CZ2003465A3 - Derivát acetamidu a jeho použití jako inhibitoru koagulačního faktoru XA a VIIA - Google Patents

Description

Derivát acetamidu a jeho použití jako inhibitoru koagulačniho faktoru XA a VIIA

Ob1ast techn i ky

Vynález se týká derivátů acetamidu obecného vzorce I

kde znamená skupiny CH₂NH₂, - CO-N = C(NH₂)₂, -NH-C(=NH)-NH₂ nebo -C(=NH)-NH₂, které jsou pořípadě monosubsLituovany skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -O-COOA,

-0C00(CH₂)ηNAA', -COO(CH₂)_nNAA’. -OCOOtCH₂)_m-Het, -C00<CH₂ ) _m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr' a běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu

R¹ alkylovou skupinu nerozvětvenou,

1ickou s až 20 atomy uhlíku, ve dvě skupiny CH₂ nahrazeny atomem bo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo rozvětvenou nebo cyk které jsou jedna nebo kysl íku nebo síry ne X,

A « A A A A A A *·· * ·* AAAA AA AA

R2	skupinu fenylovou monosubsLiLuovanou skupinou ze sou boru zahrnujícího skupinu S(O)pA, S(O)PNHň, CF3 . COOA, CH3NHA, CN a OA, A I
R3	{-ch2^A0 skupinu -C(Hal>3, -O(C=O)A nebo ' / 0
Ar	skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž obě jsou nesubsLiLuované nebo monosubsLituované, dísubstituova- Ab né nebo brisubstiLuované skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, NAA', N02 . CF3, CN. Hal. NHCOA. COOA, CONAA', S(O)PA nebo S(O)PNAA'.
Ar'	skupinu -(CH2>n’Ar,
A	atom vodíku nebo alkylovou skupinu nerozvělvenou, rozvětvenou nebo cyklickou s až 20 atomy uhlíku,
A'	alkylovou skupinu nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou s 1 až 10 atomy uhlíku.
Het	monocylickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou A,
X	skupinu -CCH2)η -Y,
l	n-n W i
Y	n-n skupinu COOA nebo skupinu 1
Hal	atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
m	O nebo 1,

• · η 1.2.3.4.5 nebo 6 .

ρ Ο, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a stereoizomerú.

Vynález se týká také opticky aktivních forem, racemátú, diastereomerú a hydrátů a solvátů například alkoholátů těchto sloučenin obecného vzorce I.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny vhodné pro přípravu léčiv.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejích soli máji při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Zvláště výkazují vlastnosti inhibující faktor Xa a mohou se proto používat pro léčení a prevenci tromboembo1 ických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie. angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens).

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být dále inhibitory koagulačního faktoru Vila, faktoru IXa a trombinu v kaskádě koagulace krve.

Dosavadn i stav_ techn i ky

Aromatické deriváty amidinu s arit i Lrombot íckým působením jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP 0 540051 El a ze světových patentových spisů číslo WO 98/28269, WO 00/ 71508, W0 00/71511. W0 00/71493, W0 00/71507, W0 00/71509. W0 00/71512, W0 00/71515. WO 00/71516. Cyklické guanidiny k ošetřování tromboembo1 ických nemocí jsou známy například ze světového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny s inhibiční aktivitou na faktor Xa jsou známy ze světového patentového spisu číslo WO 9Ó/10022. Subst i tuované N - [ ( arainoimi nometby 1 ) fenylalkyl ] azaheterocyk lylami dy jakožto inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spisu číslo WO 96/40679.

Ant itrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se odvozuje od inhibičního působení na aktivovanou koagulační proteásu, označovanou jako faktor Xa nebo od inhibice jiných aktivovaných serinových proteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thrombin.

Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexního pochodu srážení krve. Faktor Xa katalyzuje přeměnu protrombinu na trombin. Trombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zesítění přispívají elementárně k vytváření Lrombu. Aktivace trombinu může vést k Lromboembolickým nemocem. Brzděním trombinu se však může inhibovat vytváření fibrinu, které je zahrnuto ve vytváření Lrombu Měření inhibice trombinu je možné způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).

Inhibice faktoru Xa tak brání vytváření trombinu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli zasahují inhibicí faktoru Xa do procesu srážení krve a brzdí tak vznik trombů.

Inhibice faktoru antikoagu1ačního a ant způsoby in vitro a in

Xa sloučeninami podle vynálezu a měření trombotického působení je možné běžnými vivo. Vhodný způsob popsal například J.

Hauptmann a kol 223, 1990).

(Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až

Měřeni inhibice fakLoru Xa ie Božné například způsobem, který popsal 'Γ. Hara a kol. (Throrab. Haemostas. 71, str. 314 aě 319. 1994).

Faktor srážení Vila iniciuje po vázání na tkáňový faktor Ξ vnějšku působící díl kaskády srážení a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření trombinu.

Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antiLrombotické a antikoagulačnl o sobě známými způsoby in vitro a in vivo aktivity se provádí Běžný způsob měření i nh i b i čn í ho n i ng a ko1 .

působení faktoru Vila popsal například H.F. Ron(Throabosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).

Faktor srážení IXa se generuje ve vniřní kaskádě srážení a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa .

Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulačnl aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol.(Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

P°í?stata_ vy n ál ezu

Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty, které jsou použitelné jakožto léčiva.

Sloučenin obecného vzorce I se může dále používat pro ošetřování nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáž. Vztah mezi tkáňovým faktorem TF/faktorem VIIA a vývojem

různých typů rakoviny popsal T. Taniguehi a 1). R. Lemoine (Biomed, Health Res 41 [Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancerl str. 57 až 59, 2000).

Sloučenin obecného vzorce I se může používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k léčení a k prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens), Silní trombóza, pulmonární embolie, arteriální trombóza, ischemie myokardu, nestabilní angína a mrtvice na bázi trombózy. Sloučenin obecného vzorce I se může používat pro ošetřování a profylaxi aterosk1erozních nemocí, jako jsou koronární arteriální nemoc, mozková arteriální nemoc nebo periferní arteriální nemoc. Sloučenin podle vynálezu se muže používat také v kombinaci s jinými trombo1ytickými činidly v případě infarktu myokardu, dále pro profylaxi reok1uze po trombolýze. perkutanní trans1 um iná1ni angioplastii (PTCA) a po operování koronárn í ho bypasu.

Sloučenin podle vynálezu se dále muže používat pro prevenci retroabózy v mikrochirurgi i , dále jako antikoagulantů spolu s umělými orgány nebo při hemodialýze.

Sloučenin podle vynlezu se dále může používat při čištění kateterů a medikálních pomůcek in v ivo v pacientech, nebo jako antikoagu1antů pro konzervování krve, plasmy a jiných krevních produktů in vitro. Sloučenin podle vynálezu se dále muže používat pro ošetřování nemocí, při kterých koagulace krve se rozhodujícím způsobem podílí na průběhu nemoci nebo představuje zdroj sekundární patologie, jako například v případě rakoviny, včetně vytváření metastáz, při zánětlivých neraocech včetně artritidy a při diabetů.

Při ošetřováni shora uvedených nemoci se sloučenin podle vynálezu používá také v kombinaci s jinými Lrombo1yticky aktivními sloučeninami, jako jsou například tkáňový plasminogenový aktivátor t-PA, modifikovaný t-PA, streptokinása nebo urokináza. Sloučeniny podle vynálezu se podávají buď současně nebo před podáním nebo po podání jiných zmíněných sloučenin.

Obzvláště se dává přednost současnému podávání s aspirinem k předcházení novému vytváření sraženin.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat spolu s antagonisty g1ykoprotei nového receptoru krevních destiček (Ilb/IIIa), který inhibuje agregaci krevních destiček.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R amidinoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí, spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními a hydrogeno1yzačními činidly a/nebo

b) se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sú 1 .

Všechny skupiny, které se v obecném vzorci I vyskytují více než jednou, magí na sobě nezávislý význam.

Jednotlivé používané zkratky mají následující význam·'

Ac	acetyl
BOC	terc-butoxykarbonyl
CB2 nebo Z	benzy1oxykarbony 1
DAPEC1	N-(3-dimethylam inopropy1) -N-ethy1karbodi i m i d
DCC1	dicyklohexylkarbodiimid
DHF	d i methy1 formám id

Et	e t hy 1
Fmoc	9 - f 1uoreny1methoxykarbony 1
HOEl	1 -hydroxybenzotri azoi
HONSu	N- hydroxysuke inimid
tle	methy1
OBut	terč-buty1 ester
Oct	oktanoy1
OEt	ethyl ester
Ohe	methy1 ester
RT	teplota místnosti
TFA	trifluoroctová kyselina
THF	tetrahydrofuran
Trt	trityl (trifenylmethyl)

Jednotlivé symboly a indexy R, R¹, R² , R² , Ar, Ar*' , A, A' , Het, X, Y, m, n a p mají u obecného vzorce I uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.

nebo 2,2-di methyl 1 - , 2 - , 3 - nebo

Symbol A znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nerozvětvenou ( 1 íneární) , rozvětvenou nebo cyk1 ickou a má 1 až 20 atomu uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomu uhlíku. Ξ výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, Lerc-butylovou, dále také skupinu pentylovou,

- . 2- nebo 3-methy1buty1ovou, 1,1-, 1 ,2propylovou, 1 -ethy1propylovou, hexylovou,

4-methy1pentylovou, 1,1-, 1,2-, 1.3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3- dine thy 1 bufy 1 ovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1 -ethy1 - 1 -methy1propy1ovou, 1 - ethyl -2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále s výhodou trif1uormethy1ovou skupinu. Zcela přednostně znamená A atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou. isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, Lerc-butylovou, pentylovou nebo hexylovou. Symbol A znamená dále například skupinu cyk1opropylovou, cyklobutylovol. cyklcpentyi ovou, cyk 1 ohexyl ovou nebo cyk 1 ohexyl methyl ovou :kupi nu .

Symbol A’ snanená alkylovou skupinu nerozvětvénou ( 1 ineárn í) , rozvětvenou nebo cyklickou a má 1 až 1O atomů uhlíku, s výhodou 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku. S výhodou znamená A' skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-melhylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propy1ovou, 1-ethylpropy1ovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpenty1ovou,

1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3, 3-dimethy1buty1ovou, 1nebo 2 - ethylbuty1ovou, 1 -ethy1 - 1 -methy1propy1ovou, l-ethyl-2methy1propy1ovou, 1,1.2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále s výhodou trif1uormethy1ovou skupinu. Zcela přednostně znamená A‘ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-buty1ovou, sek-buty1ovou, terč-buty1ovou, pentylovou nebo hexylovou. Symbol A’ znamená dále například skupinu cyklopentylovou nebo cyk1ohexylovou. Zcela přednostně znamená A‘ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-buty1ovou, terč-buty1ovou, pentylovou nebo hexy1ovou.

Cyklickou alkylovou skupinou nebo cyk1oa1kylovou skupinou je s výhodou skupina cyk1opropy1ová, cyk1 obuty1ová, cyklopentylová, cyk1ohexylová nebo cyk1ohepty1ová skupina.

bromu

Symbolem Hal se míní avšak také jodu.

s výhodou atom fluoru, chloru nebo s výhodou skupinu fenylovou nebo nafou nesubstituovaná nebo subsLiLuované substituenty ze souboru zahrnujícího

Symbol Ar znamená tylovou, přičemž obě js jednou, dvěma nebo třemi • 4 * * skupinu A, OA. ΠΑΑ' . NO-, CF₃, Cli, Hal. HHCOA, COOA. CONAA’ . Sí O)_PA a S( O) pNAň’ .

Výhodnými substituenty fenylové nebo naftylové skupiny jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, hydroxylová, metboxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupi na, butoxyskupina, aminoskupina, methy1aminoskupi na, dinethylaminoskupi na, ethy1aminoskupi na, diethylaminoskupina, nitroskupina, skupina triíluormethylová, atom fluoru nebo chloru, acetanidoskupina, skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, aminokarbony1ová, sulfonamidoskupina, methy1 sul fonam i do skupina, ethy1su1fonam idoskupi na , propylsulfonamidoskupina, bufy1su1fonam idoskupi na , terc-butylsulfonamidoskupina, skupina terč-buty1ami nosu 1fony1ová, dimethy1 sulfonam idoskupi na, fenylsulfonamidoskupina, skupina karboxylová, dimethy1 ami nokarbonylová, feny1aminokarbony1ová, acetylová, propionylová, benzoylová, methy1 sulfonylová nebo feny1 sulfony1ová skupina.

Symbol Ar obzvláště s výhodou znamená například nesubsti tuovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou skupinou SO2NH2, SO2CH3, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou, například nethoxyskupinou.

Symbol Ar' znamená skupinu -(CífeJn-Ar, kde znamená n s výhodou 1 nebo 2a Ar má shora uvedený význam. Ξ výhodou znamená Ar skupinu benzylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem fluoru a/nebo chloru.

Symbol Y znamená s výhodou například skupinu methoxykarbonylovou, eLhoxykarbony1ovou nebo 1 -methy1tetrazol -5-y1ovou.

nebo

Index n skupiny X 2namená s výhodou například číslo 1 'I

9*9 ► < · «

I 9 I ·*·*

Symbol Het. znamená s výhodou například skupinu 2- nebo 3furylovou, 2- nebo 3-Lhienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrroIy1ovou, nebo 5-imidasolylovou, i

3-, 4- nebo 5-p/razolylovou, 2nebo 5-oxazo1y1ovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4 nebo 5-thia2o!ylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrímidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-y1ovou, 1,2,4-triazo1 - 1 - , - 3 - nebo - 5 -y1ovou, 1 - nebo 5 - Let razolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-oxadia2ol-3- nebo -5-ylovou, 1,3. 4-thiad iazo1 - 2- nebo -5-ylovou,

1,2,4-thi adiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2, 3-thi ad ia2ol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyraz1ny1ovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou,

1- , 2-, 4- nebo 5-benzimida2o1y1ovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-ben2opyra2olylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazo1y1ovou,

3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazo1y1ovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazoly1ovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-ben2ÍsoLhiazolylovou, 4- , 5- , 6- nebo 7-benz-2, 1,3-oxadiazoly1ovou, 2- , 3- , 4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo

- i soch inoly1ovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnol iny1ovou,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxalinylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzo[1,4]oxaziny1ovou skupinu dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-y1ovou, 2, 1,3-benzobhi ad iazol- 4- nebo -5-ylovou nebo 2,1,3-ben2oxadi azo1-5-ylovou skup inu.

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.

Het tedy muže také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-di hydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2. 3-di hydro-1 - , -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-di hydro - 1 -. -2-, -3-, -4- nebo - 5-pyrro1y1ovou . 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tet•··· · · ·· ·· ···· rahydro-1 - . - 2- nebo

- 4 - i li i da2oly] ovou. 2. 3-di hydro - 1 - . - 2 - ,

-3-, -4- nebo - 5 -pyrazo1y1ovou, tetrahydro-1 - , -3- nebo -4-pyrasolylovou, 1,4-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4-pyridylovou, 1,2,3,4LeLrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-,

3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou. tetrahydro-2-, -3- nebo - 4-pyrany1ovou, 1,4-dioxany1ovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro- 1 -, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 - , -2-, -4- nebo -5-pyriSiidinylovou, 1-.

2- nebo 3-piperasiny1ovou, 1,2,3,4-lelrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -S-chinolylovou, 1,2, 3,4-teLrahydro-1-, -2-, -3-, - 4- . -5-, - 6 - , -7- nebo - 8- i soch i no1y1ovou, 2 - ,

3- , 5-, 6-, 7- nebo 8 - 3 , 4-di hydro-2H-benzol 1,4]oxaziny1ovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-methy1endioxyfeny1ovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3 - ethylendioxyfeny1ovou, 3,4-ethylendioxyfeny1ovou, 3,4-(difuormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran - 5 - nebo -6-ylovou, 2,3-(2-oxomethy1endi o xyífenylovou nebo také 3,4-di hydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 - nebo -7-ylovou dále také 2,3-dihydrobenzofurany1ovou nebo 2,3d i hydro - 2 -oxof urany 1ovou skup inu.

Symbol Het znamená především například skupinu furylovou, thienylovou, thiazo1y1ovou, imidazo1y1ovou, 2, 1,3-benzothiadiazolylovou, oxazo1y1ovou, pyridylovou, indolylovou, 1-methy1ρi per idiny1ovou, pi per idiny1ovou, nebo pyrrol idinylovou, především však skupinu pyridylovou, 1 -methy1pi per idin-4-y1 ovou nebo pi per idin-4-y1ovou.

S výhodou znamená R například amidinoskupinu. H-methoxykarbony1amidinoskupi nu, N-ethoxykarbony1amidinoskupi nu, N-(2

2.2 -tr i chloretboxykarbony1)am i d i noskupinu, N-ethylthi okarbo nylamidinoskupi nu, H-benzy1oxykarbony1amidinoskupi nu, N-feno xykarbony1am i d i noskup inu, N - ( 4-f1uorf enoxykarbony1)am i d i nosku pinu, N-(4-methoxyfeny1thiokarbony1)amidinskupinu. N-(CH3C0 - O -CH(CH3) -0-C01amidin=N-aoe toxye thoxykarbony1am i d i nskupinu ,

N - e thoxykarbony loxyami dinskupi nu, U - ( II, N - diethy laminoe thoxy karbony1am i d i nokupinu, N-[ ( 1 - methylpiperidin-4-yl)oxykarbony1 ]amidinoskupi nu nebo H-[ ( pyridin-2-ylJethoxykarbonyllamidinoskupinu. Skupina symbolu R je obzvláště výhodně v poloze meta fenylového jádra.

Symbol R¹ znamená s výhodou například skupinu benzolovou, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isopropylovou, isobuty1ovou, sek-buty1ovou, pentylovou, pent-3-ylovou, cyk1ohexy1methy1ovou, 4-f1uorbenzy1ovou, ethoxykarbpnylmethylovou, ethoxykarbonylethy1ovou, ( 1 -methy1tetrazo1 - 5-y1)ethylovou, methoxyethylovou, methoxymethy1ovou nebo methoxybuty1ovou skup i nu.

Symbol R² znamená s výhodou například skupinu fenylovou. která je monosubst i tuována skupinou SO2NH2 nebo SOzMe.

Proto jsou podstatou vynálezu zvláště sloučeniny obecného vzorce I. ve kterých alespoň jeden ze symbolu má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia R skupinu -C(=NH)-NHz popřípadě monosubstituovanou skupinou OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu ne bo skupinu hn-4 nebo

N^:

CH,

Ib R skupinu -C(=NH)-NH2 popřípádě monosubstituovanou skupinou OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu ne bo skup i nu

Λο nebo

HN

CH0

4

Ri nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cykli ckou alkylovou >kup i nu až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina

CH₂ může být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X:

kyslíku nebo znamená

Ic R skupinu -C(=NH)-NH₂ popřípadě monosubstiluovanou skupinou OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu ne

nebo

N^:

CH.

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou ;kup i nu až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina

CH₂ může být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X, kyslíku nebo znamená

R³ skupinu fenylovou monosubstiLuovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu ΞΑ, SOA, SO₂A, SO2NHA, CF3, COOA, CHsNHA, CN a OA:

Id R skupinu -NH-CC=NH)-NH₂, - CO-C(NH₂)z, C(=NH)-NH₂ popřípadě monosubstiLuovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A)2 C00(CH₂>nN<A)2, OCOOCCH₂>m-Het, C00<CH₂>m-Het,

CO-C(A)2-R³. COOA. COSA, COSAr, COOAr. COOAr', COA, COAr, COAr’ a běžnou skupinu chráníc! aminoskupinu ne-

f X^No nebo

N^:

CH,

R’ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina

CHz může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA, CF3, COOA, CHzNHA, CN a OA,

R³ skup i nu

-CCI3 nebo -O(C=O)A;

Ie R skupinu při pádě

-NH-C(=NH)-NHz, -CO-N=C<NH₂>2. -C(=NH)-NH₂ pomonosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOOÍCH21nN(A)2, C00(CH₂)_nN(A>2, OCOOťCH2)m-Het, COOťCH₂)m-Het,

CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA. COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr’ a běžnou skupiíťu chráníc! am i noskup i nu nebo skupinu

R» nero2větvenou, rozvětvenou nebo skupinu s až S atomy uhlíku, CH2 muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X, cyk1 i ckou a 1ky1ovou přičemž jedna skupina kyslíku nebo znamená

R³ skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO3NHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF₃ , Hal a SO2NH2··

6

If R skupinu -NH-C( =NH) -NH₂, - CO-H = Cť NHz)2, -Cť=NH)-NHz popřípadě monosubstiLuovanou skupinou 2e souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOťCH2)_nN(A)2, COOťCH₂)_nN(Α)ξ. 0C00(ΟΗξ)m'Het. COOťCH2>m-HeL,

CO C(A>2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr’ a běžnou skupir‘i chránící amínoskupinu nebo skup i nu

R¹

nebo

CH₃ nerozvěLvenou, rozvětvenou nebo skupinu s až 8 atomy uhlíku, CHz muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar’ nebo X, cyk1 i ckou a 1 přičemž jedna kyslíku nebo ky1ovou skup i na znamená

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA. CH a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=0)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstiLuovanou nebo vanou skupinou ze souboru zahrnujícího CF₃, Hal a SO2NH2.

monosubst i tuoskupinu A, OA,

Ar skup i nu ovanou, bensylovou nesubstituovanou nebo monosubstitudisubstiLuovanou nebo trisubstituovanou atomem

Ig R skupinu -NH-C( =NH) -NH2, - CO-N = CťNH2)z, -CÍ=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOťCH₂>nN(A)2 COO( CH₂> nN( A) 2 , OCOOť CH₂ > tn - Het, COOť CH₂ ) m - Het, C0-C(A>2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA.

COAr, COAr' a běžnou skupí rvu chráníc! aninoskupinu nebo skupinu

R¹

R²

nebo

CH, nerosvěLvénou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH₂ muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar nebo X, skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO₂A, SO2NHA, CF3 , COOA, CHsNHA, Cil a OA,

R³ skupinu -CC13 nebo -0(C=O)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2,

Ar¹ skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru,

A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 8 aLomy uh1 í ku:

Ih R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, - CO-N = C<NH₂)2, -C<=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2 C00(CH₃)_nN(A>2, OCOOÍCH₃)m-Het, COO(CH2)m-Het, C0-C(A)2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA,

COAr, COAr' a běžnou skupin(ii chránící aminoskupi nu nebo skupi nu

R¹ {

nebo

N^:

CH, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo skupinu s aš S atomy uhlíku, CH2 muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X, cyklickou alkylovou přičemž jedna skupina kyslíku nebo znamená

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A. SO2NHA, CF3· COOA, CH3NHA, Cil a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo vanou skupinou ze souboru zahrnujícího CF₃, Hal a SO2NH2, monosubst i tuoskupinu A, OA,

Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru,

Het monocylíckou nasycenou nebo aromatickou, heterocyk1 ickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kys1 í ku:

li R skupinu CH2MH2. CH2NHCOA, CH2NHCOOA, nebo -C(=NH)-NH₂, popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COÁr, OCOOA,

OCOOť CH₂ > nN( A) 2 , C00( CH₂ > n N( A) 2 , OCOO(CHz)»-Het,

C00<CH₂)m-Het, C0-C(A)2-R³, COOA, COSA. COSAr, COOAr,

COOAr' , COA, COAr, COAr' a běžnou skupinu chránící a1 9 • « minoskupi nu nebo skupinu

R¹

nebo

nerozvětvenou, rozvětvenou nebo skupinu s aš 8 atomy uhlíku, CH₂ muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar’ nebo X, cyklickou alkylovou přičemž jedna skupina kyslíku nebo znamená

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO₂A, S0₂NHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA. CF3 , Hal a S0₂NH₂,

Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo Lrisubstituovanou atomem f1uoru,

Het tnonocylickou nasycenou nebo aromatickou, heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kys1 i ku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních pub1 i kac í cb jako Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie [flethods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rsakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neisoluji, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátu zpracováním solvo1yzačním nebo hydrogeno1yzačním činidlem.

Vhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogeno1ýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxy1ových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo aLomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupi nu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, které místo skupiny HH mají skupinu R' -N, přičemž R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR“, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiazolu, které se mohou převádět na odpovídající aflidinosloučen i ny .

Uvolňování amidinoskupiny z jejich oxadiazolových derivátů je například možné odštěpováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například vodou zvlhčeného Raneyova niklu). Jakožto rozpouštědla se hodí níže uvedená rozpouštědla, zvláště alkoholy jako methanol, ethanol, organické kyseliny jako kyselina

octová π zprav id1 a v rozmez:

aě 30 MPa , bo prcpionová nebo jej ich směsi . Hydrogenolýza se o

provádí při teplotě v rozmezí 0 až 1OO C a 2a tlaku 0,1 až 20 MPa. s výhodou při teplotě v rozmezí C (za teploty okolí) a za tlaku v rozmezí 0,1 až 1

Zaváděni oxadiazolové skupiny se daří například reakcí kyanos1oučeniny s hydroxy1aminem a reakcí s fosgenem. s dialkylkarboxylátem, s ch1orfornátem , s N,N' - karbonyídi imidazo1em nebo ξ acetanhydridem.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány,

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku Výraz acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny a 1koxykarbony1ové, aryloxykarbonyiové a především ara1koxykarbony1ové. Jakožto příklady Lakových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové ]ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako fenylacetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina: aryioxyalkanoylové jako fenoxyacety1 o -

vá skupina' a1kozykarbony1ové , jako skupina aelhoxykarbonylová, eLhoxykarbony1ová, 2,2,2-Lrichloretboxykarbonylová, terc-buloxykarbonylová (BOC! , 2- jodeLhoxykarbony 1 ová: aralkoxykarbonylové jako skupina benzy!oxykarbony1ová (CBZ), 4nethoxybenzy 1 oxykarbony 1 ová, 9-f 1 nořeny 1 methoxykarbony 1 ová (FMOC) skupina a ary1 sulfony1ová skupina jako skupina Mír. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupi nu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kysel iny octové a 70% kysel iny chloristé v poměru 9 : 1 .

Reakční teplota pro odštěpení je účelně v rozmezí přibližně O 0 ^B až přibl i žně 50 C, s výhodou v rozmezí 15 až 30 C ( teplota m istnosti) upiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odkyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přiaž 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu. diSk štěpovat b1 i žně 3 až 30 ··»

ethy1ami nu nebo piperidtnu v d i methy 1 f orma&i i du při teplotě c

v roznezí 15 až 30 C.

až 10% palladiu na uhlí

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina bensylová nebo amidinoskupiny 3 oxadiazo1ového derivátu) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí), Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, avláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně v rozmezí O až 100 e

C, za tlaku v rozmezí přibižně O.1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 30 C, za tlaku v rozmezí přibižně O, 1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému meto hanol/dimethylformamid při teplotě v rozmezí 20 až 30 C.

Jakožto inertní rozpouštědla g sou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petro1 ether. benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trifluormethylbenzen, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol: ethery jako diethylether, di isopropy1 ether , tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethyleng1yko1monoffiethy1ether nebo ethylenglykolmonoethylether (methy1g1yko1 nebo ethy1g1ykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methy1pyrro1 i don ( 11MP) , dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako di methyl sul foxid (DMSO); sirouhlík: organické boxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; ros 1oučeniny jako nitromethan nebo niLrobenzen: estery kar n i t j ako ethylacetát: nebo směsi těchto rozpouštědel

Skupina ΞΟ2ΝΗ2 například ve významu symbolu R² , se s výhodou používá ve formě svého Lerc-buty1ového derivátu. terc-Butylová skupina se odštěpuje například za použiti trifluoroctové kyseliny za přidání nebo bez přidání inertního rozpouštědla, s výhodou za přidání malého množství anisolu ( 1 až 1O ob j . %).

Převádění kyanoskupiny v amidinoskupi nu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydjoxyamidi nu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená například Ar jednou skupinou C(=NH)-NHz substituovanou fenylovou skupinu) se může na nitril adovat také amoniak. Adice se s výhodou provádí několikastupňové, přičemž se nechává o sobě známým způsobem a) reagovat nitril se sirovodíkem za ziskání Lhioamidu, který se působením alkylačniho činidla například methyljodidem převádí na odpovídající S-a1ky1 imidothioester, který se pak reakcí s amoniakem (NH3> převádi na amidin; b) nechává se reagovat nitril s alkoholem například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku 2a získání odpovídajícího imidoesteru, který se pak zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s 1 ithium-bis-(trimethylsilyl(amidem a produkt se posléze hydrolyzuje.

Prekursory sloučenin obecného vzorce I se připravuji například reakcí sloučenin obecného vzorce II

(II) kde znamená skupinu CM, - CO-N = C( ΝΗξ)2

NH-CÍ=NH)-NHz nebo -C(=NH)

-NHz pořípádě monosubstituovanou skupinou ze souboru

zahrnujícího skupinu OH, -OCOA, - OCOOÍ CH2 ) n NA A ’,

-COOCCH2)nNAA ’ , -OCOOťCHz>m-Het , -COOťCH₂>m-Het,

-CO CAA'-R³, -COO-CAA’- R³ , COOA, COSA, COOAr nebo COOAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu, nebo skupinu

R¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu a R² například atom bromu.

Ve sloučenině obecného vzorce III znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, například aktivovanou esterovou skupinu, skupinu imidazol idovou nebo a 1ky1 sulfony1oxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methy1 sulfony 1oxyskupi nu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsu1fony 1oxyskupi nu nebo p-to 1y1su1fony1oxyskupi nu) .

Reakce derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce III s aminosložkami obecného vzorce II se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém, polárním nebo nepolárním, inertním organickém rozpouštědle.

íi ě k t e r é

sloučeniny obecného vzorce II a III, používané jakožto meziprodukty jsou známy nebo se mohou připravovat o sobě známým: způsoby.

Avšak podle výhodné varianty se reakční složky nechávají reagovat přímo bez přidání rozpouštědla.

Je také výhodné provádět popsané reakce v přítomností zásady nebo za použití nadbytku zásadité složky. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou hydroxidy, uhličitany a aikoxidy alkalických kovu nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, kterých se také používá v nadbytku a mohou současně sloužit jako rozpouštědla.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou zvláště vhodné alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, nebo terc-butanoll;ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran C THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglyko1 monomethy1 ether nebo ethy1eng1yko1 tftonoethy1ether ( methylglykol nebo ethy1g1yko1) , ethyleng1yko1di methylether (diglyme) ketony jako aceton nebo butanon: nitrily jako acetonitril: nitros1oučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát: atnidy jako triamid hexamethylfosforečné kyseliny: sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO): chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo LetrachormeLhán: uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen. Vhodné jsou také vzájemné směsi těchto rozpouštěde1.

Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou methanol, tetrahydrofuran, dimeLhoxyethan, dioxan, voda nebo jejich směsi. Vhodnými reakčnimi teplotami jsou například teploty v rozmezí 20 C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakční doba je v rozmezí 5 minut až 30 hodin. Při reakci je výhodné používat lapače kysel ir.y Pro tento účel jsou vhodné všechny typy zá• ·· ·

sad. které nenarušují samotnou reakci. Obzvláště vhodné jsou však anorganické zásady jako uhličitan draselný a organické zásady, jako triethylafiin a pyridin.

Estery se mohou zmýdelňovat například kyselinou octovou nebo použitím hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při tepB lote v rozmezí O až iOO C.

Produkty, dskané reakcí sloučenin obecného vzorce II se směsi rozpouštědel, v rozmezí 0 až 150 sloučeninami obecného vzorce III, se nechávají dále reagovat se vhodnými deriváty kyseliny borité za získání bifenylových prekursorů, například reakcí, kterou popsal Suzuki. Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti palladia s výhodou přidáním Pd(PPh3)4 nebo Fd(II)C1₂dppf, v přítomnosti zásady například uhličitanu draselného, v inertíra rozpouštědle nebo ve například v dimethylformamidu, při teplotě

I tj

C, s výhodou v rozmezí 60 až 120 C. V závislosti na použitých podmínkách je reakční doba v rozmezí několika minut až několika dnu Deriváty kyseliny borité se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo jsou obchodně dostupné. Reakce se může provádět obdobně, jako popsal Suzuki a kol. (J. Am. Chem. Soc. 111 od str. 314, 1989) a Suzuki a kol.

(Chem. Rev. 95, od str 2457, 1995).

Zásada obecného vzorce I se může kysel inou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přichásejí v úvahu vsláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková. fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklic-

• ·· · ké . ara1 ifatické. aroaati cké nebo heterocyk1 i cké j ednosytné nebo nekol i kasytné karboxylové, sulfonové nebo sirové k yse1 i ny jako jsou kyselina mravenči, octová, propionová. pivalová, d i ethy 1 octová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová. raaleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová. askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová. p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kysel inalti , například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Ha druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na odpovídající soli s kovy zvláště s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo na odpovídající soli atnoniové. Mohou se používat také fyziologicky přijatelné organické zásady, jako je například ethanolamin.

základě své mo v různých enannebo v opticky

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na lekulové struktury chirální a mohou být proto tiomerních formách. Mohou být proto v racemícké aktivní formě.

Jelikož se farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoísomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enantiomerů. V takových případech se hotový produkt nebo již meziprodukty mohou dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru nebo používanými při takových syntézách.

V případě racemíckých aminů se ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem mohou vytvářet diastereomery. Jakožto přík1ady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diace♦ ·· · tylvinné. dib&nzoyi vinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzolsulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografícké dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinea, Lriacetátem celulózy, nebo jinými deriváty uhlovodíků nebo na silikagelu fixovanými chirálně der i vat isováným i methakry1átovými polymery). Jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/ isopropanol/aceton itri 1 například v objemovém poměru 82 ^: 1 5 ' 3 .

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo s po 1okapa1ným nosičem nebo pomocným činidlem a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě další účinnou látku.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterálni (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostl inné oleje, benzyl a 1koholy, a 1ky1eng1yko1y. po 1yethy1eng1yko1y, g1ycerintri acetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vaše 1 i na . Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty.

sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použiti čípky, pro pa renterální použiti roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití mastí, krémy nebo pudry, Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyof i 1 izcivat a získaných lyofilizátii se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo sraáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufpřisady a/nebo ry, barviva, chuťové ještě několik dalších účinných látek, tam i ny.

ještě jednu další nebo jako jsou například viSloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné sol i se mohou používat k ošetřování a k prevenci Lromboembo1 ických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arteriosk1eróza, záněty, apoplexie, angína pekLoris, restenÓ2a po angioplasti i a bolest v lýtkových svalech při chůzi .

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podáván i .

Vynálee objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia, Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

·* *

• 4 « • · 4 • ♦ · 4 ·♦ ··

Popřípadě se přidává voda. popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatograf i í na si1ikagelu a/nebo krystal izací . Hodnoty Rf jsou na silikagelu, mobilní fáze je systém ethylacetát/methanol v objemovém poměru 9:1.

Hmotová spektrometr ie (MS) ^: El (elektronový ráz- ionizace)M ⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Př1k 1 a dy ~ provede ni vynálezu

Příklad 1

Příprava výchozích látek obecného vzorce II

Prekurzory n-propy1ových řad

Přidá se 10 ml triethylaninu do roztoku 4,6 ml n-propyl se přidá 8,5 ml Reakčni směs se aminu ve 1OO ml tetrahydrofuranu. Následně anhydridu trifluoroctové kyseliny po kapkách, míchá po dobu čtyř hodin a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 5.58 g 11-propyl-2, 2,2-tri f luoracetamidu (AA”) v podobě žlutého oleje. El 155.

ve 200 nost i methyl m í chá

9,32

Přidá se 13,0 g uhličitanu česného do roztoku 5,0 g AA ml dimethylformamidu a směs se míchá pří teplotě BÍstpůl hodiny. Přidá se 10,0 g 3-13-brommethy1)fenyl1 - 5- 1.2.4-oxadiazolu (AB) po kapkách a reakční směs se po dobu dalších 18 hodin. Obvyklým zpracováním se získá g 2.2.2-trifluor-N-propy1 - M - ( 3 - [ 5 -methy1-(1,2,4-oxad i a zol) - 3-y1lbenzyilacetami du (“AC) v podobě ž1utého oleje. FAB 328.

···· ·· »· »· ···« • » · · ♦ » · · • « · * · ♦ · • ««« *·«· • » *+«··· · * ·« . 3

Přidá se 1,9 g hydroxidu lithného a 15 ml vody do roztoku 8.5 g AC ve 300 ml methanolu a směs se míchá po dobu dal šich 2.5 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 4,51 g 13-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yllbenzylIpropylaminu (AD) v podobě Slutého oleje. FftB 232.

Prekurzory fenylových řad

1.4

Podobně jako podle příkladu 1.1 poskytuje 10,25 g N-f eny1 - 2, 2.2-tr i f1uoracetam i du (BA) ,

5,0 ml an i 1 i nu FAB 190.

5

Podobně jako podle příkladu 1.2 poskytuje 6,0 g BA 9,37 g 2,2,2-trifluor-N-fenyl-N-(3-[5-methyl-í1,2,4-oxadiazol)-3-yl]-benzyllacetamidu (“BB”). FAB 362.

1.6

Podobně jako podle příkladu 1.3 poskytuje 9,5 g BB 6,61 g [3-( 5-methyl - 1,2, 4-oxadiazol-3-ylJbenzyl1fenylamín (BC) o teplotě tání 75 až 76 *C, FAB 266.

Příklad 2

2. 1

Roztok 1,31 g AD, 1,22 g kyseliny 4-bromfenyloctové,

1,09 g N-(3-d imethylamí nopropy1)-N’ - ethylkarbod i i midhydroch1 o ridu, 0,76 g 1 -hydroxybenzotriazo1u a 0,62 ml 4-methy1raorfoli nu ve 40 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Obvyklým zpracováním se získá 2,33 g N- [ 3 - ( 5 methy1 - 1,2, 4-oxadiazol -3-yl)benzyl1- N -propyl- 2 -(4-brom feny1)acetamidu ( AE‘‘) . El 427/429.

2.2

Podobně jako podle příkladu 2.1 1,5 g BC poskytuje 2,23 g

* ·	·· • ·	• Φ φ ·	»	Φφ φ
* *	• ·	•	φ	•
Φ	• ·	•	φ	Φ
• 1 «	« ·	Φφφφ		Φ ·

Η- 13-(5-methyl- 1,2. A-oxad iasol- 3 - y 1)bensyl1-N-fenyl-2 - ( 4-bromfenyl>acetamidu (BD). El 427/429.

Příklad 3

3.1

Roztok 1,5 <g 2-(terc-butylam inosulfonyl)fenylbori té kyseliny, 12,0 ml 2h roztoku uhličitanu sodného a 0,12 g chloridu palladnatého (dppf) se v prostředí dusíku postupně přidá do roztoku 1,0 g AE v 60 ml ethyleng1ykoldimethy1 etheru a reaka ční směs se míchá dvě hodiny při teplotě 85 C. Obvyklým zpracováním se získá 1,3 g N-[3-(5-methy1 - 1,2,4-oxadiazol-3-y1) benzyl]-H-propyl-2-t 2’ -terc-buty1sulfamoylbi fenyl-4-y1)acetamidu (CA) o teplotě tání 132 až 133 °C. FAB 561.

3.2

Přidá se 0,5 ml kyseliny octové do roztoku 0,5 g CA ve 30 ml methanolu, přidá se 2,5 g Raneyova niklu a reakční směs se míchá v prostředí vodíku po dobu 18 hodin. Katalyzátor se oddělí a obvyklým zpracováním se získá 0,46 g N-(3 -amidinoben zy1) - N -propy1 - 2-(2' -L erc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)acetamidu (CB). FAB 521.

3.3

Roztok 0,35 g CB ve 3,5 ml trifluoroctové kyseliny a 0,35 ml anisolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 0,26 g N-(3-aaidinobenzyl)- N- propy 1 - 2- ( 2' - sul f amoy 1 b i f eriy 1 - 4-y 1 ) ace tam i du . FAB 465.

Afinita k receptorům: ICso hodnota [nM/litr]

IC50 (faktor Xa, člověk) = 2000,0 IC50 (TF/VIIa) = 900,0

Následující sloučeniny se získají obdobně jako podle př i k1adu 1 . 2 a 3. 1 až 3.3

• toto··	toto	«·		• to	• to·*
• to	• ·	• ·	•	•	•
• ·	• to	•	to	to	•
to · ·· to	• to ··	• «•toto	•	to «·	• to • to

N-(3-amidi nobenzyl ) 11 ης thy 1 - 2 - ( 2’ -sul famoylbi fenyl - 4- yl ) acelamid,

N-( 3-amidinobenayl) - N -elhy1-2-(2' -sulfamoylbífeny 1-4-yl > acetami d,

N - (3-amidinobenzy1) -N- isopropy1 - 2 - (2’ -sulfamoylbífenyl-4-yl) acetam i d,

N-(3-amidi nobenzy1)-N-butyl- 2 - ( 2’ -su1f amoylbi feny1 - 4-y 1 ) acetami d,

N - (3-amidi nobenzy1)-N- isobuty1- 2 - ( 2' - sulfamoylbí fenyl-4-yl1 acetam i d,

N-(3-am i di nobenzy1) -N-pentyl-2-(2’ - sulf amoylbi fenyl-4-yl) acetam i d,

N-(3-am i di nobenzy1) - N - sek -butyl- 2-< 2' - sulf amoylbi feny 1 - 4 - y 1 ) acetami d,

N-(3-amidinobenzy1)-N-cyklohexy1methy1-2-(2’-sulfamoylbi fenyl-4-yl)ace tamid,

N-(3-am idinobenzy1) - N -cyk1ohexy1 -2-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetami d,

N -(3-amidi nobenzy1) -N-cyklopenty1-2-(2' -sulfamoylbí fenyl-4-yllacetamid,

N-(3-amidi nobenzy 1 ) -N-benzyl-2-(2' -sulfamoylbí fenyl-4-yl) acetam i d,

N-(3-amidinobenzy1) -N-f eny1 - 2-(2’ - sulfamoylbí fenyl-4-yl) acetamid, FAB 499.

Afinita k receptorům^:

Hodnoty ICso [nM/litr] IC50 (faktor Xa, lidský) =2000.0

IC50 (TF/VIIa) =1500,0

Příklad 4

4. 1

Podobně jako podle příkladu 3,1 poskytuje 1,0 g '* AE 1,0 g N-[3-C5-methy1 - 1,2.4-oxadiazo1 - 3-y1)benzy11 -N-propy 1 - 2 - ( 2 -metbylsulfanylbi fenyl-4-yl)acetamidu ( DA) . El 471 .

4.2

Suspenduje se 0.9 g DA a 1,5 g nalriuraperboráttri hydrátu ve 25 ml kysel i ny octové a míchá se 43 hodin při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá 0,51 g N-[3-( 5-methyl - 1,2, 4-oxadiazol-3-yl)benzyl1 -N -propy1-2-(2 -methylsulfonylbifenyl - 4-y 1 ) acetam i du (DB). El 503.

4.3

Podobně jako podle příkladu 3.2 se reakcí 0,45 g DB“ získá 0,37 g tl-( 3-am i d i nobenzy 1 ) - N - propy 1 - 2-( 2 - methyl sul f ony 1 bifeny1 - 4-y1)acetam idu, FAB 464.

Afinita k receptorům: Hodnoty ICso [nM/litr]

ICso 1 faktor Xa, 1 idský) =1000,0

ICso (TF/VIIa) = 700,0

Podobně se získají následující sloučeniny:

N - (3-am i di nobenzy1) -N-methy1-2-(2 -methylsulfonylbif enyl4-yl)acetam i d,

M-(3-amidinobenzy1)-N- ethyl-2 - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl4-yl)acetami d,

N-(3 -am i d i nobenzy1) -N- isopropy1 - 2-(2 -methylsulf onylb i fenyl4-yl)acetam i d,

N-(3-amidi nobenzy1) -H-buty1 - 2-(2 - methyl sulf ony1b i f enyl-4-yl) acetam i d,

N - (3-amidi nobenzy1 ) - N - i sobutyl-2- ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl) acetam id, řl - (3-amidi nobenzy1) -N-penty1 - 2-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl) ace tam id,

N-(3-amidi nobenzy1) -N- sek -buty1 - 2 -C 2 -methylsulfonylbi fenyl 4-yl)-acetamid,

H-(3-amidinobenzy1)-N-cyklohexylmethyl-2-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl) -acetamid, ti - ( 3 - amidi nobenzy 1 ) - 11 - cyk 1 ohexy 1-2-(2 - me thy lsul fonylbi fenyl 4-γ1) -acetam i d.

!l -(3 aaid inobenzy1) - N -cyk1opentyl- 2 -(2 - methy1 sulf ony 1 bifenyl4 y1) -acetam i d,

N-(3-ami d i nobenzy1) -N-benzyl- 2 - ( 2 -methy1 sul f onylb i f enyl-4-yl) acetam i d,

N-(3-amidi nobenzy1) - N - f enyl- 2 - ( 2 - methylsu1f ony1b ifenyl-4-yl)acetamid, FAB 498.

Afinita k receptorúm: Hodnoty ICso [nM/litrl

Příklad 5

ICso (faktor Xa, lidský) = 550,0 ICso (TF/VIIa) = 650,0

Reakce podle tohoto příkladu se prováděj! obdobně jako popsal S.M, Rahaathul1ah a kol. (3. Med. Chem. 42, str. 3994 až 4000, 1999). Odpovídající chloridy kyselin se nejdříve derivatizují za získání 4-nitrofenylkarbonátových sloučenin, které se nechávají dále reagovat s amidi nos 1oučeninami .

2a použití chlorformátu jako výchozí sloučeniny se získají reakcí s následujícími ”amidi nos 1oučeninami :

N-(3 -amid i nobenzy1)-N-propyl- 2 -(2 - sulf amoylbi f eny1-4-yl)acetam i d,

N-(3-amidinobenzy1 ) -N- methyl - 2 -(2 - sulf amoylb i f enyl- 4-y1) acetami d,

N - ( 3-amídinobenzy1 ) - N -ethy1-2-(2 -sulfamoýlbi fenyl-4-yl) acetami d,

H- ( 3-amidi nobenzy1) - N - isopropy1-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl) acetam i d,

M-(3-amidi nobenzy1)-N-butyl-2-(2 -su1f amoylbi fenyl-4-yl) acetam i d,

H-(3-amidinobenzy1>-N- i sobuty1 - 2 - ( 2 - sulf amoy1b ifenyl-4-yl)acetami d, • ** ·

N-(3-am idinobenzyl) - N - penty 1 - 2 - ( 2 -sulfamoylbifenyl - 4 - y 1 ) acetam i d,

N-(3-amidi nobenzy 1 ) 11 - sek - but y 1 - 2- ( 2 -sul faisoylbi fenyl - 4- yl ) 00 acetamid,

N (3-am i d inobenzy1) - N -cyk1ohexy1 methyl - 2 - ( 2 - sulfamoyl1 bi f eny1-4-yl)-acetam i d,

H- (3-amidi nobenzy1) -N-cyk1ohexy1 - 2 - ( 2 -sulf amoy1b i f eny1 4- y 1 ) -acetam i d,

N-(3-amidi nobenzy1)-N-cyklopenty1 - 2 - ( 2 - sulf amoylb i feny1 4-yl)-acetam id,

N -(3-amidi nobenzy1) -N-benzy1 - 2 -(2 -sulf amoylbifenyl-4-yl) ace tam i d,

N -(3-amidi nobenzy1)-N-feny1 - 2 - ( 2 -sulf amoylbifenyl -4-yl) ace tam i d, následující sloučeniny:

N-(3-N-methoxykarbony1am i d i nobenzy1) -N-propy1 - 2-(2 - sulf amoy1 bi fenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3 -N-methoxykarbony1am i d i nobenzy1 ) - N - methyl- 2 - ( 2 -sulf amoy1 bi fenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3 -N-methoxykarbony1am i d i nobenzy1)-N- ethyl - 2 -(2 - sulf amoy1 bi fenyl-4-yl)acetam id,

N - ( 3 -H - me thoxykarbony 1 am i di nobenzy 1 ) - N - i sopropy1 - 2 - ( 2 - sul f amoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

H-(3-N-methoxykarbony1am i d i nobenzy1)-N-buty1 - 2-t 2 - sulfamoylbi fenyl-4-ylíacetattid,

M-(3-N-methoxykarbony1amidinobenzy1 ) - N - i sobuty1-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d,

U-(3- II -methoxykarbonylamidinobenzy1) -N-penty1 - 2 -(2 -sulf amoy1 bi feny1-4-yl)acetamid,

N - f 3 - N - me thoxykarbony lamidi nobenzy 1 ) - N-sek-butyl - 2 - ( 2 -sul famoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

N-(3 -N-methoxykarbonylamidinobenzy1) - N -cyklohexylmet hy1 - 2-(2 sulfamoyllbi fenyl-4-yl) -acetamid,

U - ( 3 - Η - aie t hoxykarbony lam idi nobenzy 1) - N- cykl ohexy 1-2-(2 sulfamoylbifenyl-4-yl)-acetamid,

H-Í3-N- meLhoxykarbony laroidi nobenzy 1 ) -11 - cyk 1 openby 1 - 2 - í 2 sulfamoylbifenyl-4-yl) -ace tam i d, řl - ( 3 - N - me thoxy karbony lamidi nobenzy 1 ) -N-benzyl - 2 - ( 2 -sul f araoy 1 bifenyl-4-yl)acetam i d,

- ( 3 - 11 - metboxykarbonyl am i d i nobenzy 1 )-N-fenyl-2-(2 - sul famoyl bifenyl-4-yl)acetam i d.

Za použití thioethy1chlorformátu jako výchozí sloučeniny se reakcí s amidi nos 1oučeninami získají následující sloučeniny:

N - (3-N- ethylthi okarbony1am i d i nobenzy1) -N-propyl- 2-(2 - sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam id,

M - (3 -N-etby1th i okarbony1amidinobenzy1) -N- methyl - 2 - ( 2 -su1famoy1b i f eny1 - 4-y1)acetam i d,

N - (3-N- ethylth i okarbony1amidi nobenzy1) -N- ethyl - 2 -(2 - sulfamoy1b i f eny1-4-yl)acetam i d,

N - (3-H- ethylth i okarbony1am i d i nobenzy1 ) - N - i sopropy1 -2- ( 2 -sulfamoy1b ifenyl-4-yl)acetam i d,

N - (3-N-ethy1th i okarbony1am i d i nobenzy]) -N-buty1 - 2-(2 - sulfamoylbifenyl-4-yl)acetam i d,

N - (3-N-etby1th i okarbony1am i d i nobenzy1) -N- i sobuty1-2-12 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)aceLam i d.

H - (3-N-ethy1th i okarbony1amidinobenzy1) -N-pentyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl -4-yl(acetamid,

M - (3-N-eLby1th i okarbony1am i d i nobenzy1) -N- sek -buty1 - 2 - ( 2 - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)ace tam i d,

N-< 3 - N - ethylthi okarbonylamidinobenzyl> -N-cyk1ohexy1 methyl - 2 (2 -sulfamoylbifenyl-4-ylJacetamid,

N-(3-N- ethylthi okarbony1am i d i nobenzy1) -N-cyk1ohexy1 - 2 (2 -sulfamoylbifenyl-4-yl(acetamid,

N-(3-N-etby1th i okarbony1am i d i nobenzy1) -N-cyk1openty1 - 2 (2 -sulfamoylbifenyl-4-yl(acetamid,

N-(3 -M- ethylthiokarbonylamidinobenzy1) -N-benzyl-2-(2 -sulf• í« I amoy1b ί fenyl- 4 -y1)acetamid,

N- (3-N-e t hy1t h iokarbonylamidinobenzy1) -N’fenyl-2-(2 -sulfanoylbifenyl-4-yllacelamid.

Za použití 2,2,2-Lrich1oethy1ch1orformátu jako výchozí sloučeniny se reakcí s amidinosloučeninou získají následující sloučeniny:

N-(3-N-(2, 2,2-trichloethoxykarbony1lamidinobenzy1) -N-propyl-2- ( 2 - sulf affloylbi fenyl-4-yl1acetam i d,

N-(3-N-(2,2, 2-trichloethoxykarbony1lamidi nobenzy1)-N-methyl - 2(2 - sulf amoylbi feny1 - 4-y11acetam i d,

N-Í3-N-C2, 2,2-tri chloethoxykarbony1 1 amidi nobenzy11 -N - ethy1 - 2-{2 -su1f amoy1b i feny1 - 4-y11acetam i d, íi (3-N-(2,2,2-tri chloethoxykarbony1 1 am i d i nobenzy1) -N- i sopropy1 -2-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yllacetamid,

N - ( 3 - N - ( 2,2,2-tr i chloethoxykarbony1 lamidi nobenzy11 -N-butyl-2-(2 -su1f amoy1b i f enyl-4-yl1ace tam i d,

N - (3 -N-(2,2,2-trichloe thoxykarbony1 lamidi nobenzy11 - N - i sobuty1 - 2 - ( 2 -su1famoy1b i f enyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-N-(2,2,2-tricbloethoxykarbony11am i d i nobenzy11 -N-penty1 - 2 - ( 2 -su1f amoylb i feny1 - 4-y11acetam i d,

N - ( 3 - N - ( 2 .2,2-tri chloe thoxykarbony11amidi nobenzy11 -N-sek-butyl

- 2-(2 -su1f amoylb ifenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-N-(2,2,2-Lrichloe thoxykarbony1)am i di nobenzy11 - N -cyk1 o hexy 1methy1-2-(2 -su1f amoy1b ifenyl-4-yllacetam i d,

H - (3-N-(2,2,2-trichloe thoxykarbony1 lamidi nobenzy1 1 -N-cyk1 ορθή ty 1-2-(2 -su1f amoy1b i feny 1 - 4-y1)ace tam i d,

N-(3-N-(2, 2, 2-tri cb1oethoxykarbony11am i dinobenzy1) -N-benzyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

- ( 3 - 11 - ( 2, 2, 2 - tr i chl oe thoxy karbony 1 1 am i d i nobenzy 1 1 -N - fenyl -2-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yllacetam i d .

Za použití benzylchlorformátu jako výchozí sloučeniny se reakcí s amidi nos 1oučeninami se získají následující slouče- -40 runy:

tl - ( 3 - Π - benzy 1 oxy kar bony 1 amidi nobenzyl ) - N- propy1 - 2 - ( 2 -sul famoy1b i f eny1 - 4 - y 1 )acetami d ,

H - (3-H-benzy1oxykarbony1amidi nobenzy1) - N-methyl - 2 -(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d ,

H-(3-M-benzy1oxykarbonylamidinobenzy1) - N - e thy1-2-(2 - sulfamoy1b ifenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-N-benzy1oxykarbony1amidi nobenzy1) -N-isopropy1-2-(2 - sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d,

M - (3-N-benzy1oxykarbony1am i d i nobenzy1)-N-butyl-2-(2 - sulfamoy1 bi fenyl-4-yl)acetamid,

N - ( 3 - tl-benzyl oxykarbony 1 am i d i nobenzy 1 ) - N - i sobut y 1 - 2 - ( 2 - sul f amoy1b i f eny1-4-yl1 acetam i d,

N - ( 3 - N - benzy 1 oxykarbony 1 antidi nobenzy 1 ) - N - penlyl - 2 - ( 2 - su 1 f amoy1b i feny1 - 4-y1)acetam i d,

H - (3-N-benzy1oxykarbony1amidinobenzy1)-N-sek-butyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl -4-yl)acetam i d,

N - ( 3 - N -benzy1oxykarbony1amidi nobenzy1) -N-cyk1ohexy1methy1 - 2 -(2 -su1f amoylb i f eny1 -4-y1)acetam i d,

N-(3 -N-benzy1oxykarbony1am i di nobenzy1) -N-cyk1ohexy1 - 2 - ( 2 - sulf amoy1b ifenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-H-benzy1oxykarbony1am i di nobenzy1) - N -cyk1openty1 - 2 -(2 - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)acetam i d.

H-(3-N-benzy1oxykarbony1am i d i nobenzy1) -N-benzy1 - 2-< 2 - sulfamoy1b ifenyl -4-yl)acetam i d,

N-(3-N-benzy1oxykarbony1amidi nobenzy1) -N-f eny1 - 2-(2 -sulfamoy1b i fenyl-4-yl)aceta®id.

Za použiti feny1ch1orformátu jako výchozí sloučeniny se re akcí s amidi nos1oučeninami získají následující sloučeniny:

N - ( 3 - H - fenoxykarbony1amidi nobenzy1) -N-propy1-2(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

H-(3-N-fenoxykarbonylamidi nobenzy1)-H-me thy1 - 2- ( 2 -sulfamoylbi fenyl -4-yl )acetamid.

99 9

Ν - ( 3 Η - f e noxy karbony! amidi nobenzy 1 ) - N - ethyl - 2 - ( 2 -sul famoylbtfenyl-4-yl1acetamid, tl - ( 3 - II - f enoxykarbony1 amidi nobenzy 1 ) - N - i sopropyl - 2 - C 2 -sul famoylbi fenyl-4-y1)ačeta®i d,

N - ( 3 - H - fenoxykarbony1ami d inobenzy1) -N-butyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl- 4-y11acetam id,

H-(3-N- f e noxy karbony 1 am idi nobenzy 1 ) - ÍJ - i sobuty 1 - 2 - ( 2 -sul famoylbi fenyl-4-yllacetamid,

N- ( 3- N-f enoxykarbony1amidi nobenzy1)-N-pentyl- 2 -(2 -su1famoylbifenyl 4-y11acetam id,

N - ( 3-N -f enoxykarbony1am idi nobenzy11 -N-sek-buLyl- 2 - ( 2 -sulfamoylbi f eny1 - 4-y1)acetamid,

N-(3-N -f enoxykarbony1am i d i nobenzy1) -N-cyk1ohexy1 methy1 - 2 -(2 -sulf amoylbifenyl-4-yllacetamid,

N - ( 3-N-f enoxykarbony1am i d i nobenzy11 -N-cyk1ohexy1 - 2-(2 -su!f amoylb i fenyl-4-yl1acetam i d,

N-(3 -H-f enoxykarbony1am i d i nobenzy11 -N-cyk1opentyl- 2 (2 -sulf amoylbifenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-H-f enoxykarbony1am i d i nobenzyl)-N-benzyl-2-(2 -sulfamoylbífenyl-4-yl)acetamid,

N-i 3-N-fenoxykarbony1amidi nobenzy1)-N-fenyl-2-(2 - sulfamoylbi fenyl-4-yllacetamid.

Se použiti 4-fluorfenylchlorformátu jako výchozí sloučeniny se reakcí s amidi nosíoučeninaroi se získají následující s 1 oučen i ny '

N-(3-N - (4-fluorf enoxykarbony!)amidi nobenzy1 -N-propy1-2-(2 sulfamoylbi fenyl -4-yllacetamid,

Il-Í 3 - tl í 4 - fl uor f enoxykarbony 1 ) am i d i nobenzy 1 - N- raethyl-2-(2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid, fl-(3-H-(4-fl uor f enoxykarbony 11 am i d i nobenzy 1 - N - ethyl - 2 - ( 2 sulfamoylbi fenyl-4-yllacetamid,

M-(3-M-(4-fluor f enoxykarbony1)am i d i nobenzy1 -N- i sopropy1-2-(2 sulfamoylbifenyl-4-yllacetamid,

H-(3-N-(4-fl uor f enoxykarbony 1 ) a ni i d i nobe nzy 1 -N-buty I - 2 í 2 su1famoy1bi feny 1 -4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluor f enoxykarbony1 i aaidinobenzy1 - N - i sobutyl-2-(2 sulfamoy1b i f eny1-4-yl)acetam i d,

N - ( 3 -11 - ( 4-fl uor f enoxykarbony 1 ) am i d i nobenzy 1 - N - penty 1 - 2 - ( 2 su1f amoy1b i f eny1-4-yl)ace tam i d,

M-(3-N-(4-fluor f enoxykarbony1)am i d i nobenzy1-N-sek-butyl-2-(2 su1f amoylb i fenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-N - (4-fluorf enoxykarbony1)am i di nobenzy1 -N-cyk1ohexylmethyl -2-(2 -sulfamoy1bifenyl 4 yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluorf enoxykarbony1)am i d i nobenzy1 -N-cyk1ohexyl -2-(2 -sulfamoy1b ifenyl-4-yllacetamid,

N-(3-N-(4-fluorf enoxykarbony1)am i d i nobenzy1 -N-cyk1openty1 -2(2 - sulfamoy1b ifenyl-4-yl(acetanid,

N-(3-N-(4-fluorf enoxykarbony1)am i d i nobenzy1 -N-benzyl- 2-(2 su1f amoy1b i fenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-N-(4-fluorf enoxykarbony1)am i d i nobenzy1-N-fenyl-2-(2 su1f amoy1b i f eny1 - 4-y1)acetam i d.

Za použití thi o-4-methoxyfeny1chlorformátu jako výchozí sloučeniny se reakcí s amidi nos 1oučeninaoi“ se získají následující sloučeniny:

N-(3-N-(4-methoxyfeny1th i okarbony1lamidi nobenzy1 -N-propyl - 2 - (2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-<4-methoxyf eny1th i okarbony1 lamidinobenzy1 -N- methyl - 2 - (2 su1f amoylbifenyl-4-yl)acetam i d,

N-Í3-H-Í4-methoxy fenylthi okarbony 1 )amidinobenzy1 -H-ethy1-2-(2 sulf amoylbifenyl-4-yl)ace tam i d, fl - ( 3 - N - ( 4- methoxy f eny 1 thi okarbony Damidi nobenzy 1 - N - i sopropyl - 2 - ( 2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

M - ( 3 - H - ( 4- tne thoxy f eny 1 thi okarbony 1 lamidi nobenzy 1 - N - buty 1 - 2 - ( 2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid, ti ( 3 - li - ( 4 - me thoxy f eny 1 th i okarbony 1 ) am i d i nobenzy 1 - N - i sobutyl - 2 - ( 2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d ,

Μ- (3 - Η- (4-meLhoxyf eny 1t h i okarbony1 )amidinobenzy1-N-penLyl 2 -( 2 sulfamoylbi fenyl -4-yl )acetamid,

U-(3*N-(4-methoxyfeny1 Lh i okarbony1)amidinobenzy1 -N-sek -buty1-2 (2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetam id, íl-(3-N-(4-me Lhoxyf eny1th i okarbony 1 )amidinobenzy1 -N-cyk1ohexylme thy1-2-(2 - sulfaraoy1b i f eny1 - 4 - y 1 )acetam i d,

N - ( 3 - N - ( 4-methoxyfeny1th i okarbony1 lamidinobenzy1 -N-cyk1ohexyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d,

N - (3 -N-(4-methoxyf eny1th i okarbony1)amidinobenzy1 -N- cyk1opentyl-2(2 -sulf amoylbi fenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-N-(4-methoxyf eny1th i okarbony1iamidinobenzy1 -N-benzy1-2-(2 sulf amoylb i f eny1 -4-yl)acetam i d,

N - (3-N-(4-me Lhoxyf eny1th i okarbony1)am i d i nobenzy1 - N-fenyl -2-(2 sulf amoylbifenyl-4-yl)acetam i d,

Reakci amidinosloučenin s 1 -acetoxyethy1 - 4-nitrofeny1 karbonátem se získají následující sloučeniny:

N-(3-N-acetoxyethoxykarbonylamidi nobenzy1 -N-propyl-2-(2 -su1Famoylbi fenyl-4-yl)acetam j d,

N-(3 -N-acetoxyethoxykarbony1amidi nobenzy1 -N- methyl - 2-(2 - sulfamoy1b i f eny1-4-yl)acetam i d,

N- (3-N-acetoxyethoxykarbonylamidi nobenzy1 -N-ethyl - 2-(2 sulf amoy1b i fenyl-4-yl)acetamid,

H-(3-N-acetoxyethoxykarbonylam i di nobenzy1 -N- i sopropyl- 2 -(2 sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N - (3 - II -acetoxyethoxykarbonylamidi nobenzy1 -N-buty1-2-(2 sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N - (3 - tl - ace toxye thoxykarbony1amidi nobenzy1 -N- i sobuty 1-2-(2 sulfamoylbi feny 1-4-yl)acetami d,

N-(3-N-acetoxyethoxykarbony1am i di nobenzy1 -N-penty1 -2-(2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

ÍJ -(3-N-acetoxye Lhoxykarbony1am i d i nobenzy1 -N- sek -buty1 - 2 -(2 sulfamoylbi fenyl-4-yliacetaaid,

H - (3 -M-ace toxyethoxykarbony1amidi nobenzy1 -H-cyk1ohexy1me thy1 - 44

-2-(2 sulíamoylhifenyl- 4y1 )acetamid,

N - < 3 - N -acetoxyethoxykarbonylamidinobenzy1 - N -cyklohexyl-2-(2 - sulf amoy1b i f eny1 - 4-y1)acetam i d, f) - ( 3 - N - ace toxye thoxykarbony 1 am i di nobenzy 1 - N - cyk 1 openty 1 -2*(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetam i d,

N-< 3-N-acetoxyethoxykarbonylamidi nobenzy1 -N-benzy1 - 2 - ( 2 eu1famoylbi fenyl-4-y1)acetamid,

N - ( 3 - N -acetoxyethoxykarbonylamidinobenzy1 -N-fenyl -2-(2 su1famoylbi fenyl-4-yl)ace tam i d .

Př i klad 6

Reakce se provádí obdobně jako popsal S.M. Rahmathu11ah a kol. (J. Med.Chem. 42. st. 3994 až 4000, 1999.

Reakce ethy1ch1orformátu a následujících N-hydroxyamidi nos1oučeni n

N - (3 -N-hydroxyamid i nobenzy1) -N-propy1-2-(2 -sulfamoylbi fenyl 4-yl)acetam i d,

H - (3-N-hydroxyam i d i nobenzy1) -N- methyl -2-(2 -sulfamoylbi fenyl4-y1)acetam i d.

N-(3 -N-hydroxyam i d i nobenzy1) -N-ethy1-2-(2 -sulfamoylbi fenyl 4-yl)acetam i d,

N-(3-H-hydroxyam i d i nobenzy1) -N- isopropy1 - 2 - ( 2 - sulf amoylb i f enyl 4-y1)acetamid,

N - (3-H-hydroxyam i d i nobenzyl)-N-butyl-2-(2 -sulf amoy1b i fenyl 4-yl )acetam i d,

M - (3-H-hydroxyamidi nobenzy1) -M- i sobuty1 - 2- ( 2 -sulf amoylbi fenyl4-yl)acetami d,

H - ( 3 - H - hydroxyam i dinobenzy 1 ) - N - pen t y 1-2-(2 - su 1 famoylbi fenyl 4-yl)acetamid,

N - ( 3 - ÍJ - hydroxyam idinobenzyl) - tl-sek-butyl - 2 * ( 2 -sul famoylbi fenyl -4-yl)acetam i d,

H - (3-N-hydroxyamidinobenzyl) -N -cyk1ohexylmethyl- 2 - ( 2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetami d ,

H - ( 3-N-hydroxyamid i nobenzy1 ) - N -cyklohexy1 - 2 -(2 -sulfamoylbifenyl -4-yl)acetamid,

N- ( 3-N-hydroxyam i di nobenzy1 ) - N -cyk1opentyl- 2- ( 2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetam i d ,

N-(3-N-hydroxyam i d i nobenzy1)-N-benzyl- 2 - ( 2 -sulfamoy1bi f eny1 4-yl)acetam i d, tl - ( 3 - N - hydroxyam i d i nobenzy 1 ) - N - feny] - 2 - ( 2 - sul f amoylbifenyl 4-yllacetamid, poskytuje následující sloučeniny¹

N-(3-H-e thoxykarbony1oxyami d i nobenzy1) -N-propyl - 2 -(2 -su1famoy1b ifenyl-4-yl)acetamid, ti - ( 3 - H - ethoxykarbonyl oxyam i d i nobenzy 1 ) - N- methyl - 2 - ( 2 - sul f amoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-ethoxykarbonyloxyam i d i nobenzy1) -N- ethyl - 2-(2 -sulfamoy1b ifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3 -N-ethoxykarbonyloxyam i d i nobenzy11 - N - i sopropy1- 2 - ( 2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetami d,

N - (3 -N-ethoxykarbonyloxyam i d i nobenzy1) -N-butyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-N-ethoxykarbony1oxyam i d i nobenzy11 - ti - i sobuty1 - 2 -(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

N - (3-M-ethoxykarbony1oxyam i d i nobenzy11 - N -penty1 - 2 - ( 2 - sulfamoylbifenyl-4-yl(acetamid,

N - ( 3 - N -ethoxykarbonyloxyam i d i nobenzy11 -N-sec-butyl - 2 -(2 - sulfamoylbi fenyl-4-yl)ace tam i d,

N-(3 -N-e thoxykarbony1oxyam i di nobenzy1) -N-cyk1ohexylmethyl - 2 -(2 -suIfamoy1bifeny1 4-y11acetam id,

N-(3 -N-eth oxykarbonyloxyamidinobenzy1)-N-cyk1ohexy1-2-(2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

N - ( 3 - N -e thoxykarbony1oxyam i d i nobenzy1) -N-cyk1opentyl- 2 -(2 sulfamoylbi fenyl-4-yl 1 acetamid, tl - ( 3 - ti - e thoxykarbony loxyamidi nobe nzyl ) - N-benzyl - 2 - ( 2 -sul f • · «· ·

□ moy1bi fenyl-4-yl)acetam i d ,

H-(3 -N-et hoxykarbony1oxyami d i nobenzyl)-N-fenyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-ylíacetamid.

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladu 5 se získají následující sloučen i ny:

N-í 3 - N - (N, N-diethylami noethoxykarbony1)amidi nobenzy1) -N-propy1 2 - ( 2 -sulf amoylbífenyl-4-yllacetamid,

N - ( 3 - N - ( N , N-di ethylam i noe thoxykarbony1)am i d i nobenzy11 -Nmethyl-2-(2 -sulfanoylbifenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3 -N-( N, N-di ethylam i noethoxykarbony1)am i d inobenzy1) -N-ethy1 - 2-(2 -sulf anoylbi fenyl-4-yllacetamid,

N-(3 -H-< N, M-d i ethy1am i noetboxykarbony1)am i d i nobenzy1) - N - isopropy 1-2-(2 -sulf aiíoy lbi feny 1 - 4 - y 1 ) acetam i d,

N-(3 -N-( II, N-diethylami noethoxykarbony1lamidínobenzy1) -N-butyl - 2 - ( 2 -su1famoy1b i fenyl-4-yllacetamid,

N-(3-H-(N,H-d i ethylam i noethoxykarbonyl)am i d i nobenzy1) - N i sobuty1-2-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yllacetamid,

N-(3-N-( N, N-diethylami noethoxykarbonyl)am i d i nobenzy1) -N-pentyl -2-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3 -N-(N, N-di ethylam i noe Lhoxykarbony1)am i d i nobenzy1) -N- sek butyl- 2 -(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetami d,

N-(3-N-(N,N-dietbylamí noethoxykarbonyl)amidinobenzyl ) -N-cyk1 o hexy1me tby1 - 2 -(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

M-(3 -H-(N,N-d i ethy1am i noethoxykarbonyl1am i d i nobenzy 1) -N-cyklohexyl-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

N-(3 -N-( N, N-di ethylamínoethoxykarbonyl)am i d i nobenzy 1 ) -N-cyk1opentyl-2-(2 -sulf amoylbif eny1-4-yl)acetam i d,

N-(3-N-(N,N-dietby1am i noe Lhoxykarbony1)amidinobenzy1) -N-benzyl -2-(2 sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid,

H - ( 3 - M - ( 11, N - d i ethy 1 am i noethoxykarbonyl ) amidi nobenzy 1 ) - N - fenyl -2-(2 -sulfamoylbi fenyl -4-yllacetamid.

··

- ( 3 - TI - t I) - methy lpi per idin-4-yl oxykarbony 1 ) am i d i nobenzy 1 ) - H propy1 -2-(2 -sulfamoylbj fenyl-4-yl)acetamid,

- ( 3 - N - ( N - methy 1 p i per idin-4-yl oxykarbony 1 ) am i d i nobenzy 1 ) - N -methyl-2-(2 -sulfamoylbífenyl-4-yliacetamid,

N - ( 3 - N - < tl - methy 1 p i per idin-4-yl oxykarbony 1) am i d i nobenzy 1 ) - H -ethyl - 2 - ( 2 - sulf amoy1bif eny1 - 4-y1)acetamid,

N - ( 3 - N - (N- methylpi per idin-4-yloxykarbony1)am i dinobenzy1) -N- i sopropy1-2 - ( 2 -sulfamoylbífenyl-4-yliacetanid,

N - (3-H-(N- methylp i per i din-4-yloxykarbony1)am i d i nobenzy1) - N -butyl- 2 - ( 2 - sulf amoylbifenyl 4-yl)ace tam i d,

H-(3-N-(N-methylp i per idin-4-yloxykarbony1)am i d i nobenzy1) - N - i sobuty1-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d,

I! - ( 3 - N - (H-methy1p i per idin-4-yloxykarbony1)amidinobenzyl) -N -penty1-2-(2 - sulfamoylbí fenyl-4-yl)acetamid,

H-(3 - N - (H-methylpi per i d i n - 4 - y 1oxykarbony1íamidínobenzy1) -N-sek-butyl-2-(2 -sulfamoylbí fenyl-4-yliacetamid,

N- (3 -N-(N - methylpiperidin-4-yloxykarbony1)am i d i nobenzy1) -N -cyk1ohexy1methy1-2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetam i d,

N-(3-H-(N-methylpiper idin-4-yloxykarbony1)am i d i nobenzy1) - N -cyk1ohexy1 - 2- ( 2 -sulfamoylbifenyl -4-yl)acetamid,

N - (3 -N-( N-methylp i per idin-4-yloxykarbony1)amidinobenzy1) -N -cyk1 openty1-2-( 2 -sulfamoylbí fenyl-4-yl)acetamid,

N - < 3 -ti-( H- methylp i per i d i n- 4 -y1oxykarbony1)am i d i nobenzyl ) - N -benzy1-2-(2 sulf amoy1bi fenyl-4-yl)acetami d,

N - ( 3 - H - (H-methy1p i per i d i n- 4-y1oxykarbony 1 )amidinobenzy1) -N-fenyl - 2 -(2 -sul famoylbí fenyl -4-yl)acetamid.

M - (3-N-(pyr idin-2-yle thoxykarbony1)am i d i nobenzy1 ) - N -propyl- 2 -í2 -sulfamoylbí fenyl -4-yl )acetamid,

M - ( 3 - M - ( pyr j d i n - 2 - y 1 ezhoxykarbony 1 ) ainidi nobenzy 1 ) -N-methyl - 2 -(2 -sulfamoylbífenyl-4-yl)ace tam i d,

Ní 3-11-(pyr ídín-2-ylethoxykarbony1)am idinobenzy1) -N-ethy1 - 2-(2 -sulfamoylbífenyl-4-yl)acetamid, tl -í 3 -M-(pyridin-2-ylethoxykarbony1)am i d inobenzy1)-H- isopropy1 - 2-(2 -sulfamoylbi feny i -4-yl)acetamid, íl - ( 3 - tl - ( pyr idi n-2-y let hoxykarbonyl ) amidi nobenzyl ) - 15 -buty 1 - 2 - ( 2 sul famoylbi fenyl -4-yl ) acetamid.

H - ( 3 - H - ( pyridm-2-yl e t hoxykarbony 1 ) am i d i nobenzy 1 ) -11- i s obuty 1 -2-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

H - ( 3 - H - (pyr idin-2-yle thoxykarbony1)am i di nobenzy1 ) - N -pentyl- 2 - ( 2 -sulfamoylb i fenyl-4-yl)acetam id,

H-< 3 -H-(pyr idin-2-ylethoxykarbony1)am i d i nobenzy1) - N - sek-buty1 - 2 -(2 - sulf amoy1b i f eny1-4-yl)acetam i d,

N - ( 3 - II - ( pyr i di n- 2 - y 1 ethoxykarbony 1 )am i d i nobenzy 1 ) -N-cyklohexy1 methyl - 2 - ( 2 - sulfamoylb i feny 1 - 4-y1)acetam i d,

N - (3 - N - (pyr i d i n- 2-y1ethoxykarbonyl)am i d i nobenzy1) -N-cyk1 o hexy1 - 2 - ( 2 - sulf amoy1b i f eny1 - 4-y1)acetam i d,

N - ( 3 - H - ( pyr idin-2-yl ethoxykarbony 1 ) am idi nobenzy 1 ) - N - cyk 1 oper» ty1 - 2 -(2 -sulfamoy1bi fenyl-4-yl)acetam í d,

N-(3-N-(pyr i di n- 2-y1ethoxykarbony Danidinobenzy1) -N-benzy1 - 2 -(2 sulf amoyIbifenyl-4-yl)acetam i d ,

N-(3-H-(pyr i d i n- 2-y1ethoxykarbony1)am i d i nobenzy1) -N-fenyl- 2 -(2 - sulf amoy1b i feny 1 - 4-y1)acetam i d .

Příklad 3

Reakcí 2,2,2-trifluoracetaaidu s ethylbromoacetátem ob dobně jako podle 1.1 a další reakcí obdobnou 1.2, 1.3, 3.1

3.2 a 3.3 se získá N-(3-amidinobenzy1) -2-(2 - sulfamoylbifeny1 4-yl) -N-ethoxykarbonylmethylacetami d.

Podobnou reakcí s methy1brompropionátem se získá N-(3am i d i nobenzy1)-2-(2 - sulfamoyIbifenyl-4-yl) -N-methoxykarbony1 e thylacetamid.

Př í k1 ad 9

Příprava N-(3-amidinobenzy1) -2 - ( 2 - sulfamoy1bifeny1 - 4-y1) -N-(1-methy1tetrazol-5-ylethyl)ačetamidu (GA)

Podobně jako v předchozích příkladech se získá za použití 3-bronpropi on i tri 1u N-(3-(5-aethyl- 1,2,4-oxadiazol-3-ylIbenzyl) -2-(2 - sulfamoy1b ifeny1 - 4 -y1) - N - ( 2-kyanoethy1)acetami d.

Konverze kyanoskupiny na skupinu 1H-tetrazol-5-ylovou se provádí obvyklými způsoby reakcí natriumasidu nebo trimethylsilylazidu za získání N-(3-( 5-methyl- 1,2,4-oxadia2ol-3-yl)benzyl )-2-(2 - sulf amoylbifenyl-4-yl) -N-(2-( 1H-tetrasol-5-yl))acetami du, ttethylací sa použití methyljodidu a následnou hydrogenací v systému methanol/octová kyselina v přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátorem se získá po odstranění katalyzátoru a po obvyklém zpracování sloučenina GA

Obdobnými reakcemi 2-methoxyethy1 brom i du 1-bromdimethy1 etheru a 4-methoxybuty1 brom i du se získají následující sloučeniny:

N-(3-amidinobenzy1) - 2-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl) - N - methoxyethy1 acetami d,

N-(3-am i d inobenzy1)-2-(2 -su1famoylbifenyl-4-yl)- N -methoxymethy1 aceLam id.

N-(3-amidi nobenzy1)-2-(2 -sulfamoy1b i fenyl-4-yl)-N-methoxybuty1 acetam i d.

Následující příklady objasňuji farmaceutické prostředky:

Přiklad A

Injekční ampulky

Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat···· ·»· « «I «

♦

riuahydrogerifosίátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyše 1 mou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6.5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Cípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vl i je se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg úč i nné 1átky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce 1, 9.38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoni um-ch1oridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazeliny za aseptických podmínek.

Př í k1 ad E

Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktó*··· ·· ·» • · · 4 ·· «··· ► · · I ·· ·· zy. 1.2 kg bramborového škrobu, O,2 kg mastku a 0. 1 kg stearótu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharósy. bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad O

Kaps1e

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampu1e

Roztok 1 kg účinné látky destilované vody se sterilně lyofilizuge se za sterilních zavřou. Každá ampule obsahuje obecného vzorce I v 60 1 dvakrát zfiltruje a plní se do ampulí. podmínek a sterilně se ampule u10 mg účinné látky.

PrúmysIová využ i te1nost

Derivát acetamidu a jeho farmaceuticky přijatelné soli a so 1 váty jsou jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa a Vila použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy. záněty, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů a nádorových nemoci.

Claims (14)

1. NÁROKY

   Derivát acetamidu obecného vzorce I kde znamená skupiny CH2NH2, - CO-N=C(NH₂)2, -NH-C(=NH)-NH2 nebo -C(=NH)-NHz, které jsou pořípádě monosubstituovany skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, -O-COOA,

   -OCOO(CH_S)_nNAA'. -COO(CH₂)ηNAA', -OCOOťCHz>m-Het, -C00(CH₂)m-Het, -C0-CAA'-R³, -COO-CAA’-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr’ a běžnou skupinu chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu

   R¹ alkylovou skupinu nerozvětvénou, rozvětvenou mebo cyk1ickou s až 20 atomy uhlIku, ve které jsou jedna nebo dvě skupiny CHz nahrazeny atomem kyslíku nebo siry nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X,

   R² skupinu fenylovou monosubstiLuovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu S(0)pA, S(O)pNHA, CF3 COOA, CHzNHA, CN a 0A,

   R^J skupinu -C(Hal)3 {—CH,

   O(C=O)A nebo t rF Q

   Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž obě jsou nesubstituované nebo monosubsLituované, dísubstituované nebo trisubstituované skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, NAA’, N0₂ , CF3 , CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA’, S(O)_PA nebo SíOpNAA' ,

   Ar’ skupinu -<CH2>n*Ar,

   A atom vodíku nebo alkylovou skupinu nerozvětvejiou, rozvětvenou nebo cyklickou s až 20 atomy uhlíku,

   A' alkylovou skupinu nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyk1ickou s až 10 atomy uhlíku,

   Het monocylickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kys1íku a/nebo síry, vázanou prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou A,

   X

   Y

   Hal skupinu -(CH2)η-Y, skupinu COOA atom fIuoru, nebo skupinu chloru, bromu

   N·

   N-hí /

   A nebo jodu,

   O nebo 1, n 1,2,3,4.5 nebo 6, p O, 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky př ijatelné soli, solváty a stereo i zomery.
2. 2. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NHz popřípadě monosubstituovanou skupinou OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu { -^N ý 0 nebo

   HN—

   O

   N=<

   CH, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery,
3. 3. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu

   R¹

   N.

   '' O

   HN nebo skupinu s až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery.
4. 4. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NHz popřípadě monosubstituovanou skupinou OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu

   R¹

   R²

   HN— nebo nerozvěLvénou. rozvětvenou nebo skupinu s až 8 atomy uhlíku, CHz muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' rrjbo X,

   N^:

   CH, cyklickou alkylovou přičemž jedna skupina kyslíku nebo znamená skupin*’ fenyl ovou monosubstituovanou skupinou ze soubor; zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CHzNHA, CH a OA, a j eho farmaceut i oky př i jatelné soli, sol váty a stereo i zomery.
5. 5. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R¹ skupinu -HH-C(=NH)-NHa, - CO-N = C<NHa)a, -C(=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, 0C00( CH21nN(A)2, COO( CHa ) n H( A) a , OCOO( CH2 ) n>-Het, COO(CH₂)_n-Het, C0-C(A>a-R³, COOA. COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA, COAr, COAr' a běžnou skupinu chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu

   N.

   \ ⁰

   HN —4 nebo nerozvětvenou, rozvětvenou alkylovou skup i nu až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina

   CH2 muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X, kyslíku nebo znamená

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA, CF3,

   COOA. CHzNHA, CH a OA,

   R³ skupinu CCI3 nebo -O(C = O)A, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo isomery.
6. 6. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená skupinu -NH-C(=NH)-NH2, - CO-N = C< NHz>2, -C(=NH)-NH₂ popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOOÍCH2)nN(A)2 COO(CH₂>nN(A)2, OCOOÍCH2)m-Het, C00(CH₂)m-Het,

   CO-C<A)2-R³. COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a běžnou skupinu chránící amínoskupinu nebo znamená skupinu

   HN

   -^N'O

   Λ nebo

   N.

   Ύ ?

   N^:

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo skupinu s až 8 atomy uhlíku, CHz muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar* nebo X, ch₃ cyklickou alkylovou přičemž jedna skupina kyslíku nebo znamená

   R³ skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA. CF₃ , COOA, CHzNHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=0)A,

   Ar' skupinu fenylovou nesubst i tuovanou nebo monosubst i tuovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO2NH2.

   a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery.
7. 7. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   If R skupinu -NH-C(=NH>-NH₂, - CO - N = C( NH₂ ) 2 , -C(=NH)-NH₂ popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, 0C00(CH₂)nN(A)2 COO(CH₂)nN(ň)2, OCOOťCH₂)m-Het, COOíCH₂)_m-Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a běžnou skupinu chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu

   HN

   N„

   O

   Λ nebo

   N^:

   CH,

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo skupinu s až 8 atomy uhlíku, CH₂ může být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X, cyklickou alkylovou přičemž jedna skupina kyslíku nebo znamená

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu 3A, SOA, SO₂A, SO2NHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN a OA.

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

   Ar’ skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubsti tuovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery.

   S. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   Ig R skupinu -HH-C<=NH)-NH₂, - CO-N = C(NH₂)2, -C(=NH)-NH₂ popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA

   C00(CH₂)nN(A>2, OCOOÍCH₂)_m*HeL

   C0-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr

   COAr, COAr' a běžnou skupinu chránící aminoskupinu ne bo znamená skupinu

   OCOO(CH₂)_nN(A)₂, C00(CH₂)m-Het.

   COOAr, COOAr', COA, nebo

   N

   P

   N^:

   CH,

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo skupinu s až 8 atomy uhlíku, CH₂ muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar’ nebo X, cyk1 i ckou a 1 přičemž jedna kysl i ku nebo ky1ovou skup i na znamená

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA , SOA, SO₂A, SOzNHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CC13 nebo -O(C=O)A.

   Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3. Hal a S0₂NH_2l

   Ar' skup i nu ovanou, f1uoru, benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstitudísubslituovanou nebo trisubstituovanou atomem

   A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, • 1

   rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 8 a- tomy uh1 í ku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery. 9. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   znamená

   Ih R skupinu NH - C( - NH) - MHz , - CO-N = C< NH₂>2, -C(=NH)-NHz po- * případě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA. OCOOÍCH3)π Ní A)2 C00(CH₂)nN(A)2, OCOOÍCH₂)m-Het, COOÍCH₂)m-Het, CO-CÍA)_S-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr* a běžnou skupinu chránící aminoskupi nu nebo znamená skupinu <y_o ^{V'° HN-^ ^nebo 0 ch₃ ’ R¹ nerozvětvénou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH3 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X, R2 skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO₂A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CH a OA. R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A, ' Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2, Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou. disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem

   • · · φ • ΦΦΦ f1uoru,

   Het monocylickou nasycenou nebo aromatickou, heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kys1 í ku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery,
8. 10. Derivát acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   2namená li R skupinu CH₂NH₂, CH₂NHC0A, CHzNHCOOA, nebo -C(=NH)-NHz, popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA,

   0C00(CHz)nN(A>Z, COO(CH₂1nN(A)2, OCOOťCHz>m-Het,

   C00<CH₂)_m-Het, CO-C(A)_S-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA, COAr, COAr' a běžnou skupinu chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu

   R’ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH₂ múze být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,

   R² skupinu fenylovou monosubstiLuovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO₂A, S0₂NHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovou nesubstiLuovanou nebo monosubsLituovanou skupinou ze souboru zahrnují c í ho skupinu A, OA. CF₃, Hal a SOsHHz,

   Ar' skupinu benzylovou nesubstiluovanou nebo monosubsLituovanou, disubstiLuovanou nebo trisubstiLuovanou atomem f1uoru,

   Het iíionocy 1 i ckou nasycenou nebo aromatickou, heterocyk 1 i cr ^ν kou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kys1í ku,

   A a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery.
9. 11. Derivát acetaiiiidu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

   a) N-(3-amidinobenzy1) -N-propy1 - 2 - ( 2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl)ace tam i d,

   b) N-(3-amidinobenzy1) -N-propy1 - 2-(2' -methylsulfonylbifenyl-4-yl)acetami d,

   c) tí - ( 3 - ara i d i nobenzy 1 ) - N - f eny 1 - 2 - ( 2' -sul famoylbi fenyl - 4- yl ) acetam i d a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
10. 12. Způsob přípravy derivátu acetamidu podle nároku 1 obecného vzorce I a jej ich sol í, vyznačující se t í m, že

    a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačnimi a nydrogenoiyzačními činidly a/nebo

    b) se zásada nebo kysel i na obecného vzorce I převádí na svoj i sůl .

    Sloučeniny podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I a je• *· · ** ·· jich fyziologicky přijatelné soli a sel váty jako léčiva

    14.

    Léčiva podle nároku 13 jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa .
11. 15. Léčiva podle nároku 13 jakožto inhibitory faktoru koagulace Vila.
12. 16. Léčiva podle nároku 13, 14 nebo 15 pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz.
13. 17 Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 13 až 16 a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě další účinnou látku.
14. 18 Použití sloučenin podle nároku 1 až 11 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy. zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz.