障害の治療でチボロンをSERMと共に使用することの有益な効果を示せていない。その上、WO第01/54699号は、乳癌罹患女性からなる特殊な個体群に全く関係していない。
本発明は、エストロゲン欠損症関連性障害の治療用、およびエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用、またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するための、薬剤学的に有効量のチボロンと薬剤学的に有効量のSERMの共存的使用を提供する。
本発明は、エストロゲン欠損症関連性障害の治療用、およびエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用、またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するための、薬剤学的に有効量のチボロンと薬剤学的に有効量のSERMの使用を提供する。
本発明は、更に、エストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療する方法を提供し、この治療法は、前述の患者に、上述の障害を治療するのに有効であると共に、乳癌の再発を予防するのにも有効な、薬剤学的に有効量のチボロンを薬剤学的に有効量のSERMと組み合わせて投与するステップを含む。
また、本発明は、治療上有効量のチボロンを含有する第一の容器と治療上有効量のSERMを含有する第二の容器とを含む、乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療するためのキットも意図している。
本発明において使用されるSERMは、当技術分野において既知のあらゆるSERMであってよい。より詳細には、SERMは、タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、EM−800、EM−652.HCl、アルゾキシフェン(LY 353 381)、LY 335 563、GW−5638、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン(TSE 424)およびこれらの薬剤のプロドラッグからなるグループから選択されてよい。一つの好適な実施態様では、SERMはタモキシフェンである。別の実施態様では、SERMはラロキシフェンである。
一つの実施態様では、エストロゲン欠損症関連性障害は更年期障害を包含する。
より詳細には、更年期障害は、顔面紅潮、寝汗、膣の乾燥および他のあらゆる既知の更年期症状を包含する。
別の実施態様では、エストロゲン欠損症関連性障害は骨の消失を包含する。
チボロンおよび選定されたSERMは、あらゆる既知の投与経路により投与されてよい。詳細には、投与は、経腸的に、腸管外的に、またはインプラントを介して行われてよい。
チボロンの1日量は、体重1kg当たり0.003−3.0mgである;好適には、体重1kg当たり0.03−0.4mgの1日量が投与される。より好適には、本発明は、0.2mgから5mgまでの量、好適には0.3mgから2.5mgまでの量、より好適には1.25mgまたは2.5mgの固定用量の1日量でチボロンを供給することにより実施することができる。
SERM、例えばタモキシフェンまたはラロキシフェンの1日量は10−100mgである。一つの好適な実施態様では、この用量は60mgである。別の好適な実施態様では、この用量は30mgである。更に別の好適な実施態様では、1日量は20mgである。
薬剤学的に適切な補助剤、例えば標準的な参考文献、GennaroらによるRemington’s Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Company、1990年、特にパート8:薬剤調合物およびこれらの調合物の製造(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)を参照)に記載されている如き補助剤と混合し、本化合物を圧縮して固体投薬単位、例えば丸剤、錠剤などの形態に為してよく、またはカプセル剤もしくは坐剤の形態に加工してもよい。薬剤学的に適切な液体により、本化合物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤の形態における注射用製剤として、または噴霧剤、例えば鼻内噴霧剤として適用することもできる。投薬単位、例えば錠剤を作るため、増量剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が意図されている。一般的に、本活性化合物の機能を妨害せず、医薬適合性のあらゆる添加剤を使用することができる。
本組成物が共に投与され得る適切な担体は、適切な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこれらの化合物の混合物を含む。
本明細書で使用する場合、容器という用語は、例えばブリスター、ボトル、1回分を入れた袋、箱などの当技術分野において既知のあらゆる形態の薬剤学的包装単位を包含する。ブリスター包装に入ったブリスターも容器とみなすことができる。
チボロンの錠剤の例は、以下の組成:
チボロン 2.5mg
デンプン 10mg
パルミチン酸アスコルビル 0.2mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
ラクトース 合計で100mgになるまでの量
を有し、ラクトースをデンプンの一部と混合することにより調製された基剤顆粒から作られる。デンプンの残りの部分を水と混合してスラリーに為し、上述の混合物に加える。全体を顆粒化し、乾燥させる。これらの基剤顆粒をパルミチン酸アスコルビルおよびチボロンと混合し、ふるいに掛け、ステアリン酸マグネシウムとよく混ぜた後、錠剤化する。
チボロン 2.5mg
デンプン 10mg
パルミチン酸アスコルビル 0.2mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
ラクトース 合計で100mgになるまでの量
を有し、ラクトースをデンプンの一部と混合することにより調製された基剤顆粒から作られる。デンプンの残りの部分を水と混合してスラリーに為し、上述の混合物に加える。全体を顆粒化し、乾燥させる。これらの基剤顆粒をパルミチン酸アスコルビルおよびチボロンと混合し、ふるいに掛け、ステアリン酸マグネシウムとよく混ぜた後、錠剤化する。
早期乳癌の手術後にタモキシフェンによる治療を受ける64人の後−閉経期の女性を対象として、二重盲検による無作為化プラシーボ対照パイロットスタディーを実施した。
全員が65歳以下の上述の女性は、診断時に少なくとも閉経後3年経っていた。彼女らの卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルは40IU/Lより高く、エストラジオール(E2)レベルは20pg/mL以下であった。彼女らは全員が子宮、正常な塗抹標本、および18−29kg/m2のBMIを有しており、他の悪性または重度な疾患を持たず、1日当たりのタバコの喫煙量は10本未満であった。
これらの女性を32人ずつの2つのグループに分けた:
I. 1日当たり2.5mgのチボロン(Livial(登録商標))および1日当たり20mgのタモキシフェン(Nolvadex−D(登録商標))を12ヶ月間
II. プラシーボおよび20mg/日のタモキシフェン(Nolvadex−D(登録商標))を12ヶ月間
これらの結果は、試験したすべての更年期症状、即ち顔面紅潮、寝汗および膣の乾燥が、プラシーボとタモキシフェンのグループに比べ、チボロンとタモキシフェンを投与された女性で改善されたことを示している(図1−9)。チボロンは不規則な出血に極僅かな影響を及ぼした。
I. 1日当たり2.5mgのチボロン(Livial(登録商標))および1日当たり20mgのタモキシフェン(Nolvadex−D(登録商標))を12ヶ月間
II. プラシーボおよび20mg/日のタモキシフェン(Nolvadex−D(登録商標))を12ヶ月間
これらの結果は、試験したすべての更年期症状、即ち顔面紅潮、寝汗および膣の乾燥が、プラシーボとタモキシフェンのグループに比べ、チボロンとタモキシフェンを投与された女性で改善されたことを示している(図1−9)。チボロンは不規則な出血に極僅かな影響を及ぼした。
子宮内膜の厚みは経膣的な超音波により測定された。チボロンは、9ヶ月および12ヶ月後、子宮内膜の厚みにプラシーボと同様な影響を及ぼした。従って、チボロンは、タモキシフェンの投与と相俟って、子宮内膜の刺激を防止および中和することができる。
6ヶ月後と12ヶ月後に子宮内膜生検を行った。12ヶ月後、子宮内膜の組織学に臨床的に有意な影響は観測されなかった。タモキシフェンは子宮内膜にネガティブな影響を及ぼすことが知られているという事実を考慮すると、このポジティブな結果は驚くべきことである。
その上、試験した女性の誰にも乳癌の再発は起こらなかった。
Claims (27)
- エストロゲン欠損症関連性障害(障害:complaint)の治療用、およびエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するための、薬剤学的に有効量のチボロンと薬剤学的に有効量のSERMの使用。
- 上記SERMがタモキシフェンである、請求項1に記載の使用。
- 上記SERMがラロキシフェンである、請求項1に記載の使用。
- 上記エストロゲン欠損症関連性障害が更年期障害を含むことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 上記更年期障害が顔面紅潮を含む、請求項4に記載の使用。
- 上記更年期障害が寝汗を含む、請求項4に記載の使用。
- 上記更年期障害が膣の乾燥を含む、請求項4に記載の使用。
- 上記エストロゲン欠損症関連性障害が骨の消失を含むことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- チボロンが0.3mgから2.5mgまでの1日量で投与されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
- 乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに有効であると共に、乳癌の再発を予防するのにも有効な、薬剤学的に有効量のチボロンを薬剤学的に有効量のSERMと組み合わせて投与するステップを含む方法。
- 上記SERMがタモキシフェンである、請求項10に記載の方法。
- 上記SERMがラロキシフェンである、請求項10に記載の方法。
- 上記エストロゲン欠損症関連性障害が更年期障害を含む、請求項10に記載の方法。
- 上記更年期障害が顔面紅潮を含む、請求項13に記載の方法。
- 上記更年期障害が寝汗を含む、請求項13に記載の方法。
- 上記更年期障害が膣の乾燥を含む、請求項13に記載の方法。
- 上記エストロゲン欠損症関連性障害が骨の消失を含む、請求項10に記載の方法。
- チボロンが0.3mgから2.5mgまでの1日量で投与される、請求項10から17のいずれか一項に記載の方法。
- 治療上有効量のチボロンを含有する第一の容器と治療上有効量のSERMを含有する第二の容器とを含む、乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療するためのキット。
- 上記SERMがタモキシフェンである、請求項19に記載のキット。
- 上記SERMがラロキシフェンである、請求項19に記載のキット。
- 上記エストロゲン欠損症関連性障害が更年期障害を含むことを特徴とする、請求項19に記載のキット。
- 上記更年期障害が顔面紅潮を含む、請求項22に記載のキット。
- 上記更年期障害が寝汗を含む、請求項22に記載のキット。
- 上記更年期障害が膣の乾燥を含む、請求項22に記載のキット。
- 上記エストロゲン欠損症関連性障害が骨の消失を含むことを特徴とする、請求項19に記載のキット。
- チボロンが0.3mgから2.5mgまでの1日量で投与されることを特徴とする、請求項19から26のいずれか一項に記載のキット。
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