CN1514823A - 草酸衍生物 - Google Patents

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CN1514823A CNA028116054A CN02811605A CN1514823A CN 1514823 A CN1514823 A CN 1514823A CN A028116054 A CNA028116054 A CN A028116054A CN 02811605 A CN02811605 A CN 02811605A CN 1514823 A CN1514823 A CN 1514823A
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Abstract

新颖的式(I)化合物——其中R1、R2、R3、R4、X和Z是如专利权利要求1所定义的——是凝血因子Xa抑制剂，能够用于血栓栓塞症的预防和/或治疗和肿瘤的治疗。

Description

草酸衍生物
本发明涉及式I化合物
Figure A0281160500171
其中
R1和R3彼此独立地是H或A、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk或酰基，
R2是Ar或Het，
R4是H、A、OH、OA’、OAr、Ar-alk-O、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基或Hal，
X是Ar、Ar-alk或U，
Ar是苯基、萘基或联苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2CH2R6、SO2NR8R9、
或
单取代或多取代，
Ar’是苯基、萘基或联苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NH2、NHA’、NA’2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或多取代，
Het是具有1至4个N、O和/或S原子的单环或二环芳族杂环基团，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、
Figure A0281160500181
或
Figure A0281160500182
单取代或多取代，
U是式IIa、IIb、IIc或IId基团
Figure A0281160500183
(CH2)p-SO2-(CH2)n-R6             IIb，
(CH2)p-SO2-NR8R9                  IIc，
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId，
其是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、
Figure A0281160500191
或
Figure A0281160500192
单取代或多取代，
Y是O、S、NR5或亚烷基链(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，并且可以被O、S或NR5间断，
Z是O、NR5或亚烷基链(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，
A是具有1-8个碳原子的不分支或分支烷基，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基团代替，和/或另外1-7个H原子可以被F代替，
A’是具有1-8个碳原子的不分支或分支烷基，
R5是H、A、Ar、Ar-alk、Het、CO-T-R6或SO2-T-R6，并且如果Y＝NR5，那么R5也可以是-C(＝NH)-R7，
T缺无或者是具有1-5个碳原子的亚烷基链、具有2-5个碳原子的亚烯基链或具有2-5个碳原子的亚炔基链，各自是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，
R6是H、A、Ar、Ar-alk或Het，
R7是H、A’、Ar-alk或NR8R9，
R8和R9彼此独立地是H、A、Ar、Ar-alk、Het、酰基、Q1或Q2，或者与它们所键合的氮一起是具有1至3个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环基团，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6单取代或多取代，
Q1是环烷基基团，它是未取代的或者被A’单取代或二取代，
Q2是具有1至3个N、O和/或S原子的单环饱和或不饱和杂环基团，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6单取代或二取代，
Hal是F、Cl、Br或I，
alk是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基，
m是0、1、2、3或4，
n是1、2或3，
p是1、2、3、4或5，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
本发明以发现具有宝贵性质的新颖化合物为目的，尤其是能够用于制备药物的化合物。
已经发现，式I化合物和它们的盐具有非常宝贵的药理学性质，并且可被良好地耐受。确切而言，它们表现Xa因子抑制性质，因此能够用于对抗和预防血栓栓塞症，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
根据本发明的式I化合物此外可以是血液凝固级联中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物例如公开在EP 0 540 051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO00/71516中。用于治疗血栓栓塞症的环状胍例如描述在WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族杂环化合物例如公开在WO 96/10022中。作为Xa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂环基酰胺描述在WO 96/40679中。
根据本发明的化合物的抗血栓形成与抗凝血效果可归因于对活化凝血蛋白酶的抑制作用，后者已知名为Xa因子，或者可归因于对其他活化丝氨酸蛋白酶的抑制作用，例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶。
Xa因子是参与复杂血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子催化凝血酶原向凝血酶的转化。凝血酶裂解纤维蛋白原为纤维蛋白单体，后者在交联后有助于血栓形成。凝血酶的活化可能导致血栓栓塞症的发生。不过，抑制凝血酶可能抑制参与血栓形成的纤维蛋白生成。凝血酶的抑制例如可以借助G.F.Cousins等人Circulation 1996，94，1705-1712的方法加以测量。
Xa因子的抑制因而能够防止凝血酶的生成。
根据本发明的式I化合物和它们的盐通过抑制Xa因子而参与血液凝固过程，因而抑制血栓的形成。
根据本发明的化合物对Xa因子的抑制和抗凝血与抗血栓形成活性的量度可以借助常规的体外或体内方法加以测定。适合的方法例如描述在J.Hauptmann等人Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中。
Xa因子的抑制例如可以借助T.Hara等人Thromb.Haemostas.1994，71，314-319的方法加以测量。
凝血因子VIIa在与组织因子结合后引发凝血级联的外在部分，有助于X因子的活化，得到Xa因子。VIIa因子的抑制因而防止Xa因子的生成，和随后的凝血酶生成。根据本发明的化合物对VIIa因子的抑制和抗凝血与抗血栓形成活性的量度可以借助常规的体外或体内方法加以测定。常用于VIIa因子抑制测量的方法例如描述在H.F.Ronning等人Thrombosis Research 1996，84，73-81中。
凝血因子IXa是在内在凝血级联中生成的，同样参与X因子的活化，得到Xa因子。IXa因子的抑制因此能够以不同的方式防止Xa因子的生成。根据本发明的化合物对IXa因子的抑制和抗凝血与抗血栓形成活性的量度可以借助常规的体外或体内方法加以测定。适合的方法例如描述在J.Chang等人Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中。
根据本发明的化合物此外可以用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。组织因子TF/VIIa因子与各种类型癌症形成之间的关系已经明示在T.Taniguchi和N.R.Lemoine，Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中。
式I化合物能够在人类与兽医学中用作药物活性成分，尤其是用于治疗和预防血栓栓塞症，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定的绞痛和基于血栓形成的中风。根据本发明的化合物也用于治疗或预防动脉粥样硬化病，例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。这些化合物还与其他溶栓剂联合用在心肌梗塞中，此外用于预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTCA)和冠状旁路手术后的再阻塞。根据本发明的化合物此外用于预防显微手术中的血栓再形成，此外用作与人工器官有关的抗凝剂，或者用在血液透析中。这些化合物此外用于体内清洁患者中的导管和医用辅助装置，或者作为抗凝剂用于体外保存血液、血浆和其他血液制品。根据本发明的化合物此外用于这样的疾病，其中血液凝固是对疾病过程的重要贡献或者代表继发病变的来源，例如在癌症中，包括转移瘤；炎症，包括关节炎；和糖尿病。
根据本发明的化合物此外用于治疗偏头痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。
在所述病症的治疗中，根据本发明的化合物也与其他溶栓活性化合物联合使用，例如“组织纤溶酶原激活物”t-PA、改性t-PA、链激酶或尿激酶。根据本发明的化合物是与所述其他物质同时或者先后给药的。特别优选与阿司匹林同时给药，目的是防止凝块形成的复发。根据本发明的化合物也与血液血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合使用，后者抑制血液血小板的聚集。
本发明涉及式I化合物和它们的盐，和根据权利要求1的式I化合物和它们的盐的制备方法，其特征在于
a)通过用一种溶剂分解剂或氢解剂处理，借助下列作用从它们的官能衍生物之一中释放它们：
i)借助氢解或溶剂分解作用，从羟基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中释放脒基，
ii)通过用一种溶剂分解剂或氢解剂处理，用氢代替常规的氨基保护基团，或者释放被常规保护基团保护的氨基，
或者
b)使氰基转化为N-羟基脒基，
或者
c)使式II化合物
其中
L是Cl、Br、I或者游离的或经过反应性官能修饰的OH基，
R3、R4和X是如权利要求1所定义的，其条件是所存在的任何游离氨基和/或羟基都是被保护的，
与式III化合物反应，
Figure A0281160500241
其中
R1、R2和Z是如权利要求1所定义的，
在适当时随后除去保护基团，
或者
d)使式IV化合物
其中
L是Cl、Br、I或者游离的或经过反应性官能修饰的OH基，
R1、R2和Z是如权利要求1所定义的，其条件是所存在的任何游离氨基和/或羟基都是被保护的，
与式V化合物反应，
Figure A0281160500243
其中
R3、R4和X是如权利要求1所定义的，
在适当时随后除去保护基团，
和/或
e)使式I的碱或酸转化为它的盐之一。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非对映异构体、水合物和溶剂化物，例如醇化物。
本发明还涉及式I化合物的前体药物化合物，也就是容易转化为真正活性成分的衍生物，例如酯或酰化氨基化合物。
本发明还尤其涉及式I-C(＝NH)-NH2化合物，它们被-COA、-COOA、-OH或常规的氨基保护基团取代。
关于所有出现一次以上的基团，例如A，它们的含义是彼此独立的。上下文中的基团和参数R1、R2、R3、R4、X和Z是如式I中所定义的，特意有相反规定除外。
烷基是不分支(线性)或分支的，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。烷基优选为甲基，此外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选地例如三氟甲基。烷基非常特别优选为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟或1，1，1-三氯乙基，此外例如1-丙烯基。
A特别优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、1，1，1-三氟或1，1，1-三氯乙基，此外例如1-丙烯基。
A’特别优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基或环己烯基。亚烷基优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，此外还有分支的亚烷基。“alk”特别优选为亚甲基或亚乙基。亚烯基优选为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、亚异丁烯基、亚戊烯基或亚戊二烯基。亚炔基优选为亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚丁二炔基、亚戊炔基或亚戊二炔基。酰基优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基，此外还有丁酰基、戊酰基、己酰基，或者例如苯甲酰基或SO2A，其中A尤其为甲基。Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，BOC是叔丁氧羰基。Hal优选为F、Cl或Br，但也可以是I。多表示二、三、四或五，优选二或三，特别优选二。
R1优选为H、A或Ar-alk，尤其是例如H、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F代替，或者是苄基。
R2优选为Ar，尤其为苯基，被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或
Figure A0281160500261
单取代或二取代。
Z例如优选为未取代的亚烷基链(CH2)m，其中m＝0或1。
R3优选为H或A，特别优选为H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F或氯代替。
R4优选为H、F或Cl。
X例如优选为苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或二取代，或者是式IIa、IIb、IIc或IId未取代的基团
(CH2)p-SO2-(CH2)n-R6             IIb，
(CH2)p-SO2-NR8R9                  IIc，
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId.
X例如特别优选为苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId.
X例如非常特别优选为苯基，它CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
(CH2)p-NH-SO2-CH3                   IId，
其中A”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m’，
m’是0、1或2。
R5优选为H。
T优选为不存在(缺无)。
R6优选为H或A，尤其为H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，R6非常特别优选为H。
R7优选为NH2。
R8优选为H。
R9优选为H、A、苄基、Het、Q1或Q2。
R8和R9与它们所键合的氮一起例如优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氢吡啶基和二氢咪唑基，非常特别优选为哌啶基和四氢嘧啶基。
Ar例如优选为苯基，进一步优选为单取代的邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-苄氧基苯基、邻-、间-或对-乙酰氧基苯基、邻-、间-或对-丙酰氧基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧羰基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-氨基羰基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-肼基羰基苯基、邻-、间-或对-氨基甲基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基甲基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基甲基)苯基、邻-、间-或对-氨基乙基苯基、邻-、间-或对-甲酰氨基甲基苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基甲基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-苄氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-苯甲酰氨基)苯基、邻-、间-或对-脒基苯基、邻-、间-或对-(N-甲氧羰基脒基)苯基、邻-、间-或对-甲磺酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，或在邻-、间-或对-位被
或
取代的苯基。
Ar特别优选为苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2A’、SO2NR8R9或
单取代。
Ar’优选为苯基。
U优选为式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500291
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId
U非常特别优选为式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500292
(CH2)p-NH-SO2-CH3                   IId，
其中
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m，
R5是H，
m是0、1或2。
Het中具有1至4个N、O和/或S原子的未取代或取代的单环或二环芳族杂环基团例如是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。Het优选地是未取代的。
Q2中未取代或取代的单环饱和或不饱和杂环基团例如优选为2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。Q2特别优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氢吡啶基或二氢咪唑基，非常特别优选为哌啶基或四氢嘧啶基。
式IIa基团特别优选为具有1或2个N或O原子的单环饱和杂环基团，它被羰基氧单取代或二取代，例如吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-己内酰胺-1-基，非常特别优选为2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-己内酰胺-1-基。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此存在各种立体异构型。式I覆盖所有这些形式。
因此，本发明尤其涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选的含义之一。有些优选的化合物可以用下列子式Ia至Ix表示，它们符合式I，其中没有详尽指定的各基团是如式I中所定义的，但是其中
Ia中，R1是H、A或Ar-alk；
Ib中，R2是Ar；
Ic中，R1是H、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F代替，或者是苄基；
Id中，R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或
单取代或二取代；
Ie中，Z是未取代的亚烷基链(CH2)m，和m是0或1；
If中，R3是H或A；
Ig中，R4是H、F或Cl；
Ih中，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或二取代，或者是式IIa、IIb、IIc或IId未取代的基团
(CH2)p-SO2-(CH2)n-R6             IIb，
(CH2)p-SO2-NR8R9                  IIc，
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId；
Ii中，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500322
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId；
Ij中，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500323
(CH2)p-NH-SO2-CH3                   IId，
A”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m’，
m’是0、1或2；
Ik中，R5是H；
Il中，T缺无；
Im中，R6是H或A；
In中，R7是NH2；
Io中，R8是H；
Ip中，R9是H、A、苄基、Het、Q1或Q2；
Iq中，R8和R9与它们所键合的氮一起是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氢吡啶基和二氢咪唑基；
Ir中，Ar是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2A’、SO2NR8R9或
单取代；
Is中，Ar’是苯基；
It中，U是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500332
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6             IId；
Iu中，U是式IIa或IId未取代的基团
(CH2)p-NH-SO2-CH3                      IId，
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m，
R5是H，
m是0、1或2；
Iv中，Q2是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氢吡啶基或二氢咪唑基；
Iw中，式IIa基团是：吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-己内酰胺-1-基；
Ix中，R1是H、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F代替，或者是苄基；
R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或
Figure A0281160500341
单取代或二取代；
Z是未取代的亚烷基链(CH2)m，
m是0或1，
R3是H或A，
R4是H、F或Cl，
X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
(CH2)p-NH-SO2-CH3                   IId，
A”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m’，
m’是0、1或2；
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
式I化合物以及它们的制备原料是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准的著作，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，反应条件是已知的和适合于所述反应的。这里也可以采用本身已知的变化，但是这里没有详尽提到。
如果需要的话，原料也可以是就地生成的，以便它们不是从反应混合物中分离的，而是立即进一步转化为式I化合物。
式I化合物可以优选地这样得到，通过用一种溶剂分解剂或氢解剂处理，从它们的官能衍生物之一中释放式I化合物。
优选用于溶剂分解或氢解的原料是这样的，它们符合式I，但是含有相应被保护的氨基和/或羟基代替一个或多个游离氨基和/或羟基，优选地携带氨基保护基团代替H原子与N原子键合，尤其是携带R’-N基团代替HN基团，其中R’是氨基保护基团，和/或携带羟基保护基团代替羟基的H原子，例如是这样的，它们符合式I，但是携带-COOR”基团代替-COOH基团，其中R”是羟基保护基团。优选的原料也是噁二唑衍生物，它们能够转化为对应的脒基化合物。
例如在催化剂的存在下(例如阮内镍)，用氢处理，可以从噁二唑衍生物中释放脒基。适合的溶剂是下述那些，尤其是醇，例如甲醇或乙醇，有机酸，例如乙酸或丙酸，或其混合物。氢解作用一般在约0与100℃之间的温度和约1与200巴之间的压力下进行，优选20-30℃(室温)和1-10巴。
噁二唑基团例如是这样被引入的，使氰基化合物与羟胺反应，以及与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反应。
原料分子中也有可能存在大量——相同或不同的——被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基团是彼此不同的，它们在很多情况下都能够被选择性裂解。
术语 “氨基保护基团”是公知的术语，涉及这样的基团，它们适合于保护(封阻)氨基从而不发生化学反应，但是在分子中另处已经进行所需的化学反应之后又容易除去。这类基团的典型尤为未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基团是在所需反应(或反应序列)之后被除去的，它们的类型和大小不是关键；不过，优选具有1-20个、尤为1-8个碳原子的那些。术语“酰基”在本发明意义上被最广义地理解。它包括从脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，尤为烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例有烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(苄氧羰基)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，此外的CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样是公知的术语，涉及这样的基团，它们适合于保护羟基从而不发生化学反应，但是在分子中另处已经进行所需的化学反应之后又容易除去。这类基团的典型是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基团的属性和大小不是关键，因为它们在所需的化学反应或反应序列之后被再次除去；优选具有1-20个、尤为1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例尤其有苄基、4-甲氧基苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。
在从它们的官能衍生物中释放式I化合物时，根据所使用的保护基团，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也使用其他强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸，或磺酸，例如苯磺酸或对-甲苯磺酸。另外惰性溶剂的存在是可能的，但不总是必要的。适合的惰性溶剂优选为有机酸，例如羧酸，例如乙酸，醚，例如四氢呋喃或二噁烷，酰胺，例如DMF，卤代烃，例如二氯甲烷，此外的醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。上述溶剂的混合物此外也是适合的。TFA优选地使用过量，并且不加入其他溶剂，高氯酸优选地使用乙酸与70％高氯酸的混合物形式，二者之比为9∶1。裂解反应温度有利地在约0与约50℃之间，优选在15与30℃之间(室温)。
BOC、Obut和Mtr基团例如可以这样被裂解，优选地使用TFA，在二氯甲烷中，或者使用大约3-5N HCl，在二噁烷中，在15-30℃下，FMOC可以这样被裂解，使用大约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，在15-30℃下。
能够被氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或脒基从其噁二唑衍生物中的释放)例如可以这样被裂解，在催化剂的存在下(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地在载体上，例如碳)用氢处理。这里适合的溶剂是上述那些，尤其是例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。氢解作用一般在约0与100℃之间的温度和约1与200巴之间的压力下进行，优选20-30℃和1-10巴。CBZ基团的氢解作用良好进行的条件例如是在5-10％Pd/C上，在甲醇中，或者使用甲酸铵(代替氢)，在Pd/C上，在甲醇/DMF中，在20-30℃下。
适合的惰性溶剂的实例有烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
氰基是这样转化为脒基的，例如与羟胺反应，然后在催化剂的存在下，例如Pd/C，用氢还原N-羟基脒。为了制备式I的脒，也有可能向腈上加合氨。加合作用优选地分若干步骤进行，借助本身已知的方式：a)用H2S转化腈为硫代酰胺，用烷基化剂、例如CH3I转化硫代酰胺为对应的S-烷基亚氨基硫代酸酯，进而使硫代酸酯与NH3反应，得到脒；b)在HCl的存在下，用醇、例如乙醇转化腈为对应的亚氨基酯，使亚氨基酯与氨反应(Pinner合成)；或者c)使腈与双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂反应，随后水解该产物。
酯可以这样被皂化，例如在0与100℃之间的温度下，在水、水/THF或水/二噁烷中，使用乙酸或者使用NaOH或KOH。
游离氨基此外可以按照常规方式，用酰氯或酸酐酰化，或者用未取代或取代的烷基卤化物烷基化，或者与CH3-C(＝NH)-OEt反应，有利地在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或THF和/或在碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，在-60与+30℃之间的温度下进行。
如果需要的话，原料也可以是就地生成的，以便它们不是从反应混合物中分离的，而是立即进一步转化为式I化合物。
其中游离NH和/或OH基团是被保护形式的式I化合物可以优选地这样得到，使式II化合物与式III化合物反应或者使式IV化合物与式V化合物反应。反应一般是这样进行的，在惰性溶剂中，在酸结合剂的存在下，优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者在碱金属或碱土金属的其它弱酸盐的存在下，优选为钾、钠、钙或铯的盐。有机碱的加入也可能是可取的，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。根据所使用的条件，反应时间在几分钟与14天之间，反应温度在约0与150℃之间，正常在20与130℃之间。
适合的惰性溶剂的实例有水；烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
式II、III、IV和V起始化合物一般是已知的。不过如果它们是新颖的，它们可以借助本身已知的方法制备。
式II和V化合物中，L优选为Cl、Br、I或经过反应性修饰的OH基团，例如活化酯、imidazolide或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选为甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选为苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)。
通式II化合物是这样制备的，借助本身已知的方法，使通式VI草酸一烷基酯
Figure A0281160500391
其中X是如上所定义的，R10是低级烷基基团，尤其是甲基或乙基基团，
与通式V胺反应，随后借助本身已知的方法水解酯基。
通式IV化合物是这样制备的，借助本身已知的方法，使通式VI草酸一烷基酯与通式III胺反应，随后借助本身已知的方法水解酯基。
其中L是氯的通式II或IV化合物是这样得到的，从其中L是OH基团的式II或IV化合物开始，借助本身已知的方法，与亚硫酰氯或草酰氯反应。
式I的碱可以这样转化为有关的酸加成盐，使用酸，例如使当量的碱与酸在惰性溶剂中反应，例如乙醇，然后蒸发。适合于该反应的酸尤其为生成生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或氨基磺酸，此外还有有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。与生理学上不可接受的酸所生成的盐、例如苦味酸盐可以用于式I化合物的分离和/或纯化。
另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为对应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或者转化为对应的铵盐。也有可能使用生理学上可接受的有机碱，例如乙醇胺。
由于它们的分子结构，根据本发明的式I化合物可能是手性的，因此可能存在各种对映异构形式。它们因此能够以外消旋或旋光活性形式存在。
由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能各不相同，可能需要使用对映异构体。在这些情况下，终产物或者甚至是中间体既可以借助本领域技术人员已知的化学或物理手段分离为对映异构体化合物，也可以在合成中采用其本身。
在外消旋胺的情况下，借助与旋光活性拆分剂的反应，从混合物中生成非对映异构体。适合的拆分剂的实例有旋光活性酸，例如R与S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适合的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)，或各种旋光活性樟脑磺酸。借助旋光活性拆分剂的色谱对映异构体拆分也是有利的(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、纤维素三乙酸或其他碳水化合物衍生物，或固定在硅胶上的、手性衍生的异丁烯酸聚合物)。适合于该目的的洗脱剂是水或醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，比例例如82∶15∶3。
本发明此外涉及式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐制备药物制剂的用途，尤其是借助非化学方法。这里，它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂和——如果需要的话——一种或多种其他活性成分一起转化为适合的剂型。
本发明此外涉及药物制剂，包含至少一种式I化合物和/或它的生理学上可接受的盐之一。
这些制剂可以用作人类或兽医学药物。适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于经肠(例如口服)、肠胃外或局部给药，不会与本发明新颖的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合于口服给药的尤为片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油基溶液或水溶液，此外的混悬剂、乳剂或植入剂，适合于局部用药的有软膏剂、霜剂或粉剂，以及鼻喷雾剂。本发明新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于制备注射剂。所述制剂可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂，和/或大量其他活性成分，例如一种或多种维生素。所用注射剂介质优选为水，其中含有常规的注射溶液添加剂，例如稳定剂、增溶剂和缓冲剂。这种类型的添加剂例如有酒石酸盐与枸橼酸盐缓冲剂、乙醇、配位剂(例如乙二胺四乙酸及其无毒性盐)、用于调节粘度的高分子量聚合物(例如液体聚氧乙烯)。用于注射溶液的液体赋形剂必须是无菌的，优选地被包装在安瓿内。固体赋形剂例如有淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高分散性硅酸、相对高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物与植物脂肪、固体高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。
式I化合物和它们的生理学上可接受的盐能够用于对抗和预防血栓栓塞症，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
一般而言，根据本发明的化合物的给药剂量优选地在约1与500mg、尤其是在5与100mg每剂量单位之间。每日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，每名患者的具体剂量取决于多种因素，例如所采用的具体化合物的功效、患者的年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和治疗所适用的特定疾病的严重性。口服给药是优选的。
上下文中的所有温度均以℃给出。下列实施例中，“常规后处理”意味着如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH在2与10之间，这取决于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶色谱和/或结晶纯化。
硅胶上的Rf值；洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
          FAB(快速原子轰击)(M+H)+
          ESI(电喷雾电离)(M+H)+(另有说明除外)
实施例1
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
1a)在氮气氛下，向1.27g(31.74mmol)氢化钠的40ml无水二甲基甲酰胺(DMF)悬液滴加5g(28.8mmol)异丁基氨甲酸叔丁酯的10mlDMF溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌8小时。随后加入7.3g(28.8mmol)3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑的20ml DMF溶液，将混合物在室温下搅拌另外10小时。然后在减压下蒸馏除去DMF，将残余物溶于30ml水，水溶液用乙酸乙酯萃取两次，每次20ml。合并萃取液，经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷0.1/9.9)，得到2.3g异丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]氨甲酸叔丁酯；ESI 346。
1b)在搅拌下，向2.2g(6.0mmol)异丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]氨甲酸叔丁酯的30ml二噁烷溶液加入20ml 4N HCl的二噁烷溶液。反应7小时后，在减压下除去二噁烷，得到2.0g异丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]胺，为HCl盐；ESI 246。
1c)在室温下，向2.0g(8.0mmol)异丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]胺HCl盐与1ml三乙胺的40ml绝对四氢呋喃(THF)溶液滴加0.6ml(7.0mmol)草酸一甲酯氯化物的5ml THF溶液。随后将反应混合物在室温下搅拌另外2小时，然后蒸发至干，将残余物溶于20ml乙酸乙酯。该溶液然后用水洗涤三次，每次20ml，有机相经硫酸钠干燥。汽提除去溶剂，得到2.3g N-异丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺酸(oxalamidate)甲酯，为淡黄色油；ESI 332。
1d)向4.5g(14mmol)N-异丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺酸甲酯的120ml四氢呋喃(THF)与40ml水溶液加入0.42g(18mmol)氢氧化锂，将混合物在室温下搅拌16小时。随后在减压下汽提除去THF，水溶液用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。合并有机相，经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂，得到3.75g N-异丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺酸，为黄色的油；FAB[M+Li]+330。
1e)，1f)向10.0g(31.5mmol)N-异丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺酸酯的200ml绝对四氢呋喃溶液加入1滴二甲基甲酰胺，再加入2.26ml亚硫酰氯，将混合物在室温下搅拌4小时。随后加入4.1ml三乙胺和9.98g(31.47mmol)N-叔丁基-4’-氨基联苯-2-磺酰胺，将反应混合物在室温下搅拌14小时。然后在减压下汽提除去溶剂，将残余物溶于400ml二氯甲烷，溶液用水洗涤三次，每次100ml。有机相经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯1/1)，得到5.2g N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺；ESI 604。
1g)向5.1g(8.45mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺的200ml甲醇、2.5ml乙酸与2.5ml水溶液加入7g阮内镍，将混合物在室温和大气压下氢化15小时。然后过滤反应混合物，蒸发滤液至干。向以这种方式所得油性残余物加入二乙醚进行结晶，得到5g N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-(3-脒基苄基)-N’-异丁基草酰胺乙酸盐，为灰色无定形固体；FAB 564。
受体亲合性：IC50(Xa)＝0.3μM
1h)向5g(8.87mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-(3-脒基苄基)-N’-异丁基草酰胺的80ml三氟乙酸溶液加入0.5ml茴香醚，将混合物在室温下搅拌16小时。随后蒸发反应溶液至干，向残余物加入二乙醚进行结晶，得到4.3g N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺三氟乙酸盐；FAB 508。
受体亲合性：IC50(Xa)＝10nM
实施例2
N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
Figure A0281160500451
2a)在室温下，向3.0g(10mmol)N-叔丁基-4’-氨基联苯-2-磺酰胺与1.35ml三乙胺(TEA)的75ml绝对四氢呋喃(THF)溶液滴加1.2g(10mmol)草酸一甲酯氯化物的5ml THF溶液。随后将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发至干，将残余物溶于20ml乙酸乙酯。该溶液然后用水洗涤三次每次20ml，有机相经硫酸钠干燥。汽提除去溶剂后，使残余物从二乙醚终重结晶，得到3.9g N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)草酰胺酸甲酯，为白色粉末；m.p.132.2℃。
2b)向1.95g(5mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)草酰胺酸甲酯的40ml甲醇溶液加入120mg氢氧化锂(LiOH)的5ml水溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后在减压下汽提除去溶剂，将残余物溶于20ml水。水溶液用2N盐酸酸化后，滤出沉淀，用水洗涤，得到1.8g N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)草酰胺酸，为淡灰色粉末；m.p.159.3℃。
2c)向0.3g(1.33mmol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基胺盐酸盐、0.15ml N-甲基吗啉、0.18g 1-羟基苯并三唑与0.5g(1.33mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)草酰胺酸的15ml DMF溶液加入0.26gN-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应混合物在室温下搅拌1 5小时。随后在减压下蒸发混合物，向残余物加入20ml 5％碳酸氢钠溶液，抽吸滤出沉淀，用水洗涤。从乙醇中重结晶，得到0.41gN-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺，为浅黄色晶体；FAB 548。
2d)类似于1g)-1h)，2c)的反应得到N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，为三氟乙酸盐；FAB 452。
实施例3
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰胺
类似于1e)-1h)，酸1d)与2’-甲磺酰联苯-4-基胺的反应得到标题化合物，为乙酸盐；MALDI-MS：507。
受体亲合性：IC50(Xa)＝9.6nM
实施例4
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-甲磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基} 苯基)甲基]氨基甲酸甲酯
Figure A0281160500471
将115mg(0.2mmol)N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺(实施例1)在3ml二氯甲烷、3ml水与0.2ml 1N氢氧化钠溶液中的混合物与20mg氯甲酸甲酯在pH 9和室温下搅拌45分钟。随后分离有机相，含水相用二氯甲烷摇动洗涤两次，每次5ml。合并有机相，经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，粗产物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇99/1)，得到44mg标题化合物；FAB 565。
受体亲合性：IC50(Xa)＝3.5μM
实施例5
N-(3-脒基苄基)-N’-(4’-脒基联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺
Figure A0281160500472
5a)类似于1e)-1f)，酸1d)与4’-氨基联苯-4-腈的反应得到化合物N-(4’-氰基联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺，为淡灰色晶体；FAB 494。
5b)在5℃下，向300mg N-(4’-氰基联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺的40ml乙醇溶液通入氯化氢，同时搅拌，直至溶液饱和(2小时)。随后将反应溶液在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发至干，将残余物溶于40ml乙醇。然后向该溶液加入375mg乙酸铵，使反应溶液回流16小时。冷却后，在减压下汽提除去溶剂，向残余物加入10ml水，水溶液用饱和碳酸氢钠溶液赋予碱性，用二氯甲烷萃取三次，每次10ml。合并萃取液，经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂，得到140mg N-(4’-脒基联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺，为无定形粉末；FAB 511。
5c)类似于1g)，110mg(0.215mmol)N-(4’-脒基联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺的反应得到60mg标题化合物，为二乙酸盐；FAB 471。
受体亲合性：IC50(Xa)＝1.0μM
实施例6
N-(4’-氨基甲基联苯-4-基)-N’-(3-脒基苄基)-N’-异丁基草酰胺
类似于1g)，180mg(0.36mmol)N-(4’-氰基联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺5a)与2g阮内镍的反应得到74mg标题化合物，为乙酸盐；FAB 458。
受体亲合性：IC50(Xa)＝1.5μM
实施例7
3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯甲酸
7a)类似于实施例1a)-1b)，3-溴甲基苯甲酸甲酯(Kotani，T.；Chem.Pharm.Bull.；EN；45；2；1997；297-304)与异丁基氨甲酸叔丁酯借助氢化钠的反应得到3-(异丁氨基甲基)苯甲酸甲酯，为三氟乙酸盐；ESI 222。
7b)类似于实施例1e)-1f)，酸2b)、亚硫酰氯与3-(异丁氨基甲基)苯甲酸甲酯7a)的反应得到化合物3-{[(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)异丁氨基]甲基}苯甲酸甲酯，为无定形粉末；FAB 580。
7c)类似于实施例1h)，3-{[(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)异丁氨基]甲基}苯甲酸甲酯7b)与三氟乙酸的反应得到3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，为结晶性物质；FAB 524。
Figure A0281160500491
7d)类似于实施例1d)，甲基酯7c)的反应得到标题化合物，为淡黄色粉末；FAB 510。
受体亲合性：IC50(Xa)＝6.0μM
实施例8
N-(3-脒基苯基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
8a)类似于实施例1e)-1f)，酸2b)、亚硫酰氯与异丁基-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]胺的反应得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]草酰胺，为粘性无色的油；ESI 590。
8b)类似于实施例1g)-1h)，化合物8a)的反应得到标题化合物，为淡粉红色晶体；ESI 494。
实施例9
N-(3-脒基苯基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
Figure A0281160500501
9a)类似于实施例1e)-1f)，酸2b)、亚硫酰氯与异丁基-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]胺的反应得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-异丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]草酰胺，为粘性无色的油；ESI 590。
9b)类似于实施例1g)-1h)，化合物9a)的反应得到标题化合物，为淡粉红色晶体；ESI 494。
实施例10
N-(3-肼基羰基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
10a)类似于1d)，甲基酯7b)与氢氧化锂的反应得到化合物3-{[(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)异丁氨基]甲基}苯甲酸，为无色晶体；MALDI-MS 588。
10b)使282mg酸10a)与20ml亚硫酰氯的混合物回流4小时，随后在减压下蒸发至干。然后将残余物溶于5ml四氢呋喃，向该溶液加入130mg水合肼的20ml四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，将残余物溶于5ml二氯甲烷，该二氯甲烷溶液用水洗涤三次，每次5ml。有机相经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，粗产物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇97/3)，得到90mg N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-(3-肼基羰基苄基)-N’-异丁基草酰胺；ESI580。
10c)类似于实施例1h)，10b)与三氟乙酸的反应得到标题化合物，为无色晶体；ESI 524。
实施例11
N-苄基-N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
11a)类似于实施例1a)-1b)，3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑与苄基氨甲酸叔丁酯的反应得到化合物苄基-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]胺，为黄色的油；ESI 280。
11b)类似于2c)，酸2b)与胺11a)的反应得到N-苄基-N’-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]草酰胺，为灰色固体；ESI 638。
11c)类似于实施例1g)-1h)，11b)的反应得到标题化合物，为白色晶体；ESI 542。
实施例12
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基} 苯基)甲基]氨基甲酸乙酯
Figure A0281160500511
将311mg(0.5mmol)N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺(实施例1)与0.2ml三乙胺的20ml二甲基甲酰胺溶液与110mg(0.52mmol)4-硝基苯基碳酸乙酯在60℃下搅拌14小时。随后蒸发反应混合物至干，将残余物溶于20ml二氯甲烷，该二氯甲烷溶液用水洗涤三次，每次20ml。有机相经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，粗产物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇99/1)，得到200mg标题化合物，为无定形粉末；MALDI-MS 580。
类似于实施例12，N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺(实施例1)与相应的碳酸4-硝基苯基酯的反应得到下列氨基甲酸酯：
实施例13
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯4-基氨基草酰基)氨基]甲基} 苯基)甲基]氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯；MALDI-MS 684。
实施例14
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基} 苯基)甲基]氨基甲酸烯丙酯；MALDI-MS 592。
实施例15
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基} 苯基)甲基]氨基甲酸异丙酯；MALDI-MS 594。
实施例16
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基} 苯基)甲基]氨基甲酸丁酯；MALDI-MS 608。
实施例17
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基} 苯基)甲基]氨基甲酸异丁酯；MALDI-MS 608。
实施例18/1
3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯甲亚氨酸(benzimidinate)乙酯
Figure A0281160500521
18/1a)类似于实施例1a)-1d)的反应得到N-(3-氰基苄基)-N-异丁基草酰胺酸，为微黄色油；ESI 261。
18/1b)类似于实施例2c)，酸18/1a)与N-叔丁基-4’-氨基联苯-2-磺酰胺的反应得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-(3-氰基苄基)-N’-异丁基草酰胺，为黄色的油；ESI 547。
18/1c)类似于实施例1h)，叔磺酰胺18/1b)的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，为白色晶体；ESI491。
18/1d)在-10℃下，向0.9g(1.65mmol)腈18/1c)的溶液通入HCl气，直至溶液饱和(1.5小时)。随后将溶液在室温下搅拌12小时，然后蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研制，得到0.94g标题化合物，为HCl盐；ESI 573。
实施例18
N-[3-(N-乙氧基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草 酰胺
向0.45g(0.8mmol)18/1d)的5ml乙醇溶液连续加入从45mg钠和5ml乙醇制备的乙醇钠溶液和92mg(0.94mmol)O-乙基羟胺盐酸盐，使混合物回流2小时。随后在减压下汽提除去乙醇，将残余物溶于10ml饱和碳酸氢钠溶液，该溶液用二氯甲烷萃取三次，每次10ml。合并有机相，经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，粗产物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇97/3)，得到210mg标题化合物，为白色固体；ESI 552。
实施例19
N-[3-(N-甲氧基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草 酰胺
类似于实施例18，18/1d)与O-甲基羟胺的反应得到标题化合物，为白色固体；ESI 538。
实施例20
N-(3-脒基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺
20a)类似于实施例2c)，酸18/1a)与3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基胺的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，为无色的油；ESI 508。
20b)类似于实施例18/1d)，腈20a)与HCl气在乙醇中的反应得到3-{[(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基氨基草酰基)异丁氨基]甲基}苯甲亚氨酸乙酯HCl盐，为无色晶体；MALDI-MS 554。
20c)使150mg(0-25mmol)化合物20b)与160mg乙酸铵的5ml乙醇溶液回流15小时。随后蒸发反应溶液至干，将残余物溶于10ml 5％碳酸氢钠溶液，该溶液用二氯甲烷萃取三次，每次10ml。合并萃取液，经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，使残余物从二乙醚中重结晶，得到50mg标题化合物，为米色晶体；MALDI-MS 525。
实施例21
N-(3-氨基甲基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰 胺
类似于实施例1g)，腈20a)用阮内镍氢化，得到标题化合物，为淡绿色晶体；MALDI-MS 512。
实施例22
N-[3-(N-乙氧基脒基)苄基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁 基草酰胺
类似于实施例18，20b)与O-乙基羟胺的反应得到标题化合物，为白色固体；MALDI-MS 569。
实施例23
N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
23a)类似于实施例21，腈18/1b)的氢化得到化合物N-(3-氨基甲基苄基)-N’-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，为淡绿色晶体；MALDI-MS 551。
23b)类似于实施例1h)，23a)的反应得到标题化合物，为双三氟乙酸盐；MALDI-MS 495。
实施例24
N-[3-(N-羟基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰 胺
24a)类似于实施例2c)，酸18/1a)与2’-甲磺酰联苯-4-基胺的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，为无色的油；ESI 490。
24b)向0.66g(1.34mmol)腈24a)的30ml乙醇溶液加入0.28g(4mmol)氯化羟基铵与0.34g(4mmol)碳酸氢钠的3ml水溶液。随后使反应混合物回流4小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶于10ml水，水溶液用二氯甲烷萃取三次，每次10ml，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥。汽提除去溶剂后，使残余物从二乙醚中重结晶，得到0.61g标题化合物，为白色晶体；MALDI-MS 523。
实施例25
N-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N’-[3-(N-羟基脒基)苄基]-N’-异丁基 草酰胺
类似于实施例24b)，腈20a)的反应得到标题化合物，为浅米色晶体；MALDI-MS 541。
实施例26
N-[3-(N-羟基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰 胺
类似于实施例24b)，腈18/1c)的反应得到标题化合物，为白色晶体；MALDI-MS 524。
实施例27
N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰胺
27a)类似于实施例2a)-2b)，草酸一甲酯氯化物与3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基胺的反应得到酸N-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰胺酸，为无色晶体；FAB 338。
27b)向2.1g(8.26mmol)1-(4-硝基苯基)乙烷-1，2-二胺(Altman，J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；1983；365-368)的60ml甲醇与30ml水溶液加入4g碳酸钠和4.2g二碳酸二叔丁酯，将混合物在室温下搅拌16小时。分离出在该过程中生成的沉淀，溶于20ml二氯甲烷。二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，将固体残余物用石油醚研制，抽吸滤出，得到2.1g[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；MALDI-MS(M+Na)+：404。
27c)使2g(5.24mmol)硝基化合物27b)与1g 5％钯/碳在20ml甲醇中的混合物在大气压下氢化15小时。随后滤出催化剂，在减压下汽提除去溶剂，得到1.7g[2-(4-氨基苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯，为无色的油；MALDI-MS(M+Na)+：374。
27d)类似于实施例2c)，酸27a)与苯胺27c)的反应得到化合物(2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；ESI 671。
27e)类似于实施例1h)，27d)的反应得到标题化合物，为双三氟乙酸盐，是淡米色晶体的形式；ESI 471。
实施例28
N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺
28a)类似于实施例2c)，酸2b)与苯胺27c)的反应得到化合物(2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；ESI 710。
28b)类似于实施例1h)，28a)的反应得到标题化合物，为双三氟乙酸盐；ESI 454。
实施例29
类似于实施例27的反应得到N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰胺；ESI 453。
实施例30
N-(3-脒基苄基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基) 草酰胺
Figure A0281160500571
30a)向23.6g(0.2mol)3-氨基苄腈与20.2g N-甲基吗啉的500ml二噁烷溶液加入48g二碳酸二叔丁酯，将混合物在40℃下搅拌18小时。随后在减压下汽提除去溶剂，将残余物溶于100ml二氯甲烷，二氯甲烷溶液用水洗涤三次，每次50ml。有机相经硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，卒产物经过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷)，得到16.8g(3-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯，为无色晶体，EI(M+)218。
30b)类似于实施例1g)，用阮内镍氢化腈30a)，得到(3-氨基甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯，为白色粉末；ESI 223。
30c)向8.8g(40mmol)苄胺30b)与5.0g三乙胺的100ml CH2Cl2溶液滴加5.1g甲磺酰氯，将混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液然后用水洗涤三次，每次30ml，二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥，在减压下汽提除去溶剂。将剩余的油用乙酸乙酯结晶，得到7g[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯；ESI(M+Na)+323。
30d)e)f)类似于实施例1h)、1c)和1d)，30c)的反应得到酸N-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺酸；MALDI-MS 273。
30g)类似于实施例1e)，酸30f)与亚硫酰氯的反应得到酰氯[3-(甲磺酰氨基甲基)苯氨基]氧代乙酰氯，无需进一步纯化即可反应。
30h)类似于实施例1a)和1b)，(2，2，2-三氟乙基)氨甲酸叔丁酯与3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑的反应得到胺[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-(2，2，2-三氟乙基)胺，为盐酸盐，是白色晶体的形式；ESI 272。
30i)类似于实施例1f)，酰氯30g)与胺30h)的反应得到化合物N-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，为白色固体；ESI 526。
30j)类似于实施例1g)，30i)与阮内镍的反应得到标题化合物，为乙酸盐；
实施例31
N-(4-氯苄基)-N-异丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺
类似于实施例1f)，从酰氯30g)和(4-氯苄基)异丁胺得到标题化合物；ESI 452。
实施例32
N-(4-氯苄基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草 酰胺
类似于实施例1f)，从酰氯30g)和(4-氯苄基)(2，2，2-三氟乙基)胺得到标题化合物；ESI 478。
实施例33
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺
类似于实施例30i)和30j)，酰氯30g)与胺1b)的反应得到标题化合物，为乙酸盐；ESI 460。
实施例34
N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟 乙基)草酰胺
Figure A0281160500591
34a)类似于实施例1a)，(2，2，2-三氟乙基)氨甲酸叔丁酯与3-溴甲基苄腈的反应得到化合物(3-氰基苄基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，为无色的油；ESI 315。
34b)类似于实施例1b)，34a)的反应得到胺3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]苄腈，为HCl盐，是白色晶体的形式；ESI 215。
34c)在冰冷却下，向1g(3.2mmol)腈34a)的20ml甲醇溶液连续加入0.8ml二甲基亚砜、2.2g碳酸钾和1.6ml 30％过氧化氢，随后将混合物在室温下搅拌12小时。加入20ml水，然后抽吸滤出沉淀，用10ml水洗涤，在空气中干燥，得到0.95g(3-氨基甲酰苄基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，为无色晶体；ESI 333。
34d)类似于实施例1b)，34c)的反应得到胺3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]苯甲酰胺，为HCl盐；ESI 233。
34e)类似于实施例2c)，酸27a)与胺34d)的反应得到标题化合物，为无色晶体；
实施例35
N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰 胺
35a)类似于实施例34c)，在实施例18/1a)中制备的化合物(3-氰基苄基)异丁基氨甲酸叔丁酯的反应得到苯甲酰胺(3-氨基甲酰苄基)异丁基氨基甲酸叔丁酯，为白色晶体；ESI 307。
35b)类似于实施例1b)，35a)的反应得到胺3-(异丁氨基甲基)苯甲酰胺；ESI 207。
35c)类似于实施例2c)，酸27a)与胺35b)的反应得到标题化合物，为无色晶体；ESI 526。
实施例36
N-(3-氨基甲酰苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰 胺
36a)类似于实施例18/1b)，酸18/1a)与1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，为无色晶体；ESI 433。
36b)类似于实施例34c)，腈36a)的反应得到标题化合物，为无色晶体；ESI 451。
实施例37
N-(3-氨基甲酰苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草 酰胺
37a)类似于实施例18/1b)，酸18/1a)与1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，为灰色晶体；ESI 419。
37b)类似于实施例34c)，腈37a)的反应得到标题化合物，为无色晶体；ESI 437。
实施例38
类似于实施例5b)，腈36a)的反应得到N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，为白色晶体；ESI 450。
实施例39
类似于实施例5b)，腈37a)的反应得到N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，为白色晶体；ESI 436。
实施例40
类似于实施例30b)，用阮内镍氢化腈36a)，得到N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，为白色晶体；ESI 437。
实施例41
类似于实施例30b)，用阮内镍氢化腈37a)，得到N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，为灰色晶体；ESI 423。
实施例42
N-(3-脒基苄基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基) 草酰胺
42a)类似于1c)，胺34b)与草酸一甲酯氯化物反应，然后类似于1d)，所得甲基酯的皂化得到酸N-(3-氰基苄基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺酸，为无色的油；ESI 287。
42b)类似于实施例18/1b)，酸42a)与1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，为白色晶体；ESI 459。
42c)类似于实施例5b)，腈42b)的反应得到标题化合物，为白色晶体；ESI 476。
实施例43
类似于实施例34c)，腈42b)的反应得到化合物N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，为灰色晶体；ESI 477。
实施例44
类似于实施例30b)，用阮内镍氢化腈42b)，得到N-(3-氨基甲基苄基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，为白色晶体；ESI 463。
实施例45
N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯 基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺
45a)类似于实施例18/1b)，酸42a)与1-(4-氨基苯基)氮杂环庚烷-2-酮的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，为白色晶体；ESI 473。
45b)类似于实施例34c)，腈45a)的反应得到标题化合物，为白色晶体；ESI 491。
实施例46
类似于实施例5b)，腈45a)的反应得到化合物N-(3-脒基苄基)-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，为白色晶体；ESI 490。
实施例47
类似于实施例30b)，用阮内镍氢化腈45a)，得到N-(3-氨基甲基苄基)-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，为HCl盐；ESI 477。
实施例48
N-(3-氨基甲酰苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯 基]草酰胺
48a)类似于实施例18/1b)，酸18/1a)与1-(4-氨基苯基)氮杂环庚烷-2-酮的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]草酰胺，为无色晶体；ESI 447。
48b)类似于实施例34c)，腈48a)的反应得到标题化合物，为无色晶体；ESI 465。
实施例49
类似于实施例5b)，腈48a)的反应得到化合物N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]草酰胺，为白色晶体；ESI464。
实施例50
类似于实施例30b)，用阮内镍氢化腈48a)，得到N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]草酰胺，为HCl盐；ESI 451。
实施例51
N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰 胺
51a)类似于实施例18/1b)，酸42a)与2’-甲磺酰联苯-4-基胺的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 516。
51b)类似于实施例5b)，腈51a)的反应得到标题化合物；ESI 533。
实施例52
N-(3-脒基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基) 草酰胺
52a)类似于实施例18/1b)，酸42a)与3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基胺的反应得到化合物N-(3-氰基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 534。
52b)类似于实施例5b)，腈52a)的反应得到标题化合物；ESI 551。
实施例53
N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰 胺
53a)类似于实施例18/1b)，酸42a)与N-叔丁基-4’-氨基联苯-2-磺酰胺的反应得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-(3-氰基苄基)-N’-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 573。
53b)类似于实施例5b)，腈53a)的反应得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-(3-脒基苄基)-N’-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 590。
53c)类似于实施例1h)，化合物53b)的反应得到标题化合物；ESI534。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶剂
将100g式I活性成分与5g磷酸二氢钠的3L重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片
类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。

Claims (33)

1、式I化合物
其中
R1和R3彼此独立地是H或A、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk或酰基，
R2是Ar或Het，
R4是H、A、OH、OA’、OAr、Ar-alk-O、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基或Hal，
X是Ar、Ar-alk或U，
Ar是苯基、萘基或联苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2CH2R6、SO2NR8R9、
Figure A0281160500022
或
Figure A0281160500023
单取代或多取代，
Ar’是苯基、萘基或联苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或多取代，
Het是具有1至4个N、O和/或S原子的单环或二环芳族杂环基团，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、
Figure A0281160500031
或
Figure A0281160500032
单取代或多取代，
U是式IIa、IIb、IIc或IId基团
Figure A0281160500033
(CH2)p-SO2-(CH2)n-R6             IIb，
(CH2)p-SO2-NR8R9                  IIc，
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId，
其是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、
或
Figure A0281160500042
单取代或多取代，
Y是O、S、NR5或亚烷基链(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，并且可以被O、S或NR5间断，
Z是O、NR5或亚烷基链(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，
A是具有1-8个碳原子的不分支或分支烷基，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基团代替，和/或另外1-7个H原子可以被F代替，
A’是具有1-8个碳原子的不分支或分支烷基，
R5是H、A、Ar、Ar-alk、Het、CO-T-R6或SO2-T-R6，并且如果Y＝NR5，那么R5也可以是-C(＝NH)-R7，
T缺无或者是具有1-5个碳原子的亚烷基链、具有2-5个碳原子的亚烯基链或具有2-5个碳原子的亚炔基链，各自是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal单取代或多取代，
R6是H、A、Ar、Ar-alk或Het，
R7是H、A’、Ar-alk或NR8R9，
R8和R9彼此独立地是H、A、Ar、Ar-alk、Het、酰基、Q1或Q2，或者与它们所键合的氮一起是具有1至3个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环基团，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6单取代或多取代，
Q1是环烷基基团，它是未取代的或者被A’单取代或二取代，
Q2是具有1至3个N、O和/或S原子的单环饱和或不饱和杂环基团，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6单取代或二取代，
Hal是F、Cl、Br或I，
alk是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基，
m是0、1、2、3或4，
n是1、2或3，
p是1、2、3、4或5，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
2、根据权利要求1的化合物，其中
R1是H、A或Ar-alk，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
3、根据权利要求1的化合物，其中
R2是Ar，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
4、根据权利要求1的化合物，其中
R1是H、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F代替，或者是苄基，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
5、根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中
R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或
单取代或二取代，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
6、根据权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中
Z是未取代的亚烷基链(CH2)m，和
m是0或1，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
7、根据权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中
R3是H或A，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
8、根据权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中
R4是H、F或Cl，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
9、根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中
X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或二取代，或者是式IIa、IIb、IIc或IId未取代的基团
(CH2)p-SO2-(CH2)n-R6             IIb，
(CH2)p-SO2-NR8R9                  IIc，
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
10、根据前述权利要求之一的化合物，其中
X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500071
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6           IId，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
11、根据前述权利要求之一的化合物，其中
X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500072
(CH2)p-NH-SO2-CH3                   IId，
A”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m’，
m’是0、1或2；
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
12、根据前述权利要求之一的化合物，其中
R5是H，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
13、根据前述权利要求之一的化合物，其中
T缺失，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
14、根据前述权利要求之一的化合物，其中
R6是H或A，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
15、根据前述权利要求之一的化合物，其中
R7是NH2，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
16、根据前述权利要求之一的化合物，其中
R8是H，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
17、根据前述权利要求之一的化合物，其中
R9是H、A、苄基、Het、Q1或Q2，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
18、根据前述权利要求之一的化合物，其中
R8和R9与它们所键合的氮一起是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氢吡啶基或二氢咪唑基；
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
19、根据前述权利要求之一的化合物，其中
Ar是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2A’、SO2NR8R9或
Figure A0281160500081
单取代，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
20、根据前述权利要求之一的化合物，其中
Ar’是苯基，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
21、根据前述权利要求之一的化合物，其中
U是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500091
(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6          IId，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
22、根据前述权利要求之一的化合物，其中
U是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500092
(CH2)p-NH-SO2-CH3                   IId，
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m，
R5是H，
m是0、1或2，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
23、根据前述权利要求之一的化合物，其中
Q2是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、二氢吡啶基或二氢咪唑基，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
24、根据前述权利要求之一的化合物，其中
式IIa基团是：吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-己内酰胺-1-基，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
25、根据权利要求1的化合物，其中
R1是H、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F代替，或者是苄基；
R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或
单取代或二取代；
Z是未取代的亚烷基链(CH2)m，
m是0或1，
R3是H或A，
R4是H、F或Cl，
X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2单取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基团
Figure A0281160500102
(CH2)p-NH-SO2-CH3                   IId，
A”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
n是1或2，
p是1或2，
Y是O、NR5或未取代的亚烷基链(CH2)m’，
m’是0、1或2，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
26、根据权利要求1的化合物，选自由下列化合物组成的组：
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-(2’-叔丁基氨磺酰联苯-4-基)-N’-(3-脒基苄基)-N’-异丁基草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰胺，
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-甲磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸甲酯，
N-(3-脒基苄基)-N’-(4’-脒基联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，
N-(4’-氨基甲基联苯-4-基)-N’-(3-脒基苄基)-N’-异丁基草酰胺，
3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯甲酸，
N-(3-脒基苯基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-(3-脒基苯基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-(3-肼基羰基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-苄基-N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸乙酯，
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯，
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸烯丙酯，
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸异丙酯，
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸丁酯，
[亚氨基-(3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸异丁酯，
3-{[异丁基-(2’-氨磺酰联苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯甲亚氨酸乙酯，
N-[3-(N-乙氧基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-[3-(N-甲氧基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，
N-(3-氨基甲基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，
N-[3-(N-乙氧基脒基)苄基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，
N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-[3-(N-羟基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N’-[3-(N-羟基脒基)苄基]-N’-异丁基草酰胺，
N-[3-(N-羟基脒基)苄基]-N-异丁基-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(4-氯苄基)-N-异丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺，
N-(4-氯苄基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺，
N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-异丁基草酰胺，
N-(3-氨基甲酰苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-氨基甲酰苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-氨基甲基苄基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-氨基甲酰苄基)-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-氨基甲基苄基)-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-氨基甲酰苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-氨基甲基苄基)-N-异丁基-N’-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯基]草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
N-(3-脒基苄基)-N’-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，
及其药学上可耐受的盐、溶剂化物和立体异构体。
27、根据权利要求1的式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于
a)通过用一种溶剂分解剂或氢解剂处理，借助下列作用从它们的官能衍生物之一中释放它们：
i)借助氢解或溶剂分解作用，从羟基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中释放脒基，
ii)通过用一种溶剂分解剂或氢解剂处理，用氢代替常规的氨基保护基团，或者释放被常规保护基团保护的氨基，
或者
b)使氰基转化为N-羟基脒基，
或者
c)使式II化合物
Figure A0281160500151
其中
L是Cl、Br、I或者游离的或经过反应性官能修饰的OH基，
R3、R4和X是如权利要求1所定义的，其条件是所存在的任何游离氨基和/或羟基都是被保护的，
与式III化合物反应，
Figure A0281160500152
其中
R1、R2和Z是如权利要求1所定义的，
在适当时随后除去保护基团，
或者
d)使式IV化合物
其中
L是Cl、Br、I或者游离的或经过反应性官能修饰的OH基，
R1、R2和Z是如权利要求1所定义的，其条件是所存在的任何游离氨基和/或羟基都是被保护的，
与式V化合物反应，
Figure A0281160500161
其中
R3、R4和X是如权利要求1所定义的，
在适当时随后除去保护基团，
和/或
e)使式I的碱或酸转化为它的盐之一。
28、作为药物的根据权利要求1至26的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
29、作为凝血因子Xa抑制剂的根据权利要求28的药物。
30、作为凝血因子VIIa抑制剂的根据权利要求28的药物。
31、根据权利要求28、29或30的药物，用于血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的治疗。
32、药物制剂，包含至少一种根据权利要求28至31之一的药物和——如果需要的话——赋形剂和/或助剂，和——如果需要的话——其他活性成分。
33、根据权利要求1至26的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的治疗。
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