MXPA04011687A

MXPA04011687A - TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES POST-MENOPáUSICAS EN PACIENTES DE CáNCER DE MAMA, EL CUAL COMPRENDE TIBOLONA Y SERM.

Info

Publication number: MXPA04011687A
Application number: MXPA04011687A
Authority: MX
Inventors: Egbert Adang Anton
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 2002-05-24
Filing date: 2003-05-20
Publication date: 2005-03-31
Also published as: AR039843A1; KR20050005490A; WO2003099292A1; JP2005531575A; AU2003273170A1; US20050222100A1; TW200307553A; EP1511497A1; CA2487268A1; PE20031047A1; CN1655796A; BR0311146A; IL165129A0

Abstract

La presente invencion proporciona un uso de tibolona y un SERM para la fabricacion de una medicina para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrogeno para la prevencion de una recurrencia de cancer de mama, en mujeres que sufren de o que tienen riesgo de cancer de mama, que presentan la enfermedad relacionad con la deficiencia de estrogeno.

Description

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES POST-MENOPAUSICAS EN PACIENTES DE CÁNCER DE MAMA, EL CUAL COMPRENDE TIBOLONA Y SERM Campo de la Invención La presente invención se refiere a pacientes de cáncer mujeres en el tratamiento con reguladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs). Antecedentes de la Invención Los pacientes de cáncer de mama mujeres o pacientes mujeres que se encuentran en riesgo de cáncer de mama, que están siendo tratadas con el regulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) que son fármacos contra el cáncer, sufren de enfermedades relacionadas con la deficiencia de estrógeno. Los SERMs ocasionan las enfermedades relacionadas con la deficiencia de estrógeno como resultado de su acción en el nivel de los receptores de estrógeno. Sin embargo, los SERMs no suprimen activamente la síntesis endógena del estrógeno. Por lo tanto, las mujeres bajo tratamiento con SERMs todavía tienen algunos estrógenos en circulación (formados a partir de precursores producidos por las glándulas adrenales) cuya acción está sujeta a la competencia por parte del antagonismo del receptor de estrógeno. Esta es la diferencia de otros fármacos contra el cáncer, tales como los inhibidores de aromatasa, los inhibidores de ?/ß-hidroxi esteroide deshidrogenase, e inhibidores de sulfatasa, los cuales actúan en la trayectoria metabólica y conducen a la síntesis de los estrógenos endógenos, suprimiendo de este modo de manera activa, la síntesis de los estrógenos endógenos. Los SERMs comunes utilizados en el tratamiento contra el cáncer son tamoxifen (un antagonista parcial del receptor de estrógeno) y raloxifeno (un regulador selectivo del receptor de estrógeno). Las enfermedades relacionadas con la deficiencia de estrógeno, tales como las enfermedades climatéricas y pérdida de los huesos, también son bien conocidas como síntomas en las mujeres (post)-menopáusicas. Existen varios tratamientos para estas enfermedades y síntomas, tales como la suplementación de estradiol, la combinación de estrógenos y progestágenos y otros fármacos. Sin embargo, los tratamientos existentes para las mujeres post-menopaúsicas no son adecuados para las mujeres que sufren, o han sufrido de, cáncer de mama o que es sabido que tienen un riesgo de cáncer de mama. La razón es que los fármacos típicos utilizados para la suplementación de estrógenos aumentarán la recurrencia de, y aún causarán, tumores del pecho. De hecho, es uno de los efectos conocidos de los estrógenos y terapias similares al estrógeno que estimulan el pecho (glándulas mamarías) y el útero. El compuesto de tibolona, (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, es conocido como un agente específico del tejido y efectivo que puede ser utilizado en la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) en mujeres post-menopáusicas, para el tratamiento de enfermedades menopáusicas y post-menopáusicas, incluyendo, enfermedades climatéricas, síntomas vasomotores, osteoporosis y atrofia vaginal (Patente Norteamericana No. 5,037,817, Documento WO 98/47517). La tibolona, también conocida como Livial®, es un compuesto sintético el cual muestra actividades estrogénicas, androgénicas y progestagénicas débiles, comparadas con los receptores de estrógeno, progesterona y andrógenos. Los estudios anteriores han mostrado efectos favorables en los huesos, la vagina y el sistema cardiovascular, los síntomas climatéricos, el humor y el libido, sin un estímulo perjudicial del pecho y del endometrio, similar al de los estrógenos ( loosterboer, 2001; Kloosterboer et al., 2000; Pain Research and Nuffieid Department of Anaesthetics, 1999; Tang et al., 1993). Los estudios han indicado que la tibolona aumenta la densidad mineral de los huesos (BMD) en relación con la línea de base o el placebo, por períodos en un rango de seis meses a tres años (Pain Research and Nuffieid Department of Anaesthetics, 1999).

La tibolona, en cualquier índice anterior a la presente invención, está sujeta a una advertencia para su uso en pacientes que están en peligro de cáncer. La Patente Europea EP 613687 describe la tibolona para la prevención o tratamiento de tumores. Sin embargo, la Patente Europea EP 613687 se refiere a una indicación médica diferente a la indicación de acuerdo con la presente invención. Ahora se ha descubierto de manera sorprendente que en las mujeres que sufren de, o se encuentran en riesgo de cáncer de mamá, la administración de un SARM, tal como tamoxifen, en conjunto con tibolona reduce, previene y/o demora, tanto los síntomas climatéricos como la recurrencia del cáncer de mama. Este es un descubrimiento inesperado, no solamente debido a la dificultad inherente para descubrir cualquier tratamiento en la población especial mencionada anteriormente, sino que también debido a que la tibolona misma, difícilmente tiene actividad estrogénica alguna y es metabolizada a compuestos los cuales tienen una actividad del receptor estrogénico inferior a aproximadamente cincuenta dobleces que el estradiol. Es sorprendente que particularmente este fármaco funciona en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la deficiencia de estrógenos. El uso combinado de tibolona y un SERM, tal como tamoxifen, en la población especial explicada anteriormente, no ha sido descrito en la técnica, ni puede ser derivada de la misma su actividad favorable y segura. El documento WO 01/54699 (Endorecherche Inc.) describe la adición de un SERM a la terapia de suplementación de estrógeno en mujeres post-menopáusicas para tratar o reducir las enfermedades post-menopáusicas. Sin embargo, el documento WO 01/54699 no describe o sugiere el uso específico de tibolona (la cual no es un estrógeno), en combinación con un SERM para el tratamiento de la población especial de pacientes femeninos que sufren de cáncer de mama o están en riesgo del mismo. La tibolona, aunque es mencionada en el Documento WO 01/54699 como parte de una lista con estrógenos, de hecho no es un estrógeno, tal y como se detalló anteriormente y el Documento WO 01/54699 no muestra los efectos benéficos de la tibolona con un SERM para el tratamiento de enfermedades post-menopáusicas. Además, el Documento WO 01/54699 no se refiere de modo alguno a la población especial de mujeres que sufren de cáncer de mama. Sumario de la Invención La presente invención proporciona el uso simultáneo de una cantidad farmacéuticamente efectiva de tibolona y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un SERM para la fabricación de una medicina para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno y para la prevención de una recurrencia de cáncer de mama en mujeres que sufren de o están en riesgo de cáncer de mama, las cuales presentan una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1A: Número promedio de bochornos en mujeres bajo tratamiento de placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento de tibolona + tamoxifen, determinado por una tarjeta diaria. Figura 1B: Número de bochornos en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen, determinado por una tarjeta diaria. Figura 2A: Severidad de los bochornos en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen, determinada por la tarjeta diaria. Figura 2B: Severidad de bochornos en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen, determinada por la tarjeta diaria. Figura 3: Calificación de intensidad de los bochornos en mujeres bajo el tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen.

Figura 4: Calificación de intensidad de sudores nocturnos en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen. Figura 5: Calificación de la intensidad de la interferencia en la vida normal de bochornos/sudores nocturnos en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen. Figura 6: Calificación de intensidad de resequedad vaginal en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen. Figura 7: Sangrado vaginal irregular en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen. Figura 8: Grosor del endometrio en milímetros en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen. Figura 9: Espesor del endometrio en % de cambio de la línea de base en mujeres bajo tratamiento con placebo + tamoxifen contra mujeres bajo tratamiento con tibolona + tamoxifen. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona el uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de tibolona y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un SERM para la fabricación de una medicina para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno y para la prevención de una recurrencia de cáncer de mama en mujeres que sufren de, o están en riesgo de cáncer de mama, quienes presentan una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno en una paciente mujer que sufre de, o se encuentra en riesgo de un cáncer de mama, que presenta la enfermedad, en donde el tratamiento comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva de tibolona en conjunto con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un SERM, la cual es efectiva para tratar la enfermedad y para prevenir la recurrencia del cáncer de mama. La presente invención también comprende un equipo para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno en una paciente mujer que sufre de, o se encuentra en riesgo de cáncer de mama, el cual comprende un primer contenedor que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tibolona y un segundo contenedor que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un SERM. El SERM utilizado en la presente invención puede ser cualquier SERM conocido en la técnica. Más específicamente, el SERM puede ser seleccionado del grupo consistente de tamoxifen, 4-hidroxi tamoxifen, raloxifeno, EM-800, Clorhidrato de EM-652, arzoxifeno (LY 353 381), LY 335 563, GW-5638, Lasofoxifeno, bazedoxifeno (TSE 424) y profármacos de los mismos. En una modalidad preferida, el SERM es tamoxifen. En otra modalidad, el SERM es raloxifeno. En una modalidad, la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende una enfermedad climatérica. Más específicamente, la enfermedad climatérica comprende bochornos, sudores nocturnos, sequedad vaginal, y cualquier otro síntoma climatérico conocido. En otra modalidad, la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende la pérdida de huesos.

La tibolona y el SERM elegido pueden ser administrados por cualquier ruta conocida de administración. Específicamente, la administración puede ser por ruta enteral, parenteral o por medio de un Implante. La dosificación diaria de tibolona es de 0.003 a 3.0 mg por kilogramo de peso corporal; preferentemente se administra una dosificación diaria de 0.03 a 0.4 mg por kg de peso corporal. Más preferentemente, la presente invención se puede llevar a cabo proporcionando la tibolona en cantidades de dosificación diaria de 0.2 a 5 mg, preferentemente de 0.3 a 2.5 mg y más preferentemente dosis fijas de 1.25 ó 2.5 mg. La dosificación diaria del SER , por ejemplo tamoxifen o raloxifeno, es de 10 a 100 mg. En una modalidad preferida, la dosificación es de 60 mg. En otra modalidad preferida, la dosificación es de 30 mg. Todavía en otra modalidad preferida, la dosificación diaria es de 20 mg. Mezclado con auxiliares farmacéuticamente adecuados, por ejemplo, como aquellos que se describen en la referencia estándar de Gennaro et al., "Ciencias Farmacéuticas de Remington" (Remington's Pharmaceutical Sciences), (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, ver específicamente Parte 8: Preparaciones Farmacéuticas y su Manufactura) el compuesto puede ser comprimido en unidades de dosis sólida, tales como pildoras, tabletas, o pueden ser procesados en cápsulas o supositorios. El compuesto también puede ser aplicado en la forma de una preparación para inyección, por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un rocío, por ejemplo, un rocío nasal. Para la preparación de las dosis unitarias, por ejemplo las tabletas, está contemplado el uso de aditivos convencionales, tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable, el cual no interfiera con la función del compuesto activo. Los vehículos adecuados con los cuales pueden ser administradas las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. El término contenedor tal y como se usa en la presente descripción comprende, cualquier forma de una unidad de empaque farmacéutico conocido en la técnica, por ejemplo, blisters, botellas, polvos, cajas, etc. También se puede considerar como un contenedor, una burbuja en un empaque blister. Un ejemplo de una tableta de tibolona tiene la siguiente composición : tibolona 2.5 mg almidón 10 mg palmitato ascorbilo 0.2 mg estearato de magnesio 0.5 mg lactosa para formar hasta 100 mg y es hecha a partir de gránulos básicos preparados mediante la mezcla de la lactosa con una porción del almidón. El resto del almidón es mezclado a una pasta con agua y agregado a la mezcla. Toda la formulación es granulada y secada. Estos gránulos básicos son mezclados con el palmitato ascorbilo y la tibolona, colados, mezclados finamente con estearato de magnesio y luego se forman en tabletas. EJEMPLO Se llevó a cabo un estudio piloto controlado por placebo, doble ciego, al azar, en 64 mujeres post-menopáusicas en tratamiento con tamoxigen después de la cirugía de cáncer de mama temprano. Las mujeres, todas de una edad inferior a 65 años, eran post-menopáusicas por lo menos por tres años al momento de la diagnosis. Sus niveles de hormonas estimulantes de folículos (FSH) eran mayores de 40 IU/L y sus niveles de estradiol (E2) eran inferiores a 20 pg/mL. Todas las pacientes tenían un útero, frotis normal, un BMI de 18 a 29 kg/m2, ninguna otra malignidad o enfermedad seria y fumaban menos de 10 cigarrillos por día. Las mujeres fueron divididas en dos grupos de 32 mujeres: I. dosis diaria de 2.5 mg de tibolona (Livial®) y 20 mg de tamoxifen (Nolvadex-D®) durante 12 meses. II. placebo y 20 mg/día de tamoxifen (Nolvadex-D®) durante 12 meses. Los resultados muestran (figura de la 1 a la 9) que todos los síntomas climatéricos probados, es decir, los bochornos, sudores nocturnos y sequedad vaginal, mejoraron en las mujeres que tomaron tibolona y tamoxifen, opuesto a las que tomaban placebo y tamoxifen. La tibolona tenia un efecto mínimo en el sangrado irregular. El espesor del endometrio fue medido por medio de ultrasonido transvaginal. La tibolona tuvo un efecto similar al del placebo después de 9 a 12 meses en el espesor del endometrio. Por lo tanto, la tibolona puede evitar y neutralizar el estimulo del endometrio asociado con la administración de tamoxifen. Se tomaron biopsias del endometrio después de 6 y 12 meses. No se observaron efectos clínicos importantes en la histología del endometrio después de 12 meses. Este resultado positivo es sorprendente, en vista del hecho de que es sabido que el tamoxifen tiene una influencia negativa en el endometrio. Además, no ocurrió recurrencia de cáncer de mama alguna en las mujeres que se sometieron a la prueba.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de tibolona y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un SERM para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno y para la prevención de una recurrencia de cáncer de mama, en mujeres que lo sufren o que están en riesgo de cáncer de mama, quienes presentan la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno. 2. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde el SERM es tamoxifen. 3. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde el SERM es raloxifeno. 4. Un uso tal y como se describe en la reivindicación

1, caracterizado porque la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende una enfermedad climatérica. 5. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 4, en donde la enfermedad climatérica comprende bochornos. 6. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 4, en donde la enfermedad climatérica comprende sudores nocturnos. 7. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 4, en donde la enfermedad climatérica es sequedad vaginal. 8. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende pérdida de los huesos. 9. Un uso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la tibolona es administrada en una dosificación diaria de 0.3 a 2.5 mg. 10. Un método para tratar una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno en una paciente mujer que sufre de o se encuentra en riesgo de un cáncer de mama, caracterizado porque el tratamiento comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de tibolona en conjunto con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un SERM, efectivos juntos para tratar la enfermedad y para prevenir la recurrencia del cáncer de mama. 11. Un método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque el SERM es tamoxifen. 12. Un método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque el SERM es raloxifeno. 13. Un método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende una enfermedad climatérica. 14. Un método tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad climatérica comprende bochornos. 15. Un método tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad climatérica comprende sudores nocturnos. 16. Un método tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad climatérica es sequedad vaginal. 17. Un método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende la pérdida de los huesos. 18. Un método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 17, caracterizado porque la tibolona es administrada en una dosificación diaria de 0.3 a 2.5 mg. 19. Un equipo para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno en una paciente mujer que sufre de o se encuentra en riesgo de cáncer de mama, el cual comprende un primer contenedor que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tibolona y un segundo contenedor que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un SERM. 20. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el SE M es tamoxifen. 21. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el SERM es raloxifeno. 22. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende una enfermedad climatérica. 23. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad climatérica comprende bochornos. 24. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad climatérica comprende sudores nocturnos. 25. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad climatérica comprende sequedad vaginal. 26. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad relacionada con la deficiencia de estrógeno comprende la perdida de los huesos. 27. Un equipo tal y como se describe en las reivindicaciones de la 19 a la 26, caracterizado porque la tibolona es administrada en una dosificación diaria de 0.3 a

2.5 mg.