RU2702001C2 - Соединение на основе оксазолидина и содержащий его селективный агонист андрогенового рецептора - Google Patents

Соединение на основе оксазолидина и содержащий его селективный агонист андрогенового рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2702001C2
RU2702001C2 RU2016142885A RU2016142885A RU2702001C2 RU 2702001 C2 RU2702001 C2 RU 2702001C2 RU 2016142885 A RU2016142885 A RU 2016142885A RU 2016142885 A RU2016142885 A RU 2016142885A RU 2702001 C2 RU2702001 C2 RU 2702001C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
cyano
oxazolidin
methyl
Prior art date
Application number
RU2016142885A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016142885A (ru
RU2702001C9 (ru
RU2016142885A3 (ru
Inventor
Сун Пиль ЧОЙ
Соль Мин ЧОЙ
Бьён Хва СОН
Хён Джун КИМ
Джу Ми КИМ
Бён Джун ДЖАН
Джи Хён СУН
Джи Хье ЛИ
Ынджин КИМ
Кён Гу КАН
Соон-Хое КИМ
Original Assignee
Донг-А Ст Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Донг-А Ст Ко., Лтд. filed Critical Донг-А Ст Ко., Лтд.
Publication of RU2016142885A publication Critical patent/RU2016142885A/ru
Publication of RU2016142885A3 publication Critical patent/RU2016142885A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2702001C2 publication Critical patent/RU2702001C2/ru
Publication of RU2702001C9 publication Critical patent/RU2702001C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению следующей химической формулы 1, его энантиомеру, диастереомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3; R2 представляет собой водород, оксо или C1-С6алкил; R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила; R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила; R7 представляет собой циано или нитро, и когда R7 представляет собой циано и R2 представляет собой Н, тогда R1 представляет собой X(CH2)nR8 при условии, что если n равен 0 и X представляет собой О, то R8 не представляет собой Н; C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена; химическая формула 2 представляет -X(CH2)nR8, где X представляет собой О, N(H), S или S(O)2, R8 представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин, которые могут быть замещены (заместители приведены в формуле изобретения), n равен 0 или 1; химическая формула 3 представляет структуру (а), где Y представляет собой СН или N, m представляет собой целое число 0, 1 или 2, R9 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, С1-С6алкила, циано, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NHC(O)R13, NR12R13 и NHC(O)OR12, R12 и R13 приведены в формуле изобретения, и C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано. Изобретение также относится к конкретным соединениям: оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида, 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил, 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил, 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида, 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, (2R,5S)-5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид или 4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил. Изобретение относится к способам получения соединений, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены в качестве селективного агониста андрогенового рецептора. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 195 пр.
Figure 00000284
(химическая формула 1)

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее описание относится к соединению, эффективному в качестве селективного агониста андрогенового рецептора, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей его в фармацевтически эффективном количестве.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Андрогеновый рецептор (AR) представляет собой внутриклеточный рецептор, имеющий андроген, такой как тестостерон или дигидротестостерон, в качестве лиганда, и белок, регулирующий транскрипцию ДНК, который активируется путем связывания лиганда с транслокацией в ядро (Vitam Horm, 55: 309-352, 1999).
Андроген играет ключевую роль в установлении и поддержании мужского фенотипа (Vitam Horm, 43: 145-196, 1986; Endocr Rev 8: 1-28, 1987). Это означает, что андроген играет очень важную роль в дифференциации и росте мужских половых органов, инициации и регулировании сперматогенеза и регулировании сексуального поведения мужчин. Кроме того, андроген также играет важную роль в развитии, связанном с вирилизацией в тканях, отличных от половых органов, например в мышечной, костной ткани, волосах, гортани, коже, жировой ткани или почке (J Endocrinol, 126: 17-25, 1990). Физиологические функции андрогена у женщин явно не выявлены, однако известно, что уровень андрогена в крови уменьшается с возрастом, что приводит к таким симптомам, как пониженное(ая) половое влечение и сексуальность, нехватка жизнеспособности, пониженное чувство счастья, уменьшенная минеральная плотность костей у женщин после менопаузы и тому подобные (J Clin Endocrinol Metab, 81: 2759-2763, 1996; J Clin Endocrinol Metab 84: 1886-1892, 1999; J Steroid Biochem Mol Biol, 69: 177-184, 1999). Следовательно, снижение андрогена может послужить причиной множества заболеваний у мужчин и женщин, например замедленному половому созреванию у мальчиков, анемии, остеопорозу, наследственному ангионевротическому отеку, эндометриозу, эстроген-рецептор-положительному раку молочной железы, заболеваний, связанных с мышцами, ухудшения мужской репродуктивной способности и тому подобным (J Pharmocol Exp Ther, 304: 1334-1340, 2003).
Современная андроген-заместительная терапия представляет собой часто используемую терапию, которая обладает эффектами в отношении увеличения плотности костей, фактической массы и полового влечения у мужчин и женщин (Menopause, 13: 387-396, 2006: J Clin Endocrinol Metab, 85: 2839-2853, 2000: J Clin Endocrinol Metab, 85: 2670-2677, 2000). Однако эта терапия имеет ограничения в широких клинических испытаниях вследствие потенциальных андрогенных проблем безопасности (N Engl J Med 350: 482-492, 2004). Эта терапия может привести к гепатотоксичности, а также к тяжелым неблагоприятным эффектам: раздражению предстательной железы у мужчин и вирилизму у женщин.
Селективные агонисты андрогенового рецептора (SARM-агонисты) представляют собой лиганды андрогенового рецептора, обладающие тканеселективными эффектами, и демонстрируют положительные терапевтические эффекты в отношении андрогена без раздражения предстательной железы и кожи, и их пероральное введение является возможным (J Clin Endocrinol Metab, 84: 3459-3462, 1999). Иными словами, SARM-агонисты демонстрируют терапевтические эффекты без обычных побочных андрогенных эффектов, таких как гипертрофия предстательной железы, гирсутизм или вирилизм. Эти соединения действуют на андрогеновые рецепторы тканеселективным образом с увеличением их активностей, демонстрируя, тем самым, андрогенные эффекты с исключением или ослаблением негативных или нежелательных андрогенных свойств. Соответственно, эти соединения являются эффективными в лечении и предупреждении заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенных активностей андрогеновых рецепторов, то есть расстройств, включающих перечисленные ниже:
а) симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у мужчины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, мужская эректильная дисфункция, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, б) симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у женщины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессии, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников, в) расстройство, вызывающее истощение мышц вследствие старения, перелома кости, тяжелых ожогов, терминальной стадии почечной недостаточности, рака, СПИДа, хронической обструктивной болезни легких, инсульта и тому подобных, и г) остеопениия, остеопороз, дистрофия мышц, вызванная уменьшением числа или массы мышечных клеток, мышечная дистрофия, послеоперационная атрофия мышц, нервно-мышечное заболевание, вызванное расстройством нейромедиаторной системы, ревматизм, саркопеническое ожирение и тому подобное.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
В связи с указанным выше, авторы настоящего изобретения получили новые селективные агонисты андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемые соли и обнаружили, что эти соединения связываются с андрогеновыми рецепторами, активируя их активности, и, таким образом, эти соединения можно эффективно использовать для лечения множества заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.
Техническое решение
Аспект настоящего изобретения относится к соединению на основе оксазолидина, эффективному в качестве селективного агониста андрогенового рецептора, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей его в фармацевтически эффективном количестве.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей агонисты андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемые соли для лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к оздоровительной функциональной пищевой композиции, содержащей соединение на основе оксазолидина для предупреждения и/или улучшения заболеваний или состояний, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена, путем использования агонистов андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемых солей.
Лучший вариант осуществления изобретения
Аспект настоящего изобретения относится к соединению следующей ниже химической формулы 1, его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли:
химическая формула 1
Figure 00000001
в химической формуле 1 R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,
R2 представляет собой водород, оксо или C1-С6алкил,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро,
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой О, N, S или S(O)2,
R8 представляет собой водород, С3-С7гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, имеющий атом азота,
гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, С1-С6алкоксииминогруппы, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10, (CH2)pC(O)OR10,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
и
Figure 00000004
p представляет собой целое число 0 или 1,
R10 и R11 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, пирролидинила и фенила,
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,
n равен 0 или 1;
химическая формула 3
Figure 00000005
в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,
m представляет собой целое число 0, 1 или 2,
R9 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, гидрокси, С1-С6алкила, циано, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13 и NC(O)OR12,
R12 и R13 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и С1-С6алкила, и
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.
В воплощении настоящего изобретения в химической формуле 1 R2 представляет собой водород, оксо или С1-С6алкил,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила.
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро, и
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения каждый из R3 и R4 в химической формуле 1 может независимо содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила, С1-С6алкил может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена, и R7 может представлять собой галоген, циано или нитро.
В воплощении настоящего изобретения R1 в химической формуле 1 может представлять собой заместитель, имеющий химическую формулу 2 или химическую формулу 3.
Если R1 в химической формуле 1 относится к соединению, имеющему заместитель химической формулы 2, то химическая формула 2 может быть определена следующим образом:
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой О, N, S или S(O)2,
R8 представляет собой водород, С3-С7 гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, содержащий атом азота,
гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, С1-С6алкила, C1-С6алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, C1-С6алкоксииминогруппы, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10, (CH2)pC(O)OR10,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
и
Figure 00000008
,
p представляет собой целое число 0 или 1,
R10 и R11 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, пирролидинила и фенила,
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена, и
n равен 0 или 1.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в R8 в химической формуле 2 гетероцикл может представлять собой пиперидин, арил может представлять собой фенил, и гетероарил может представлять собой пиридин.
Кроме того, если R1 в химической формуле 1 относится к соединению, имеющему заместитель химической формулы 3, то химическая формула 3 может быть определена следующим образом:
химическая формула 3
Figure 00000009
в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,
m представляет собой целое число 0, 1 или 2,
R9 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, гидрокси, С1-С6алкила, циано, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13 и NC(O)OR12,
R12 и R13 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и С1-С6алкила, и
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.
В дальнейшем, если не указано иное, соединение химической формулы 1 в качестве активного ингредиента терапевтического агента включает все свои фармацевтически приемлемые соли и изомеры, и эти соединения следует толковать как включенные в объем настоящего изобретения. Однако, для удобства все эти соединения в настоящем описании представлены просто как 'соединение химической формулы 1'. Изомер может быть в виде рацемической смеси, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.
Далее кратко описана использованная в настоящем описании терминология.
Использованный в настоящем описании термин 'фармацевтически приемлемая соль' относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в который ее вводят, и не подавляет биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли включают соли присоединения кислоты, образованные кислотами, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, содержащие фармацевтически приемлемый анион, например неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота или тому подобные, органической карбоновой кислотой, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота или тому подобные, и сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или тому подобные. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла, образованные с использованием лития, натрия, калия, кальция, магния или тому подобных; соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин или тому подобных; и органические соли, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, трис(гидроксиметил)метиламина, диэтаноламина, холина, триэтиламина или тому подобных.
Использованный в настоящем описании термин 'изомер' относится к соединению по настоящему изобретению или его соли, которое(ая) имеет такую же химическую формулу или молекулярную формулу, однако обладает оптическим или стерическим отличиями. Изомер и его соль, и смесь изомеров (рацемическая смесь) также включены в объем настоящего изобретения.
Использованный в настоящем описании термин 'арил' относится к карбоциклической (например, фенильной) группе, которая имеет конъюгированную пи-электронную систему и по меньшей мере одно кольцо. Этот термин включает моноциклическую группу или полициклическую группу с конденсированными кольцами (то есть, кольцами, имеющими общие пары атомов углерода).
Использованный в настоящем описании термин 'гетероарил' относится к гетероциклической арильной группе, которая имеет конъюгированную пи-электронную систему и по меньшей мере одно кольцо, и его примерами являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тетразол, тиазол, имидазол, пиразол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин и так далее, которые однако не ограничивают его.
Использованный в настоящем описании термин 'алкил' относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группировка может представлять собой 'насыщенную алкильную' группу, не содержащую алкеновую или алкиновую группировку, или 'ненасыщенную алкильную' группу, содержащую по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группировку. 'Алкеновая' группировка относится к группе, состоящей из по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи, а 'алкиновая' группировка относится к группе, состоящей из по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связи. Алкильная группировка, независимо от того, является ли она насыщенной или ненасыщенной, может быть разветвленной, линейной или циклической.
Использованный в настоящем описании термин 'гетероцикл' относится к группе, в которой циклический углерод заменен кислородом, азотом, серой и так далее, и эта группа может содержать любую двойную связь. Примерами гетероцикла могут быть пирролин, пирролидин, тетрагидрофуран, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и так далее, которые однако не ограничивают его.
Термины, отличающиеся от описанных выше терминов, можно толковать как имеющие значение, которое обычно понятно специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Согласно воплощению настоящего изобретения R1 в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 2, и может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих ниже соединений, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль:
4-(5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,
4-(5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,
4-(5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-(5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метил мочевина,
4-(5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,
4-(5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,
4-(5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-(5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,
3-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,
этил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
изопропил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
фенил(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
5-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
5-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-(5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-амино-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,
2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,
4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
N-(4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
5-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-(5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
5-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-(5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
оксим (Е)-4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-((3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
2-хлор-3-метил-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-((3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-(((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
4-(5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
оксим (Е)-4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
(трет-бутил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,
4-(5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,
метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,
2-циано-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,
4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-(5-циано-2-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
4-(5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил(3-хлор-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
4-(5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
трет-бутил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и
N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.
Согласно воплощению настоящего изобретения R1 в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 3, и может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих ниже соединений, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль:
4-(5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,
4-(5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
трет-бутил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,
метил-4-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
метил-4-(3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-(2-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамат,
4-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,
1-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,
1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,
этил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,
метил-4-(3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-(3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1 -карбоксилат и
метил-((R)-1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.
Согласно воплощению настоящего изобретения R1 в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 2, и может представлять собой изомер соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих ниже соединений, или его фармацевтически приемлемую соль:
4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,
4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,
4-((2R,5S)-5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевина,
4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-((2R,5S)-5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(2R,5S)-5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,
4-((2R,5S)-5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,
4-((2S,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,
3-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,
этил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
изопропил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
фенил(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
5-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
5-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-((2R,5S)-5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,
4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
5-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
(S)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
5-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-((2R,5S)-5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
оксим (Е)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
2-хлор-3-метил-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
(2R,5S)-5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитронил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-((2S,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2S,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
4-(((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
оксим (Е)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
(трет-бутил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,
4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,
метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,
2-циано-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
4-((2R,5R)-5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5R)-5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
(2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2S,5S)-N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил-(3-хлор-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил-(4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и
(2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.
Согласно воплощению настоящего изобретения R1 в химической формуле 1 может представлять собой заместитель следующей химической формулы 3, и может представлять собой изомер соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих ниже соединений, или его фармацевтически приемлемую соль:
4-((2N,5S)-5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат,
метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
метил-4-((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамат,
4-((2R,5S)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,
1-(((2R,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,
1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,
этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,
метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1 -карбоксилат и
метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения химической формулы 1. Специалисты в области настоящего изобретения получат соединение, основанное на структуре с химической формулой 1, с помощью различных способов, и все эти способы следует толковать как включенные в объем настоящего изобретения. Это означает, что соединение химической формулы 1 может быть получено в пределах объема настоящего изобретения путем произвольных комбинаций различных способов синтеза, раскрытых в настоящем описании или раскрытых в предшествующем уровне техники. Таким образом, способ получения по настоящему изобретению не ограничен способами, описанными ниже.
Согласно воплощению настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 1; более конкретно, способ получения соединения химической формулы 1а может включать стадии:
получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения и
получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником:
химическая формула 4
Figure 00000010
химическая формула 5
Figure 00000011
химическая формула 1а
Figure 00000012
,
в химической формуле 1а R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой водород,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро, и
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.
Реакционная схема 1
химическая формула 4 химическая формула 5 химическая формула 1а
Figure 00000013
(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)
Согласно воплощению настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 2; более конкретно, этот способ дополнительно может включать стадию получения соединения химической формулы 1b из соединения химической формулы 1а, полученного в реакционной схеме 1, через мезилат с помощью фенола или тиофенола.
Более конкретно, способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 2, и этот способ включает стадии:
получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,
получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и
получение соединения химической формулы 1b из соединения химической формулы 1а через мезилат с помощью фенола или тиофенола.
химическая формула 4
Figure 00000014
химическая формула 5
Figure 00000015
химическая формула 1а
Figure 00000016
в химической формуле 1а R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой водород,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро,
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,
химическая формула 1b
Figure 00000017
в химической формуле 1b R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2, R2 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро,
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой О или S, n представляет собой целое число 0 или 1,
R8 представляет собой водород, С3-С7гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, содержащий атом азота,
гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C1-С6алкила, С1-С6алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, С1-С6алкоксииминогруппы, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10, (CH2)pC(O)OR10,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
и
Figure 00000020
p представляет собой целое число 0 или 1,
R10 и R11 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, пирролидинила и фенила,
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена, и
n равен 0 или 1.
Реакционная схема 2
химическая формула 4 химическая формула 5 химическая формула 1а
Figure 00000021
(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)
Согласно воплощению настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 3; более конкретно, этот способ стадии: получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 1а, полученного в реакционной схеме 1, и получение соединения химической формулы 1с путем взаимодействия соединения химической формулы 6 с силановым соединением с последующей кислотной обработкой.
Более конкретно, этот способ получения включает стадии:
получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,
получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником,
получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 1а посредством реакции окисления и
получение соединения химической формулы 1с путем взаимодействия соединения химической формулы 6 с силановым соединением с последующей кислотной обработкой.
химическая формула 4
Figure 00000022
химическая формула 5
Figure 00000023
химическая формула 1а
Figure 00000024
в химической формуле 1а R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой водород,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро,
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,
химическая формула 6
Figure 00000025
химическая формула 1с
Figure 00000026
в химической формуле 1с R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой С1-С6алкил, и С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро, и
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.
Реакционная схема 3
химическая формула 4 химическая формула 5 химическая формула 1а
Figure 00000027
(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения способ получения соединения химической формулы 1 может включать стадии, соответствующие следующей ниже реакционной схеме 4; более конкретно, этот способ включает стадии:
получение соединения химической формулы 7 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,
получение соединения химической формулы 8 из соединения химической формулы 7 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и
получение соединения химической формулы 1d из соединения химической формулы 8 посредством реакции образования амида с использованием амина.
химическая формула 4
Figure 00000028
химическая формула 7
Figure 00000029
химическая формула 8
Figure 00000030
химическая формула 1d
Figure 00000031
в химической формуле 1d R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,
R2 представляет собой оксогруппу,
R3 и R4 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-С6алкила,
R7 представляет собой галоген, циано или нитро, и
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;
химическая формула 2
-X(CH2)nR8
в химической формуле 2 X представляет собой N, n представляет собой целое число 0 или 1,
R8 представляет собой водород, С3-С7 гетероцикл, содержащий атом азота, арил или гетероарил, содержащий атом азота,
гетероцикл, арил или гетероарил каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, С1-С6алкила, C1-С6алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксииминогруппы, С1-С6алкоксииминогруппы, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNC(O)R10, (CH2)pNC(O)OR10, (CH2)pNC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10, (CH2)pC(O)OR10,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
и
Figure 00000034
p представляет собой целое число 0 или 1,
R10 и R11 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, пирролидинила и фенила, и
С1-С6акил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена, химическая формула 3
Figure 00000035
в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,
m представляет собой целое число 0, 1 или 2,
R9 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, гидрокси, C1-С6алкила, циано, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NC(O)R13, NR12R13 и NC(O)OR12,
R12 и R13 каждый независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и С1-С6алкила, и
С1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.
Реакционная схема 4
химическая формула 4 химическая формула 7 химическая формула 8
Figure 00000036
(Заместители, которые в указанных выше химических формулах конкретно не определены, являются такими же, как заместители, определенные в химической формуле 1)
Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению имеет структуру, которая отличается от структур известных агонистов андрогенового рецептора, и, как показано в следующих ниже экспериментальных примерах, это соединение обладает превосходными агонистическими эффектами на андрогеновые рецепторы, и, следовательно, его можно применять для лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогенового рецептора, то есть множества связанных с гормоном заболеваний, болезней, вызывающих истощение мышц, и остеопороза у мужчин и женщин.
При этом, согласно еще одному воплощению настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное выше соединение химической формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для лечения и предупреждения заболеваний или состояний, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогенового рецептора, то есть расстройств, включающих перечисленные ниже.
Заболевания, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогенового рецептора, могут быть выбраны из группы, состоящей из сексуальной дисфункции, пониженного полового влечения, мужской эректильной дисфункции, гипогонадизма, саркопении, дистрофии мышц, вызванной уменьшением числа или массы мышечных клеток, кахексии, мышечной дистрофии, послеоперационной атрофии мышц, нервно-мышечного заболевания, вызванного расстройством нейромедиаторной системы, ревматизма, саркопенического ожирения, изменений когнитивной способности и настроения, депрессии, анемии, выпадения волос, ожирения, эндометриоза, рака молочной железы, рака матки, рака яичников, расстройства, вызывающего истощение мышц, остеопении и остеопороза.
Заболевания или состояния, симптомы которых можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена, могут быть выбраны из группы, состоящей из множества связанных с гормоном заболеваний у мужчин и женщин, сексуальной дисфункции, пониженного полового влечения, мужской эректильной дисфункции, гипогонадизма, саркопении, дистрофии мышц, вызванной уменьшением числа или массы мышечных клеток, кахексии, изменений когнитивной способности и настроения, депрессии, анемии, выпадения волос, ожирения, эндометриоза, рака молочной железы, рака матки, рака яичников, расстройства, вызывающего истощение мышц, остеопении и остеопороза, например одного или более чем одного из перечисленных ниже:
а) заболевания или симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у мужчины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, мужская эректильная дисфункция, гипогонадизм, саркопения, возрастная саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессия, анемия, выпадение волос и ожирение,
б) заболевания или симптомы, ассоциированые с андрогенным ухудшением у женщины, например сексуальная дисфункция, пониженное половое влечение, саркопения, возрастная саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников,
в) расстройство, вызывающее истощение мышц (вызванное старением, переломом кости, тяжелыми ожогами, терминальной стадией почечной недостаточности, раком, СПИДом, хронической обструктивной болезнью легких, инсультом и тому подобным), и
г) остеопения или остеопороз (например, остеопения или остеопороз, вызванные факторами, отличными от андрогенного ухудшения у мужчины или женщины, например женским гормональным ухудшением), дистрофия мышц, вызванная уменьшением числа или массы мышечных клеток, связанная с раком или хроническим заболеванием кахексия, мышечная дистрофия, послеоперационная атрофия мышц (потеря мышц, вызванная резекцией мышцы и миотомией), нервно-мышечное заболевание, вызванное расстройством нейромедиаторной системы, ревматизм, саркопеническое ожирение и тому подобное.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение химической формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно применять в обычной лекарственной форме. Лекарственную форму можно вводить в виде различных композиций, например перорально и парентерально вводимых композиций, и композиция может определяться способом ее применения.
Композиция может быть изготовлена в различных пероральных и парентеральных композициях с использованием обычных разбавителей или эксципиентов, таких как наполнитель, увеличивающий объем агент, связующее вещество, увлажняющее вещество, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и тому подобное.
Твердые композиции для перорального введения могут включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы и тому подобное. Твердые композиции могут быть изготовлены путем смешивания активного ингредиента по меньшей мере с одним эксципиентом, например с одним или более чем одним, выбранным из группы, состоящей из крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы, желатина и тому подобного. Кроме таких простых эксципиентов также могут быть использованы смазывающие вещества, например стеарат магния или тальк. Жидкие композиции для перорального введения могут включать суспензии, растворы для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и тому подобное. Кроме широко применяемых простых разбавителей, таких как вода и/или жидкий вазелин, могут быть дополнительно включены различные эксципиенты, например один или более чем один, выбранный из группы, состоящей из увлажняющих веществ, корригентов, ароматизирующих веществ, консервантов и тому подобного, при изготовлении жидких композиций.
Парентеральное введение можно осуществлять внутривенным путем, внутримышечным путем, подкожным путем, внутрибрюшинным путем, интраназальным путем или чрескожным путем. Композиция для парентерального введения может включать стерильные водные растворы, неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты, суппозитории и тому подобное. Неводный растворитель для получения неводных растворов и суспензионный растворитель для получения суспензий может включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, например оливковое масло, инъецируемый сложный эфир, например этилолеат, и тому подобное. Основа для суппозиториев может включать витепсол, макрогол, твин 61, какао-масло, лауриновое масло, глицерожелатин и тому подобное.
Содержание одного или более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из соединения химической формулы 1, его изомера и его фармацевтически приемлемой соли, в фармацевтической композиции может быть, например, от 0,001 до 99,9% по массе, от 0,01 до 90% по массе или от 0,1 до 50% по массе, но не ограничивается этим. Это содержание можно контролировать подходящим образом в зависимости от типа композиции, способа введения, цели введения и тому подобного.
Кроме того, для фармацевтической композиции, содержащей соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента может быть показано эффективное количество в пределах диапазона введения от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг. Количество для введения или дозу можно вводить один или несколько раз в сутки в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, питания, времении введения, способа введения, скорости экскреции и тяжести заболевания, и композицию можно вводить в различных дозах различными способами введения.
Пациентом могут быть млекопитающие, например приматы, в том числе люди, грызуны, в том числе мыши, крысы и тому подобные, в особенности люди. Например, пациентом может быть млекопитающее, например человек, нуждающийся в увеличении андрогенной активности или нуждающийся в предупреждении и/или лечении заболеваний или состояний, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена.
Согласно еще одному аспекту предложена оздоровительная функциональная пищевая композиция, содержащая одно или более чем одно, выбранное из группы, состоящей из соединения химической формулы 1, его изомера и его фармацевтически приемлемой соли, для увеличения андрогенной активности или для предупреждения и/или улучшения заболеваний или состояний, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена. Заболевания или состояния, которые можно улучшить или могут поддаваться лечению посредством увеличенной активности андрогена, являются такими, как описано выше.
Эффект изобретения
В настоящем описании предложены новые агонисты андрогенового рецептора и их фармацевтически приемлемые соли, и эти агонисты андрогенового рецептора можно успешно применять в качестве терапевтического и профилактического агента для заболеваний или состояний, опосредованных андрогеновым рецептором, то есть различных связанных с гормоном заболеваний у мужчины и женщины, болезней, вызывающих истощение мышц, остеопороза и тому подобного.
Подробное описание воплощений
Далее для лучшего понимания настоящего изобретения предложены предпочтительные примеры и экспериментальные примеры. Однако эти примеры и экспериментальные примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения, и не подразумевается, что настоящее изобретение ограничено этими примерами.
Аббревиатуры соединений, использованных в следующих ниже подготовительных примерах и примерах, описаны следующим образом.
трет-Вос: трет-бутоксикарбонил
CsF: фторид цезия
HATU: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилурония
EDC-HCl: гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
HOBt: гидроксибензотриазол
K2CO3: карбонат калия
LiOH: гидроксид лития
MgSO4: сульфат магния
NaBH4: борогидрид натрия
NaCl: хлорид натрия
NaH: гидрид натрия
NaOH: гидроксид натрия
NH4Cl: хлорид аммония
Pd/C: палладий/древесный уголь
Pd(OH)2/C: гидроксид палладия/древесный уголь
Подготовительный пример 1. Получение (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000037
В 2-л колбу добавляли 180 г (952 ммоль) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила, и туда же добавляли 1 л диметилсульфоксида с последующим перемешиванием. Добавляли 86,72 г (952 ммоль, 1 экв.) (S)-3-аминопропан-1,2-диола и 267,6 мл (1,90 моль, 2 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при 120°С в течение примерно 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (1 л) и затем промывали водой (1 л) три раза. После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 223 г (90%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 400МГц) δ 7,66(d, 1Н), 7,17(d, 1Н), 6,99(dd, 1Н), 6,44(s 1Н), 3,87(t, 1Н), 3,59(t, 2Н), 3,51~3,45(m, 1Н), 3,30~3,23(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 261,22
Подготовительный пример 2. Получение 4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000038
В 50-мл колбу добавляли 20 г (77 ммоль) (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Подготовительном примере 1, и туда же добавляли 600 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 45 мл (384 ммоль, 5 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида с последующим перемешиванием при 100°С в течение примерно 5 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, слои разделяли с использованием воды (1 л) и этилацетата (1 л) и затем водный слой удаляли с последующей промывкой 2 н. водным раствором NaOH (1 л). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (2S, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 8 г (25%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.66(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 5.67(q, 1Н), 4.44~4.38(m, 1Н), 3.95~3.90(m, 2Н), 3.84~3.77(m, 1Н), 3.63(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 341,06
Подготовительный пример 3. Получение ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000039
В 50-мл колбу добавляли 1 г (2,94 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 2. Туда же добавляли 8 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К реакционному раствору добавляли 500 мкл (6,47 ммоль, 2,2 экв.) метансульфонилхлорида и 990 мкл (7,06 ммоль, 2,4 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, слои разделяли с использованием этилацетата (20 мл) и воды (20 мл) и затем органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl. Органический слой дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии с получением 1,15 г (90%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.03(d, 1Н), 6.91 (dd, 1Н), 5.70(q, 1Н), 4.62~4.57(m, 1Н), 4.44(d, 1Н), 4.05(t, 1Н), 3.62(t, 1Н), 3.09(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 419,04
Подготовительный пример 4. Получение (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диола
Figure 00000040
В 100-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 1 мл (8,2 ммоль) 4-фтор-2-метил-1-нитробензола и 822 мг (9,02 ммоль, 1,1 экв.) (S)-3-аминопропан-1,2-диола, в результате чего получали 1,4 г (75%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.04(d, 1Н), 6.44(dd, 1Н), 6.39(d, 1Н), 4.71(br, 1Н), 4.00~3.97(m, 1Н), 3.81~3.78(m, 1Н), 3.67~3.64(m, 1Н), 3.39~3.35(m, 1Н), 3.27~3.23(m, 1Н), 2.59(s, 3Н), 2.34(d, 1Н)
Масса [М+Н]: 227,10
Подготовительный пример 5. Получение ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола
Figure 00000041
Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 4, в результате чего получали реакционный продукт, и этот реакционный продукт наносили на колонку с силикагелем для отделения (2R, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 400 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.09(d, 1Н), 6.57(dd, 1Н), 6.52(d, 1Н), 5.56(q, 1Н), 4.77~4.74(m, 1Н), 3.95(dd, 1Н), 3.76(t, 1Н), 3.71(dd, 1Н), 3.58(t, 1Н), 2.64(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 307,08
Подготовительный пример 6. Получение ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000042
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 5, в результате чего получали 302 мг (60%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.09(d, 1Н), 6.59(dd, 1Н), 6.53(d, 1Н), 5.61(q, 1Н), 4.90~4.88(m, 1Н), 4.42(dd, 1Н), 4.33(dd, 1Н), 3.87(t, 1Н), 3.57(t, 1Н), 3.00(s, 3Н), 2.64(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 385,06
Подготовительный пример 7. Получение (S)-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-1,2-диола
Figure 00000043
В 100-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 5 г (23,9 ммоль) 4-фтор-2-трифторметил-1 -нитробензола и 2,18 г (23,9 ммоль, 1,0 экв.) (S)-3-аминопропан-1,2-диола, в результате чего получали 5,8 г (87%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 281,07
Подготовительный пример 8. Получение ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола
Figure 00000044
Таким же образом как в Подготовительном примере 5 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-трифторметил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 7, в результате чего получали 5,3 г (71%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 361,05
Подготовительный пример 9. Получение ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000045
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 8, в результате чего получали 302 мг (60%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 439,03
Подготовительный пример 10. Получение трет-бутил-(4-гидроксибензил)карбамата
Figure 00000046
В 100-мл колбу добавляли 500 мг (4,06 ммоль) 4-гидроксибензиламина, и туда же добавляли 9,4 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды с последующим перемешиванием. Затем туда же добавляли 570 мкл (4,06 ммоль, 1,0 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием. К реакционному раствору добавляли 886 мг (4,06 ммоль, 1,0 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев слой промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 550 мг (70%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 224,12
Подготовительный пример 11. Получение 4-((2R,5S)-5-(азидометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000047
В 50-мл колбу добавляли 185 мг (0,442 ммоль) ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метилметансульфоната, полученного на Стадии 1 Примера 7, и 5 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 40 мг (0,601 ммоль, 1,36 экв.) азида натрия и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 150 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 366,07
Подготовительный пример 12. Получение 4-((2R,5R)-5-(аминометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000048
В 25-мл колбу добавляли 150 мг (0,41 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-(азидометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 11, и туда же добавляли 8 мл метанола с последующим перемешиванием. Добавляли 30 мг (20% масс.) Pd/C и атмосферу заменяли газообразным водородом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляли фильтрование с использованием целита и фильтрат концентрировали с получением 100 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 340,08
Подготовительный пример 13. Получение (S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты
Figure 00000049
В 250-мл колбу добавляли 20 г (105,7 ммоль) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила, и туда же добавляли 106 мл диметилсульфоксида и 46 мл воды с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 13,34 г (126,9 ммоль, 1,2 экв.) (S)-изосерина и 44,6 мл (317,1 ммоль, 3,0 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при 120°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли 150 мл этилацетата и промывали 200 мл воды три раза. После разделения слоев слой промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 28 г (95%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 400МГц) δ 7.66(d, 1Н), 7.22(d, 1Н), 7.04(dd, 1Н), 6.49(s, 1Н), 4.43(q, 1Н), 3.72~3.575(m, 2Н)
Масса [М+Н]: 275,06
Подготовительный пример 14. Получение этил-(S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропаноата
Figure 00000050
В 250-мл колбу добавляли 28 г (102,1 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 13, и 196 мл этанола с последующим перемешиванием. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли 22,3 мл (306,3 ммоль, 3,0 экв.) SOCl2 и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 100°С в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 250 мл этилацетата и промывали 200 мл воды. После разделения слоев слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 28,7 г (93%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.54(d, 1Н), 6.91(d, 1Н), 6.75(dd, 1Н), 4.87(t, 1Н), 4.40(q, 1Н), 4.30~4.19(m, 2Н), 3.63~3.50(m, 2Н), 3.19(d, 1Н), 1.29(t, 3Н)
Масса [М+Н]: 303,09
Подготовительный пример 15. Получение этил-(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата
Figure 00000051
В 250-мл колбу добавляли 28,7 г (94,9 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 14, и 150 мл толуола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 22 мл (190 ммоль, 2,0 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида и 3,6 мл (28,5 ммоль, 0,3 экв.) BF3⋅Et2O с последующим перемешиванием при 110°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 250 мл этилацетата и промывали 200 мл воды. После разделения слоев органический слой промывали водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. (2R, 5S)-изомеры отделяли, используя колонку с силикагелем, с получением 16 г (45%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.00(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.75(q, 1Н), 5.02(q, 1Н), 4.25-4.19(m, 2Н), 4.02(q, 1Н), 3.85(q, 1Н), 1.25(t, 3Н)
Масса [М+Н]: 383,08
Подготовительный пример 16. Получение этил-(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата
Figure 00000052
В 250-мл колбу добавляли 16 г (42,7 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 15, и 300 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 3 г (128,1 ммоль, 3,0 экв.) LiOH и 30 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 200 мл воды, подкисляли 2 н. соляной кислотой (водный раствор), а затем экстрагировали 100 мл этилацетата дважды. Органический слой промывали 200 мл воды, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 14 г (90%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.01(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.77(q, 1Н), 5.07(q, 1Н), 4.09~4.05(m, 1Н), 3.92 (q, 1Н)
Масса [М+Н]: 355,04
Подготовительный пример 17. Получение (S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты
Figure 00000053
Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 2-хлор-4-фторбензонитрил и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 241,03
Подготовительный пример 18. Получение этил-(S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропаноата
Figure 00000054
Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 17, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 269,06
Подготовительный пример 19. Получение этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата
Figure 00000055
Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-3-((3-хлор-4-цианофенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 18, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 349,05
Подготовительный пример 20. Получение (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000056
Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 19, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 321,02
Подготовительный пример 21. Получение (S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропановой кислоты
Figure 00000057
Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 4-фтор-2-метил-1-нитробензол и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 241,07
Подготовительный пример 22. Получение этил-(S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропаноата
Figure 00000058
Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 21, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 269,11
Подготовительный пример 23. Получение этил-(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата
Figure 00000059
Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-2-гидрокси-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропаноат, полученный в Подготовительном примере 22, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 349,09
Подготовительный пример 24. Получение (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000060
Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 23, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 321,06
Подготовительный пример 25. Получение (S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты
Figure 00000061
Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 2-хлор-4-фтор-1-нитробензол и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 261,02
Подготовительный пример 26. Получение этил-(S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропаноата
Figure 00000062
Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 25, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 289,05
Подготовительный пример 27. Получение этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата
Figure 00000063
Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-3-((3-хлор-4-нитрофенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 26, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 369,04
Подготовительный пример 28. Получение (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000064
Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 27, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 341,01
Подготовительный пример 29. Получение (S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропановой кислоты
Figure 00000065
Таким же образом как в Подготовительном примере 13 использовали 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензол и (S)-изосерин, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 295,05
Подготовительный пример 30. Получение этил-(S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропаноата
Figure 00000066
Таким же образом как в Подготовительном примере 14 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропановую кислоту, полученную в Подготовительном примере 29, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 323,08
Подготовительный пример 31. Получение этил-(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата
Figure 00000067
Таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали соединение, представляющее собой этил-(S)-2-гидрокси-3-((4-нитро-3-(трифторметил)фенил)амино)пропаноат, полученный в Подготовительном примере 30, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 403,07
Подготовительный пример 32. Получение (2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000068
Таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали соединение, представляющее собой этил-(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 31, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 375,03
Подготовительный пример 33. Получение ((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола
Figure 00000069
Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 306,08
Подготовительный пример 34. Получение ((2S,5S)-3-(3-метил-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000070
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 33, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 385,06
Подготовительный пример 35. Получение (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)бензонитрила
Figure 00000071
Таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 2-хлор-4-фторбензонитрил, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 227,05
Подготовительный пример 36. Получение 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила
Figure 00000072
Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 35, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 307,04
Подготовительный пример 37. Получение ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000073
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 36, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 385,02
Подготовительный пример 38. Получение 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила
Figure 00000074
Таким же образом как в Подготовительном примере 5 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 35, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 307,04
Подготовительный пример 39. Получение ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000075
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 38, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 385,02
Подготовительный пример 40. Получение (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-3-метилбензонитрила
Figure 00000076
Таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 2-хлор-4-фтор-3-метилбензонитрил, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 241,07
Подготовительный пример 41. Получение 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрила
Figure 00000077
Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-3-метилбензонитрил, полученный в
Подготовительном примере 40, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 321,05
Подготовительный пример 42. Получение ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000078
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2S,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил, полученный в Подготовительном примере 41, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 399,03
Подготовительный пример 43. Получение 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрила
Figure 00000079
Таким же образом как в Подготовительном примере 5 использовали соединение, представляющее собой (S)-2-хлор-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-3-метилбензонитрил, полученный в Подготовительном примере 40, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 321,05
Подготовительный пример 44. Получение ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000080
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 2-хлор-4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил, полученный в Подготовительном примере 43, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Масса [М+Н]: 399,03
Подготовительный пример 45. Получение ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола
Figure 00000081
Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3-трифторметил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 7, в результате чего получали 2 г (35%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 361,05
Подготовительный пример 46. Получение ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000082
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный в Подготовительном примере 45, в результате чего получали 100 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 439,03
Подготовительный пример 47. Получение этил-(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилата
Figure 00000083
В 25-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 15 использовали 100 мг (0,33 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(S)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидроксипропаноат, полученный в Подготовительном примере 14, в результате чего получали реакционный продукт, и этот продукт наносили на колонку с силикагелем для отделения (2S, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 27 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.30(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.70(q, 1Н), 4.88(dd, 1Н), 4.36~4.25(m, 2Н), 4.12~4.08(m, 1Н), 4.02~3.99(m, 1Н), 1.33(t, 3Н)
Масса [М+Н]: 383,08
Подготовительный пример 48. Получение (2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000084
В 25-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 16 использовали 27 мг (0,07 ммоль) соединения, представляющего собой этил-(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксилат, полученный в Подготовительном примере 47, в результате чего получали 11 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.04(d, 1Н), 6.92(dd, 1Н), 5.74(q, 1Н), 4.93(t, 1Н), 4.19(t, 1Н), 3.98(dd, 1Н)
Масса [М+Н]: 355,04
Пример 1. Получение 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000085
В 50-мл колбу добавляли 30 г (115 ммоль) (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Подготовительном примере 1, и 600 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 68 мл (575 ммоль, 5 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида с последующим перемешиванием при 100°С в течение примерно 5 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разделение слоев осуществляли с помощью воды (1 л) и этилацетата (1 л). Затем водный слой удаляли с последующей промывкой 2 н. NaOH (1 л). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (2R, 5S)-изомеров, получая, таким образом, 15 г (38%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.67(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.87(dd, 1Н), 5.57(q, 1Н), 4.79~4.77(m, 1Н), 3.98~3.96(m, 1Н), 3.78(t, 1Н), 3.74~3.70(m, 1Н), 3.59(t, 1Н), 1.87(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 341,06
Пример 2. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000086
В 10-мл колбу добавляли 100 мг (0,294 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, и 3 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 13 мг (0,323 ммоль, 1,1 экв.) NaH с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавляли 4-бромметил-бензонитрил с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 12 часов.
После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (10 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 25 мг (19%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.62(d, 2Н), 7.37(d, 2Н), 6.99(d, 1Н), 6.87(dd, 1Н), 5.57(q, 1Н), 4.88~4.83(m, 1Н), 4.62(s, 2Н), 3.85(t, 1Н), 3.72(qd, 2Н), 3.54(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 456,11
Пример 3. Получение 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000087
Стадия 1. Получение (R)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000088
В 100-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 1 использовали 1 г (5,29 ммоль) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила и 722 мг (1,5 экв.) (R)-3-аминопропан-1,2-диола, в результате чего получали 1,1 г (80%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 400МГц) δ 7.66(d, 1Н), 7.17(d, 1Н), 6.99(dd, 1Н), 6.45(s, 1Н), 3.88(br, 1Н), 3.59(t, 2Н), 3.51~3.46(m, 1Н), 3.29~3.23(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 261,22
Стадия 2. Получение 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Добавляли 3 г (11,5 ммоль) соединения, представляющего собой (R)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 3, и 60 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. Добавляли 6,8 мл (57,5 ммоль, 5 экв.) этилгемиацеталя трифторацетальдегида с последующим перемешиванием при 100°С в течение примерно 5 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении. После разделения слоев с помощью воды (100 мл) и этилацетата (100 мл) водный слой удаляли с последующей промывкой 2 н. водным раствором NaOH (100 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (2S,5R)-изомеров, получая, таким образом, 1,5 г (38%) указанного в заголовке соединения.
760 мг (46%) указанного в заголовке соединения получали таким же образом как в Подготовительном примере 2.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.01(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 5.59(q, 1Н), 4.81 (t, 1Н), 4.02~3.98(m, 1Н), 3.81 (t, 1Н), 3.77~3.71 (m, 1Н), 3.61 (t, 1Н), 1.80(q, 1Н)
Масса [М+Н]: 341,06
Пример 4. Получение 4-((2S,5R)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000089
Таким же образом как в Примере 2 использовали соединение, представляющее собой 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 2 Примера 3, и 4-бромметил-бензонитрил, в результате чего получали 30 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.67(d, 1Н), 7.59(d, 2Н), 7.35(d, 2Н), 6.97(d, 1Н), 6.86(dd, 1Н), 5.56(q, 1Н), 4.86~4.81(m, 1Н), 4.60(s, 2Н), 3.83(t, 1Н), 3.71(qd, 2Н), 3.52(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 456,11
Пример 5. Получение 4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000090
Стадия 1. Получение (R)-4-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-гидроксипропокси)бензонитрила
Figure 00000091
В 500-мл колбу добавляли 5 г (24,6 ммоль) (R)-N-глицидилфталимида и 150 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Добавляли 2,93 г (24,6 ммоль, 1 экв.) 4-цианофенола и 10,2 г (73,8 ммоль, 3 экв.) К2СО3 с последующим перемешиванием при 120°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (200 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии с получением 3,37 г (43%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.87-7.85(m, 2Н), 7.75~7.73(m, 2Н), 7.57(d, 2Н), 6.94(d, 2Н), 4.31 (q, 1Н), 4.29~3.96(m, 4Н), 2.87(d, 1Н)
Масса [М+Н]: 323,10
Стадия 2. Получение (R)-4-(3-амино-2-гидроксипропокси)бензонитрила
Figure 00000092
В 500-мл колбу добавляли 3,37 г (10,5 ммоль) соединения, представляющего собой (R)-4-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-гидроксипропокси)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 5, и 250 мл этанола с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К реакционному раствору по каплям добавляли 19,6 мл (262 ммоль, 25 экв.) моногидрата гидразина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением 2,02 г (95%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. Получение (R)-4-((3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000093
В 250-мл колбу добавляли 2,02 г (10,5 ммоль, 1,1 экв.) соединения, представляющего собой (R)-4-(3-амино-2-гидроксипропокси)бензонитрил, полученный на Стадии 2 Примера 5, и 100 мл диметилсульфоксида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 1,81 г (9,55 ммоль, 1 экв.) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила и 1,6 мл (11,5 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при 60°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (200 мл) три раза. После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2,6 г (70%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.60(d, 2Н), 7.56(d, 1Н), 7.72(s, 1Н), 6.96(d, 2Н), 6.91(d, 1Н), 6.74(dd, 1Н), 4.91(t, 1Н), 4.31(br, 1Н), 4.12~4.04(m, 2Н), 3.50~3.47(m, 1Н), 3.40~3.37(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 362,10
Стадия 4. Получение 4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Добавляли 70 мг (0,19 ммоль) соединения, представляющего собой (R)-4-((3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 3 Примера 5, и туда же добавляли 20 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 1 г (1 еа) NaBH4 с последующим перемешиванием при 100°С. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и подщелачивали 2 н. водным раствором NaOH и экстрагировали 10 мл этилацетата три раза. Экстрагированный раствор концентрировали при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии для отделения (2R,5R)-изомеров, получая, таким образом, 17 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.61(d, 2Н), 7.05(d, 1Н), 6.98(d, 2Н), 6.93(dd, 1Н), 5.72(q, 1Н), 4.73~4.66(m, 1Н), 4.34-4.31 (m, 1Н), 4.23-4.18(m, 1Н), 4.16~4.07(m, 1Н), 3.72~3.66(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 442,09
Пример 6. Получение 4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000094
В 50-мл колбу добавляли 200 мг (0,478 ммоль) соединения, представляющего собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 10 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 57 мг (0,478 ммоль, 1 экв.) 4-цианофенола и 79 мг (0,574 ммоль, 1,2 экв.) K2CO3 с последующим перемешиванием при 120°С в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, а затем дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли колоночной хроматографией с получением 50 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.72(d, 1Н), 7.62(d, 2Н), 7.07(d, 1Н), 7.00(d, 2Н), 6.96(dd, 1Н), 5.73(q, 1Н), 4.75~4.68(m, 1Н), 4.36~4.33(m, 1Н), 4.25~4.21(m, 1Н), 4.16~4.12(m, 1Н), 3.74~3.69(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 442,09
Пример 7. Получение метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоата
Figure 00000095
Стадия 1. Получение ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000096
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, в результате чего получали 6,6 г (90%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.88(dd, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.40(qd, 2Н), 3.90(t, 1Н), 3.56(t, 1Н), 3.01(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 419,04
Стадия 2. Получение метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоата
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и метил-4-гидроксибензоат, в результате чего получали 250 мг (73%) указанного в заголовке соединения
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.96(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.01(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.81(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.02~5.01 (m, 1H), 4.22(qd, 2H), 3.95(t, 1H), 3.87(s, 3Н), 3.71 (t, 1H)
Масса [М+Н]: 475,10
Пример 8. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000097
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-нитрофенол, в результате чего получали 40 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.19(d, 2Н), 7.73(d, 1Н), 7.03(d, 1Н), 6.92~6.88(m, 3Н), 5.63(q, 1Н), 5.05(m, 1Н), 4.27(pd, 2Н), 3.98(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 462,08
Пример 9. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойной кислоты
Figure 00000098
В 50-мл колбу добавляли 230 мг (0,485 ммоль) соединения, представляющего собой метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат, полученный на Стадии 2 Примера 7, и 5 мл этанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 47 мг (1,94 ммоль, 4 экв.) LiOH с последующим перемешиванием при 60°С в течение примерно 8 часов. Реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли 20 мл воды и подкисляли 2 н. соляной кислотой (водный раствор). Этот раствор экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат отделяли колоночной хроматографией с получением 100 мг (45%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.01(d, 2Н), 7.72(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.84(d, 2Н), 5.63(q, 1Н), 5.03(m, 1Н), 4.24(pd, 2Н), 3.96(t, 1Н), 3.71(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 461.09
Пример 10. Получение 4-((2R,5S)-5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000099
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3,4-дифторфенол, в результате чего получали 34 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.08~7.01(m, 2Н), 6.90(dd, 1Н), 6.67~6.62(m, 1Н), 6.52~6.49(m, 1Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.97(m, 1Н), 4.15~4.07(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.66(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 453,08
Пример 11. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000100
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-фтор-4-гидроксибензонитрил, в результате чего получали 50 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.39(d, 1Н), 7.32(d, 1Н), 7.02~6.98(m, 2Н), 6.90(dd, 1Н), 5.64(q, 1Н), 5.04~5.02(m, 1Н), 4.29(qd, 2Н), 3.98(t, 1Н), 3.75(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 460,08
Пример 12. Получение 4-((2R,5S)-5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000101
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 2-хлор-4-нитрофенол, в результате чего получали 45 мг (38%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.23(dd, 1Н), 8.12(dd, 1Н), 7.69(d, 1Н), 7.02~6.98(m, 2Н), 6.91(dd, 1Н), 5.69(q, 1Н), 5.09~5.07(m, 1Н), 4.35(qd, 2Н), 4.01(t, 1Н), 3.86(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 496,04
Пример 13. Получение 2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила
Figure 00000102
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 2,4,5-трифторфенол, в результате чего получали 45 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.01(s, 1Н), 6.97~6.78(m, 3Н), 5.63(q, 1Н), 4.98-4.97(m, 1Н), 4.22~4.14(m, 2Н), 3.94(t, 1Н), 3.74(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 471,07
Пример 14. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000103
В 25-мл колбу добавляли 45 мг (0,098 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 8, и 5 мл этанола с последующим перемешиванием. 9 мг (20% масс.) Туда же добавляли Pd/C и атмосферу заменяли газообразным водородом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляли фильтрование с использованием целита и фильтрат концентрировали с получением 42 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.00(dd, 1Н), 6.86(d, 1Н), 6.63-6.58(m, 4Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.93(m, 1Н), 4.12~4.05(m, 2Н), 3.91(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 432,11
Пример 15. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевины
Figure 00000104
В 10-мл колбу добавляли 60 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и 2 мл толуола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 22,6 мг (0,28 ммоль, 2 экв.) цианата калия и 15 мкл (0,196 ммоль, 1,4 экв.) трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при 60°С в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и отделяли посредством колонки с получением 25 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(6, 1Н), 7.17(d, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.90(d, 1Н), 6.74(d, 2Н), 6.67(s, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.96(m, 1Н), 4.78(s, 2Н), 4.16~4.08(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 475,11
Пример 16. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевины
Figure 00000105
Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-изоцианатофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000106
В 10-мл колбу добавляли 100 мг (0,232 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Этот реакционный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли 69 мг (0,232 ммоль, 1 экв.) трифосгена и 36 мкл (0,255 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 24 часов. Этот реакционный раствор концентрировали с получением 90 мг указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 458,09
Стадия 2. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевины
В 10-мл колбу добавляли 90 мг (0,19 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-изоцианатофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 16, и 5 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 28 мкл (0,19 ммоль, 1 экв.) триэтиламина и 14 мг (0,19 ммоль, 1 экв.) гидрохлорида метиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 14 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали и слои разделяли с помощью этилацетата (10 мл) и воды (10 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой дегидратировали и сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и отделяли посредством колонки с получением 20 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.68(d, 1Н), 7.13(d, 2Н), 7.00(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 6.75(br, 1Н), 6.68(d, 2Н), 5.62(d, 1Н), 4.95(br, 1Н), 4.13~4.05(m, 2Н), 3.91(t, 1Н), 3.68(t, 1Н), 2.75(d, 3Н)
Масса [М+Н]: 489,13
Пример 17. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000107
Стадия 1. Получение 4-бром-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)бутанамида
Figure 00000108
В 10-мл колбу добавляли 60 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 16,2 мкл (0,14 ммоль, 1 экв.) 4-бромбутирилхлорида и 14 мкл (0,168 ммоль, 1,2 экв.) пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 14 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали и слои разделяли с помощью этилацетата (10 мл) и воды (10 мл). Затем органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой дегидратировали и сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и отделяли посредством колонки с получением 80 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 580,06
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 10-мл колбу добавляли 80 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой 4-бром-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)бутанамид, полученный на Стадии 1 Примера 17, и 5 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 7 мг (0,28 ммоль, 2 экв.) NaH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 4 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl и дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 50 мг (70%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.47(d, 2Н), 7.01 (d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.77(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.97(m, 1Н), 4.14(qd, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.79(t, 2Н), 3.70(t, 1Н), 2.57(t, 2Н), 2.13(t, 2Н)
Масса [М+Н]: 500,13
Пример 18. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000109
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол, в результате чего получали 45 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.40(s, 1Н), 7.99(d, 2Н), 7.11(d, 1Н), 7.66~7.63(m, 1Н), 7.44(td, 1Н), 7.03(d, 1Н), 6.92(d, 2Н), 5.64(q, 1Н), 5.05~5.02(m, 1Н), 4.24(qd, 2Н), 3.97(t, 1Н), 3.72(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 485,10
Пример 19. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000110
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-цианофенол, в результате чего получали 116 мг (70%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.72(d, 1Н), 7.57(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.87(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.04~5.02(m, 1Н), 4.25~4.18(m, 2Н), 3.96(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 442,09
Пример 20. Получение 4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000111
Стадия 1. Получение ((2S,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000112
В 50-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 3, в результате чего получали 123 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) 7.71(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.88(dd, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.94~4.91(m, 1Н), 4.45(dd, 1Н), 4.34(dd, 1Н), 3.90(t, 1Н), 3.58(t, 1Н), 3.01(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 419,04
Стадия 2. Получение 4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 20, и 4-цианофенол, в результате чего получали 98,5 мг (62%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.72(d, 1Н), 7.57(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.87(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.26~4.18(m, 2Н), 3.98~3.94(m, 1Н), 3.68(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 442,09
Пример 21. Получение 4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000113
Стадия 1. Получение 4-((2S,5R)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000114
В 25-мл колбу добавляли 160 мг (0,470 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, и 4 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Этот реакционный раствор охлаждали до 0°С, а затем добавляли 481 мг (0,705 ммоль, 1,5 экв.) периодинана Десса-Мартина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 1 часа.
После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 106,5 мг (66%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 339,05
Стадия 2. Получение 4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 25-мл колбу добавляли 106,5 мг (0,315 ммоль) 4-((2S,5R)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 1 Примера 21, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 239 мг (1,57 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 70 мкл (0,473 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (R)-изомера, получая, таким образом, 13,4 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.00(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.60(q, 1Н), 4.90~4.86(m, 1Н), 4.42~4.38(m, 1Н), 3.88~3.75(m, 2Н), 3.08(d, 1Н)
Масса [М+Н]: 409,05
Пример 22. Получение 4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000115
В 25-мл колбу добавляли 106,5 мг (0,315 ммоль) 4-((2S,5R)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 1 Примера 21, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 239 мг (1,57 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Реакционный раствор охлаждали до -78°С и к реакционному раствору по каплям добавляли 70 мкл (0,473 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. В реакционный раствор вводили 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат наносили на колонку для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 14,8 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 6.99(s, 1Н), 6.88(d, 1Н), 5.64(s, 1Н), 4.96(s,1H), 4.05(s, 1Н), 3.93(t, 1Н), 3.66(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 409,05
Пример 23. Получение 4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000116
Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000117
В 25-мл колбе таким же образом как на Стадии 1 Примера 21 использовали соединение. представляющее собой 4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 1, в результате чего получали 254 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 339,05
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 25-мл колбу добавляли 254 мг (0,757 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 23, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 576 мг (3,79 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 0,17 мл (1,34 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (R)-изомера, получая, таким образом, 12,4 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.60(q, 1Н), 4.90~4.86(m, 1Н), 4.41~4.40(m, 1Н), 3.88~3.75(m, 2Н), 2.94(s, 1Н)
Масса [М+Н]: 409,05
Пример 24. Получение 4-((2R,5S)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000118
В 25-мл колбу добавляли 254 мг (0,757 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-формил-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 23, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 576 мг (3,79 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 0,17 мл (1,34 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 11,6 мг (4%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 6.99(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 5.65(q, 1Н), 4.95(t, 1Н), 4.37(s, 1Н), 4.07~4.04(m, 1Н), 3.93(t, 1Н), 3.66(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 409,05
Пример 25. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
Figure 00000119
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-ацетамидофенол, в результате чего получали 2,56 г (87%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.54(d, 2Н), 7.01 (d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.97(s, 1Н), 4.17~4.07(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.68(t, 1Н), 2.13(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 474,12
Пример 26. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000120
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-хлортиофенол, в результате чего получали 200 мг (60%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.32~7.25(m, 4Н), 6.93(d, 1Н), 6.82(dd, 1Н), 5.50(q, 1Н), 4.83~4.76(m, 1Н), 3.87(dd, 1Н), 3.40(t, 1Н), 3.29~3.24(m, 1Н), 3.10~3.05(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 467,03
Пример 27. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000121
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-метоксифенол, в результате чего получали 39,2 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.01(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.08~6.71(m, 4Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.93(m, 1Н), 4.12~4.07(m, 2Н), 3.94~3.90(m, 1Н), 3.74(s, 1Н), 3.73~3.68(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 447,11
Пример 28. Получение 4-((2R,5S)-5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000122
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-метоксифенол, в результате чего получали 30,3 мг (29%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.15(t, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.52(dd, 1Н), 3.37(dd, 1Н), 6.29(t, 1Н), 5.63(q, 1Н), 4.99~4.96(m, 1Н), 4.18~4.10(m, 2Н), 3.93(dd, 1Н), 3.78~3.68(m, 1Н), 3.73(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 447,11
Пример 29. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000123
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-цианотиофенол, в результате чего получали 88 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.67(d, 1Н), 7.53(d, 2Н), 7.36(d, 2Н), 6.95(d, 1Н), 6.85(dd, 1Н), 5.55(q, 1Н), 4.93~4.86(m, 1Н), 3.92(dd, 1Н), 3.48(t, 1Н), 3.39~3.35(m, 1Н), 3.28~3.23(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 458,07
Пример 30. Получение N-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
Figure 00000124
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 4-ацетамидофенол, в результате чего получали 23 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.40(d, 2Н), 7.18(br, 1Н), 6.92(dd, 1Н), 6.86(d, 2Н), 5.71~5.68(m, 1Н), 4.68~4.61(m, 1Н), 4.28~4.24(m, 1Н), 4.12~4.07(m, 2Н), 3.68~3.63(m, 1Н), 2.14(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 474,12
Пример 31. Получение 4-(2R,5S)-5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000125
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-фтор-4-нитрофенол, в результате чего получали 28,5 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.07(t, 1Н), 7.72(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.70(dd, 2Н), 5.65~5.61(m, 1Н), 5.07~5.01(m, 1Н), 4.30~4.21 (m, 2Н), 4.00~3.96(m, 1Н), 3.68~3.64(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 480,07
Пример 32. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамида
Figure 00000126
Добавляли 100 мг (0,217 ммоль, 1,04 экв.) соединения, представляющего собой 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойную кислоту, полученную в Примере 9, и перемешивали вместе с 2 мл N,N-диметилформамида. Туда же добавляли 17,7 мг (0,261 ммоль, 1,25 экв.) гидрохлорида метиламина и добавляли 0,16 мл (0,962 ммоль, 4,6 экв.) N,N-диизопропилэтиламина и 80 мг (0,209 ммоль, 1,0 экв.) HATU с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 31 мг (30%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.72~7.64(m, 3H), 7.01 (s, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.81(d, 2Н), 6.02(br, 1Н), 5.64~5.61(m, 1Н), 5.02~4.99(m, 1Н), 4.24~4.16(m, 2Н), 3.97~3.93(m, 1Н), 3.73~3.69(m, 1Н), 3.00(d, 3H)
Масса [М+Н]: 474,12
Пример 33. Получение 4-((2R,5S)-5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000127
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 2-фтор-4-нитрофенол, в результате чего получали 37 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) S 8.04~7.94(m, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.10~6.99(m, 2Н), 6.91(d, 1Н), 5.64(q, 1Н), 5.08~5.02(m, 1Н), 4.38~4.30(m, 2Н), 4.00(t, 1Н), 3.76(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 480,07
Пример 34. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамида
Figure 00000128
Таким же образом как в Примере 32 использовали 100 мг (0,217 ммоль, 1,04 экв.) соединения, представляющего собой 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойную кислоту, полученную в Примере 9, и 2 М диметиламин, в результате чего получали 35 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 3.36(d, 2Н), 7.02(s, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.79(d, 2Н), 5.63(q, 1Н), 5.02~4.99(m, 1Н), 4.22~4.09(m, 2Н), 3.94(t, 1Н), 3.69(t, 1Н), 3.05(br, 3H), 2.98(br, 3H)
Масса [М+Н]: 488,13
Пример 35. Получение 4-((2S,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000129
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 4-нитрофенол, в результате чего получали 87 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.22(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.05(s, 1Н), 7.00(d, 2Н), 6.94(d, 1Н), 5.72(q, 1Н), 4.77~4.67(m, 1Н), 4.39~4.35(m, 1Н), 4.28~4.07(t, 1Н), 3.74~3.69(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 462,08
Пример 36. Получение метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата
Figure 00000130
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и метилхлорформиат, в результате чего получали 21 мг (88%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.25(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.74~6.71(m, 2Н), 6.49(br, 1Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.95(m, 1Н), 4.16~4.07(m, 2Н), 3.94~3.88(m, 1Н), 3.75~3.68(m, 1Н), 3.74(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 490,11
Пример 37. Получение 2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрила
Figure 00000131
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-(трифторметил)фенол, в результате чего получали 65 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.52(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 6.86(d, 2Н), 5.63(q, 1Н), 5.05~5.01(m, 1Н), 4.24~4.18(m, 2Н), 4.96(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 485,08
Пример 38. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000132
Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((2-гидроксиэтил)амино)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000133
В 25-мл колбу добавляли 200 мг (0,464 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, и растворяли в 4 мл толуола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,26 мл (0,927 ммоль, 4,0 экв.) триэтиламина и 0,1 мл (1,4 ммоль, 3,0 экв.) 2-бромэтанола с последующим перемешиванием при 100°С в течение 7 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 45 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.00(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.66~6.64(m, 2Н), 6.58~6.56(m, 2Н), 5.61 (q, 1Н), 4.95~4.93(m, 1Н), 4.11~4.05(m, 2Н), 3.90(dd, 1Н), 3.81~3.79(m, 2Н), 3.71~3.68(m, 1Н), 3.23~3.22(m, 2Н)
Масса [М+Н]: 476,13
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 25-мл колбу добавляли 45 мг (0,173 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-((2-гидроксиэтил)амино)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 38, и растворяли в 4 мл толуола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,15 мл (0,12 ммоль, 0,6 экв.) 0,5 М метоксида натрия и 0,1 мл (0,78 ммоль, 4,5 экв.) диэтилкарбоната с последующим перемешиванием при 105°С в течение 7 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 34 мг (40%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 4.41(d, 2Н), 7.02(s, 1Н), 6.90(d, 1Н), 6.79(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.99~4.98(m, 1Н), 4.46(t, 2Н), 4.18~4.12(m, 2Н), 4.00(t, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.71(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 502,11
Пример 39. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамида
Figure 00000134
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и метансульфоновый ангидрид, в результате чего получали 98 мг (82%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.71(t, 1Н), 7.15(d, 1Н), 7.01(dd, 1Н), 6.90(td, 1Н), 6.78(d, 1Н), 6.63~6.58(m, 2Н), 5.63~5.59(m, 1Н), 5.02~4.94(m, 1Н), 3.95~3.89(m, 1Н), 3.70(t, 1Н), 2.93(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 510,08
Пример 40. Получение 3-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевины
Figure 00000135
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и N,N-диметилкарбамоилхлорид, в результате чего получали 52 мг (45%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 600МГц) δ 7.87(d, 1Н), 7.57(br, 1Н), 7.35~7.33(m, 3H), 7.28(dd, 1Н), 6.70~6.68(m, 2Н), 6.23(q, 1Н), 5.04~5.02(m, 1Н), 4.22(dd, 1Н), 4.14(dd, 1Н), 3.90(dd, 1Н), 2.97(s, 3Н), 2.85(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 503,14
Пример 41. Получение этил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата
Figure 00000136
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и этилхлорформиат, в результате чего получали 95 мг (82%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.26(br, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.90~6.71(m, 2Н), 6.50(br, 1Н), 6.20(q, 1Н), 4.98~4.96(m, 1Н), 4.20~4.10(m, 4Н), 3.91(dd, 1Н), 3.69(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 504,13
Пример 42. Получение изопропил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата
Figure 00000137
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и изопропилхлорформиат, в результате чего получали 100 мг (83%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.26(br, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 6.38(br, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.95(m, 2Н), 4.16~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.70(t, 1Н), 1.27(d, 6Н)
Масса [М+Н]: 518,14
Пример 43. Получение фенил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата
Figure 00000138
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и фенилхлорформиат, в результате чего получали 114 мг (89%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.38~7.34(m, 3H), 7.32(br, 1Н), 7.22(t, 1Н), 7.15(d, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.89(d, 2Н), 6.76(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.99~4.96(m, 1Н), 4.17~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 552,13
Пример 44. Получение 5-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрила
Figure 00000139
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 5-гидроксипиколинонитрил, в результате чего получали 65 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.31(d, 1Н), 7.71(d, 1Н), 7.63(d, 1Н), 7.22(dd, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.63(q, 1Н), 5.08~5.04(m, 1Н), 4.34~4.26(m, 2Н), 3.98(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 443,09
Пример 45. Получение 5-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрила
Figure 00000140
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 3, и 5-гидроксипиколинонитрил, в результате чего получали 75 мг (71%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.41(d, 1Н), 7.71(d, 1Н), 7.64(d, 1Н), 7.30(dd, 1Н), 7.05(d, 1Н), 6.93(dd, 1Н), 5.72(q, 1Н), 4.74~4.70(mm, 1Н), 4.38(dd, 1Н), 4.31(dd, 1Н), 4.14(t, 1Н), 3.72(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 443,09
Пример 46. Получение 4-((2R,5S)-5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000141
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-цианофенол, в результате чего получали 69 мг (66%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.40(t, 1Н), 7.27(dd, 1Н), 7.09(dd, 1Н), 7.04~7.02(m, 2Н), 6.91(dd, 1Н), 5.64(q, 1Н), 5.03~5.01(m, 1Н), 4.22~4.16(m, 2Н), 3.96(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 442,09
Пример 47. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000142
Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000143
Добавляли 2 г (7,69 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 1, и растворяли в 40 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 146 мг (0,769 ммоль, 0,1 экв.) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 1,08 мл (7,69 ммоль, 1,0 экв.) бензилоксиацетальдегида и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,01 г (больше 99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 393,13
Стадия 2. Получение ((5S)-2-((бензилокси)метил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000144
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 47, в результате чего получали 3,6 г (99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 471,11
Стадия 3. Получение 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-((4-цианофенокси)метил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000145
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((5S)-2-((бензилокси)метил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 2 Примера 47, и 4-цианофенол для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 400 мг (11%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.58~7.56(m, 3H), 7.28~7.26(m, 3H), 7.17~7.16(m, 2Н), 6.90~6.89(m, 3H), 6.67(dd, 1Н), 5.51(t, 1Н), 4.63~4.61 (m, 1Н), 4.50~4.45(m, 2Н), 4.25(dd, 1Н), 4.17(dd, 1Н), 3.82(t, 1Н), 3.67(ddd, 2Н), 3.55(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 494,16
Стадия 4. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
400 мг (0,811 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-2-((бензилокси)метил)-5-((4-цианофенокси)метил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 3 Примера 47, растворяли в 20 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 80 мг (20% масс.) Pd(OH)2/C и 5 капель трифторуксусной кислоты. Затем атмосферу заменяли газообразным водородом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции осуществляли фильтрование с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг (61%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.64(d, 1Н), 7.63~7.60(m, 2Н), 7.00~6.98(m, 2Н), 6.88(d, 1Н), 5.50(t, 1Н), 4.67~4.63(m, 1Н), 4.36(dd, 1Н), 4.26(dd, 1Н), 3.86~3.83(m, 3H), 3.73(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 404,11
Пример 48. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000146
Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-формилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000147
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 21 использовали 200 мг (0,496 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 4 Примера 47, в результате чего получали 58 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 9.37(d, 1Н), 7.65~7.53(m, 3H), 7.00~6.91(m, 3H), 6.80(dd, 1Н), 5.28(d, 1Н), 4.92~4.86(m, 1Н), 4.34(dd, 1Н), 4.24(dd, 1Н), 3.94(t, 1Н), 3.80(dd, 1Н)
Масса [М+Н]: 402,10
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Добавляли 58 мг (0,145 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-формилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 48, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 110 мг (0,723 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 32 мкл (0,218 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К этому реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (R)-изомера, получая, таким образом, 5,8 мг (8,5%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.67(d, 1Н), 7.60(dd, 2Н), 6.99(dd, 2Н), 6.94(d, 2Н), 6.74(dd, 1Н), 5.66(s, 1Н), 4.68~4.64(m, 1Н), 4.37(dd, 1Н), 4.24~4.20(m, 2Н), 3.93(dd, 1Н), 3.51 (t, 1Н)
Масса [М+Н]: 472,10
Пример 49. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000148
Добавляли 58 мг (0,145 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-формилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 48, и 2 мл тетрагидрофурана, при перемешивании атмосферу заменяли азотом и вводили 110 мг (0,723 ммоль, 5,0 экв.) CsF. Этот реакционный раствор охлаждали до -78°С и к нему по каплям добавляли 32 мкл (0,218 ммоль, 1,5 экв.) (трифторметил)триметилсилана. Температура реакционного раствора медленно увеличилась до комнатной температуры и этот раствор перемешивали в течение 16 часов. К этому реакционному раствору добавляли 16 мл этанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали колоночной хроматографии для отделения (S)-изомера, получая, таким образом, 22,4 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.63(d, 1Н), 7.61(d, 2Н), 7.10(d, 1Н), 6.95(d, 2Н), 6.94(dd, 1Н), 5.64(d, 1Н), 4.59~4.56(m, 1Н), 4.27(dd, 1Н), 4.21(dd, 1Н), 4.03~3.98(m, 2Н), 3.67(dd, 1Н)
Масса [М+Н]: 472,10
Пример 50. Получение 2,2,2-трифторацетата 2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
Figure 00000149
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата
Figure 00000150
В 25-мл колбу добавляли 200 мг (0,464 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, и растворяли в 2 мл диметилсульфоксида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 162 мг (0,927 ммоль, 2,0 экв.) N-(трет-Вос)-глицина, 0,13 мл (0,927 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина и 176 мг (0,464 ммоль, 1,0 экв.) HATU с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (250 мл) три раза. После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 201 мг (74%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.00(br, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.38(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.74(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.17(br, 1Н), 4.18~4.10(m, 1Н), 3.94~3.88(m, 2H), 3.70(t, 1H), 2.78(s, 2H), 1.44(d, 9H)
Масса [М+Н]: 589,18
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
В 25-мл колбу добавляли трет-бутил-(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат, полученный на Стадии 1 Примера 50, и растворяли в 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 20 минут. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением 187 мг (91%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 400МГц) δ 7.90(d, 1Н), 7.54~7.50(m, 2Н), 7.37(d, 2Н), 7.31 (dd, 1Н), 6.83~6.79(m, 2Н), 6.29(q, 1Н), 5.09~5.04(m, 1Н), 4.79(s, 2Н), 4.29(dd, 1Н), 4.20(dd, 1Н), 4.12(dd, 1Н), 3.92(dd, 1Н)
Масса [М+Н]: 489,13
Пример 51. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамида
Figure 00000151
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000152
В 25-мл колбе таким же образом как на Стадии 1 Примера 49 использовали 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Примере 14, и N-(трет-Вос)-L-пролин, в результате чего получали 248 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 9.38(br, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.39(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.61(q, 1Н), 4.98~4.94(m, 1Н), 4.4(br, 1Н), 4.17~4.10(m, 3H), 3.92(t, 1Н), 3.69(t, 1Н), 3.42~3.35(m, 2Н), 2.50(br, 1Н), 1.96~1.86(m, 2Н), 1.47(br, 9Н)
Масса [М+Н]: 629,21
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамида
Таким же образом как на Стадии 2 Примера 49 использовали трет-бутил-(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный на Стадии 1 Примера 51, в результате чего получали 237 мг (58%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 9.12(s, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.36(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.99(dd, 1Н), 6.72(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.02~4.95(m, 2Н), 4.18~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.70(t, 1Н), 3.51~3.45(m, 2Н), 2.53~2.48(m, 1Н), 2.17~2.05(m, 3H)
Масса [М+Н]: 529,16
Пример 52. Получение 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусной кислоты
Figure 00000153
Стадия 1. Получение метил-2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетата
Figure 00000154
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и метил-2-(4-гидроксифенил)ацетат, в результате чего получали 200 мг (70%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.15(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 4.98~4.96(m, 1Н), 4.16~4.11(m, 2Н), 3.91(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н), 3.66(s, 3Н), 3.54(s, 2Н)
Масса [М+Н]: 489,12
Стадия 2. Получение 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусной кислоты
В 100-мл колбу добавляли соединение, представляющее собой метил-2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетат, полученный на Стадии 1 Примера 52, и 10 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. К реакционному продукту добавляли 10 мл пересыщенного водного раствора LiOH с последующим перемешиванием в течение примерно 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл) и подвергали нейтрализации 1 н. соляной кислотой (водный раствор) с последующей промывкой водой (150 мл). После разделения слоев водный слой удаляли и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг (91%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.69(d, 1Н), 7.15(d, 2Н), 7.01(s, 1Н), 6.89(d, 1Н), 6.73(d, 2Н), 5.62(d, 1Н), 4.97(br, 1Н), 4.16~4.10(m, 2Н), 3.92(t, 1Н), 3.70(t, 1Н), 3.56(s, 2Н)
Масса [М+Н]: 475,10
Пример 53. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрила
Figure 00000155
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 6, и 4-цианофенол, в результате чего получали 139 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.10(d, 1Н), 7.56(d, 2Н), 6.87(d, 2Н), 6.61(dd, 1Н), 6.54(d, 1Н), 5.61(q, 1Н), 5.00~4.98(m, 1Н), 4.22~4.17(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.68(t, 1Н), 2.65(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 408,11
Пример 54. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
Figure 00000156
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 6, и 4-ацетамидофенол, в результате чего получали 42 мг (53%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.10(d, 1Н), 7.36(dd, 2Н), 7.00(br, 1Н), 6.76(dd, 2Н), 6.61(dd, 1Н), 6.54(d, 1Н), 5.62(q, 1Н), 4.96~4.93(m, 1Н), 4.11(d, 2Н), 3.89(dd, 1H), 3.69(t, 1H), 2.64(s, 3Н), 2.14(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 440,10
Пример 55. Получение 5-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрила
Figure 00000157
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 6, и 5-гидроксипиколинонитрил, в результате чего получали 38 мг (51%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.31(d, 1Н), 8.10(d, 1Н), 7.62(d, 1Н), 7.21(dd, 1Н), 6.61(dd, 1Н), 6.55(d, 1Н), 5.62(q, 1Н), 5.04~5.00(m, 1Н), 4.30(dd, 1Н), 4.25(dd, 1Н), 3.95(dd, 1Н), 3.67(t, 1Н), 2.65(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 409,10
Пример 56. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000158
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-хлорфенол, в результате чего получали 86 мг (80%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.71(d, 1Н), 7.21(d, 2Н), 7.01(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.72(dd, 2Н), 5.61(q, 1Н), 4.99~4.97(m, 1Н), 4.17~4.09(m, 2Н), 3.93(t, 1Н), 3.69(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 451,06
Пример 57. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000159
Стадия 1. Получение оксима 4-гидроксибензальдегида
Figure 00000160
В 100-мл колбу добавляли 500 мг (4,09 ммоль) 4-гидроксибензальдегида и растворяли в 10 мл этанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 1 мл (12,3 ммоль, 3,0 экв.) пиридина и 427 мг (6,14 ммоль, 1,5 экв.) гидрохлорида гидроксиламина и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 80°С при перемешивании в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, затем дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 550 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-d4, 600МГц) δ 10.83(s, 1Н), 9.75(br, 1Н), 7.99(s, 1Н), 7.38(d, 2Н), 6.75(d, 2Н)
Масса [М+Н]: 138,05
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой оксим 4-гидроксибензальдегида, полученный на Стадии 1 Примера 57, в результате чего получали 128 мг (78%).
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.05(s, 1Н), 7.70(d, 1Н), 7.47(d, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1H), 6.78(d, 2H), 5.62(q, 1H), 5.01~4.99(m, 1H), 4.22~4.15(m, 2H), 3.94(t, 1H), 3.71(t, 1H)
Масса [М+Н]: 460,10
Пример 58. Получение 4-((2R,5S)-5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000161
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и фенол, в результате чего получали 38 г (49%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(dd, 1Н), 7.25(dd, 2Н), 7.02(d, 1Н), 6.97(t, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 6.77(d, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.00~4.98(m, 1Н), 4.19~4.13(m, 2Н), 3.93(dd, 1Н), 3.72(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 417,10
Пример 59. Получение 4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000162
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-пиридинол, в результате чего получали 41 мг (52%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.43(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н) 6.72(dd, 2Н), 5.62(q, 1Н), 5.04~5.00(m, 1Н), 4.24(dd, 1Н), 4.19(dd, 1Н), 3.95(dd, 1Н), 3.68(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 418,09
Пример 60. Получение 4-((2R,5S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000163
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 3-пиридинол, в результате чего получали 41 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.25(d, 2Н), 7.71(d, 1Н), 7.21(dd, 1Н), 7.13(ddd, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.63(q, 1Н), 5.04~5.00(m, 1Н), 4.26~4.20(m, 2Н), 3.96(dd, 1Н), 3.70(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 418,09
Пример 61. Получение (3)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000164
Стадия 1. Получение (S)-4-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000165
В 100-мл колбу добавляли 1 г (3,84 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-3-((3-метил-4-нитрофенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный в Подготовительном примере 4, и растворяли в 10 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,6 мл (4,23 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина, 637 мг (4,23 ммоль, 1,1 экв.) трет-бутилдиметилсилилхлорида и 47 мг (0,384 ммоль, 0,1 экв.) 4-(диметиламино)пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,41 г (98%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.53(d, 1Н), 6.85(d, 1Н), 6.68(dd, 1Н), 4.95(br, 1Н), 3.92~3.87(m, 1Н), 3.71(dd, 1Н), 3.72(dd, 1Н), 3.35~3.29(m, 1Н), 3.21~3.15(m, 1Н), 2.49(d, 1Н), 0.90(s, 9Н), 0.08(s, 6Н)
Масса [М+Н]: 375,16
Стадия 2. Получение (S)-4-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000166
В 100-мл колбе растворяли 700 мг (1,87 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-4-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 1 Примера 61, в 10 мл дихлорметана и затем охлаждали до 0°С. Туда же добавляли 3 мл (24,4 ммоль, 13 экв.) 2,2-диметоксипропана и 36 мг (0,187 ммоль, 0,1 экв.) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, а затем дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 160 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.57(d, 1Н, 6.89(d, 1Н), 6.74(dd, 1Н), 4.32~4.28(m, 1Н), 3.86~3.75(m, 2Н), 3.53(dd, 1Н), 3.42(t, 1Н), 1.61(d, 6Н), 0.88(s, 9Н), 0.8(s, 6Н)
Масса [М+Н]: 415,20
Стадия 3. Получение (S)-4-(5-(гидроксиметил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000167
В 50-мл колбу добавляли 160 мг (0,386 ммоль) соединения, представляющего собой (S)-4-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 2 Примера 61, и растворяли в 2 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. Добавляли 2 мл фторида тетрабутиламмония (1,0 М) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением 116 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.58(d, 1Н), 6.89(d, 1Н), 6.75(dd, 1Н), 4.41~4.36(m, 1Н), 3.94(d, 1Н), 3.74(d, 1Н), 3.50(dd, 2Н), 1.86(br, 1Н), 1.64(d, 6Н)
Масса [М+Н]: 301,11
Стадия 4. Получение (S)-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000168
В 25-мл колбе таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой (S)-4-(5-(гидроксиметил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный на Стадии 3 Примера 61, в результате чего получали 146 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.60(d, 1Н), 6.90(d, 1Н), 6.77(dd, 1Н), 4.59~4.50(m, 1Н), 4.46~4.36(m, 2Н), 3.62(dd, 1Н), 3.46(t, 1Н), 3.08(s, 3Н), 1.6(d, 6Н)
Масса [М+Н]: 379,09
Стадия 5. Получение (S)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой (S)-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 4 Примера 61, и 4-цианофенол, в результате чего получали 71 мг (56%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.57(d, 3H), 6.98(d, 2Н), 6.91(d, 1Н), 6.79(dd, 1Н), 4.71~4.53(m, 1Н), 4.26~4.19(m, 2Н), 3.70(dd, 1Н), 3.52(t, 1Н), 1.65(d, 6Н)
Масса [М+Н]: 402,14
Пример 62. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000169
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-(метилсульфонил)фенол, в результате чего получали 114 мг (70%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.84(d, 2Н), 7.72(d, 1Н), 7.04(d, 1Н), 6.97~6.92(m, 3H), 5.65(q, 1Н), 5.07~5.64(m, 1Н), 4.30~4.22(m, 2Н), 3.98(t, 1Н), 3.71(t, 1Н), 3.01(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 495,07
Пример 63. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрила
Figure 00000170
Стадия 1. Получение (S)-3-((3,4-дихлорфенил)амино)пропан-1,2-диола
Figure 00000171
В 100-мл колбу добавляли 1 г (6,17 ммоль) 3,4-дихлоранилина и растворяли в 20 мл метанола с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Туда же добавляли 0,7 мл (10,5 ммоль, 1,7 экв.) (R)-глицидола и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 90°С при перемешивании в течение 18 часов. Туда же добавляли 0,86 мл (6,17 ммоль, 1,0 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием в течение 6 часов. Реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали водой (180 мл). После разделения слоев слой промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением 520 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.17(d, 1Н), 6.69(d, 1Н), 6.46(dd, 1Н), 4.11(br, 1Н), 3.94(m, 1Н), 3.79~3.77(m, 1Н), 3.65~3.62(m, 1Н), 3.26~3.22(m, 1Н), 3.16~3.11(m, 1Н), 2.38(d, 1Н), 1.83(br, 1Н)
Масса [М+Н]: 236,02
Стадия 2. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанола
Figure 00000172
Таким же образом как в Подготовительном примере 2 использовали соединение, представляющее собой (S)-3-((3,4-дихлорфенил)амино)пропан-1,2-диол, полученный на Стадии 1 Примера 63, в результате чего получали 20 мг (3%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.29(d, 1Н), 6.79(d, 1Н), 6.55(dd, 1Н), 5.40(q, 1Н), 4.72~4.70(m, 1Н), 3.95~3.92(m, 1Н), 3.71~3.67(m, 2Н), 3.42(t, 1Н), 1.74(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 316,00
Стадия 3. Получение ((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната
Figure 00000173
Таким же образом как в Подготовительном примере 3 использовали соединение, представляющее собой 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метанол, полученный на Стадии 2 Примера 63, в результате чего получали 25 мг (больше 99%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.31(d, 1Н), 6.79(d, 1Н), 6.56(dd, 1Н), 5.45(q, 1Н), 3.86~4.82(m, 1Н), 4.42~4.29(m, 2Н), 3.79(t, 1Н), 3.42(t, 1Н), 3.00(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 393,98
Стадия 4. Получение 4-(((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрила
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 3 Примера 63, и 4-цианофенол, в результате чего получали 16 мг (80%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.56(d, 2Н), 7.31(d, 1Н), 6.87(d, 2Н), 6.82(d, 1Н), 6.58(dd, 1Н), 5.46(q, 1Н), 4.96~4.92(m, 1Н), 4.20~4.10(m, 2Н), 3.85(t, 1Н), 3.54(t, 1Н)
Масса [М+Н]: 317,03
Каждое из соединений Примера 64 - Примера 79 в следующей ниже Таблице 1 получали из ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 9, ((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 6, ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 39, ((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 44, ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метилметансульфоната, полученного на Стадии 1 Примера 7, таким же образом как в Примере 6, соответственно.
Общая формула для Таблицы 1
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Структурное название соединения каждого из Примеров, описанных в Таблице 1, является таким, как указано ниже:
Пример 64. 4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил
Пример 65. 5-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил
Пример 66. (2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин
Пример 67. 4-((2R,5S)-5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Пример 68. 4-((2R,5S)-5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Пример 69. (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин
Пример 70. оксим (Е)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида
Пример 71. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил
Пример 72. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил
Пример 73. 5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил
Пример 74. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил
Пример 75. 2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил
Пример 76. 2-хлор-3-метил-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил
Пример 77. 5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил
Пример 78. 2-xnop-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил
Пример 79. (2R,5S)-5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин
Далее, каждое из соединений Примера 80 - Примера 84 в следующей ниже Таблице 2 получали из ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 3, ((2S,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 46, ((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 34, ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 37, ((2S,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфоната, полученного в Подготовительном примере 42, таким же образом как в Примере 6, соответственно.
Figure 00000178
Figure 00000179
Структурное название соединения каждого из Примеров, описанных в Таблице 2, является таким, как указано ниже:
Пример 80. 4-((2S,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Пример 81. 4-(((2S,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил
Пример 82. 4-(((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил
Пример 83. 2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил
Пример 84. 2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил
Пример 85. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000180
Стадия 1. Получение О-метилоксима 4-гидроксибензальдегида
Figure 00000181
В 100-мл колбу добавляли 500 мг (4,09 ммоль) 4-гидроксибензальдегида и растворяли в 10 мл метанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 1,34 г (16,4 ммоль, 4,0 экв.) ацетата натрия и 0,62 мл (8,19 ммоль, 2,0 экв.) гидрохлорида метоксиамина и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 80°С при перемешивании в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 550 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 152,06
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой О-метилоксим 4-гидроксибензальдегида, полученный на Стадии 1 Примера 85, в результате чего получали 50 мг (78%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 474,12
Пример 87. Получение оксима (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида
Figure 00000182
Таким же образом как в Примере 6 использовали ((2R,5S)-3-(3-трифторметил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный в Подготовительном примере 9, и оксим 4-гидроксибензальдегида, полученный на Стадии 1 Примера 57, в результате чего получали 60 мг (70%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 480,09
Пример 89. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000183
100 мг соединения, представляющего собой (трет-бутил(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат, полученный в Примере 88, растворяли в 4 н. соляной кислоте (1,4-диоксановый раствор) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 50 мг указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 446,12
Пример 90. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамида
Figure 00000184
В 50-мл колбу добавляли 50 мг (0,104 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 67 мкл (0,832 ммоль, 8,0 экв.) пиридина и 39 мкл (0,415 ммоль, 4,0 экв.) безводной уксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 35 мг (76%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 488,13
Пример 91. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевины
Figure 00000185
Таким же образом как в Примере 15 использовали соединение, представляющее собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, в результате чего получали 30 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 489,13
Пример 92. Получение 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевины
Figure 00000186
Таким же образом как на Стадиях 1 и 2 Примера 16 использовали соединение, представляющее собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, в результате чего получали 30 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 503,14
Пример 93. Получение метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамата
Figure 00000187
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали соединение, представляющее собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 89, в результате чего получали 35 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 504,13
Пример 94. Получение N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамида
Figure 00000188
В 25-мл колбу добавляли 100 мг (0,232 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, и растворяли в 1 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,04 мл (0,278 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина и 0,03 мл (0,255 ммоль, 1,1 экв.) ацетоксиацетилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 час реакционный продукт концентрировали и растворяли в 1 мл THF (тетрагидрофуран), и к нему добавляли 20 мг LiOH с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 98 мг (86%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 490,11
Пример 95. Получение 2-циано-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
Figure 00000189
В 25-мл колбу добавляли 20 мг (0,232 ммоль, 1,0 экв.) цианоуксусной кислоты и растворяли в 1 мл N,N-диметилацетамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,05 мл (0,696 ммоль, 3,0 экв.) SOCl2 с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 час к реакционному продукту добавляли 100 мг (0,464 ммоль, 1,0 экв.) 4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 14, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 103 мг (89%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 499,11
Пример 96. Получение 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
Figure 00000190
В 25-мл колбу добавляли 73 мг (0,154 ммоль) 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусной кислоты, полученной в Примере 52, и растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 35,5 мг (0,185 ммоль, 1,2 экв.) EDC-HCl, 25 мг (0,185 ммоль, 1,2 экв.) HOBt, 0,055 мл (0,385 ммоль, 2,5 экв.) триэтиламина и 9 мг (0,154 ммоль, 1,0 экв.) аммиака (приблизительно 28%-ный водный раствор) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 45 мг (62%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]:474,12
Пример 97. Получение 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамида
Figure 00000191
В 25-мг колбе таким же образом как в Примере 96 использовали 45 мг 4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойной кислоты, полученной в Примере 9, в результате чего получали 21 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 460,10
Пример 98. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000192
Стадия 1. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-формил-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000193
В 25-мг колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-гидрокси-3-нитробензальдегид, в результате чего получали 420 мг (73%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 490,08
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 25-мг колбу добавляли 250 мг (0,511 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-формил-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 1 Примера 98, и растворяли в 4 мл этанола с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 53 мг (0,766 ммоль, 1,5 экв.) гидрохлорида гидроксиламина и 0,124 мл (1,53 ммоль, 3,0 экв.) пиридина и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 90°С при перемешивании в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, и в него вводили 50 мл этилацетата и 50 мл 2 н. соляной кислоты (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 164 мг (64%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 505,09
Пример 99. Получение 4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000194
В 25-мл колбе растворяли 150 мг (0,295 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 98, в 6 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 0,25 мл (1,77 ммоль, 6,0 экв.) триэтиламина и 0,25 мл (1,77 ммоль, 6,0 экв.) трифторуксусного ангидрида и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 60°С при перемешивании в течение 24 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (70 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl и дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 125 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 487,08
Пример 100. Получение 4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000195
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 110 мг (0,226 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 99, в результате чего получали 87 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 457,10
Пример 101. Получение N-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамида
Figure 00000196
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере S-44 использовали 22 мг (0,048 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 100, в результате чего получали 18 мг (75%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 499,11
Пример 102. Получение метил-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамата
Figure 00000197
В 25-мл колбе растворяли 22 мг (0,048 ммоль) 4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 100, в 1 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. Туда же добавляли 5,8 мкл (0,072 ммоль, 1,5 экв.) пиридина и 3,7 мкл (0,048 ммоль, 1,0 экв.) метилхлорформиата с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный продукт охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, и затем в него вводили 50 мл этилацетата и 50 мл 2 н. соляной кислотой (водный раствор) с последующим перемешиванием и разделением слоев. Водный слой удаляли и органический слой отделяли и дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 19 мг (77%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 515,11
Пример 103. Получение 4-((2R,5R)-5-(((4-цианофенил)амино)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000198
В 50-мл колбу добавляли 100 мг (0,295 ммоль) соединения, представляющего собой 4-((2R,5R)-5-(аминометил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил, полученный в Подготовительном примере 12, и 3 мл толуола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 54 мг (0,295 ммоль, 1,0 экв.) 4-бромбензонитрила и затем вводили 288 мг (0,885 ммоль, 3,0 экв.) Cs2CO3, 8,1 мг (0,0088 ммоль, 0,03 экв.) Pd2(dba)3 и 16,4 мг (0,026 ммоль, 0,09 экв.) рац-BINAP (рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 70 мг (57%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 441,11
Пример 104. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000199
В 50-мл колбу добавляли 100 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 2 мл N,N-диметилацетамида с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 100 мкл (1.41 ммоль, 10,0 экв.) SOCl2 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 22 мг (0,14 ммоль, 1,0 экв.) 2-фтор-4-нитроанилина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 90 мг (80%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600 МГц) δ 8.64 (s, 1Н), 8.58 (t, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 8.28 (dd, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.04 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.00 (t, 1H)
Масса [M+H]: 493,07
Пример 105. Получение (2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000200
В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 50 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид, полученный в Примере 104, в результате чего получали 35 мг (80%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 463,09
Пример 106. Получение (2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000201
В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 90 использовали 50 мг (0,16 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циамо-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид, полученный в Примере 105, в результате чего получали 45 мг (83%) указанного в заголовке соединения.
Масса [M+H]: 505,10
Далее, каждое из соединений Примера 107 - Примера 150 в следующей ниже Таблице 3 получали из (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 28, (2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-6-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 32, (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-6-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 24, (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 20, таким же образом как в Примере 104, соответственно.
Химическая формула для Таблицы 3
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Структурное название соединения каждого из Примеров, описанных в Таблице 3, является таким, как указано ниже:
Пример 107. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 108. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 109. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 110. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 111. (2R,5S)-N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 112. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 113. (2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 114. (2R,5S)-N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 115. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 116. (2R,5S)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 117. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 118. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 119. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 120. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 121. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 122. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 123. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 124. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 125. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 126. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 127. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 128. (2R,5S)-N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 129. (2R,5S)-N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 130. (2R,5S)-N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 131. (2R,5S)-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 132. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 133. (2R,5S)-N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 134. (2R,5S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 135. (2R,5S)-N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 136. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 137. (2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 138. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 139. (2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 140. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 141. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 142. (2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 143. (2R,5S)-N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 144. (2R,5S)-N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 145. (2R,5S)-N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 146. (2R,5S)-N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 147. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 148. (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 149. (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 150. (2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид
Пример 151. Получение (2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000208
В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 500 мг (1,41 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 243 мг (1,41 ммоль, 1,0 экв.) 2-хлор-4-нитроанилина, в результате чего получали 300 мг (42%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 509,04
Пример 152. Получение (2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000209
В 500-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 300 мг (0,59 ммоль) (2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 151, в результате чего получали 100 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 479,06
Пример 153. Получение (2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000210
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 21 мг (0,044 ммоль) (2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 152, и 3 мкл (0,44 ммоль, 1,0 экв.) ацетилхлорида, в результате чего получали 17 мг (77%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 521,07
Пример 154. Получение метил-(3-хлор-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамата
Figure 00000211
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 21 мг (0,044 ммоль) (2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 152, и 3,4 мкл (0,44 ммоль, 1,0 экв.) метилхлорформиата, в результате чего получали 19 мг (79%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 537,07
Пример 155. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000212
В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 550 мг (1,55 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 214 мг (1,55 ммоль, 1,0 экв.) 4-нитроанилина, в результате чего получали 615 мг (84%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 475,08
Пример 156. Получение (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000213
В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 14 использовали 615 мг (1,3 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 155, в результате чего получали 511 мг (88%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 445,10
Пример 157. Получение метил-(4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамата
Figure 00000214
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и метилхлорформиат, в результате чего получали 37 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 503,11
Пример 158. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000215
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и пропионилхлорид, в результате чего получали 35 мг (61%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 501,13
Пример 159. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000216
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и изобутирилхлорид, в результате чего получали 42 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 515,14
Пример 160. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000217
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 94 использовали 70 мг (0,158 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, в результате чего получали 68 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 503,11
Пример 161. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000218
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 15 использовали 50 мг (0,113 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, в результате чего получали 32 мг (58%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 488,11
Пример 162. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000219
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 32 использовали 25 мг (0,056 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и цианоуксусную кислоту, в результате чего получали 17 мг (59%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 512,11
Пример 163. Получение гидрохлорида (2R,5S)-N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000220
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 50 использовали 25 мг (0,056 ммоль) (2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного в Примере 156, и глицин, в результате чего получали 13 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 502,12
Пример 164. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000221
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 11 мг (0,031 ммоль) (2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 48, и 4 мг (0,031 ммоль, 1,0 экв.) 4-цианоанилина, в результате чего получали 9 мг (64%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 8.29(s, 1Н), 7.74(d, 1Н), 7.69~7.65(m, 4Н), 7.07(d 1Н), 6.95(dd, 1Н), 5.86(q, 1Н), 4.96(t, 1Н), 4.34(t, 1Н), 3.96(dd, 1Н)
Масса [М+Н]: 455,09
Пример 165. Получение 4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000222
В 25-мл колбу добавляли 70 мг (0,15 ммоль) 4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в Примере 29, и растворяли в 2 мл дихлорметана, а затем охлаждали до 0°С. Туда же добавляли 84 мг (0,37 ммоль, 2,5 экв.) 3-хлорпербензойной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 2 часа полученный продукт разбавляли 30 мл дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 61 мг (84%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.04(d, 2Н), 7.88(d, 2Н), 7.67(d, 1Н), 6.95(d, 1Н), 6.85(dd, 1Н), 5.38(q, 1Н), 5.12~5.05(m, 1Н), 4.12~4.04(m, 1Н), 3.61~3.56(m, 1Н), 3.49~3.43(m, 2Н)
Масса [М+Н]: 490,06
Пример 166. Получение 4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000223
Стадия 1. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000224
В 100-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 1 г (2,82 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 275 мг (2,82 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина, в результате чего получали 688 мг (61%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.67(d, 1Н), 6.99(d, 1Н), 6.89(dd, 1Н), 5.78(q, 1Н), 5.33(t, 1Н), 3.67(t, 1Н), 3.88~3.86(m, 1Н), 3.78(s, 3Н), 3.20(s, 3Н)
Масса [М+Н]: 398,09
Стадия 2. Получение 4-((2R,5S)-5-(2-фенилацетил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000225
В 50-мл колбу добавляли 200 мг (0,503 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-метокси-N-метил-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученного на Стадии 1 Примера 166, и растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, а затем охлаждали до 0°С. В этот реакционный раствор вводили 1,7 мл (1,51 ммоль, 3,0 экв.) 0,9 М раствора бензилмагнийбромида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 112 мг (52%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.63(d, 1Н), 7.35(d, 1Н), 7.21~7.11(m, 4Н), 6.76(d, 1Н), 6.70(dd, 1Н), 5.40(q, 1Н), 4.67(dd, 1Н), 3.98(d, 1Н), 3.86(d, 1Н), 3.81(d, 1Н), 3.72(dd, 1Н)
Масса [М+Н]: 429,10
Стадия 3. Получение 4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
В 25-мл колбе растворяли 110 мг (0,257 ммоль) 4-((2R,5S)-5-(2-фенилацетил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 2 Примера 166, в 2 мл этанола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 10 мг (0,257 ммоль, 1,0 экв.) NaBH4 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали и разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (70 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением 41 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.67(dd, 1Н), 7.35~7.22(m, 4Н), 6.96(dd, 1Н), 6.84(ddd, 1Н), 5.60~5.55(m, 1Н), 4.63~4.55(m, 1Н), 4.10~4.07(m, 0.5Н), 3.90~3.87(m, 0.5Н), 3.73(t, 0.5Н), 3.69~3.61(m, 1Н), 3.53(t, 0.5Н), 3.01~2.88(m, 1.5Н), 2.76(dd, 0.5H)1.94(d, 1Н)
Масса [М+Н]: 431,11
Пример 167. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000226
Таким же образом как в Примере 104 использовали 50 мг (0,14 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 4-цианопиперидин, в результате чего получали 42 мг (83%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 447,12
Пример 168. Получение трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000227
Таким же образом как в Примере 104 использовали 194 мг (0,55 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 4-амино-1-boc-пиперидин, в результате чего получали 122 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 537,19
Пример 169. Получение (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000228
Таким же образом как в Примере 89 использовали 118 мг (0,22 ммоль) соединения, представляющего собой трет-бутил-4-((2R,5S-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Примере 168, в результате чего получали 92 мг (95%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 437,13
Пример 170. Получение (2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000229
Таким же образом как в Примере 90 использовали 88 мг (0,20 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид, полученный в Примере 169, в результате чего получали 48 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3l 600МГц) δ 7.63(d, 1Н), 6.98(d, 1Н), 6.87(t, 1Н), 6.68(t, 1Н), 5.77(s, 1Н), 4.98(q, 1Н), 4.49(dd, 1Н), 4.09~4.05(m, 1Н), 3.95(br, 1Н), 3.81~3.71(m, 2Н), 3.10(td, 1Н), 2.63(q, 1H), 2.04(s, 3Н), 1.86(t, 1H), 1.36~1.20(m, 3H)
Масса [М+Н]: 479,14
Пример 171. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000230
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000231
Таким же образом как в Примере 104 использовали 499 мг (1,41 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и N-boc-пиперазин, в результате чего получали 270 мг (37%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 523,17
Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Таким же образом как в Примере 89 использовали 270 мг (0,52 ммоль) соединения, представляющего собой трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат, полученный в Примере 171, в результате чего получали 250 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 423,12
Пример 172. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000232
Таким же образом как в Примере 90 использовали 50 мг (0,11 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 171, в результате чего получали 43 мг (84%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 465,13
Пример 173. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000233
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 50 мг (0,11 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 171, в результате чего получали 30 мг (57%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.41(d, 1Н), 6.92(dd, 1Н), 5.63(q, 1Н), 5.23(t, 1Н), 4.37(q, 1Н), 3.85(q, 1Н), 3.80~3.60(m, 7Н), 3.52~3.30(m, 4Н)
Масса [М+Н]: 481,12
Пример 174. Получение 4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрила
Figure 00000234
В 50-мл колбу добавляли 50 мг (0,11 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 171, и 3 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К этому реакционному продукту добавляли 17,3 мг (0,163 ммоль, 1,5 экв.) бромциана и 57 мкл (0,327 ммоль, 3,0 экв.) N,N-диизопропилэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, а затем дегидратировали и сушили над MgSO4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Концентрат отделяли посредством колонки с получением 2,7 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 448,11
Пример 175. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000235
Стадия 1. Получение трет-бутил-(1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)карбамата
Figure 00000236
Таким же образом как в Примере 104 использовали 306 мг (0,86 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 4-(N-boc-амино)пиперидин, в результате чего получали 113 мг (24%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 537,19
Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Таким же образом как в Примере 89 использовали 113 мг (0,21 ммоль) соединения, представляющего собой трет-бутил-(1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)карбамат, полученный на Стадии 1 Примера 175, в результате чего получали 103 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 437,13
Пример 176. Получение N-(1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетамида
Figure 00000237
Таким же образом как в Примере 90 использовали 83 мг (0,18 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид 4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученный в Примере 175, в результате чего получали 60 мг (71%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 479,14
Пример 177. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-оксопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000238
В 50-мл колбу добавляли 85,3 мг (0,024 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 3 мл N,N-диметилацетамида. Затем туда же добавляли 176 мкл (2,41 ммоль, 10,0 экв.) SOCl2 с последующим перемешиванием в течение 1 часа (1). В другую 50-мл колбу добавляли 31 мг (0,229 ммоль, 0,95 экв.) гидрохлорида 4-пиперидона и 2 мл N,N-диметилацетамида, затем туда же добавляли 38 мкл (0,265 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина с последующим перемешиванием в течение 5 минут. Этот раствор по каплям добавляли в колбу (1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный продукт разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг (38%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 436,10
Пример 178. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000239
Таким же образом как в Примере 104 использовали 98 мг (0,31 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 20, и гидрохлорид метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 50 мг (43%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 447,10
Пример 179. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000240
Таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,31 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 24, и гидрохлорид метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 70 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 447,14
Пример 180. Получение метил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамата
Figure 00000241
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамата
Figure 00000242
В 100-мл колбу добавляли 1,46 г (4,12 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-6-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 21 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 460 мкл (4,938 ммоль, 1,2 экв.) N,N-диметилацетамида и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 360 мкл (4,938 ммоль, 1,экв.) SOCl2 с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли 649 мкл (4,115 ммоль, 1,0 экв.) N-boc-этилендиамина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,94 г (95%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 467,15
Стадия 2. Получение гидрохлорида (2R,5S)-N-(2-аминоэтил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида
Figure 00000243
Таким же образом как в Примере 89 использовали соединение, представляющее собой трет-бутил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-
карбоксамидо)этил)карбамат, полученный на Стадии 1 Примера 180, в результате чего получали 1,7 г (99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 397,50
Стадия 3. Получение метил-(2-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)этил)карбамата
Таким же образом как на Стадии 1 Примера 17 использовали 300 мг (0,69 ммоль) соединения, представляющего собой гидрохлорид (2R,5S)-N-(2-аминоэтил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамида, полученный на Стадии 2 Примера 180, и метилхлорформиат, в результате чего получали 137 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 600МГц) δ 7.70(d, 1Н), 7.16(s, 1Н), 7.02(d, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.79(d, 1Н), 4.99(t, 1Н), 4.93(s, 1Н), 4.05(t, 1Н), 3.89(t, 1Н), 3.57(s, 3Н), 3.44(br, 1Н), 3.33~3.27(m, 3H)
Масса [М+Н]: 456,11
Пример 181. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000244
В 50-мл колбу добавляли 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 10 мл дихлорметана с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 275 мкл (1,962 ммоль, 3,0 экв.) триэтиламина и 50 мкл (0,65 ммоль, 1,0 экв.) метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции полученный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли и затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 261 мг (80%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 501,10
Пример 182. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000245
В 50-мл колбу добавляли 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 10 мл этанола с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 208 мг (1,962 ммоль, 3,0 экв.) Na2CO3, по каплям добавляли 62 мкл (0,65 ммоль, 1,0 экв.) 2-бромпропана и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, затем промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 43 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 465,16
Пример 183. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000246
В 50-мл колбу добавляли 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 10 мл N,N-диметилформамида с последующим перемешиванием. К этому реакционному раствору добавляли 346 мкл (1,962 ммоль, 3,0 экв.) N,N-диизопропилэтиламина, по каплям добавляли 54 мкл (0,65 ммоль, 1,0 экв.) 3-бромпропионитрила и осуществляли нагревание с обратным холодильником при 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный продукт концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (20 мл). После разделения слоев органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 100 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 476,14
Пример 184. Получение 4-((2R,5S)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрила
Figure 00000247
Таким же образом как в Примере 181 использовали 300 мг (0,65 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 2-бромэтанол, в результате чего получали 150 мг (34%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 467,14
Масса [М+Н]: 490,06
Пример 185. Получение 1-(((2R,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрила
Figure 00000248
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 6 использовали соединение, представляющее собой ((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил-метансульфонат, полученный на Стадии 1 Примера 7, и 4-цианопиперидин, в результате чего получали 133 мг (93%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 433,14
Пример 186. Получение 1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамида
Figure 00000249
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 32 использовали 100 мг (0,282 ммоль) соединения, представляющего собой (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновую кислоту, полученную в Подготовительном примере 16, и 109 мг (0,847 ммоль, 3,0 экв.) изонипекотамида, в результате чего получали 114 мг (84%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 481,12
Пример 187. Получение этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000250
Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-4-этилпиперазин-1,4-дикарбоксилата
Figure 00000251
В 50-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 300 мг (1,61 ммоль) трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и 0,18 мл (1,93 ммоль, 1,2 экв.) этилхлорформиата, в результате чего получали 415 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 259,16
Стадия 2. Получение гидрохлорида этилпиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000252
В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 415 мг (1,6 ммоль) 1-(трет-бутил)-4-этилпиперазин-1,4-дикарбоксилата, полученного на Стадии 1 Примера 187, в результате чего получали 302 мг (97%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 159,11
Стадия 3. Получение этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,282 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 55 мг (0,282 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида этилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на Стадии 2 Примера 187, в результате чего получали 118 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 495,14
Пример 188. Получение 4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамида
Figure 00000253
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000254
В 100-мл колбе растворяли 500 мг (2,68 ммоль) трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата в 5 мл воды с последующим перемешиванием. Добавляли 1,6 мл уксусной кислоты и 1,09 г (13,4 ммоль, 5,0 экв.) цианата калия, растворенного в воде, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции твердое вещество получали путем фильтрования с одновременной промывкой с использованием воды. Полученное таким образом твердое вещество растворяли в дихлорметане, а затем промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водным раствором NaCl, дегидратировали и сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 282 мг (46%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 230,14
Стадия 2. Получение пиперазин-1-карбоксамида
Figure 00000255
В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 280 мг (1,22 ммоль) трет-бутил-4-карбамоилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на Стадии 1 Примера 188, в результате чего получали 183 мг (91%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 166,07
Стадия 3. Получение 4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамида
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,282 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 47 мг (0,282 ммоль, 1,0 экв.) пиперазин-1-карбоксамида, полученного на Стадии 2 Примера 188, в результате чего получали 87 мг (66%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 466,12
Пример 189. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000256
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,294 ммоль) (2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 28, и 53 мг (0,294 ммоль) гидрохлорида метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 119 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 467,09
Пример 190. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000257
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 100 мг (0,267 ммоль) ((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 32, и 48 мг (0,267 ммоль) гидрохлорида метилпиперазин-1-карбоксилата, в результате чего получали 109 мг (82%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 501,11
Пример 191. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата
Figure 00000258
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата
Figure 00000259
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 500 мг (1,41 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 0,28 мл (1,41 ммоль, 1,0 экв.) 1-Вос-гексагидро-1,4-диазепина, в результате чего получали 755 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 537,19
Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000260
В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 755 мг (1,41 ммоль) трет-бутил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата, полученного на Стадии 1 Подготовительного примера 191, в результате чего получали 652 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 437,13
Стадия 3. Получение метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 100 мг (0,211 ммоль) гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 2 Примера 191, и 33 мкл (0,423 ммоль, 2,0 экв.) метилхлорформиата, в результате чего получали 98 мг (94%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.70~7.66(m, 1Н), 7.03(s, 1Н), 6.91(dd, 1Н), 5.68~5.62(m, 1Н), 5.26~5.19(m, 1Н), 4.30~4.21(m, 1Н), 3.94~3.10(m, 11), 1.99~1.78(m, 2Н)
Масса [М+Н]: 495,14
Пример 192. Получение метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата
Figure 00000261
Стадия 1. Получение трет-бутил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата
Figure 00000262
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 104 использовали 500 мг (1,41 ммоль) (2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоновой кислоты, полученной в Подготовительном примере 16, и 263 мг (1,41 ммоль, 1,0 экв.) (R)-3-(Boc-амино)пирролидина, в результате чего получали 530 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 523,17
Стадия 2. Получение гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-((R)-3-аминопирролидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Figure 00000263
В 50-мл колбе таким же образом как на Стадии 2 Примера 50 использовали 530 мг (1,02 ммоль) трет-бутил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата, полученного на Стадии 1 Примера 192, в результате чего получали 378 мг (81%) указанного в заголовке соединения.
Масса [М+Н]: 423,12
Стадия 3. Получение метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамата
В 25-мл колбе таким же образом как в Примере 102 использовали 100 мг (0,218 ммоль) гидрохлорида 4-((2R,5S)-5-((R)-3-аминопирролидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного на Стадии 2 Примера 192, и 34 мкл (0,436 ммоль, 2,0 экв.) метилхлорформиата, в результате чего получали 90 мг (86%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7.68(d, 1Н), 6.93(s, 1Н), 6.90(dd, 1Н), 5.65(q, 1Н), 5.16~5.08(m, 1Н), 4.82~4.74(m, 1Н), 4.32~4.21(m, 2Н), 3.88~3.80(m, 2Н), 3.71~3.36(m, 6Н), 2.32~2.15(m, 1Н), 1.86-1.81(m, 1Н)
Масса [М+Н]: 481,12
Экспериментальный пример 1. Тест на способность к связыванию с андрогеновым рецептором
Для изучения способности агонистов по настоящему изобретению к связыванию с андрогеновыми рецепторами был проведен следующий эксперимент in vitro. Линию фибробластоподобных клеток почки африканской зеленой мартышки COS-7 (АТСС, #CRL-1651) засевали в 48-луночный планшет при плотности 2,5×104 клеток/лунка и культивировали в течение 24 часов. Затем туда добавляли плазмида hAR-смешанную среду. Трансфицированную клеточную линию обрабатывали 1 нМ [3H]MIB и 0,1~10000 нМ SARM-производными, а затем оставляли подвергаться взаимодействию в течение 2 часов. Потом клетки лизировали и с использованием радиационного дозиметра измеряли количество [3H]MIB, связанное с внутриклеточными андрогеновыми рецепторами. Результаты представлены в Таблице 4 в виде концентрации, приводящей к 50%-ному ингибированию (IC50), относительно необработанной контрольной группы.
Figure 00000264
Результаты экспериментов подтвердили, что новые агонисты связались с андрогеновыми рецепторами, что указывает на то, что агонисты по настоящему изобретению связываются с андрогеновыми рецепторами, оказывая влияние на действия андрогеновых рецепторов.
Экспериментальный пример 2. Тест на транскрипционную активность
Для изучения транскрипционной активности агонистов по настоящему изобретению был проведен следующий эксперимент in vitro. Линию клеток СНО (яичника китайского хомячка) (АТСС, #CCL-61) засевали в 96-луночный планшет при плотности 1,5×104 клеток/лунка и культивировали в течение 24 часов. Затем туда добавляли плазмиду hAR и плазмида ARE-Luc-смешанную среду. Трансфицированную клеточную линию обрабатывали 0,1-10,000 нМ SARM-производными, а затем оставляли подвергаться взаимодействию в течение 24 часов. Потом проводили двойной люциферазный анализ и с использованием прибора SpectraMAX L измеряли люминесценцию в среде. Результаты представлены в Таблице 5 в виде концентрации, приводящей к 50%-ной транскрипционной активности (ЕС50), при этом активность необработанной контрольной группы принята за 0, а активность положительной контрольной группы, обработанной 10 нМ DHT, принята за 100%.
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Результаты экспериментов подтвердили, что агонисты действовали на андрогеновые рецепторы с увеличением активности андрогена.
Экспериментальный пример 3. Тест на эффективность у кастрированных самцов крыс
Самцов крыс SD (Sprague-Dawley) в возрасте 7 недель кастрировали с использованием анестезии кетамин/ксилазин, и 5 крыс произвольно определяли в одну группу. Начиная со следующих суток, агонисты растворяли в растворе разбавителя и перорально вводили в дозе 5 мл на кг один раз в сутки в течение 14 суток. В качестве разбавителя приготавливали смесь DMSO (диметилсульфоксид), сорастворителя и DW (дистиллированная вода) в соотношении 4:80:16 (об./об./об.), причем сорастворитель приготавлиливали путем смешивания PEG400, этанола и Tween 80 в соотношении 85:10:5 (об./об./об.). Через 24 часа после последнего введения лекарственного средства измеряли массу тела крыс и их умерщвляли. Затем удаляли мышцу, поднимающую задний проход, вентральную часть предстательной железы и семенные пузырьки и взвешивали (анализ Гершбергера (Hershberger)). В качестве результата, их масс. % относительно массы органа у интактной контрольной группы представлен в следующей ниже Таблице 6. В следующей ниже Таблице 6 представлены результаты теста на эффективность у кастрированных самцов крыс.
Figure 00000268
Figure 00000269
Результаты экспериментов показали, что, как представлено в Таблице 6, кастрированные крысы показали снижение массы мышцы, поднимающей задний проход, вентральной части предстательной железы и семенных пузырьков по сравнению с интактной крысой. Однако, крысы, которым перорально вводили SARM-агонисты в течение 14 суток, показали значительное увеличение массы мышцы, поднимающей задний проход, по сравнению с кастрированной группой. Более того, масса мышцы, поднимающей задний проход, значительно увеличилась по сравнению с массой вентральной части предстательной железы или семенных пузырьков, что указывает на то, что соединения, представляющие собой SARM-производные по настоящему изобретению, действуют на андрогеновые рецепторы с увеличением андрогенной активности, а также обладают превосходными тканеселективными фармакологическими эффектами.

Claims (523)

1. Соединение следующей химической формулы 1, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль:
химическая формула 1
Figure 00000270
в химической формуле 1
R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,
R2 представляет собой водород, оксо или C1-С6алкил,
R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой циано или нитро, и когда R7 представляет собой циано и R2 представляет собой Н, тогда R1 представляет собой X(CH2)nR8 при условии, что, если n равен 0 и X представляет собой О, то R8 не представляет собой Н,
C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;
химическая формула 2
-X(CH2)nR8,
в химической формуле 2 X представляет собой О, N(H), S или S(O)2,
R8 представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин,
фенил независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNHC(O)R10, (CH2)pNHC(O)OR10, (CH2)pNHC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10, (CH2)pC(O)OR10,
Figure 00000271
p представляет собой целое число 0 или 1,
R10 и R11 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, пирролидинила и фенила,
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,
пиридин независимо содержит один заместитель, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы, галогена и (CH2)pNHC(O)R10, где R10 представляет собой C1-С6алкил;
пиперидин независимо содержит один заместитель, представляющий собой цианогруппу;
n равен 0 или 1;
химическая формула 3
Figure 00000272
в химической формуле 3 Y представляет собой С(Н) или N,
m представляет собой целое число 0, 1 или 2,
R9 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, С1-С6алкила, циано, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NHC(O)R13, NR12R13 и NHC(O)OR12,
R12 и R13 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидрокси и C1-С6алкила, и
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано,
или представляющее собой:
оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
(2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид или
4-((2R,5S)-5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
2. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 и R4 в химической формуле 1 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена, и
R7 представляет собой циано или нитро.
3. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 2, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
4-(5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,
4-(5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,
4-(5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-(5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевина,
4-(5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,
4-(5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,
метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-(5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,
3-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,
этил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
изопропил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
фенил(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
5-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-(5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-амино-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,
2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,
4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
N-(4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
5-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-(5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
5-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-(5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
оксим (Е)-4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-((3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
2-хлор-3-метил-4-(5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-((3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-(((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
4-((3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
4-(5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
оксим (Е)-4-((3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
4-(5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,
1-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,
метил-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,
N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,
2-циано-N-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
2-(4-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,
4-(5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-(5-циано-2-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
3(4-циано)-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторэтил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил-(3-хлор-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
4-(5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и
N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.
4. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 3, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемую соль:
4-(5-(4-изоцианопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,
4-(5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(1-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетамид,
метил-4-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-(3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-(5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,
1-((3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,
1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,
этил-4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,
метил-4-(3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-(3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат, и
метил-((R)-1-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.
5. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 2, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемую соль:
4-((2R,5S)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-(((4-цианобензил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензоат,
4-((2R,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензойная кислота,
4-((2R,5S)-5-((3,4-дифторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-фторфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((2-хлор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((2,4,5-трифторфенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-аминофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)мочевина,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-3-метилмочевина,
4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-((2R,5S)-5-(((4-хлорфенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((3-метоксифенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)тио)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(2R,5S)-5-((3-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N-метилбензамид,
4-((2R,5S)-5-((2-фтор-4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)-N,N-диметилбензамид,
4-((2S,5S)-5-((4-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-(4-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
2-(трифторметил)-4-((2R,5S)-2-(трифторметил)-5-((4-(трифторметил)фенокси)метил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)метансульфонамид,
3-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-1,1-диметилмочевина,
этил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
изопропил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
фенил(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
5-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
5-(((2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-((2R,5S)-5-((3-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(гидроксиметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
2-амино-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)пирролидин-2-карбоксамид,
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)уксусная кислота,
4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
5-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
4-((2R.5S)-5-((4-хлорфенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(феноксиметил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
(S)-4-(5-((4-цианофенокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-(метилсульфонил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
5-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
(2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-((2R,5S)-5-((4-(гидроксиметил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(((2-хлорпиридин-4-ил)окси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
(2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
2-хлор-3-метил-4-((2R,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
5-(((2R,5S)-3-(3-хлор-4-циано-2-метилфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)пиколинонитрил,
2-хлор-4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
(2R,5S)-5-(((6-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-3-(3-метил-4-нитронил)-2-(трифторметил)оксазолидин,
4-((2S,5S)-5-((пиридин-4-илокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(((2S,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
4-(((2S,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензонитрил,
2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)бензонитрил,
2-хлор-4-((2S,5S)-5-((4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-3-метилбензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(метоксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-((Е)-(гидроксиимино)метил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
оксим (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензальдегида,
4-((2R,5S)-5-((4-(аминометил)фенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)ацетамид,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)мочевина,
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)-3-метилмочевина,
метил-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензил)карбамат,
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)-2-гидроксиацетамид,
2-циано-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)ацетамид,
4-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)бензамид,
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(гидроксиимино)метил)-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((4-циано-2-нитрофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-((2-амино-4-цианофенокси)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-(5-циано-2-(((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метокси)фенил)карбамат,
(2R,5S)-3(4-циано)-3-(трифторметил)фенил)-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-2-(трифторэтил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-амино-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-цианофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамид офенил)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дицианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(3-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N,3-бис(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-циано-2-этилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлор-4-циано-6-метилфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-циано-3-фторфенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-гидроксифенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидофенил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(2-хлор-4-нитрофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-амино-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-ацетамидо-2-хлорфенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил-(3-хлор-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-аминофенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
метил-(4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамидо)фенил)карбамат,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-пропионамидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-изобутиламидофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)-N-(4-уреидофенил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-(2-цианоацетамидо)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2R,5S)-N-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
(2S,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид,
4-((2R,5S)-5-(((4-цианофенил)сульфонил)метил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
(2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид и
(2R,5S)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбоксамид.
6. Соединение, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где R1 в химической формуле 1 представляет собой заместитель химической формулы 3, и представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, его энантиомер, диастереомер или его фармацевтически приемлемую соль:
4-((2R,5S)-5-(4-изоцианопиперидин-l-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
метил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
N-(1-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифтометил)фенил)2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетамид,
метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-цианофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-((2R,5S)-3-(3-метил-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-((2R,5S)-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-изопропилпиперазин-l-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,
4-((2R,5S)-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)-2-(трифторметил)оксазолидин-3-ил)-2-трифторметил)бензонитрил,
1-(((2R,5R)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил,
1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперидин-4-карбоксамид,
этил-4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
4-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксамид,
метил-4-((2R,5S)-3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
метил-4-((2R,5S)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат, и
метил-((R)-1-((2R,5S)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-(трифторметил)оксазолидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)карбамат.
7. Способ получения соединения химической формулы 1а, включающий стадии:
получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения и
получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником:
химическая формула 4
Figure 00000273
химическая формула 5
Figure 00000274
химическая формула 1а
Figure 00000275
в химической формуле 1a R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой водород,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8,
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой циано или нитро, и
C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.
8. Способ получения соединения химической формулы 1b, включающий стадии:
получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,
получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и
получение соединения химической формулы 1b из соединения химической формулы 1а через мезилат с фенолом или тиофенолом:
химическая формула 4
Figure 00000273
химическая формула 5
Figure 00000274
химическая формула 1а
Figure 00000275
в химической формуле 1a R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой водород,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8,
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой циано или нитро,
C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,
химическая формула 1b
Figure 00000276
в химической формуле 1b R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2, R2 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой циано или нитро,
C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила и галогена;
химическая формула 2
-X(CH2)nR8,
в химической формуле 2 X представляет собой О или S, n представляет собой целое число 0 или 1,
R8 представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин, фенил независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNHC(O)R10, (CH2)pNHC(O)OR10, (CH2)pNHC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10, (CH2)pC(O)OR10,
Figure 00000277
p представляет собой целое число 0 или 1,
R10 и R11 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, пирролидинила и фенила,
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,
пиридин независимо содержит один заместитель, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы, галогена и (CH2)pNHC(O)R10, где R10 представляет собой C1-С6алкил;
пиперидин независимо содержит один заместитель, представляющий собой цианогруппу;
n равен 0 или 1.
9. Способ получения соединения химической формулы 1с, включающий стадии:
получение соединения химической формулы 5 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,
получение соединения химической формулы 1а из соединения химической формулы 5 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником,
получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 1а посредством реакции окисления и
получение соединения химической формулы 1с путем взаимодействия соединения химической формулы 6 с силановым соединением с последующей кислотной обработкой:
химическая формула 4
Figure 00000273
химическая формула 5
Figure 00000274
химическая формула 1а
Figure 00000276
в химической формуле 1a R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой водород,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8,
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой циано или нитро,
C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,
химическая формула 6
Figure 00000278
химическая формула 1с
Figure 00000279
в химической формуле 1c R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2,
R2 представляет собой C1-С6алкил и C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена,
химическая формула 2
-X(CH2)nR8,
в химической формуле 2 X представляет собой О, n равен 0, R8 представляет собой водород,
R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой циано или нитро, и
C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена.
10. Способ получения соединения химической формулы 1d, включающий стадии:
получение соединения химической формулы 7 из фторбензольного соединения химической формулы 4 посредством реакции замещения,
получение соединения химической формулы 8 из соединения химической формулы 7 посредством реакции циклодегидратирования с альдегидом, кетоном или его предшественником и
получение соединения химической формулы 1d из соединения химической формулы 8 посредством реакции образования амида с использованием амина:
химическая формула 4
Figure 00000273
химическая формула 7
Figure 00000280
химическая формула 8
Figure 00000281
химическая формула 1d
Figure 00000282
в химической формуле 1d R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3,
R2 представляет собой оксогруппу,
R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила,
R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
R7 представляет собой циано или нитро, и
C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена;
химическая формула 2
-X(CH2)nR8,
в химической формуле 2 X представляет собой N, n представляет собой целое число 0 или 1,
R8 представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин, фенил независимо содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, цианогруппы, нитрогруппы, (CH2)pNR10R11, (CH2)pNHC(O)R10, (CH2)pNHC(O)OR10, (CH2)pNHC(O)NR10R11, (CH2)pC(O)NR10R11, (CH2)pNS(O)2R10, (CH2)pS(O)2R10, (CH2)pC(O)OR10,
Figure 00000283
p представляет собой целое число 0 или 1,
R10 и R11 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, пирролидинила и фенила,
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, циано и галогена,
пиридин независимо содержит один заместитель, выбранный из группы, состоящей из цианогруппы, галогена и (CH2)pNHC(O)R10, где R10 представляет собой C1-С6алкил;
пиперидин независимо содержит один заместитель, представляющий собой цианогруппу;
химическая формула 3
Figure 00000272
в химической формуле 3 Y представляет собой С или N,
m представляет собой целое число 0, 1 или 2,
R9 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, C1-С6алкила, циано, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NHC(O)R13, NR12R13 и NHC(O)OR12,
R12 и R13 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, гидрокси и C1-С6алкила, и
C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью селективного агониста андрогенового рецептора, содержащая эффективное количество соединения, его энантиомера, диастереомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6 и фармацевтический эксципиент.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, предназначенная для лечения или предупреждения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сексуальной дисфункции, пониженного полового влечения, мужской эректильной дисфункции, гипогонадизма, саркопении, дистрофии мышц, вызванной уменьшением числа или массы мышечных клеток, кахексии, мышечной дистрофии, послеоперационной атрофии мышц, саркопенического ожирения, анемии, ожирения, эндометриоза, рака молочной железы, расстройства, вызывающего истощение мышц, остеопении и остеопороза.
RU2016142885A 2014-04-24 2015-04-07 Соединение на основе оксазолидина и содержащий его селективный агонист андрогенового рецептора RU2702001C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140049277A KR101597327B1 (ko) 2014-04-24 2014-04-24 옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제
KR10-2014-0049277 2014-04-24
PCT/KR2015/003477 WO2015163604A1 (ko) 2014-04-24 2015-04-07 옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2016142885A RU2016142885A (ru) 2018-05-25
RU2016142885A3 RU2016142885A3 (ru) 2018-05-25
RU2702001C2 true RU2702001C2 (ru) 2019-10-03
RU2702001C9 RU2702001C9 (ru) 2019-11-25

Family

ID=54332722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016142885A RU2702001C9 (ru) 2014-04-24 2015-04-07 Соединение на основе оксазолидина и содержащий его селективный агонист андрогенового рецептора

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9809583B2 (ru)
EP (1) EP3135669B1 (ru)
JP (1) JP6416285B2 (ru)
KR (1) KR101597327B1 (ru)
CN (1) CN106458939B (ru)
CA (1) CA2946834C (ru)
RU (1) RU2702001C9 (ru)
WO (1) WO2015163604A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11420956B2 (en) * 2019-09-23 2022-08-23 Accutar Biotechnology Inc. Ureas having Androgen Receptor degradation activity and uses thereof
WO2024079276A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 The University Of Stavanger Photolytically degradable compounds and methods for synthesising thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2214268C2 (ru) * 1995-08-14 2003-10-20 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ АНГИОГЕНЕЗА, ОПОСРЕДОВАННОГО αvβ5
WO2008011072A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Osurf (Ohio State University Research Foundation) Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof
KR20100049644A (ko) * 2007-08-07 2010-05-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 안드로겐 수용체 조절제로서의 피롤리딘-2-온 유도체
EP1911743B1 (en) * 2005-08-01 2012-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
WO2012047617A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-12 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001328938A (ja) * 2000-03-17 2001-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2214268C2 (ru) * 1995-08-14 2003-10-20 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ АНГИОГЕНЕЗА, ОПОСРЕДОВАННОГО αvβ5
EP1911743B1 (en) * 2005-08-01 2012-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
WO2008011072A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Osurf (Ohio State University Research Foundation) Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof
KR20100049644A (ko) * 2007-08-07 2010-05-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 안드로겐 수용체 조절제로서의 피롤리딘-2-온 유도체
WO2012047617A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-12 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAGHUPATHI REDDY ANUMULA et al. "Synthesis of new oxazolidinonyl/oxazolidinyl carbazole derivatives for beta-blocking activity", HETEROCYCIC COMMUNICATIONS, 2007, vol.13, no.5, pp.315-322. *

Also Published As

Publication number Publication date
US9809583B2 (en) 2017-11-07
EP3135669B1 (en) 2024-08-28
EP3135669A4 (en) 2017-09-06
JP6416285B2 (ja) 2018-10-31
CA2946834A1 (en) 2015-10-29
CN106458939B (zh) 2019-05-17
CN106458939A (zh) 2017-02-22
CA2946834C (en) 2019-03-19
US20170050955A1 (en) 2017-02-23
KR101597327B1 (ko) 2016-02-24
RU2016142885A (ru) 2018-05-25
WO2015163604A1 (ko) 2015-10-29
RU2702001C9 (ru) 2019-11-25
KR20150123008A (ko) 2015-11-03
EP3135669A1 (en) 2017-03-01
JP2017513896A (ja) 2017-06-01
RU2016142885A3 (ru) 2018-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020045347A (ja) Ｆｌｔ３レセプターアンタゴニスト
KR20100108348A (ko) 질병 치료용의 신규한 사이클릭 탄화수소 화합물
AU2005254617A1 (en) 3-aminoindazoles
US10745386B2 (en) Coumarin based HSP90 inhibitors with urea and ether substituents
CA2512111A1 (en) Macrocyclic beta-secretase inhibitors for treatment of alzheimer's disease
JP2008546643A (ja) ４−置換アリールアミン誘導体および医薬組成物におけるその使用
BR112014010576B1 (pt) Compostos inibidores de neprilisina (nep), seus usos, processo de preparação dos compostos e composição farmacêutica compreendendo os compostos
AU2007214798A1 (en) Mandelic hydrazides
US8901295B2 (en) Inhibitors of cyclophilins and uses thereof
WO2014133056A1 (ja) ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
RU2702001C2 (ru) Соединение на основе оксазолидина и содержащий его селективный агонист андрогенового рецептора
KR20140091042A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 ｃｏ－함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들
WO2014087298A1 (en) Novel selective androgen receptor modulators
US20110195978A1 (en) Compounds for treatment of alzheimer's disease
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
HUT74692A (en) 5-arylisoxazol-4-yl-substituted 2-amino carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR102193461B1 (ko) 퀴놀린계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제
KR100847448B1 (ko) 3-아릴-5-알킬-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물
WO2010117040A1 (ja) ヘテロ５員環化合物
CZ2003465A3 (cs) Derivát acetamidu a jeho použití jako inhibitoru koagulačního faktoru XA a VIIA
SK15522002A3 (sk) Derivát esteru kyseliny karbaminovej ako inhibítor faktora Xa, spôsob jeho prípravy, jeho použitia a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification