JP5965909B2 - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター - Google Patents
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- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70567—Nuclear receptors, e.g. retinoic acid receptor [RAR], RXR, nuclear orphan receptors
Description
本出願は、2010年9月28日に出願された米国仮特許出願第61/387,440号明細書の利益を主張するものである。上記の出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
式中、RxはCN、Cl、Br、NO2またはRx1であり;
RyはCH3、CF3またはハロゲンであり;
Rzは水素であるか、または任意にC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3ハロアルキル、NO2、NH2、OMe、ハロゲンまたはOHであり;あるいは
RyおよびRzは一緒になって
を形成し;
式中、Ry’は任意に、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される置換基であり;
Rx1は5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは
から選択され
R’は水素であるか、または任意にC1〜C2アルキル、CF3またはハロゲンであり;あるいは
RxおよびRyは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、
から選択される5員芳香環を形成し;
式中、R’’は各々独立に水素であるか、または任意にCF3またはC1〜C2アルキルであり;
P1は水素または代謝的に不安定な基であり;
RaおよびRbは各々独立に水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
XはCH2、OまたはNRcであり;式中
Rcは水素またはC1〜C3アルキルである、
化合物
またはその薬学的に許容される塩
について記載する。
式中、RxはCN、Cl、Br、NO2またはRx1であり;
RyはCH3、CF3またはハロゲンであり;
Rzは水素であるか、または任意にC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3ハロアルキル、NO2、NH2、OMe、ハロゲンまたはOHであり;あるいは
RyおよびRzは一緒になって
を形成し;
式中、Ry’は任意に、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される置換基であり;
Rx1は5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは
から選択され
R’は水素であるか、または任意にC1〜C2アルキル、CF3またはハロゲンであり;あるいは
RxおよびRyは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、
から選択される5員芳香環を形成し;
式中、R’’は各々独立に水素であるか、または任意にCF3またはC1〜C2アルキルであり;
P1は水素または代謝的に不安定な基であり;
RaおよびRbは各々独立に水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
XはCH2、OまたはNRcであり;式中
Rcは水素またはC1〜C3アルキルである、
化合物
またはその薬学的に許容される塩
について記載する。
式中、RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;
RaはCH3であり、Rbは水素であり;
P1は水素である。
RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;
Raは水素であり、Rbも水素であり;
P1は水素である。
式中、RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;
RaはCH3であり、Rbは水素であり;
P1は水素である。
RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;
Raは水素であり、Rbも水素であり;
P1は水素である。
式中、RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;
RaはCH3であり、Rbは水素であり、RcはCH3であり;
P1は水素である。
RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;
Raはである水素、Rbは水素であり、RcはCH3であり;
P1は水素である。
4−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3−メチル−4−((S)−2−オキソ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3−メチル−4−((S)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(S)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン;
(S)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン;
4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((S)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((S)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((R)−3−メチル−2−オキソ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;および
4−((R)−3−メチル−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((S)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル;および
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル。
a)下記式Aの化合物をカルボニル化試薬と反応させること
を含む下記式Bの化合物の調製方法を含む、調製方法について記載し、
式中:
Rx、Ry、Rz、RaおよびRbは各々独立に式Iまたはそれに関連する実施形態のいずれかに定義した通りであり;
R1は水素または好適なカルボン酸保護基である。
−CH2F、−CHF2、−CF3および同種のものを含み、C2ハロアルキルは、−CH2F、CHF2、CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CF2CHF2、−CF2CF3および同種のものを含む。C1〜3ハロアルキルは、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CF2CF3、−CHClCH3、−CH2CH2Cl、−CH2CH2CF3および同種のものを含むものと定義される。C1〜4ハロアルキルは、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CF2CF3、−CHClCH3、−CH2CH2Cl、−CH2CH2CF3、−CH2CH2CH2CF3、CHClCF2CH2CH3、CF2CH2CH2CHF2、CH2CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2Clおよび同種のものを含むものと定義される。
実施例1および2
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1a)(5.0g、26.9mmol)をCH3CN(50mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに亜硝酸イソアミル(6mL、40.9mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで温度を0℃に維持しながら、この反応混合物にCuBr2(7.1g、32.0mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(3×70mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ1b(5g、74%)をシロップとしてを得た。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.95(s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H)。
(1c)
1,4−ジオキサン(40mL)に溶解させたブロモ1b(3g、12.0mmol)の溶液に、(R)−5−((トリチルオキシ)メチル)ピロリジン−2−オン1c(4g、11.2mmol)、続いてCs2CO3(4.2g、13mmol)を室温で加え、アルゴンガスを30分間パージした。反応混合物にPd2(dba)3(0.5g、0.55mmol)およびキサントホス(0.8g、1.38mmol)を室温で加えた。次いで、得られた反応混合物を100℃まで16時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をセライト床で濾過した。セライト床をEtOAc(5mL)で洗浄し、濾液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してトリチルエーテル1d(3.1g、50%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):8.30(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.88(t,J=8.5Hz,1H),7.22−7.19(m,10H),7.15−7.14(m,5H),4.81(d,J=6.0Hz,1H),3.21(dd,J=10.5Hz,3.0Hz,1H),3.13(dd,J=10.5Hz,3.5Hz,1H),2.83−2.76(m,1H),2.56−2.54(m,1H),2.36−2.25(m,1H),2.03−1.99(m,1H)。
質量(ESI):527.2[M++1]。
1e
(R)−4−(2−オキソ−5−((トリチルオキシ)メチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1d(3g、5.69mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに2MのHClを含むジオキサン(30mL)を加えた。次いで反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。終了後(TLCによる)、反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×75mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール1e(1.6g、93%)を白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):8.48(s,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.98(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),4.93(t,J=5.5Hz,1H),4.63−4.60(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),3.58−3.53(m,1H),3.48−3.44(m,1H),2.75−2.68(m,1H),2.46−2.40(m,1H),2.25−2.17(m,1H),2.05−1.99(m,1H).
4−((R)−2−オキソ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例2)
実施例1および2
(R)−4−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1e)(1.0g、3.53mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(2.9g、7.0mmol)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、6時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×75mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド1f(1.0g、粗原料)を得、これを以後、何ら精製を行うことなく次のステップに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.7および0.8)
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.2(実施例1)および0.4(実施例2)
実施例1
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位)(実施例1):8.22(d,J=1.5Hz,1H),8.16(t,J=8.5Hz,1H),8.02(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),6.69(d,J=6.5Hz,1H),4.97(t,J=6.0Hz,1H),4.31−4.27(m,1H),2.81−2.76(m,1H),2.45−2.35(m,2H),2.07−2.03(m,1H).
質量(ESI):351.0[M+−1]
HPLC純度:98.26%
実施例2
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):8.29(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),6.74(d,J=6.5Hz,1H),4.98(d,J=5.5Hz,1H),4.09(t,J=7.5Hz,1H),2.70−2.65(m,1H),2.50−2.48(m,1H),2.24−2.19(m,2H).
質量(ESI):351.0[M+−1]
HPLC純度:97.1%
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(3a)(0.5g、2.55mmol)を乾燥THF(8mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにEt3N(0.4mL、2.76mmol)、続いてPivCl(0.34mL、2.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをn−ヘキサンでトリチュレートして所望のアミド3b(0.45g、60%)を白色の固体として得た。
TLC:35%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)
1H NMR(200MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.74(dd,J=8.8Hz,2.6Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),1.33(s,9H).
質量(ESI):280.1[M+]
(3c)
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド(3b)(3g、10.7mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、n−BuLi(15.6mL、25.7mmol)を加えた。3時間後、温度を0℃に維持しながら、反応混合物に、MeI(0.66mL、10.56mmol)をTHF(7mL)に溶かした溶液を加え、さらに3時間撹拌し、NH4Cl水溶液でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してN−(4−クロロ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド(3c)(2.0g、64%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)
1H NMR(200MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.21(br s,1H),2.38−2.34(m,3H),1.35(s,9H).
質量(ESI):293.9[M++1]
(3d)
N−(4−クロロ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド(3c)(0.4g、1.36mmol)をNMP(5mL)に溶かした溶液に、CuCN(0.3g、34.0mmol)を窒素雰囲気下、室温で加え、220℃まで36時間加熱した。反応混合物を徐々に室温に戻し、水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してニトリル3d(0.2g、52%)を白色の固体として得た。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)
1H NMR(200MHz,CDCl3,δ ppm単位):8.43(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.51(br s,1H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),1.36(s,9H).
質量(ESI):284.9[M++1]
(3e)
N−(4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド(3d)(1.5g、5.28mmol)をEtOH/HCl(30mL、1:1)に加え、80℃まで12時間加熱した。反応物を徐々に室温に戻し、氷冷水(30mL)に注ぎ、この間に白色の固体が沈殿し、これを濾過した。固体をヘキサンで洗浄し(3×20mL)、真空下で乾燥させてアミン3e(0.9g、90%)を白色の固体として得た。
TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)
1H NMR(200MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.51(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.45(br s,2H),2.15−2.12(m,3H).
質量(ESI):198.9[M+−]
(3f)
4−アミノ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3e)(0.8g、4.0mmol)を水(2mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに48%HBr(10mL、18.5mmol)水、続いて水(2mL)に加えたNaNO2(0.33g、4.8mmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に、CuBr(2.7g、18.8mmol)をHBr(10mL)に溶かした溶液を0℃で加え、室温まで徐々に加温し、次いで50℃まで1時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×20mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ3f(0.6g、60%)を淡褐色の固体として得た。
TLC:10%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.6)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),2.62(s,3H).
(3h)
ブロモ化合物3f(0.5g、1.89mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させ、(R)−5−((トリチルオキシ)メチル)ピロリジン−2−オン(3g)(0.54g、1.51mmol)、続いてCs2CO3(1.2g、3.78mmol)を室温で加えた。反応混合物をアルゴンガスで30分間脱気し、Pd2(dba)3(0.17g、0.18mmol)およびキサントホス(0.21g、0.37mmol)を加え、80℃まで12時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、セライト床で濾過し、濾液を水で洗浄した(2×20mL)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(R)−3−メチル−4−(2−オキソ−5−((トリチルオキシ)メチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3h)(0.26g、26%)を褐色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.23(s,10H),7.02(s,5H) ,4.62(br s,1H),3.09−2.07(m,1H),2.99−2.97(m,1H),2.46−2.45(m,1H),2.29(br s,2H),2.07(s,3H),1.99−1.95(m,1H).
質量(ESI):541.3[M++1]
(3i)
(R)−3−メチル−4−(2−オキソ−5−((トリチルオキシ)メチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3h)(0.48g、0.93mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)に溶かした溶液に、2MのHClを含む1,4−ジオキサン(5mL)を0℃で加え、4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×15mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール3i(0.22g、79%)を白色の固体として得た。
TLC:80%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.83(br s,1H),4.82(br s,1H),4.34(br s,1H),3.39−3.33(m,2H),2.56−2.53(m,1H),2.46−2.41(m,1H),2.31(s,3H),2.28−2.25(m,1H),2.08−2.01(m,1H).
および
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 4
3iから3j
アルコール3i(0.29g、0.97mmol)をCH3CN(10mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、デス−マーチンペルヨージナン(0.62g、1.46mmol)を加え、3時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をNaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×15mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×20mL)、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド3j(0.22g、粗原料)を白色の固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2 Rf:(0.5)
アルデヒド3j(0.22g、0.87mmol)を乾燥THF(10mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、CsF(0.13g、0.87mmol)、続いてCF3TMS(1.2mL、8.43mmol)を加え、1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×10mL)、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗シリルエーテル3k(0.23g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料をさらに精製せずに使用した。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.4および0.6)
シリルエーテル3k(0.23g、0.52mmol)を乾燥THF(5mL)に加え、0℃まで冷却し、KOH(0.088g、1.57mmol)をH2O(2mL)に溶かした溶液をゆっくりと加え、1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例3(0.022g)および実施例4(0.018g)をどちらも白色の固体として得た。
TLC:80%EtOAc/ヘキサン Rf:(実施例3 0.2および実施例4 0.6)。
実施例3
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),6.64(d,J=6.0Hz,1H),4.60(m,1H),4.27−4.26(m,1H),2.68−2.64(m,1H),2.50−2.36(m,2H),2.31(s,3H),2.08(m,1H).
質量(ESI):365.3[M+−1]
HPLC純度:98.10%
実施例4
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=6.5Hz,1H),4.69(br s,1H),3.91−3.82(m,1H),2.36−2.29(m,6H),2.16(br s,1H).
質量(ESI):365.1[M+−1]
HPLC純度:96.33%
6−ニトロベンゾ[d]チアゾール(5a)(10g、55.5mmol)をEtOH(100mL)に溶かした溶液に、ヒドラジン水和物(39g、77.9mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で除去し、残渣を1NのHCl(100mL)で中和させ、EtOAcで抽出した(3×150mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して2−アミノ−5−ニトロベンゼンチオール(5b)(7.0g、粗原料)を得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)
6−ニトロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール
2−アミノ−5−ニトロベンゼンチオール(5b)(6.0g、35.3mmol)をn−BuOH(30mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに、亜硝酸イソアミル(5.0mL、37.1mmol)をn−BuOH(30mL)に溶かした溶液、続いて濃HCl(5.0ml)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、5時間撹拌した。得られた反応混合物にアセトアミド(0.4ml)を加え、さらに30分間室温で撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をH2O(80mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×150mL)。合わせた有機抽出物をブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して6−ニトロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール(5c)(3.5g、54%)を黄色の固体として得た。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)
1H NMR(200MHz,CDCl3,δ ppm単位):9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=9.0Hz,1H),8.51(dd,J=9.2Hz,2.2Hz,1H).
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−アミン
6−ニトロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール(5c)(4.0g、22.1mmol)を濃HCl(100mL)に加え、0℃まで冷却し、濃HCl(80mL)に溶解させたSnCl2.H2O(15g、66.5mmol)を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、5時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(pH約8〜9)で中和させ、EtOAcで抽出した(3×150mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアミン5d(2.8g、82%)を得た。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)
1H NMR(200MHz,CDCl3,δ ppm単位):8.34(d,J=9.0Hz,1H),7.14(d,J=2.2Hz,1H),6.93(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),4.23(br s,2H).
質量(ESI):152.0[M++1]
6−ブロモベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−アミン(5d)(0.5g、3.31mmol)をH2O(10mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに、HBr(13mL)、続いてNaNO2(252mg、3.65mmol)をH2O(4mL)に溶かした溶液を滴下して加えた。1時間後、温度を0℃に維持しながら、反応混合物に、CuBr(0.62g、4.33mmol)をHBr(13mL)に溶かした溶液を加えた。得られた反応混合物を80℃まで2時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和させ、Et2Oで抽出した(3×35mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ5e(0.25g、35%)を得た。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):8.49(d,J=8.5Hz,1H),8.28(d,J=1.5Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H).
(R)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−(トリチルオキシメチル)ピロリジン−2−オン
6−ブロモベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール(5e)(175mg、0.81mmol)と、(R)−5−(トリチルオキシメチル)ピロリジン−2−オン(5f)(290mg、0.81mmol)とを1,4−ジオキサン(20mL)に溶かした溶液に、Cs2CO3(0.292g、0.89mmol)を室温で加え、アルゴンで30分間脱気した。反応混合物に、Pd2(dba)3(0.040g、0.04mmol)およびキサントホス(0.057g、0.09mmol)を室温で加え、90℃まで16時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してトリチルエーテル5g(0.3g、75%)を得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.6)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.95(d,J=9.5Hz,1H),7.19−7.12(m,15H),4.76−4.74(m,1H),3.22(dd,J=10.0Hz,2.5Hz,1H),3.05(dd,J=10.0Hz,3.0Hz,1H),2.80−2.74(m,1H),2.57−2.53(m,1H),2.36−2.28(m,1H),1.99(t,J=10.5Hz,1H).
(R)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン
(R)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−(トリチルオキシメチル)ピロリジン−2−オン(5g)(0.3g、0.61mmol)を乾燥THF(10mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに、1,4−ジオキサン(1mL)に加えた2MのHClを加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(pH約8〜9)で塩基性にし、EtOAcで抽出した(3×35mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルコール5h(0.12g、80%)を得、これを精製せずに次のステップに用いた。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.68(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=1.5Hz,1H),8.03(dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H),4.89(t,J=5.5Hz,1H),4.55−4.54(m,1H),3.57−3.52(m,1H),3.49−3.46(m,1H),2.72−2.65(m,1H),2.47−2.41(m,1H),2.29−2.21(m,1H),2.09−2.04(m,1H).
質量(ESI):249.9[M++1]
(R)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン 5
(R)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン 6
5hから5i
アルコール5h(0.12g、0.48mmol)を乾燥CH2Cl2(10mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(0.23g、0.54mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×35mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルデヒド5i(0.1g、83%)を得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.6)
粗アルデヒド5i(0.15g、0.6mmol)を乾燥THF(10mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、CsF(90mg、0.6mmol)、続いてCF3TMS(0.8mL、60.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をNH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル5j(0.15g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.7および0.8)
シリルエーテル10(0.15g、0.38mmol)をTHF(10mL)に加え、0℃まで冷却し、KOH(60mg、1.1mmol)をH2O(5mL)に溶かした溶液を加え、2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例5(0.020g)および実施例6(0.011g)をどちらも白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.3(実施例5)および0.6(実施例6))。
実施例5
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位) 5:8.67(d,J=9.0Hz,1H),8.53(d,J=1.5Hz,1H),7.88(dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H),6.66(d,J=6.5Hz,1H),4.92(m,1H),4.27−4.20(m,1H),2.77−2.68(m,1H),2.46−2.39(m,2H),2.12(t,J=11.0Hz,1H).
質量(ESI):318.0[M++1]
HPLC純度:98.58%
実施例6
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位) 6:8.75(d,J=9.0Hz,1H),8.53(d,J=1.5Hz,1H),7.90(dd,J=9.0Hz,1.5Hz,1H),6.73(d,J=6.5Hz,1H),4.89−4.87(dd,J=8.0,3.5Hz,1H),4.07−4.0(m,1H),2.68−2.61(m,1H),2.47−2.46(m,1H),2.29−2.20(m,2H).
質量(ESI):318.1[M++1]
HPLC純度:95.39%
7aから7b
(R)−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
D−セリン(1)(3.65gm、34.8mmol)をDMSO(30mL)に溶かした溶液に、K2CO3(4.36gm、31.6mmol)、続いて4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(7a)(3.0gm、15.8mmol)を加え、反応物を80℃まで4時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL)で抽出した。水層をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサン/EtOAcでトリチュレートして酸7b(2.1gm、48%)を結晶性固体として得た。
TLC:30%MeOH/DCM(Rf:0.3)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.72(d,J=9.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.28−4.25(m,1H),3.81−3.74(m,2H).
(R)−メチル−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート
(R)−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(7b)(2.1gm、7.66mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、反応混合物にジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(2.32gm、22.9mmol)と、40%KOH溶液(100mL)を含むエーテル(60mL)とから調製]を加え、1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(80mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル7c(2.0gm、90%)を得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),5.19(t,J=5.0Hz,1H),4.43−4.40(m,1H),3.85−3.80(m,1H),3.77−3.73(m,1H),3.67(s,3H).
(R)−メチル−3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(R)−メチル−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート(7c)(1.0g、3.47mmol)を乾燥CH2Cl2(20mL)に溶かした撹拌溶液を−78℃まで冷却し、これに、DIPEA(1.71mL、10.4mmol)、続いてCH2Cl2(10mL)に溶解させたトリホスゲン(1.54gm、5.2mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、16時間を撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を氷冷水(60mL)に注ぎ、CH2Cl2で抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン7d(0.091g、84%)をシロップとして得た。
TLC:10% MeOH/DCM(Rf:0.6)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.31(d,J=1.5Hz,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.85(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.60(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.75−4.66(m,2H),3.73(s,3H).
(R)−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(R)−メチル−3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(7d)(1.3gm、4.14mmol)をEtOH(50mL)に溶かした撹拌溶液に、NaBH4(172mg、4.55mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール7e(0.65g、55%)を白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.38(d,J=1.5Hz,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.14(t,J=5.5Hz,1H),4.87−4.84(m,1H),4.53(t,J=9.0Hz,1H),4.38−4.35(m,1H),3.67−3.63(m,1H),3.51−3.47(m,1H).
4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 7および
4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 8
7eから7f
(S)−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(7e)(0.4g、1.4mmol)をCH3CN(30mL)に溶かした溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1.19g、2.8mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を10時間0℃で撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物に飽和NaHCO3溶液(40mL)を加え、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド7f(0.3g、粗原料)を得た。この粗材料を何ら精製を行うことなく次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.6)
粗アルデヒド7f(0.3gm、1.05mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、CsF(0.16g、1.05mmol)、続いてCF3TMS(1.5g、10.5mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を3時間0℃で撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を0.1NのNH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×80mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル7g(0.3g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得た。粗残渣をさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)。
粗シリルエーテル7g(0.3gm、0.7mmol)をTHF(10mL)に溶かした撹拌溶液に、水(5mL)に溶解させたKOH(118mg、2.11mmol)を0℃で加え、30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×60mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して7(18.7mg)および8(10.0mg)をどちらも白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3(7)および0.7(8))
実施例7
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.20(d,J=8.5Hz,2H),8.02(t,J=8.5Hz,1H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),5.24(t,J=5.5Hz,1H),4.59(t,J=8.5Hz,1H),4.46−4.42(m,2H).
質量(ESI)353.2[M−−1]
HPLC純度:97.56%
実施例8
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.25(d,J=6.0Hz,2H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.08(d,J=6.5Hz,1H),5.26(t,J=6.0Hz,1H),4.56(d,J=6.5Hz,2H),4.30(t,J=7.5Hz,1H).
質量(ESI):353.6[M−−1]
HPLC純度:98.06%
9aから9b
(R)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
D−セリン(2.98gm、28.4mmol)をDMSO(30mL)に溶かした撹拌溶液に、K2CO3(3.5gm、25.3mmol)、続いて2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(9a)(2.0gm、12.8mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を80℃まで加熱し、12時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mL)。水層をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸9b(1.7gm、粗原料)を白色の固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.4)
1H NMR(200MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),6.69(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),4.21−4.12(m,1H),3.74(dd,J=4.6,2.6Hz,2H).
(R)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート
(R)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(9b)(3.1gm、12.9mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、ジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(6.5gm、64.3mmol)と、40%KOH溶液(40mL)を含むエーテル(30mL)とにより調製]を窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を3時間0℃で撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×25mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル9c(3.0gm、93%)を白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)
1H NMR(200MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),5.18(t,J=5.4Hz,1H),4.38−4.23(m,1H),3.84−3.72(m,2H),3.66(s,3H).
質量(ESI):255[M++1]
(R)−メチル3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(R)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート(9c)(1.0gm、4.44mmol)を乾燥CH2Cl2(25mL)に溶かした撹拌溶液を−78℃まで冷却し、これにDIPEA(2.1mL、13.2mmol)、続いてトリホスゲン(1.9gm、6.4mmol)を含むCH2Cl2(10mL)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、12時間を撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(20mL)で抽出した。有機抽出物を飽和ブライン溶液で洗浄し(2×15mL)、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン9d(0.95gm、79%)を白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)
1H NMR(200MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.02−7.98(m,2H),7.62(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),5.52(dd,J=8.8,3.4Hz,1H),4.75−4.56(m,2H),3.73(s,3H).
(S)−2−クロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル
(R)−メチル−3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(9d)(0.6gm、2.14mmol)をEtOH(15mL)に溶かした撹拌溶液を0℃まで冷却し、これにNaBH4(84mg、2.22mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、さらに4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をNH4Cl水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×20mL)、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をヘキサンでトリチュレートしてアルコール9e(0.2gm、37%)を白色の固体として得た。
TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.05(s,1H),7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),5.13(t,J=5.5Hz,1H),4.78−4.76(m,1H),4.50(t,J=8.5Hz,1H),4.35(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),3.65−3.61(m,1H),3.48−3.45(m,1H).
2−クロロ−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 9
および
2−クロロ−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 10
9eから9f
(S)−2−クロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル(9e)(0.5gm、1.78mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1.1gm、2.6mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物に飽和NaHCO3溶液(40mL)を加え、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×20mL)、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド9f(0.35gm、粗原料)を得た。この粗材料を何ら精製を行うことなく次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.7)
粗アルデヒド9f(0.3gm、1.01mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、CsF(0.15gm、1.0mmol)、続いてCF3TMS(1.4gm、9.8mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄した(2×20mL)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル9g(0.2gm、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8および0.9)
シリルエーテル9g(0.2gm、0.5mmol)をTHF(5mL)に溶かした撹拌溶液に、水(5mL)に加えたKOH(85mg、1.5mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2×10mL)、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、この間に9および10を分離したが、なお不純物が混入していた。不純物を含む9を分取HPLCにより精製して純粋な化合物0.016gを白色の固体として得た。一方、不純物を含む10についてはカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、n−ペンタンでトリチュレートして純粋な化合物0.020gを白色の固体として得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:9は0.3、および10は0.5)
実施例9
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),6.96(d,J=7.0Hz,1H),5.15(br s,1H),4.56(t,J=8.5Hz,1H),4.46−4.40(m,2H).
質量(ESI)320.1[M+]
HPLC純度:95.7%
実施例10
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.61(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),5.18(t,J=6.0Hz,1H),4.56−4.52(m,2H),4.25(t,J=7.5Hz,1H).
質量(ESI):319.8[M−−1]
HPLC純度:98.0%
11aから11b
(R)−2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
2−クロロ−4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(11a)(1.0gm、5.8mmol)をDMSO(10mL)に溶かした撹拌溶液に、D−セリン(1.4gm、13.3mmol)、続いてK2CO3(1.7gm、12.3mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を90℃まで12時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を氷冷水(300mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。水層をクエン酸(pH約3)で酸性化し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸11b(0.3gm、粗原料)をオフホワイトの固体として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.2−10.2(br s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),5.79(d,J=7.5Hz,1H),4.20(t,J=3.0Hz,1H),3.86−3.79(m,2H),3.22(br s,1H),2.25(s,3H).
(R)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート
(R)−2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシ プロパン酸(11b)(0.3g、1.1mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液に、ジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(0.35g、3.4mmol)と、40%KOH溶液(20mL)を含むエーテル(30mL)とにより調製]を0℃で加え、得られた反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル11c(0.25g、80%)を白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.54(d,J=9.0Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),5.83(d,J=8.5Hz,1H),5.24(t,J=6.0Hz,1H),4.39−4.37(m,1H),3.88−3.84(m,2H),3.66(s,3H),2.26(s,3H).
(R)−メチル3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(R)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート(11c)(250mg、0.92mmol)を乾燥CH2Cl2(10mL)に溶かした溶液を−78℃まで冷却し、これに、DIPEA(0.5mL、3.0mmol)、続いてトリホスゲン(0.4g、1.3mmol)を含むCH2Cl2(5mL)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、12時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン11d(0.150g、55%)を得た。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),5.31−5.28(m,1H),4.82(t,J=9.0Hz,1H),4.60−4.58(m,1H),3.63(s,3H),2.34(s,3H).
(S)−2−クロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチルベンゾニトリル
(R)−メチル3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(11d)(0.15g、0.5mmol)をEtOH(20mL)に溶かした撹拌溶液を0℃まで冷却し、これにNaBH4(21mg、0.56mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水(40mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール11e(0.085g、65%)を得た。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.3)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),5.08(t,J=5.0Hz,1H),4.60(t,J=9.0Hz,1H),4.46(bs,1H),4.34−4.32(m,1H),3.42−3.38(m,1H),3.34−3.31(m,1H),2.31(s,3H).
2−クロロ−3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 11
2−クロロ−3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 12
11eから11f
(S)−2−クロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチルベンゾニトリル(11e)(0.8g、3.0mmol)をCH3CN(100mL)に溶かした撹拌溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(2.5gm、6.0mmol)を加え、得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、さらに2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物に飽和NaHCO3溶液(80mL)を加え、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド11f(0.45g、粗原料)を固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.6)
アルデヒド11f(0.45gm、1.5mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにCsF(0.22g、1.5mmol)、続いてCF3TMS(0.22g、1.5mmol)を加え、2時間0℃で撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(40mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮してシリルエーテル11g(0.5g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を以後精製せずに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8および0.9)
粗シリルエーテル11g(0.5g、1.2mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、水(20mL)に加えたKOH(0.2g、3.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製して11(0.040g)および12(0.130g)をどちらもオフホワイトの固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:11は0.3および12は0.6)
実施例11
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),4.82(br s,1H),4.69(t,J=9.0Hz,1H),4.37−4.32(m,2H),2.33(s,3H).
HPLC純度:95.82%
実施例12
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.66(br s,1H),7.10(br s,1H),4.85(br s,1H),4.61(t,J=8.5Hz,1H),4.53(t,J=7.0Hz,1H),3.99−3.95(m,1H),2.31(s,3H).
HPLC純度:98
13aから13b
4−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(1.4mL、8.2mmol)を乾燥THF(4mL)に溶かした溶液を−78℃まで冷却し、これにn−BuLi(2.9mL、2.5Mのヘキサン溶液、8.2mmol)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。30分間−78℃で撹拌後、得られた溶液を−20℃にしてさらに30分間撹拌した。4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(13a)(1.0g、5.2mmol)を乾燥THF(8mL)に溶解させ、−78℃まで冷却し、上記の調製したリチウム化ピペリジン溶液を窒素雰囲気下で加えた。5時間後、温度を−78℃に維持しながら、反応混合物にMeI(0.6mL、9.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、16時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物にNH4Cl水(20mL)を加え、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してニトリル13b(0.25g、25%)を黄色油として得た。
TLC:7%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.69(dd,J=8.0Hz,5.5Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),2.45(s,3H).
(R)−2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
D−セリン(0.85g、4.2mmol)をDMSO(20mL)に室温で溶かした溶液に、K2CO3(1.13g、8.3mmol)、続いて4−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(13b)(0.88g、8.3mmol)を加えた。次いで、得られた反応混合物を80℃まで16時間加熱し、水(20mL)で希釈し、クエン酸を用いてpH約3まで酸性化した。水層をEtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/ヘキサンでトリチュレートして酸13c(0.65g、54%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.30−9.50(br s,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),6.87(d,J=9.0Hz,1H),5.92(d,J=7.5Hz,1H),4.28−4.26(m,1H),3.89−3.84(m,2H),3.30−3.50(br s,1H),2.26(s,3H).
質量(ESI):286.9[M+−1]
(R)−メチル2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート
(R)−2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(13c)(0.8g、2.7mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(0.84g、8.3mmol)と、40%KOH溶液(20mL)を含むエーテル(20mL)とにより調製]を窒素雰囲気下で加え、15分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してエステル13d(0.7g、粗原料)を白色の固体として得、これを以後精製せずに次のステップに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.53(d,J=8.5Hz,1H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),5.30(d,J=7.0Hz,1H),4.29−4.26(m,1H),4.13−4.09(m,1H),4.08−4.00(m,1H),3.84(s,3H),2.33(s,3H),1.98(t,J=6.0Hz,1H).
質量(ESI):303.9[M++1]
(R)−メチル3−(4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(R)−メチル2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパノアート(13d)(0.7g、2.3mmol)を乾燥CH2Cl2(20mL)に溶かした溶液を−78℃まで冷却し、これにDIPEA(1.1mL、6.9mmol)、続いて乾燥CH2Cl2(5mL)に溶解させたトリホスゲン(1.1g、3.6mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン13e(0.65g、85%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),4.83−4.77(m,2H),4.56(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),3.74(s,3H),2.49(d,J=1.5Hz,3H).
TLC:5%CH3OH/CH2Cl2(Rf:0.8)
(S)−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(R)−メチル3−(4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(13e)(0.6g、1.8mmol)をEtOH(10mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにNaBH4(0.084g、2.2mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和NH4Cl溶液(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール13f(0.35g、64%)を白色のシロップ状のものとして得た。
TLC:100%EtOAc(Rf:0.45)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),5.11(s,1H),4.61(t,J=9.0Hz,1H),4.34(t,J=8.0Hz,1H),3.42−3.40(m,2H),2.39(d,J=2.0Hz,3H).
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 13
および3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 14
13fから13g
(S)−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(13f)(0.45g、1.5mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(1.27g、3.0mmol)を加えた。反応物を0℃で16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド13g(0.36g、粗原料)を得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2(2回溶出)(Rf:0.65)
粗アルデヒド13g(0.36g、1.2mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、CsF(174mg、1.15mmol)、続いてCF3TMS(1.8mL、12.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル13h(0.3g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
TLC:100%EtOAc(Rf:0.7および0.8)
粗シリルエーテル13h(0.3g、0.68mmol)をTHF(10mL)に加え、0℃まで冷却し、水(10mL)に溶解させたKOH(0112g、2.03mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製して13(0.050g)および14(0.018g)をどちらも白色の固体として得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:13は0.3、および14は0.7)
実施例13
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.60(br s,1H),4.74(t,J=9.5Hz,1H),4.65(m,1H),4.50−4.47(t,J=9.0Hz,1H),4.17(m,1H),2.61(s,1H),2.50(s,3H).
HPLC純度:98.13%
質量(ESI):367.7[M+−1]
実施例14
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.07(br s,1H),7.13(s,1H),5.05(br s,1H),4.62−4.53(m,2H),4.02(t,J=8.0Hz,1H),2.38(s,3H).
HPLC純度:92.98%
質量(ESI):481.1[M++TFA]
15aから15b
(2R,3R)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート
(2R,3R)−2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(国際公開第2009/105214号パンフレットに記載された手順に従い調製することができる)(15a)(3g、11.16mmol)を乾燥THF(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(2g、19.8mmol)と、40%KOH(90mL)を含むエーテル(100mL)溶液とから調製]を加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル15b(2.2g、69%)を白色の固体として得た。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.56(d,J=8.5Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),5.90(d,J=8.0Hz,1H),5.27(d,J=5.5Hz,1H),4.15−4.07(m,2H),3.65(s,3H),2.26(s,3H),1.21(d,J=6.0Hz,3H).
(4R,5R)−メチル3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(2R,3R)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート(15b)(1.7g、6.0mmol)を乾燥CH2Cl2(30mL)に溶かした溶液を−78℃まで冷却し、これにDIPEA(3.0mL、18.2mmol)、続いてCH2Cl2(10mL)に溶解させたトリホスゲン(2.66g、9.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、16時間を撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を氷冷水(40mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン15c(1.5g、81%)を白色の固体として得た。
TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),5.35(d,J=8.0Hz,1H),5.23−5.20(m,1H),3.70(s,3H),2.38(s,3H),1.26(d,J=5.5Hz,3H).
2−クロロ−4−((4S,5R)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチルベンゾニトリル
(4R,5R)−メチル3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(15c)(1.5g、4.8mmol)をEtOH(100mL)に溶かした撹拌溶液を0℃まで冷却し、これにNaBH4(0.2g、5.3mmol)を加え、得られた反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で除去し、残渣を冷水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール15d(1.1g、80%)をシロップとして得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),5.05−5.01(m,1H),4.70−4.65(m,1H),4.05(br s,1H),3.47−3.39(m,1H),3.35−3.31(m,1H),2.33(s,3H),1.49(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):279.4[M+−1]
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 15および
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 16
15dから15e
2−クロロ−4−((4S,5R)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチルベンゾニトリル(15d)(0.5g、1.8mmol)をCH3CN(30mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(1.45g、3.42mmol)を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、30分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物に飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド15e(0.45g、粗原料)をシロップとして得、これをさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.7)。
粗アルデヒド15e(0.45g、1.6mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、CsF(245mg、1.6mmol)、続いてCF3TMS(2.3g、16.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル15f(0.6g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得、これを以後精製せずに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6および0.8)
シリルエーテル15f(0.6gm、1.4mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにKOH(0.24gm、4.3mmol)を含む水(20mL)を加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水(40mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×80mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製して15(35mg)および16(18mg)をどちらも白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:15は0.3および16は0.6)
実施例15
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.74(br s,1H),6.93(d,J=6.5Hz,1H),4.66(t,J=5.5Hz,1H),4.40(d,J=8.0Hz,2H),2.33(s,3H),1.53(d,J=6.0Hz,3H)
質量(ESI):347.1[M+−1]
HPLC純度:99.75%
実施例16
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.75(br s,1H),7.11(br s,1H),4.90(t,J=6.0Hz,1H),4.55(bs,1H),3.96(t,J=6.0Hz,1H),2.31(s,3H),1.50(d,J=6.0Hz,3H).
質量(ESI):347.0[M+−1]
HPLC純度:98.68%
D−トレオニン(4.63g、38.8mmol)をDMSO(50mL)に溶かした撹拌溶液を0℃まで冷却し、これにK2CO3(4.7g、34.8mmol)を加えた。15分間撹拌した後、反応混合物に2−クロロ−4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(3.0g、17.7mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃まで36時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を室温に戻し、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。水層をクエン酸(pH2〜3)で酸性化し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物を氷冷水で洗浄し(5×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を10%EtOAc/ヘキサンでトリチュレートして酸17a(2.0g、42%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:30%MeOH/DCM(Rf:0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.54(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.46(d,J=9.0Hz,1H),4.25−4.23(dd,J=6.5,3.5Hz,1H),4.13−4.11(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),2.26(s,3H),1.19(d,J=6.5Hz,3H).
(2R,3S)−メチル−2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート
(2R,3S)−2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(17a)(2.0g、7.9mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(2.2g)と、40%KOH溶液(90mL)を含むエーテル(40mL)とにより調製]を加え、15分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサンでトリチュレートしてエステル17b(1.8g、86%)を白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.38(d,J=8.5Hz,1H),6.45(d,J=8.5Hz,1H),5.06(d,J=8.0Hz,1H),4.36(br s,1H),4.04(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.32(s,3H),2.20(d,J=3.5Hz,1H),1.33(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):283[M++1]
(4R,5S)−メチル3−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(2R,3S)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート(17b)(1.8g、6.3mmol)を乾燥CH2Cl2(20mL)に溶かした溶液を−78℃まで冷却し、これにDIPEA(3mL)、続いてCH2Cl2(10mL)に加えたトリホスゲン(2.8g、9.5mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に戻し、16時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(3×50mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン17c(1.2g、61%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),4.77(t,J=6.0Hz,1H),4.43(d,J=5.5Hz,1H),3.73(s,3H),2.43(s,3H),1.70(d,J=6.5Hz,3H).
2−クロロ−4−((4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチルベンゾニトリル
オキサゾリジノン17c(1.2gm、4.0mmol)をEtOH(20mL)に加え、0℃まで冷却し、NaBH4(0.176g、4.6mmol)を加え、0℃で4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をNH4Cl水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物をNH4Cl水で洗浄した(2×50mL)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール17d(1.0g、91%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),5.06(t,J=5.0Hz,1H),4.70−4.65(m,1H),4.05(br s,1H),3.44−3.40(m,1H),3.35−3.31(m,1H),2.30(s,3H),1.49(d,J=6.5Hz,3H).
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 17および
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 18
17dから17e
2−クロロ−4−((4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチルベンゾニトリル(17d)(0.6g、2.14mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした撹拌溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(1.8g、4.2mmol)を窒素雰囲気下で数回に分けて加えた。反応混合物を0℃でさらに3時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をNaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド17e(0.5g、粗原料)をオフホワイトの固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)
粗アルデヒド17e(0.5g、1.79mmol)を乾燥THF(30mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにCsF(0.271g、1.7mmol)、続いてCF3TMS(3.6mL、17.6mmol)を窒素雰囲気下で加えた。この反応を0℃で16時間継続した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物をNH4Cl水(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル17f(0.4g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3および0.6)
粗シリルエーテル17f(0.4gm、0.95mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、水(20mL)に加えたKOH(0.156g、0.28mmol)を加えた。反応物を0℃で2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して17(0.032g)および18(0.016g)をどちらも白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:17は0.3、および18は0.4)
実施例17
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.73(br s,1H),6.93(d,J=6.0Hz,1H),4.67(d,J=5.0Hz,1H),4.39(d,J=7.0Hz,2H),2.33(s,3H),1.53(d,J=6.5Hz,3H).
質量:347.3[M+−1]HPLC純度:96.3%
実施例18
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.78(br s,1H),7.11(br s,1H),4.89(t,J=5.5Hz,1H),4.44−4.42(br s,1H),3.95(m,1H),2.30(s,3H),1.49(d,J=6.5Hz,3H).
質量:347.3[M+−1]HPLC純度:99.4%
19aから19b
(2R,3S)−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸
D−トレオニン(4.14g、34.8mmol)をDMSO(30mL)に溶かした溶液に、K2CO3(4.36g、31.6mmol)、続いて4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(19a)(3.0g、15.8mmol)を室温で加えた。反応物を80℃まで16時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。水層をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸19b(2.02g、粗原料)をシロップとして得、これを精製せずに次のステップに用いた。
TLC:30%MeOH/DCM(Rf:0.4)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.27(br s,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.93(br s,1H),4.24−4.21(m,1H),4.15−4.13(m,1H),3.32( br s,1H),1.19−1.16(m,3H).
(2R,3S)−メチル2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート
(2R,3S)−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(19b)(2.0g、6.94mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、ジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(2.1g、20.8mmol)と、40%KOH溶液(100mL)を含むエーテル(40mL)とにより調製]を加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、30分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(80mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル19c(1.8g、86%)をシロップとして得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.20(d,J=8.5Hz,1H),7.30(br s,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),6.93(br s,1H),5.16(d,J=5.5Hz,1H),4.32(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),4.25−4.22(m,1H),3.66(s,3H),1.19−1.14(m,3H).
(4R,5S)−メチル3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(2R,3S)−メチル2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート(19c)(1.8g、5.96mmol)を乾燥CH2Cl2(30mL)に溶かした溶液を−78℃まで冷却し、これにDIPEA(2.93mL、17.8mmol)、続いて乾燥CH2Cl2(10mL)に加えたトリホスゲン(2.63g、8.9mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに16時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ、CH2Cl2で抽出した(2×150mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン19d(1.4g、71%)を濃厚な液体として得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),5.37−5.35(m,1H),4.99−4.95(m,1H),3.73(s,3H),1.52(d,J=6.5Hz,3H).
4−((4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(4R,5S)−メチル3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(19d)(1.4g、4.26mmol)をEtOH(80mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにNaBH4(0.192g、5.07mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和NH4Cl溶液(120mL)で希釈し、30分間室温で撹拌し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール19e(1.0gm、83%)を白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.33(d,J=1.5Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.12(t,J=5.5Hz,1H),4.70−4.65(m,1H),4.48−4.46(m,1H),3.66−3.62(m,1H),3.53−3.49(m,1H),1.42(d,J=6.0Hz,3H).
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 19
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 20
19eから19f
4−((4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(19e)(0.5g、1.66mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(1.41g、3.32mmol)を加え、この反応を0℃で3時間継続した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物に飽和NaHCO3溶液(50mL)を加え、CH2Cl2で抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド19f(0.7g)を得、これを以後精製せずに用いた。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.6)
粗アルデヒド19f(0.7g、2.35mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。この反応物に、温度を0℃に維持しながら、CsF(0.356g、2.34mmol)、続いてCF3TMS(3.3g、23.2mmol)を加えた。反応物を0℃で3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し(2×20mL)、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗残渣を、短いシリカパッドを通してシリルエーテル19g(0.360g、24%)をジアステレオマーの混合物として得、これを何ら精製を行うことなく次のステップに直ちに使用した。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6および0.8)
シリルエーテル19g(0.36g、0.81mmol)の粗混合物をTHF(10mL)に溶解させ、これに、水(5mL)に加えたKOH(0.131g、2.45mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×25mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して19(0.030g)を白色の固体として、20(0.040g)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:19は0.2、および20は0.5)
実施例19
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.23(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),4.93(d,J=2.0Hz,1H),4.70(d,J=5.0Hz,1H),4.46(dd,J=12.0,7.0Hz,1H),1.44(d,J=6.5Hz,3H).
HPLC純度:99.68%
質量(ESI):481.1[M++TFA]
実施例20
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.27−8.24(m,2H),7.97(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.08(d,J=6.5Hz,1H),4.92−4.89(m,2H),4.29−4.23(m,1H),1.44(d,J=6.5Hz,3H).
HPLC純度:98.78%
質量(ESI):481.1[M++TFA]
21aから21b
(2R,3S)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸
D−トレオニン(1.7g、14.2mmol)をDMSO(10mL)に溶かした溶液に、K2CO3(1.77g、12.8mmol)、続いて2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(21a)(1.0g、6.43mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を90℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を室温に戻し、水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた水層をクエン酸(pH3)で酸性化し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸21b(0.8g、粗原料)をシロップとして得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.52(d,J=8.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),4.21−4.17(m,1H),4.07−4.05(m,1H),3.35(br s,1H),1.14(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):253[M+−1]
(2R,3S)−メチル2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート
(2R,3S)−2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(21b)(0.8g、3.15mmol)をTHF(20mL)に溶かした撹拌溶液に、ジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(0.8g)と、40%KOH溶液(30mL)を含むエーテル(20mL)とにより調製]を0℃、窒素雰囲気下で加え、0℃で30分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してメチルエステル21c(0.8g、94%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:70%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.42(d,J=9.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),6.54(dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H),5.10(d,J=8.5,1H),4.34(br s,1H),3.99(dd,J=9.0Hz,2.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.19(d,J=4.5Hz,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):269.2[M++1]
(4R,5S)−メチル3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(2R,3S)−メチル−2−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート(21c)(0.8g、2.98mmol)を乾燥CH2Cl2(30mL)に溶かした撹拌溶液を−78℃まで冷却し、これにDIPEA(1.5mL、9.0mmol)、続いてトリホスゲン(1.3g、4.4mmol)を含むCH2Cl2(10mL)を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、16時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン21d(0.8g、95%)を白色の固体として得た。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),5.26(d,J=3.5Hz,1H),4.93(dd,J=6.0Hz,3.5Hz,1H),3.73(s,3H),1.50(d,J=5.5Hz,3H).
2−クロロ−4−((4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル
オキサゾリジノン21d(0.8g、2.8mmol)をEtOH(50mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにNaBH4(0.120g、3.1mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を冷水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール21e(0.7g、97%)をシロップとして得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.74(dd,J=8.5Hz,2.5Hz,1H),5.11(t,J=5.0Hz,1H),4.68−4.64(m,1H),.4.39−4.37(m,1H),3.64−3.60(m,1H),3.51−3.48(m,1H),1.41(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):266.1[M+]
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 21
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル 22
21eから21f
アルコール21e(0.7g、2.77mmol)をCH3CN(50mL)に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン(2.3g、5.42mmol)を0℃で数回に分けて加えた。得られた反応混合物を15℃まで徐々に加温し、2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物を再びNaHCO3溶液(30mL)、続いて水(30mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド21f(0.5g、粗原料)をシロップとして得、これを精製せずに次のステップに使用した。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.8)
アルデヒド21f(0.5g、2.0mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解させ、CsF(0.3g、2.0mmol)、続いてCF3−TMS(3.0mL、20.3mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌し、NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル21g(0.7g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得、これを以後さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8および0.9)
粗シリルエーテル21g(0.7g、1.8mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に、水(50mL)に溶解させたKOH(0.3gm、5.4mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して21(0.100g)および22(0.100g)をどちらも白色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:21は0.3、および22は0.7)
実施例21
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.0−7.98(m,2H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),6.97(d,J=6.5Hz,1H),,4.82(s,1H),4.75(d,J=6.0Hz,1H),4.42(dd,J=11.5Hz,7.5Hz,1H),1.42(d,J=6.5Hz,3H).
HPLC純度:99.43%
質量(ESI):333.1[M+−1]
実施例22
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.05(d,J=8.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.10(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=6.0Hz,1H),4.84(s,1H),4.23−4.18(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H).
HPLC純度:99.87%
質量(ESI):333.1[M+−1]
(2R,3S)−2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタン酸
23aから23b
D−トレオニン(3.8g、31.9mmol)をDMSO(30mL)に溶かした溶液に、K2CO3(4.0g、28.9mmol)、続いて4−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(23a)(3.0g、14.7mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。次いで、得られた反応混合物を80℃まで16時間加熱した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、クエン酸を用いてpH約3まで酸性化した。水層をEtOAcで抽出した(3×75mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄した(3×50mL)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料を10%EtOAc/ヘキサンでトリチュレートして酸23b(2.5g、57%)を白色の固体として得た。
TLC:30%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):7.66(d,J=9.0Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),5.59(d,J=9.0Hz,1H),4.27−4.25(m,1H),4.18(dd,J=8.5Hz,3.5Hz,1H),2.27(s,3H),1.20(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):303.0[M++1]
(2R,3S)−メチル2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタノエート
THF(10mL)に溶解させた(2R,3S)−2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(23b)(2.5g、8.27mmol)の溶液を0℃まで冷却し、これにジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(2.5g、24.7mmol)と、40%KOH溶液(100mL)を含むエーテル(20mL)とから調製]を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに30分間0℃で撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してエステル23c(2.2g、粗原料)を白色の固体として得、これがTLCおよび1H NMRにより純粋であったため、精製せずに次のステップに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.6)
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ ppm単位):7.53(d,J=8.5Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),5.20(d,J=8.0Hz,1H),4.40−4.39(m,1H),4.06(dd,J=9.0Hz,3.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.33(s,3H),2.20(d,J=4.0Hz,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):316.9[M++1]
(4R,5S)−メチル3−(4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート
(2R,3S)−メチル2−((4−シアノ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタノエート(23c)(2.2g、6.96mmol)を乾燥CH2Cl2(20mL)に溶かした溶液を−78℃まで冷却し、これにDIPEA(3mL、20.7mmol)、続いて乾燥CH2Cl2(10mL)に溶解させたトリホスゲン(3.0g、10.3mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、さらに16時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物を水で洗浄した(3×50mL)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン4(2.1g、88%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.15(d,J=8.5Hz,1H),8.0(d,J=8.5Hz,1H),5.17(br s,1H),4.95(m,1H),3.60(s,3H),2.40(s,1H),1.6(d,J=6.5Hz,3H).
TLC:40%EtOAc/ヘキサン(2回溶出)(Rf:0.55)
質量(ESI):343.6[M++1]
4−((4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
オキサゾリジノン23d(2.1g、6.14mmol)をEtOH(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにNaBH4(0.279g、7.3mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液(30mL)で希釈し、30分間室温で撹拌し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール23e(1.6g、84%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.92(br s,1H),5.08(br s,1H),4.72−4.67(m,1H),4.18(br s,1H),3.46−3.42(m,1H),3.34−3.31(m,1H),2.38(s,3H),1.50(d,J=6.0Hz,3H).
質量(ESI):315.0[M++1]
3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
23eから23f
アルコール23e(1.6g、5.1mmol)をCH3CN(30mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、デス−マーチンペルヨージナン(4.8g、11.3mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物に飽和NaHCO3溶液(50mL)を加え、CH2Cl2で抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物を再び飽和NaHCO3溶液で洗浄した(2×30mL)。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド23f(1.2g、粗原料)を白色の固体として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)
アルデヒド23f(1.2g、3.8mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにCsF(0.574g、3.8mmol)、続いてCF3TMS(4.0mL、38mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル23g(1.0g、粗原料)をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を以後精製せずに次のステップに使用した。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)
粗シリルエーテル23g(1.0g、2.2mmol)をTHF(20mL)に加え、0℃まで冷却し、水(20mL)に加えたKOH(363mg、6.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例23(0.093g)を白色の固体として、実施例24(0.092g)を淡黄色の固体として得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン[Rf:実施例23は0.3、および実施例24は0.45]
実施例23
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.09(br s,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),4.68(t,J=5.5Hz,1H),4.49(m,1H),4.41(m,1H),2.42(s,3H),1.55(d,J=6.0Hz,3H).
HPLC純度:94.44%
質量(ESI):381.2[M+−1]
実施例24
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ ppm単位):8.12(m,2H),7.12(br s,1H),4.92(t,J=6.0Hz,1H),4.58(br s,1H),4.00(t,J=7.0Hz,1H),2.38(s,3H),1.51(d,J=6.0Hz,3H).
HPLC純度:97.84%
質量(ESI):383.0[M++1]
4−((R)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 実施例25
4−((R)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 実施例26
(R)−1−tert−ブチル5−ベンジル2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボキシレート(25a)
THF(4mL)に加えたBoc−D−アスパラギン酸−1−ベンジルエステル(0.250g、0.77mmol)の溶液を−10℃まで冷却し、これにエチルクロロホルマート(0.11ml、1.1mmol)およびTEA(0.34ml,(2.47mmol)を加え、30分間撹拌した。NaN3(0.25g、0.386mmol)を水(4ml)に溶解させ、温度を−10℃に維持しながら、反応混合物に分割して加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに2時間撹拌した。反応の終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×10mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で量を半分に濃縮して、PhMe(15mL)を加え、80℃まで4時間加熱した。終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×15mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して25a(0.11g、44%)を褐色の固体として得た。
TLC:80%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8)
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 7.47(br s,1H),7.39−7.34(m,5H),5.20(d,J=1.5Hz,2H),4.74(dd,J=10.5,3.5Hz,1H),3.63−3.59(m,1H),3.19(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),1.34(s,9H).
(R)−ベンジル2−オキソオキサゾリジン−5−カルボキシレート(25a)(0.1g 0.312mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに水素化ナトリウム(13.9mg、0.37mmol、鉱油中50%分散液)を加え、60分間撹拌した。反応混合物にMeI(0.048g、0.343mmol)を滴下して加え、室温まで徐々に加温し、2時間撹拌した。終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×5mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して25b(0.070g、67%)を褐色のシロップとして得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 7.39−7.35(m,5H),5.20(s,2H),4.71(dd,J=10.5,3.5Hz,1H),3.64(t,J=10.0Hz,1H),3.33(m,1H),2.68(s,3H),1.33(s,9H).
(R)−1−tert−ブチル5−ベンジル3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボキシレート(25b)(0.650g、1.95mmol)をDCM(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにTFA(3mL、2.9mmol)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに1時間撹拌した。終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和させ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して25c(0.320g、70%)をオフホワイトの固体として得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 7.39−7.33(m,5H),6.94(s,1H),5.17(s,2H),4.27(dd,J=9.5,5.0Hz,1H),3.58(t,J=9.5Hz,1H),3.99(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),3.16(s,3H).
1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させた4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.1g、0.4mmol)に、(R)−ベンジル1−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボキシレート(25c)(0.093g、0.4mmol)、続いてCs2CO3(0.260g、0.8mmol)を室温で加え、アルゴンガスを30分間パージした。反応混合物にPd2(dba)3(0.036g、0.04mmol)およびキサントホス(0.034g、0.058mmol)を室温で加えた。次いで、得られた反応混合物を100℃まで5時間加熱した。終了後(TLCによる)、反応混合物をセライト床で濾過した。セライト床をEtOAcで洗浄し(2×5mL)、濾液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して25d(0.075g、46%)を無色のシロップとして得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.75(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.34(t,J=3.0Hz,3H),7.26−7.25(m,2H),5.42(dd,J=2.5,10.0,Hz,1H),5.21−5.14(m,2H),3.82(t,J=9.5Hz,1H),3.64(m,1H),3.80(s,3H).
(R)−ベンジル3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボキシレート(25d)(0.4g、0.99mmol)をMeOH(10mL)に溶かした溶液に、10%Pd/C(50mg)を加え、H2雰囲気下で2時間撹拌した。終了後(TLCによる)、反応混合物をセライト床で濾過し、セライト床をMeOH(10mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して酸25e(0.280g、90%)を白色の固体として得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.9)
1H NMR(DMSO−d6,500 MHz):δ 13.6(br s,1H),8.42(s,1H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),5.17(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),3.81−3.77(m,1H),3.59−3.57(m,1H),2.80(s,3H).
(R)−3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸(25e)(0.280g、0.894mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにジアゾメタン[N−ニトロソメチルウレア(0.276g、2.68mmol)と、40%KOH溶液(15mL)を含むエーテル(10mL)とから調製]を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。終了後(TLCによる)、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×10mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してメチルエステル25f(0.210g、72%)を無色のシロップとして得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)
1H NMR(DMSO−d6,500 MHz):δ 8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),5.34(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),3.82−3.78(m,1H),3.71(s,3H),3.64−3.61(m,1H),2.79(s,3H).
(R)−メチル3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボキシレート(25f)(0.330g、1.01mmol)をEtOH(20mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これに、温度を0℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム(0.045g、1.21mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに6時間撹拌した。終了後(TLCによる)、揮発物を減圧下で除去し、粗残渣をEtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗反応混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール25g(0.21g、69%)を白色の固体として得た。
TLC:60%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)
1H NMR(DMSO−d6,500 MHz):δ 8.49(d,J=1.5Hz,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.83(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.04(t,J=5.5Hz,1H),4.5(m,1H),3.60−3.46(m,3H),3.36(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),2.79(s,3H).
4−((R)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 実施例26
2−(トリフルオロメチル)−4−((R)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル(25g)(0.1g、0.33mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした溶液を0℃まで冷却し、これにデス−マーチンペルヨージナン(0.212g、0.49mmol)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド(0.99g、粗原料)を得、これを以後何ら精製を行うことなく次のステップに使用した。
TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:(0.7および0.8)
TLC:50%EtOAc/ヘキサン Rf:0.2(実施例25)および0.4(実施例26)
実施例25
1H NMR(DMSO−d6,500 MHz):δ 8.32(d,J=1.5,1H),8.07(d,J=8.5,1H),7.93−7.91(m,1H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),4.94(t,J=7.5Hz,1H),4.34−4.30(m,1H),3.64(m,1H),3.47(d,J=9.5Hz,1H),2.79(s,3H).
実施例26
1H NMR(DMSO−d6,500 MHz):δ 8.35(d,J=1.5Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),7.72(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.87(d,J=6.0Hz,1H),5.02−4.99(m,1H),4.25−4.22(m,1H),3.60(d,J=7.0Hz,2H),2.8(s,3H).
実施例27および28
(R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(実施例27)および
(R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(実施例28)
実施例29および30
2−クロロ−4−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−3−メチルベンゾニトリル(実施例29)
および
2−クロロ−4−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−3−メチルベンゾニトリル(実施例30)
実施例31、32および33
2−クロロ−4−((R)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル
(実施例31)、
2−クロロ−4−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(実施例32)
および
2−クロロ−4−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(実施例33)
実施例34および35
4−((4S,5R)−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3−メチルベンゾニトリル(実施例34)
および4−((4S,5R)−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3−メチルベンゾニトリル(実施例35)
実施例36および37
4−((4S,5R)−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例36)
および4−((4S,5R)−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例37)
実施例38および39
2−クロロ−4−((4S,5R)−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル(実施例38)および
2−クロロ−4−((4S,5R)−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル(実施例39)
本発明の化合物の有用性を証明するため、アンドロゲン受容体結合アッセイを行ったところ、本発明の化合物の多くが、アンドロゲン受容体に対して顕著な親和性を示すことが明らかにされる。アッセイは、製造者(Invitrogen,Madison,WI)が指定した通り行った。簡単に説明すると、1.5mlエッペンドルフチューブ中の500μlのARスクリーニング緩衝液に10mMの化合物1μlを加えて2×10−5Mのストック溶液を作製した。10−5M〜10−12Mの濃度範囲の被検化合物の10倍希釈系列を調製した。各希釈液をブラック384−マイクロタイタープレートに3ウェルずつ加えた。最終反応物中の被検化合物は2倍希釈される。2nMのFlourmone AL Green(商標)および30nMのARを用いて2×AR−Fluormone(商標)複合体を調製した。25μlの2×複合体を各反応ウェルにアリコートに分けて、最終反応容量が50μl/ウェルになるようにした。プレートをホイルカバーでシールし、暗所、室温で4時間インキュベートした。各ウェルの偏光値を測定した。偏光値は、被検化合物の濃度に対してプロットした。最大値の半値となる被検化合物の濃度が被検化合物のIC50に相当する。対照として、アッセイごとにR1881(メチルトリエノロン)の競合曲線を作成した。GraphPad(商標)Software Inc.製のGraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアを用いてカーブフィッティングを行った。結果を表1に示す。
以下は、本発明の選択的アンドロゲンのインビボ評価の典型的な手順である。具体的には、本アッセイは主に本発明の選択的アンドロゲンが幼若去勢ラットの筋肉を肥大させる能力を調べる。さらに、アンドロゲン作用は主として前立腺および精嚢の重量を測定することによっても調べられる。選択的化合物は、テストステロン処置した去勢動物または処置していない無処置動物と比較して前立腺および精嚢より肛門挙筋でより大きな増大を示す。幼若Sprague Dawley雄ラットを入手したCharles River Laboratories(Stoneridge,NY)。動物はすべて、明期12時間:暗期12時間のサイクル、温度および湿度の管理された部屋に収容し、飼料(TD 291615,Teklad,Madison,WI)および水を自由に摂取させた。ラットを麻酔し、精巣摘出手術(GDX)またはシャム手術(SHAM)を行った。7日間の回復期間の後、動物を体重を基準として無作為化法により、処置群(n=5)、SHAM群、OVX+ビヒクル群、OVX+Cpd処置群に割り付けた。プロピオン酸テストステロン(5%DMSO/95%トウモロコシ油中TP1mg/kg)を1日1回皮下注射により投与したのに対し、本発明の化合物はビヒクル(0.5%カルボキシメチルセルロース)を用いて投与し、1日1回強制経口投与した。次いでラットに1日1回4日間投与した。最終投与から24時間後、すべての動物を二酸化炭素吸入により安楽死させた。前立腺、精嚢、ならびに肛門挙筋組織および球海綿体筋(LABC)組織を切除し、重量を測定し、記録した。LABCの平均値の増加から、試験した最大用量1mg/kg〜30mg/kgにおいて典型的にはその個々の化合物の経口投与に関する同化活性が示される。表1を参照されたい。
本発明の化合物をインビボでアッセイして、本発明の化合物が骨減少症動物モデルの骨減少を予防する作用を判定してもよい。骨減少症動物モデルは当業者によく知られている。骨減少症モデルの例には、ラットおよびマウスの卵巣摘出モデルがある。こうしたの例は当該技術分野において豊富にあり、いくつかの非限定的な方法および例については、Cesnjaj,et al European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry(1991),29(4),211−219;Y.L.Ma et al.,Japanese Journal of Bone and Mineral Research 23(Suppl.):62−68(2005);Ornoy,et al,Osteoporosis:Animal Models for the Human Disease;Animal Models of Human Related calcium Metabolic Disorders(1995),105−126に記載されている。
Claims (21)
- 式I:
(式中、RxはCN、Cl、Br、NO2またはRx1であり;
RyはCH3、CF3またはハロゲンであり;
Rzは水素であるか、または任意にC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3ハロアルキル、NO2、NH2、OMe、ハロゲンもしくはOHであり;あるいは
RyおよびRzは一緒になって
を形成し;
式中、Ry’は任意に、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される置換基であり;
Rx1は5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは
から選択され、
R’は水素であるか、または任意にC1〜C2アルキル、CF3もしくはハロゲンであり;あるいは
RxおよびRyは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、
から選択される5員芳香環を形成し;
式中、R’’は各々独立に水素であるか、または任意にCF3もしくはC1〜C2アルキルであり;
P1は、水素、または20個までの炭素を含むアルキルアシル基、18個までの炭素を含むアリールアシル基、12個までの炭素を含むアルキルエーテル基、スルフェートおよびホスフェートから選択される基であり;
RaおよびRbは各々独立に水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
XはOまたはNRcであり;式中
Rcは水素またはC1〜C3アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - RxはCNである、
RyはCF3もしくはClである、および/または
RzはH、CH3、CF3もしくはClである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - RxはCNである;
RyはCF3またはClである;
RzはHまたはCH3である、
請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - P1は水素であるか、または(C=O)−C1〜6アルキルである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - RaおよびRbは各々独立に水素およびCH3から選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - XはOもしくはNCH3である、および/または
環外立体化学中心が下記構造IaもしくはIb:
に示す通りである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環外立体化学中心が下記構造IaもしくはIb:
に示す通りである、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 4−((R)−2−オキソ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−((S)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
(R)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン、
(R)−1−(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−6−イル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン、
4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−((R)−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
3−メチル−4−((4S,5S)−5−メチル−2−オキソ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4−((R)−3−メチル−2−オキソ−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4−((R)−3−メチル−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
(R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン、
(R)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン、
2−クロロ−4−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−3−メチルベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−3−メチルベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル、
4−((4S,5R)−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3−メチルベンゾニトリル、
4−((4S,5R)−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3−メチルベンゾニトリル、
4−((4S,5R)−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4−((4S,5R)−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((4S,5R)−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、
2−クロロ−4−((4S,5R)−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンゾニトリル、および
その薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 細胞内のアンドロゲン受容体の調節における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物と接触させること、および前記化合物の前記細胞に対する効果をモニタリングすることを含む、方法。
- 哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅(hot flush)、のぼせ(hot flash)、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質(例えば、癌性悪液質)または肥満の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅(hot flush)、のぼせ(hot flash)、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質(例えば、癌性悪液質)または肥満を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8いずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8いずれか1項に記載の化合物の使用。
- 細胞内のアンドロゲン受容体の調節における使用のための、請求項9に記載の組成物。
- アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項9に記載の組成物と接触させること、および前記化合物の前記細胞に対する効果をモニタリングすることを含む、方法。
- 哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅(hot flush)、のぼせ(hot flash)、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質(例えば、癌性悪液質)または肥満の治療における使用のための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌の治療における使用のための、請求項9に記載の医薬組成物。
- サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、顔面潮紅(hot flush)、のぼせ(hot flash)、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病もしくは障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質(例えば、癌性悪液質)または肥満を治療するための医薬の製造における、請求項9に記載の組成物の使用。
- 前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病または卵巣癌を治療するための医薬の製造における、請求項9に記載の組成物の使用。
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