CZ20032935A3 - Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20032935A3
CZ20032935A3 CZ20032935A CZ20032935A CZ20032935A3 CZ 20032935 A3 CZ20032935 A3 CZ 20032935A3 CZ 20032935 A CZ20032935 A CZ 20032935A CZ 20032935 A CZ20032935 A CZ 20032935A CZ 20032935 A3 CZ20032935 A3 CZ 20032935A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
acyl
solvates
stereoisomers
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ20032935A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Mederski
Bertram Cezanne
Dieter Dorsch
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20032935A3 publication Critical patent/CZ20032935A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká derivátu kyseliny štavelové obecného vzorce I
R4 kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk, Het, Het-alk nebo acylovou,
R2 skupinu Ar nebo Het,
R-4 atom vodíku, skupinu A, OH, OA' , OAr, Ar-alk-O, O-acylovou, COOH, COOA', C0NH2, CONHA', CONA'2, CN, NHA' , NA'2, NHCH2AF', NH-acylovou nebo Hal,
X skupinu Ar, Ar-alk nebo U,
Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je raonosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A* , Hal, OH, OA', 0CH2Ar', O-acylovou, COOH. COOA', C0NH2, CONHA', CONA'2, CONHNH2, CH2NH2, CH2NHA’, CH2NA'2, CH2CH2NH2, CH2NH-acy1ovou, CN, NH2, NHA', NA'2,
NHCH2Ar', NHCOAr', CC=NH5NH2,
CC=NH9NH-COOA'
S02CIÍ2R6, S02NR8R9
HN—ζ
N: nebo
CH,
Ar' skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A', Hal, OH, OA' , O-acylovou, COOH, COOA', C0NH2, CONHA', CONA'2, C0NHNH2, CH2NH2, CH2NHA', CH2NA'2, CH2CH2NH2, CH2NH-acylovou, CN, NHA', NA'2, CC=NH)NH2, SO2CH2R6 nebo SO2 NR8 R9 ,
Het nonocyklickou nebo bicyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo Je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A’, Hal, OH, OA' , OCHaAr', O-acylovou, COOH, COOA', C0NH2, CONHA', CONA'2, CONHNH2, CHaNH2, CH2NHA’, CH2NA'2, CH2CH2NH2, CH2NH-acylovou, CN, NHA', NA'2, NHCH2A1'' , NHCOAr* , C<=NHJNH2, SO2CH2R6, S02NR8R9,
HN—ζ
O nebo
N:
CH, skupinu obecného vzorce Ha, lib, XIc nebo lid
<CH2)p-SO2-(CH2)n-R6 6«?.
(CH2)p-SO2-NRsR9
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6
která je nesubstituovaná nebo je nonosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A* , Hal, OH, OA', OCHaAr', O-acylovou, COOH, COOA', CONHa, CONHA'. CONA'2, CONHNH2, CH2NH2, CH2NHA', CH2NA'2, CH2CH2NH2, CH2NH-acylovou, CN, NHA’, NA'2> NHCH2Ar’, NHCOAr', CC=NHjNH2, SO2CH2R6, S02NReR9,
nebo N=\
CH, atom kyslíku, síry, skupinu NRS nebo alkylenový řetězec (ΟΗζίη, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo pólysubstituovaný skupinou OH, OA' , OAr', O-acylovou, COOH, COOA', CONH2 . CONHA’. CONA’2. CN, NH2, NHA', NA'2, NHCH2Ar', NH-acylovou. NHCOAr', CC=NH)NH2, nebo Hal a který je popřípadě přerušen atomem kyslíku, síry inebo skupinou NRS,
Z atom kyslíku, skupinu NR5 nebo alkylenový řetězec
CCH2>m, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou OH, OA', OAr', O-acylovou, COOH, COOA', CONH2, CONHA', CONA’2, CN, NH2, NHA', NA'2, NHCH2Ar' , NH-acylovou, NHCOAr', CC=NH)NH2, nebo Hal,
A nerozvetvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou OH, OA', OAr', O-acylovou, COOH, COOA', CONH2, CONHA', CONA'2, CN, NH2, NHA', NA'2, NHOfeAr', NH-acylovou, NHCOAr', CC=NHjNH2. nebo Hal, a ve které jedna nebo dvě CH2 skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo skupinami -CH=CH- a/nebo přídavně 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno a-
A’
Rs
T
Rb
R7 torny £ 1uoru.
nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk, Het, CO-T-R6 nebo S02-T-R6 a pokud znamená Y skupinu NR5, znamená R& popřípadě alternativně skupinu -CC=NH>-R7, chybí nebo znamená alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkinylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž každý tento řetězec je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou OH, OA* , OAr' , O-acylovou, COOH, COOA', CONH2, CONHA*, CONA'2, CN, NH2 . NHA*, NA'2, NHCíteAr’ , NH-acylovou, NHCOAr', CC=NH>NH2 nebo Hal, atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk nebo Het, atom vodíku, skupinu A', Ar-alk nebo NR8R9,
R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk, Het, acylovou, Q1 nebo O2, nebo s atomem dusíku, na který jsou vázány, monocyklickou nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A’, Hal, OH, OA*, 0CH2Ar* , O-acylovou, COOH, COOA*, CONH2, CONHA*, CONA'2, CONHNH2, CH2NH2, CH2NHA’. CH2NA*2, CH2CH2NH2, CH2NH-acylovou, CN, NHA’, NA'z, NHCH2Ar*, NHCOAr', CC=NHjNH2 nebo SO2CH2R6,
Q1 skupinu cykloalkylovou, která je nesubstituovaná nebo je raonosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A',
Q2 monocyklickou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklιοί ickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry. která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A', Hal, OH, OA' , 0CH2Ar* , O-acylovou, COOH, COOA', CONH2, CONHA', CONA'2. CONHNH3, CH2HH2, CH2NHA', CH2NAj2, CH2CH2NH2, CH2říH-acylovou, CN, NHA' , NA'2, NHCHzAr' , NHCOAr* ,
CC=NH)NH2 nebo SO2CH2R6 ,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alk skupinu alkylenovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku , m O, 1, 2, 3 nebo 4,
1, 2 nebo 3,
1, 2, 3, 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky reo i zomerfi.
přijatelných solí, solvátů a steÚkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi a zvláště sloučeniny vhodné pro výrobů léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi cenné farmakologické vlastnosti spolu s dobrou snášenlivostí- Zejména vykazují faktor Xa inhibující vlastnosti a niňže sf? jich proto používat k léční a k prevenci trombo— embolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arte rioskleróza, zánět, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice a bolest lýtkových svalů při chůzi-
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou dále inhibitory koagulačních faktorů, faktoru Vila, faktoru IXa a thrombinu v koagulační kaskádě krve.
Dosavadní stav techniky
Aromatické deriváty amidinu s antitrombotickýra působením jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 540051 Bl, ve světovém patentovém spise číslo WO 98/28269, WO 00/71508, W0 00/71511, W0 00/71493, WO 00/71507, W0 00/71509, W0 00/71512, W0 00/71515 a W0 00/71516. Cyklické guanidiny pro ošetřování thromboembolických poruch jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo W0 97/08165- Aromatické heterocyklické sloučeniny, mající inhibiční působení na faktor Xa, jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo W0 96/10022- Substituované N-[Caminoiminomethy1)fenylaiky 11azaheterocyklylamidy jako inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 96/40679.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I.
Antitrombotleké a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se odvozuje od inhibičního působení na aktivovanou . proteázu srážení, označovanou jako faktor Xa nebo od inhibice jiných aktivovaných serinových proteáz, jako jsou faktor Vila, v faktor IXa nebo ttirombin.
Faktor Xa je jednou z proteáz zahrnutých do komplexního pochodu srážení krve. Faktor Xa katalyzuje přeměnu proLrumbi nu na trombin. Trombin štěpí fibrinogen na fibrlnové monomery, které po zesítění přispívají elementárně k vytváření trombuAktivace trombinu může vést k tromboembolickým nemocen - Brzdě• · · · ním trombinu však může inhibovat vytváření fibrinu, účastnícího se na vytváření trombu. Inhibici trombinu je možno měřit například způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol- CCirculation 94, str- 1705 až 1712, 19961Inhibice faktoru Xa může tedy bránit vytváření trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli zasahují do procesu srážení krve inhibici faktoru Xa a brzdí tak tvořen í trombfi.
Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antitrombotického působení je možné běžnými způsoby in vitro nebo in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. CThrombosis and Haemostasis 63, str- 220 až 223, 19901.
Měření inhibice faktoru Xa je možné například způsobem, který popsal T. Hara a kol- CThrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 19941.
Faktor srážení Vila iniciuje po vázání na tkáňový faktor z vnějšku působící díl kaskády srážení a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření trombinu. Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu a měření . antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro nebo in vivo. Běžný způsob měření inhibičního působení faktoru Vila popsal například H-F. Ronning a kol. CThrombosis Research 84, str. 73 až 81, 19961.
Faktor srážení IXa se generuje ve vniřní kaskádě srážení a podílí se pravděpodobně na aktivaci faktoru X na faktor Xa.
Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.
Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antitrorabotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro nebo iπ vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273. str. 12089 až 12094, 1998).
Sloučenin podle vynálezu se může kromě toho použít k léčení nádorů, nádorových onemocnění a/nebo nádorových metastáz. Závislost mezi tháňovým faktorem TF/faktor Vila a rozvojem různých typů rakoviny naznačil T- Taniguchi a N.R. Lemoine CBiomed. Health Res- 41 [Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer] str. 57 až 59, 2000j.
Sloučenin obecného vzorce I je možno použít jako účinných léčivých látek v humánní a ve veterinární medicíně, obzvláště k léčení a prevenci tromboembolických chorob, jako je trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, appoplexie, angína pectorís, restenóza po angioplastice, bolest lýtkových svalů při chůzi, cévní trombóza, plicní emolie, arteriální trombóza, myokardiální ischemie, nestabilní angína a mrtvice na bázi trombózy. Sloučenin podle vynálezu se také používá k léčení nebo profylaxi aterosklerotických nemocí, jako je koronární arteriální choroba, mozkové arteriální nemoci nebo onemocnění periferních arterií. Sloučenin podle vynálezu se používá také v kombinaci s ostatními trombolytickými činidly v případě infarktu myokardu, dále k profylaxi pro reokluzi po trombolýze, perkutanní transluminární angioplastice CPTCA1 a koronárních operacích přemostění (by pass).
Sloučenin podle vynálezu se dále používá k prevenci retrombózy v mikrochirurgii, dále jako protisrážcího činidla při práci s umělými orgány nebo v hemodialýze.
Sloučenin se dále používá k čištění katetrů a lékařských pomůcek in vivo v pacientech, nebo jako protisrážecích činidel ··«* ke konzervaci krve, krevní plazmy a jiných krevních derivátů in vitro. Sloučenin podle vynálezu se dále používá v případě nemocí, kde se srážení krve rozhodujícím způsobem podílí na průběhu nemoci nebo představuje zdroj sekundární pathologie, jako například v případě rakoviny včetně metastáz, zánětlivých onemocnění včetně artritidy a diabetů.
Sloučeniny podle vynálezu se dále mohou používat pro ošetřování migrémy CF. Morales-Asin a kol., Headache 40, str. 45 až 47, 2000).
Při léčení popsaných chorob se sloučenin podle vynálezu používá také v kombinaci s ostatními trombolytíčky aktivními sloučeninami, jako je například tkáňový plasminogenový aktivátor (tissue plasminogen activator“ t-PA), modifikovaný t-PA, streptokináza nebo urokináza. Sloučeniny podle vynálezu se podávají buď současně nebo před nebo po ostatních zmíněných látkách .
Zvláštní přednost se dává současnému podávání s aspirinem k zabránění opětovnému výskytu sraženin.
Sloučenin podle vynálezu se používá také v kombinaci s antagonisty glykoprotei nového receptoru tlIb/IIIaj krevních destiček, které zabraňují srážení krevních destiček.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, shora charakterizovaných, spočívá podle vynálezu v tom, že a? se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním či ni d1em,
i) uvolňuje se amidinoskupina z hydroxylového, z oxadiazolového nebo z oxazolidinonového derivátu hydrogenolýzou ·· ···· • · • · * • ♦ · • » * · ·· *·
•
• • « • ·
• •
Φ « •
Φ · •
• « ♦ · ··· • ·
nebo solvolýzou, ii)nahrazuje se obvyklá skupina chránící aninoskupinu atomem vodíku zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačníro činidlem nebo se uvolňuje aminoskupina chráněná běžnou chránící skupinou.
nebo
b) kyanoskupína se převádí na N-hydroxyamidinoskupinu, nebo cl sloučenina obecného vzorce II
kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
Ra , R4 a X mají u obecného vzorce I uvedený význam, za podmínky, že kterákoliv volná aminoskupina a/nebo hydroxylové skupina je chráněna, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III /Z-NH
R2 \
Ri Clil?
kde R1, Ra a Z mají u obecného vzorce I uvedený význam, a popřípadě se chránící skupina následně odstraní, « · • « · > · · · * nebo
d) sloučenina obecného vzorce IV
R2
O 'N
L
CIV)
R1 kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxy1ovou skupinu a
R1. R2 a Z mají u obecného vzorce I uvedený význam za podmínky, že kterákoliv volná aminoskupina a/nebo hydroxylové skupina je chráněna, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V R3
CV) kde R3, R4 a X mají u obecného vzorce I uvedený význam, a popřípadě se následně odstraní chránící skupina, a/nebo
e) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl.
Vynález se týká také použití opticky aktivních forem racemátů, diastereomerfi a hydrátů a solvátů, například alkoholátů sloučenin obecného vzorce I.
• 44
Vynález se také týká prodrog, to je der1váta sloučenin obecného vzorce I, které se snadno převádějí na účinné sloučeniny: takovými deriváty jsou například estery nebo acylované am i nos 1oučen í ny.
Vynález se také týká zvláště -CC=NH)-NH2 sloučenin obecného vzorce I, které jsou substituovány skupinou -COA, -COOA, -OH nebo obvyklou skupinou chránící aminoskupinu.
Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou, například symbolu A, mají na sobě nezávislý význam.
Jednotlivé symboly R1 , R2 , R3 , R4, X a 2 mají význam uvedený u obecnéh vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Alkyl je nerozvětvený Clineární 1 nebo rozvětvený a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku. S výhodou znamená alkyl skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-l-methylpropylovou, 1-ethy1-2-methy1propylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále s výhodou například skupinu trifluormethylovou. Obzvláště s výhodou znamená alkyl skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo & atomy uhlíku zvláště skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terč-butylovou, pentylovou, hexylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou nebo 1,1,1-trifluorethylovou, 1,1,1-trichlorethylovou, dále také skupinu 1-propenylovou.
Symbol A znamená především skupinu methylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, 1sobutylovou, ethylovou, terc-buty- 13 lovou, trif luorraethylovou, 1,1,1 -tr i £ 1 uorethy 1 ouou, 1,1,1-trichlorethylovou, dále také skupinu 1-propenylovou.
Symbol A* znamená s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou.
Cykloalkylovou skupinou se mini s výhodou například skupina cyklopropylová. cyklobutylová, cyklapentylová, cyklohexylová, cykloheptylová cyklopentenylová nebo cyklohexenylová skupina.
Alkylenovou skupinou je s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová nebo hexylenová skupina, dále také rozvětvená alkylenowá skupina.
Symbol alk znamená s výhodou skupinu methylenovou nebo ethy1enovou.
Alkenylenovou skupinou je s výhodou skupina ethenylenová, propenylenová, buteny1enová, butadienylenová, isobutenylenová, pentenylenová nebo pentadienylenová skupina.
Alkinylenovou skupinou je s výhodou skupina acetylenová, propinylenová, butinylenová, butadiynylenová, pentinylenová nebo pentadiynylenová skupina.
Acylem se s výhodou míní skupina formylová, acetylová, propionylová, dále také skupina butyrylová, pentanoylová, hexanoylová nebo například také skupina benzoylová nebo SOaA, kde znamená A s výhodou skupinu methylovou.
Symbolem “Ph se míní skupina fenylová, Me skupina methylová, Et skupina ethylová a BOC skupina terc-butoxykarbonylová .
* ·
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem “póly'· se mí di, tri, tetra nebo penta, s výhodou di nebo tri a především di.
Syrabol R1 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu A, Ar-alk, zvláště například atom vodíku, skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, ve které může být 1 až 5 atomů vodíku nahrazeno atomem fluoru, nebo benzylovou skupinu.
Symbol R2 znamená s výhodou skupinu Ar, zvláště skupinu fenylovou která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná Hal, skupinou OH, 0AJ , COOH, COOA', CONH2. CONHNH2, CH2NH2, CH2HHA'. CHCNH2)CH2NH2, CC=NH)NH2, CC=NH1HH-COOA', S02NR8R9 nebo f m o
ch3
Symbol 2 znamená s výhodou například nesubstituovaný alky lenový řetězec <CH2jm. kde znamená m O nebo 1.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku nebo skupinu A, zvláště atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, ve které může být 1 až 5 atomů vodíku nahrazeno atomem fluoru nebo chloru.
Symbol R4 znamená s výhodou atom vodíku, fluoru nebo chloru .
Symbol X znamená s výhodou například skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2, CC=NHjNH2, SO2CH2R6, S02NR8Ry nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha, lib, líc, lid
Ha (CH2)p-SO2-(CH2)n-Re (db), (CH2)p-SO2-NRsR9 (JIc^ (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6 (lid) .
Zvláště znamená X například skupinu fenylovou, která je monosubstituované nebo disubstituované skupinou CH2CH2NH2. CC=NH)NH2. SO2CH2R6, S02NR8R9 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha nebo lid
O
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-Rs <JId) ,
Především znamená X například skupinu fenylovou, která je monosubstituované nebo disubstituované skupinou CH2CH2NH2, CC=NH>NH2. S02ftJ' nebo SO2NH2 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ila nebo lid
(Haj, (ChWp-NH-SOrCHj (lid), kde znamená
R’' skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, η 1 nebo 2,
P 1 nebo 2,
Y atom kyslíku, skupinu NRS nebo nesubstituovaný alkylenový řetězec CCH2jm- a jit' O, i nebo 2.
Symbol Rs znamená s výhodou atom vodíkuSymbol T s výhodou chybí (není obsažen).
Symbol R6 znamená s výhodou atom vodíku nebo skupinu A, zvláště atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4. 5 nebo 6 atomy uhlíku, především však R6 znamená atom vodíku.
Symbol R^ znamená s výhodou skupinu NH2.
Symbol R8 znamená s výhodou atom vodíku.
Symbol R9 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu fl, benzylovou. Het, Q1 nebo Q2.
Symbol R8 spolu se symbolem R9 a s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená s výhodou skupinu pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfollnylovou, tetrahydropyrimidinylovou. dihydropyridinylovou nebo dihydroimidazolylovou, především však skupinu piperidinylovou nebo tetrahydropyrimidinylovou.
Symbol Ar znamená například skupinu fenylovou, dále s výhodou monosubstituovanou skupinu o-, m- nebo ρ-tolylovou, o-, m- nebo p-ethy1fenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, 0-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou. o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou. o-, m- nebo p-benzyloxyfenylovou, o-, m- nebo p-acetoxyfenylovou, o-, m- nebo p-propiony1oxyfenylovou, o-, m- nebo ρ-karboxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxykarbnnylfenylovou, 0-, m- nebo p-ethoxykarbonylfeny lovou, o-, m- nebo p-aminokarbony1fenylovou, o-, m- nebo p-(N-methylaminokarbony1)fenylovou, o-, m- nebo p-CN,N-dimethylaminokarbonyl>fenylovou, 0-, m- nebo p-hydrazinokarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-aminomethylfenylovou, o-, m- nebo p-CN-methylaminomethylJíenylovou, 0-, m- nebo p-CN,N-dimethy1aminomethy1)fenylovou, o-, m- nebo p-aninoethylfenylovou, o-, m- nebo p-formylaminomethylfenylovou, o-, m- nebo p-acetamidomethy1fenylovou. 0-, m- nebo ρ-kyanofenylovou, o-, m- nebo p-ami nof eny lovou, o-, m- nebo p-<N-methylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-<H,N-dimethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-CN-benzylamino)fenylovou, o-, ra- nebo p-CN-benzoylamino)feny1ovou, o-, m- nebo p-amidinofenylovou, o-, m- nebo p-CN-methoxykarbonylamidinofenylovou, o-, m- nebo ρ-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo p-aminosulfonylfenylovou, nebo skupinu fenylouou.
která je v poloze o-, mnebo p- substituována skupinou
Xz° nebo
N=(
CH,
Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou, která je monosubsituována atomem halogenu, skupinou OH, OA* , COOH, COOA*, C0NH2, CONHNH2, CH2NH2, CH2CH2NH2. CH2NHA', CHCNH2)CH2-NH2, CC=NH)NH2, CC=NH)NH-COOA*, S02A* , SO3HRSR9 nebo
P
CH3
Symbol Ar* znamená s výhodou skupinu fenylovou.
Symbol Π znamená s výhodou nesubstituovanou skupinu obecného vzorce Ila nebo lid
O __In' 'V
OL (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6 (lid),
Symbol U znamená zvláště nesubstituovanou skupinu obecného vzorce Ila nebo lid • · • · • * <CH2 )p-NH-S02-CH3 <11 rD , kde znamená η 1 nebo 2, p 1 nebo 2,
Y atom kyslíku, skupinu NFÚ3 nebo nesubstituovaný alkylenový řetězec <CH2)m
Rb atom vodíku a m 0,1 nebo 2.
Jako nesubstituovanou nebo substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry znamená Het například skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou,
3- , 4- nebo 5-isoxazolylouou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-,
4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-,
5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, 3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo 5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-,
4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou,
5- nebo 6-chinoxalinylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzo-1,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-519
-ylovou, 1,4-benzodíoxan-6-ylovou, 2,1,3-benzothiadiazol-4nebo -5-ylouou nebo 2,1,3-benzoxadiazol-5-y1ovou skupinu.
Skupina symbolu Het je s výhodou nesubstituovaná.
Jako nesubstituovanou nebo substituovanou monocyklickou nascycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu znamená Q2 s výhodou například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou. 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2nebo -4-imidazolylovou, 2,3-óihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou skupinu.
Obzvláště s výhodou znamená Q2 skupinu pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou morfo1 inylovou, tetrahydropyrimidinylovou, dihydropyridinylovou dihydroimidazolylovou, především však skupinu piperidinylovou a tetrahydropyrimidinylovou skupinu.
Skupinou obecného vzorce Ha je zvláště s výhodou monocyklická nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo kyslíku, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná oxoskupinou, jako je například skupina morfolin-4-ylová, 2-oxopiperidin-l-ylová, 2-oxopyrrolidin-l-ylavá, 2-oχο-ΙΗ-pyridin-l-ylová, 3-oxomorfolin-4-ylová, 4-oxo-lH-pyri • ·· « din-l-ylová, 2, &-d i oxop i peří d i η -1 -y 1 ová , 2-oxopiperazin-l-y 1 čivá , 2,5-di oxopyrroli d in-l-ylouá, 2-oxo-l,3-oxazoli din-3-ylová, 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylová nebo 2-kaprolaktam-l-ylová, především však skupina 2-oxo-piperidin-lylová, 2-oxopyrrolidin-1-ylová nebo 2-kaprolaktam-l-ylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít Jedno nebo několik chirálních center, a proto mohou být v různých stereoizormerních formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.
Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde má alespoň jeden ze symbolů shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu je možno označit dílčími obecnými vzorci la až Ix. které spadají pod obecný vzorec I a zvláště necharakterizované symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž znamená v dílčím obecném vzore i la R1 atom vodíku, skupinu A nebo Ar-alk;
Ib R2 skupinu Ar;
Ic R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, ve které 1 až 5 atomů vodíku může být nahrazeno atomy fluoru nebo benzylovou skupinu;
Id R2 le Z skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná Hal, skupinou OH, OA', COOH, COOA*, C0NH2, CONHNHa, CH2NH2, CH2HHft’, CHCNHzICH2NH2, CONIDNH2 , CONH>NH-COOA' , S02NReR9 nebo
CH3 .
nesubstituovaný alkylenový řetězec CCH2a m O nebo 1;
·· »♦·· lf R3 atom vodíku nebo skupinu A;
Ig R4 atom vodíku, fluoru nebo chloru:
Ih X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2, CC=NH5NH2, SCteCHaR6, S02NR8R9 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha, lib, líc, lid
O
(Na), (CH2)p-SO2-(CH2)n-R6 (lib) >
(CH2)P-SO2-NR®R9 (llcj , (CH2)P-NH-SO2-(CH2)n-Rs (lid) / li X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2, CC=NH)NH2, SO2CH2R6, δΟΞΝΡθΡ9 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha, nebo lid
(CH2VNH-SO2-(CH2)n-R6 (lid) ;
Ij X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2 , C<=říH}NH2 , SO2A'' nebo SO2NH2 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ila nebo lid
-N
L.
Ola), ··· • · · · · · ··· ··· ·· ··
CCH2>p-NH-SO2-CH3 Clld) kde znamená
A'’ skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, η 1 nebo 2, p 1 nebo 2,
Y atom kyslíku, skupinu NR5 nebo nesubstituovaný alkylenový řetězec <CH2jm' a m * O, 1 nebo 2;
Ik R5 atom vodíku;
11 T chybí;
Im R6 atom vodíku nebo skupinu A;
In R”7 skupinu NH2 ; S
Io R8 atom vodíku;
ip R9 atom vodíku, skupinu A, benzylovou, Het, Q1 nebo Q2 ;
Ig R® a R9 a s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená
skupinu pyrrolidinylovou, píperidiny1ovou, piperazinylovou, morfolinylovou, tetrahydropyrimidinylovou, dihydropyridinylovou nebo dihydroimidazolylovou;
Ir skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná Hal,
OH, 0AJ, COOH, COOA', CONH2, CONHNH2, CH2NH2. CH2CH2NH2, CH2NHA', CHCNH2)CH2NH2, C(=NH)NH2,
Z ITT! -X 11T1 ř“»r»O7V * H » <T1_ KTOft u — Nn>Pin^e-UUM , , ouzNh'iv
CH,
Is Ar' skupinu fenylovou:
It U nesubstituovanou skupinu obecného vzorce Ha nebo lid
A <*) (CH2)p-NH-SOr(CH3)n-RB (||d) ;
Iu U nesubstituovanou skupinu obecného vzorce Ha nebo lid
O
(Ha) , (CH2)P-NH-SO2-CH3 (lid) !
kde znamená η 1 nebo 2,
P 1 nebo 2,
Y atom kyslíku, skupinu NR5 nebo nesubstituovaný al kylenový řetězec CCH2>m
R5 atom vodíku a m O, 1 nebo 2:
Iv Q2 skupinu pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou morfolinylovou, tetrahydropyrimidinylovou, dihydropyridinylovou nebo dihydroimidazolylovou;
Iw je skupina morfolin-4-ylová, 2-oxopipe, 2-oxopyrrolidin-l-ylová, 2-oxo-lH-py, 3-oxomorfolin-4-ylová, 4-oxo-lH-pyri2,6-dioxopiperidin-l-ylová, 2-oxopipera2,5-dioxopyrrolidin-l-ylová, 2-oxo-l,3skupinou Ha ridin-l-ylová ridin-1-ylová din-l-ylová, zin-l-ylová,
-oxazolidin-3-ylová, 3-oxo2H-pyridazin-2-ylová, nebo
2-kaprolaktam-l-ylová skupina * * ♦ · « ·
lx R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, ve které 1 až 5 atomfi vodíku může být nahrazeno atomy fluoru nebo benzylovou skupinu,
R2 skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná Hal, skupinou OH, OA', COOH, COOA', C0NH2 , CONHNH2 . CH2NH2, CH2NHA' , CHCNH2 ÍCH2NH2 , C<=NH)NH2. CC=NH)NH-COOA', S0zNRsR9 nebo
N=\
CH3 t nesubstituovaný alkylenový řetězec CCH2>m>
m 0 nebo 1,
R3 atom vodíku nebo skupinu A,
R4 atom vodíku, fluoru nebo chloru,
X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstltuovaná skupinou CH2CH2NH2, CC=NH>NH2, S02A’’nebo SO2NH2 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha nebo lid
(CH2)p-NH-SO2-CH3 (lid) f kde znamená
A*' skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, η 1 nebo 2,
Ρ 1 nebo 2,
Y atom kyslíku, skupinu NRS nebo nesubstituovaný * · · * · ·« r·♦β alky lenový řetězec CCH2>m' a m' O, 1 nebo 2:
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]. Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné- Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce ISloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají uvolňováním sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, mají vsak místo jedné nebo několika volných aminoskupin nebo hydroxy lových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které mají skupinu chránící aminoskupinu místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, zvláště sloučeniny, které mají skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu místo skupiny NH a/nebo sloučeniny, které mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu místo atomu vodíku v hydroxylové skupině, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
·«·* • · * * · · · ·*
Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiazolu, které se mohou převádět na odpovídající amidlnosloučeniny.
Amidinoskupina se může uvolňovat ze svého oxadiazolového derivátu například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například Raneyova nikluj. Vhodná rozpouštědla jsou uvedena níže a jsou to zvláště alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, organické kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová a jejich směsi. Hydrogenolýza se provádí při teplotě o
v rozmezí O až IDO C a za tlaku v rozmezí 0,1 až 20 MPa, o
s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 30 C (teplota místnosti) a za tlaku v rozmezí 0,1 až 1 MPa.
□xadiazolová skupina se zavádí například reakcí kyanosloučen i n s hydroxylaminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s estery chlormravenčí kyseliny, s N,N' -karbonyldímidazolem nebo s acetanhydridera V molekule výchozí látky mohou být také četné, stejné nebo různé skupiny chránící aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny odlišné, mohou se často selektivně odštěpovat.
Výraz skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatic27 kých, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylově, aryloxykarbonylově a především aralkoxykarbonylove. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako fenylácetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo tálylová skupina; aryloxyalkanoylově jako POA skupina; alkoxykarbony1ové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová CBOC), 2-jodethoxykarbanylová; aralkoxykarbonylově jako skupina benzyloxykarbonylová <CBZ, karhobenzoxy), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová CFMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně Ck blokování? hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové, nebo acylové dále také skupiny alkylové- Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam- Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, 4-methoxybenzylová, p-nitrobenzoy1ová, ρ-toluensulfonylová, terc-butylová a acetylová skupina, přičemž obzvláště výhodná je skupina benzylová a terc-butylová.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, s výhodou kyselinou trifluoroctovou nebo ····
chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovýmí kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulionovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná- Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědelKyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70¾ kyseliny chlorIsté v poměru 9 - 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně O až přiO B bližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti)Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě o
až 30 C, skupina FMOC 5 až 50¾ roztokem dimethylaminu. diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °CChránící skupiny se mohou odstraňovat hydrogenolyticky (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) a rovněž uvolňování amidinoskupiny z jejího oxadiazolového derivátu se může provádět například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa. s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10¾ palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem Cmísto vodíkem! v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 CJakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petro1ether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trifluormethylbenzen, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebom terc-butanol: ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran CTHF1 nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglýkolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether Cdiglymel;
ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, K-methylpyrrolidon CNMP1, dimethylformamid CDMF1; nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid CDMS01; sirouhlík: karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí a octová: nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpoustěde1 Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí. Pro přípravu amidinu obecného vzorce I je také možno adovat amoniak na nitril- Adice se s výhodou provádí postupně, přičemž se nechává o sobe známým způsobem al reagovat nitril se sirovodíkem za získání thioamidu, který se působením alkylačního činidla například methy1 jodidem převádí na odpovídající S-alkylimidothioester, který se pak reakcí s amoniakem CNH3I převádí na amidin, bl nechává se reagovat nitril s alkoholem například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku za získání odpovídajícího imidoesteru, který se pak zpracovává amoniakem nebo cl nechává se reagovat nitril s lithium-bis30
-Ctrimethylsily1iamidem a produkt se posléze hydrolyzuje.
Estery se mohou zmýdelňovat například použitím kyseliny octové nebo hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě v rozmezí 0 až 100 C.
Volné aminoskupiny se mohou dále acylovat o sobě známým způsobem za použití chloridu nebo anhydridu kyseliny nebo se mohou alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako jsou dichlormethan nebo tetrahydrofuran CTHFj, a/nebo v přítomnosti zásady, jako jsou triethylamin nebo pyridin, při teplotě o
v rozmezí -60 až 30 C.
Popřípadě se výchozí látky mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce ISloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou volná skupina NH a/nebo OH ve chráněné formě, se s výhodou získají reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III nebo reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V.
Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou ze souboru zahrnujícího draslík, sodík, vápník a cesium. Může být rovněž výhodná přísada organické zásady, jako je například triethyianin, dimethylani 1in, pyridin nebo chinolin. V závislosti na reakčních podmínkách se reakce provádí po dobu několika minut až 14 dní při teplotě v rozmezí přibližně O až přibližně 150
C, zpravidla v rozmezí 20 až 130 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například voda, uhlovodíky jako hexan, petro1 ether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan, tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan’. alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butanol: ethery jako diethylether. diisopropylether, tetrahydrofuran <THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether Cdiglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid. dimethy1formámid CDMF): nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethy1sulfοχιά CDMSO); sirouhlík; karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí a octová; ni trasloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel .
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, III, IV a V jsou obecně známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivně modifikovanou skupinu hydroxylovou, například aktivovanou esterovou skupinu, imidazolidovou skupinu nebo alkylsulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku Cs výhodou methylsulfonyloxyskupinu nebo trifluormethyIfony1oxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku Cs výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují o sobě známými způsoby reakcí monoalkyloxalátů obecného vzorce VI
R
(VI) *···
kde X má shora uvedený význam a R10 znamená nižší alkylovou skupinu, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, s aminem obecného vzorce V a následnou hydrolýzou esterové skupiny o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují o sobě známými způsoby reakcí monoalkyloxalátů obecného vzorce VI s aminem obecného vzorce III a následnou hydrolýzou esterové skupiny o sobě známým způsobem Sloučeniny obecného vzorce II nebo IV. kde znamená L atom chloru, se získají ze sloučenin obecného vzorce II nebo IV, kde znamená L hydroxylovou skupinu, o sobě známými způsoby reakce s thionylchloridem nebo s oxalylchloridemZásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionové, pivalová, diet-hy 1 octová, malonové, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikoti nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansul±onová, benzensulfonová, p-to1uensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina- Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fyziologicky přijatelné soli kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na amoniové soli za použití zásad (například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný). Je také možno používat fyziologicky přijatelných organických zásad, jako je například ethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být chirální v důsledku své molekulární struktury a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Sloučeniny obecného vzorce I existují proto v racemické i v opticky aktivní formě.
Jelikož se farmaceutická aktivita racemátů a stereoizomerů sloučnin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enantiomery- V těchto případech se konečné produkty nebo již meziprodukty mohou dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru nebo se již mohou používat vhodné výchozí látky.
V připádě racemických aminů, se diastereomery vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem. Jakožto příklady vhodných štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, například R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné. kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, různé na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatograficé dělení enantiomerů za použití opticky aktivních dělicích činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy a jiné deriváty glycidů nebo chirálně derivát.izované metakry1átové polymery imobl1izované na silikagelu). Jakožto příklady vhodných elučních činidel pro tento účel se uvádějí vodné nebo al34 ··*·
koholové rozpouštědlové směsi, jako je například směs hexan/isopropanolZacetonitri1 například v objemovém poměru 82:15:3.
Vynález se dále týká použiti sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto líče lem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soliTěchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání, které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, glycidy, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek a vašelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povleČenétablety, kapsle, prášky, pudry, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry a nosní spreje. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků- Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady • ••4 a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Použitým injekčním prostředím je s výhodou voda obsahující běžné přísady do injekčních roztoků, jako jsou stabi1 izátopry, solubilízéry a pufry. Jakožto přísady tohoto typu se příkladně uvádějí vinanový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorná činidla (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (například kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskozity. Kapalné excipienty pro injekční roztoky musí být sterilní a s výhodou jsou v ampulích. Pevné excipienty jsou například škrob, laktóza, mannit, methylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, poměrně vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, afgar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, rostlinné a živočišné tuky, pevné vysokomolekulární polymery (například polyethylenglykoly).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se nohou používat k léčení tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice, bolest v lýtkových svalech při chůzi.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách v rozmezí přibližně 1 až 500 mg, zvláště v rozmezí 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je v rozmezí přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
·· ····
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení fází, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací- Hodnoty Rf jsou na silikagelu; eluční činidlo ethylacetát/methanol 9:1.
Zkratkou DMF se vždy míní dimethylforamamid, zkratkou THF se vždy míní tetrahydrofuran.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace) M~*
FAB (bombardování rychlým atomem 5 (M+H)+
ESI (elektrosprejová ionizace) (M-t-H)+ (pokud není uvedeno j inak) •
• *
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(3-Amidinobenzyl)-N-isobutyl-N -(2 -sulfamoylbifeny1-4-yl)oxa 1 ara i d
la) Roztok 5 g (28,8 mmol) terč-buty11sobuty1karbamátu v 10 ml DMF se přikape v prostředí dusíku do suspense 1,27 g (31,74 mmol) hydridu sodného ve 40 ml suchého DMF a reakční směs se míchá osm hodin při teplotě místnosti. Přidá se roztok 7,3 g (28,8 mmol) 3-(3-brommethylfenyl)-5-methy1-1,2,4-oxadiazolu ve 20 ml DMF a směs se míchá dalších ÍO hodin při teplotě místnosti. Oddestiluje se DMF za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 30 ml vody a vadný roztok se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Po vysušení spojených extraktů síranem sodným a po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (methanol/methylenchlorid 0,1/9,9), čímž se získá 2,3 g terc-buty1isobuty1-[3-(5-methy1-1,2,4-oxa38 ·♦ ···· diazol-3-yl)benzy11karbamátu. ESI 346.
lb) Přidá se 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu za míchání do roztoku 2,2 g ¢6,0 mmol) terc-butylisobutyl-[3-C5-methyl-1,2,4-oxadiazo1-3-y1)benzyl]karbamátu ve 30 ml dioxanu. Nechává se reagovat po dobu sedmi hodin a dioxan se odstraní za sníženého tlaku; získá se 2,0 g isobutyl-[3-C5-methy1)-1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzy1]aminhydrochloridu. ESI 246.
lc) Roztok 0,6 ml C7,0 mmol) monomethyloxalátchloridu v 5 ml THF se prikape při teplotě místnosti do roztoku 2,0 g C8,Q mmol ) isobuty1-[3-C5-methy1)-1,2,4-oxadiazo1-3-y1)benzy1]ami nhydrochloridu a 1 ml triethylaminu ve 40 ml absolutního THF. Reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě místnosti, odpaří se k suchu a zbytek se vyjme do 20 ml ethylacetátu. Tento roztok se promyje třikrát vždy 20 ml vody a organická fáze se vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získají 2,3 g methyl-N-isobutyl-N-[3-C5-methyl)-l,2,4-oxadiazol-3-y1)benzy1]oxalamidátu v podobě světle žlutého oleje.
ESI 332.
íd) Přidá se 0,42 g C18 mmol) hydroxidu lithného do roztoku
4,5 g C14 mmol) N-isobutyl-N-[3-C5~methyl)-l,2,4-oxadiazol-3yl)benzyl]oxalamidátu ve 120 ml THF a 40 ml vody a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. THF se odstraní za sníženého tlaku, vodný roztok se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odstranění rozpouštědla se získá 3.75 g N-isobutyl-N-[3-C5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)oxalamové kyseliny v podobě žlutého oleje. FAB [M-»-Li] + 330.
le), lf) Jedna kapka DMF a pak 2,26 ml thionylchloridu se přidají do roztoku 10,0 g ¢31,5 mmol) N-isobuty1-N-[3-C5-methyl)-1,2,4-oxadlazol-3-y1)benzy1]oxa1amidátu ve 200 ml absolutního ·· ····
THF a směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti- Přidá se 4,1 ml triethylaminu a 9,98 g <31,47 nmol) N-terc-butyl-4 -aminobifeny1-2-sulfonamidu a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti- Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 400 ml methylenchloridu a roztok se promyje třikrát vždy 100 ml vody. Po vysušení organické fáze síranem sodným a po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu Cpetrolether/ethylacetát, 1/1J a získá se 5,2 g N-C2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-N -isobutyl-N'-[3-<5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzyl1oxalamidu. ESI 604.
lgl Přidá se 7 g Raneyova niklu do roztoku 5,1 g <8,45 mmol) N-<2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)- N - isobuty1-N'-[3-C5methyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1Ibenzyl]oxalamidu ve 200 ml methanolu, 2,5 ml kyseliny octové a 2,5 ml vody a směs se hydrogenu je 15 hodin při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Takto získaný olejovitý zbytek vykrystaluje s přidáním diethyletheru, čímž se získá 5 g N-<2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-N -C3-amidinobenzyl1-N -isobutyloxalam1dacetátu v podobě šedé amorfní pevné látky. FAB 564.
Afinita k receptorům: IC50 CXaI=0,3 uM.
lh) Přidá se 0,5 ml anisolu do roztoku 5 g <8,87 mmol) N-C2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-ylJ-N -C3-amidinobenzy1J-N -isobuty loxalam idu v 8Q ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří k suchu a zbytek se nechá vykrystalovat s přísadou diethyletheru, čímž se získají 4,3 g N-C3-amidinobenzy1)-N-isobuty1-N -C2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamidtrifluoracetátu- FAB 508Afinita k receptorům: ICso (Xa)=lO nM.
·· + ·
Příklad 2 s
N-C3-Amidinobenzyl)-N -C2 -sulfamoylbifeny1-4-y1loxalaraid
2a) Roztok 1,2 g CIO mmol) monomethyloxalátchloridu v 5 ml THF se přikape při teplotě místnosti do roztoku 3,0 g CIO mmol) Nt.erc-butyl-4 -aminobifeny 1 -2-sulfonamidu a 1,35 ml triethylaminu CTEA) v 75 ml absolutního THF. Reakční směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místností, načež se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do 20 ml ethylacetátu. Tento roztok se promyje třikrát vždy 20 ml vody. Po odstranění rozpouštědla se organická fáze vysuší síranem sodným, zbytek nechá vykrystalovat z diethyletheru, čímž se získají 3.0 g N-C2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamidátu v podobě bílého prášku. Teplota tání je 132,2 C.
2b) Roztok 120 mg hydr-oxidu lithného CLiOH) v 5 ml vody se přidá do roztoku 1,95 g C5 mmol) methyl-N-C2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamidátu ve 40 ml methanolu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 20 ml vody. Po okyselení vodného roztoku 2N kyselinou chlorovodíkovou se sraženina odfiltruje a promyje se vodou, čímž se získá 1,8 g kyseliny N-C2 -terc-butylsulfanoylbifeny1-4-yl)oxalamové v podobě světle šedého prášku. Teplota tánj' je 159,3 °C.
2c)
Přidá se 0,26 g N-C3-dímethylaminopropyl)-N -ethylkarbo·· ···· diimidhydrochloridu do roztoku 0,3 g <1,33 mmol) 3-<5-methyl1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzylaminhydrochloridu, 0,15 ml N-methylmorfoli nu, 0,18 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,5 g <1,33 mmol) kyseliny N-<2 -t-erc-buty lsul faraoy lbif eny 1-4-y 1 )oxa lámové v 15 ml DMF a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti- Směs se odpaří za sníženého tlaku, Do zbytku se přidá 20 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sraženina se odfiltruje za odsávání a promyje se vodou, Překrystalováním z ethanolu se získá 0,41 g N-<2 -terč-butylsulfamoylbifenyl-4-y1)-N -[3-<5-methy1)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]oxa1amidu v podobě světle žlutavých krystalů- FAB 548.
2d) Obdobně jsko podle příkladu lg) až lh) se reakcí podle příkladu 2c) získá N-<3-amidínobenzy1)-N -<2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamid jako trifluoracetátavá sůl. FAB 452Príklad 3
N-<3-Amidinobenzyl)-N-isobutyl-N -C2 -methansulfonylbifenyl-4-yl)oxalamid
Reakcí kyseliny podle příkladu ld) a 2 -methansulfony1 bifenyl-4-y lam inu se obdobně jako podle příkladu le) až lh) získá N-C3-amidinobenzyl)-N-isoouty1-N -<2 -methansulfonylbifeny1-4-y1)oxalamid v podobě acetátu. MALDI-MS=507.
Afinita k receptorflm: IC5o<Xa)= 9,6 nMPříklad 4
Methy1-[imino-<3-<[isobuty1-<2 -methansulfony1bifeny1-4-y1aminooxalyl)aminolmethy1)feny1)methyl]karbamát
• · · · · *·· ·· ·#
Směs 115 mg <0,2 mmol) N-(3-amidinobenzyl)-N-isobutyl-N <2 -methansulfonylbifeny1-4-yl)oxalamídu (příklad 1) ve 3 ml methylenchloridu, 3 ml vody a 0,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného se míchá 45 minut při teplotě místnosti se 20 mg methy1chlorfomátu při hodnotě pH 9. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje protřepáním dvakrát vždy s 5 ml methylenchloridu. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu Cmethylenchlořid/methanol :99/1), čímž se získá 44 mg methyl-[imino-(3-í[isobutyl-<2 -methansulfonylbi feny1-4-ylaminooxalyl)aminolmethy1)feny1)methy13karbamátu. FAB 565.
Afiníta k receptorům: ICso(Xa)=· 3,5 μΜ.
Příklad 5
N-(3-Amidinobenzy1)-N _(4 -amidinobifenyl-4-yl)-N-isobutyloxalamid
5a) Reakcí kyseliny podle příkladu ld) a 4 -aminobifeny1-4-karbonitrilu, obdobně jako podle la) až lf) se získá N-(4 -kyanobifenyl-4-yl)-N -isobutyl-N -[3-(5-methy1-1,2,4-oxadia zol-3-yl)benzyl]oxalamid v podobě světle šedých krystalů.
FAB 494.
5b) Chlorovodík se zavádí do roztoku 300 ing N-(4 -kyanobife43 ·· ·*·«
nyl-4-yl)-N -isobutyl-N -[3-¢5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y 1 )benzy11oxalamidu ve 40 ml ethanolu při teplotě 5 C za míchání až do nasycení roztoku Cdvě hodiny). Reakční roztok se pak míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 40 ml ethanolu. Do roztoku se přidá 375 mg octanu amonného a reakční roztok se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, do zbytku se přidá 10 ml vody a vodný roztok se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 1O ml methylenchloridu. Vysušením spojených extraktfl síranem sodným a odstraněním rozpouštědla se získá 140 mg N-Í4*-amidinobifenyl-4-yl)-N -isobuty1-N -[3-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzy11oxalamidu v podobě amorfního prášku. FAB 511.
5c) Reakcí 110 mg ¢0,215 mmol) N-C4 -amidinobifenyl-4-y1)-N isobutyl-N -[3-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzy1]oxalamidu obdobně jako podle příkladu lg) se získá 60 mg N-C3-amidinobenzyl)-N -C4 -amidinobifenyl-4-yl)-N-isobutyloxalamid v podobě diacetátu. FAB 471.
Afinita k receptorQm: ICsoÍXa)=1,0 pM.
Příklad 6
N-C4 -Aminomethylbifenyl-4-yl)-N -[3-amidinobenzyl1-N -isobuty1oxa1am i d
Reakcí 180 mg ¢0,36 mmol) N-(4 -kyanobifenyl-4-yl)-N i·
-isobutyl-N -C 3-í5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzy1]oxalam i du podle příkladu 5a) a 2 g Raneyova niklu se obdobně jako podle příkladu lg) získá 74 mg N-Í4 -aminomethylbifenyl-4-yl)-N -[3-amidinobenzy13-N -isobutyloxalamidu v podobě acetátové soli. FAB 458.
Afinita k receptorům: ICsoiXa)=l,5 pM.
·· ·· * · • · • · · • · * • · · • * w · ·· ··
Příklad 7
3-<[Isobuty1- C2 -sulfamoylbifeny1-4-ylaminooxaly1 lamino]methy11benzoová kyselina
7a) Reakcí methy1-3-brommethylbenzoátu CKotani T., Chem. Pharm. Bull. EN 45, 2, str. 297 až 304, 1997) a terc-buty1isobuty lkarbamátu s hydridem sodným obdobně jako podle příkladu la) a lb) se získá methyl-3-C isobutylaminomethyDbenzoát v podobě trifluoracetátové soli. ESI 222.
7b) Reakcí kyseliny podle příkladu 2b), thionylchloridu a methyl-3-Cisobutylaminomethy1lbenzoátu podle příkladu 7a) obdobně jako podle příkladu le) až lf) se získá methyl-3-í[(2-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-ylaminooxaly1)isobutylamino]methy13 benzoát v podobě amorfního prášku. FAB 580.
7c) Reakcí methyl 3-<[C2 -terc-butylsulfamoyl-bifenyl-4-ylaminooxaly1)isobutylaminolmethyljbenzoátu podle příkladu 7b) a kyseliny trifluoroctové obdobně jako podle příkladu lh) se získá methy1-3-í[isobuty1-C2 -sulfamoylbifenyl-4-yl-aminooxalyl)amino]methyl)benzoát v podobě krystalické látky, FAB 524.
O *
*
A · • · · · · ···» ··« ·· ··· ··· 4«
7d) Reakcí methylesteru podle příkladu 7c} obdobně jako podle příkladu ld) se získá 3-<[isobuty1-C2 “Sulfamoylbifenyl-4-ylaminooxalyl)amino]methy17benzoová kyselina v podobě světle žlutého prásku- FAB 510.
Afinita k receptorSm: IC5o<Xa}=6,0 μΜ.
Příklad 8
N-<3-Amidinofeny1)-N-isobutyl-N -<2 -sulfamoylbifenyl-4-yl}oxa1am i d
8a> Reakcí kyseliny podle příkladu 2b>, thionylchloridu a isobuty1-[3-¢5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl}feny1]aminu obdobně jako podle příkladu le až lf} se získá N-C2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl}-N -isobuty1-N -[3-<5-methy1-1.2.4-oxadiazol-3-y1)feny1]oxalamid v podobě viskosního bezbarvého oleje.
ESI 590.
8b> Reakcí sloučeniny podle příkladu 8aD obdobně jako podle příkladu lg) až lh} se získá N-<3-amidinofenyl}-N-isobutyl-N -C2 -sulfaraoylbifeny1-4-yl}oxalamid v podobě bledě růžových krystalů. ESI 494.
Příklad 9
N-C3-Amidinofeny1}-H-isobuty1-N -C2 -sulfamoylbifeny1-4-yl>oxa1am i d
O
Ν'
H
9a) Reakcí kyseliny podle příkladu 2b), thienylchloridu a isobutyl -1 3-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)feny11 aninu podobně jako podle příkladu le až lf) se získá N-C2 -terc-butylsulfamoylbifeny1-4-yl)-N -isobutyl-N -Γ3-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)fenyl1oxalanid v podobě viskosního bezbarvého oleje.
ESI 590.
9b) Reakcí sloučeniny podle příkladu 9a) obdobně jako podle příkladu lg) až lh) se získá N-(3-Amidinofeny1)-N-isobutyl-N -(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamid v podobě bledě růžových krystalů. ESI 494.
Fříklad 10
N-(3-Hydrazinokarbonylbenzyl)-N-isobuty1-N -(2 -sulfamoylbifeny1-4-yl)oxalamid
10a) Reakcí methylesteru podle příkladu 7b) a hydroxidu lithného obdobně jako podle příkladu ld) ae získá 3-<[(2 -terc-butylsulfamoylbifeny1-4-ylaminooxalyl)isobutylamino]methy1) benzoová kyselina v podobě bezbarvých krystalů. MALDI MS 588.
10b) Směs 282 mg kyseliny podle příkladu 10a) a 20 ml thionylehloridu se udržuje Čtyři na teplotě zpětného toku, načež se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 5 ml THF a do roztoku se přidá 130 mg hydrazinhydrátu ve 20 ml THFReakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme do 5 ml methylenchloridu a methy1enchloridový roztok se promyje třikrát vždy 5 ml vody. Po vysušení organické fáze sirénám sodným a po odehnání rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na siliklagelu (methylenchlorid/methanol=97/3), čímž se získá 9Π mg N-(2 -terc-butylsulfamoylbifeny1-4-y1)-N -(3-hydrazinkarbonylbenzyl)-N - isobutyloxalamidu. ESI 580.
• · · ·
10c) Reakcí sloučeniny podle příkladu lOb) a kyseliny trifluoroctové obdobně jako podle příkladu lh) se získá N-C3-hydrazinokarbony1benzy1)-N-isobuty1-N -(2 -sulfamoylbi feny1-4-yl ) oxalamid v podobě bezbarvých krystalů- ESI 524.
Příklad 11
N-Benzy1-N-C3-amidinobenzy1)-N -C2 -sulfaraoyIbifenyl-4-yl)oxa1am i d lla) Reakcí 3-C3-brommethylfeny1)-5-methy1-1,2,4-oxadiazolu a terč-butylbenzylkarbamátu obdobně jako podle příkladu la) až lb) se získá benzyl-t3-<5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzyl]amin v podobě žlutého oleje. ESI 280llb) Reakcí kyseliny 2b) a aminu 11a) obdobně jako v 2c) se získá N-benzyl-N -C2 -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-N-[3C5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzy11 oxalamid v podobě šedé pevné látky. ESI 638llc) Reakcí sloučeniny podle příkladu 11b) obdobně jako podle příkladu lg) až lh) se získá N-benzyl-N-C3-amidinobenzyl)-N -C2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamid v podobě bílých krystalů. ESI 542.
Příklad 12
Ethyl-[imino-C3-Í[isobuty1-C2 -sulfamoylbifenyl-4-ylaminooxaly1)amino!methyl)feny1)methy13 karbamát
o
Roztok 311 mg ¢0,5 mmol) N-(3-amidinobenzylj-N-isobutylN -(2 -methansulfonylbifeny1-4-y1)oxalamidu (příklad 1) a 0,2 ml triethylaminu ve 20 ml DMF se míchá 14 hodin se 110 mg o
(0,52 mmol) ethyl-4-nitrofenylkarbonátu při teplotě 60 C. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek se vyjme do 20 ml methylenchloridu a methylenchloridový roztok se promyje třikrát vždy 20 ml vody. Po vysušení organické fáze síranem sodným a po odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na siliklagelu (methylenchlorid/methanol,99:1) , čímž se získá 200 mg ethyltimino-(3-<[isobutyl-(2 -sulfamoylbifeny1-4-ylam inooxaly1 jam ino]methy11 feny1)methy1]karbamátu v podobě amorfního prášku. MALDI-MS 580.
Reakcí N-(3-amidinobenzy1)-N-isobutyl-N -(2 -methansulfonylbifenyl-4-ylloxalamidu (příklad 1) a odpovídajícího 4-nitrofenylkarbonátu se obdobně jako podle příkladu 12 získají následující karbamáty:
Příklad 13
2,2,2-Trichlorethy1t imino-(3-< Eisobutyl-(2 -sulfamoylbifeny14-ylaminooxaly1)amino]methylIfeny1jmethyl]karbamát.
MALDI-MS 684.
Příklad 14
Al ly1-[imino-( 3-< [isobutyl-(2 -sulfamoylbifeny 1-4-ylaminooxaly 1 lamino]methy1)feny1jmethy1]karbamát. MALDI-MS 592.
Příklad 15
Isopropyl-E imino-(3-([isobutyl-(2 -sulfamoylbifeny1-4-ylaminooxaly 1 )amino] methy llf eny 1 jmethy 1 ] karbamát. MALDI-MS 59449
Příklad 16
Butyl-[ imino-C3-í [ isobutyl-C2 -sulfamoylbifenyW-ylaminooxalyl)amino]methyl>feny1Imethy1]karbamát. MALDI-MS 608.
Příklad 17
IsobutyI-[imino-C3-Í[isobuty1-C2 -sulfanoylbifenyl-4-ylamínooxalyllamino]methylIfenylImethyl]karbamát. MALDI-MS 608.
PříKLAD 18/1
Ethyl-C3-ίIisobuty1 - C2 -sulf amoylbi feny1-4-ylaninooxaly1 lami nolmet-hyl lbenzimidinát
18/lal Obdobnou reakcí jako podle příkladu lal až ldl se získá N-C3-kyanobenzyl>-N-isobutyloxalamová kyselina v podobě světle žlutého oleje. ESI 261.
18/lbl Reakcí kyseliny podle příkladu 181al a N-terc-buty1-4 aminobifenyl-2-sulfonamidu obdobně jako podle příkladu 2c 1 se získá N-C2 -terc-butylsulfamoylbifeny1-4-yI1-N -<3-kyanobenzyll-N -isobutyloxalamid v podobě žlutého oleje. ESI 547.
1871c) Reakcí terc-sulfonamidu podle příkladu 18/lb) obdobně jako podle příkladu lh) se získá N-(3-kyanobenzy1)-H-isobuty1 -N -(2 -sulfamoylhifenyl-4-yl)oxalamíd v podobě bílých krystalů. ESI 491.
18/ld) Při teplotě -10 C se nechá procházet plynný chlorovodík s roztokem 0,9 g (1,65 mmol) nitrilu podle příkladu 18/lc) až do nasycení roztoku (1,5 hodiny). Roztok se míchá 12 hodin pří teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá 0,94 g ethyl-(3-<[isobuty 1-(2 -sulf amoy1b i f eny1-4-y 1am i nooxa1y1)am i no]methy1)benz i midinátu jako soli kyseliny chlorovodíkové. ESI 573.
Příklad 18
N-[3-(N-Ethoxyamidino)benzy1]-N-isobuty1-N -(2 -sulfamoylbifeny1-4-y1)oxalamid
Roztok ethoxidu sodného, připravený ze 45 mg sodíku a 5 ml ethanolu, a 92 mg (0,94 mmol) 0-ethy1hydroxylamínhydrochloridu se postupně přidá do roztoku 0,45 g (0,8 mmol) 18/ld) v 5 ml ethanolu a směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Ethanol se odežene za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento roztok se extrahuje třikrát vždy 10 ml methylenchloridu. Po vysušení spojených organických fází síranem sodným a po odehnání rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou chromá tograf i í na siliklagelu (methy1enchlorid/methano1, 97/3), čímž se získá 210 mg N-[3-(N-ethoxyamidino)benzy13-N-isobuty1-N -(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamidu v podobě bílé pevné látky. ESI 552.
Příklad 19
N-t3-(N-Methoxyamidino)benzyl]-N-isobutyl-N -(2 -sulfamoylbi51 feny1-4-ylíoxalamid
Reakcí sloučeniny podle příkladu 18/ld) a O-methylhydroxylaninu obdobně jako podle příkladu 18 se získá N-13-CN-methoxyamidinolbenzy1]-N-isobutyl-N -<2 sulfamoylbifenyl-4-y1)o xalamid v podobě bílé pevné látky. ESI 538.
Příklad 20
N-(3-amidinobenzy1)-N -<3-fluor-C2 -methansulfonylbifenyl-4-y1)-N-isobutyloxalamid
20a) Reakcí kyseliny podle příkladu 18/la) a 3-fluoro-2 -methansulf onylbif eny1-4-ylaminu obdobně jako podle příkladu 2c) se získá N-(3-kyanobenzy1)-N -<3-fluor-<2 -methansulfonylbifeny1-4-y1)-N-isobutyloxalamid v podobě bezbarvého oleje.
ESI 508.
20b) Reakcí nitrilu podle příkladu C20a) a plynného chlorovodíku v ethanolu obdobně jako podle příkladu 18/ld) se získá ethyl-3-<[<3-fluor-2 -methansulfonylbifeny1-4-ylamínooxalyl) isobutylaminolmethyllbenzimidinát jako sůl kyseliny chlorovodíkové v podobě bezbarvých krystalů. MALDI-MS 55420c) Roztok 150 mg <0,25 mmol) sloučeniny podle příkladu 20b) a 160 mg octanu amonného v 5 ml ethanolu se udržuje 15 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční roztok se pak odpaří k suchu, zbytek se vyjme clo 10 ml 5¾ roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje třikrát vždy ÍO ml methylenchloridu. Po vysušení spojených extraktů síranem sodným a po odehnání rozpouštědla se získá 50 mg N-<3-amidinobenzyl)-N -<3fluor-<2 -methansulfonylbifeny1-4-y1)-N-isobutyloxalamidu v podobě béžových krystalů. MALDI-MS 525.
Příklad 21
N-C3-Aminomethy1benzyl)-N -C3-fluor-C2 -methansulfonylbifeny1-4-y1)-N-isobuty1oxalamid
Hydrogenací nitrilu podle příkladu 20a) v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle příkladu lg) se získá N-C3-aminomethylbenzyl)-N -C3-fluor-C2 -methansulfonylbifenyl-4-yl)-N-isobutyloxalamid v podobě světle zelených krystalů.
MALDI-MS 512.
Příklad 22
N-[3-CN-Ethoxyamidino)benzyl]-N -C3-fluor-<2 -methansulfony1 b if eny1-4-y1)-N-i sobuty1oxa1am i d
Reakcí sloučeniny podle příkladu 20b) a 0-ethylhydroxy1aminu obdobně jako podle příkladu 18 se získá N-[3-CN-ethoxyamidino)benzyll-N -C3-fluor-<2 -methansulfonylbifenyl-4-yl)-N-isobutyloxalamid v podobě bílé pevné látky. MALDI-MS 569.
Příklad 23
N-C3-Aninomethylbenzy1)-N-isobuty1-N -C2 -sulfamoylbifenyl-4-y1)oxalam id
23a) Hydrogenací nitrilu podle příkladu 18/lb) obdobně jako podle příkladu 21 se získá N-C3-aminomethylbenzy1)-N-C2'-terč butylsulfamoylbifenyl-4-yl)-N-isobutylaxalamid v podobě světle zelených krystalů. MALDI-MS 551.
23b) Reakcí sloučeniny podle příkladu 23a) obdobně jako podle příkladu lh) se získá N-C3-aminomethylbenzyl)-N-isobutyl-N -<2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxalaraid v podobě bistrifluoracetátové soli. MALDI-MS 495.
Příklad 24
N-[3-(N-Hydroxyamídino)benzy1]-N-isobuty1-N -(2 -methansulfonylbifeny1-4-yl)oxalamid
24a) Reakcí kyseliny podle příkladu 18/la) a 2 -methansulfonylbifeny1-4-ylaminu obdobně jako podle příkladu 2c) se získá N-(3-kyanobenzyl-N -(2 -methansulfonylbifeny1-4-yl)-N-isobuty 1oxalamid v podobě bezbarvého oleje. ESI 490.
24b) Roztok 0,28 g (4 mmol) hydroxylamoniumchloridu a 0,34 g (4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 3 ml vody se přidá do roztoku 0,66 g (1,34 mmol) nitrilu podle příkladu 24a) ve 30 ml ethanolu- Reakční směs se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 10 ml vody, vodný roztok se extrahuje třikrát vždy ÍO ml methylenchloridu a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla se zbytek překrystaluje z diethyletheru, čímž se získá 0,61 g N-E3-(N-hydroxyamidino)benzyl1-N-isobuty1-N -(2 -methansulfonylbifenyl-4-yl)oxalamidu v podobě bílých krystalů. MALDI-MS 523.
Příklad 25 z
N-(3-Fluor-2 -methansulfonylbifeny1-4-y1)-N -[3-(N-hydroxyamidino)benzyl]-N - i sobutyloxalamidu
Reakcí nitrilu podle příkladu 20a) obdobně jako podle příkladu 24b) se získá N-(3-fluor-2 -methansulfonylbifeny1-4-y1)-N -E3-(N-hydroxyamidina)benzyll-N - isobutyloxalamidu v podobě světle béžových krystalů. MALDI-MS 541.
Příklad 26
N-E3-(N-Hydroxyamidino)benzy11 -N-isobuty1-N -(2 -sulfamoyl54 bifenyl-4-y1)oxalam id
Reakcí nitrilu podle příkladu 18/lc) obdobně jako podle příkladu 24b) se získá N-[3-CN-Hydroxyamidino)benzyll-N-isobutyl-N -C2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxalamid v podobě bílých krystalů. MALDI-MS 524.
Příklad 27
N-Í4-C1,2-Diaminoethy1)feny11-N -C3-fluor-2 -methansulfonylbifenyl-4-y1)oxalamid
27a) Reakcí monoroethyloxalátchloridu a 3-fluor-2 -methansulfonylbifenyl-4-yl-aminu obdobně jako podle příkladu 2a) a 2b) se získá kyselina N-<3-fluor-2 -methansulfonylbifenyl-4-ylloxalamová v podobě bezbarvých krystalů. FAB 338.
27b) Přidají se 4 g uhličitanu sodného a 4,2 g di-terc-buty1dikarbonátu do roztoku 2,1 g ¢8,26 mmol) l-C4-nitrofenyl)ethan-1,2-diaminu CAltman J- a kol-, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 365 až 368, 1983) v 60 ml methanolu a 30 ml vody a směs se michá 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina, vytvořená v procesu, se oddělí a rozpustí se ve 20 ml methylenchloridu. Po vysušení methylenchloridového roztoku síranem sodným a po odehnání rozpouštědla se pevný zbytek trituruje s petroletherem a zfiltruje se za odsávání, čímž se získá 2,1 g terc-butyl-[2-terc-butoxykarbonylamino-2-(4-nitrofeny1)ethy11karbamátu. MALDI-MS CM+Na)+: 404.
27c) Směs 2 g ¢5,24 mmol) nitrosloučeniny 27b) a 1 g 5% palladia na uhlí ve 20 ml methanolu se hydrogenuje 15 hodin za tlaku okolí. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku, čímž se získá 1,7 g terc-butyl-[2-C4-aminofenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminoethy11karbamátu v podobě bezbarvého oleje. MALDI-MS CM+Na)+ 374·* *·♦*
27d) Reakcí kyseliny podle příkladu 27a) a anilinu podle příkladu 27c) se obdobně jako podle příkladu 2c) získá terc-butyl-C2-teřc-butoxykarbonylamino-2-<4-[ <3-f luor-2 -methansulfonylbifeny1-4-ylaminooxalyllamino]fenyllethyl)karbamát, ESI 671.
27e) Reakcí sloučeniny podle příkladu 27d) obdobně jako podle příkladu lh) se získá N-[4-C1,2-diaminoethyl)feny11-N -C3-fluor-2 -methansulfonylbifenyl-4-ylloxalamid jako bistrifluoracetátová sůl v podobě světle béžových krystalů. ESI 471.
Příklad 28
N-Í4-Cl,2-Diaminoethy1)feny1]-N -C2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)oxa1am i d
28a) Reakcí kyseliny podle příkladu 2b) a anilinu podle příkladu 27c) obdobně jako podle příkladu 2c) se získá terc-butyl-C2-terc-butoxykarbonylamino-2-<4-£C2 -terc-buty1sulfamoy1bifenyl-4-ylaminooxalyl)am1no]feny1)ethyl)karbamát. ESI 710 28b) Reakcí podle příkladu 28a) obdobně jako podle příkladu lh) se získá N-I4-C1,2-diaminoethyl)fenyl]-N -C2 -sulfamoylbifeny1-4-yl)oxalamid jako bistrifluoracetátová sůl- ESI 454.
Příklad 29
Podobnou reakcí jako podle příkladu 27 se získá N-C4-C1.2diaminoethyl)feny1]-N -C2 -methansulfonyIbifenyl-4-yl)oxalamid ESI 453.
Příklad 30
N-C3-Amidinobenzy1)-N -[3-Cmethansulfonylaminomethyl)fenyl]-NC2,2,2-trifluorethy1)oxalamid
* « ·♦ ·♦ ·
30a) Přidá se 48 g di-terc-butyldikarbonátu do roztoku 23,6 g <0,2 rool) 3-aminobenzonitrilu a 20,2 g N-methyImorf ol inu v 500 ml dioxanu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 40 C. Rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a methylench1ořidový roztok se promyje třikrát vždy 50 ml vody- Po vysušení organické fáze síranem sodným a odehnáni rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na siliklagelu Cmethylenchlorid), čímž se získá 16,87 g terc-butylC3-kyanofenyl)karbamát v podobě bezbarvých krystalů- El CM+) 218.
30b) Hydrogenací nitrilu podle příkladu 30a) v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle přikladu lg) se získá terc-butyl -C3-aminomethy1fenyl)karbamát v podobě bílého prásku.
ESI 223.
30c) Přikape se 5,1 g methansulfony1chloridu do roztoku 8,8 g <40 nunol) benzylaminu podle příkladu 30b) a 5,0 g triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak promyje třikrát vždy 30 ml vody a methylenchloridový roztok se suší síranem sodným a rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku. Zbylý olej vykrystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá 7 g terc-butyl-[3-methansulfonylamínomethyl)feny13karbamátu. ESI CM+Na)+ 32330d)e)f) Reakcí podle příkladu 30c) obdobně jako podle pří*« ···· kladu lh) , lc) a ld) se získá kyselina N-[3-ímethansulfonylaminomethyl)fenyl]oxalamová. MALDI MS 27330g) Reakcí kyseliny podle příkladu 30f) a thionylchloridu obdobně jako podle příkladu le) se získá [3-Cmethansulfonylaminomethy1)fenylamino]oxoacetylchlorid, který se nechá reagovat bez dalšího čištění.
30h) Reakcí terc-buty1-C2,2,2-trifluorethy1)karbamátu a 3-C3brommethylfenyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazolu podle příkladu la) a lb) se získá [3-C5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1jbenzy1]-2,2,2 trifluorethy1)amin jako hydrochlorid v podobě bílých krystalů. ESI 272.
30i) Reakcí chloridu kyseliny podle příkladu 30g) a aminu podle příkladu 30h) obdobně jako podle příkladu lf) se získá N-[3-Cmethansulfonylaminomethyl)fenyl]-N -[3-C5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-N -C2,2,2-trifluorethy1)oxalamid v podobě bílé pevné látky. ESI 526.
30j) Reakcí v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle příkladu Ig) se získá N-C3-amidinobenzy1)-N -[3-Cmethansulfonylaminomethy1)fenyl]-N-C2,2,2-trifluorethy1íoxalamid v podobě acetátové soli.
Příklad 31
··
N-C4~Chlorbenzy1?-N-isobutyl-N -[3-Cmethansulfonylaminomethy1)fenyl3 oxalamid
Tato sloučenina se získá z chloridu kyseliny podle příkladu 30g) a z C4-chlorbenzy1)isobutylaminu obdobně jako podle příkladu lf>- ESI 452.
Příklad 32
N-C4-Chlorbenzy1)-N -(methansulfonylaminomethy1)feny13 N-C2,2,2-trifluorethy1>oxalamid
Tato sloučenina se získá z chloridu kyseliny podle příkladu 3Og) a z C4-chlorbenzy1)<2,2,2-trifluoret-hy1)aminu obdobně jako podle příkladu If)- ESI 478.
Příklad 33
N-C3-amidinobenzy1)-N-isobutyl-N -[3-(methansulfonylamínomethyl )f enyl] oxalamid *.
Tato sloučenina se získá reakcí chloridu kyseliny podle příkladu 30g) a aminu podle příkladu lb) se obdobně jako podle příkladu 30i) a 30 j) v podobě acetátové soli. ESI 460.
Příklad 34
N-(3-Karbamoylbenzyl)-N -C3-fluor-2 -methansulfony1bifenyl 4-y1)-N-(2,2,2-tr i f1uorethy1oxa1am i d
F
Φ© ·©··
34a) Reakcí t-erc-butyl-C2,2,2-trif luorethy1 )karbamátu a 3-brommethylbenzonitrilu obdobně jako podle příkladu příkladu la) se získá terc-buty 1 - (3-kyanobenzy1) (2,2,2-trif luorethy1 )karbamát v podobě bezbarvého oleje. ESI 315.
34b) Reakcí sloučeniny podle příkladu 34a) obdobně jako podle příkladu lb) se získá amin 3-t(2,2,2-trifluorethylamino)methyllbenzonitri1 jako sfll kyseliny chlorovodíkové v podobě bílých krystalů. ESI 215.
34c) Postupně se přidá 0,8 ml dimethylsulfoxidu, 2,2 g uhličitanu draselného a 1,6 ml 30% peroxidu vodíku za chlazení ledem do roztoku 1 g C3.2 mmol) nitrilu 34a) ve 20 ml methanolu a reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti- Přidá se 20 ml vody a sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se 10 ml vody a vysuší se na vzduchu, čímž se získá 0,95 g terc-buty 1- (3-kai-bamoylbenzy 1) - <2,2,2-trif luorethy 1 )karbamátu v podobě bezbarvých krystalů, ESI 333.
34d) Reakcí sloučeniny podle příkladu 34c) obdobně jako podle příkladu lb) se získá amin 3-[(2,2,2-trifluorethylamino)methy11benzamid jako sůl kyseliny chlorovodíkové. ESI 23334e) Reakcí kyseliny podle příkladu 27a) a aminu podle příkladu 34d) obdobně jako podle příkladu 2c) se získá v podobě bezbarvých krystalů,
F , ESi 552.
·· ····
Příklad 35
N-C3-Karbamoylbenzyl1-N -C3-fluor-2 -methansulfonyIbifeny14-yl1-N-isobutyloxalamid
35al Reakcí terc-butyl-C3-kyanobenzy11isobutylkarbamátu, připraveného podle příkladu 18/lal obdobně jako podle příkladu 34cl, se získá benzamid-terc-buty1-(3-karbamoylbenzy11isobutylkarbamát v podobě bílých krystalů, ESI 307.
35bl Reakcí sloučeniny podle příkladu 35al obdobně jako podle příkladu lbl se získá amin 3-Cisobutylamínomethyllbenzamid.
ESI 207.
35cl Reakcí kyseliny podle příkladu 27al a aminu podle příkladu 35bl obdobně jako v příkladu 2c1 se získá N-C3-karbamoylbenzyl1-N -C3-fluor-2 -methansulfonyIbifenyl-4-yl1-N-isobutyloxalamid v podobě bezbarvých krystalů- ESI 526.
Příklad 36
N-C3-Karbamoylbenzyl1-N-isobuty1-N -[4-C2-oxopiperidin-l-y11f eny13 oxa1am i d
36al Reakcí kyseliny podle příkladu 18/lal a l-C4-aminofenyl1piperidin-2-onu obdobně jako podle příkladu 18/lbl se získá N-C3-kyanobenzyl1-N-isobuty1-N -[4-C2-oxopiperidin-l-yl1fenyl]oxalamid v podobě bezbarvých krystalů. ESI 433.
36b1 Reakcí nitrilu podle příkladu 36a1 obdobmně jako podle příkladu 34cl se získá N-<3-karbamoylbenzyll-N-isobuty1-N -[4— C2-nxnpiper id1 η-1-y1Ifeny1]oxa1amid v podobě bezbarvých krystalů. ESI 451.
♦ « ··· ·
Příklad 37
N- C 3-Karbamoylbenzy1)-N-isobuty1-N -[4-í2-oxopyrrolidin-l-y1)feny11oxa1am i d
37a) Reakcí kyseliny podle příkladu 18/la) a 1-C4-aminofeny1)pyrrolidin-2-onu obdobně jako podle příkladu 18/lb) se získá N-C3-kyanobenzyl >-N-isobuty 1 -N -[4-(2-oxopyx,rol idin-l-yl )f e nyljoxalamid v podobě Šedých krystalů. ESI 419.
37b) Reakcí nitrilu podle příkladu 37a) obdobmně jako podle příkladu 34c) se získá N-C3-karbamoylbenzy1)-N-isobuty1-N -[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)feny11oxalamid v podobě bezbarvých krystalů. ESI 437.
Příklad 38
Reakcí nitrilu podle příkladu 36a) obdobmně jako podle příkladu 5b) se získá N-C3-amidinobenzyl)-N-isobuty1-N -[4-C2-oxopiperidin-l-y1)feny11oxalamid v podobě bílých krystalů.
ESI 450.
Přiklad 39
Reakcí nitrilu podle příkladu 37a) obdobmně jako podle příkladu 5b) se získá N-C3-amidinobenzy1)-N-isobuty1-N -[4-C2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl]oxalamid v podobě bílých krystalůESI 436.
Příklad 40
Hydrogenací nitrilu podle příkladu 36a) v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle příkladu 3Ob) se získá N-C3-ami nomethylbenzy1)-N-i sobuty1-N -[4-C2-oxopi peri d in-l-y1)fenyl] oxalamid v podobě bílých krystalů- ESI 437.
·· ···«
Příklad 41
Hydrogenací nitrilu podle příkladu 37a) v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle příkladu 30b) se získá N-C3-aminomethy1benzyl)-N-isobuty1-N - [ 4- <2-oxopyrrolidin-l-yl)feny 1 ] oxalamid v podobě šedých krystalů- ESI 423Příklad 42
N-C3-Amidinobenzy1)-N‘-[4-C2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-N-C2,2,2tr i f1uorethy1)oxa1am i d
42a) Reakcí aminu podle příkladu 34b) s monomethyloxylátchloridem obdobně jako podle příkladu lc) s následujícím zmýdelněním výsledného methylesteru obdobně jako podle příkladu ld) se získá kyselina N-<3-kyanobenzy1)-N-C2,2,2-trifluorethy1)oxalamová v podobě bezbarvého oleje. ESI 287.
42b) Reakcí kyseliny podle příkladu 42a) a l-(4-aminofenyl)piperidin-2-onu obdobně jako podle příkladu 18/lb) se získá N-<3-kyanobenzyl)-N -[4-C2-oxopiperidin-l-yl)feny11-N-C2.2,2trifluorethyl)oxalamid v podobě bílých krystalů. ESI 459.
42c) Reakcí nitrilu podle příkladu 42b) obdobně jako podle příkladu 5b) se získá N-C3-amidinobenzy1)-N’-14-C2-oxopiperidin-l-yl)feny11-N-<2,2,2-trifluorethyl)oxalamid. ESI 476.
Příklad 43
Reakcí nitrilu podle příkladu 42b) obdobné jako podle příkladu 34c) se získá N-<3-karbamoylbenzyl)-N -[4-<2-oxopiperidin-l-yl)fenyl1-N-<2,2,2-trifluorethyl)oxalamid v podobě šedých krystalů. ESI 477.
*· ···*
Příklad 44
Hydrogenací nitrilu podle příkladu 42bj v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle příkladu 3Obj se získá N-(3-aminomethylbenzyl1-N -[4-(2-oxopiperidin-í-y1Ifeny11-N-(2,2,2 trifluorethylÍoxalamid v podobě bílých krystalů- ESI 463Příklad 45
N-(3-Karbamoylbenzylj-N -C4-(2-oxoazepan-l-y1Ifeny11-N-(2,2,2trifluorethylÍoxalamid
45a1 Reakcí kyseliny podle příkladu 42al a 1-(4-aminofenylazepan-2-onu obdobně jako podle příkladu 18/lbl se získá N-(3-kyanobenzyl 1-N - [4-(2-oxoazepan-l-y 1 jfenyl] -N-(2,2,2-ti'if lu orethylÍoxalamid v podobě bílých krystalů- ESI 473.
45bl Reakcí nitrilu podle příkladu 45al obdobně jako podle příkladu 34c1 se získá N-(3-karbamoylbenzy11-N -[4-(2-oxoazepan-l-yljfenyl]-N-(2,2,2-trifluorethylÍoxalamid v podobě bílých krystalů. ESI 491.
Příklad 46
Reakcí nitrilu podle příkladu 45al obdobně jako podle příkladu 5bl se získá N-(3-amidinobenzy11-N ~[4-(2-oxoazepan-l-yljfenyl]-N-(2,2,2-trifluorethylÍoxalamid v podobě bílých krystalů, ESI 490.
Příklad 47
Hydrogenací nitrilu podle příkladu 45al v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle příkladu 30bl se získá N-(3-aminomethylbenzyl1-N -[4-(2-oxoazepan-1-y1jfenyl1-N-(2,2,2-trifluorethylÍoxalamid v podobě soli kyseliny chlorovodíkové.
·· « *· · *·
ESI 477.
Příklad 48
N-C3-Karbamoylbenzyl) - N- i sobuty1-N -[4-<2-oxoazepan-l-yDřeny 1 ] oxalamid
48a) Reakcí kyseliny podle příkladu 18/la) a 1-<4-aminořeny1azepan-2-onu obdobně jako v příkladu 18/lb) se získá N-(3-kyanobenzyl)-N-isobutyl-N -E4-<2-oxoazepan-l-yl)fenyl]oxalanid v podobě bezbarvých krystalů. ESI 447.
48b) Reakcíe nitrilu podle příkladu 48a) obdobně jako podle příkladu 34c) se získá fí-C3-karbamoylbenzy 1)-N-isobuty 1 -N -[4-(2-axoazepan-1-yl)feny11oxalamid v podobě bezbarvých krystalů. ESI 465.
Příklad 49
Reakcí nitrilu podle příkladu 48a) obdobně jako v příkladu 5b) se získá N-(3-amidinobenzy1)-N-isobutyl-N -[4-(2-oxoazepan-l-yl)feny11oxa1amid v podobě bílých krystalů, ESI 464.
Příklad 50
Hydrogenací nitrilu podle příkladu 48a) v přítomnosti Raneyova niklu obdobně jako podle příkladu 30b) se získá N-C3-ami nomethy1benzy1)-N-isobuty1-N -[4-<2-oxoazepan-l-y1)feny1]oxalamid v podobě soli kyseliny chlorovodíkové. ESI 451Příklad 51
N-C3-Amidinobenzyl)-N -<2 -methansu1fonylbifenyl-4-y1)-N<2,2,2-trifluorethy1)oxalamid »·* ·· ·♦» « • «•a *· ····
51a) Reakcí kyseliny podle příkladu 42a) a 2 -methansulfonylbifenyl-4-ylaminu ohdobně jako podle příkladu 18/lb) se získá N-(3-kyanobenzy1)-N -(2 -methansulfonylbifenyl-4-yl)-N-<2,2,2-trif1uorethyl)oxalamid. ESI 516.
51b) Reakcí nitrilu podle příkladu 51a) obdobně jako podle příkladu 5b se získá N-(3-amidinobenzyl)-N -(2 -methansulfony lbif eny 1 -4-y 1 ) -N-C2, 2 , 2-tr i f luorethyl )oxalam id . ESI 533.
Příklad 52
N-(3-Amidinobenzy1)-N -<3-fluor-2 -methansulfonylbifeny1-4-yl)N-C2,2,2-trifluorethyl)oxalamid
52a) Reakcí kyseliny podle příkladu 42a) a 3-fluor-2 -methansu1fony1bifenyl-4-ylaminu obdobně jako podle příkladu 18/lb) se získá N-(3-kyanobenzy1)-N -<3-fluoro-2 methansulfonylbifenyl-4-y1)-H-(2,2,2-trifluorethyl)oxalamid. ESI 534.
52b) Reakcí nitrilu podle příkladu 52a) obdobně jako podle přikladu 5b se získá N-(3-amidinobenzyl)-N -(3-fluor-2 -methansulfony lbif eny 1 -4-yl )-N-C2,2,2-trifluorethyl)oxa1 amid.
ESI 551.
Příklad 53
N-(3-Amidinobenzyl)-N -C2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-(2,2,2-tri f1uorethy1)oxa1am i d
53a) Reakcí kyseliny podle příkladu 42a) a N-terc-buty1-4 -aminobifenyl-2-sulfonamidu obdobně jako podle příkladu 18/lb) se získá N-Í2 -terč-buty1sulfamoylbifeny1-4-yl)-N -(3-kyanoben zyl)~N -<2,2,2-trifluorethyl)oxalamid- ESI 573.
53b) Reakcí nitrilu podle příkladu 53a) obdobně jako podle ·· ···· • · “ 66
···· · • ·· < · φ · · • · · • ·· ··· příkladu 5b se získá N-C2 -terc-butylsulfamoylbifeny1-4-yl)N -C3-amidinobenzyl)-N -<2,2,2-trif1uorethy1)oxalamid. ESI 590.
53c) Reakcí sloučeniny podle příkladu 53b) obdobně jako podle příkladu lh) se získá N-(3-anidinobenzy1)-N -<2 -sulfamoylbifeny1-4-y1)-N-<2,2,2-trifluorethy1)oxalamid, ESI 534.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.
Příklad A= Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B- Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout- Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad CD Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,3B g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenf osf átu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít, jako oční kapky.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E = Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce
I.
Příklad F: Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barvivá.
Příklad G^ Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H= Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát kyseliny štavelové jakožto Inhibitor faktoru koagulace
Xa a Vila pro výrobu farmaceutických prostředků pro profylaxi a/nebo terapii tromboembolických nemocí a pro ošetřování nádorových onemocnění a metastáz.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 - Derivát kyseliny šťavelové obecného vzorce I
    R4 kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk, Het, Het-alk nebo acylovou,
    R2 skupinu Ar nebo Het,
    R4 atom vodíku, skupinu A, OH, OR' , OAr, Ar-alk-O, O-acylovou, COOH, COOA’, CONH2, CONHA' , C0NA'2, CN, NHA' , NA'2, NHCH2Ar’, HH-acylovou nebo Hal,
    X skupinu Ar, Ar-alk nebo U,
    Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A' , Hal, OH, OA’ , 0CH2Ar’, O-acylovou, COOH, COOA', CDNH2, CONHA', CONA'2. CONHNH2, CH2NH2,
    CH2 CH2 NH2,
    NHCH2Ar’ ,
    SO2 CH2 R6 . SO2 NR8 R9 .
    CH2NH-acylovou, CN, NHCOAr', CC=NH>NH2
    CH2NHA', CH2NA*2, NH2, NHA', NA'2í C(=NH>NH-COOA',
    N„
    O nebo
    N:
    CH,
    Ar' skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, při69
    Het čemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A' , Hal, OH, OA', O-acylovou, COOH, COOAJ , C0NH2, CONHA’. CONA'2, CONHNH2, CH2NH2, CH2NHA’, CH2NA’2, CH2CH2NH2, CH2NH-acylovou, CN, NHA'. NA’2, CC=NH)NH2, SO2CH2R6 nebo S02NReR9, monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A', Hal, OH, OA', QCH2Ar', O-acylovou, COOH, COOA’, C0NH2, CONHA’, CONA’2. CONHNH2, CH2NH2, CH2NHA', CH2NA’2, CH2CH2NH2, CHzNH-acylovou, CN, NHA’, NA'2, NHCH2Ar', NHCOAr’, CC=NH>NH2, SO2CH2R6, S02NR8R9,
    N„ '' O
    HN^.
    nebo
    N:
    CH, skupinu obecného vzorce Ila, lib, líc nebo lid
    O (CH2)p-SO2-(CH2)n-R5 (CH2)p-SO2-NRaR9
    C'b), (M, (CHa)p-NH-SO2-(CH2)„-R6 (lld)í která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A’, Hal, OH, OA', OCfeAr’, O-acylovou, COOH, COOA’, CONH2, CONHA’, CONA’2, CONHNH2. CH2NH2, CH2NHA’, CH2NA’2, CH2CH2NH2. CH2NH-acylovou, CN, NHA', NA’2, NHCH2Ar’, NHCOAr’, C C =NH ) NH2 , SO2 CH2 R6 , S02 NR8 R9 ,
    Y atom kyslíku, síry, skupinu NR5 nebo alkylenový řetězec <CH2)m, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou OH, OA', OAr’, O-acylovou, COOH, COOA', CONH2, CONHA', CONA'2, CN, NH2, NHA', NA'2, NHCH2Ar*, NH-acylovou, NHCOAr', C(=NH)NH2, nebo Hal a který je popřípadě přerušen atomem kyslíku, síry nebo skupinou NRS,
    Z atom kyslíku, skupinu NR5 nebo alkylenový řetězec (CH2)m, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou OH, OA' , OAr* , O-acylovou, COOH. COOA', CONH2, CONHA', CONA'2, CN, NH2, NHA', NA'2, NHCH2Ar', NH-acylovou, NHCOAr', CONH)NH2 . nebo Hal, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou OH, OA', OAr', O-acylovou, COOH, COOA', CONH2, CONHA', :ona'2, CN
    NH2
    NHA', NA'2, NHCHaAr', NH-acylovou,
    NHCOAr', C(=NH)NH2 nebo Hal, a ve které jedna nebo dvě CH2 skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo skupinami -CH=CH- a/nebo přídavně 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,
    A'
    R5 nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku.
    atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk, Het, CO-T-R6 nebo SO2-T-R6 a pokud znamená Y skupinu NR5, znamená R5 popřípadě alternativně skupinu -C(=NH)-R7,
    71 T chybí nebo znamená alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkinylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž každý tento řetězec je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou OH, OA', OAr', O-acylovou, COOH, COOA', CONH2, CONHA', CONA'2. CN, NH2, NHA’, NA’2, NHCH2Ar', NH-acylovou, NHCOAr', CC=NH)NH2 nebo Hal,
    R6 atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk nebo Het,
    R7 atom vodíku, skupinu A’, Ar-alk nebo NR8 R9 ,
    R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Ar, Ar-alk, Het, acylovou, O1 nebo Q2 , nebo s atomem dusíku, na který jsou vázány, monocyklickou nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou A', Hal, OH, OA', OCHaAr', O-acylovou, COOH, COOA’, C0NH2, CONHA’, CONA'2, CONHNHa, CH2NH2, CHaNHA', CH2NA'2, CHaCH2NH2, CH2NH-acylovou, CN, NHA', NA'2, ΝΗ0Η2Αγ’, NHCOAr', CC=NH)NH2 nebo SO2CH2R6,
    Q1 skupinu cykloalkylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A',
    Q2 monocyk1 ickou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklic1ickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo di substituovaná skupinou A' , Hal, OH, OA', OCH2Ar', O-acylovou, COOH, COOA', C0NH2, CONHA’, CONA’2, CONHNH2, CH2NH2, CH2NHA’, CH2NA’2, CH2CH2NH2, CH2NH-acylovou, CN, NHA', NA'2> NHCH2Ar', NHCOAr', ·♦ ····
    CC=NH)NH2 nebo SO2CH2R6,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alk skupinu alkylenovou s 1, 2. 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, m 0, 1, 2, 3 nebo 4, n 1.2 nebo 3,
    P 1,2,3,4 nebo 5, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  2. 2. Dex·ivát kyseliny stavelová podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu A nebo Ar-alk, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  3. 3. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R2 skupinu Ar, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  4. 4. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1,
    2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, ve které 1 až 5 atomů vodíku může být nahrazeno atomy fluoru nebo benzylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery5. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 obecného vzorce I, kde znamená
    R2 skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disub73 stituovaná Hal, skupinou OH, OA', COOH, COOA*, CONH2, CONHNH2, CH2NH2, CH2NHA', CHCNH2>CH2NH2, CC=NH>NH2, CC=NH)NH-COOA* , 5D2NR8R9 nebo
    CH3 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery6. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo
  5. 5 obecného vzorce I, kde znamená
    Z nesubstituovaný alkylenový řetězec (CH2>m a m O nebo 1, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery7. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 obecného vzorce I, kde znamená
    R3 atom vodíku nebo skupinu A, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
    8. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1, 2, 3, 4, 5
  6. 6 nebo 7 obecného vzorce I, kde znamená
    R4 atom vodíku, fluoru nebo chloru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery9- Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1. 2, 3, 4, 5
    6, 7 nebo 8 obecného vzorce I, kde znamená
    X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2, CC=NH)NH2, SO2CH2R6,
    SC>2NR8R9 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha, lib, líc, lid ( lia) f (CH2)p-SO2-(CH2)n-R6 (lib), (CH2)p-SO2-NRbR9 (llc), (CH2)P-NH-SO2-(CH2)n-R6 (lid), «« ··· · a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  7. 10, Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I , kde znamená
    X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2, CC=NH)NH2, SO2CH2R6, S02NR®R9 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha nebo lid
    Γο /ώ\
    O), (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6 £|!d), a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  8. 11, Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1 až 1O obecného vzorce I, kde znamená
    X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2. CC=NH)NH2. SO2A’' nebo SO2NH2 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha nebo lid /
    —N\_,ia(CH2)p-NH-SO2-CH3 ||di kde znamená
    A'' skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, n
    P v
    X m’ a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery, ± neoo z,
    1 nebo 2,
    -> 4~ ř Ί C 1/* 1 ”» η 11 KT ΌΪ3 >1 *-*1-» r—* n t-s/·» 111-¼ Ή i + i » r~,T ·» ·»“ι ťí -» T 1/ί r .
    ti <_»«_· a u. K/ o i x Ku , o ís. ni-' x ii u 11uč. uu uuzi uuo o 1 uucjy cíny a x Ky lenový řetězec <CH2)m' a O, 1 nebo 2, «· **··
  9. 12. Derivát, kyseliny štavelové podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I , kde znamená
    Rs atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery
  10. 13. Derivát kyseliny šťavelové podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde
    T chybí, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  11. 14. Derivát kyseliny šťavelové podle nároku 1 až 13 obecného vzorce I, kde znamená
    R6 atom vodíku nebo skupinu A, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  12. 15. Derivát kyseliny šťavelové podle nároku 1 až 14 obecného vzorce I, kde znamená
    R7 skupinu NH2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  13. 16. Derivát kyseliny šťavelové podle nároku 1 až 15 obecného vzorce I, kde znamená
    R8 atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  14. 17. Derivát kyseliny šťavelové podle nároku 1 až 16 obecného vzorce I, kde znamená
    R9 atom vodíku, skupinu A, benzylovou, Het, Q1 nebo Q2 , a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery
  15. 18. Derivát kyseliny šťavelové podle nároku 1 až 17 obecného vzorce I, kde znamená
    R8 a R9 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená skupinu pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, tetrahydropyrimidinylovou, di76 hydropyridiny1ovou nebo dihydroimidazolylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  16. 19. Derivát kyseliny stavelové podle nároku 1 až 18 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná Hal, OH, OA' , COOH, COOA', C0NH2, CONHNH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHA-, CHCHH2)CH2NH2, CC=NH)NH2, CC=NH)NH-COOA·. SO2A', SO2NRsR9 nebo
    CH3 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  17. 20. Derivát kyseliny šfcavelové podle nároku 1 až 19 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar' skupinu fenylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  18. 21. Derivát kyseliny stavelové podle nároku 1 až 20 obecného vzorce I, kde znamená nesubstituovanou skupinu obecného vzorce Ila nebo lid (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-Ř ,6 (lid) a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  19. 22. Derivát kyseliny stavelové podle nároku 1 až 21 obecného nesubstituovanou skupinu obecného vzorce Ila nebo lid • · · ·
    Ola), (CH2)p-NH-SO2-CH3 kde znamená η 1 nebo 2, p 1 nebo 2,
    Y atom kyslíku, skupinu NRĎ nebo nesubstituovaný alkylenový řetězec (CH2)m
    R5 atom vodíku a m 0,1 nebo 2.
    a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  20. 23. Derivát kyseliny stavelově podle nároku 1 až 22 obecného vzorce I, kde znamená
    Q2 skupinu pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou , morfolinylovou, tetrahydropyrimidinylovou, dihydropyridinylovou nebo dihydroímidazolylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  21. 24. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1 až 23 obecného vzorce I, kde
    Ila je skupina morfolin-4-ylová, 2-oxopiperidin-l-y1ová, 2-oxopyrrolidin-l-ylová, 2-oxo-lH-pyridin-l-ylová, 3-oxomorfolin-4-ylová, 4-oxo-lH-pyridin-l-ylová, 2,6-dioxopiperi din-l-ylová, 2-oxopiperazin-l-ylová, 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylová, 2-oxo-l,3-oxazolidin-3-ylová, 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylová, nebo 2-kaprolaktam-l-ylová skupina, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
  22. 25. Derivát kyseliny štavelové podle nároku 1 až 24 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, ve které 1 až 5 atomů vodíku může být nahrazeno atomy fluoru nebo benzylovou skupinu,
    R2 skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná Hal, skupinou OH, OA' , COOH, COOA' , CONHa, C0NHNH2, CH2 KH2, CH2 NHA' . CH C NH2)CH2 NH2, C C =NH)NH2,
    CC=NH)NH-COOA'. SÍJ2NR8R9 nebo
    Z nesubstituovaný alkylenový řetězec CCH2>m, m O nebo 1,
    R3 atom vodíku nebo skupinu A,
    R4 atom vodíku, fluoru nebo chloru,
    X skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CH2CH2NH2 , C(=NH)NH2, StteA1' nebo SO2NH2 nebo nesubstituovanou skupinou obecného vzorce Ha nebo lid
CZ20032935A 2001-04-10 2002-03-18 Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20032935A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10117823A DE10117823A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Oxalsäurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032935A3 true CZ20032935A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=7681049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032935A CZ20032935A3 (cs) 2001-04-10 2002-03-18 Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20040220411A1 (cs)
EP (1) EP1377543A1 (cs)
CN (1) CN1514823A (cs)
CA (1) CA2445538A1 (cs)
CZ (1) CZ20032935A3 (cs)
DE (1) DE10117823A1 (cs)
HU (1) HUP0303733A2 (cs)
MX (1) MXPA03010205A (cs)
PL (1) PL364901A1 (cs)
RU (1) RU2003132539A (cs)
SK (1) SK13382003A3 (cs)
WO (1) WO2002083630A1 (cs)
ZA (1) ZA200308669B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077635A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Qiao Jennifer X. Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
CN1764645A (zh) * 2003-03-24 2006-04-26 默克专利有限公司 作为raf－激酶抑制剂的草酰胺衍生物
EP1660859A4 (en) 2003-08-06 2012-10-10 Senomyx Inc HETEROOLIGOMER T1R TASTE RECEPTORS, THESE EXPRESSIVE CELL LINES AND TASTE COMPOUNDS
CN1933827B (zh) * 2004-02-27 2011-07-27 默克雪兰诺有限公司 亚甲基酰胺衍生物在制备治疗和/或预防心力衰竭的药物中的用途
US20090041747A1 (en) * 2005-02-24 2009-02-12 Novo Nordisk Health Care Ag Compounds for Stabilizing Factor VII Polypeptide Formulations
WO2006101937A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylhydrazones as kinase modulators
AU2008274655A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Sanofi-Aventis Malonamide derivatives with antithrombotic activity
TWI508960B (zh) * 2009-10-08 2015-11-21 Sanofi Aventis 作為ｐｇｄｓ抑制劑之苯基二唑衍生物
CN114728917B (zh) * 2019-12-04 2023-12-08 深圳信立泰药业股份有限公司 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112079747B (zh) * 2020-10-20 2022-08-16 浙江工业大学 一种n-苄氧基取代的对称草酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5158100A (en) * 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03010205A (es) 2004-03-10
SK13382003A3 (sk) 2004-03-02
CN1514823A (zh) 2004-07-21
EP1377543A1 (en) 2004-01-07
ZA200308669B (en) 2005-02-07
RU2003132539A (ru) 2005-04-20
CA2445538A1 (en) 2002-10-24
HUP0303733A2 (hu) 2004-03-01
WO2002083630A1 (en) 2002-10-24
DE10117823A1 (de) 2002-10-17
PL364901A1 (en) 2004-12-27
US20040220411A1 (en) 2004-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032151A3 (cs) Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK8292003A3 (en) Carboxylic acid amide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
JP4624982B2 (ja) 血栓症の処置のための凝固因子Ｘａ阻害剤としての１−Ｎ−（フェニル）−２−Ｎ−（フェニル）ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体
KR20060023154A (ko) 혈전증 치료용 응고 인자 ｘａ 및 ｖｉｉａ의 저해제로서의피롤리딘-１,２-디카르복실산-１-[(４-에티닐-페닐)-아미드]-２-[(페닐)-아미드] 유도체
CZ20032935A3 (cs) Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ES2377497T3 (es) Derivados de fenilo como inhibidores de factor XA
KR20050035165A (ko) 혈전색전증 및 종양의 치료를 위한 응고 인자 ｘａ의저해제로서의페녹시-ｎ-&#39;４-(１,１-디옥소이소티아졸리딘-２-일)페닐-발레르아미드의 유도체 및 다른 화합물
JP4699985B2 (ja) カルボキサミド誘導体及びその第Ｘａ因子の阻害剤としての使用
US20030176465A1 (en) Cyclic amino acid derivatives
SK1512003A3 (en) N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives
KR20060009383A (ko) 혈전색전 질환에 대한 아로일 세미카르바자이드 유도체
JP2004525119A (ja) フェニル誘導体および血栓塞栓性疾患または腫瘍の処置におけるこれらの使用
CZ2003465A3 (cs) Derivát acetamidu a jeho použití jako inhibitoru koagulačního faktoru XA a VIIA
CZ2003466A3 (cs) Derivát urethanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2002308166A1 (en) Oxalic acid derivatives
KR20040095256A (ko) 세미카르바자이드 유도체 및 항혈전제로서의 이의 용도
SK15522002A3 (sk) Derivát esteru kyseliny karbaminovej ako inhibítor faktora Xa, spôsob jeho prípravy, jeho použitia a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
KR20040018273A (ko) 탄수화물 유도체