KR101597327B1 - 옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 - Google Patents

옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 선택적 안드로겐 수용체 효능제, 그 제조 방법 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 선택적 안드로겐 수용체 효능제들은 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐 수용체의 활성을 증가시켜 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 장애 및 골다공증 등의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 {OXAZOLIDINE-BASED COMPOUND AND SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR AGONISTS COMPRISING THE SAME}
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 효능제로서 효과적인 화합물, 그 제조 방법 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR)는 테스토스테론 (testosterone)이나 디하이드로데스토스테론 (dehydrotestosterone) 같은 안드로겐을 리간드로 갖는 세포내 수용체로, 리간드의 결합으로 활성화 되어 핵내로 이동 (translocation)되는 DNA 전사 조절 역할을 하는 단백질이다 (Vitam Horm, 55:309-352, 1999).
안드로겐은 남성의 표현형의 확립 및 유지에 결정적 역할을 한다 (Vitam Horm, 43:145-196, 1986: Endocr Rev 8:1-28, 1987). 즉, 안드로겐은 남성 생식기의 분화와 성장, 정자형성의 개시 및 조절, 남성 성행동의 조절의 결정적 작용을 한다. 또한, 안드로겐은 근육, 뼈, 머리카락, 후두, 피부, 지방 조직, 신장 (J Endocrinol, 126:17-25, 1990)과 같은 성기이외의 조직에서 남성화와 관련 있는 발달에 중요한 역할을 한다. 여성에 있어서는 안드로겐의 명확한 생리학적 역할이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 나이가 들수록 혈중 안드로겐의 양이 감소되어 성욕 및 성생활의 감소, 활력 부족, 행복 감소, 폐경기 후 뼈무기질 밀도 감소 등과 같은 증상이 나타난다고 알려져 있다 (J Clin Endocrinol Metab, 81:2759-2763, 1996; J Clin Endocrinol Metab 84:1886-1892, 1999; J Steroid Biochem Mol Biol, 69:177-184, 1999). 따라서 안드로겐이 감소되면 남성과 여성에서는 각각 여러 가지 질환들, 예를 들어 소년들의 사춘기 지연, 빈혈, 골다공증, 유전성 혈관신경성 부종, 자궁내막증, 에스트로겐 수용체성 유방암, 근육관련 질환 및 남성 생식력의 감소 등이 나타날 수 있다 (J Pharmocol Exp Ther, 304:1334-1340, 2003).
현재 치료법으로 널리 사용하고 있는 안드로겐 보충요법은 남성과 여성에서 뼈밀도, 실질 체중 및 성욕을 증가시키는 효과가 있다 (Menopause, 13:387-396, 2006: J Clin Endocrinol Metab, 85:2839-2853, 2000: J Clin Endocrinol Metab, 85:2670-2677, 2000). 그러나 이런 치료법은 안드로겐의 잠재적인 안전성 문제들 때문에 임상에서의 광범위한 사용에 제약이 따른다 (N Engl J Med 350:482-492, 2004). 남성에서는 전립선 자극, 여성에서는 남성화라는 심각한 부작용뿐만 아니라 간독성도 나타날 수 있다.
선택적 안드로겐 수용체 효능제들 (selective androgen receptor agonist 또는 SARM agonists)은 조직 선택적 효과가 있는 안드로겐 수용체 리간드들로서 전립선 및 피부에 대한 자극 없이 안드로겐의 긍정적인 치료 효과를 나타낼 수 있으며 경구 투여가 가능하다 (J Clin Endocrinol Metab, 84:3459-3462, 1999). 즉, SARM 효능제는 치료 효과를 나타내면서도 일반적으로 전립선 비대, 다모증, 남성화와 같은 안드로겐 부작용은 나태내지 않는다. 상기 화합물들은 조직 선택적으로 안드로겐 수용체에 작용하여 활성을 증가시켜, 안드로겐의 부정적 또는 원치 않는 특성은 없애거나 줄이면서 안드로겐의 효과를 나타낸다. 따라서 상기 화합물들은 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 아래에 열거된 것들을 포함하는 다른 장애들을 치료 및 예방하는 데 효과적이다.
a) 성기능장애, 감소된 성욕, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만과 같은 남성의 안드로겐 감소와 관련된 증상, b) 성기능장애, 감소된 성욕, 근감소증, 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암을 포함하는 여성의 안드로겐 감소와 관련된 증상, c) 고령화, 골절, 심각한 화상, 말기신질환 (end-stage renal 디sease), 암, AIDS, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary 디sease), 뇌졸중 (stroke) 등으로 인한 근육소모성 장애 (muscle wasting 디sorder), d) 골감소증 및 골다공증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 근이영양증, 수술 후 근육 손실, 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형 비만 (sarcopenic obesity) 등의 치료 및 예방에 유용하게 이용될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명자들은 신규한 선택적 안드로겐 수용체 효능제들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조함으로써 이들 화합물이 안드로겐 수용체에 결합하고 활성을 증가시켜 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 다양한 질환 또는 상태의 치료에 효과적으로 이용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일구현예는, 선택적 안드로겐 수용체 효능제로서 효과적인 옥사졸리딘계 화합물, 그 제조 방법 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 안드로겐 수용체 효능제들 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 치료 및 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 예는 상기 옥사졸리딘계 화합물을 함유하는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 개선용 건강 기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 구현예는, 안드로겐 수용체 효능제들 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 치료 및 예방방법에 관한 것이다.
본 발명의 일구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112014039185746-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 치환기이고,
R2는 수소, 옥소, 또는 C1-C6 알킬이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며;
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 O, N, S 또는 S(O)2이고,
R8은 수소, 질소원자를 함유하는 C3-C7 헤테로사이클, 아릴, 또는 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
상기 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노기, 니트로기, 하이드록시이미노기, C1-C6 알콕시이미노기, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10 (CH2)pC(O)OR10,
Figure 112014039185746-pat00002
,
Figure 112014039185746-pat00003
및
Figure 112014039185746-pat00004
로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 p는 0 또는 1의 정수이고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 피롤리디닐, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
n은 0 또는 1이고;
[화학식 3]
Figure 112014039185746-pat00005
상기 화학식 3에서,
Y는 C 또는 N이고,
m은 0, 1 또는 2의 정수이고,
R9는 수소, 옥소, 하이드록시, C1-C6 알킬, 시아노, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13 , 및 NC(O)OR12로 이루어지는 군에서 선택된 치환기이며,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다.
본 발명의 일구현예에서, 상기 화학식 1에서,
R2는 수소, 옥소, 또는 C1-C6 알킬이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일구현예에서, 상기 화학식 1의 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며, 상기 C1-C6 알킬은 수소 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며, R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로일 수 있다.
본 발명의 일구현예에서, 상기 화학식 1의 R1은 화학식 2 또는 화학식 3을 갖는 치환기일 수 있다.
상기 화학식 1의 R1은 화학식 2의 치환기를 갖는 화합물인 경우 상기 화학식 2의 정의는 다음과 같다:
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 O, N, S 또는 S(O)2이고,
R8은 수소, 질소원자를 함유하는 C3-C7 헤테로사이클, 아릴, 또는 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
상기 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노기, 니트로기, 하이드록시이미노기, C1-C6 알콕시이미노기, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10 (CH2)pC(O)OR10,
Figure 112014039185746-pat00006
,
Figure 112014039185746-pat00007
및
Figure 112014039185746-pat00008
로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 p는 0 또는 1의 정수이고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 피롤리디닐, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 화학식 2에서 에서 R8 의 헤테로사이클이 피페리딘, 아릴이 페닐, 및 헤테로아릴이 피리딘일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 R1은 화학식 3의 치환기를 갖는 화합물인 경우 상기 화학식 3의 정의는 다음과 같다:
[화학식 3]
Figure 112014039185746-pat00009
상기 화학식 3에서,
Y는 C 또는 N이고,
m은 0, 1 또는 2의 정수이고,
R9는 수소, 옥소, 하이드록시, C1-C6 알킬, 시아노, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13 , 및 NC(O)OR12로 이루어지는 군에서 선택된 치환기이며,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다.
이하에서는, 특별히 한정하지 않는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 1의 화합물에는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성질체가 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 다만 설명의 편의를 위하여 본 명세서에서 이들을 모두 포함하여 '화학식 1의 화합물'로 간단히 표현한다. 상기 이성질체는 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 이하에서 간략히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어, '약제학적으로 허용된 염'은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염 형태를 의미한다. 상기 약제학적 염은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 또한 약제학적으로 허용되는 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등과의 아미노산염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과의 유기염 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 '이성질체'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 이러한 이성질체 및 그의 염 및 이성질체의 혼합물 (racemic mixture) 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 '아릴'은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 카보사이클릭 그룹 (예를 들어, 페닐) 그룹을 의미한다. 이 용어는 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 '헤테로아릴'은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 헤테로사이클릭 아릴 그룹을 의미하며, 예를 들어 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등을 나타내지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 알켄이나 알킨 부위를 전혀 포함하지 않는 '포화 알킬' 그룹일 수도 있고, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하는 '불포화 알킬'그룹일 수도 있다. '알켄' 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, '알킨'부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 포화이든 불포화이든 간에 알킬 부위는 선형, 가지형 또는 환형일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 '헤테로사이클'은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 대체되어 있는 그룹으로서 임의로 이중결합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린 등을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 설명한 것 이외의 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 R1은 하기 화학식 2로 표시되는 치환기이며, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
4-(5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조에이트,
4-(5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조산,
4-(5-((3,4-디플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노-2-플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘
-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((2-클로로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)-5-((2,4,5-트리플루오로펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
4-(5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)유레아,
1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸유레아,
4-(5-((4-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
4-(5-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((3-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(((4-시아노페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
4-(5-((3-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N-메틸벤자미드,
4-(5-((2-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N,N-디메틸벤자미드,
4-(5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
4-(5-((4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)메탄설폰아미드,
3-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-1,1-디메틸유레아,
에틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
이소프로필 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
페닐(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
5-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
5-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
4-(5-((3-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
2-아미노-N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-카르복사미드,
2-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세트산,
4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
N-(4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
5-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
4-(5-((4-클로로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(펜옥시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((피리딘-3-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-(메틸설포닐)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((3-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
4-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
5-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
4-(5-((4-(하이드록시메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(((2-클로로피리딘-4-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
3-(3-메틸-4-니트로페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
(E)-4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
2-클로로-4-(5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
5-((3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
2-클로로-4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
2-클로로-3-메틸-4-(5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
5-((3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
2-클로로-4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
5-(((6-브로모피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
4-(((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
4-(5-((4-((E)-(메톡시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
(E)-4-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
(t-부틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
4-(5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)아세타미드,
1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)유레아,
1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)-3-메틸유레아,
메틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시아세타미드,
2-시아노-N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
2-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤자미드,
4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((4-시아노-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-((2-아미노-4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 (5-시아노-2-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
4-(5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아세타미도-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(2-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(6-아세타미도피리딘-3-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N,3-비스(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-시아노-2-에틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(2-클로로-4-시아노-6-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아세타미도-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
메틸 (3-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
메틸 (4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-프로피온아미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-이소부티라미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-하이드록시아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-N-(4-유레이도페닐)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-시아노아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
N-(4-(2-아미노아세타미도)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
4-(5-(((4-시아노페닐)설포닐)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
t-부틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드, 및
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 R1은 화학식 3로 표시되는 치환기이며, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
4-(5-(4-이소시아노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르보나이트릴,
4-(5-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
t-부틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
메틸 4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
메틸 4-(3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
메틸 (2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)에틸)카르바메이트,
4-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
1-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카르보나이트릴,
1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페리딘-4-카르복사미드,
에틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복사미드,
메틸 4-(3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
메틸 4-(3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
메틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트, 및
메틸 ((R)-1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트.
본 발명에 따른 구현예에서, 화학식 1의 R1은 화학식 2로 표시되는 치환기이며, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2S,5R)-5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5R)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조에이트,
4-((2R,5S)-5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조산,
4-((2R,5S)-5-((3,4-디플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-시아노-2-플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘
-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((2-클로로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
2-(트리플루오로메틸)-4-((2R,5S)-2-(트리플루오로메틸)-5-((2,4,5-트리플루오로펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)유레아,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸유레아,
4-((2R,5S)-5-((4-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2S,5R)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
4-((2R,5S)-5-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((3-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(((4-시아노페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-(((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
4-(2R,5S)-5-((3-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N-메틸벤자미드,
4-((2R,5S)-5-((2-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N,N-디메틸벤자미드,
4-((2S,5S)-5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
2-(트리플루오로메틸)-4-((2R,5S)-2-(트리플루오로메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)메탄설폰아미드,
3-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-1,1-디메틸유레아,
에틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
이소프로필 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
페닐(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
5-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
5-(((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((3-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
2-아미노-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-카르복사미드,
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세트산,
4-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
N-(4-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
5-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-클로로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(펜옥시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((피리딘-3-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
(S)-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-(메틸설포닐)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(((2R,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
4-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
5-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
(2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
4-((2R,5S)-5-((4-(하이드록시메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(((2-클로로피리딘-4-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
(2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
(E)-4-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
2-클로로-4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
5-(((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
2-클로로-3-메틸-4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
5-(((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
(2R,5S)-5-(((6-브로모피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-(3-메틸-4-니트로닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
4-((2S,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-(((2S,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
4-(((2S,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
2-클로로-4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
2-클로로-4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(메톡시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
(E)-4-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
(t-부틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
4-((2R,5S)-5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)아세타미드,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)유레아,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)-3-메틸유레아,
메틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시아세타미드,
2-시아노-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤자미드,
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((4-시아노-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-((2-아미노-4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 (5-시아노-2-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
4-((2R,5R)-5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5R)-5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
(2R,5S)-N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아세타미도-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(6-아세타미도피리딘-3-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N,3-비스(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-시아노-2-에틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(2-클로로-4-시아노-6-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아세타미도-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
메틸 (3-클로로-4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
메틸 (4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-프로피온아미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-이소부티라미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-하이드록시아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-N-(4-유레이도페닐)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-시아노아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2R,5S)-N-(4-(2-아미노아세타미도)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
(2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
4-((2R,5S)-5-(((4-시아노페닐)설포닐)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드, 및
(2R,5S)-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드.
본 발명에 따른 구현예에서, 화학식 1의 R1은 화학식 3로 표시되는 치환기이며, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
4-((2R,5S)-5-(4-이소시아노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
메틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르보나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
메틸 4-((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
메틸 4-((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
메틸 (2-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)에틸)카르바메이트,
4-((2R,5S)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
4-((2R,5S)-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
1-(((2R,5R)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카르보나이트릴,
1-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페리딘-4-카르복사미드,
에틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복사미드,
메틸 4-((2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
메틸 4-((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
메틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트, 및
메틸 ((R)-1-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물을 제조하는 것이 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 게시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명의 범주내에서 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제조 방법이 하기 제시된 것들로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일예에 따른 화학식 1의 화합물 제조방법은 하기 반응식 1에 따른 단계를 포함할 수 있으며, 구체적으로 화학식 4의 플루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계, 및
화학식 5의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 4]
Figure 112014039185746-pat00010
[화학식 5]
Figure 112014039185746-pat00011
[화학식 1a]
Figure 112014039185746-pat00012
상기 화학식 1a에서,
R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
R2는 수소이며,
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112014039185746-pat00013
(상기 화학식에서 특별히 정의하지 않은 치환기는 화학식 1의 치환기 정의와 동일하다)
본 발명의 일예에 따른 화학식 1의 화합물 제조방법은 하기 반응식 2에 따른 단계를 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 반응식 1에서 제조된 화학식 1a의 화합물로부터 메실레이트를 거쳐 페놀 또는 티오페놀을 이용하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 제조방법은
화학식 1의 화합물 제조방법은 하기 반응식 2에 따른 단계를 포함할 수 있으며, 화학식 4의 플루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계,
화학식 5의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계,
화학식 1a의 화합물로부터 메실레이트를 거쳐 페놀 또는 티오페놀을 이용하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112014039185746-pat00014
[화학식 5]
Figure 112014039185746-pat00015
[화학식 1a]
Figure 112014039185746-pat00016
상기 화학식 1a에서,
R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
R2는 수소이며,
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
[화학식 1b]
Figure 112014039185746-pat00017
상기 화학식 1b에서,
R1은 하기 화학식 2의 치환기이고, R2는 수소이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며;
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 O 또는 S이고, n은 0 또는 1의 정수이고,
R8은 수소, 질소원자를 함유하는 C3-C7 헤테로사이클, 아릴, 또는 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
상기 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노기, 니트로기, 하이드록시이미노기, C1-C6 알콕시이미노기, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10 (CH2)pC(O)OR10,
Figure 112014039185746-pat00018
,
Figure 112014039185746-pat00019
및
Figure 112014039185746-pat00020
로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 p는 0 또는 1의 정수이고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 피롤리디닐, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
n은 0 또는 1이다.
[반응식 2]
Figure 112014039185746-pat00021
(상기 화학식에서 특별히 정의하지 않은 치환기는 화학식 1의 치환기 정의와 동일하다)
본 발명의 일예에 따른 화학식 1의 화합물 제조방법은 하기 반응식 3에 따른 단계를 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 반응식 1에서 제조된 화학식 1a의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제조하고, 화학식 6의 화합물로부터 실란 화합물과 반응시킨 후 산으로 처리하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 제조방법은
화학식 4의 플루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계,
화학식 5의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계,
화학식 1a의 화합물로부터 산화반응을 이용하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계 및
화학식 6의 화합물로부터 실란 화합물과 반응시킨 후 산으로 처리하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112014039185746-pat00022
[화학식 5]
Figure 112014039185746-pat00023
[화학식 1a]
Figure 112014039185746-pat00024
상기 화학식 1a에서,
R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
R2는 수소이며,
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
[화학식 6]
Figure 112014039185746-pat00025
[화학식 1c]
Figure 112014039185746-pat00026
상기 화학식 1c에서,
R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
R2는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함한다.
[반응식 3]
Figure 112014039185746-pat00027
(상기 화학식에서 특별히 정의하지 않은 치환기는 화학식 1의 치환기 정의와 동일하다)
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 1의 화합물 제조방법은 하기 반응식 4에 따른 단계를 포함할 수 있으며, 구체적으로 화학식4의 풀루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계 및
화학식 7의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계, 및
화학식 8의 화합물로부터 아민을 이용한 아미드 형성반응을 통해 화학식 1d을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112014039185746-pat00028
[화학식 7]
Figure 112014039185746-pat00029
[화학식 8]
Figure 112014039185746-pat00030
[화학식 1d]
Figure 112014039185746-pat00031
상기 화학식 1d에서,
R1은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 치환기이고,
R2는 옥소기이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며;
[화학식 2]
-X(CH2)nR8
상기 화학식 2에서, X는 N이고, n은 0 또는 1의 정수이고,
R8은 수소, 질소원자를 함유하는 C3-C7 헤테로사이클, 아릴, 또는 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
상기 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노기, 니트로기, 하이드록시이미노기, C1-C6 알콕시이미노기, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10 (CH2)pC(O)OR10,
Figure 112014039185746-pat00032
,
Figure 112014039185746-pat00033
및
Figure 112014039185746-pat00034
로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 p는 0 또는 1의 정수이고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 피롤리디닐, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
[화학식 3]
Figure 112014039185746-pat00035
상기 화학식 3에서,
Y는 C 또는 N이고,
m은 0, 1 또는 2의 정수이고,
R9는 수소, 옥소, 하이드록시, C1-C6 알킬, 시아노, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13 , 및 NC(O)OR12로 이루어지는 군에서 선택된 치환기이며,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다.
[반응식 4]
Figure 112014039185746-pat00036
(상기 화학식에서 특별히 정의하지 않은 치환기는 화학식 1의 치환기 정의와 동일하다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 안드로겐 수용체 효능제와는 전혀 상이한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이 안드로겐 수용체에 대한 항진효과가 뛰어나 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 질환 및 골다공증 등의 치료 및 예방에 쓰일 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 사용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 아래에 열거된 것들을 포함하는 다른 장애들을 치료 및 예방할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환은 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술후 근육 손실, 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형비만 (sarcopenic obesity), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태는 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 예컨대 아래에 열거된 것들 중 하나 이상일 수 있다:
a) 성기능장애, 감소된 성욕, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 노인성 근감소증(age-related sarcopenia), 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만과 같은 남성의 안드로겐 감소와 관련된 질환 또는 증상,
b) 성기능장애, 감소된 성욕, 근감소증, 노인성 근감소증(age-related sarcopenia), 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암을 포함하는 여성의 안드로겐 감소와 관련된 질환 또는 증상,
c) 근육소모성 장애 (muscle wasting disorder) (고령화, 골절, 심각한 화상, 말기신질환 (end-stage renal disease), 암, AIDS, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease), 뇌졸중 (stroke) 등으로 인한 근육소모성 장애 (muscle wasting disorder)일 수 있음), 그리고
d) 골감소증 및 골다공증 (예컨대, 상기 골감소증 또는 골다공증은 남성 또는 여성의 안드로겐 감소 이외의 요인에 기인하는 것일 수 있으며, 예컨대, 여성호르몬 감소에 기인하는 것일 수 있음), 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증 (muscle dystropy),암 또는 만성질환 관련 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술 후 근육 손실 (근육 절개 및 적출등에 의한 근육 손실), 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형 비만 (sarcopenic obesity) 등의 치료 및 예방.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 사용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 의약품 제제는 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제형은 사용방법에 따라 다양하게 결정될 수 있다.
경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 제제화할 경우에는 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제로서 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 상기 유효성분과 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함될 수 있다. 상기 액상 제제로 제제화하는 경우, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 및/또는 리퀴드 파라핀 등이 사용될 수 있으며, 임의로, 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 추가로 포함될 수 있다.
비경구 투여는 정맥 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 비강내 투여, 경피 투여 등의 경로에 의하여 수행되는 것일 수 있다. 상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용액, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성 용액 제조를 위한 비수성용제, 또는 현탁제 제조를 위한 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유효성분의 함량은, 예컨대, 0.001 내지 99.9 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 또는 0.1 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 제제의 형태, 투여 방법, 투여 목적 등에 따라서 적절히 조절 가능하다.
더불어, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 약 0.1 내지 약1,000mg 투여 범위에서 유효량을 나타낼 수 있다. 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있는 등 다양한 투여용량 및 방법으로 투여 가능하다.
상기 환자는 포유류, 예컨대 인간을 포함하는 영장류, 마우스, 래트 등을 포함하는 설치류 등일 수 있으며, 구체적으로 인간일 수 있다. 예컨대 상기 환자는 안드로겐 활성 증가를 필요로 하거나, 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류, 예컨대 인간일 수 있다.
다른 예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 안드로겐 활성 증가용 건강기능성 식품 조성물, 또는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품 조성물이 제공된다. 상기 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명은 신규한 안드로겐 수용체 효능제들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 상기 안드로겐 수용체 효능제들은 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태, 즉 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 질환 및 골다공증 등의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서 화합물의 명칭에 사용되는 약어의 설명은 다음과 같다.
t-Boc : t-부톡시카르보닐
CsF : 세슘플루오라이드
HATU : O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
EDC-HCl : N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
HOBt : 하이드록시벤조트리아졸
K2CO3 : 포타슘카르보네이트
LiOH : 리튬하이드록사이드
MgSO4 : 마그네슘설페이트
NaBH4 : 소듐보로하이드라이드
NaCl : 소듐클로라이드
NaH : 소듐하이드라이드
NaOH : 소듐하이드록사이드
NH4Cl : 암모늄클로라이드
Pd/C : 팔라듐/차콜
Pd(OH)2/C : 팔라듐하이드록사이드/차콜
제조예 1. (S)-4-((2,3- 디하이드록시프로필 )아미노)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00037
2L 플라스크에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 180g(952mmol)을 넣고 디메틸설폭사이드 1L를 넣어 교반하였다. (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 86.72g(952mmol, 1eq)을 넣고 트리에틸아민 267.6ml(1.90mol, 2eq)를 넣은 후 120℃에서 약 16시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 에틸아세테이트(1L)로 희석시킨 후 물(1L)로 3회 씻어주었다. 층분리 후 물층을 제거하고 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 223g(90%)을 얻었다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) δ 7.66(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.44(s, 1H), 3.87(t, 1H), 3.59(t, 2H), 3.51~3.45(m, 1H), 3.30~3.23(m, 1H)
Mass[M+H] : 261.22
제조예 2. 4-((2S,5S)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00038
50ml 플라스크에 제조예 1로부터 얻은 (S)-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴을 20g(77mmol)을 넣고 트리플루오로아세트산 600ml을 넣어 교반하였다. 트리플루오로아세트알데히드 에틸헤미아세탈 45ml(384mmol, 5eq)를 넣은 후 100℃에서 약 5시간 교반하였다. 반응 완결후 감압 농축하고 물(1L)과 에틸아세테이트(1L)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N NaOH 수용액(1L)로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (2S, 5S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 8g(25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.66(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 5.67(q, 1H), 4.44~4.38(m, 1H), 3.95~3.90(m, 2H), 3.84~3.77(m, 1H), 3.63(t, 1H)
Mass[M+H] : 341.06
제조예 3. ((2S,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00039
50ml 플라스크에 제조예 2에서 얻은 화합물 4-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 1g(2.94mmol)을 넣고 디클로로메탄 8ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 메탄설포닐 클로라이드 500ul(6.47mmol, 2.2eq)와 트리에틸아민 990ul(7.06mmol, 2.4eq)를 넣고 상온에서 약 4시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트(20ml)와 물(20ml)로 층분리 후 유기층을 분리하려 NaCl 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 1.15g(90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 5.70(q, 1H), 4.62~4.57(m, 1H), 4.44(d, 1H), 4.05(t, 1H), 3.62(t, 1H), 3.09(s, 3H)
Mass[M+H] : 419.04
제조예 4. (S)-3-((3- 메틸 -4- 니트로페닐 )아미노)프로판-1,2- 디올의 제조
Figure 112014039185746-pat00040
100ml 플라스크에 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠 1ml(8.2mmol)과 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 822mg(9.02mmol, 1.1eq) 로 제조예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.4g(75%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.04(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 4.71(br, 1H), 4.00~3.97(m, 1H), 3.81~3.78(m, 1H), 3.67~3.64(m, 1H), 3.39~3.35(m, 1H), 3.27~3.23(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.34(d, 1H)
Mass[M+H] : 227.10
제조예 5. ((2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일)메탄올의 제조
Figure 112014039185746-pat00041
제조예 4에서 얻어진 화합물 (S)-3-((3-메틸-4-니트로페닐)아미노)프로판-1,2-디올로 제조예 2와 동일한 방법을 사용하여 얻은 반응물을 실리카겔 컬럼으로 (2R, 5S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 400mg(21%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.09(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 5.56(q, 1H), 4.77~4.74(m, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.76(t, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.58(t, 1H), 2.64(s, 3H)
Mass[M+H] : 307.08
제조예 6. ((2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리 딘-5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00042
제조예 5에서 얻어진 화합물 ((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메탄올을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 302mg(60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.09(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 5.61(q, 1H), 4.90~4.88(m, 1H), 4.42(dd, 1H), 4.33(dd, 1H), 3.87(t, 1H), 3.57(t, 1H), 3.00(s, 3H), 2.64(s, 3H)
Mass[M+H] : 385.06
제조예 7. (S)-3-((4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노)프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112014039185746-pat00043
100ml 플라스크에 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-1-니트로벤젠 5g(23.9mmol)과 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 2.18g(23.9mmol, 1.0eq) 을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제화합물 5.8g(87%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 281.07
제조예 8. ((2R,5S)-3-(3- 트리플루오로메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일)메탄올의 제조
Figure 112014039185746-pat00044
제조예 7에서 얻어진 화합물 (S)-3-((3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)아미노)프로판-1,2-디올을 사용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제화합물 5.3g(71%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 361.05
제조예 9. ((2R,5S)-3-(3- 트리플루오로메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00045
제조예 8에서 얻어진 화합물 ((2R,5S)-3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메탄올을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 302mg(60%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 439.03
제조예 10. t-부틸 (4- 하이드록시벤질 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00046
100ml 플라스크에 4-하이드록시 벤질아민 500mg(4.06mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 9.4ml과 물 4ml을 넣고 교반시킨 후 트리에틸아민 570ul(4.06mmol, 1.0eq)을 넣고 교반하였다. 반응액에 디-t-부틸 디카르보네이트 886mg(4.06mmol, 1.0eq)을 넣고 16시간 상온에서 교반하였다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 층분리 후 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 550mg(70%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 224.12
제조예 11. 4-((2R,5S)-5-( 아지도메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00047
50ml 플라스크에 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸메탄설포네이트 185mg(0.442mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 5ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 so디um azide 40mg(0.601mmol, 1.36eq)을 넣고 80?에서 16시간 환류하였다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 150mg(85%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 366.07
제조예 12. 4-((2R,5R)-5-( 아미노메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00048
25ml 플라스크에 제조예 11에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(아지도메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 150mg(0.41mmol)을 넣고 메탄올 8ml를 넣어 교반하였다. Pd/C 30mg(20%wt)을 넣고 수소 기체로 치환하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완료 후 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하여 표제화합물 100mg(72%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 340.08
제조예 13. (S)-3-((4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로판산의 제조
Figure 112014039185746-pat00049
250ml 플라스크에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 20g(105.7mmol) 을 넣고 디메틸설폭시드 106ml와 물 46ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 (S)-이소세린 13.34g(126.9mmol, 1.2eq)와 트리에틸아민 44.6ml(317.1mmol, 3.0eq)을 넣고 120?에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 에틸아세테이트 150ml로 희석하고 물 200ml로 3회 세척하였다. 층분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 28g(95%)을 얻었다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) δ 7.66(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.49(s, 1H), 4.43(q, 1H), 3.72~3.575(m, 2H)
Mass[M+H] : 275.06
제조예 14. 에틸 (S)-3-((4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로파노에이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00050
250ml 플라스크에 제조예 13에서 얻어진 화합물 (S)-3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-하이드록시프로판산 28g(102.1mmol) 을 넣고 에탄올 196ml을 넣어 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 SOCl2 22.3ml(306.3mmol, 3.0eq)을 적가한 후 100℃에서 4시간 환류하였다. 반응 완료 후 감압 농축한 후 에틸아세테이트 250ml로 희석하고 물 200ml로 세척하였다. 층분리 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 28.7g(93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.87(t, 1H), 4.40(q, 1H), 4.30~4.19(m, 2H), 3.63~3.50(m, 2H), 3.19(d, 1H), 1.29(t, 3H)
Mass[M+H] : 303.09
제조예 15. 에틸 (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00051
250ml 플라스크에 제조예 14에서 얻어진 화합물 에틸 (S)-3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-하이드록시프로파노에이트 28.7g(94.9mmol) 을 넣고 톨루엔 150ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 트리플루오로아세트알데히드 에틸헤미아세탈 22ml(190mmol, 2.0eq)와 BF3·Et2O 3.6ml(28.5mmol, 0.3eq)을 넣고 110℃에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 감압농축하고 에틸아세테이트 250ml로 희석하고 물 200ml로 세척하였다. 층분리 후 유기층을 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼으로 (2R, 5S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 16g(45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 5.75(q, 1H), 5.02(q, 1H), 4.25~4.19(m, 2H), 4.02(q, 1H), 3.85(q, 1H), 1.25(t, 3H)
Mass[M+H] : 383.08
제조예 16. 에틸 (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00052
250ml 플라스크에 제조예 15에서 얻어진 화합물 에틸 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실레이트 16g(42.7mmol) 을 넣고 테트라하이드로퓨란 300ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 LiOH 3g(128.1mmol, 3.0eq)와 물 30ml을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완료 후 감압농축하고 물 200ml로 희석하고 2N 염산 수용액으로 산성화시킨 후 에틸아세테이트 100ml로 2회 추출하였다. 유기층울 물 200ml로 세척 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 14g(90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.71(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 5.77(q, 1H), 5.07(q, 1H), 4.09~4.05(m, 1H), 3.92 (q, 1H)
Mass[M+H] : 355.04
제조예 17. (S)-3-((3- 클로로 -4- 시아노페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로판산의 제조
Figure 112014039185746-pat00053
2-클로로-4-플루오로벤조나이트릴과 (S)-이소세린을 사용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 241.03
제조예 18. 에틸 (S)-3-((3- 클로로 -4- 시아노페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로파노에 이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00054
제조예 17에서 얻어진 화합물 (S)-3-((3-클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-하이드록시프로판산을 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 269.06
제조예 19. 에틸 (2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00055
제조예 18에서 얻어진 화합물 에틸 (S)-3-((3-클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-하이드록시프로파노에이트 를 사용하여 제조예 15와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 349.05
제조예 20. (2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실산의 제조
Figure 112014039185746-pat00056
제조예 19에서 얻어진 화합물 에틸 (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실레이트를 사용하여 제조예 16과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 321.02
제조예 21. (S)-2- 하이드록시 -3-((3- 메틸 -4- 니트로페닐 )아미노) 프로판산의 제조
Figure 112014039185746-pat00057
4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠과 (S)-이소세린을 사용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 241.07
제조예 22. 에틸 (S)-2- 하이드록시 -3-((3- 메틸 -4- 니트로페닐 )아미노) 프로파노에이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00058
제조예 21에서 얻어진 화합물 (S)-2-하이드록시-3-((3-메틸-4-니트로페닐)아미노)프로판산을 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 269.11
제조예 23. 에틸 (2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카 르복실레이트 의 제조
Figure 112014039185746-pat00059
제조예 22에서 얻어진 화합물 에틸 (S)-2-하이드록시-3-((3-메틸-4-니트로페닐)아미노)프로파노에이트 를 사용하여 제조예 15와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 349.09
제조예 24. (2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실산의 제조
Figure 112014039185746-pat00060
제조예 23에서 얻어진 화합물 에틸 (2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실레이트를 사용하여 제조예 16과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 321.06
제조예 25. (S)-3-((3- 클로로 -4- 니트로페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로판산의 제조
Figure 112014039185746-pat00061
2-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠과 (S)-이소세린을 사용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 261.02
제조예 26. 에틸 (S)-3-((3- 클로로 -4- 니트로페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로파노에이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00062
제조예 25에서 얻어진 화합물 (S)-3-((3-클로로-4-니트로페닐)아미노)-2-하이드록시프로판산 를 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 289.05
제조예 27. 에틸 (2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00063
제조예 26에서 얻어진 화합물 에틸 (S)-3-((3-클로로-4-니트로페닐)아미노)-2-하이드록시프로파노에이트를 사용하여 제조예 15와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 369.04
제조예 28. (2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실산의 제조
Figure 112014039185746-pat00064
제조예 27에서 얻어진 화합물 에틸 (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실레이트를 사용하여 제조예 16과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 341.01
제조예 29. (S)-2- 하이드록시 -3-((4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노) 프로판산의 제조
Figure 112014039185746-pat00065
4-플루오로-1-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠과 (S)-이소세린을 사용하여 제조예 13과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 295.05
제조예 30. 에틸 (S)-2- 하이드록시 -3-((4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노) 프로파노에이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00066
제조예 29에서 얻어진 화합물 (S)-2-하이드록시-3-((4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)프로판산 를 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 323.08
제조예 31. 에틸 (2R,5S)-3-(4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00067
제조예 30에서 얻어진 화합물 에틸 (S)-2-하이드록시-3-((4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)프로파노에이트를 사용하여 제조예 15와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 403.07
제조예 32. (2R,5S)-3-(4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-5- 카르복실산의 제조
Figure 112014039185746-pat00068
제조예 31에서 얻어진 화합물 에틸 (2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실레이트를 사용하여 제조예 16과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 375.03
제조예 33. ((2S,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일)메탄올의 제조
Figure 112014039185746-pat00069
제조예 4에서 얻어진 화합물 (S)-3-((3-메틸-4-니트로페닐)아미노)프로판-1,2-디올을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 306.08
제조예 34. ((2S,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00070
제조예 33에서 얻어진 화합물 ((2S,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메탄올을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 385.06
제조예 35. (S)-2- 클로로 -4-((2,3- 디하이드록시프로필 )아미노) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00071
2-클로로-4-플루오로벤조나이트릴 을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 227.05
제조예 36. 2- 클로로 -4-((2S,5S)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00072
제조예 35에서 얻어진 화합물 (S)-2-클로로-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)벤조나이트릴을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 307.04
제조예 37. ((2S,5S)-3-(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00073
제조예 36에서 얻어진 화합물 2-클로로-4-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴 을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 385.02
제조예 38. 2- 클로로 -4-((2R,5S)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00074
제조예 35에서 얻어진 화합물 (S)-2-클로로-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)벤조나이트릴을 사용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 307.04
제조예 39. ((2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00075
제조예 38에서 얻어진 화합물 2-클로로-4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 385.02
제조예 40 (S)-2- 클로로 -4-((2,3- 디하이드록시프로필 )아미노)-3- 메틸벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00076
2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조나이트릴을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 241.07
제조예 41. 2- 클로로 -4-((2S,5S)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-3- 메틸벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00077
제조예 40에서 얻어진 화합물 (S)-2-클로로-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)-3-메틸벤조나이트릴 을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 321.05
제조예 42. ((2S,5S)-3-(3- 클로로 -4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00078
제조예 41에서 얻어진 화합물 2-클로로-4-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴 을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 399.03
제조예 43. 2- 클로로 -4-((2R,5S)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-3- 메틸벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00079
제조예 40에서 얻어진 화합물 (S)-2-클로로-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)-3-메틸벤조나이트릴을 사용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 321.05
제조예 44. ((2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00080
제조예 43에서 얻어진 화합물 2-클로로-4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴 을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
Mass[M+H] : 399.03
제조예 45. ((2S,5S)-3-(3- 트리플루오로메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일)메탄올의 제조
Figure 112014039185746-pat00081
제조예 7에서 얻어진 화합물 (S)-3-((3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)아미노)프로판-1,2-디올을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법으로 표제화합물 2g(35%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 361.05
제조예 46. ((2S,5S)-3-(3- 트리플루오로메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00082
제조예 45에서 얻어진 화합물 ((2S,5S)-3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메탄올을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 100mg(24%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 439.03
제조예 47. 에틸 (2S,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00083
25ml 플라스크에 제조예 14에서 얻어진 화합물 에틸 (S)-3-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-하이드록시프로파노에이트 100mg(0.33mmol)을 사용하여 제조예 15와 동일한 방법으로 얻은 반응물을 실리카겔 컬럼으로 (2S, 5S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 27mg(21%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 5.70(q, 1H), 4.88(dd, 1H), 4.36~4.25(m, 2H), 4.12~4.08(m, 1H), 4.02~3.99(m, 1H), 1.33(t, 3H)
Mass[M+H] : 383.08
제조예 48. (2S,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복실산의 제조
Figure 112014039185746-pat00084
25ml 플라스크에 제조예 47에서 얻어진 화합물 에틸 (2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실레이트 27mg(0/07mmol)을 사용하여 제조예 16과 동일한 방법으로 표제화합물 11mg(44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 5.74(q, 1H), 4.93(t, 1H), 4.19(t, 1H), 3.98(dd, 1H)
Mass[M+H] : 355.04
실시예 1. 4-((2R,5S)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00085
50ml 플라스크에 제조예 1로부터 얻은 (S)-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴을 30g(115mmol)을 넣고 트리플루오로아세트산 600ml을 넣어 교반하였다. 트리플루오로아세트알데히드 에틸헤미아세탈 68ml(575mmol, 5eq)를 넣은 후 100℃에서 약 5시간 교반하였다. 반응 완결후 감압 농축하고 물(1L)과 에틸아세테이트(1L)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N NaOH(1L)로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (2R, 5S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 15g(38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.67(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 5.57(q, 1H), 4.79~4.77(m, 1H), 3.98~3.96(m, 1H), 3.78(t, 1H), 3.74~3.70(m, 1H), 3.59(t, 1H), 1.87(t, 1H)
Mass[M+H] : 341.06
실시예 2. 4-((2R,5S)-5-(((4- 시아노벤질 ) 옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00086
10ml 플라스크에 실시예 1에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 100mg(0.294mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 3ml를 넣어 교반하였다. NaH 13mg(0.323mmol, 1.1eq)를 넣고 30분간 교반시킨 후 4-브로모메틸-벤조나이트릴을 넣고 상온에서 약 12시간 교반하였다.
반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(10ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 분리하여 표제화합물 25mg(19%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.37(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 5.57(q, 1H), 4.88~4.83(m, 1H), 4.62(s, 2H), 3.85(t, 1H), 3.72(qd, 2H), 3.54(t, 1H)
Mass[M+H] : 456.11
실시예 3. 4-((2S,5R)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00087
단계 1. (R)-4-((2,3- 디하이드록시프로필 )아미노)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00088
100ml 플라스크에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 1g(5.29mmol)과 (R)-3-아미노프로판-1,2-디올 722mg(1.5eq)로 제조예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.1g(80%)을 얻었다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) δ 7.66(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.45(s, 1H), 3.88(br, 1H), 3.59(t, 2H), 3.51~3.46(m, 1H), 3.29~3.23(m, 1H)
Mass[M+H] : 261.22
단계 2. 4-((2S,5R)-5-( 하이드록시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-(트 리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
실시예 3의 단계 1에서 얻은 화합물 (R)-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴로 3g(11.5mmol) 을 넣고 트리플루오로아세트산 60ml을 넣어 교반하였다. 트리플루오로아세트알데히드 에틸헤미아세탈 6.8ml(57.5mmol, 5eq)를 넣은 후 100℃에서 약 5시간 교반하였다. 반응 완결후 감압 농축하고 물(100ml)과 에틸아세테이트(100ml)로 층분리 후 물층을 제거하고 2N NaOH 수용액(100ml)으로 씻어주었다. 유기층을 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (2S,5R)-이성질체를 분리하여 표제화합물 1.5g(38%)을 얻었다.
제조예 2와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 760mg(46%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.01(s, 1H), 6.89(d, 1H), 5.59(q, 1H), 4.81(t, 1H), 4.02~3.98(m, 1H), 3.81(t, 1H), 3.77~3.71(m, 1H), 3.61(t, 1H), 1.80(q, 1H)
Mass[M+H] : 341.06
실시예 4. 4-((2S,5R)-5-(((4- 시아노벤질 ) 옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00089
실시예 3의 단계 2에서 얻은 화합물 4-((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 4-브로모메틸-벤조나이트릴을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물 30mg(20%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.67(d, 1H), 7.59(d, 2H), 7.35(d, 2H), 6.97(d, 1H), 6.86(dd, 1H), 5.56(q, 1H), 4.86~4.81(m, 1H), 4.60(s, 2H), 3.83(t, 1H), 3.71(qd, 2H), 3.52(t, 1H)
Mass[M+H] : 456.11
실시예 5. 4-((2R,5R)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00090
단계 1. (R)-4-(3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)-2- 하이드록시프로폭시 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00091
500ml 플라스크에 (R)-N-글리시딜프탈이미드 5g(24.6mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 150ml를 넣어 교반하였다. 4-시아노페놀 2.93g(24.6mmol, 1eq)를 넣고 K2CO3 10.2g(73.8mmol, 3eq)를 넣은 후 120℃에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(200ml)로 희석하고 물(200ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 분리하여 표제화합물 3.37g(43%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.87~7.85(m, 2H), 7.75~7.73(m, 2H), 7.57(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.31(q, 1H), 4.29~3.96(m, 4H), 2.87(d, 1H)
Mass[M+H] : 323.10
단계 2. (R)-4-(3-아미노-2- 하이드록시프로폭시 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00092
500ml 플라스크에 실시예 5의 단계 1에서 얻은 화합물 (R)-4-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-하이드록시프로폭시)벤조나이트릴 3.37g(10.5mmol)을 넣고 에탄올 250ml을 넣어 상온에서 교반하였다. 반응액에 하이드라진 모노하이드레이트19.6ml(262mmol, 25eq)을 적가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응완료 후 감압 농축하여 표제화합물 2.02g(95%)을 얻었다.
단계 3. (R)-4-((3-(4- 시아노펜옥시 )-2- 하이드록시프로필 )아미노)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00093
250ml 플라스크에 실시예 5의 단계 2에서 얻은 화합물 (R)-4-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)벤조나이트릴 2.02g(10.5mmol, 1.1eq)을 넣고 디메틸설폭사이드 100ml을 넣어 교반하였다. 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 1.81g(9.55mmol, 1eq)와 트리에틸아민 1.6ml(11.5mmol, 1.2eq)을 넣고 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 에틸아세테이트(100ml)로 희석시킨 후 물(200ml)로 3회 씻어주었다. 층분리 후 물층을 제거하고 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 2.6g(70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.60(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.72(s, 1H), 6.96(d, 2H), 6.91(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 4.91(t, 1H), 4.31(br, 1H), 4.12~4.04(m, 2H), 3.50~3.47(m, 1H), 3.40~3.37(m, 1H)
Mass[M+H] : 362.10
단계 4. 4-((2R,5R)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
실시예 5의 단계 3에서 얻은 화합물 (R)-4-((3-(4-시아노펜옥시)-2-하이드록시프로필)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 70mg(0.19mmol)을 넣고 트리플루오로아세트산 20ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 NaBH4 1g(1ea)를 넣고 100℃에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 2N NaOH 수용액으로 염기화 시킨 후 에틸아세테이트 10ml로 3회 추출하였다. 추출한 용액을 감압 농축 시키고 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (2R,5R)-이성질체를 분리하여 표제화합물 17mg(20%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.05(d, 1H), 6.98(d, 2H), 6.93(dd, 1H), 5.72(q, 1H), 4.73~4.66(m, 1H), 4.34~4.31(m, 1H), 4.23~4.18(m, 1H), 4.16~4.07(m, 1H), 3.72~3.66(m, 1H)
Mass[M+H] : 442.09
실시예 6. 4-((2S,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00094
50ml 플라스크에 제조예 3에서 얻은 화합물 ((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트 200mg(0.478mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 10ml을 넣어 교반하였다. 4-시아노페놀 57mg(0.478mmol, 1eq)와 K2CO3 79mg(0.574mmol, 1.2eq)을 넣고 120℃에서 약 4시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(20ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 50mg(24%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.72(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.07(d, 1H), 7.00(d, 2H), 6.96(dd, 1H), 5.73(q, 1H), 4.75~4.68(m, 1H), 4.36~4.33(m, 1H), 4.25~4.21(m, 1H), 4.16~4.12(m, 1H), 3.74~3.69(m, 1H)
Mass[M+H] : 442.09
실시예 7. 메틸 4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 벤조에이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00095
단계 1. ((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00096
실시예 1에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 6.6g(90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 5.62(q, 1H), 4.40(qd, 2H), 3.90(t, 1H), 3.56(t, 1H), 3.01(s, 3H)
Mass[M+H] : 419.04
단계 2. 메틸 4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 벤조에이트의 제조
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 메틸 4-하이드록시벤조에이트를 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 250mg(73%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.96(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.01(s, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.81(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.02~5.01(m, 1H), 4.22(qd, 2H), 3.95(t, 1H), 3.87(s, 3H), 3.71(t, 1H)
Mass[M+H] : 475.10
실시예 8. 4-((2R,5S)-5-((4- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00097
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-니트로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 40mg(36%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.19(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.92~6.88(m, 3H), 5.63(q, 1H), 5.05(m, 1H), 4.27(pd, 2H), 3.98(t, 1H), 3.69(t, 1H)
Mass[M+H] : 462.08
실시예 9. 4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )벤조산의 제조
Figure 112014039185746-pat00098
50ml 플라스크에 실시예 7의 단계 2에서 얻은 화합물 메틸 4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조에이트 230mg(0.485mmol)을 넣고 에탄올 5ml을 넣어 교반하였다. LiOH 47mg(1.94mmol, 4eq)을 넣고 60℃에서 약 8시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후 물 20ml로 희석하고 2N 염산 수용액으로 산성화하였다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 분리하여 표제화합물 100mg(45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.01(d, 2H), 7.72(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 6.84(d, 2H), 5.63(q, 1H), 5.03(m, 1H), 4.24(pd, 2H), 3.96(t, 1H), 3.71(t, 1H)
Mass[M+H] : 461.09
실시예 10. 4-((2R,5S)-5-((3,4- 디플루오로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00099
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 3,4-디플루오로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 34mg(33%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71(d, 1H), 7.08~7.01(m, 2H), 6.90(dd, 1H), 6.67~6,62(m, 1H), 6.52~6.49(m, 1H), 5.61(q, 1H), 4.99~4.97(m, 1H), 4.15~4.07(m, 2H), 3.93(t, 1H), 3.66(t, 1H)
Mass[M+H] : 453.08
실시예 11. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노 -2- 플루오로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00100
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 3-플루오로-4-하이드록시벤조나이트릴을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 50mg(48%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.02~6.98(m, 2H), 6.90(dd, 1H), 5.64(q, 1H), 5.04~5.02(m, 1H), 4.29(qd, 2H), 3.98(t, 1H), 3.75(t, 1H)
Mass[M+H] : 460.08
실시예 12. 4-((2R,5S)-5-((2- 클로로 -4- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00101
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 2-클로로-4-니트로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 45mg(38%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.23(dd, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.02~6.98(m, 2H), 6.91(dd, 1H), 5.69(q, 1H), 5.09~5.07(m, 1H), 4.35(qd, 2H), 4.01(t, 1H), 3.86(t, 1H)
Mass[M+H] : 496.04
실시예 13. 2-( 트리플루오로메틸 )-4-((2R,5S)-2-( 트리플루오로메틸 )-5-((2,4,5-트 리플루오 로펜옥시) 메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00102
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 2,4,5-트리플루오로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 45mg(40%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.01(s, 1H), 6.97~6.78(m, 3H), 5.63(q, 1H), 4.98~4.97(m, 1H), 4.22~4.14(m, 2H), 3.94(t, 1H), 3.74(t, 1H)
Mass[M+H] : 471.07
실시예 14. 4-((2R,5S)-5-((4- 아미노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00103
25ml 플라스크에 실시예 8에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 45mg(0.098mmol)을 넣고 에탄올 5ml를 넣어 교반시켰다. Pd/C 9mg(20%wt)을 넣고 수소 기체로 치환하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완료 후 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하여 표제화합물 42mg(99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 6.63~6.58(m, 4H), 5.61(q, 1H), 4.99~4.93(m, 1H), 4.12~4.05(m, 2H), 3.91(dd, 1H), 3.70(t, 1H)
Mass[M+H] : 432.11
실시예 15. 1-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112014039185746-pat00104
10ml 플라스크에 실시예 14에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 60mg(0.14mmol)을 넣고 톨루엔 2ml을 넣어 교반하였다. 포타슘 시아네이트 22.6mg(0.28mmol, 2eq)와 트리플루오로아세트산 15ul(0.196mmol, 1.4eq)을 넣고 60℃에서 약 4시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 25mg(37%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.01(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.74(d, 2H), 6.67(s, 1H), 5.62(q, 1H), 4.98~4.96(m, 1H), 4.78(s, 2H), 4.16~4.08(m, 2H), 3.93(t, 1H), 3.69(t, 1H)
Mass[M+H] : 475.11
실시예 16. 1-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-3- 메틸유레아의 제조
Figure 112014039185746-pat00105
단계 1. 4-((2R,5S)-5-((4- 이소시아네이토펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00106
10ml 플라스크에 실시예 14에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 100mg(0.232mmol)을 넣고 디클로로메탄 3ml을 넣어 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각 후 트리포스겐 69mg(0.232mmol, 1eq)과 트리에틸아민 36ul(0.255mmol, 1.1eq)을 넣고 상온에서 약 24시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 표제화합물 90mg을 얻었다.
Mass[M+H] : 458.09
단계 2. 1-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-3- 메틸유레아의 제조
10ml 플라스크에 실시예 16의 단계 1에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-이소시아네이토펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 90mg(0.19mmol)을 넣고 디클로로메탄 5ml을 넣어 교반하였다. 트리에틸아민 28ul(0.19mmol, 1eq)과 메틸아민 하이드로클로라이드 14mg(0.19mmol, 1eq)를 넣고 상온에서 약 14시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 농축하고 에틸아세테이트(10ml)와 물(10ml)로 층분리 후 유기층을 분리하여 포화 NaCl 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 20mg(21%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.68(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.75(br, 1H), 6.68(d, 2H), 5.62(d, 1H), 4.95(br, 1H), 4.13~4.05(m, 2H), 3.91(t, 1H), 3.68(t, 1H), 2.75(d, 3H)
Mass[M+H] : 489.13
실시예 17. 4-((2R,5S)-5-((4-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00107
단계 1. 4- 브로모 -N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 부탄아미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00108
10ml 플라스크에 실시예 14에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 60mg(0.14mmol)을 넣고 디클로로메탄 3ml을 넣어 교반하였다. 4-브로모부티릴 클로라이드 16.2ul(0.14mmol, 1eq)와 피리딘 14ul(0.168mmol, 1.2eq)을 넣고 상온에서 약 14시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 농축하고 에틸아세테이트(10ml)와 물(10ml)로 층분리 후 유기층을 분리하여 포화 NaCl 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하고 컬럼 분리하여 표제화합물 80mg(96%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 580.06
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((4-(2- 옥소피롤리딘 -1-일) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
10ml 플라스크에 실시예 17의 단계 1에서 얻은 화합물 4-브로모-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)부탄아미드 80mg(0.14mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 5ml을 넣어 교반하였다. NaH 7mg(0.28mmol, 2eq)을 넣고 상온에서 약 4시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(20ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 분리하여 표제화합물 50mg(70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.77(d, 2H), 5.62(q, 1H), 4.98~4.97(m, 1H), 4.14(qd, 2H), 3.92(t, 1H), 3.79(t, 2H), 3.70(t, 1H), 2.57(t, 2H), 2.13(t, 2H)
Mass[M+H] : 500.13
실시예 18. 4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00109
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 45mg(40%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.40(s, 1H), 7.99(d, 2H), 7.11(d, 1H), 7.66~7.63(m, 1H), 7.44(td, 1H), 7.03(d, 1H), 6.92(d, 2H), 5.64(q, 1H), 5.05~5.02(m, 1H), 4.24(qd, 2H), 3.97(t, 1H), 3.72(t, 1H)
Mass[M+H] : 485.10
실시예 19. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00110
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 116mg(70%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.72(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.87(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.04~5.02(m, 1H), 4.25~4.18(m, 2H), 3.96(dd, 1H), 3.68(t, 1H)
Mass[M+H] : 442.09
실시예 20. 4-((2S,5R)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00111
단계 1. ((2S,5R)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00112
50ml 플라스크에 실시예 3에서 얻은 화합물 4-((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 123mg(>99%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 7.71(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 5.62(q, 1H), 4.94~4.91(m, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.34(dd, 1H), 3.90(t, 1H), 3.58(t, 1H), 3.01(s, 3H)
Mass[M+H] : 419.04
단계 2. 4-((2S,5R)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
50ml 플라스크에 실시예 20의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2S,5R)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 98.5mg(62%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.72(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.87(d, 2H), 5.62(q, 1H), 4.26~4.18(m, 2H), 3.98~3.94(m, 1H), 3.68(t, 1H)
Mass[M+H] : 442.09
실시예 21. 4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00113
단계 1. 4-((2S,5R)-5- 포르밀 -2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00114
25ml 플라스크에 실시예 1에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 160mg(0.470mmol)을 넣고 디클로로메탄 4ml에 넣어 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각 후 데스-마틴 퍼요디난 481mg(0.705mmol, 1.5eq)을 넣고 상온에서 약 1시간 교반하였다.
반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 106.5mg(66%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 339.05
단계 2. 4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
25ml 플라스크에 실시예 21의 단계 1에서 얻은 4-((2S,5R)-5-포르밀-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 106.5mg(0.315mmol)과 테트라하이드로퓨란 2ml을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 CsF 239mg(1.57mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 -78oC로 냉각하고, 반응액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 70ul(0.473mmol, 1.5eq.)을 적가하였다. 반응액을 서서히 상온으로 하고 16시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 16ml을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30 ml 및 1N-염산 수용액 30ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (R)-이성질체를 분리하여 표제화합물 13.4mg(10%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.00(s, 1H), 6.90(dd, 1H), 5.60(q, 1H), 4.90~4.86(m, 1H), 4.42~4.38(m, 1H), 3.88~3.75(m, 2H), 3.08(d, 1H)
Mass[M+H] : 409.05
실시예 22. 4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00115
25ml 플라스크에 실시예 21의 단계 1에서 얻은 4-((2S,5R)-5-포르밀-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 106.5mg(0.315mmol)과 테트라하이드로퓨란 2ml을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 CsF 239mg(1.57mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 -78oC로 냉각하고, 반응액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 70ul(0.473mmol, 1.5eq.)을 적가하였다. 반응액을 서서히 상온으로 하고 16시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 16ml을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30 ml 및 1N-염산 수용액 30ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼 으로 (S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 14.8mg(11%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71(d, 1H), 6.99(s, 1H), 6.88(d, 1H), 5.64(s, 1H), 4.96(s,1H), 4.05(s, 1H), 3.93(t, 1H), 3.66(t, 1H)
Mass[M+H] : 409.05
실시예 23. 4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00116
단계 1. 4-((2R,5S)-5- 포르밀 -2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00117
25ml 플라스크에 실시예 1에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴을 사용하여 실시예 21의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 254mg(>99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 339.05
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
25ml 플라스크에 실시예 23의 단계 1에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-5-포르밀-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 254mg(0.757mmol)과 테트라하이드로퓨란 2ml을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 CsF 576mg(3.79mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 -78oC로 냉각하고, 반응액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 0.17ml(1.34mmol, 1.5eq.)을 적가하였다. 반응액을 서서히 상온으로 하고 16시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 16ml을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30 ml 및 1N-염산 수용액 30ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (R)-이성질체를 분리하여 표제화합물 12.4mg(4%)을 얻었다.
을 사용하여 실시예 21의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물 12.4mg(4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 5.60(q, 1H), 4.90~4.86(m, 1H), 4.41~4.40(m, 1H), 3.88~3.75(m, 2H), 2.94(s, 1H)
Mass[M+H] : 409.05
실시예 24. 4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00118
25ml 플라스크에 실시예 23의 단계 1에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-5-포르밀-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 254mg(0.757mmol)과 테트라하이드로퓨란 2ml을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 CsF 576mg(3.79mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 -78oC로 냉각하고, 반응액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 0.17ml(1.34mmol, 1.5eq.)을 적가하였다. 반응액을 서서히 상온으로 하고 16시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 16ml을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30 ml 및 1N-염산 수용액 30ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 11.6mg(4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71(d, 1H), 6.99(s, 1H), 6.89(d, 1H), 5.65(q, 1H), 4.95(t, 1H), 4.37(s, 1H), 4.07~4.04(m, 1H), 3.93(t, 1H), 3.66(t, 1H)
Mass[M+H] : 409.05
실시예 25. N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00119
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-아세타미도페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 2.56g(87%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.73(d, 2H), 5.62(q, 1H), 4.97(s, 1H), 4.17~4.07(m, 2H), 3.92(t, 1H), 3.68(t, 1H), 2.13(s, 3H)
Mass[M+H] : 474.12
실시예 26. 4-((2R,5S)-5-(((4- 클로로페닐 ) 티오 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00120
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-클로로티오페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 200mg(60%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.32~7.25(m, 4H), 6.93(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 5.50(q, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 3.87(dd, 1H), 3.40(t, 1H), 3.29~3.24(m, 1H), 3.10~3.05(m, 1H)
Mass[M+H] : 467.03
실시예 27. 4-((2R,5S)-5-((4- 메톡시펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00121
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-메톡시페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 39.2mg(37%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 6.08~6.71(m, 4H), 5.61(q, 1H), 4.99~4.93(m, 1H), 4.12~4.07(m, 2H), 3.94~3.90(m, 1H), 3.74(s, 1H), 3.73~3.68(m, 1H)
Mass[M+H] : 447.11
실시예 28. 4-((2R,5S)-5-((3- 메톡시펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00122
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 3-메톡시페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 30.3mg(29%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.15(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.52(dd, 1H), 3.37(dd, 1H), 6.29(t, 1H), 5.63(q, 1H), 4.99~4.96(m, 1H), 4.18~4.10(m, 2H), 3.93(dd, 1H), 3.78~3.68(m, 1H), 3.73(s, 3H)
Mass[M+H] : 447.11
실시예 29. 4-((2R,5S)-5-(((4- 시아노페닐 ) 티오 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00123
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노티오페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 88mg(27%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.67(d, 1H), 7.53(d, 2H), 7.36(d, 2H), 6.95(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 5.55(q, 1H), 4.93~4.86(m, 1H), 3.92(dd, 1H), 3.48(t, 1H), 3.39~3.35(m, 1H), 3.28~3.23(m, 1H)
Mass[M+H] : 458.07
실시예 30. N-(4-(((2S,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00124
25ml 플라스크에 제조예 3에서 얻은 화합물 ((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-아세타미도페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 23mg(40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.18(br, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.86(d, 2H), 5.71~5.68(m, 1H), 4.68~4.61(m, 1H), 4.28~4.24(m, 1H), 4.12~4.07(m, 2H), 3.68~3.63(m, 1H), 2.14(s, 3H)
Mass[M+H] : 474.12
실시예 31. 4-( 2R,5S)-5-((3- 플루오로 -4- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00125
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 3-플루오로-4-니트로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 28.5mg(25%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.07(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 6,70(dd, 2H), 5.65~5.61(m, 1H), 5.07~5.01(m, 1H), 4.30~4.21(m, 2H), 4.00~3.96(m, 1H), 3.68~3.64(m, 1H)
Mass[M+H] : 480.07
실시예 32. 4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )-N- 메틸벤자미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00126
실시예 9에서 얻어진 화합물 4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조산 100mg(0.217mmol, 1.04eq)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 2ml와 교반시켰다. 메틸아민 하이드로클로라이드 17.7mg(0.261mmol, 1.25eq)를 넣고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.16ml(0.962mmol, 4.6eq)와 HATU 80mg(0.209mmol, 1.0eq)을 넣은 후 상온에서 약 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 분리하여 표제화합물 31mg(30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.72~7.64(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.81(d, 2H), 6.02(br, 1H), 5.64~5.61(m, 1H), 5.02~4.99(m, 1H), 4.24~4.16(m, 2H), 3.97~3.93(m, 1H), 3.73~3.69(m, 1H), 3.00(d, 3H)
Mass[M+H] : 474.12
실시예 33. 4-((2R,5S)-5-((2- 플루오로 -4- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00127
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 2-플루오로-4-니트로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 37mg(32%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.04~7.94(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.10~6.99(m, 2H), 6.91(d, 1H), 5.64(q, 1H), 5.08~5.02(m, 1H), 4.38~4.30(m, 2H), 4.00(t, 1H), 3.76(t, 1H)
Mass[M+H] : 480.07
실시예 34. 4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )-N,N- 디메틸벤자미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00128
실시예 9에서 얻어진 화합물 4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조산 100mg(0.217mmol, 1.04eq)과 2M-디메틸아민 을 사용하여 실시예 32와 동일한 방법으로 표제화합물 35mg(33%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71(d, 1H), 3.36(d, 2H), 7.02(s, 1H), 6.91(dd, 1H), 6.79(d, 2H), 5.63(q, 1H), 5.02~4.99(m, 1H), 4.22~4.09(m, 2H), 3.94(t, 1H), 3.69(t, 1H), 3.05(br, 3H), 2.98(br, 3H)
Mass[M+H] : 488.13
실시예 35. 4-((2S,5S)-5-((4- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00129
25ml 플라스크에 제조예 3에서 얻은 화합물 ((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-니트로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 87mg(40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.22(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.00(d, 2H), 6.94(d, 1H), 5.72(q, 1H), 4.77~4.67(m, 1H), 4.39~4.35(m, 1H), 4.28~4.07(t, 1H), 3.74~3.69(t, 1H)
Mass[M+H] : 462.08
실시예 36. 메틸 (4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00130
실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 21mg(88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.74~6.71(m, 2H), 6.49(br, 1H), 5.61(q, 1H), 4.99~4.95(m, 1H), 4.16~4.07(m, 2H), 3.94~3.88(m, 1H), 3.75~3.68(m, 1H), 3.74(s, 3H)
Mass[M+H] : 490.11
실시예 37. 2-( 트리플루오로메틸 )-4-((2R,5S)-2-( 트리플루오로메틸 )-5-((4-(트 리플루오로메틸 ) 펜옥시 ) 메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00131
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-(트리플루오로메틸)페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 65mg(50%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.71(d, 1H), 7.52(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 6.86(d, 2H), 5.63(q, 1H), 5.05~5.01(m, 1H), 4.24~4.18(m, 2H), 4.96(dd, 1H), 3.70(t, 1H)
Mass[M+H] : 485.08
실시예 38. 4-((2R,5S)-5-((4-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00132
단계 1. 4-((2R,5S)-5-((4-((2-하이드록시에틸)아미노) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00133
25ml 플라스크에 실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 200mg(0.464mmol)을 넣고 톨루엔 4ml에 녹여 교반시켰다. 트리에틸아민 0.26ml(0.927mmol, 4.0eq)과 2-브로모에탄올 0.1ml(1.4mmol, 3.0eq)를 넣고 100℃에서 7시간 교반시켰다. 반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 45mg(20%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.66~6.64(m, 2H), 6.58~6.56(m, 2H), 5.61(q, 1H), 4.95~4.93(m, 1H), 4.11~4.05(m, 2H), 3.90(dd, 1H), 3.81~3.79(m, 2H), 3.71~3.68(m, 1H), 3.23~3.22(m, 2H)
Mass[M+H] : 476.13
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((4-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
25ml 플라스크에 실시예 38의 단계 1에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-((2-하이드록시에틸)아미노)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 45mg(0.173mmol)을 넣고 톨루엔 4ml에 녹여 교반시켰다. 0.5M-소듐메톡사이드 0.15ml(0.12mmol, 0.6eq)과 디에틸 카르보네이트 0.1ml(0.78mmol, 4.5eq)를 넣고 105℃에서 7시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 34mg(40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.71(d, 1H), 4.41(d, 2H), 7.02(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.79(d, 2H), 5.62(q, 1H), 4.99~4.98(m, 1H), 4.46(t, 2H), 4.18~4.12(m, 2H), 4.00(t, 2H), 3.93(t, 1H), 3.71(t, 1H)
Mass[M+H] : 502.11
실시예 39. N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 메탄설폰아미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00134
실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 메탄설포닉 안하이드라이드를 사용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 98mg(82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.71(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.90(td, 1H), 6.78(d, 1H), 6.63~6.58(m, 2H), 5.63~5.59(m, 1H), 5.02~4.94(m, 1H), 3.95~3.89(m, 1H), 3.70(t, 1H), 2.93(s, 3H)
Mass[M+H] : 510.08
실시예 40. 3-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,1- 디메틸유레아의 제조
Figure 112014039185746-pat00135
실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 사용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 52mg(45%)을 얻었다.
1H NMR (Acetond-d6, 600MHz) δ 7.87(d, 1H), 7.57(br, 1H), 7.35~7.33(m, 3H), 7.28(dd, 1H), 6.70~6.68(m, 2H), 6.23(q, 1H), 5.04~5.02(m, 1H), 4.22(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 3.90(dd, 1H), 2.97(s, 3H), 2.85(s, 3H)
Mass[M+H] : 503.14
실시예 41. 에틸 (4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00136
실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 95mg(82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.26(br, 2H), 7.01(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.90~6.71(m, 2H), 6.50(br, 1H), 6.20(q, 1H), 4.98~4.96(m, 1H), 4.20~4.10(m, 4H), 3.91(dd, 1H), 3.69(t, 1H)
Mass[M+H] : 504.13
실시예 42. 이소프로필 (4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00137
실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 100mg(83%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.26(br, 2H), 7.01(s, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.73(d, 2H), 6.38(br, 1H), 5.62(q, 1H), 4.98~4.95(m, 2H), 4.16~4.10(m, 2H), 3.92(t, 1H), 3.70(t, 1H), 1.27(d, 6H)
Mass[M+H] : 518.14
실시예 43. 페닐 (4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00138
실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 114mg(89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.38~7.34(m, 3H), 7.32(br, 1H), 7.22(t, 1H), 7.15(d, 2H), 7.01(s, 1H), 6.89(d, 2H), 6.76(d, 2H), 5.62(q, 1H), 4.99~4.96(m, 1H), 4.17~4.10(m, 2H), 3.92(t, 1H), 3.69(t, 1H)
Mass[M+H] : 552.13
실시예 44. 5-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00139
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 5-하이드록시피콜리노나이트릴을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 65mg(50%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.31(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 5.63(q, 1H), 5.08~5.04(m, 1H), 4.34~4.26(m, 2H), 3.98(dd, 1H), 3.68(t, 1H)
Mass[M+H] : 443.09
실시예 45. 5-(((2S,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00140
25ml 플라스크에 제조예 3에서 얻은 화합물 ((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 5-하이드록시피콜리노나이트릴을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 75mg(71%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.41(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 5.72(q, 1H), 4.74~4.70(mm, 1H), 4.38(dd, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.14(t, 1H), 3.72(t, 1H)
Mass[M+H] : 443.09
실시예 46. 4-((2R,5S)-5-((3- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00141
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 3-시아노페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 69mg(66%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.71(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.04~7.02(m, 2H), 6.91(dd, 1H), 5.64(q, 1H), 5.03~5.01(m, 1H), 4.22~4.16(m, 2H), 3.96(dd, 1H), 3.68(t, 1H)
Mass[M+H] : 442.09
실시예 47. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 하이드록시메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00142
단계 1. 4-((2R,5S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-5-( 하이드록시메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00143
제조예 1에서 얻은 화합물 (S)-4-((2,3-디하이드록시프로필)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 2g(7.69mmol)을 넣고 디클로로메탄 40ml에 녹여 교반시켰다. p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 146mg(0.769mmol, 0.1eq)과 벤질옥시아세트알데히드 1.08ml(7.69mmol, 1.0eq)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 3.01g(>99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 393.13
단계 2. ((5S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )옥사졸리딘-5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00144
실시예 47의 단계 1에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 3.6g(99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 471.11
단계 3. 4-((2R,5S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-(트 리플루오로메 틸) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00145
실시예 47의 단계 2에서 얻어진 화합물 ((5S)-2-((벤질옥시)메틸)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 (S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 400mg(11%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.58~7.56(m, 3H), 7.28~7.26(m, 3H), 7.17~7.16(m, 2H), 6.90~6.89(m, 3H), 6.67(dd, 1H), 5.51(t, 1H), 4.63~4.61(m, 1H), 4.50~4.45(m, 2H), 4.25(dd, 1H), 4.17(dd, 1H), 3.82(t, 1H), 3.67(ddd, 2H), 3.55(t, 1H)
Mass[M+H] : 494.16
단계 4. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 하이드록시메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-(트 리플루오로메 틸) 벤조나이트릴의 제조
실시예 47의 단계 3에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-2-((벤질옥시)메틸)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 400mg(0.811mmol)을 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹여 교반시켰다. Pd(OH)2/C 80mg(20wt%)를 넣고 트리플루오로아세트산 5방울을 넣은 후 수소 기체 치환 후 상온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 셀라이트 여과하고 여액을 감압 농축하여 표제화합물 200mg(61%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.64(d, 1H), 7.63~7.60(m, 2H), 7.00~6.98(m, 2H), 6.88(d, 1H), 5.50(t, 1H), 4.67~4.63(m, 1H), 4.36(dd, 1H), 4.26(dd, 1H), 3.86~3.83(m, 3H), 3.73(t, 1H)
Mass[M+H] : 404.11
실시예 48. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-((R)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00146
단계 1. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2- 포르밀옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00147
실시예 47의 단계 4에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 200mg(0.496mmol)을 사용하여 실시예 21의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 58mg(25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 9.37(d, 1H), 7.65~7.53(m, 3H), 7.00~6.91(m, 3H), 6.80(dd, 1H), 5.28(d, 1H), 4.92~4.86(m, 1H), 4.34(dd, 1H), 4.24(dd, 1H), 3.94(t, 1H), 3.80(dd, 1H)
Mass[M+H] : 402.10
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-((R)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
실시예 48의 단계 1에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-포르밀옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 58mg(0.145mmol)과 테트라하이드로퓨란 2ml을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 CsF 110mg(0.723mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 -78oC로 냉각하고, 반응액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 32ul(0.218mmol, 1.5eq.)을 적가하였다. 반응액을 서서히 상온으로 하고 16시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 16ml을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30 ml 및 1N-염산 수용액 30ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (R)-이성질체를 분리하여 표제화합물 5.8mg(8.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.67(d, 1H), 7.60(dd, 2H), 6.99(dd, 2H), 6.94(d, 2H), 6.74(dd, 1H), 5.66(s, 1H), 4.68~4.64(m, 1H), 4.37(dd, 1H), 4.24~4.20(m, 2H), 3.93(dd, 1H), 3.51(t, 1H)
Mass[M+H] : 472.10
실시예 49. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-((S)-2,2,2- 트리플루오로 -1-하이드록시에틸) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00148
실시예 48의 단계 1에서 얻어진 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-포르밀옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 58mg(0.145mmol)과 테트라하이드로퓨란 2ml을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 CsF 110mg(0.723mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 -78oC로 냉각하고, 반응액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 32ul(0.218mmol, 1.5eq.)을 적가하였다. 반응액을 서서히 상온으로 하고 16시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 16ml을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30 ml 및 1N-염산 수용액 30ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 22.4mg(33%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.63(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.10(d, 1H), 6.95(d, 2H), 6.94(dd, 1H), 5.64(d, 1H), 4.59~4.56(m, 1H), 4.27(dd, 1H), 4.21(dd, 1H), 4.03~3.98(m, 2H), 3.67(dd, 1H)
Mass[M+H] : 472.10
실시예 50. 2-아미노-N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00149
단계 1. t-부틸 (2-((4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )아미노)-2- 옥소에틸 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00150
25ml 플라스크에 실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 200mg(0.464mmol)을 넣고 디메틸설폭사이드 2ml에 녹여 교반시켰다. N-(t- Boc)글리신 162mg(0.927mmol, 2.0 eq)와 트리에틸아민 0.13ml(0.927mmol, 2.0eq), HATU 176mg(0.464mmol, 1.0eq)을 넣고 상온에서 약 1시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 에틸아세테이트(50ml)로 희석시킨 후 물(250ml)로 3회 씻어주었다. 층분리 후 물층을 제거하고 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 201mg(74%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.00(br, 1H), 7.70(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.74(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.17(br, 1H), 4.18~4.10(m, 1H), 3.94~3.88(m, 2H), 3.70(t, 1H), 2.78(s, 2H), 1.44(d, 9H)
Mass[M+H] : 589.18
단계 2. 2-아미노-N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염의 제조
25ml 플라스크에 실시예 50의 단계 1에서 얻어진 t-부틸 (2-((4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트를 넣고 디클로로메탄 3ml에 녹여 교반시켰다. 트리플루오로아세트산 3ml를 넣고 상온에서 약 20분동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 농축하여 표제화합물 187mg(91%)을 얻었다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) δ 7.90(d, 1H), 7.54~7.50(m, 2H), 7.37(d, 2H), 7.31(dd, 1H), 6.83~6.79(m, 2H), 6.29(q, 1H), 5.09~5.04(m, 1H), 4.79(s, 2H), 4.29(dd, 1H), 4.20(dd, 1H), 4.12(dd, 1H), 3.92(dd, 1H)
Mass[M+H] : 489.13
실시예 51. (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00151
단계 1. t-부틸 (S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00152
25ml 플라스크에 실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴과 N-(t- Boc)-L-프롤린을 사용하여 실시예 49의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 248mg(85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.38(br, 1H), 7.70(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.73(d, 2H), 5.61(q, 1H), 4.98~4.94(m, 1H), 4.4(br, 1H), 4.17~4.10(m, 3H), 3.92(t, 1H), 3.69(t, 1H), 3.42~3.35(m, 2H), 2.50(br, 1H), 1.96~1.86(m, 2H), 1.47(br, 9H)
Mass[M+H] : 629.21
단계 2. (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 51의 단계 1에서 얻어진 t-부틸 (S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 49의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물 237mg(58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.12(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.72(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.02~4.95(m, 2H), 4.18~4.10(m, 2H), 3.92(t, 1H), 3.70(t, 1H), 3.51~3.45(m, 2H), 2.53~2.48(m, 1H), 2.17~2.05(m, 3H)
Mass[M+H] : 529.16
실시예 52. 2-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )아세트산의 제조
Figure 112014039185746-pat00153
단계 1. 메틸 2-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )아세테이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00154
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 메틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 200mg(70%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.15(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.73(d, 2H), 5.62(q, 1H), 4.98~4.96(m, 1H), 4.16~4.11(m, 2H), 3.91(dd, 1H), 3.70(t, 1H), 3.66(s, 3H), 3.54(s, 2H)
Mass[M+H] : 489.12
단계 2. 2-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )아세트산의 제조
100ml 플라스크에 실시예 52의 단계 1에서 얻은 화합물 메틸 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세테이트를 넣고 테트라하이드로퓨란 10ml를 넣고 교반시켰다. 반응물에 과포화 LiOH 수용액 10ml를 넣고 약 1시간 교반시켰다. 반응 종결 후 반응액을 에틸아세테이트(50ml)로 희석시킨 후 1N 염산 수용액으로 중화시킨 후 물(150ml)로 씻어주었다. 층분리 후 물층을 제거하고 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어준 다음 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 178mg(91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.15(d, 2H), 7.01(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.73(d, 2H), 5.62(d, 1H), 4.97(br, 1H), 4.16~4.10(m, 2H), 3.92(t, 1H), 3.70(t, 1H), 3.56(s, 2H)
Mass[M+H] : 475.10
실시예 53. 4-(((2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00155
제조예 6에서 얻어진 화합물 ((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 139mg(87%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.10(d, 1H), 7.56(d, 2H), 6.87(d, 2H), 6.61(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 5.61(q, 1H), 5.00~4.98(m, 1H), 4.22~4.17(m, 2H), 3.93(t, 1H), 3.68(t, 1H), 2.65(s, 3H)
Mass[M+H] : 408.11
실시예 54. N-(4-(((2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00156
제조예 6에서 얻어진 화합물 ((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-아세타미도페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 42mg(53%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.10(d, 1H), 7.36(dd, 2H), 7.00(br, 1H), 6.76(dd, 2H), 6.61(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 5.62(q, 1H), 4.96~4.93(m, 1H), 4.11(d, 2H), 3.89(dd, 1H), 3.69(t, 1H), 2.64(s, 3H), 2.14(s, 3H)
Mass[M+H] : 440.10
실시예 55. 5-(((2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 피콜리노나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00157
제조예 6에서 얻어진 화합물 ((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 5-하이드록시피콜리노나이트릴을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 38mg(51%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.31(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 5.62(q, 1H), 5.04~5.00(m, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.25(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.67(t, 1H), 2.65(s, 3H)
Mass[M+H] : 409.10
실시예 56. 4-((2R,5S)-5-((4- 클로로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00158
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-클로로페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 86mg(80%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.72(dd, 2H), 5.61(q, 1H), 4.99~4.97(m, 1H), 4.17~4.09(m, 2H), 3.93(t, 1H), 3.69(t, 1H)
Mass[M+H] : 451.06
실시예 57. 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-( 하이드록시이미노 ) 메틸 ) 펜옥시 ) 메틸 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00159
단계 1. 4- 하이드록시벤잘데히드 옥심의 제조
Figure 112014039185746-pat00160
100ml 플라스크에 4-하이드록시벤잘데히드 500mg(4.09mmol)을 넣고 에탄올 10ml에 녹여 교반시켰다. 피리딘 1ml(12.3mmol, 3.0eq)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드 427mg(6.14mmol, 1.5eq)를 넣고 80℃에서 환류하며 1시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 550mg(98%)을 얻었다.
1H NMR (디메틸설폭사이드-d4, 600MHz) δ 10.83(s, 1H), 9.75(br, 1H), 7.99(s, 1H), 7.38(d, 2H), 6.75(d, 2H)
Mass[M+H] : 138.05
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-( 하이드록시이미노 ) 메틸 ) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
실시예 57의 단계 1에서 얻은 화합물 4-하이드록시벤잘데히드 옥심을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 128mg(78%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.05(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.78(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.01~4.99(m, 1H), 4.22~4.15(m, 2H), 3.94(t, 1H), 3.71(t, 1H)
Mass[M+H] : 460.10
실시예 58. 4-((2R,5S)-5-( 펜옥시메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00161
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 38g(49%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(dd, 1H), 7.25(dd, 2H), 7.02(d, 1H), 6.97(t, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.77(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.00~4.98(m, 1H), 4.19~4.13(m, 2H), 3.93(dd, 1H), 3.72(t, 1H)
Mass[M+H] : 417.10
실시예 59. 4-((2R,5S)-5-((피리딘-4- 일옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00162
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-피리딘올을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 41mg(52%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.43(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.72(dd, 2H), 5.62(q, 1H), 5.04~5.00(m, 1H), 4.24(dd, 1H), 4.19(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.68(t, 1H)
Mass[M+H] : 418.09
실시예 60. 4-((2R,5S)-5-((피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00163
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 3-피리딘올을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 41mg(47%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.25(d, 2H), 7.71(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.13(ddd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.91(dd, 1H), 5.63(q, 1H), 5.04~5.00(m, 1H), 4.26~4.20(m, 2H), 3.96(dd, 1H), 3.70(t, 1H)
Mass[M+H] : 418.09
실시예 61. (S)-4-(5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00164
단계 1. (S)-4-((3-((t- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2- 하이드록시프로필 )아미노)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00165
100ml 플라스크에 제조예 4에서 얻어진 화합물 (S)-3-((3-메틸-4-니트로페닐)아미노)프로판-1,2-디올 1g(3.84mmol)을 넣고 디클로로메탄 10ml에 녹여 교반시켰다. 트리에틸아민 0.6ml(4.23mmol, 1.1eq), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 637mg(4.23mmol, 1.1eq), 4-?(디메틸아미노)?피리딘e 47mg(0.384mmol, 0.1eq)을 넣고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 감압 농축하고 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 1.41g(98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 4.95(br, 1H), 3.92~3.87(m, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.72(dd, 1H), 3.35~3.29(m, 1H), 3.21~3.15(m, 1H), 2.49(d, 1H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H)
Mass[M+H] : 375.16
단계 2. (S)-4-(5-(((t- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00166
100ml 플라스크에 실시예 61의 단계 1에서 얻어진 화합물 (S)-4-((3-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 700mg(1.87mmol)을 디클로로메탄 10ml에 녹여 0℃로 냉각시켰다. 2,2-디메톡시프로판 3ml(24.4mmol, 13eq), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 36mg(0.187mmol, 0.1eq)을 넣고 상온에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 완료 후 반응물을 감압 농축하고 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 160mg(21%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.57(d, 1H, 6.89(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 4.32~4.28(m, 1H), 3.86~3.75(m, 2H), 3.53(dd, 1H), 3.42(t, 1H), 1.61(d, 6H), 0.88(s, 9H), 0.8(s, 6H)
Mass[M+H] : 415.20
단계 3. (S)-4-(5-( 하이드록시메틸 )-2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00167
50ml 플라스크에 실시예 61의 단계 2에서 얻어진 화합물 (S)-4-(5-(((t-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 160mg(0.386mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 2ml에 녹여 교반시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0M) 2ml를 넣고 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 감압 농축하여 표제화합물 116mg(>99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.58(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.41~4.36(m, 1H), 3.94(d, 1H), 3.74(d, 1H), 3.50(dd, 2H), 1.86(br, 1H), 1.64(d, 6H)
Mass[M+H] : 301.11
단계 4. (S)-(3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,2- 디메틸옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00168
25ml 플라스크에 실시예 61의 단계 3에서 얻어진 화합물 (S)-4-(5-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 146mg(>99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.60(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 4.59~4.50(m, 1H), 4.46~4.36(m, 2H), 3.62(dd, 1H), 3.46(t, 1H), 3.08(s, 3H), 1.6(d, 6H)
Mass[M+H] : 379.09
단계 5. (S)-4-(5-((4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 의 제조
25ml 플라스크에 실시예 61의 단계 4에서 얻어진 화합물 (S)-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 71mg(56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.57(d, 3H), 6.98(d, 2H), 6.91(d, 1H), 6.79(dd, 1H), 4.71~4.53(m, 1H), 4.26~4.19(m, 2H), 3.70(dd, 1H), 3.52(t, 1H), 1.65(d, 6H)
Mass[M+H] : 402.14
실시예 62. 4-((2R,5S)-5-((4-( 메틸설포닐 ) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00169
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-(메틸설포닐)페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 114mg(70%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.84(d, 2H), 7.72(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.97~6.92(m, 3H), 5.65(q, 1H), 5.07~5.64(m, 1H), 4.30~4.22(m, 2H), 3.98(t, 1H), 3.71(t, 1H), 3.01(s, 3H)
Mass[M+H] : 495.07
실시예 63. 4-(((2R,5S)-3-(3,4- 디클로로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00170
단계 1. (S)-3-((3,4- 디클로로페닐 )아미노)프로판-1,2- 디올의 제조
Figure 112014039185746-pat00171
100ml 플라스크에 3,4-디클로로아닐린 1g(6.17mmol)을 넣고 메탄올 20ml에 녹여 상온에서 교반하였다. (R)-글리시돌 0.7ml(10.5mmol, 1.7eq)를 넣고 90℃에서 환류하며 18시간 교반한 후 트리에틸아민 0.86ml(6.17mmol, 1.0eq)를 넣고 6시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 에틸아세테이트(70ml)로 희석하고 물(180ml)로 씻어주었다. 층분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 520mg(36%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.17(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.46(dd, 1H), 4.11(br, 1H), 3.94(m, 1H), 3.79~3.77(m, 1H), 3.65~3.62(m, 1H), 3.26~3.22(m, 1H), 3.16~3.11(m, 1H), 2.38(d, 1H), 1.83(br, 1H)
Mass[M+H] : 236.02
단계 2. 4-(((2R,5S)-3-(3,4- 디클로로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일)메탄올의 제조
Figure 112014039185746-pat00172
실시예 63의 단계 1에서 얻은 화합물 (S)-3-((3,4-디클로로페닐)아미노)프로판-1,2-디올을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법으로 표제화합물 20mg(3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.29(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.55(dd, 1H), 5.40(q, 1H), 4.72~4.70(m, 1H), 3.95~3.92(m, 1H), 3.71~3.67(m, 2H), 3.42(t, 1H), 1.74(t, 1H)
Mass[M+H] : 316.00
단계 3. ((2R,5S)-3-(3,4- 디클로로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00173
실시예 63의 단계 2에서 얻은 화합물 4-(((2R,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메탄올을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 표제화합물 25mg(>99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.31(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.56(dd, 1H), 5.45(q, 1H), 3.86~4.82(m, 1H), 4.42~4.29(m, 2H), 3.79(t, 1H), 3.42(t, 1H), 3.00(s, 3H)
Mass[M+H] : 393.98
단계 4. 4-(((2R,5S)-3-(3,4- 디클로로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 벤조나이트릴의 제조
실시예 63의 단계 3에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 16mg(80%)를 얻었다
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.56(d, 2H), 7.31(d, 1H), 6.87(d, 2H), 6.82(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 5.46(q, 1H), 4.96~4.92(m, 1H), 4.20~4.10(m, 2H), 3.85(t, 1H), 3.54(t, 1H)
Mass[M+H] : 317.03
제조예 9에서 얻은 ((2R,5S)-3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 제조예 6에서 얻은 ((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 제조예 39에서 얻은 ((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 제조예 44에서 얻은 ((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 실시예 7의 단계 1에서 얻은 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸메탄설포네이트, 각각의 화합물로부터 실시예 6과 동일한 방법을 사용하여 아래 <표1>의 실시예 64 ~ 실시예 79 화합물을 제조하였다.
[표 1의 일반식]
Figure 112014039185746-pat00174
실시예 RA RB RC RD M+H
64 H CF3 NO2
Figure 112014039185746-pat00175
 462
65 H CF3 NO2
Figure 112014039185746-pat00176
 463
66 H CF3 NO2
Figure 112014039185746-pat00177
 438
67 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00178
 447
68 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00179
 452
69 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00180
 384
70 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00181
 426
71 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00182
 408
72 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00183
 384
73 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00184
 409
74 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00185
 426
75 CH3 Cl CN
Figure 112014039185746-pat00186
 422
76 CH3 Cl CN
Figure 112014039185746-pat00187
 398
77 CH3 Cl CN
Figure 112014039185746-pat00188
 423
78 CH3 Cl CN
Figure 112014039185746-pat00189
 440
79 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00190
 462
상기 <표1>에 기술된 각 실시예 화합물의 구조명은 아래와 같다.
실시예 64. 4-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴
실시예 65. 5-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴
실시예 66. (2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘
실시예 67. 4-((2R,5S)-5-((4-(하이드록시메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴
실시예 68. 4-((2R,5S)-5-(((2-클로로피리딘-4-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴
실시예 69. (2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘
실시예 70. (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심
실시예 71. 2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴
실시예 72. 2-클로로-4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴
실시예 73. 5-(((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴
실시예 74. 2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴
실시예 75. 2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴
실시예 76. 2-클로로-3-메틸-4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴
실시예 77. 5-(((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴
실시예 78. 2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴
실시예 79. (2R,5S)-5-(((6-브로모피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘
또한 제조예 3에서 얻은 ((2R,5S)-3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 제조예 46에서 얻은 ((2S,5S)-3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 제조예 34에서 얻은 ((2S,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 제조예 37에서 얻은 ((2S,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 제조예 42에서 얻은 ((2S,5S)-3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트, 각각의 화합물로부터 실시예 6과 동일한 방법을 사용하여 아래 <표2>의 실시예 80 ~ 실시예 84를 합성하였다.
실시예 RA RB RC RD M+H
80 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00191
 418
81 H CF3 NO2
Figure 112014039185746-pat00192
 462
82 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00193
 408
83 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00194
 408
84 CH3 Cl CN
Figure 112014039185746-pat00195
 422
상기 <표2>에 기술된 각 실시예 화합물의 구조명은 아래와 같다.
실시예 80. 4-((2S,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴
실시예 81. 4-(((2S,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴
실시예 82. 4-(((2S,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴
실시예 83. 2-클로로-4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴
실시예 84. 2-클로로-4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴
실시예 85. 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(메톡시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00196
단계 1. 4- 하이드록시벤잘데히드 O- 메틸 옥심의 제조
Figure 112014039185746-pat00197
100ml 플라스크에 4-하이드록시벤잘데히드 500mg(4.09mmol)을 넣고 메탄올 10ml에 녹여 교반시켰다. 소듐 아세테이트1.34g(16.4mmol, 4.0eq)와 메톡시아민 하이드로클로라이드 0.62ml(8.19mmol, 2.0eq)를 넣고 80?에서 환류하며 1시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 반응물을 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 550mg(98%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 152.06
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-( 메톡시이미노 ) 메틸 ) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 의 제조
실시예 85의 단계 1에서 얻은 화합물 4-하이드록시벤잘데히드 O-메틸 옥심 을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 50mg(78%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 474.12
실시예 86. 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-( 하이드록시이미노 ) 메틸 ) 펜옥시 ) 메틸 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00198
실시예 57의 단계 1에서 얻은 4-하이드록시벤잘데히드 옥심을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 60mg(70%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 460.10
실시예 87. (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 벤잘데히드옥심 의 제조
Figure 112014039185746-pat00199
제조예 9에서 얻은 ((2R,5S)-3-(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 실시예 57의 단계 1에서 얻은 4-하이드록시벤잘데히드 옥심을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 60mg(70%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 480.09
실시예 88. (t-부틸 (4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메 틸) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )벤질) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00200
실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 제조예 10에서 얻은 t-부틸 (4-하이드록시벤질)카르바메이트를 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 80mg(70%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 546.17
실시예 89. 4-((2R,5S)-5-((4-( 아미노메틸 ) 펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 염산염 의 제조
Figure 112014039185746-pat00201
실시예 88에서 얻은 화합물 (t-부틸(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트 100mg을 4N 염산 1,4-다이옥산 용액에 녹인 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압농축하여 표제화합물 50mg을 얻었다.
Mass[M+H] : 446.12
실시예 90. N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )벤질) 아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00202
50ml 플라스크에 실시예 89에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염 50mg(0.104mmol)을 넣고 디클로로메탄 3ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 피리딘 67ul(0.832mmol, 8.0eq)과 무수아세트산 39ul(0.415mmol, 4.0eq)을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 35mg(76%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 488.13
실시예 91. 1-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )벤질) 유레아의 제조
Figure 112014039185746-pat00203
실시예 89에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염을 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 표제화합물 30mg(50%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 489.13
실시예 92. 1-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )벤질)-3- 메틸유레아의 제조
Figure 112014039185746-pat00204
실시예 89에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염을 사용하여 실시예 16의 단계 1, 2와 동일한 방법으로 표제화합물 30mg(50%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 503.14
실시예 93. 메틸 (4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 )벤질) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00205
실시예 89에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염을 사용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물 35mg(65%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 504.13
실시예 94. N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 하이드록시아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00206
25ml 플라스크에 실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 100mg(0.232mmol)을 넣고 디클로로메탄 1ml에 녹여 교반시켰다. 트리에틸아민 0.04ml(0.278mmol, 1.2eq)과 아세톡시아세틸 클로라이드 0.03ml(0.255mmol, 1.1eq)를 넣고 상온에서 교반시켰다. 1시간 후 반응물을 농축하고 THF 1ml에 녹여 LiOH 20mg을 넣고 상온에서 30분동안 교반시켰다. 반응 완료 후 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 98mg(86%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 490.11
실시예 95. 2- 시아노 -N-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00207
25ml 플라스크에 시아노아세트산 20mg(0.232mmol, 1.0eq)을 넣고 N,N-디메틸아세타미드 1ml에 녹여 교반시켰다. SOCl2 0.05ml(0.696mmol, 3.0eq)를 넣고 상온에서 교반시켰다. 1시간 후 반응물에 실시예 14에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 100mg(0.464mmol, 1.0eq)을 넣고 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 완료 후 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 103mg(89%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 499.11
실시예 96. 2-(4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00208
25ml 플라스크에 실시예 52에서 얻어진 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세트산 73mg(0.154mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹여 교반시켰다. EDC-HCl 35.5mg(0.185mmol, 1.2eq), HOBt 25mg(0.185mmol, 1.2eq), 트리에틸아민 0.055ml(0.385mmol, 2.5eq), 암모니아(~28%수용액) 9mg(0.154mmol, 1.0eq)를 넣고 상온에서 18시간동안 교반시켰다. 반응 완료 후 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 45mg(62%)을 얻었다.
Mass[M+H] :474.12
실시예 97. 4-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 벤자미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00209
25mg 플라스크에 실시예 9에서 얻어진 4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조산 45mg을 사용하여 실시예 96과 동일한 방법으로 표제화합물 21mg(47%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 460.10
실시예 98. 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-( 하이드록시이미노 ) 메틸 )-2- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00210
단계 1. 4-((2R,5S)-5-((4- 포르밀 -2- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00211
25ml 플라스크에 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-하이드록시-3-니트로벤잘데히드를 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 420mg(73%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 490.08
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-( 하이드록시이미노 ) 메틸 )-2- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
25ml 플라스크에 실시예 98의 단계 1에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-포르밀-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 250mg(0.511mmol)을 넣고 에탄올 4ml에 녹여 교반시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 53mg(0.766mmol, 1.5eq)과 피리딘 0.124ml(1.53mmol, 3.0eq)를 넣고 90℃에서 환류하며 1시간동안 교반시켰다. 상온으로 냉각 후 감압 농축 후 에틸아세테이트 50 ml 및 2N-염산 수용액 50ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 164mg(64%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 505.09
실시예 99. 4-((2R,5S)-5-((4- 시아노 -2- 니트로펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00212
25ml 플라스크에 실시예 98에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 150mg(0.295mmol)을 디클로로메탄 6ml에 녹여 교반시켰다. 트리에틸아민 0.25ml(1.77mmol, 6.0eq)와 트리플루오로아세틱 안하이드라이드 0.25ml(1.77mmol, 6.0eq)넣고 60℃에서 환류하며 24시간 교반시켰다. 반응 완료 후 에틸아세테이트(40ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 125mg(87%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 487.08
실시예 100. 4-((2R,5S)-5-((2-아미노-4- 시아노펜옥시 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00213
25ml 플라스크에 실시예 99에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((4-시아노-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 110mg(0.226mmol)을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 표제화합물 87mg(85%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 457.10
실시예 101. N-(5- 시아노 -2-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메 틸) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아세타미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00214
25ml 플라스크에 실시예 100에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((2-아미노-4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 22mg(0.048mmol)을 사용하여 실시예 S-44와 동일한 방법으로 표제화합물 18mg(75%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 499.11
실시예 102. 메틸 (5- 시아노 -2-(((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00215
25ml 플라스크에 실시예 100에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((2-아미노-4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 22mg(0.048mmol)을 디클로로메탄 1ml에 녹여 교반시켰다. 피리딘 5.8ul(0.072mmol, 1.5eq)과 메틸 클로로포르메이트 3.7ul(0.048mmol, 1.0eq)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반시켰다. 상온으로 냉각 후 감압 농축 후 에틸아세테이트 50 ml 및 2N-염산 수용액 50ml을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 물층을 제거하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 19mg(77%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 515.11
실시예 103. 4-((2R,5R)-5-(((4- 시아노페닐 )아미노) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00216
50ml 플라스크에 제조예 12에서 얻은 화합물 4-((2R,5R)-5-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 100mg(0.295mmol)을 넣고 톨루엔 3ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 4-브로모벤조나이트릴 54mg(0.295mmol, 1.0eq)을 넣고 Cs2CO3 288mg(0.885mmol, 3.0eq.), Pd2(dba)3 8.1mg(0.0088mmol, 0.03eq.), rac-BINAP 16.4mg(0.026mmol, 0.09eq.)을 투입하였다. 반응액을 140oC에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 반응물을 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 70mg(57%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 441.11
실시예 104. 4-((2R,5R)-5-(((4- 시아노페닐 )아미노) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00217
50ml 플라스크에 제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 100mg(0.14mmol)을 넣고 N,N-디메틸아세트아미드 2ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 SOCl2 100ul(1.41mmol, 10.0eq)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2-플루오로-4-니트로아닐린 22mg(0.14mmol, 1.0eq)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완료 후 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 90mg(80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.64(s, 1H), 8.58(t, 1H), 8.08(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 5.86(q, 1H), 5.24(t, 1H), 4.21(t, 1H), 4.00 (t, 1H)
Mass[M+H] : 493.07
실시예 105. (2R,5S)-N-(4-아미노-2- 플루오로페닐 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00218
50ml 플라스크에 실시예 104에서 얻은 화합물 4-((2R,5R)-5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 50mg(0.14mmol)을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 표제화합물 35mg(80%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 463.09
실시예 106. (2R,5S)-N-(4- 아세타미도 -2- 플루오로페닐 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00219
50ml 플라스크에 실시예 105에서 얻은 화합물 (2R,5S)-N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 50mg(0.16mmol)을 사용하여 실시예 90과 동일한 방법으로 표제화합물 45mg(83%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 505.10
제조예 16에서 얻은 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산, 제조예 28에서 얻은 (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산, 제조예 32에서 얻은 (2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산, 제조예 24에서 얻은 (2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산, 제조예 20에서 얻은 (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산, 각각의 화합물로부터 실시예 104와 동일한 방법을 사용하여 <표 3>의 실시예 107 ~ 실시예 150을 합성하였다.
[표 3의 화학식]
Figure 112014039185746-pat00220
실시예 RA RB RC RD M+H
107 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00221
 431
108 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00222
 456
109 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00223
 487
110 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00224
 431
111 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00225
 489
112 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00226
 366
113 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00227
 485
114 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00228
 523
115 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00229
 491
116 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00230
 507
117 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00231
 491
118 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00232
 480
119 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00233
 469
120 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00234
 489
121 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00235
 488
122 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00236
 421
123 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00237
 453
124 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00238
 439
125 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00239
 422
126 H CH3 NO2
Figure 112014039185746-pat00240
 431
127 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00241
 421
128 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00242
 453
129 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00243
 439
130 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00244
 422
131 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00245
 397
132 H Cl CN
Figure 112014039185746-pat00246
 431
133 H Cl NO2
Figure 112014039185746-pat00247
 441
134 H Cl NO2
Figure 112014039185746-pat00248
 473
135 H Cl NO2
Figure 112014039185746-pat00249
 459
136 H Cl NO2
Figure 112014039185746-pat00250
 442
137 H Cl NO2
Figure 112014039185746-pat00251
 417
138 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00252
 455
139 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00253
 473
140 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00254
 466
141 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00255
 455
142 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00256
 465
143 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00257
 527
144 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00258
 523
145 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00259
 483
146 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00260
 503
147 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00261
 473
148 H CF3 CN
Figure 112014039185746-pat00262
 446
149 H Cl NO2
Figure 112014039185746-pat00263
 451
150 H CF3 NO2
Figure 112014039185746-pat00264
 507
상기 표 3에 기술된 각 실시예 화합물의 구조명은 아래와 같다.
실시예 107. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 108. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 109. (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 110. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 111. (2R,5S)-N-(4-시아노페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 112. (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 113. (2R,5S)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 114. (2R,5S)-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 115. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 116. (2R,5S)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 117. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 118. (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 119. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 120. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 121. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 122. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 123. (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 124. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 125. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 126. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 127. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 128. (2R,5S)-N-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 129. (2R,5S)-N-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 130. (2R,5S)-N-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 131. (2R,5S)-N-(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 132. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 133. (2R,5S)-N-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 134. (2R,5S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 135. (2R,5S)-N-(6-아세타미도피리딘-3-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 136. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 137. (2R,5S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 138. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 139. (2R,5S)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 140. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 141. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 142. (2R,5S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 143. (2R,5S)-N-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 144. (2R,5S)-N,3-비스(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 145. (2R,5S)-N-(4-시아노-2-에틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 146. (2R,5S)-N-(2-클로로-4-시아노-6-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 147. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 148. (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 149. (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 150. (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드
실시예 151. (2R,5S)-N-(2- 클로로 -4- 니트로페닐 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00265
100ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 500mg(1.41mmol)과 2-클로로-4-니트로아닐린 243mg(1.41mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 300mg(42%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 509.04
실시예 152. (2R,5S)-N-(4-아미노-2- 클로로페닐 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00266
500ml 플라스크에 실시예 151에서 얻어진 (2R,5S)-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 300mg(0.59mmol)으로 실시예 14와 동일한 방법으로 표제화합물 100mg(36%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 479.06
실시예 153. (2R,5S)-N-(4- 아세타미도 -2- 클로로페닐 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00267
25ml 플라스크에 실시예 152에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 21mg(0.044mmol)과 아세틸 클로라이드 3ul(0.44mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 17mg(77%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 521.07
실시예 154. 메틸 (3- 클로로 -4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미도 ) 페닐 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00268
25ml 플라스크에 실시예 152에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 21mg(0.044mmol)과 메틸 클로로포르메이트 3.4ul(0.44mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 19mg(79%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 537.07
실시예 155. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(4- 니트로페닐 )-2-(트 리플루오로메 틸) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00269
100ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 550mg(1.55mmol)과 4-니트로아닐린 214mg(1.55mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 615mg(84%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 475.08
실시예 156. (2R,5S)-N-(4- 아미노페닐 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메 틸) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00270
100ml 플라스크에 실시예 155에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 615mg(1.3mmol)을 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 표제화합물 511mg(88%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 445.10
실시예 157. 메틸 (4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미도 ) 페닐 ) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00271
25ml 플라스크에 실시예 156에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 50mg(0.113mmol)과 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 37mg(65%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 503.11
실시예 158. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(4- 프로피온아미도페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00272
25ml 플라스크에 실시예 실시예 156에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 50mg(0.113mmol)과 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 35mg(61%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 501.13
실시예 159. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(4- 이소부티라미도페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00273
25ml 플라스크에 실시예 156에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 50mg(0.113mmol)과 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 42mg(72%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 515.14
실시예 160. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(4-(2- 하이드록시아세타미도 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00274
25ml 플라스크에 실시예 156에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 70mg(0.158mmol)를 사용하여 실시예 94와 동일한 방법으로 표제화합물 68mg(87%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 503.11
실시예 161. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )-N-(4- 유레이도페닐 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00275
25ml 플라스크에 실시예 156에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 50mg(0.113mmol)을 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 표제화합물 32mg(58%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 488.11
실시예 162. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(4-(2- 시아노아세타미도 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00276
25ml 플라스크에 실시예 156에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 25mg(0.056mmol)과 시아노아세트산을 사용하여 실시예 32와 동일한 방법으로 표제화합물 17mg(59%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 512.11
실시예 163. (2R,5S)-N-(4-(2- 아미노아세타미도 ) 페닐 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드 염산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00277
25ml 플라스크에 실시예 156에서 얻어진 (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 25mg(0.056mmol)과 글리신을 사용하여 실시예 50과 동일한 방법으로 표제화합물 13mg(43%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 502.12
실시예 164. (2S,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(4- 시아노페닐 )-2-(트 리플루오로메 틸) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00278
25ml 플라스크에 제조예 48에서 얻어진 (2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 11mg(0.031mmol)과 4-시아노아닐린 4mg(0.031mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 9mg(64%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 8.29(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.69~7.65(m, 4H), 7.07(d, 1H), 6.95(dd, 1H), 5.86(q, 1H), 4.96(t, 1H), 4.34(t, 1H), 3.96(dd, 1H)
Mass[M+H] : 455.09
실시예 165. 4-((2R,5S)-5-(((4- 시아노페닐 ) 설포닐 ) 메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00279
25ml 플라스크에 실시예 29에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-(((4-시아노페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 70mg(0.15mmol)을 넣고 디클로로메탄 2ml에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 84mg(0.37mmol, 2.5eq)을 넣고 상온에서 교반시켰다. 2시간 후 디클로로메탄 30ml로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 61mg(84%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.04(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.67(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 5.38(q, 1H), 5.12~5.05(m, 1H), 4.12~4.04(m, 1H), 3.61~3.56(m, 1H), 3.49~3.43(m, 2H)
Mass[M+H] : 490.06
실시예 166. 4-((2R,5S)-5-(1- 하이드록시 -2- 페닐에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00280
단계 1. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 -2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00281
100ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 1g(2.82mmol)과 N,O-?디메틸하이드록실아민염산염 275mg(2.82mmol, 1.0eq)을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 688mg(61%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.67(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 5.78(q, 1H), 5.33(t, 1H), 3.67(t, 1H), 3.88~3.86(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.20(s, 3H)
Mass[M+H] : 398.09
단계 2. 4-((2R,5S)-5-(2- 페닐아세틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-(트 리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00282
50ml 플라스크에 실시예 166의 단계 1에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 200mg(0.503mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 2ml에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 반응액에 벤질마그네슘 브로마이드 0.9M 용액 1.7ml(1.51mmol, 3.0eq)를 투입하고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 112mg(52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.63(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21~7.11(m, 4H), 6.76(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 5.40(q, 1H), 4.67(dd, 1H), 3.98(d, 1H), 3.86(d, 1H), 3.81(d, 1H), 3.72(dd, 1H)
Mass[M+H] : 429.10
단계 3. 4-((2R,5S)-5-(1- 하이드록시 -2- 페닐에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
25ml 플라스크에 실시예 166의 단계 2에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-(2-페닐아세틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 110mg(0.257mmol)을 에탄올 2ml에 녹여 교반시켰다. 반응액에 NaBH4 10mg(0.257mmol, 1.0 eq)를 넣고 상온에서 1시간 교반시켰다. 반응 완료 후 농축하고, 에틸아세테이트(30ml)로 희석하고 물(70ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 41mg(37%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.67(dd, 1H), 7.35~7.22(m, 4H), 6.96(dd, 1H), 6.84(ddd, 1H), 5.60~5.55(m, 1H), 4.63~4.55(m, 1H), 4.10~4.07(m, 0.5H), 3.90~3.87(m, 0.5H), 3.73(t, 0.5H), 3.69~3.61(m, 1H), 3.53(t, 0.5H), 3.01~2.88(m, 1.5H), 2.76(dd, 0.5H)1.94(d, 1H)
Mass[M+H] : 431.11
실시예 167. 4-((2R,5S)-5-(4- 이소시아노피페리딘 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00283
제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 50mg(0.14mmol)과 4-시아노피페리딘을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 42mg(83%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 447.12
실시예 168. t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00284
제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 194mg(0.55mmol)과 4-아미노-1-boc-피페리딘을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 122mg(65%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 537.19
실시예 169. (2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(피페리딘-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00285
실시예 168에서 얻은 화합물 t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트 118mg(0.22mmol)을 사용하여 실시예 89와 동일한 방법으로 표제화합물 92mg(95%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 437.13
실시예 170. (2R,5S)-N-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00286
실시예 169에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 88mg(0.20mmol)을 사용하여 실시예 90과 동일한 방법으로 표제화합물 48mg(50%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.63(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.87(t, 1H), 6.68(t, 1H), 5.77(s, 1H), 4.98(q, 1H), 4.49(dd, 1H), 4.09~4.05(m, 1H), 3.95(br, 1H), 3.81~3.71(m, 2H), 3.10(td, 1H), 2.63(q, 1H), 2.04(s, 3H), 1.86(t, 1H), 1.36~1.20(m, 3H)
Mass[M+H] : 479.14
실시예 171. 4-((2R,5S)-5-(피페라진-1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 염산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00287
단계 1. t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00288
제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 499mg(1.41mmol)과 N-boc-피페라진을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 270mg(37%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 523.17
단계 2. 4-((2R,5S)-5-(피페라진-1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 염산염의 제조
실시예 171의 단계 1에서 얻은 화합물 t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 270mg(0.52mmol)을 사용하여 실시예 89와 동일한 방법으로 표제화합물 250mg(99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 423.12
실시예 172. 4-((2R,5S)-5-(4- 아세틸피페라진 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00289
실시예 171에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염 50mg(0.11mmol)을 사용하여 실시예 90과 동일한 방법으로 표제화합물 43mg(84%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 465.13
실시예 173. 메틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00290
실시예 171에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염 50mg(0.11mmol)을 사용하여 실시예 17의 단계1과 동일한 방법으로 표제화합물 30mg(57%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 5.63(q, 1H), 5.23(t, 1H), 4.37(q, 1H), 3.85(q, 1H), 3.80~3.60(m, 7H), 3.52~3.30(m, 4H)
Mass[M+H] : 481.12
실시예 174. 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르보나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00291
50ml 플라스크에 실시예 171에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염 50mg(0.11mmol)을 넣고 디클로로메탄 3ml을 넣어 교반하였다. 반응물에 시아노겐 브로마이드 17.3mg(0.163mmol, 1.5eq)와 N,N-디이소프로필에틸아민 57ul(0.327mmol, 3.0eq)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 완료 후 감압농축하고 에틸아세테이트(10ml)로 희석 후 물(20ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼분리하여 표제화합물 2.7mg(5%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 448.11
실시예 175. 4-((2R,5S)-5-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 염산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00292
단계 1. t-부틸 (1-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페리딘-4-일) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00293
제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 306mg(0.86mmol)과 4-(N-boc-아미노)피페리딘을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 113mg(24%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 537.19
단계 2. 4-((2R,5S)-5-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 염산염 의 제조
실시예 175의 단계 1에서 얻은 화합물 t-부틸 (1-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페리딘-4-일)카르바메이트 113mg(0.21mmol)을 사용하여 실시예 89와 동일한 방법으로 표제화합물 103mg(99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 437.13
실시예 176. 4-((2R,5S)-5-(4- 아세틸피페라진 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00294
실시예 175에서 얻은 화합물 4-((2R,5S)-5-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염 83mg(0.18mmol)을 사용하여 실시예 90과 동일한 방법으로 표제화합물 60mg(71%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 479.14
실시예 177. t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00295
50ml 플라스크에 제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 85.3mg(0.0.24mmol)을 넣고 N,N-디메틸아세트아미드 3ml을 넣은 후 SOCl2 176ul(2.41mmol, 10.0eq)을 넣고 1시간 동안 교반하였다(1). 다른 50ml 플라스크에 4-피페리돈 염산염 31mg(0.229mmol, 0.95eq)와 N,N-디메틸아세트아미드 2ml를 넣고 트리에틸아민 38ul(0.265mmol, 1.1eq)를 넣어 5분간 교반한 후 플라스크(1)에 적가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완료 후 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 40mg(38%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 436.10
실시예 178. 메틸 4-((2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 시아노페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00296
제조예 20에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 98mg(0.31mmol)과 메틸 피페라진-1-카르복실레이트 염산염을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 50mg(43%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 447.10
실시예 179. 메틸 4-((2R,5S)-3-(3- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00297
제조예 24에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 100mg(0.31mmol)과 메틸 피페라진-1-카르복실레이트 염산염을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 70mg(50%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 447.14
실시예 180. 메틸 (2-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미도 )에틸) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00298
단계 1. t-부틸 (2-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미도 )에틸) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00299
100ml 플라스크에 제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 1.46g(4.12mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 21ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸아세트아미드 460ul(4.938mmol, 1.2eq)를 넣고 0℃로 냉각하였다. SOCl2 360ul(4.938mmol, 1.eq)를 넣고 1시간 교반하였다. 반응액에 N-boc-에틸렌디아민 649ul(4.115mmol, 1.0eq)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완료 후 감압농축하고 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 1.94g(95%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 467.15
단계 2. (2R,5S)-N-(2- 아미노에틸 )-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(트 리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미드 염산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00300
실시예 180의 단계 1에서 얻은 화합물 t-부틸 (2-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)에틸)카르바메이트를 사용하여 실시예 89와 동일한 방법으로 표제화합물 1.7g (99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 397.50
단계 3. 메틸 (2-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5- 카르복사미도 )에틸) 카르바메이트 의 제조
실시예 180의 단계 2에서 얻은 화합물 (2R,5S)-N-(2-아미노에틸)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드 염산염 300mg(0.69mmol)과 메틸클로로포르메이트를 사용하여 실시예 17의 단계1과 동일한 방법으로 표제화합물 137mg(44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 5.79(d, 1H), 4.99(t, 1H), 4.93(s, 1H), 4.05(t, 1H), 3.89(t, 1H), 3.57(s, 3H), 3.44(br, 1H), 3.33~3.27(m, 3H)
Mass[M+H] : 456.11
실시예 181. 4-((2R,5S)-5-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00301
50ml 플라스크에 제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 300mg(0.65mmol)을 넣고 디클로로메탄 10ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 275ul(1.962mmol, 3.0eq)을 넣고 메탄설포닐 클로라이드 50ul(0.65mmol, 1.0eq)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완료 후 감압농축하고 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 261mg(80%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 501.10
실시예 182. 4-((2R,5S)-5-(4- 이소프로필피페라진 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00302
50ml 플라스크에 제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 300mg(0.65mmol)을 넣고 에탄올 10ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 Na2CO3 208mg(1.962mmol, 3.0eq)을 넣고 2-브로모프로판 62ul(0.65mmol, 1.0eq)을 적가하고 100℃에서 16시간 환류하였다. 반응 완료 후 감압농축하고 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 43mg(10%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 465.16
실시예 183. 4-((2R,5S)-5-(4-(2- 시아노에틸 )피페라진-1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00303
50ml 플라스크에 제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 300mg(0.65mmol)을 넣고 N,N-디메틸포름아미드 10ml을 넣어 교반하였다. 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민 346ul(1.962mmol, 3.0eq)을 넣고 3-브로모프로피오나이트릴 54ul(0.65mmol, 1.0eq)을 적가하고 100℃에서 16시간 환류하였다. 반응 완료 후 감압농축하고 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 씻어주었다. 층분리 후 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어 준 후 물로 세척하였다. 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 100mg(36%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 476.14
실시예 184. 4-((2R,5S)-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2- 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00304
제조예 16에서 얻은 화합물 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 300mg(0.65mmol)과 2-브로모에탄올을 사용하여 실시예 181과 동일한 방법으로 표제화합물 150mg(34%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 467.14
Mass[M+H] : 490.06
실시예 185. 1-(((2R,5R)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-일) 메틸 )피페리딘-4- 카르보나이트릴의 제조
Figure 112014039185746-pat00305
25ml 플라스크에 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 ((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄설포네이트와 4-시아노피페리딘을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물 133mg(93%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 433.14
실시예 186. 1-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페리딘-4- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00306
25ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 100mg(0.282mmol)과 이소니페코타미드 109mg(0.847mmol, 3.0eq)을 사용하여 실시예 32와 동일한 방법으로 표제화합물 114mg(84%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 481.12
실시예 187. 에틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00307
단계 1. 1-(t-부틸) 4-에틸 피페라진-1,4- 디카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00308
50ml 플라스크에 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 300mg(1.61mmol)과 에틸 클로로포르메이트 0.18ml(1.93mmol, 1.2eq)를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 415mg(99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 259.16
단계 2. 에틸 피페라진-1- 카르복실레이트 염산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00309
50ml 플라스크에 실시예 187의 단계 1에서 얻어진 1-(t-부틸) 4-에틸 피페라진-1,4-디카르복실레이트 415mg((1.6mmol)을 사용하여 실시예 50의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물 302mg(97%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 159.11
단계 3. 에틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
25ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 100mg(0.282mmol)과 실시예 187의 단계 2에서 얻어진 에틸 피페라진-1-카르복실레이트 염산염 55mg(0.282mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 118mg(85%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 495.14
실시예 188. 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00310
단계 1. t-부틸 4- 카르바모일피페라진 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00311
100ml 플라스크에 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 500mg(2.68mmol)을 물 5ml에 녹여 교반시켰다. 아세트산 1.6ml와 물에 녹인 포타슘 시아네이트 1.09g(13.4mmol, 5.0eq)를 넣고 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 반응 종료후 고체를 물로 씻어주며 여과하여 얻는다. 얻어진 고체를 다시 디클로로메탄에 녹인 후 물로 씻어주고 . 유기층 분리 후 NaCl 수용액으로 씻어 준 후 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 282mg(46%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 230.14
단계 2. 피페라진-1- 카르복사미드의 제조
Figure 112014039185746-pat00312
50ml 플라스크에 실시예 188의 단계 1에서 얻어진 t-부틸 4-카르바모일피페라진-1-카르복실레이트 280mg(1.22mmol)을 사용하여 실시예 50의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물 183mg(91%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 166.07
단계 3. 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복사미드의 제조
25ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 100mg(0.282mmol)과 실시예 188의 단계 2에서 얻어진 피페라진-1-카르복사미드 47mg(0.282mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 87mg(66%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 466.12
실시예 189. 메틸 4-((2R,5S)-3-(3- 클로로 -4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00313
25ml 플라스크에 제조예 28에서 얻어진 (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 100mg(0.294mmol)과 메틸 피페라진-1-카르복실레이트 염산염 53mg(0.294mmol)을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 119mg(87%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 467.09
실시예 190. 메틸 4-((2R,5S)-3-(4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00314
25ml 플라스크에 제조예 32에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 100mg(0.267mmol)과 메틸 피페라진-1-카르복실레이트 염산염 48mg(0.267mmol)을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 109mg(82%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 501.11
실시예 191. 메틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00315
단계 1. t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00316
25ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 500mg(1.41mmol)과 1-Boc-헥사하이드로-1,4-디아제핀 0.28ml(1.41mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 755mg(99%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 537.19
단계 2. 4-((2R,5S)-5-(1,4- 디아제판 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 염산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00317
50ml 플라스크에 실시예 191의 단계 1에서 얻어진 t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 755mg(1.41mmol)을 사용하여 실시예 50의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물 652mg(98%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 437.13
단계 3. 메틸 4-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐)-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트의 제조
25ml 플라스크에 실시예 191의 단계 2에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-(1,4-디아제판-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염 100mg(0.211mmol)과 메틸 클로로포르메이트 33ul(0.423mmol, 2.0 eq)를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 98mg(94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70~7.66(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.91(dd, 1H), 5.68~5.62(m, 1H), 5.26~5.19(m, 1H), 4.30~4.21(m, 1H), 3.94~3.10(m, 11), 1.99~1.78(m, 2H)
Mass[M+H] : 495.14
실시예 192. 메틸 ((R)-1-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐) 피롤리딘 -3-일) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00318
단계 1. t-부틸 ((R)-1-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐) 피롤리딘 -3-일) 카르바메이트의 제조
Figure 112014039185746-pat00319
25ml 플라스크에 제조예 16에서 얻어진 (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복실산 500mg(1.41mmol)과 (R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 263mg(1.41mmol, 1.0eq)를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 표제화합물 530mg(72%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 523.17
단계 2. 4-((2R,5S)-5-((R)-3- 아미노피롤리딘 -1-카르보닐)-2-( 트리플루오로메틸 )옥사졸리딘-3-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조나이트릴 염산염의 제조
Figure 112014039185746-pat00320
50ml 플라스크에 실시예 192의 단계 1에서 얻어진 t-부틸 ((R)-1-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트 530mg(1.02mmol)을 사용하여 실시예 50의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물 378mg(81%)를 얻었다.
Mass[M+H] : 423.12
단계 3. 메틸 ((R)-1-((2R,5S)-3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘 -5-카르보닐) 피롤리딘 -3-일) 카르바메이트의 제조
25ml 플라스크에 실시예 192의 단계 2에서 얻어진 4-((2R,5S)-5-((R)-3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴 염산염 100mg(0.218mmol)과 메틸 클로로포르메이트 34ul(0.436mmol, 2.0 eq)를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 표제화합물 90mg(86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.90(dd, 1H), 5.65(q, 1H), 5.16~5.08(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.32~4.21(m, 2H), 3.88~3.80(m, 2H), 3.71~3.36(m, 6H), 2.32~2.15(m, 1H), 1.86~1.81(m, 1H)
Mass[M+H] : 481.12
[ 실험예 1] 안드로겐 수용체에 대한 결합력 시험
본 발명의 효능제들의 안드로겐 수용체 결합력을 알아보기 위하여 하기와 같은 시험관내 실험을 수행하였다. 원숭이 유래의 신장 섬유아세포(African green monkey kidney fibroblast-like cell line )인 COS-7 세포주(ATCC, #CRL-1651)를 48-well plate에 2.5 x 104 cells/well 이 되도록 파종하고, 24시간 배양한 후 plasmid hAR이 혼합된 배지를 첨가한다. 형질전환 (transfection)된 세포주에 1nM 농도의 [3H]MIB와 0.1~10,000 nM 농도의 SARM유도체들을 함께 처치하여 2시간동안 반응시켰다. 이 후 세포를 용해하여 세포내 안드로겐 수용체에 결합된 [3H]MIB 양을 방사선측정기를 사용하여 측정하였고 그 결과는 미처치 대조군 대비 50% 저해 농도(IC50)로 표 4에 나타내었다.
화합물 IC50 [nM] 화합물 IC50 [nM]
(mean±SE) (mean ±SE)
실시예 1 64.4 실시예 22 1869.8
실시예 2 23.9 실시예 23 44.3
실시예 3 1091.9 실시예 24 141.4
실시예 4 657.3 실시예 25 8.5
실시예 5 91.6 실시예 56 75.1
실시예 6 11.0 실시예 26 43.6
실시예 7 15.7 실시예 27 22.4
실시예 8 13.7 실시예 28 77.2
실시예 9 366.9 실시예 29 14.1
실시예 10 6.3 실시예 30 142.2
실시예 11 10.5 실시예 31 14.1
실시예 12 145.0 실시예 32 32.7
실시예 13 14.5 실시예 33 10.4
실시예 19 7.6 실시예 34 24.1
실시예 20 1079.2 실시예 35 184.7
실시예 21 1057.9
시험결과 신규한 효능제들은 안드로겐 수용체에 결합함을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명의 효능제들이 안드로겐 수용체에 결합하여 안드로겐 수용체의 작용에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
[ 실험예 2] 전사활성도 시험
본 발명의 효능제들의 전사활성도를 알아보기 위하여 하기와 같은 시험관내 실험을 수행하였다. CHO (Chinese hamster ovary) 세포주 (ATCC, #CCL-61)를 96well plate에 1.5 x 104 cells/well이 되도록 파종하고, 24시간 배양한 후 plasmid hAR와 plasmid ARE-Luc가 혼합된 배지를 첨가한다. transfection된 세포주에 SARM유도체들을 0.1~10,000 nM 의 농도로 처치하여 24시간동안 반응시켰다. 이 후 dual-luciferase assay를 실시하고 SpectraMAX L을 사용하여 배양액 내의 luminescence를 측정하여 그 결과를 미처치 대조군 활성을 0%, 양성대조군 DHT 10nM 처치군활성을 100%로 환산하여 50% 전사활성을 나타내는 농도(EC50)로 표 5에 나타내었다.
화합물 EC50 [nM] 화합물 EC50 [nM]
(mean ±SE) (mean ±SE)
실시예 2 132.8 실시예 26 8.6
실시예 6 4.1 실시예 29 7.5
실시예 7 13.1 실시예 31 17.7
실시예 8 20.0 실시예 33 10.7
실시예 10 11.1 실시예 34 110.6
실시예 11 4.5 실시예 36 8.1 ±1.9
실시예 13 9.9 실시예 37 31.6
실시예 14 111.0 실시예 38 165.1
실시예 15 15.7 실시예 39 42.6
실시예 16 21.3 실시예 40 437.7
실시예 17 24.0 실시예 41 16.2
실시예 18 18.6 실시예 42 514.5
실시예 19 1.0 실시예 43 21.3
실시예 25 0.7 실시예 44 2.6 ±0.4
실시예 45 44.1 실시예 71 1.57
실시예 46 31.5 실시예 72 1.03
실시예 48 1518.7 실시예 73 0.991
실시예 49 1702.9 실시예 74 0.658
실시예 50 15.6 실시예 75 37.01
실시예 51 165.3 실시예 76 21.8
실시예 52 758.7 실시예 77 10.6
실시예 53 2.5 ±0.7 실시예 78 4.91
실시예 54 0.86 실시예 80 34.03
실시예 55 4.49 실시예 81 59.5
실시예 56 75.1 실시예 82 21.15
실시예 57 2.41 실시예 83 29.58
실시예 58 107 실시예 84 1144
실시예 59 3.25 실시예 85 9.84
실시예 60 10.45 실시예 86 48.82
실시예 63 36.28 실시예 87 9.22
실시예 64 34.03 실시예 88 925.54
실시예 65 59.5 실시예 89 34.25
실시예 66 19.87 실시예 94 4.12
실시예 67 3.93 실시예 95 2.81
실시예 68 6.06 실시예 98 2.91
실시예 69 1.54 실시예 99 97.26
실시예 70 0.62 실시예 104 24.92
실시예 105 49.94 실시예 129 4.68
실시예 106 153.96 실시예 130 10.17
실시예 107 7.18 실시예 131 2.35
실시예 108 17.0 실시예 132 3.44
실시예 109 5.09 실시예 133 43.95
실시예 110 80.04 실시예 134 4.96
실시예 111 4.46 실시예 135 4.95
실시예 112 10.09 실시예 136 5.07
실시예 113 80.5 실시예 137 1.77
실시예 114 201.1 실시예 138 17.28
실시예 116 4.32 실시예 139 2.74
실시예 117 2.0 실시예 140 14.7
실시예 118 30.4 실시예 141 44.22
실시예 119 226.81 실시예 142 0.79
실시예 120 11.13 실시예 143 199..5
실시예 121 615.95 실시예 144 11.06
실시예 122 67.37 실시예 145 304.76
실시예 123 7.34 실시예 147 768.29
실시예 124 3.15 실시예 148 13.46
실시예 125 11.24 실시예 151 43.66
실시예 126 1.21 실시예 152 521.4
실시예 127 183.36 실시예 154 27.79
실시예 128 11.11 실시예 155 823.02
실시예 156 323.48 실시예 170 3562
실시예 157 231.35 실시예 172 699
실시예 158 12.52 실시예 173 5.34
실시예 159 288 실시예 174 139.37
실시예 160 105.04 실시예 175 85.2
실시예 161 240.15 실시예 176 197.95
실시예 162 148.65 실시예 178 21.23
실시예 163 214.39 실시예 179 42.05
실시예 167 43.98 - -
시험결과 효능제들은 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐 활성을 증가시킴을 확인하였다.
[ 실험예 3] 거세된 수컷 랫드에서의 효력 시험
SD(Sprague-Dawley)계 웅성 랫드(7주령)에 ketamine/xylazine으로 마취하에 거세한 후, 무작위로 군당 5마리씩 분리하였다. 다음 날부터 효능제들을 vehicle 용액에 녹여 kg당 5ml로 1일 1회, 14일동안 경구투여 하였다. vehicle은 DMSO, Co-solvent, DW를 각각 4 : 80 : 16 (v/v/v) 비율로 조제하여 사용하였으며, Co-solvent는 PEG400, Ethanol, Tween 80을 각각 85 : 10 : 5 (v/v/v)로 섞어 사용하였다. 마지막 약물 투여 24시간 후, 체중을 측정하고 치사시켰다. 그 후, 항문거근(levator ani muscle), 배쪽 전립선(ventral prostate), 정낭(seminal vesicles)을 적출하여 무게를 측정하였다(Hershberger assay). 그 결과는 온전한 대조군의 장기무게에 대한 상대적 중량 %로 하기 표6에 나타내었다. 하기 표 6은 거세된 수컷 랫드에서의 효력시험 결과를 나타낸다.
명칭 용량(mg/kg) 항문거근 전립선 정낭
온전한 대조군 100.0 ±9.8 100.0 ±11.8 100.0 ±13.3
실시예 19 0.3 7.2 ±4.3 1.7 ±0.6 4.8 ±1.3
1 45.9 ±5.8 10.2 ±3.9 78.2 ±.1
3 70.6 ±6.6 11.4 ±3.0 17.3 ±5.6
10 63.9 ±4.8 14.4 ±2.7 22.9 ±4.3
30 78.4 ±11.0 18.3 ±4.5 33.4 ±2.0
100 68.3 ±7.3 18.0 ±5.2 36.4 ±9.2
실시예 25 0.01 6.7 ±1.6 1.8 ±0.3 0.9 ±0.2
0.03 8.4 ±1.5 1.0 ±0.4 0.7 ±0.2
0.1 26.5 ±5.8 3.2 ±0.9 0.9±0.2
0.3 38.5 ±4.8 4.8 ±1.6 3.4 ±0.4
1 61.1 ±6.3 10.9 ±3.4 4.7 ±1.2
3 79.8 ±6.7 12.7 ±2.5 8.7±1.6
실시예 36 0.1 18.6 ±2.2 1.0 ±0.1 2.4 ±0.6
0.3 18.8 ±2.7 0.6 ±0.1 -0.2 ±0.0
1 53.9 ±6.5 8.0 ±1.6 4.7 ±1.0
3 47.0 ±2.6 4.7 ±1.9 3.0 ±0.7
10 55.2 ±10.3 5.8 ±0.8 4.7 ±0.7
30 58.2 ±5.8 10.8 ±3.1 10.4 ±3.1
100 65.3 ±7.9 12.6 ±3.1 16.1 ±4.0
실시예 44 0.1 43.3 ±8.1 7.0 ±3.2 6.7 ±1.5
0.3 66.6 ±8.7 13.6 ±5.0 16.9 ±6.7
1 82.4 ±10.2 26.1 ±5.2 37.9 ±4.3
3 92.1 ±6.5 38.7 ±8.3 54.5 ±11.9
10 87.0 ±7.5 28.2 ±5.5 46.1 ±10.8
30 74.2 ±2.8 34.7 ±4.1 49.6 ±6.0
100 90.5 ±6.5 39.9 ±4.7 72.4 ±14.6
실시예 123 0.03 3.5 ±0.5 0.5 ±0.1 0.3 ±0.0
0.1 7.00 ±0.7 0.1 ±0..1 0.2 ±0.0
0.3 14.7 ±1.5 1.6 ±0.2 0.1 ±0.0
1 23.0±1.1 0.7 ±0.2 0.5 ±0.1
3 40.2±4.2 5.6 ±1.9 2.8 ±1.2
10 58.7 ±4.1 7.9 ±2.2 11.0 ±2.3
30 78.9 ±4.0 23.0±2.9 30.5 ±5.7
100 88.5 ±4.7 39.0 ±9.8 58.7 ±10.8
실시예 136 0.03 3.7 ±0.8 1.7±0.5 -0.1 ±0.0
0.1 4.5 ±0.9 -0.6 ±0.3 -0.4 ±0.1
0.3 10.0±0.8 1.2 ±0.3 0.8±0.1
1 29.1 ±3.3 2.6 ±0.4 0.9 ±0.2
3 36.6 ±3.4 4.1 ±0.9 2.4 ±0.7
10 61.8 ±3.1 10.5 ±3.7 11.0 ±3.6
30 81.4 ±10.9 25.4 ±7.8 35.8 ±14.4
100 98.5 ±7.7 42.1 ±7.5 57.8 ±17.9
실시예 173 0.03 9.8 ±0.6 0.6 ±0.1 1.3 ±0.4
0.1 15.0 ±1.2 3.2 ±0.6 1.3 ±0.3
0.3 37.5 ±2.3 3.5 ±0.5 2.9 ±0.3
1 61.1 ±9.9 9.1 ±2.1 5.9 ±2.1
3 69.9 ±3.6 12.4 ±3.5 20.3 ±4.8
10 93.0 ±11.0 24.4 ±2.0 34.5 ±4.0
30 91.4 ±8.2 33.2 ±3.3 45.5 ±8.6
100 99.5 ±13.0 48.6 ±9.3 52.8 ±10.6
시험결과, 표 3에서와 같이 거세된 랫드는 온전한 랫드에 비해 항문거근, 전립선 및 정낭이 감소됨을 확인할 수 있었다. 그러나 SARM효능제들을 14일간 반복하여 경구투여한 랫드에서는 항문거근이 거세된 군에 비하여 통계학적으로 유의하게 증가을 확인할 수 있었다. 또한, 이러한 항문거근의 증가가 전립선이나 정낭의 증가보다 더 현저히 나타나 본 발명의 SARM 유도체 화합물들이 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐 활성을 증가시 킬뿐만 아니라 우수한 조직 선택적인 약리학적 효과를 가졌음을 의미한다.
Figure 112014039185746-pat00321

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015105409188-pat00322

    상기 화학식 1에서,
    R1은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 치환기이고,
    R2는 수소, 옥소, 또는 C1-C6 알킬이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며;
    [화학식 2]
    -X(CH2)nR8
    상기 화학식 2에서, X는 O, N, S 또는 S(O)2이고,
    R8은 수소, 질소원자를 함유하는 C3-C7 헤테로사이클, 아릴, 또는 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노기, 니트로기, 하이드록시이미노기, C1-C6 알콕시이미노기, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10 (CH2)pC(O)OR10,
    Figure 112015105409188-pat00323
    ,
    Figure 112015105409188-pat00324
    및
    Figure 112015105409188-pat00325
    로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 p는 0 또는 1의 정수이고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 피롤리디닐, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
    n은 0 또는 1이고;
    [화학식 3]
    Figure 112015105409188-pat00326

    상기 화학식 3에서,
    Y는 C 또는 N이고,
    m은 0, 1 또는 2의 정수이고,
    R9는 수소, 옥소, 하이드록시, C1-C6 알킬, 시아노, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13, 및 NC(O)OR12로 이루어지는 군에서 선택된 치환기이며,
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2에서 R8 의 헤테로사이클이 피페리딘, 아릴이 페닐, 및 헤테로아릴이 피리딘인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C1-C6 알킬은 수소 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 입체 이성질체는 라세믹체, 에난티오머, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물의 형태인, 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R1은 상기 화학식 2로 표시되는 치환기이며,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-(5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조에이트,
    4-(5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조산,
    4-(5-((3,4-디플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노-2-플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘
    -3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((2-클로로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)-5-((2,4,5-트리플루오로펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)유레아,
    1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸유레아,
    4-(5-((4-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    4-(5-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((3-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(((4-시아노페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    4-(5-((3-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N-메틸벤자미드,
    4-(5-((2-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N,N-디메틸벤자미드,
    4-(5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    2-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)메탄설폰아미드,
    3-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-1,1-디메틸유레아,
    에틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    이소프로필 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    페닐(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    5-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    5-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    4-(5-((3-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    2-아미노-N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-카르복사미드,
    2-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세트산,
    4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    N-(4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    5-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    4-(5-((4-클로로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(펜옥시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((피리딘-3-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-(메틸설포닐)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((3-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    4-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    5-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
    4-(5-((4-(하이드록시메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(((2-클로로피리딘-4-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    3-(3-메틸-4-니트로페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
    (E)-4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
    2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-(5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    5-((3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    2-클로로-4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
    2-클로로-3-메틸-4-(5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    5-((3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    2-클로로-4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
    5-(((6-브로모피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
    4-(((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    4-((3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
    4-(5-((4-((E)-(메톡시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    (E)-4-((3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
    (t-부틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
    4-(5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)아세타미드,
    1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)유레아,
    1-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)-3-메틸유레아,
    메틸 (4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
    N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시아세타미드,
    2-시아노-N-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    2-(4-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤자미드,
    4-(5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((4-시아노-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-((2-아미노-4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 (5-시아노-2-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    4-(5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아세타미도-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(2-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(6-아세타미도피리딘-3-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N,3-비스(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-시아노-2-에틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(2-클로로-4-시아노-6-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아세타미도-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    메틸 (3-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    메틸 (4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-프로피온아미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-이소부티라미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-하이드록시아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-N-(4-유레이도페닐)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-시아노아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    N-(4-(2-아미노아세타미도)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    4-(5-(((4-시아노페닐)설포닐)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    t-부틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드, 및
    N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R1은 상기 화학식 3로 표시되는 치환기이며,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-(5-(4-이소시아노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르보나이트릴,
    4-(5-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    t-부틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
    메틸 4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
    메틸 4-(3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    메틸 (2-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)에틸)카르바메이트,
    4-(5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    1-((3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카르보나이트릴,
    1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페리딘-4-카르복사미드,
    에틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복사미드,
    메틸 4-(3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    메틸 4-(3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    메틸 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트, 및
    메틸 ((R)-1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트.
  7. 제 5항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2S,5R)-5-(((4-시아노벤질)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5R)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조에이트,
    4-((2R,5S)-5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조산,
    4-((2R,5S)-5-((3,4-디플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-시아노-2-플루오로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘
    -3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((2-클로로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    2-(트리플루오로메틸)-4-((2R,5S)-2-(트리플루오로메틸)-5-((2,4,5-트리플루오로펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-아미노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)유레아,
    1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-3-메틸유레아,
    4-((2R,5S)-5-((4-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2S,5R)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    4-((2R,5S)-5-(((4-클로로페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((3-메톡시펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(((4-시아노페닐)티오)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-(((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    4-(2R,5S)-5-((3-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N-메틸벤자미드,
    4-((2R,5S)-5-((2-플루오로-4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)-N,N-디메틸벤자미드,
    4-((2S,5S)-5-((4-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    2-(트리플루오로메틸)-4-((2R,5S)-2-(트리플루오로메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)펜옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)메탄설폰아미드,
    3-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-1,1-디메틸유레아,
    에틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    이소프로필 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    페닐(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    5-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    5-(((2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((3-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    2-아미노-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-카르복사미드,
    2-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세트산,
    4-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    N-(4-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    5-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-클로로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(펜옥시메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((피리딘-3-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    (S)-4-(5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-(메틸설포닐)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(((2R,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    4-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    5-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    (2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
    4-((2R,5S)-5-((4-(하이드록시메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(((2-클로로피리딘-4-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    (2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
    (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
    2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    5-(((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
    2-클로로-3-메틸-4-((2R,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    5-(((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노-2-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)피콜리노나이트릴,
    2-클로로-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
    (2R,5S)-5-(((6-브로모피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘,
    4-((2S,5S)-5-((피리딘-4-일옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-(((2S,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    4-(((2S,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴,
    2-클로로-4-((2S,5S)-5-((4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-3-메틸벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(메톡시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤잘데히드옥심,
    (t-부틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
    4-((2R,5S)-5-((4-(아미노메틸)펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)아세타미드,
    1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)유레아,
    1-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)-3-메틸유레아,
    메틸 (4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤질)카르바메이트,
    N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시아세타미드,
    2-시아노-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    2-(4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)아세타미드,
    4-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)벤자미드,
    4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((4-시아노-2-니트로펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-((2-아미노-4-시아노펜옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 (5-시아노-2-(((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메톡시)페닐)카르바메이트,
    4-((2R,5R)-5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5R)-5-(((4-시아노페닐)아미노)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    (2R,5S)-N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아세타미도-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(6-아세타미도피리딘-3-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N,3-비스(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-시아노-2-에틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(2-클로로-4-시아노-6-메틸페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아세타미도페닐)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아세타미도-2-클로로페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    메틸 (3-클로로-4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-아미노페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    메틸 (4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)페닐)카르바메이트,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-프로피온아미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-이소부티라미도페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-하이드록시아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-N-(4-유레이도페닐)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-(2-시아노아세타미도)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2R,5S)-N-(4-(2-아미노아세타미도)페닐)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    (2S,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드,
    4-((2R,5S)-5-(((4-시아노페닐)설포닐)메틸)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드, 및
    (2R,5S)-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미드.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 R1은 화학식 3로 표시되는 치환기이며, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-((2R,5S)-5-(4-이소시아노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    메틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르보나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    t-부틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
    메틸 4-((2R,5S)-3-(3-클로로-4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
    메틸 4-((2R,5S)-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    메틸 (2-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르복사미도)에틸)카르바메이트,
    4-((2R,5S)-5-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    4-((2R,5S)-5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸)벤조나이트릴,
    1-(((2R,5R)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카르보나이트릴,
    1-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페리딘-4-카르복사미드,
    에틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복사미드,
    메틸 4-((2R,5S)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    메틸 4-((2R,5S)-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    메틸 4-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트, 및
    메틸 ((R)-1-((2R,5S)-3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트.
  9. 화학식 4의 플루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계, 및
    화학식 5의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112014039185746-pat00327

    [화학식 5]
    Figure 112014039185746-pat00328

    [화학식 1a]
    Figure 112014039185746-pat00329

    상기 화학식 1a에서,
    R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
    R2는 수소이며,
    [화학식 2]
    -X(CH2)nR8
    상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함한다.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 제조방법은
    화학식 4의 플루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계,
    화학식 5의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계,
    화학식 1a의 화합물로부터 메실레이트를 거쳐 페놀 또는 티오페놀을 이용하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는
    화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112014039185746-pat00330

    [화학식 5]
    Figure 112014039185746-pat00331

    [화학식 1a]
    Figure 112014039185746-pat00332

    상기 화학식 1a에서,
    R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
    R2는 수소이며,
    [화학식 2]
    -X(CH2)nR8
    상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
    [화학식 1b]
    Figure 112014039185746-pat00333

    상기 화학식 1b에서,
    R1은 하기 화학식 2의 치환기이고, R2는 수소이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며;
    [화학식 2]
    -X(CH2)nR8
    상기 화학식 2에서, X는 O 또는 S이고, n은 0 또는 1의 정수이고,
    R8은 수소, 질소원자를 함유하는 C3-C7 헤테로사이클, 아릴, 또는 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노기, 니트로기, 하이드록시이미노기, C1-C6 알콕시이미노기, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10 (CH2)pC(O)OR10,
    Figure 112014039185746-pat00334
    ,
    Figure 112014039185746-pat00335
    및
    Figure 112014039185746-pat00336
    로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 p는 0 또는 1의 정수이고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 피롤리디닐, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
    n은 0 또는 1이다.
  11. 제 9 항에 있어서,
    화학식 4의 플루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계,
    화학식 5의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계,
    화학식 1a의 화합물로부터 산화반응을 이용하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계 및
    화학식 6의 화합물로부터 실란 화합물과 반응시킨 후 산으로 처리하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는
    화학식 1c로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112014039185746-pat00337

    [화학식 5]
    Figure 112014039185746-pat00338

    [화학식 1a]
    Figure 112014039185746-pat00339

    상기 화학식 1a에서,
    R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
    R2는 수소이며,
    [화학식 2]
    -X(CH2)nR8
    상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
    [화학식 6]
    Figure 112014039185746-pat00340

    [화학식 1c]
    Figure 112014039185746-pat00341

    상기 화학식 1c에서,
    R1은 하기 화학식 2의 치환기이고,
    R2는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
    [화학식 2]
    -X(CH2)nR8
    상기 화학식 2에서, X는 O이고, n은 0이고, R8은 수소이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함한다.
  12. 화학식 4의 플루오로벤젠 화합물로부터 치환반응을 통해 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계 및
    화학식 7의 화합물로부터 알데히드, 케톤 또는 그 전구물질을 이용하여 탈수 고리화 반응을 통해 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계, 및
    화학식 8의 화합물로부터 아민을 이용한 아미드 형성반응을 통해 화학식 1d을 제조하는 단계를 포함하는
    화학식 1d으로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112014039185746-pat00342

    [화학식 7]
    Figure 112014039185746-pat00343

    [화학식 8]
    Figure 112014039185746-pat00344

    [화학식 1d]
    Figure 112014039185746-pat00345

    상기 화학식 1d에서,
    R1은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 치환기이고,
    R2는 옥소기이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    R7은 할로겐, 시아노 또는 니트로이고,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며;
    [화학식 2]
    -X(CH2)nR8
    상기 화학식 2에서, X는 N이고, n은 0 또는 1의 정수이고,
    R8은 수소, 질소원자를 함유하는 C3-C7 헤테로사이클, 아릴, 또는 질소원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노기, 니트로기, 하이드록시이미노기, C1-C6 알콕시이미노기 , (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10 (CH2)pC(O)OR10,
    Figure 112014039185746-pat00346
    ,
    Figure 112014039185746-pat00347
    및
    Figure 112014039185746-pat00348
    로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 p는 0 또는 1의 정수이고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 피롤리디닐, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기룰 포함하며,
    [화학식 3]
    Figure 112014039185746-pat00349

    상기 화학식 3에서,
    Y는 C 또는 N이고,
    m은 0, 1 또는 2의 정수이고,
    R9는 수소, 옥소, 하이드록시, C1-C6 알킬, 시아노, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13, 및 NC(O)OR12로 이루어지는 군에서 선택된 치환기이며,
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C1-C6 알킬은 수소, 하이드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기를 포함한다.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 질환 또는 증상은 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술후 근육 손실, 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형비만 (sarcopenic obesity), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 것인, 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 안드로겐 수용체의 효능제인, 약학 조성물.
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