CN1152866C - 苯并咪唑,其制法及其作为药物组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关通式(I)的新颖的苯并咪唑类，其中，Ra至Rc，A，Ar及B如权利要求1中所定义，其互变异构物，立体异构物，混合物，前药，衍生物，它含有在生理条件下为负电荷的基团，而不是羧基，及其盐类，特别是其与无机或有机酸或碱形成生理上可接受的盐类，具有有价值的特性。上述通式I化合物，其中Rc表示氰基，为制备通式I的其它化合物和其中Rc表示权利要求1中所述的脒基之一的通式I的化合物的重要的中间物，它具有重要的药理特性，特别是抗血栓效应。

Description

苯并咪唑，其制法及其作为 药物组合物的用途
本发明是有关通式(I)的苯并咪唑
其互变异构体，其立体异构体，其混合物，其前药，其衍生物，它含有在生理条件下呈负电荷的基团以代替羧基，及其盐类，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，具有有价值的特性。
上式I化合物，其中Rc表示氰基，为制备通式I的其他化合物及上述通式I化合物的重要的中间物，其中Rc表示以下脒基基团之一，以及其互变异构体，立体异构体，混合物，前药，衍生物，其中含一个在生理条件下呈负电荷的基团以代替羧基，及其盐类，特别是其与无机或有机酸所形成的生理上可接受的盐，及其立体异构体，具有重要的药理特性，特别是其抗血栓作用。
本发明因此是有关上述通式I的新颖化合物，以及其制法，含有药理活性化合物的药物组合物，其制法及其用途。
在上通式中
Ar表示亚苯基或亚萘基，视需要可被氟，氯或溴原子所取代，被三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所取代，
亚噻吩基，亚噻唑基，亚吡啶基，亚嘧啶基，亚吡嗪基或亚哒嗪基，视需要在碳骨架上被C1-3-烷基所取代，
A表示C1-3-亚烷基，
B表示氧或硫原子，亚甲基，羰基，亚磺酰基或磺酰基，视需要被C1-3-烷基取代的亚氨基，其中烷基部分可为羧基单-或二取代，
Ra表示R1-CO-C3-5-环烷基，其中
R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可为羧基所取代，
4-至7-员亚环烷基亚氨基或亚环烯基亚氨基，它可为一或二个C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可同时为下列所取代：羟基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨基羰基氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，
4-至7-员亚环烷基亚氨基，它为羟基所取代，
5-至7-员亚环烷基亚氨基，视需要为C1-3-烷基所取代，在其上通过二个相邻的碳原子而稠合一苯环，
吗啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯啉基，3，4-去氢-哌啶基或吡咯-1-基，
R2-CX-C3-5-环烷基，其中
R2表示视需要它为C1-3-烷基所取代的苯基，萘基，或单环5-或6-员杂芳基，其中6-员杂芳基含有一、二或三个氮原子，且5-员杂芳基含有一个，需要时为C1-3-烷基取代的亚氨基，氧或硫原子或必要时为C1-3-烷基所取代的亚氨基，和一氧或硫原子，或一或二个氮原子，且上述的烷基取代基可为羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基，或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基所取代，且
X表示氧原子，C1-3-烷基亚氨基，C1-3-烷氧基亚氨基，C1-3-烷基肼基，二-(C1-3-烷基)-肼基，C2-4-烷酰基-肼基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基肼基，或C1-3-亚烷基，其分别在烷基或烷酰基部分，或在烷基及烷酰基部分可为羧基所取代，
为咪唑或咪唑酮基所取代的C1-3-烷基或C3-5-环烷基，其中
咪唑环可为苯基或羧基，及一或二个C1-3-烷基或被一、二或三个C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基可同时为羧基所取代，或在2或3位置上为氨基，C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)-氨基所取代，且
咪唑啉酮环可为C1-3-烷基所取代，同时，烷基取代基可为羧基所取代，或在2或3位置上为氨基，C2-4-烷酰基-氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基所取代，且
另外在上述的咪唑或咪唑啉酮环上可通过二个相邻的碳原子稠合苯环或吡啶环，
咪唑烷-2，4-二酮-5-基，它可为一或二个C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可为羧基所取代，
C1-4-烷基，其可为下列所取代
C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，HOOC-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，四唑基-C1-3-烷基-Y2，R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，
必要时被C1-3-烷基取代的异噁唑烷基羰基，吡咯烷基-羰基，3，4-去氢-哌啶基羰基，吡咯-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或4-至7-员亚环烷基亚氨基羰基取代，其中，在上述基团的亚环烷基亚氨基部分可为一或二个C1-3-烷基所取代，且同时在上述C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亚环烷基亚氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基，可为羧基所取代，且C1-4-烷基上的其余的氢原子可完全或部分为氟原子取代，其中
R3表示氢原子或必要时为羧基所取代的C1-3-烷基，且
R4表示氢原子，C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，羧基-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，C1-3-烷基-Y2，或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或
R3及R4和其间的氮原子一起表示4-至7-员亚环烷基亚氨基，必要时它为羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，其中
Y1表示碳-氮键，氧原子，亚磺酰基，亚硫酰基，磺酰基，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-NH-基，且
Y2表示碳-氮键，或羰基，磺酰基，亚氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-的羰基连结到R3NR4-基的氮原子上，且在Y1及Y2基定义中出现的亚氨基可另外分别为C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，为R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-环烷基，其中
R5表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基，苯基羰基，苯基磺酰基或吡啶基，且
R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，
C1-3-烷基，它可为C2-4-烷酰基或C5-7-环烷酰基所取代，并为有氯，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，
Rb表示氢原子或C1-3-烷基，且
Rc表示氰基或必要时为一或二个C1-3-烷基所取代的脒基。
在上述基团定义中所提及的羧基也可为在活体内可转化成羧基的基团，或在生理条件下呈负电荷的基团所取代，或
在上述基团定义中所提及的氨基及亚氨基，也可为在活体内可解离的基团所取代。此类基团报导于如WO 98/46576，和N.M.Nielson等人的International Journal of Pharmaceutics  39，75-85(1987)中。
可于活体内转化成羧基的基团如：羟甲基，为醇所酯化的羧基，其中醇部分优选是C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9-环烷醇，同时C5-8-环烷醇可另外为一或二个C1-3-烷基所取代，C5-8-环烷醇基，其中在3-或4-位置中的亚甲基为氧原子取代，或为必要时被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧羰基或C2-6-烷酰基取代的亚氨基取代，且环烷醇部分另外可为一或二个C1-3-烷基取代，C4-7环烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5-烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇，限制条件为碳原子至氧原子并无键的形成，该碳带有有双或三键，C3-8-环烷基-C1-3-烷醇，共8至10个碳原子的二环烷醇，在二环烷基部分另外可为一或二个C1-3-烷基取代，1，3-二氢-3-氧基-1-异苯并呋喃醇或下式的醇
                       Rd-CO-O-(ReCRf)-OH，
其中
Rd表示C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，
Re表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，且
Rf表示氢原子或C1-3-烷基，
在生理条件下呈负电荷的基团可为四唑-5-基，苯基羰基氨基-羰基，三氟甲基羰基氨基羰基，C1-6-烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，苄基磺酰基氨基，三氟甲基磺酰基氨基，C1-6-烷基磺酰基氨基羰基，苯基磺酰基氨基-羰基，苄基磺酰基氨基羰基或全氟C1-6-烷基磺酰基氨基羰基
且于活体内由亚氨基或氨基解离的基团，如羟基，酰基例如苄酰基，必要时为氟，氯，溴或碘原子单或二取代，为C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所取代，其中取代基可相同或不同，吡啶酰基，或C1-16-烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基或己酰基，3，3，3-三氟丙酰基或烯丙氧羰基，C1-16-烷氧羰基或C1-16-烷羰氧基，其中氢原子可完全或部分为氟或氯原子所取代，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷基氧羰基，十二烷基氧羰基，十六烷基氧羰基，甲基羰氧基，乙基羰氧基，2，2，2-三氯乙基羰氧基，丙基羰氧基，异丙基羰氧基，丁基羰氧基，叔丁基羰基氧基，戊基羰氧基，己基羰氧基，辛基羰氧基，壬基羰氧基，癸基羰氧基，十一烷基羰氧基，十二烷羰氧基，或十六烷羰氧基，苯基-C1-6-烷氧羰基，如苄氧羰基，苯基乙氧羰基，或苯基丙氧羰基，3-氨基-丙酰基，其中氨基可为C1-6-烷基或C3-7-环烷基所单-或二取代，且取代基可相同或不同，C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷氧羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧羰基，Rd-CO-O-(RdCRf)-O-CO-，C1-6-烷基-CO-NH-(RgCRh)-O-CO-或C1-6-烷基-CO-O-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-，其中Rd至Rf如上文所定义，
Rg及Rh，可相同或不同，表示氢原子或C1-3-烷基。
再者，在上述定义中所提及的含有2个以上碳原子的饱和的烷基及烷氧基部分，也包括其支链的异构物，如异丙基，叔丁基，异丁基等。
优选化合物为通式(Ia)
其中
A表示C1-3-亚烷基，
B表示氧或硫原子，亚甲基，羰基，亚硫酰基或磺酰基，必要时为C1-3-烷基所取代的亚氨基，其中烷基部分可为羧基单-或二取代，
Ra表示R1-CO-C3-5-环烷基，其中
R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可为羧基所取代，
4-至7-员亚环烷基亚氨基或亚环烯基亚氨基，可为一或二个C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可同时为下列所取代：羟基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨基羰氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰氨基，或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰氨基，
为羟基所取代的4-至7-员亚环烷基亚氨基，
必要时为C1-3-烷基所取代的5-至7-员亚环烷基亚氨基，通过二个相邻的碳原子在其上稠合一苯环，
吗啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯啉基，3，4-去氢-哌啶基或吡咯-1-基，
R2-CX-C3-5-环烷基，其中
R2表示必要时被C1-3-烷基取代的苯基，萘基，或单环的5-或6-员杂芳基，其中6-员杂芳基含有一、二或三个氮原子，且5-员杂芳基含有一个必要时为C1-3-烷基取代的亚氨基，氧或硫原子，或必要时为C1-3-烷基取代的亚氨基和一个氧或硫原子或一或二个氮原子，且上述的烷基取代基可为下列所取代：羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且
X表示氧原子，C1-3-烷基亚氨基，C1-3-烷氧基亚氨基，C1-3-烷基肼基，二-(C1-3-烷基)-肼基，C2-4-烷酰基-肼基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基肼基或C1-3-亚烷基，其在各烷基或烷酰基部分上，或在烷基及烷酰基部分上为羧基所取代，
为咪唑或咪唑酮所取代的C1-3-烷基或C3-5-环烷基，其中
咪唑环可为苯基或羧基所取代，及为一或二个C1-3-烷基或为一、二或三个C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同时为羧基所取代，或可在2或3位置上为下列取代：氨基，C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且
咪唑酮环可为C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可为羧基所取代，或在2或3位置上为下列所取代：氨基，C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2- 4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且
另外在上述咪唑基或咪唑酮环上通过二个相邻的碳原子稠合苯环或吡啶基环，
咪唑啉-2，4-二酮-5-基，它可为一或二个C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可为羧基所取代，
C1-4-烷基，其可为下列所取代
C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基，HOOC-C1-3-烷基-Y-C1-3-烷基，四唑基-C1-3-烷基-Y2，R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，及
必要时为C1-3-烷基取代的异噁唑烷-1-基羰基，吡咯烷羰基，2，3-去氢-哌啶基羰基，吡咯-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或4-至7-员亚环烷基氨基羰基取代，同时在上述基团中亚环烷基亚氨基部分可为一或二个C1-3-烷基所取代，且在同时于上述C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亚环烷基亚氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基可为羧基取代，且C1-4-烷基上其余的氢原子可为氟原子完全或部分地取代，其中
R3表示氢原子或必要时为羧基所取代的C1-3-烷基，且
R4表示氢原子，C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，羧基-C1-3-烷基-Y1-C1-3-烷基-Y2，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或
R3及R4和其间的氮原子一起表示4-至7-员亚环烷基亚氨基，必要时为羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，其中
Y1表示碳-碳键，氧原子，亚磺酰基，亚硫酰基，磺酰基，-NH-，-NH-CO-或-NH-CO-NH-基，且
Y2表示碳-氮键或羰基，磺酰基，亚氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基连结到R3NR4-基的氮原子上，且在Y1及Y2基定义中出现的亚氨基可各为C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，
可为R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-环烷基，其中
R5表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基，苯基羰基，苯基磺酰基或吡啶基，且
R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，
C1-3-烷基，其可为C2-4-烷酰基或C5-7-环烷酰基所取代，并被有氯，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，
Rb表示氢原子，或C1-3-烷基，且
Rc表示氰基或脒基，它可为羟基所取代，为一或二个C1-3-烷基，或为一或二个C1-8烷氧羰基所取代，
其中在上述基团定义中提及的羧基，氨基及亚氨基，也可以是在活体内可解离的基团所取代，
其互变异构体，立体异构体及盐类。
特佳的上通式Ia化合物为其中
A表示C1-3-亚烷基，
B表示氧原子，亚甲基，亚氨基或N-(C1-3-烷基)-亚氨基，其中烷基部分可为羧基所取代，
Ra表示可在1位置上为R1-CO基所取代的C3-5-环烷基，其中
R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可为羧基所取代，
4-至7-员亚环烷基亚氨基，它可为羟基取代，或为一或二个C1-3-烷基所取代，其中烷基取代基可同时为下列所取代：羟基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷氨羰基氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基C1-3-烷基)-氨基羰基氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰氨基，或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰氨基，
必要时为C1-3-烷基所取代的5-至7-员亚环烷基亚氨基，在其上通过二个相邻的碳原子稠合苯基环，
吗啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯啉基，3，4-去氢-哌啶基，或吡咯-1-基，
在1位置上为R2-CX-基所取代的C3-5-环烷基，其中
R2表示视所必要时为C1-3-烷基所取代的苯基，萘基或单环的5-或6-员杂芳基，其中6-员杂芳基含有一、二或三个氮原子，且5-员杂芳基含有一个，必要时为C1-3-烷基取代的亚氨基，氧或硫原子，或必要时为C1-3-烷基取代的亚氨基和氧或硫原子或一或二个氮原子，且上述的烷基取代基可为下列所取代：羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且
X表示氧原子，C1-3-烷基亚氨基，C1-3-烷氧基亚氨基或C1-3-亚烷基，其各在烷基或烷氧基部分上可为羧基所取代，
在1位置上可为咪唑或咪唑酮基所取代的C1-3-烷基，其中
咪唑环可为苯基或羧基所取代，或为一或二个C1-3-烷基，或为一、二或三个C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同时为羧基所取代，或在2或3位置上为下列所取代：氨基，C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)-氨基，且
咪唑酮环可被C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可为羧基所取代，或在2或3位置上为下列所取代：氨基，C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2- 4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且
可在上述咪唑或咪唑酮环上通过二个相邻的碳原子稠合一苯基或吡啶环，
咪唑啉-2，4-二酮-5-基，其可为一或二个C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可为羧基所取代，
C1-4-烷基，其可在1位置上为R3NR4-或R3R4-C1-3-烷基所取代，且
可为下列取代：吡咯烷基羰基，2，3-去氢-哌啶基羰基，咪唑-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，异噁唑烷-1-基-羰基，或4-至7-员亚环烷基亚氨基羰基，同时在上述基团中，亚环烷基亚氨基部分可为一或二个C1-3-烷基所取代，且同时，于上述C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3烷基)-氨基羰基或亚环烷基亚氨基羰基上的各烷基部分或烷基取代基可为羧基所取代，且C1-4-烷基其余的氢原子可为氟原子完全或部分地取代，其中
R3表示氢原子或必要时为羧基所取代的C1-3-烷基，且
R4表示氢原子，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基团，或者
R3及R4和其间的氮原子一起表示4-至7-员亚环烷基亚氨基，必要时在1位置上为羧基，C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，其中
Y2表示碳-氮键或羰基，亚氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基连结到R3NR4-基的氮原子，且在Y2基团定义中出现的亚氨基必要时可为C1-3-烷基或羧基C1-3-烷基所取代，
在1位置为R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-环烷基，其中
R5表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基，苯基羰基，苯基磺酰基或吡啶基，且
R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，
C1-3-烷基它可为C2-4-烷酰基或C5-7-环烷酰基取代，及为有氟，溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，
Rb表示C1-3-烷基，且
Rc表示脒基，其必要时为下列所取代：2，2，2-三氟乙氧羰基，C1-8-烷氧羰基，乙酰氧基甲氧羰基，苄氧羰基，或苄酰基，同时苄酰基部分可为氟，氯，溴或碘原子，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基所单-或二取代，且取代基可相同或不同，
C1-3-烷醇酯，其互变异构体，立体异构体及盐类。
最佳的通式I化合物为其中
A表示亚甲基，
B表示氧原子或亚氨基，
Ra表示环丙基，在1位置为R1-CO-基所取代，其中
R1表示必要时为甲基或乙基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可为下列所取代：羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，或N-C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，
在1位置上为R2-CX-基所取代的环丙基，其中
R2表示必要时为C1-3-烷基所取代的苯基，吡啶基，吡唑基，且
X表示氧原子，C1-3-烷氧基亚氨基或C1-3-亚烷基，其各自在烷基或烷氧基部分上为羧基所取代，
C1-2-烷基，它在1位置上为咪唑基所取代，其中咪唑环可为苯基或羧基取代，及为一或二个C1-3-烷基，或为一、二或三个C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同时为羧基所取代，或在2或3位置上为下列所取代：氨基，C2-4-烷酰氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同时另外在上述咪基上通过二个相邻的碳原子稠合一个苯环或吡啶环，
C1-2-烷基，它在1位置上为苯并咪唑酮-1-基所取代，同时咪唑酮环必要时可为羧基取代的甲基或乙基所取代，
甲基或乙基，可在1位置上为下列所取代
R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，且
为二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，异噁唑烷-1-基羰基，(必要时为C1-3-烷基所取代的)吡咯烷-羰基或哌啶羰基所取代，同时在上述基团中，各烷基部分或烷基取代基可为羧基所取代，其中
R3表示氢原子或必要时为羧基取代的C1-3-烷基，且
R4表示氢原子，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或
R3及R4和其间的氮原子一起表示4-至7-员亚环烷基亚氨基，必要时为羧基所取代，其中
Y2表示碳-氮键，羰基或必要时为C1-3-烷基所取代的亚氨基，
C1-2-烷基，在1位置为R5NR6-基所取代，其中
R5表示吡啶基，苯基羰基或苯基磺酰基，且
R6表示C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基，
在3位置上为氯原子所取代的正丙基，其在1位置上为环戊基羰基所取代，
在1位置上为环戊氨基所取代的环丙基，其在氮原子上为羧基-C1-3-烷羰基所取代，
Rb表示甲基，且
Rc表示脒基，必要时为下列所取代：C1-8-烷氧羰基，乙酰氧基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基或苄酰基，
特佳的化合物为通式Ia，其中
A表示亚甲基，
B表示亚氨基，
Ra表示在1位置上为R1-CO-基取代的环丙基，其中
R1表示必要时为甲基或乙基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可为下列所取代：羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，
在1位置上为R2-CX基所取代的环丙基，其中
R2表示必要时为C1-3-烷基所取代的苯基，吡啶基，吡唑基，且
X表示氧原子，C1-3-烷氧基亚氨基或C1-3-亚烷基，其各自在烷基或烷氧基部分为羧基所取代，
在1位置上为咪唑基所取代的C1-2-烷基，其中咪唑基环可为一至三个甲基或二个甲基及一个乙基所取代，并且上述甲基或乙基取代基可同时为羧基所同时取代，
甲基或乙基，它在1位置上为下列所取代：
R3NR4-或R3NR4-CH2-基，且
为二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，必要时为C1-3-烷基所取代的吡咯烷基羰基或哌啶基羰基取代，同时在上述基团中各烷基部分或烷基取代基可为羧基所取代，其中
R3表示氢原子或必要时为羧基所取代的C1-3-烷基，且
R4表示C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，其中
Y2表示碳-氮键，羰基或必要时为C1-3-烷基所取代的亚氨基，
Rb表示甲基，且
Rc表示脒基，其必要时为下列所取代：C1-8-烷氧羰基，乙酰氧甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基或苄酰基，
同时上述化合物以Ra在5位置的通式1化合物为特佳，
其C1-3-烷醇酯，互变异构体，立体异构体及盐类。
以下为特佳化合物的实例：
(a)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-环丙基]-苯并咪唑，
(b)(E/Z)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧基甲氧基亚氨基)亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑，
(c)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基-乙基氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑，
(d)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]环丙基]-苯并咪唑，
(e)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯并咪唑，
(f)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑，及
(g)2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基羧基甲基羰基氨基甲基)-1-甲基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑
及其C1-3-烷醇酯，其N-(C1-8-烷氧羰基)，N-苄氧羰基及N-苄酰基-脒，其互变异构体，立体异构体及盐类。
依据本发明，通式I化合物可以本身已知的方法制备，如利用以下方法：
a)为了制备通式I化合物，其中Rc表示氰基：
环化通式II化合物
必要时在反应混合物中形成，
其中
Ra，Rb，Ar，A及B如上文般定义，
Z1及Z2可相同或不同，表示必要时为带有1至6个碳原子的烷基取代的氨基，或羟基或巯基，
Z1及Z2一起代表氧或硫原子，必要时为1至3个碳原子的烷基所取代的亚氨基，有2或3个碳原子的烷二氧基或亚烷基二硫基。
环化作用可方便地在溶剂或溶剂的混合物中进行，如乙醇，异丙醇，冰醋酸，苯，氯苯，甲苯，二甲苯，甘醇，甘醇单甲基醚，二乙甘醇二甲醚，环丁砜，二甲基甲酰胺，四氢化萘，或在用来制备通式II化合物的过量的酰化剂中，如在相当的腈，酐，酰基卤，酯或酰胺，温度在0及250℃之间，但优选在反应混合物的沸点温度下，必要时有缩合剂存在下，如磷酰氯，亚硫酰二氯，磺酰氯，硫酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，盐酸，磷酸，多磷酸，乙酸，醋酐，N，N-二环己基碳化二亚胺，或必要时有碱存在下，如乙醇钾或叔丁醇钾。然而，环化作用也可在无溶剂和/或缩合剂下进行。
特别有利的是在反应进行中，于反应混合物中，其中必要时在下通式羧酸存在下还原相当的邻位-硝基化合物而制备通式II化合物
            HO-CO-A-B-Ar-CN             (III)，
其中
Ar，A及B如上文所定义，将必要时在反应混合物中形成的相当的氨基化合物进行酰化。
b)为制备通式I化合物，其中Ra表示R2-CX′-C3-5-亚环烷基，其中R2如上文所定义，且X′表示如上文X中所提及的亚氨基之一：
通式(IV)化合物和通式(V)的胺反应
式(IV)中
Ra，Rb，Ar，A及B如上文中所定义，且Ra′表示R2-CO-C3-5-亚环烷基，其中
R2如上文所定义，
                        H2X′           (V)，
式(V)中
X′表示上文对X所提及的亚胺基之一。
反应优选溶剂中进行，如甲醇/甲苯，乙醇，异丙醇或二甲苯，且优选在脱水剂存在下，如分子筛，硫酸钠或氯化钙，必要时在有碱存在下，如三乙胺，温度在50至100℃之间，优选在反应混合物的沸点下。
c)为了制备通式I化合物，其中Ra表示R2-CX＂-C3-5-亚环烷基，其中R2如上文所定义，且X＂表示上述对X所提及的亚烷基之一：
将下通式化合物和通式(VI)的膦(phosphone)反应
式(IV)中
Rb，Rc，Ar，A及B如上文所定义，且
Ra′表示R2-CO-C3-5-亚环烷基，其中
R2是如上文所定义，
                Z3-HX＂             (VI)，
式(VI)中
X＂表示上文对X所述的亚烷基之一，且
Z3表示三苯膦酰基或二-(C1-3-烷氧基)膦酰基，如三乙氧基膦酰基。
反应优选在保护性气体下于溶剂中进行，如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，二乙醚或二甲亚砜，并在有碱的存在如叔丁醇钾，乙醇钠或氢化钠，温度由-25至50℃间，较好在-15℃，及环境温度之间。
d)为了制备通式I化合物，其中Rc表示脒基，其可为一或二个C1-3-烷基所取代：
将必要时在反应混合物中形成的通式(VII)化合物和通式(VIII)的胺反应
Figure C9980824100261
其中
Ra，Rb，Ar，A及B如上文所定义，且
Z4表示烷氧基或芳烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基或苄氧基，或烷基硫基或芳烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基或苄硫基，
                   H-R7NR8          ′(VIII)
式(VIII)中
R7及R8，可相同或不同，各自表示氢原子或C1-3-烷基，或与其盐类。
反应宜于在溶剂中进行，如甲醇，乙醇，正丙醇，四氢呋喃，或二噁烷，温度在0及150℃之间，优选在0及80℃之间，与式VIII的胺或和相应的酸加成盐，如碳酸铵或醋酸铵进行反应。
通式VII化合物的获得，可用相当的氰基化合物和相当的醇反应，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或苄醇，并在酸的存在下，如盐酸，或通过相当的酰胺与三烷基氧鎓盐，如三乙基氧鎓-四氟硼酸盐，在溶剂中如二氯甲烷，四氢呋喃或二噁烷，在0及50℃之间，优选在20℃下进行反应，或通过相当的腈与硫化氢，宜于在溶剂中如吡啶或二甲基甲酰胺，且有碱的存在下，如三乙胺反应，接着以相应的烷基或芳烷基卤化物进行烷化所形成的硫酰胺。
e)为了制备通式I化合物，其中Ra表示咪唑啉-2，4-二酮-5-基，它可被一或二个C1-3-烷基所取代，在同时烷基取代基可为羧基或C1-3-烷氧羰基所取代：
环化通式(IX)化合物
Figure C9980824100271
必要时在反应混合物中形成
其中
Rb，Ar，A及B如上文所定义，且
Ra＂表示氨基羰氨基，在3位置上为C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基所取代。
反应在溶剂中进行，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或苄醇，并有酸存在下，如盐酸，温度在0及50℃之间，优选在20℃下。
f)为了制备通式I化合物，其中Rc表示羟脒基：
将通式(X)的腈和羟基胺或其盐类反应
Figure C9980824100272
式(X)中
Ra，Rb，Ar，A及B如上文所定义，
反应宜于在溶剂中进行，如甲醇，乙醇，正丙醇，水，甲醇/水，四氢呋喃，四氢呋喃/水，二噁烷或二噁烷/水，温度在0及150℃之间，优选在0及80℃之间。
g)为了制备通式I化合物，其中Ra含有一个羧基，且Rc如上文所定义，或Ra如上文所定义，且Rc表示，必要时为羟基或为一或二个C1-3-烷基所取代的脒基：
将下通式化合物转化
Figure C9980824100273
其中，
Rb，Ar，A及B如上文所定义，且
Ra_及Rc′具有如Ra及Rc所示的定义，其限制条件是Ra含有可通过水解，用酸或碱处理，热解或氢解，转化成羧基的基团，且Rc如上文所定义，或Rc表示可通过水解，以酸或碱处理，热解或氢解，必要时转化成脒基的基团，其可被羟基，或为一或二个C1-3-烷基所取代，且Ra如上文所定义，
由水解作用，以酸或碱处理，热解作用或氢解作用，可转化成通式I化合物，其中Ra含有一个羧基且Rc如上文般定义，或Ra如上文所定义而Rc表示脒基，必要时为羟基或为一或二个C1-3-烷基所取代。
可转化成羧基的基团，可以有如为保护基所保护的羧基，如其官能性衍生物，如未取代的或经取代的酰胺，酯，硫酯，三甲基硅烷基酯，原酸酯，或其亚氨基酯，其可因水解而易于转化成羧基，
它与叔醇形成的酯，如叔丁基酯，其可由酸或热解作用而易于转化成羧基，及
其与芳烷基醇形成的酯，如苄基酯，其可由氢解作用而易于转化成羧基。
水解作用宜于在酸存在下进行，如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸或其混合物，或在碱存在下进行，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，在适合的溶剂中如：水，水/甲醇，水/乙醇，水/异丙醇，甲醇，乙醇，水/四氢呋喃或水/二噁烷，温度在-10及120℃之间，如环境温度及反应混合物的沸点之间。
若式XI化合物，如含有叔丁基或叔丁氧羰基，这些也可由酸处理而裂解，如三氟乙酸，甲酸，对-甲苯磺酸，硫酸，盐酸，磷酸或多磷酸，必要时，在惰性溶剂中，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二乙醚，四氢呋喃或二噁烷，温度优选在-10及120℃之间，如在0及60℃之间，或在加热的情况下，必要时，在惰性溶剂中，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，四氢呋喃或二噁烷，且优选在催化剂量的酸存在下，如对-甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸，优选在所使用溶剂的沸点温度下，如在40及120℃之间。
若式XI化合物含有，如苄氧基或苄氧羰基，这些也可在氢化催化剂存在下氢解地裂解，催化剂如Pd/C，在适宜的溶剂中如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺，温度优选在0及50℃之间，如在环境温度下，及在1至5巴的氢压下。
h)为了制备通式I化合物，其中Rc表示脒基，该脒基可为一或二个C1-8-烷氧羰基取代，或为可于活体内可裂解的基团所取代：
将下通式XII化合物和通式XIII化合物反应：
Figure C9980824100291
式XII中
Ra，Rb，Ar，A及B如上文所定义，且
Rc＂表示脒基，
                         Z5-R9      (XIII)，
式XIII中
R9表示C1-8-烷氧羰基或如上述可于活体内裂解的基团之一的酰基，且
Z5表示离核的离去基，如卤原子，如氯，溴或碘原子，或对-硝基苯基。
反应优选在溶剂中进行，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺，必要时在无机或叔有机碱存在下，温度在20℃至所使用溶剂的沸点温度之间。
与其中Z5表示离核的离去基的通式XIII化合物的反应优选在溶剂中进行，如二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，甲苯，丙酮/水，二甲基甲酰胺或二甲亚砜，必要时有碱的存在，如氢化钠，碳酸钾，叔丁醇钾或N-乙基-二异丙胺，温度在0及60℃之间。
根据本发明，如获得的通式I化合物，它含有一个(R3NR4)-C1-3-烷基，其中R3或R4中至少一个基团是氢原子，则接着可用相当的异氰酸盐或氨基甲酰基卤化物转化成通式I的相当的脲化合物和/或
若获得的通式I化合物，它含有一个NH2-C1-3-烷基，则接着可用相当的丙烯酸酯转化成通式I的相当的2-(C1-3-烷氧羰基)-乙基化合物，和/或
若获得的通式I化合物，它含有一个(R3NR4)-C1-3-烷基，其中R3及R4各自表示氢原子，则接着可以相当的二卤烷转化成通式I相当的化合物，其中R3及R4和其间的氮原子一起表示相当的4-至7-员亚环烷基亚氨基，和/或
若获得的通式I化合物，其中Rc表示脒基，则可以和卤醋酸衍生物反应再进行水解及去羧作用而转化成有一或二个甲基取代的相当的脒基化合物，及/或
若获得的式I化合物，其中Rc表示羟脒基，则可由催化氢化而转化成相当的脒基化合物，和/或
若获得的式I化合物，其中Ra含有一个羧基，则可由酯化作用而转化成相当的酯。
接着通式I相当的脲化合物的制备，可合宜地以相当的异氰酸盐或氨甲酰基氯进行，优选是在如二甲基甲酰胺的溶剂中，并视需要有叔有机碱存在下，如三乙胺，温度介于0及50℃之间，优选在环境温度下进行。
接着制备相当的2-(C1-3-烷氧基羰基)-乙基化合物，是以相当的丙烯酸酯来进行，优选在如甲醇，乙醇或异丙醇的溶剂中，温度介于50及100℃之间，优选是在反应混合物的沸点温度下。
接着通式I的相当的4-至7-员亚环烷基亚氨基化合物，其制备是以相当的二卤烷适宜地进行，优选在如甲醇，乙醇或异丙醇的溶剂中，并在有碱如碳酸钠存在下，温度介于50及100℃之间，优选在反应混合物的沸点温度下。
接着的烷化作用可适宜地在以下溶剂中进行，如：二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲亚砜，二甲基甲酰胺或丙酮，必要时在反应促进剂的存在下，如碘化钠或钾，并有碱如碳酸钠或碳酸钾的存在下，或在叔有机碱的存在下，如N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉，它同时可用作溶剂，或视需要在碳酸银或氧化银的存在下，温度在-30及100℃之间，但优选在-10及80℃之间。
接着的水解作用可适宜地在酸的存在下进行，如盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，三氯醋酸，三氟醋酸或其混合物，或在碱的存在下，如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾，在适合的溶剂中，如水，水/甲醇，水/乙醇，水/异丙醇，甲醇，乙醇，水/四氢呋喃或水/二噁烷，且接着在酸存在下进行去羧化作用，如上文所述，温度在-10及120℃之间，如在环境温度及反应混合物的沸点温度之间。
接着的酯化作用是以相当的醇来进行，方便地在溶剂或溶剂混合物中，如二氯甲烷，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃或二噁烷，但优选是使用的醇要过量，视需要在酸的存在下，如盐酸，或在脱水剂的存在下，如氯甲酸异丁酯，亚硫酰二氯，三甲基氯硅烷，盐酸，硫酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺，N，N′-羰基二咪唑，或N，N′-亚硫酰基二咪唑，三苯基膦/四氯化碳或三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯，视需要在碱的存在下，如碳酸钾，N-乙基-二异丙胺或N，N-二甲基氨基-吡啶，适宜的温度在0及150℃之间，优选在0及80℃之间，或是和相当的卤化物来进行，在溶剂中如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，或丙酮，视需要在反应促进剂的存在下，如碘化钠或钾，且优选有碱的存在下，如碳酸钠或钾，或在叔有机碱的存在下，如N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉，它可同时作为溶剂，或视需要在碳酸银或氧化银的存在下，温度在-30及100℃之间，但优选是-10及80℃之间。
于上文所述的反应中，任何反应基团如羟基，羧基，氨基，烷氨基或亚氨基，在反应中都可以传统的保护基保护，在反应后可再次裂解。
例如，对羟基的保护基可有三甲基硅烷基，乙酰基，苄酰基，叔丁基，三苯甲基，苄基或四氢吡喃基，
对羧基的保护基可有三甲基硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，苄基或四氢吡喃基，且
对氨基，烷氨基或亚氨基的保护基可有：乙酰基，三氟乙酰基，苄酰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，甲氧苄基或2，4-二甲氧苄基，且另外对氨基而言，可有邻苯二甲酰基。
所使用的任何保护基可视需要在其后进行裂解，如在水性溶剂中行水解作用，如在水中，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水，在有酸存在下如三氟醋酸，盐酸或硫酸，或在碱金属碱存在下，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，或利用醚的分裂，如在碘三甲基硅烷存在下，温度在0及100℃之间，优选在10及50℃之间。
然而，苄基，甲氧苄基或苄氧羰基可利用如氢解方法裂解，如以氢在催化剂如Pd/C的存在下，在溶剂如：甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮，或冰醋酸中，视需要可加入酸，如盐酸，温度在0及50℃之间，但优选在环境温度下，且在1至7巴的氢压下，但优选是3至5巴。
甲氧苄基也可在氧化剂存在下进行裂解，如硝酸铯(IV)铵，在溶剂中如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水，温度在0及50℃之间，但优选在环境温度下。
然而，2，4-二甲氧苄基优选在茴香醚存在下在三氟乙酸中裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基优选以酸处理而裂解，如三氟醋酸或盐酸，视需要使用如二氯甲烷，二噁烷或乙醚的溶剂。
邻苯二甲酰基优选在肼或伯胺存在下进行裂解，如甲胺，乙胺或正丁胺，于溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯/水或二噁烷中，温度在20及50℃之间。
烯丙氧羰基的裂解可以催化剂量的四-(三苯基膦)-钯(O)处理，优选在如四氢呋喃的溶剂中，且优选有过量碱的存在，如吗啉或1，3-双甲酮，在温度在0及100℃之间，优选在环境温度下，及在惰性气体下，或以催化剂量的三-(三苯基膦)-氯化铑(I)处理，于如乙醇水溶液的溶剂中，并视需要有碱的存在，如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，温度在20及70℃之间。
通式II至XIII化合物可用作起始物，其中某些可由文献知道，可由文献中已知方法而制得，且此外其制法描述于实施例中。
通式III化合物的化学描述于如Jack Robinson J.Chem.Soc. 1941，744，其中苯并咪唑类由Katritzky及Rees描述于Comprehensive HeterocyclicChemistry，Oxford，Pergamon Press，1984，及Schaumann于Hetarene III，Methoden der organischen Chemie(Houben-Weyl)，4th edition，Verlag Thieme，Stuttgart 1993。
因此，例如通式II化合物可由具有相当通式(III)化合物的反应性衍生物的化相当的o-二胺化合物酰化而制得，
通式IV，VII，IX，X，XI及XII的化合物可依步骤a)环化相当的经取代的化合物而得，且必要时可将存在于苯基部分上的任何硝基基团还原，接着进行酰化作用，酰胺化作用及/或卤化作用。
再者，所得的通式I化合物可如上所述解析成为其对映体和/或非对映体。
因此，例如所得的通式I化合物，是外消旋物，则可用本身已知方法分离(参见，Allinger N.L.and Eliel E.L.在“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，Wiley Interscience，1971)成为其旋光对映体，且有至少2个不对称碳原子的通式I化合物，可基于其物理-化学的差异用本身已知的方法，如层析和/或分级结晶而解析成为其非对映体，而且若所得的这些化合物呈外消旋型，则其后可如上述解析成为对映体。
对映体优选是在手性相上进行柱分离，或由旋光性溶剂中再结晶，或与旋光性物质反应，其可形成盐或衍生物，如与外消旋化合物形成酯或酰胺，特别是其酸及其活化的衍生物或醇类，并将如此获得的盐或衍生物的非对映异构混合物分离，例如，基于其溶解度的差异，同时通过适合制剂的作用而由纯的非对映体盐或衍生物中放出自由态对映体。通常使用的旋光性酸如，酒石酸或二苄酰基酒石酸，二-邻-甲苯酰基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸或奎尼酸的D-及L-型。旋光性的醇可有如(+)或(-)-_醇，和在酰氨基中的旋光性酰基，如可为(+)或(-)-_基氧基羰基。
再者，式I化合物可转化成其盐类，特别是药用时，可转化成与无机或有机酸形成的生理上可接受的盐类。可用于此目的的酸包括有如：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，磷酸，富马酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸。
再者，若式I新化合物含有一个羧基，其后必要时可与无机或有机碱转化成其盐类，特别是在药用上可转化成生理上可接受的盐。用于此目的的适合的碱包括如：氢氧化钠，氢氧化钾，环己胺，乙醇胺，二乙醇胺及三乙醇胺。
如上所述，通式I的新化合物及其盐类具有重要的特性。因此，通式I化合物，其中Rc表示氰基，为制备通式I其他化合物的重要的中间产物，且通式I化合物，其中Rc表示上述脒基之一，其互变异构物，立体异构物及生理上可接受的盐类具有重要的药理特性，特别是抗血栓活性，其优选是基于可影响凝血酶或Xa因子的活性，例如基于凝血酶-抑制作用或Xa因子-抑制活性，基于延长aPTT时间的活性及对相关的丝氨酸蛋白酶具有抑制作用，例如胰蛋白酶，脲激酶VIIa因子，IX因子，XI因子及XII因子。例如，对化合物：
A＝2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐，
B＝(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧基甲氧基亚氨基)亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐，
C＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙氨基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐，
D＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧基乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]-环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐，
E＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧基乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐，
F＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐，及
G＝2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基-羧基甲基羰基氨甲基)-1-甲基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐唑研究其在延长aPTT时间上的作用如下：
材料：
-血浆，来自人类经柠檬酸化的血液，
-PTT试剂，Boehringer Mannheim(524298)，
-钙溶液(0.025mole/l)，Behring Werke，Marburg(ORH 056/57)，
-二乙基巴比妥酸醋酸盐缓冲溶液，Behring Werke，Marburg(ORWH60/61)，
-Biomatic B10血凝度计，Desaga，Wiesloch。
方法：
利用由Messrs.Desaga生产的Biomatic B10-血凝度计测定aPTT时间。
将受试物质加至制造商规定的试验容器中，其中加有0.1毫升经柠檬酸化的人类血浆及0.1毫升PTT试剂。混合物在37℃下培育3分钟。由加入0.1毫升钙溶液开始凝块反应。按设备的条件，以加入钙溶液起测量混合物凝块的时间。以加入0.1毫升DBA缓冲溶液的混合物作为对照组。
依据定义，aPTT时间为对照组两倍时，物质的有效浓度可用剂量/活性曲线来测定。
下表含有所测得的数值：
  物质   aPTT时间(ED200，μM)
    A     0.12
    B     0.42
    C     0.31
    D     0.29
    E     0.29
    F     0.20
    G     0.17
本发明制成的化合物极具耐受性，因为在治疗剂量下没有检测到毒性副作用。
基于其药理特性，新化合物及其生理上可接受的盐类，适于预防及治疗静脉及动脉血栓疾病，如可治疗深部腿静脉血栓的形成，可预防分流术手术或血管成形术(PT(C)A)后的再阻塞，及周边动脉疾病的阻塞，如肺栓塞，弥漫性血管内凝血，可预防冠状血栓形成，中风及支路的阻塞。此外，本发明的化合物适用于溶血治疗中的抗血栓支持，例如用rt-PA或链激酶，预防PT(C)A后的长期再狭窄，可预防与凝块有关的肿瘤及与血纤维蛋白有关的炎症过程的转移及生长，如治疗肺纤维化。
达到这作用所需的剂量大约是0.1至30毫克/公斤，以静脉内给药优选是0.3-10毫克/公斤，以口服给药是0.1-50毫克/公斤，优选是0.3-30毫克/公斤，于各例中均每天给药1至4次。为此，本发明所制备的式I化合物可进行配制，视需要加入其他活性物质，一种或多种惰性的通用载体和/或稀释剂，如加入玉米淀粉，乳糖，葡萄糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，鲸蜡基硬脂酰基醇，羧甲基纤维素或含脂质物质，如硬脂或其适合的混合物，制成通常的盖仑剂，如片剂或包衣片，胶囊剂，粉剂，悬液剂或栓剂。
以下实施例用以说明本发明：
实例1
2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐 酸盐
a.1-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-环丙烷羧酸
在350毫升发烟硝酸中，分批地在-25℃下加入50.0克(0.21Mol)的1-(4-氯苯基)-1-环丙烷羧酸。溶液在-25℃下搅拌15分钟，再倒入冰水中。吸滤所沉淀的产物，以水洗涤再干燥。
产率：58.5克(理论值的95％)，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)
b.1-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-1-环丙烷羧酸
20.0克(0.083Mol)的1-(4-氯-3-硝基-苯基)-1-环丙烷羧酸及100毫升甲胺溶液(40％在H2O中)在压力容器中加热至80℃经5小时。内含物蒸发至干，溶于水中并以冰醋酸酸化。吸滤所沉淀的产物，以水洗涤再干燥。
产率：16.9克(理论值的93％)，
Rf值：0.58(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
c.4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺
2.4克(0.01Mol)的1-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-1-环丙烷羧酸溶于50毫升二甲基甲酰胺中，在加入3.2克(0.01Mol)O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，0.7克(0.01Mol)吡咯烷及1.1克(0.01Mol)N-甲基-吗啉后，在环境温度下搅拌20小时。蒸去溶剂，且残留物在硅胶上层析，以二氯甲烷淋洗。将所要的馏份蒸发浓缩，以乙醚研制，吸滤并干燥。
产率：1.8克(理论值的61％)，
Rf值：0.51(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
d.4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺
1.8克(6.2mMol)4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺溶于40毫升甲醇及40毫升二氯甲烷中，在加入0.4克Pd/C(10％)后，在环境温度下氢化4小时。之后滤去催化剂，且残留物蒸发浓缩。
产率：1.6克(理论值的100％)，
Rf值：0.26(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
e.4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-2-(4-氰基苯基)氨基甲羰基氨基-N-甲基-苯 胺
由4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺在二甲基甲酰胺以类似实例1c方法制备。
产率：理论值的66％，
Rf值：0.51(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
f.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]苯并咪唑
1.7克(0.004Mol)4-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-2-(4-氰苯基)-氨基甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺在冰醋酸中(7毫升)加热回流2小时。溶剂蒸馏掉，残留物溶于水中，再以二氟甲烷萃取。有机相干燥，蒸发浓缩再于硅胶上层析，以二氯甲烷加2至3％甲醇淋洗。
产率：1.0克(理论值的62％)，
Rf值：0.49(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
g.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑- 盐酸盐
1.0克(2.5mMol)2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑溶于50毫升饱和的乙醇化盐酸中，并在环境温度下搅拌5小时。溶剂蒸去，残留物溶于50毫升无水乙醇中再与2.3克(25mMol)碳酸铵混合。在环境温度下放置60小时后，混合物蒸发至干。残留物在硅胶上层析，以二氯甲烷/甲醇(7∶1)淋洗。
产率：700毫克(理论值的62％)，
Rf值：0.61(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C24H28N6O×HCl(416.54/453.0)
质谱：(M+H)+＝417
类似于实施例1制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-甲基哌啶-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的45％，
Rf值：0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C26H32N6O×HCl(444.59/481.05)：
质谱：(M+H)+＝445
(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(哌啶-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的57％，
Rf值：0.23(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C25H30N6O×HCl(430.56/467.93)
质谱：(M+H)+＝431
(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的32％，
Rf值：0.26(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨＝2∶1∶0.25)
C25H31N7O×HCl(445.58/482.04)
质谱：(M+H)+＝446
(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2，3-二氢吲哚-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的60％，
Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C28H28N6O×HCl(464.58/501.04)
质谱：(M+H)+＝465
(5)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-((2-乙氧羰基乙基)-哌啶-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的85％，
Rf值：0.57(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C30H38N6O3×HCl(530.67/567.13)
质谱：(M+H)+＝531
(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-((2-乙氧基羰基乙基)-吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的60％，
C29H36N6O3×HCl(516.64/553.10)
质谱：(M+H)+＝517
      (M+2H)++＝259
(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(N-(2-乙氧羰基乙基)-N-甲基-氨甲基)-吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的65％，
C31H41N7O3×HCl(559.72/596.18)
质谱：(M+H)+＝560
      (M+2H)++＝280.6
(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(2-乙氧基羰基甲氧甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的61％，
Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％冰醋酸)
C29H36N6O4×HCl(532.66/569.11)
质谱：(M+H)+＝533
      (M+2H)++＝267
实施例2
2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-(1-环戊基羰基-3-氯-正丙基)-苯并咪唑-盐酸盐 a.4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-氯苯
2.4克(0.1Mol)镁屑悬浮在10毫升乙醚。加入一药刀尖碘后，将14.9克(0.1Mol)溴代环戊烷逐滴缓缓加到40毫升乙醚中，反应由缓缓加热开始。在停止加入后，混合物回流30分钟。再加入14.0克(0.08Mol)1-(4-氯苯基)-1-环丙烷腈在75毫升乙醚中的溶液，再回流3小时。反应溶液倒入冰水中，以盐酸调至pH3，再以乙醚萃取。有机萃取物干燥再蒸发浓缩。残留物在硅胶上层析，并以石油醚/乙酸乙酯(19∶1及15∶1 )淋洗。
产率：3.0克(理论值的12％)，
Rf值：0.58(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)
b.4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-硝基-氯苯
类似实施例1a由4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-氯苯，及发烟硝酸制备。
产率：理论值的87％，
Rf值：0.60(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)
c.4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺
类似实施例1b由4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-硝基-氯苯及甲胺水溶液制备。
产率：理论值的18％，
Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
d.4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺
2.3克(7.9mMol)4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺溶于125毫升乙酸乙酯及25毫升乙醇中，在加入1.0克阮内镍后，在环境温度下氢化1.5小时。再滤出催化剂，且蒸发浓缩残留物。
产率：2.0克(理论值的98％)，
Rf值：0.15(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
e.4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-(4-氰苯基氨甲基羰氨基)-N-甲基-苯胺
类似实例1c由4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基苯基甘氨酸及三乙胺于二甲基甲酰胺中制备。
产率：理论值的96％，
Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
f.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-(环戊基羰基)-环丙基]-苯并咪唑
类似实例1f由4-[1-(环戊基羰基)环丙基]-2-(4-氰基苯基-氨甲基羰基氨基)-N-甲基-苯胺于冰醋酸制备。
产率：理论值的53％，
Rf值：0.46(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
g.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(1-环戊基羰基-3-氯-正丙基)-苯并咪唑盐 酸盐
类似实例1g由2-(4-氰苯基氨基甲基)-1-甲基-5-(1-环戊基羰基-3-氯-正丙基)-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的61％，
C25H30ClN5O×HCl(452.00/488.56)
质谱：(M+H)+＝452/4(Cl)
实施例3
(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(乙氧基甲氧基亚氨基)亚 甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
a.1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基-苯
21.4克(0.135Mol)3-溴吡啶在125毫升乙醚中的溶液，在-40至-50℃下滴加到100毫升丁基锂(1.6M在己烷)中，再在-40℃下搅拌20分钟。混合物再冷却至-60℃，并滴加在125毫升乙醚中的20.1克(0.14Mol)1-苯基-环丙烷-腈。都加入后，反应混合物加热至环境温度，再搅拌5小时。悬浮液与20％盐酸混合，再加热至100℃30分钟。于冷却后，混合物用20％氢氧化钠溶液调至pH8，再以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥并蒸发浓缩。残留物在氧化铝上层析，以石油醚/乙酸乙酯(9∶1)淋洗。
产率：14.0克(理论值的46％)，
Rf值：0.27(氧化铝；石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)
b.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-硝基苯
类似实施例1a，由1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基-苯及发烟硝酸制备。
产率：理论值的53.7％，
Rf值：0.29(氧化铝；石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)
c.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-苯胺
类似实施例2d由4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-硝基苯及阮内镍在乙酸乙酯/乙醇中制备。
产率：理论值的94％，
Rf值：0.51(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
d.4＝[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-三氟乙酰基]苯胺
8.0克(33.5mMol)4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-苯胺溶于100毫升氯苯中，在加入15毫升三氟醋酐后，混合物在110℃下搅拌2小时。溶剂蒸馏除去，残留物与石油醚/乙醚(9∶1)共搅拌，吸滤再干燥。
产率：10.0克(理论值的88％)，
Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
e.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-硝基-三氟乙酰基苯胺
1.7克(5mMol)4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-三氟乙酰基苯胺，分批加到13毫升浓硫酸及16毫升65％硝酸在-5℃下的溶液中。混合物在未冷却下再搅拌30分钟，倒入冰水中并以乙酸乙酯萃取。有机萃取物干燥并蒸发浓缩。残留物在硅胶上层析并以二氯甲烷/乙醇淋洗(50∶1及25∶1)。蒸发浓缩所要的馏份，以乙醚/石油醚研制，吸滤再干燥。
产率：1.2克(理论值的75％)，
Rf值：0.70(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
f.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-硝基-N-三氟乙酰基-N-甲基-苯胺
1.15克(3.0mMol)的4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-硝基-三氟乙酰基苯胺，溶于50毫升丙酮中，在加入2.0克碳酸钾及0.8毫升甲基碘后，回流2小时。滤出不溶物，且蒸干溶液。残留物在硅胶上层析，以石油醚/乙酸乙酯(1∶1及1∶4)淋洗。
产率：0.88克(理论值的75％)，
Rf值：0.38(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)
g.4[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺
7.4克(18.8mMol)4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-硝基-N-三氟乙酰基-N-甲基苯胺在200毫升20％氢氧化钾溶液中，于30℃下搅拌1小时。混合物再以异丙醇稀释，且有机相蒸干，加入10.0克氧化铝并将生成的混合物蒸发至干。残留物在氧化铝上层析，以石油醚/乙酸乙酯(4∶1及1∶1)淋洗。
产率：2.6克(理论值的47％)，
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)
h.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺
类似实施例2d由4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-硝基-N-甲基苯胺及朊内镍在乙酸乙酯/乙醇中制备。
产率：理论值的98％，
Rf值：0.51(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
i.4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-(4-氰基苯基)-氨基甲基羰基氨基-N-甲基- 苯胺
类似实施例1c由4-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺于二甲基甲酰胺中制备。
产率：理论值的97％，
Rf值：0.48(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
k.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-苯并咪唑
类似实施例1f由4-(吡啶-3-基-羰基)环丙基-2-(4-氰苯基)-氨甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺于冰醋酸中制备。
产率：理论值的76％，
Rf值：0.52(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
1.(E/Z)-2-(4-氰基苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(羧甲氧基亚氨基)亚 甲基]-环丙基]苯并咪唑
1.6克(4.0mMol)2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-羰基]环丙基]-苯并咪唑，3.0克(12mMol)羧基-甲氧基胺-半水合物，0.84毫升的三乙胺，12克分子筛3A及12克分子筛4A，在80毫升甲醇及40毫升甲苯中回流12小时。滤出分子筛，并蒸发浓缩滤液。残留物与水搅拌，吸滤并干燥。粗制产物在硅胶上层析，以二氯甲烷/乙醇/冰醋酸(25∶1∶0及8∶2∶0.2)淋洗。
产率：0.9克(理论值的48％)，
Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.2)
m.(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(乙氧羰基甲氧基亚 氨基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由(E/Z)-2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(乙氧羰基甲氧基亚氨基)亚甲基]环丙基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的60％，
Rf值：0.28(硅胶；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.2)
C29H31N7O3×HCl(525.62/562.09)
质谱：(M+H)+＝526
以类似于实施例3的方式获得以下化合物：
(1)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(乙氧羰基甲氧基亚氨基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的52％，
Rf值：0.21(硅胶；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.2)
C29H31N7O3×HCl(525.62/562.09)
质谱：(M+H)+＝526
(2)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基-(乙氧羰基甲氧基亚氨基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的18％，
C30H32N6O3×HCl(524.63/561.09)
质谱：(M+H)+＝525
(M-H+HCl)-＝559/61(Cl)
(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(1-甲基-吡唑-5-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的10％，
C24H25N7O×HCl(427.51/463.97)
质谱：(M+H)+＝428
(M+H+HCl)-＝464/6(Cl)
(4)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(1-甲基-吡唑-5-基)-(乙氧羰基甲氧基亚氨基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的80％，
Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％冰醋酸)
C28H32N8O3×HCl(528.63/565.08)
质谱：(M+H)+＝529
(5)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基(3-乙氧羰基-正丙氧基亚氨基)亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的47％，
Rf值：0.06(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C32H36N6O3×2HCl(552.69/625.60)
质谱：(M+H)+＝553
实施例4
(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧甲氧亚氨基)亚甲基]- 环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
150毫克(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(乙氧羰基甲氧基亚氨基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐及2.5毫升2N氢氧化钠溶液，在10毫升乙醇中在环境温度下搅拌5小时。将醇蒸馏除去，且残留物以盐酸调至pH5。吸滤晶状产物，以水洗再干燥。
产率：理论值的46％，
Rf值：0.10(硅胶；二氯甲烷/乙醇/冰醋酸＝8∶2∶0.1)
C27H27N7O3×HCl(497.58/543.05)
质谱：(M+H)+＝498
      (M+Na)+＝520
以类似于实施例4方法制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧乙基)-哌啶-1-基-羰基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的94％，
Rf值：0.57(反相RP18；甲醇/5％氯化钠溶液＝3∶2)
C28H34N6O3×HCl(502.62/539.08)
质谱：(M+H)+＝503
      (M+Na)+＝525
(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧乙氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的98％，
Rf值：0.73(反相RP18；甲醇/5％氯化钠溶液＝1∶2)
C26H33N7O3×HCl(491.60/564.54)
质谱：(M+H)+＝492
      (M+2H)++＝247
(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-羧基丙酰氨基)-1-(乙氧羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的98％，
Rf值：0.70(RP8；甲醇/5％氯化钠溶液＝1∶2)
C25H30N6O3×HCl(494.55/531.05)
质谱：(M+H)+＝495
      (2M+H)+＝989
(4)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的87％，
C24H29N7O3×HCl(463.54/500.04)
质谱：(M+H)+＝464
      (M+2H)+＝232.6
(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]环丙基-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的94％，
C27H32N6O3×HCl(488.59/525.05)
质谱：(M+H)+＝489
      (M+Na)+＝511
(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲基羰氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的49％，
C25H29N7O4×HCl(491.55/528.01)
质谱：(M+H)+＝492
      (M+H+Na)++＝257.7
(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲基羰氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的92％，
C26H31N7O4×HCl(505.58/542.04)
质谱：(M+H)+＝506
      (M+H+Na)++＝264.7
(8)2-(4-脒基苯基氨甲基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-羧甲基-咪唑-2，4-二酮-5-基)-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的88％，
C22H23N7O4×HCl(449.47/485.94)
质谱：(M+H)+＝450
      (M+2Na)++＝247.7
(9)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(羧甲氧基亚氨基)亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的54％，
C27H27N7O3×HCl(497.56/534.09)
质谱：(M+H)+＝498
      (M+Na)+＝520
(10)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(N-(2-羧乙基)-N-甲基-氨甲基)-吡咯烷-1-基-羰基]-环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的100％，
C29H37N7O3×HCl(531.66/568.12)
质谱：(M+H)+＝532
      (M-H)-＝530
(11)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[N-(2-羧乙基)-N-(2-吡啶基)-氨甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的91％，
C25H27N7O2×HCl(457.54/493.96)
质谱：(M+H)+＝458
(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-(N-苯磺酰基-N-羧甲基-氨甲基)-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的84％，
C25H26N6O4S×HCl(506.59/543.06)
质谱：(M+H)+＝507
(13)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-苯并咪唑-1-基-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的76％，
C27H27N7O2×HCl(481.56/518.05)
质谱：(M+H)+＝482
      (M+2H)2+＝242
      (M+Na)+＝504
      (M+H+Na)2+＝253
      (M-H+2Na)+＝526
      (M+2Na)2+＝264
(14)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(2-甲基-4-羧基-咪唑-1-基-甲基)-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的61％，
C22H23N7O2×HCl(417.47/453.92)
质谱：(M+H)+＝418
(15)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[3-(3-羧基-正丙基)-苯并咪唑-2-酮-1-基-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的86％，
C28H29N7O3×HCl(511.59/548.04)
质谱：(M+H)+＝512
      (M+Na)+＝534
      (M+H+Na)2+＝267.7
      (M+2Na)2+＝278.8
(16)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[3-(2-羧基乙基)-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮-1-基-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的83％，
C26H26N8O3×HCl(498.55/535)
质谱：(M+H)+＝499
      (M+Na)+＝521
      (M-H)-＝497
      (2M-H)-＝995
(17)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的68％，
Rf值：0.70(反相RP8；甲醇/5％氯化钠溶液＝6∶4)
C25H29N7O2×HCl(459.56/496.01)
质谱：(M+H)+＝460
      (M+Na)+＝482
      (M+H+Na)2+＝241
(18)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基-(羧甲氧基亚氨基)亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的70％，
C28H28N6O3×2HCl(496.57/569.5)
质谱：(M+H)+＝497
      (M-H)+＝495
(19)(E/Z)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-(羧基亚甲基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的37％，
Rf值：0.45(反相RP8；甲醇/5％氯化钠溶液＝6∶4)
C27H26N6O2×HCl(466.55/503.0)
质谱：(M+H)+＝467
(20)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(1-甲基-吡唑-5-基)-(羧甲氧基亚氨基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的30％，
Rf值：0.25(反相RP8；(5％食盐水溶液/甲醇＝1∶1)
C26H28N8O3×HCl(500.58/537.03)
质谱：(M+H)+＝501
      (M-H)-＝499
      (M+Cl)+＝535/537(Cl)
(21)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[苯基-(3-羧基-正-丙氧基亚氨基)亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的37％，
Rf值：0.35(反相RP8；5％食盐水溶液/甲醇＝3∶2)
C30H32N6O3×2HCl(524.64/597.55)
质谱：(M+H)+＝525
实施例5
2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-氨甲基]-苯并咪唑-盐 酸盐
a.5-(4-氯苯基)-咪唑啉-2，4-二酮
15.0克(0.11Mol)4-氯苄醛，51.3克(0.53Mol)碳酸铵及7.6克(0.12Mol)氰酸钾在150毫升水及150毫升甲醇中，于55℃下搅拌18小时。溶剂蒸馏除去，残留物溶于水中，再以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥再蒸发浓缩。
产率：8.6克(理论值的38％)，
熔点：215℃
b.5-(4-氯-3-硝基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
类似于实例1a由5-(4-氯苯基)-咪唑啉-2，4-二酮及发烟硝酸制备。
产率：理论值的52％，
Rf值：0.63(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
c.4-氯-3-硝基-苯基苯胺-盐酸盐
560毫克(2.2mMol)5-(4-氯-3-硝基-苯基)-咪唑啉-2，4-二酮在20毫升半浓缩盐酸中回流24小时。溶剂蒸发除去，残留物溶于水中，过滤除去不溶物，再蒸发浓缩。残留物三次溶解在乙醇中，蒸发至干，以乙醚研制，吸滤再干燥。
产率：380毫克(理论值的65％)，
熔点：186℃
d.4-氯-3-硝基-N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酸
5.7克(17.8mMol)4-氯-3-硝基-苯基丙氨酸-盐酸盐溶于50毫升二噁烷及25毫升水中，在加入5.5毫升(39.1mMol)三乙胺及4.8克(21.3mMol)二碳酸二叔丁酯后，在环境温度下搅拌18小时。之后混合物以0.5M硫酸氢钾溶液稀释，再以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥及蒸发浓缩。
产率：6.3克(理论值的100％)，
Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
e.2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮
类似实施例1c由4-氯-3-硝基-N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酸，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，吡咯烷及N-乙基-二异丙胺在四氢呋喃中制备。
产率：理论值的68％，
熔点：203℃
f.2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮
类似实施例1b由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮及甲胺溶液制备。
产率：理论值的76％，
Rf值：0.33(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
g.2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-吡咯烷-1-基-乙酮
类似实施例1d由2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮及Pd/C在二氯甲烷/乙醇中制备。
产率：理论值的100％，
Rf值：0.12(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
h.2-[4-甲氨基-3-(4-氰基苯氨甲基碳基氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡 咯烷-1-基)-乙酮
类似实施例1c由2-(4-甲氨基-3-氨苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺于四氢呋喃中制备。
产率：理论值的100％，
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
i.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-氨甲基]-苯并咪唑
类似实施例1f由2-[4-甲氨基-3-(4-氰基苯氨甲基羰基氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-乙酮在冰醋酸中制备。
产率：理论值的30％，
Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)
k.2-(4-脒基苯胺基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯啶-1-基-羰基)-氨甲基]-苯并咪唑- 盐酸盐
类似实例1g由2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-氨甲基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的27％，
C22H27N7O×HCl(405.50/441.96)
质谱：(M+H)+＝406
类似实施例5制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-乙酰基-氨甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的29％，
C24H29N7O2×HCl(447.54/484.54)
质谱：(M+H)+＝448
(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的74％，
C28H37N7O3×HCl(519.65/556.1)
质谱：(M+H)+＝520
(3)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(乙氧羰基甲基)-氨甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的76％，
C26H33N7O3×HCl(491.59/528.05)
质谱：(M+H)+＝492
      (M+2H)++＝246.7
(4)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N，N-二-(乙氧羰基甲基)-氨甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的51％，
C30H39N7O5×HCl(577.68/614.14)
质谱：(M+H)+＝578
      (M+Na)+＝600
(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(乙氧羰基甲基羰基)-氨甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的29％，
C27H33N7O4×HCl(519.60/556.06)
质谱：(M+H)+＝520
      (M+2H)++＝260.7
(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的84％，
C27H35N7O3×HCl(505.62/542.62)
质谱：(M+H)+＝506
      (M+2H)++＝253.7
实施例6
2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1-基- 羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
a.5-(4-氯-3-硝基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
在50毫升发烟硝酸中，在-25℃至-35℃下分批加入10.0克(4.45mMol)5-(4-氯-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮。在-25至-20℃下放置45分钟后，反应混合物倒入冰水中，吸滤晶状产物，以水洗再干燥。
产率：10.5克(理论值的100％)，
熔点：173-178℃
Rf值：0.30(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
b.2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸
10.5克(0.044Mol)5-(4-氯-3-硝基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮在200毫升二噁烷及700毫升6N盐酸中回流5天。溶液蒸发浓缩，残留物以水溶解，再以乙酸乙酯萃取。水相蒸发浓缩，与甲苯混合再蒸发至干。残留物以乙醚研制，吸滤再干燥。
产率：6.8克(理论值的63％)，
Rf值：0.24(反相RP8，5％食盐水溶液/甲醇＝1∶1)
c.2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸
类似实施例5d由2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸，焦碳酸二叔丁酯及三乙胺于二噁烷中制备。
产率：9.6克(理论值的100％)，
Rf值：0.31(反相RP 8，5％食盐水溶液/甲醇＝1∶2)
d.2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮
类似实施例1c由2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，吡咯烷及N-甲基吗啉在二甲基甲酰胺中制备。
产率：理论值的94％，
Rf值：0.11(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
e.2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮
类似实施例1b由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮及甲胺溶液于二甲基甲酰胺中，在160℃下制备。
Rf值：0.79(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)
f.2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷-1-基-丙酮
类似实施例1d由2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮及Pd/C/氢下在甲醇中制备。
产率：理论值的100％，
Rf值：0.63(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)
g.2-[4-甲氨基-3-(4-氰苯基氨基甲基羰基氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1- (吡咯烷-1-基)-丙酮
类似实施例1c由2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基-苯基甘氨酸及N-甲基吗啉在二甲基甲酰胺中制备。
产率：理论值的37％，
Rf值：0.47(硅胶；乙酸乙酯)
h.2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-叔丁基氧羰氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰 基)-乙基]-苯并咪唑
类似实施例1f由2-[4-甲氨基-3-(4-氰苯基氨基甲基羰氨基)-苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-1-(吡咯烷-1-基)-丙酮及冰醋酸制备。
产率：理论值的60％，
Rf值：0.37(硅胶；乙酸乙酯)
i.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪 唑
1.3克(2.3mMol)2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-(1-(N-叔丁氧羰基氨基))-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑溶于20毫升二噁烷中，且于加入40毫升半浓缩盐酸后，在环境温度下搅拌2小时。溶液与冰混合，加氨水使之碱化，再以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥再蒸发浓缩。
产率：0.9克(理论值的98％)，
Rf值：0.14(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)
k.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1- 基-羰基)-乙基]-苯并咪唑
0.4克(1.04mMol)的2-(4-氰苯氨甲基-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑溶于10毫升乙醇中，于加入0.3毫升(2.7mMol)丙烯酸乙酯后，在95℃下搅拌24小时。溶剂蒸馏除去，残留物在硅胶上层析，以二氯甲烷/乙醇(20∶1及4∶1)淋洗。
产率：0.16克(理论值的31％)，
Rf值：0.26(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)
1.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1-基 -羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由2-(4-氰苯基氨-甲基)-1-甲基-5-[1-[N-(2-乙氧羰基乙基)-氨基]-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的96％，
C28H37N7O3×HCl(519.65/556.11)
质谱：(M+H)+＝520
      (M+Na)++＝542
类似实施例6方法制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-乙氧羰基丙酰氨基)-1-乙氧羰基-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的69％，
C27H34N6O5×HCl(522.62/555.08)
质谱：(M+H)+＝523
      (M+H+Na)++＝273
(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲基羰基氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的95％，
C28H35N7O4×HCl(533.64/570.10)
质谱：(M+H)+＝534
      (M+Na)+＝556
(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-乙氧羰基丙酰氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的20％，
C29H37N7O4×HCl(547.66/584.12)
质谱：(M+H)+＝548
      (M+H+Na)++＝285.7
(4)2-[4-脒基苯基-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]-1-甲基-5-[1-二甲氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的91％，
C30H41N7O3×HCl(547.71/584.17)
质谱：(M+H)+＝548
      (M-H)-＝546
(5)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙氨基)-1-(二甲氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的40％，
Rf值：0.60(反相RP8；5％食盐水溶液/甲醇＝1/1)
C26H35N7O3×HCl(493.63/503.08)
质谱：(M+H)+＝494
      (M+H+2HCl)-＝564/566/568(Cl2)
(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的77％，
Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％冰醋酸)
C27H35N7O3×HCl(505.63/542.08)
质谱：(M+H)+＝506
(7)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙基-氨基)-1-(N-乙基-N-甲氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的85％，
Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C27H37N7O3×HCl(507.64/544.14)
质谱：(M+H)+＝508
      (M-Cl)-＝542/4(Cl)
(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的99％，
Rf值：0.21(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％冰醋酸)
C26H33N7O3×HCl(491.60/528.05)
质谱：(M+H)+＝492
      (M-H+HCl)-＝526/8(Cl)
      (M-H+2HCl)-＝562/4/8(Cl2)
(9)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N，N-双(乙氧羰基甲基)氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的65％，
Rf值：0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％冰醋酸)
C31H41N7O5×HCl(591.72/628.17)
质谱：(M+H)+＝592
      (M-H+HCl)-＝626/8(Cl)
      (M-H+2HCl)-＝662/4/6(Cl2)
(10)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(异噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的9％，
Rf值：0.50(反相RP8；甲醇/5％食盐水溶液＝3∶2)
C26H33N7O4×HCl(507.60/544.05)
质谱：(M+H)+＝508
(11)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-乙氨基)-1-(异噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(N-甲基-N-乙氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的58％，
Rf值：0.70(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝3∶2)
C26H35N7O3×2HCl(493.62/566.52)
质谱：(M+H)+＝494
      (M+HCl-H)-＝528/30(Cl)
(13)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N，N-二(乙氧羰基甲基)-氨基)-1-(N-甲基-N-乙氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的30％，
Rf值：0.40(反相RP 8；甲醇/50％食盐水溶液＝3∶2)
C30H41N7O5×2HCl(579.71/652.62)
质谱：(M+H)+＝580
      (M-H)-＝578
(14)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(哌啶羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的82％，
Rf值：0.60(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝3∶2)
C28H37N7O3×2HCl(519.65/592.75)
质谱：(M+H)+＝520
      (M-H+HCl)-＝534/6(Cl)
      (M-H+2HCl)-＝590/2/4(Cl)
(15)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(二乙氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的88％，
Rf值：0.60(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝3∶2)
C27H37N7O3×2HCl(507.64/580.56)
质谱：(M+H)+＝508
      (M-H+2HCl)-＝578/580/582(Cl2)
(16)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的46％，
Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％非醋酸)
C28H37N7O3×HCl(519.65/592.56)
质谱：(M+H)+＝520
      (M+Cl)＝554/6(Cl)
(17)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(四唑-5-基-甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
(18)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-乙氧羰基-丙氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的95％，
Rf值：0.50(反相RP8；甲醇/5％食盐水溶液＝1∶1)
C29H39N7O3×2HCl(533.68/606.58)
质谱：(M+H)+＝534
实施例7
2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-环戊基-N-(3-乙氧羰基丙酰基)-氨基]环 丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
a.4-((1-叔丁氧羰基氨基)环丙基)-2-硝基-N-甲基苯胺
15.0克(63.5mMol)4-(1-羧基)环丙基)-2-硝基-N-甲基-苯胺及17.6毫升(127mMol)三乙胺，溶于250毫升二氯甲烷中，再在0℃下加入8.3克(76mMol)的氯甲酸乙酯。在环境温度下放置1小时，加入0.75克溴化四丁铵。再滴加6.3克(96mMol)叠氮化钠在20毫升水的溶液。在0℃下放置1小时后，溶液以水稀释，再以乙酸乙酯萃取。有机萃取物干燥及蒸发浓缩。残留物溶于200毫升叔丁醇中，再回流2小时。溶剂蒸发浓缩，残留物在硅胶上层析，再以二氯甲烷淋洗。
产率：15.5克(理论值的77％)，
Rf值：0.83(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)
b.4-((1-氨基)环丙基)-2-硝基-N-甲基-苯胺-盐酸盐
15.5克(0.05Mol)的4-[(1-叔丁氧羰基氨基)-环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺，溶于50毫升乙醇及50毫升乙醇化盐酸中，再于环境温度下搅拌7小时。溶剂蒸馏除去，残留物以乙醚研制，吸滤再干燥。
产率：理论值的98％，
Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)
c.4-[N-(1-环戊氨基)环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺
12.0克(0.05Mol)4-[(1-氨基)环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺-盐酸盐溶于500毫升四氢呋喃中，在加入4.1克(0.05Mol)环戊酮及3.2毫升冰醋酸后，在氮气氛下分批加入13.6克(0.064Mol)三乙酰氧基硼氢化钠。在环境温度下放置16小时后，混合物以碳酸氢钠溶液稀释，再以乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取物并蒸发浓缩。残留物在硅胶上层析，再以乙酸乙酯/环己烷(1∶1)淋洗。
产率：10.8克(理论值的80％)，
Rf值：0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)
d.4-[1-(N-(3-乙氧羰基丙酰基)-N-环戊基-氨基)-环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺
1.0克(3.6mMol)4-[(1-环戊氨基)环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺溶于30毫升四氢呋喃中，在加入0.45克(4.4mMol)三乙胺和0.65克(4.4mMol)丁二酸乙酯氯化物，将所生成的混合物在环境温度下搅拌4小时。其后再以乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液稀释，有机萃取物干燥，再蒸发浓缩。残留物在硅胶上层析，以乙酸乙酯/环己烷(1∶1)淋洗。
产率：1.3克(理论值的90％)，
Rf值：0.46(硅胶，乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
e.4-[1-(N-(3-乙氧羰基丙酰基)-N-环戊基-氨基)-环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺
类似实施例1d由4-[1-(N-(3-乙氧羰基-丙酰基)-N-环戊基-氨基)-环丙基]-2-硝基-N-甲基-苯胺及Pd/C/氢，在二氯甲烷/乙醇中制备。
产率：理论值的100％，
Rf值：0.18(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
f.4-p[1-(N-(3-乙氧羰基丙酰基)-N-环戊基-氨基)-环丙基]-2-(4-氰苯基)-氨甲基 羰氨基-N-甲基-苯胺
类似实施例1c由4-[1-(N-(3-乙氧羰基-丙酰基)-N-环戊基-氨基)-环丙基]-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺在二甲基甲酰胺中制备。
产率：理论值的96％，
Rf值：0.54(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)
g.2-(4-氧基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[N-环戊基-N-(3-乙氧羰基丙酰基)-氨基)- 环丙基]-苯并咪唑
类似实施例1f由4-[1-(N-(3-乙氧羰基丙酰基)-N-环戊基-氨基)环丙基]-2-(4-氰基苯基)-氨甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺在冰醋酸中制备。
产率：理论值的52％，
Rf值：0.81(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
h.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[N-环戊基-N-(3-乙氧羰基丙酰基)-氨 基]-环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[N-环戊基-N-(3-乙氧羰基丙酰基)-氨基]-环丙基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的36％，
C30H38N6O3×HCl(530.68/567.14)
质谱：(M+H)+＝531
实施例8
2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-乙氧羰基甲基-咪唑啉-2，4-二酮-5- 基)苯并咪唑-盐酸盐
a.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基-甲氨羰基氨基)-1-(吡咯烷-1- 基-羰基)-乙基]-苯并咪唑
1.0克(2.5mMol)2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑溶于10毫升二甲基甲酰胺，且于加入0.9毫升(7.9mMol)异氰酸基醋酸乙酯后，在环境温度下搅拌45分钟。溶液倒入冰水中，吸滤晶状产物再干燥。残留物在硅胶上层析，以二氯甲烷/乙醇/氨(20∶1∶0.01及10∶1∶0.01)淋洗。
Rf值：0.77(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝9∶1∶0.01)
b.2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(5-甲基-3-乙氧羰基甲基-咪唑啉-2，4-二酮- 5-基)-苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基羰基氨基)-1-(吡咯啶-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。产率：理论值的68％，
C24H27N7O4×HCl(477.52/513.99)
质谱：(M+H)+＝478
实施例9
2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]- 苯并咪唑-盐酸盐
a.4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶氨基甲基)-2-硝基-氯苯
13.4克(0.053Mol)4-氯-3-硝基-苄基溴及11.8克(0.053Mol)2-叔丁氧羰基乙氨基-吡啶在80毫升N-乙基-二异丙胺中在90℃下搅拌3小时。溶液蒸发浓缩，残留物在硅胶上层析，以石油醚/乙酸乙酯淋洗(8∶2及7∶3)。
产率：8.2克(理论值的40％)，
Rf值：0.64(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)
b.4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶氨基甲基)-2-硝基-N-甲基-苯胺
类似实例1b由4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶基氨甲基)-2-硝基-氯苯及甲胺溶液制备。
产率：理论值的20％，
Rf值：0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
c.4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶氨基甲基)-2-氨基-N-甲基-苯胺
1.6克(4mMol)4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶基-氨基甲基)-2-硝基-N-甲基-苯胺溶于200毫升甲醇中，在加入2克阮内镍后，与1毫升水合肼混合。溶液在环境温度下搅拌30分钟，再蒸发浓缩。残留物在硅胶上层析，并以二氯甲烷/乙醇(95∶5)淋洗。
产率：1.2克(理论值的82％)，
Rf值：0.33(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
d.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲 基]-苯并咪唑
类似实例1c由4-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-(吡啶基氨甲基)-2-氨基-N-甲基-苯胺，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基-苯基甘氨酸在四氢呋喃及冰醋酸中制备。
产率：理论值的72％，
Rf值：0.36(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
e.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-氨甲基]- 苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由4-[(5-(2-叔丁氧羰基乙基)-2-吡啶基氨甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-甲氨基]苄腈及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的59％，
C27H31N7O2×HCl(485.59/522.1)
质谱：(M+H)+＝486
类似实施例9制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯基氨甲基)-1-甲基-5-[N-(乙氧羰基甲基)-苯磺酰基氨甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的53％，
C27H30N6O4S×HCl(534.64/571.1)
质谱：(M+H)+＝535
(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-(N-甲基-苯羰基氨基甲基)-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的42％，
C25H26N6O×HCl(426.53/462.96)
质谱：(M+H)+＝427
实施例10
2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
a.1-(4-氯-3-硝苄基)-2-甲基-苯并咪唑
类似实施例9a由2-甲基-苯并咪唑及4-氯-3-硝基苄基氯在二甲亚砜中制备。
产率：理论值的78％，
C15H12ClN3O2(301.7)
质谱：M+＝301/303
b.1-(4-甲氨基-3-硝基苄基)-2-甲基-苯并咪唑
类似实施例1b由1-(4-氯-3-硝基-苄基)-2-甲基-苯并咪唑及甲胺制备。
产率：理论值的96％，
Rf值：0.56(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
c.1-(4-甲氨基-3-氨苄基)-2-甲基-苯并咪唑
类似实施例1c由1-(4-甲氨基-3-硝苄基)-2-甲基-苯并咪唑及氢/阮内镍制备。
产率：理论值的100％，
Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
d.2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-苯并咪唑-1-基)甲基]-苯并咪唑
1.94克(11.0mMol)N-(4-氰苯基)-甘氨酸及1.78克(11.0mMol)羰基二咪唑的混合物，在80毫升无水四氢呋喃中回流15分钟。在加入2.7克(10.46mMol)1-(4-甲氨基-3-氨基苄基)-2-甲基-苯并咪唑后，混合物再回流16小时。之后，溶液蒸发至干，残留物与80毫升冰醋酸混合，再回流1小时。之后重复蒸发至干，这样获得的残留物与50毫升水混合，再以浓氨水使成碱性(约pH10)。吸滤结晶出的产物，以少量水洗涤再干燥。
产率：4.1克(理论值的96％)，
Rf值：0.30(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
C25H22N6(406.5)
质谱：M+＝406
e.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-苯并咪唑-1-基)甲基]-苯并咪唑-盐 酸盐
类似实施例1g由2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-苯并咪唑-1-基)甲基]-苯并咪唑盐酸/碳酸铵制备。
产率：理论值的59％，
C25H25N7×HCl(423.5/459.9)
质谱：(M+H)+＝424
      (M+2H)2+＝217.7
类似于实施例10制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氧甲基)-1-甲基-5-[(咪唑-1-基)甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的30％，
C20H20N6O×HCl(360.4/396.9)
质谱：(M+H)+＝361
      (M+2H)2+＝181
(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(咪唑-1-基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的70％，
C21H23N7×HCl(373.4/410)
质谱：(M+H)+＝374
      (M+2H)2+＝187.6
(3)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙基-4-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的18％，
C24H29N7×2HCl(415.55/488.46)
质谱：(M+H)+＝461
      (M+2H)2+＝208.7
(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-乙基-4-甲基-咪唑-1-基)-甲基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的36％，
C23H27N7×2HCl(401.52/439.97)
质谱：(M+H)+＝402
      (M+2H)2+＝201.7
(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[N-(吡啶-2-基)-N-甲基氨甲基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的78％，
C23H25N7×2HCl(399.5/435.95)
质谱：(M+H)+＝400
      (M+2H)2+＝200.6
(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-(2-乙氧羰基-乙基)-苯并咪唑-1-基)甲基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的61％，
C29H31N7O2×HCl(509.62/546.07)
质谱：(M+H)+＝510
      (M+2H)2+＝255.7
      (M+H+Na)2+＝266.7
(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(咪唑-1-基)-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的35％，
C20H21N7×HCl(359.44/395.89)
质谱：(M+H)+＝360
      (M+2H)2+＝180.6
(8)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(2-(2-乙酰基-氨基-乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基)-甲基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的42％，
C26H32N8O×2HCl(472.6/545.51)
质谱：(M+H)+＝473
      (M+2H)2+＝237
      (M+H+Na)2+＝248
(9)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(2-(2-氨羰基-乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基)-甲基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的68％，
C25H30N8O×2HCl(458.6/531.51)
质谱：(M+H)+＝459
      (M+2H)2+＝230
(10)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-甲基-4-乙氧羰基-咪唑-1-基)-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的34％，
C24H27N7O2×HCl(445.53/481.98)
质谱：(M+H)+＝446
      (M+2H)2+＝223.5
      (M+H+Na)2+＝234.5
(11)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[(3-(3-乙氧羰基-正丙基)-苯并咪唑-2-酮-1-基)-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的58％，
C30H33N7O3×HCl(539.64/576.09)
质谱：(M+H)+＝540
      (M+H+Na)2+＝281.7
(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(3-(2-乙氧羰基-乙基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮-1-基)-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的29％，
C28H30N8O3×HCl(526.6/563.05)
质谱：(M+H)+＝527
      (M+2H)2+＝264
      (M+H+Na)2+＝275
(13)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(2-苯基-咪唑-1-基)-甲基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的58％，
C26H25N7×HCl(435.54/472)
质谱：(M+H)+＝436
      (M+Na)+＝218.6
(14)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[(4，5-二甲基-2-(2-乙氧羰基乙基)-咪唑-1-基)-甲基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的52％，
C27H33N7O2×2HCl(487.61/560.52)
质谱：(M+H)+＝488
      (M+2H)2+＝244.6
实施例11
2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1- 基-羰基)乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
a.2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(吡咯 烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑
0.8克(1.86mMol)2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑及1.65克(5.5mMol)2，4-二溴丁酸叔丁酯溶于5毫升乙醇中，与0.2克(1.86mMol)碳酸钠混合，再在氮氛并55℃下搅拌30小时。冷却后，滤出白色沉淀物再以乙醇洗涤。滤液蒸发浓缩，残留物在硅胶上层析，以乙酸乙酯和乙酸乙酯/乙醇/氨(20∶1∶0.01)淋洗。混合所需的馏份并蒸发浓缩。
产率：0.44克(理论值的44％)，呈非对映异构体的混合物
C31H38N6O3(542.69)
质谱：(M+H)+＝543
b.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(吡咯烷- 1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐(非对映异构体的混合物)
类似实施例1g由2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的12％，
C29H37N7O3×HCl(531.66/568.12)
质谱：(M+H)+＝532
      (M+H+HCl)2+＝568/70(Cl)
实施例12
(E/Z)-2-(4-脒基苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亚甲基]-亚 甲基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
a.(E/Z)-2-(4-氧基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亚甲基)-亚 甲基]环丙基]-苯并咪唑
897毫克(4.0mMol)膦基醋酸三乙酯于氩气下溶于30毫升四氢呋喃中，在-15℃下，加入449毫克(4.0mMol)叔丁醇钾。30分钟后，分批加入815毫克(2.0mMol)2-(4-氰苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑，且混合物在环境温度下搅拌过夜。之后，混合物再回流6小时，并蒸发浓缩。残留物与氯化钠溶液混合，再以乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相于硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。残留物溶于二氯甲烷中，再于硅胶上层析，以二氯甲烷(含有5％乙醇)淋洗。蒸发浓缩所要的馏份，残留物以乙醚研制，吸滤再干燥。
产率：365毫克(理论值的38％)。
b.(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亚甲基)-亚甲 基]环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由(E/Z)-2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-3-基)-乙氧羰基亚甲基)-亚甲基]环丙基]-苯并咪唑及盐酸盐/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的58％，
C29H30N6O2×HCl(494.60/531.05)
质谱：(M+H)+＝495
类似实施例12方法制得以下化合物：
(1)(E/Z)-2-(4-脒基苯基亚甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-乙氧羰基亚甲基)-亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
  产率：理论值的72％，
C29H30N6O2×HCl(494.60/531.05)
质谱：(M+H)+＝495
实施例13
2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰 基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐(非对映异构体的混合物)
200毫克(0.35mMol)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-氮杂环丁烷-1-基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐溶于30毫升6N盐酸，并在环境温度下搅拌13小时。反应混合物加入甲苯后蒸发浓缩，残留物以丙酮/乙醚研制，吸滤，以乙醚洗涤并干燥。
产率：200毫克(理论值的100％以上，含有氯化铵)，
C27H33N7O3×HCl(503.62/540.07)
质谱：(M+H)+＝504
类似实施例13方法制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙氨基)-1-(二甲氨羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的91％，
Rf值：0.75(反相；5％食盐水溶液/甲醇＝1∶1)
C24H31N7O3×HCl(465.56/502.01)
质谱：(M+H)+＝466
(M+H+2HCl)-＝537/539(Cl2)
(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的70％，
Rf值：0.51(反相；5％食盐水溶液/甲醇＝3∶2)
C25H31N7O3×2HCl(477.57/550.48)
质谱：(M+H)+＝478
(3)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-羧基亚甲基]-亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的65％，
C27H26N6O2×HCl(466.55/503.0)
质谱：(M+H)+＝467
      (M+Cl)+＝501/503(Cl)
(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基羧基甲基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的99％，
Rf值：0.55(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝1∶1)
C28H35N7O4×2HCl(533.64/606.64)
质谱：(M+H)+＝534
      (M-H)-＝532
      (M-H+HCl)-＝568/70(Cl)
(5)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧乙基-氨基)-1-(N-乙基-N-甲氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的75％，
Rf值：0.54(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝1∶1)
C25H33N7O3×2HCl(479.59/552.59)
质谱：(M+H)+＝480
实施例14
2-[4-(N-己氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙氨基)-1-(二甲 氨羰基)-乙基]-苯并咪唑
1.5克(2.8mMol)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基乙氨基)-1-(二甲氨羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐溶于14毫升水及55毫升四氢呋喃中，与2.0克碳酸钾及1.0毫升(6mMol)氯甲酸己酯混合，并在环境温度下搅拌4小时。在溶剂去除后(真空下)，残留物与食盐水溶液混合并以二氯甲烷萃取3次。合并的有机相以少量水洗涤，在硫酸镁上干燥，再蒸发浓缩。粗制产物在硅胶上纯化，以二氯甲烷加2％-7.5％乙醇淋洗。合并同一馏份，蒸发浓缩，溶于少量乙酸乙酯中，再与石油醚混合。所形成的固体吸滤，以石油醚洗涤并干燥。
产率：0.8克(理论值的43％)，
C33H47N7O3(621.79)
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
质谱：(M+H)+＝622
      (M+Na)+＝644
实施例15
2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷 基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
a.2-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯
35毫升的1.6Mol的正丁基锂在己烷(61mMol)的溶液，在-78℃下滴加到8.1毫升二异丙胺(85mMol)在20毫升四氢呋喃的溶液中。再于-78℃下滴加入10.0克(50mMol)2-(4-氯-苯基)丙酸甲酯在30毫升四氢呋喃中的溶液。再将甲醛气体于-20℃下导入反应混合物中30分钟。于加入5％柠檬酸及冰醋酸后，混合物以乙酸乙酯萃取。有机相以1N硫酸、水、饱和的碳酸氢钠溶液及食盐水溶液洗涤，并在硫酸镁上干燥。粗制产物在硅胶上纯化，以环己烷/乙酸乙酯(19∶1，9∶1，4∶1，1∶1及0∶1)淋洗。合并同一馏份，并蒸发浓缩。
产率：9.7克(理论值的84％)黄色油，
Rf值：0.25(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)
b.2-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸
类似实施例4由2-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯及氢氧化钠溶液在乙醇中制备。
产率：理论值的83％，
Rf值：0.55(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝2∶1+冰醋酸)
c.2-(4-氯-硝基-苯基)-2-甲基-3-硝氧基-丙酸
类似实施例1a由2-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸及硝酸制备。
产率：理论值的90％，
熔点：129-132℃
C10H9ClN2O7(304.64)
d.2-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-甲基-3-羟基-丙酸
类似实施例6由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-硝氧基-2-甲基-丙酸及6N盐酸在二噁烷中制备。
产率：理论值的98％，
C10H10ClNO5(259.65)
质谱：(M-H)-＝258/60(Cl)
      (2M-H)-＝517/9(Cl2)
e.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-羟基-丙酸
类似实施例1b由2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸及N-甲基-苄胺制备。
产率：理论值的81％，
C18H20ClN2O5(344.37)
质谱：M+＝344
f.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-羟基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
类似实施例1c由2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-3-羟基-2-甲基-丙酸及N-甲基-苄胺制备。
产率：理论值的96％，
C22H27N3O4(397.48)
质谱：M+＝398
      (M+Na)+＝420
g.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲磺酰氧基-1-吡咯烷-1-基- 丙-1-酮
1.2克(3.0mMol)2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-羟基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮在20毫升四氢呋喃的溶液，和1.3毫升(9.3mMol)三乙胺在环境温度下混合。再在2-5℃下滴加0.27毫升(3.5mMol)甲磺酰氯。在环境温度下放置2小时后，吸滤所形成的沉淀，且蒸发浓缩滤液。粗制产物进一步反应毋需再纯化。
产率：1.4克(理论值的98％)
h.2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲氨基-1-吡咯烷-1-基-丙-1- 酮
1.4克(2.9mMol)2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲磺酰氧基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮在10毫升二甲基甲酰胺的溶液，与20毫升40％甲胺水溶液混合，再加热至100℃70分钟。于反应混合物冷却后，与冰水混合再以乙酸乙酯萃取。有机相以水及食盐水洗涤，于硫酸镁上干燥并蒸发浓缩。粗制产物在硅胶上纯化，以乙酸乙酯/乙醇(10∶1，9∶1，4∶1+1％浓氨水)淋洗。合并同一馏份，并蒸发浓缩。
产率：740毫克(理论值的61％)，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1+1％浓氨水)
i.2-[4-(苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)- 1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
类似实施例7d由2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-甲氨基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮及丙二酸甲酯氯化物制备。
产率：理论值的84％，
Rf值：0.65(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1+氨)
C27H34N4O6(510.60)
质谱：(M-H)-＝509
      (M+Na)+＝533
j.2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-1-吡咯 烷-1-基-丙-1-酮
类似实施例1d由2-[4-(N-苄基-甲氨基)-3-硝基-苯基]-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮及氢/Pd/C制备。
产率：理论值的100％，
Rf值：0.40(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1+1％浓氨水)
C20H30N4O4(390.49)
质谱：M+＝390
k.4-[2-(3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基))-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮-2- 基]-4-(4-氰苯基)-氨甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺
类似实施例1e由2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-甲基-3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮及O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐，4-氰基-苯基甘氨酸及三乙胺在二甲基甲酰胺中制备。
产率：理论值的95％，
Rf值：0.35(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1+1％浓氨水)
1.2-(4-氰苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷 羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
类似实施例1f由4-[2-(3-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基))-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮-2-基]-2-(4-氰苯基)-氨基甲基羰基氨基-N-甲基-苯胺于冰醋酸中制备。
产率：理论值的47％，
Rf值：0.20(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)
C29H34N6O4(530.63)
质谱：(M+H)+＝531
      (M+Na)+＝533
m.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷 羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由2-(4-氰基苯氨基-甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。
产率：理论值的65％，
Rf值：0.30(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+冰醋酸)
C30H39N7O4×HCl(561.69/598.19)
质谱：(M+H)+＝562
      (M+Cl)-＝596/8(Cl)
类似实施例15制得以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰 基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的89％，
Rf值：0.35(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝3∶2)
C28H37N7O3×HCl(519.66/556.11)
质谱：(M+H)+＝520
      (M-H-HCl)-＝554/6(Cl)
(2)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-醋酸盐
产率：理论值的45％，
Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％乙酸乙酯)
C29H37N7O4×CH3COOH(547.66/607.71)
质谱：(M+H)+＝548
      (M-H)-＝546
      (M-H+CH3COOH)-＝606
(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(N-甲基-乙氨基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基-甲氨基)-2-(N-甲基-N-乙氨羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(5)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基磺酰基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的72％，
Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝8∶2+1％冰醋酸)
C29H37N7O4×CH3COOH(547.66/607.71)
质谱：(M+H)+＝548
      (M-H)-＝546
(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基-乙基羰基氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(9)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲基磺酰基氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的14％，
Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝8∶2)
C28H37N7O5S×HCl(583.65/620.17)
质谱：(M+H)+＝584
      (M+Na)+＝606
(10)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(1H-四唑-5-基)-甲基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(11)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的40％，
C28H37N7O3×2HCl(519.65/592.65)
质谱：(M+H)+＝520
      (M+Na)+＝542
      (M+HCOO)-＝564
      (M+Cl)-＝554
实施例16
2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(异噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]- 苯并咪唑-盐酸盐
由2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-乙氧羰基甲氨基)-1-(异噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐和氢氧化钠在乙醇中水解而制备。
产率：理论值的90％，
Rf值：0.65(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝3∶2)
C24H29N7O4×HCl(479.54/515.99)
质谱：(M+H)+＝480
类似实施例16方法制备以下化合物：
(1)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙氨基)-1-(异噁唑烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
(2)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(N-甲基-N-乙氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的93％，
Rf值：0.40(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝1∶1)
 C24H31N7O3×HCl(465.57/502.02)
质谱：(M+H)+＝466
      (M+Cl-H)-＝500/2(Cl)
(3)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的89％，
Rf值：0.57(反相RP 8 ；甲醇/5％食盐水溶液＝4∶3)
C27H35N7O3×HCl(505.63/578.54)
质谱：(M+H)+＝506
      (M+2H)++＝253
      (M+H+Na)++＝264.5
(4)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的90％，
Rf值：0.55(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝4∶6)
C27H33N7O3×HCl(519.61/556.06)
质谱：(M+H)+＝520
      (M-H)-＝518
(5)2-(4-脒基苯基氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲氨基)-2-(N-乙基-甲氨基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(6)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲基羰基-甲氨基)-2-(N-乙基-甲氨羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(7)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基甲基羰基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(8)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧基-甲基磺酰基-甲氨基)-2-(哌啶基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(9)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(哌啶基羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的81％，
Rf值：0.40(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝1∶1)
C26H33N7O3(491.60/528.05)
质谱：(M+H)+＝492
      (M-H)-＝490
(10)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基乙基羰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(11)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲基磺酰基氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
(12)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(二乙氨基羰基)-乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的70％，
Rf值：0.50(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝1∶1)
C25H33N7O3×HCl(479.59/516.05)
质谱：(M+H)+＝480
      (M-H)-＝478
      (M-H+HCl)-＝514/516(Cl)
(13)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑-盐酸盐
产率：理论值的22％，
Rf值：0.50(反相RP 8；5％食盐水溶液/甲醇＝1∶1)
C26H33N7O3×2HCl(491.60/564.51)
质谱：(M+H)+＝492
      (M-H)-＝490
(14)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-羧甲基-甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
Rf值：0.48(反相RP 8；5％食盐水溶液/甲醇＝3∶2)
C26H33N7O3×2HCl(491.60/564.51)
质谱：(M+H)+＝492
      (M-H)-＝490
(15)2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(3-羧基丙氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐
产率：理论值的82％，
Rf值：0.73；(反相；5％食盐水溶液/甲醇＝1∶1)
C27H35N7O3×2HCl(505.63/578.54)
质谱：(M+H)+＝506
实例17
2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷 羰基)-乙基]-苯并咪唑
1.4克(2.4mMol)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑-二盐酸盐在5毫升N-乙基-二异丙胺及2毫升二甲基甲酰胺的悬浮液，与1.5克(6mMol)苯甲酸4-硝基苯基酯混合，在加热下可形成澄清的溶液。在120℃下2小时后，溶液在真空蒸发浓缩，冷却后残留物溶于二氯甲烷中，再于硅胶上纯化，先以二氯甲烷淋洗，再以二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1，18∶1)淋洗。合并同一馏份，蒸发浓缩，以水研制，吸滤及干燥。
产率：0.7克(理论值的49％)，
Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
C34H39N7O4(609.73)
质谱：(M+H)+＝610
      (M+Na)+＝632
      (M-H)-＝608
类似实施例14及17制得以下化合物：
(1)2-[4-(N-正-己氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的53％，
Rf值：0.35(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C34H47N7O5(633.79)
质谱：(M+Na)+＝656
      (M-H)-＝632
(2)2-[4-(N-正-辛氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的46％，
Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C36H51N7O5(661.84)
质谱：(M+Na)+＝684
      (M-H)-＝660
(3)2-[4-(N-正-己氧羰基-脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑
(4)2-[4-(N-正-辛基氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的32％，
Rf值：0.27(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C35H49N7O5(647.82)
质谱：(M+Na)+＝670
      (M-H)-＝646
(5)2-[4-(N-正-己氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的52％，
Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C37H51N7O6(689.85)
质谱：(M+H)+＝690
      (M-H)-＝688
      (M+Na)+＝712
      (M+HCl-H)-＝742/26(Cl)
(6)2-[4-(N-正-辛氧羰基-脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
(7)2-[4-(N-正-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的21％，
Rf值：0.55(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C36H49N7O6(675.83)
质谱：(M+H)+＝676
      (M+Na)+＝698
      (M+HCl-H)-＝724/26(Cl)
(8)2-[4-(N-正-辛氧羰基-脒基)-苯基氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
(9)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(甲氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的34％，
Rf值：0.55(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1+1％氨水)
C33H37N7O4(595.70)
质谱：(M-H)-＝594
      (M+Na)+＝618
(10)2-[4-(N-异丙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的66％，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C34H45N7O6(647.77)
质谱：(M+H)+＝648
      (M-H)-＝644
      (M+Na)+＝670
(11)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的23％，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C37H43N7O5(665.79)
质谱：(M+H)+＝666
      (M-H)-＝664
      (M+Na)+＝688
      (M+H+Cl)+＝700/2(Cl)
(12)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的67％，
Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C36H41N7O5(651.76)
质谱：(M+H)+＝652
      (M-H)-＝650
      (M+Na)+＝674
(13)2-[4-(N-正丁氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的45％，
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C34H45N7O6(646.77)
质谱：(M+H)+＝648
      (M-H)-＝646
      (M+Na)+＝670
      (M-H+HCl)-＝682/4(Cl)
(14)2-[4-(N-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷基羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的54％，
Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C33H43N7O6(633.75)
质谱：(M+H)+＝634
      (M-H)-＝632
      (M+Na)+＝656
(15)2-[4-(N-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-甲氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的53％，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C32H41N7O6(619.72)
质谱：(M+H)+＝620
      (M-H)-＝618
      (M+Na)+＝642
(16)2-[4-(N-吡啶-3-基-羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(N-乙氧羰基甲基羰基-甲氨基)-2-(吡咯烷羰基)-丙-2-基]-苯并咪唑
产率：理论值的16％，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C36H42N8O5(666.78)
质谱：(M-H)-＝665
      (M+Na)+＝689
(17)2-[4-(N-正丁氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的52％，
Rf值：0.42(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C32H43N7O5(605.74)
质谱：(M+H)+＝606
      (M+Na)+＝628
      (M-H)-＝604
(18)2-[4-(N-乙氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的30％，
Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C30H39N7O5(577.68)
质谱：(M+H)+＝578
      (M+Na)+＝600
      (M-H)-＝576
(19)2-[4-(N-苄氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的51％，
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C35H41N7O5(639.75)
质谱：(M+Na)+＝662
      (M-H)-＝638
(20)2-[4-(N-吡啶-3-基-羰基甲脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的84％，
Rf值：0.20(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝4∶1)
C33H38N8O4(610.72)
质谱：(M+H)+＝611
      (M-H)-＝609
      (M-HCOO)-＝611
(21)2-[4-(N-乙酰氧基甲氧羰基脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的42％，
Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
 C31H39N7O5(621.09)
质谱：(M+Na)+＝644
      (M-H)-＝620
(22)2-[4-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-脒基)-苯基氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的73％，
Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C30H36Cl3N7O5(681)
质谱：M+＝679/81/3(Cl3)
      (M+Na)+＝702/4/6(Cl3)
      (M-H)-＝678/80/2(Cl3)
实施例18
2-[4-(N-正-辛氧羰基脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷羰 基)-乙基]-苯并咪唑
0.2克(0.3mMol)2-[4-(N-正辛氧羰基-脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑在3毫升四氢呋喃及2.5毫升乙醇的溶液，与1.1毫升1N氢氧化钠溶液混合，再在环境温度下搅拌4小时。反应混合物蒸发浓缩，再和1毫升的1N盐酸混合。在环境温度下放置12小时后(pH4)，加入2滴氨水(33％)，此时可形成亮黄色沉淀。吸滤所形成的固体，滤液与1毫升1N盐酸混合，再加甲苯蒸发浓缩。残留物用丙酮研制，吸滤，以二乙醚洗涤后干燥。
产率：0.1克(理论值的50％)，
Rf值：0.35(反相RP 8；甲醇/5％食盐水溶液＝2∶1)
C34H47N7O5(633.79)
质谱：(M+H)+＝634
      (M+H+Na)++＝328.5
实施例19
2-[4-(N-羟基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)- 乙基]-苯并咪唑
0.6克(1.2mMol)2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑在50毫升乙醇的悬浮液，与0.47克(7.8mMol)羟胺盐酸及0.35克(3.5mMol)碳酸钠混合，再回流17小时。冷却后，残留物滤出，滤液蒸发浓缩再以水溶解。经二氯甲烷萃取二次后，合并的有机相干燥再蒸发浓缩。粗制产物在硅胶上纯化，以二氯甲烷/乙醇(19/1及7/1)淋洗。合并同一馏份，蒸发浓缩，以二异丙基醚研制并干燥。
产率：0.025克(理论值的4％)，
Rf值：0.68(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)
C27H35N7O4(521.62)
质谱：(M-H)-＝520
      (M+Na)+＝544
实施例20
2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯 烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
a.4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨基-乙酸乙酯
类似实例9a由4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯胺及溴乙酸乙酯在N-乙基-二异丙胺中制备。
产率：理论值的78％，
Rf值：0.60(硅胶；乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)
b.4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨基-乙酸
类似实施例4由4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基氨基-乙酸乙酯及氢氧化钠溶液在乙醇中制备。
产率：理论值的75％，
Rf值：0.15(硅胶；二氯乙烷/乙醇＝9∶1)
c.2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-氨基-(吡咯烷-1-基- 羰基)-乙基]-苯并咪唑
类似实施例1e/f由2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基-氨基-1-吡咯烷-1-基-丙酮，4-(5-甲基-1，2，4，-噁二唑-3-基)-苯氨基乙酸及羰基二咪唑在四氢呋喃中制备及再以冰醋酸处理。
产率：理论值的34％，
Rf值：0.10(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
d.2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨 基)-1-吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
类似实施例11由2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-氨基-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑，溴乙酸异丙酯及碳酸钾在异丙醇/二氯甲烷中制备。
产率：理论值的42％，
Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
e.2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(异丙氧基羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)- 乙基]-苯并咪唑-乙酸盐
类似实例1d由2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基氨甲基]-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑及氢/钯(10％在活性炭上)在乙醇/冰醋酸中制备。
产率：理论值的69％，
Rf值：0.30(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝7∶3
f.2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯 烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
类似实施例17由2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑-乙酸盐及苯甲酸4-硝基苯酯在N-乙基-二异丙胺/二甲基甲酰胺中制备。
产率：理论值的26％，
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C35H41N7O4(623.75)
质谱：(M+Na)+＝646
      (M-H)-＝622
类似实施例20方法制备以下化合物：
(1)2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(正-丁氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
(2)2-[4-(N-苯基羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(2-苯基乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
(3)2-[4-(N-正-己氧羰基脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的40％
C35H49N7O5(647.82)
质谱：(M+H)+＝648
      (M-H)-＝646
      (M+Na)+＝670
(4)2-[4-(N-正-辛氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的31％，
Rf值：0.48(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C37H53N7O5(675.88)
质谱：(M+H)+＝674
      (M+Na)+＝698
(5)2-[4-(N-(2，2，2-三氟乙氧羰基)-脒基)-苯氨基甲基]-1-甲基-5-[1-(异丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的43％，
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
C31H38Cl3N7O5(695.05)
质谱：(M-H)-＝692/694/696/698(Cl3)
(6)2-[4-(N-苯羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(正-丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的79％，
Rf值：0.35(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)
C35H41N7O4(623.76)
质谱：(M+H)+＝624
      (M-H)-＝622
      (M+HCOO)-＝668
(7)2-[4-(N-正辛氧羰基脒基)-苯氨甲基]-1-甲基-5-[1-(正丙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑
产率：理论值的53％，
Rf值：0.39(硅胶；乙酸乙酯/乙醇＝9∶1)
C37H53N7O5(675.88)
质谱：(M+H)+＝676
      (M+Na)+＝698
      (M-H)-＝674
实施例21
(R)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]- 苯并咪唑-盐酸盐
a.2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯
28克(0.11Mol)2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸在200毫升5.6N乙醇化盐酸的混合物，回流36小时。溶剂蒸发后，残留物悬浮在300毫升乙酸乙酯中，再与300毫升饱和的碳酸氢钠溶液混合。有机相以饱和的碳酸氢钠溶液洗二次，以水洗一次。所得的有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。
产率：21.1克(理论值的68％)浅棕色油。
b.(R)-(+)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯
17.33克(63.3mMol)2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯溶于247毫升异丙醇及207毫升甲醇中，再与9.54克(63.6mM)L-(+)-酒石酸混合。反应混合物加热至100℃，从而可得澄清溶液。溶液在3小时内冷却至27℃，吸滤所得的沉淀物，以乙醇洗涤并进行干燥。所形成的沉淀物(21.5克)悬浮在400毫升乙酸乙酯中，再与400毫升饱和的碳酸氢钠溶液混合。经萃取及分相后，有机相以水洗，干燥再蒸发。
产率：7.68克(理论值的44.4％)浅黄色油，
[α]20＝+4.38°(乙酸乙酯)
HPLC-分析：ee值＞98.6％
c.(R)-(-)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸
类似实施例4由(R)-(+)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯及氢氧化钠溶液在四氢呋喃中制备。
产率：理论值的63％，
[α]20＝-59.6°(甲醇/水＝1∶1)
d.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸
类似实施例5d由(R)-(-)-2-氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸及焦碳酸二-叔丁基酯及三乙胺在二噁烷中制备。
产率：理论值的100％。
e.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-丙酸
类似实例1b由(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸及甲胺制备。
产率：理论值的69％。
f.(R)-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮
类似实例1c由(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-丙酸，吡咯烷及羰基二咪唑在四氢呋喃中制备。
产率：理论值的96％。
g.(R)-2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮
类似实施例1c由(R)-2-(4-甲氨基-3-硝基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮及氢/钯/炭在甲醇中制备。
产率：理论值的99％。
h.(R)-2-(4-氰基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(吡咯烷基羰 基)-乙基]-苯并咪唑
类似1c/1f自(R)-2-(4-甲氨基-3-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基-丙酮，4-氰基苯基甘氨酸，羰基二咪唑在四氢呋喃中反应并接着在冰醋酸中环化而制备。
产率：理论值的100％。
i.(R)-2-(4-氰基氯基甲基)-1-甲基-5-[1-脒基-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪 唑
类似实施例6i由(R)-2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑及6N盐酸在二噁烷中制备。
产率：理论值的76％。
k.(R)-2-(氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧碳基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)- 乙基]-苯并咪唑
类似实施例6k由(R)-2-(4-氰苯基氨基甲基)-1-甲基-5-[1-氨基-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑及碘乙酸乙酯/碳酸钾在丙酮中制备。产率：理论值的75％。
1.(R)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)- 乙基]-苯并咪唑-盐酸盐
类似实施例1g由(R)-2-(4-氰基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑及盐酸/碳酸铵在乙醇中制备。产率：理论值的95％。
m.(R)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]- 苯并咪唑-盐酸盐
类似实例4由(R)-2-(4-脒基苯氨甲基)-1-甲基-5-[1-(乙氧羰基甲氨基)-1-(吡咯烷基羰基)-乙基]-苯并咪唑和氢氧化钠在乙醇中制备。产率：理论值的100％。
C25H31N7O3×2HCl(477.57/550.5)
质谱：(M+H)+＝478
(M+H+HCl)-＝512/514(Cl)
(M-H+2HCl)-＝448/550/552(Cl2)
实施例22
每10毫升含有75毫克活性物质的干安瓿剂
组成：
活性物质                  75.0毫克
甘露醇                    50.0毫克
注射用水                  加至10.0毫升
制备：
活性物质及甘露醇溶于水中。溶液充填后予以冷冻干燥。为制备即可使用的溶液，产物溶于注射用水中。
实施例23
每2毫升含有35毫克活性物质的无水安瓿剂
组成：
活性物质                  35.0毫克
甘露醇                    100.0毫克
注射用水                  加至2.0毫升
制备：
活性物质及甘露醇溶于水中。于充填后，溶液予以干燥。
为制备即可使用的溶液，产物溶于注射用水中。
实施例24
含有50毫克活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质               50.0毫克
(2)乳糖                   98.0毫克
(3)玉米淀粉               50.0毫克
(4)聚乙烯吡咯烷酮         15.0毫克
(5)硬脂酸镁               2.0毫克
                          215.0毫克
制备：
(1)，(2)及(3)一起混合，再加(4)的水溶液以制粒。加(5)至干燥的制粒物质中。由此可压制混合的片剂，双平面，二面均有刻印且在一侧有分割刻痕。片剂的直径：9毫米。
实施例25
含有350毫克活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质           350.0毫克
(2)乳糖               136.0毫克
(3)玉米淀粉           80.0毫克
(4)聚乙烯吡咯烷酮     30.0毫克
(5)硬脂酸镁           4.0毫克
                      600.0毫克
(1)，(2)及(3)混合在一起，并以(4)的水溶液制粒。加(5)至干的制粒物质中。由此混合的可压制成片，二平面，二侧均有刻印且在一侧有分割刻痕。片剂的直径：12毫米。
实施例26
含有50毫克活性物质的胶囊剂
组成：
(1)活性物质              50.0毫克
(2)干的玉米淀粉          58.0毫克
(3)粉末状乳糖            50.0毫克
(4)硬脂酸镁              2.0毫克
                         160.0毫克
制备：
(1)和(3)研制。将此研制物加至(2)及(4)的混合物中，并进行剧烈混合。
将此粉末混合物，利用胶囊充填机充填入3号硬质明胶胶囊中。
实施例27
含有350毫克活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质                 350.0毫克
(2)干的玉米淀粉             46.0毫克
(3)粉末状乳糖               30.0毫克
(4)硬脂酸镁               4.0毫克
                          430.0毫克
制备：
(1)和(3)研制。将此研制物加入到至(2)及(4)的混合物中，并剧烈混合。
将此粉末混合物用囊胶充填机充填至0号硬质明胶胶囊中。
实施例28
含有100毫克活性物质的栓剂
栓剂中含有：
活性物质                         100.0毫克
聚乙二醇(M.W1500)                600.0毫克
聚乙二醇(M.W.6000)               460.0毫克
聚乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯         840.0毫克
                                 2,000.0毫克
方法：
聚乙二醇与聚乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯一起熔化。40℃下，磨碎的活性物质均匀地分散在熔化物中。将其冷却至38℃，再倒入略冷却的栓剂模型中。

Claims (11)

1.通式Ia的苯并咪唑类、其C1-3烷醇酯类、其立体异构体及盐类，其中
Figure C9980824100021
A表示C1-3-亚烷基，
B表示氧原子，亚甲基，亚氨基或N-(C1-3-烷基)-亚氨基，其中烷基部分可被羧基所取代，
Ra表示可在1位上被R1-CO基取代的C3-5-环烷基，其中
R1表示C1-3-烷氧基，氨基，C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中各烷基部分可被羧基取代，
4-至7-员亚环烷基亚氨基，它可被羟基或一或二个C1-3-烷基所取代，其中，烷基取代基可同时被下列基团所取代：羟基，C1-3-烷氧基，羧基，羧基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷氨基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基，羧基-C1-3-烷氨羰基，N-(C1-3-烷基)-N-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰基，羧基-C1-3-烷基氨羰基氨基，1-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰基氨基，3-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨羰基氨基或1，3-二-(C1-3-烷基)-3-(羧基-C1-3-烷基)-氨基羰氨基，
任选被C1-3-烷基取代的5-至7-元亚环烷基亚氨基，通过两个相邻的碳原子在其上稠合苯环，
吗啉基，哌嗪基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基，吡咯啉基，3，4-去氢-哌啶基或吡咯-1-基，在1位上被R2-CX-基所取代的C3-5-环烷基，其中
R2表示任选被C1-3-烷基所取代的苯基，萘基，或单环的5-或6-元杂芳基，其中6-元杂芳基含有一、二或三个氮原子，且5-元杂芳基含有任选被C1-3-烷基取代的亚氨基、氧或硫原子，或任选被C1-3烷基所取代的亚氨基和氧或硫原子或一或二个氮原子，且上述的烷基取代基可为下列基团所取代：羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，且
X表示氧原子，C1-3-烷基亚氨基，C1-3-烷氧基亚氨基或C1-3-亚烷基，其各自可在烷基或亚烷基部分被羧基所取代，在1位上被咪唑或咪唑啉酮基所取代的C1-3-烷基，其中
咪唑环可被苯基或羧基及被一或二个C1-3-烷基或被一、二或三个C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同时被羧基所取代，或在2或3位上被下列基团取代：氨基，C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且
咪唑啉酮环可被C1-3-烷基所取代，其中烷基取代基可被羧基取代，或在2或3位上被下列基团所取代：氨基，C2-4-烷酰基-氨基，C1-3-烷氨基，N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，且
另外，在上述咪唑或咪唑啉酮环上通过两个相邻的碳原子稠合一个苯基或吡啶环，
咪唑烷-2，4-二酮-5-基，其可被一或二个C1-3-烷基所取代，其中，烷基取代基可同时被羧基所取代，
C1-4-烷基，在1位上被下列基团所取代：
R3NR4-或R3NR4-C1-3-烷基，
吡咯啉基羰基，2，3-去氢-哌啶基羰基，咪唑-1-基-羰基，羧基，氨基羰基，C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，异噁唑烷-1-基-羰基，或4-至7-元亚环烷基亚氨基羰基，同时在上述基团中的亚环烷基亚氨基部分可被一或二个C1-3-烷基所取代，且同时在上述C1-3-烷氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或亚环烷基亚氨基羰基中的各烷基部分或烷基取代基可被羧基所取代，且C1-4烷基中的其余氢原子可完全或部分被氟原子所取代，其中
R3表示氢原子或任选被羧基取代的C1-3-烷基，且
R4表示氢原子、C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或
R3及R4和其间的氮原子一起表示4-至7-元亚环烷基亚氨基，在1位上可为下列基团所取代：羧基、C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基，其中
Y2表示碳-氮键或羰基、亚氨基或-NH-CO-基，其中-NH-CO-基的羰基连接到R3NR4-基的氮原子上，且在Y2基定义中所出现的亚氨基可另外被C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基所取代，在1位上被R5NR6-基所取代的C1-3-烷基或C3-5-环烷基，其中
R5表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基，苯基羰基，苯基磺酰基或吡啶基，且
R6表示C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基羰基，C1-3-烷基，其被C2-4-烷酰基或C5-7-环烷酰基及被氯、溴或碘原子取代的C1-3-烷基所取代，
Rb表示C1-3-烷基，且
Rc表示脒基，该脒基任选被2，2，2-三氯乙氧羰基、C1-8-烷氧羰基、乙酰氧基甲氧羰基、苄氧羰基或苄酰基所取代，其中，苄酰基部分可被氟、氯、溴或碘原子，被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基单-或二取代且取代基可相同或不同。
2.根据权利要求1的通式Ia的苯并咪唑类、其C1-3-烷醇酯类、立体异构体及盐类，其中
A表示亚甲基，
B表示氧原子或亚氨基，
Ra表示在1位上被R1-CO-基取代的环丙基，其中
R1表示任选被甲基或乙基所取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可被下列基团取代：羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，
在1位上被R2-CX-基取代的环丙基，其中
R2表示任选被C1-3-烷基取代的苯基，吡啶基，吡唑基，且
X表示氧原子，C1-3-烷氧基亚氨基或C1-3-亚烷基，所述每个基团在烷基或烷氧基部分上被羧基所取代，
在1位上被咪唑基所取代的C1-2-烷基，其中咪唑环可被苯基或羧基及一或二个C1-3-烷基或一、二或三个C1-3-烷基所取代，其中取代基可相同或不同，且上述烷基取代基之一可同时被羧基所取代，或可在2或3位上被氨基、C2-4-烷酰氨基、C1-3-烷氨基、N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基所取代，同时通过二个相邻的碳原子在上述咪唑环上可稠合一个苯环或吡啶环，
在1位上被苯并咪唑啉酮-1-基取代的C1-2-烷基，其中咪唑啉酮环可被任选被羧基所取代的甲基或乙基所取代，
在1位上被下列基团取代的甲基或乙基：
R3NR4或R3NR4-C1-3-烷基，及
二-(C1-3-烷基)-氨基羰基、异噁唑烷-1-基-羰基，被C1-3-烷基取代的吡咯烷基-羰基或哌啶基-羰基，其中，在上述基团中的各烷基部分或烷基取代基可被羧基所取代，其中
R3表示氢原子或任选被羧基所取代的C1-3-烷基，且
R4表示氢原子，C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，或
R3及R4和其间的氮原子一起表示4-至7-元亚环烷基亚氨基，任选被羧基所取代，其中
Y2表示碳-氮键，羰基或任选被C1-3-烷基所取代的亚氨基，在1位上被R5NR6-基所取代的C1-2-烷基，其中
R5表示吡啶基，苯基羰基或苯基磺酰基，且
R6表示C1-3-烷基或羧基-C1-3-烷基，
在3位上被氯原子取代的正-丙基，其在1位上被环戊基羰基取代，
在1位上被环戊基氨基取代的环丙基，其在氮原子上被羧基-C1-3-烷基羰基所取代，
Rb表示甲基，且
Rc表示脒基，其任选被下列基团所取代：C1-8-烷氧羰基、乙酰氧甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基或苄酰基。
3.根据权利要求1的通式Ia的苯并咪唑类、其C1-3-烷醇酯类、立体异构体及盐类，其中
A表示亚甲基，
B表示亚氨基，
Ra表示在1位上被R1-CO-基取代的环丙基，其中
R1表示任选被甲基或乙基所取代的吡咯烷基或哌啶基，其中各甲基或乙基部分可被下列基团所取代：羧基、羧基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基，
在1位上被R2-CX基取代的环丙基，其中
R2表示任选被C1-3-烷基取代的苯基、吡啶基、吡唑基，且
X表示氧原子，C1-3-烷氧基亚氨基或C1-3-亚烷基，其各自在烷基或烷氧基部分上被羧基所取代，
在1位上被咪唑基取代的C1-2-烷基，其中咪唑环可被一至三个甲基或被二个甲基及一个乙基所取代，上述甲基或乙基取代基之一可同时为羧基所取代，
在1位上被下列基团取代的甲基或乙基：
R3NR4-或R3NR4-CH2-基，及
二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，任选被C1-3-烷基取代的吡咯烷基羰基或哌啶基羰基，同时在上述基团中各烷基部分或烷基取代基可被羧基所取代，其中
R3表示氢原子或任选被羧基取代的C1-3-烷基，且
R4表示C1-3-烷基-Y2或羧基-C1-3-烷基-Y2基，其中
Y2表示碳-氮键、羰基或任选被C1-3-烷基取代的亚氨基，
Rb表示甲基，且
Rc表示脒基，该脒基可被下列基团取代：C1-8-烷氧羰基，乙酰氧基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基或苄酰基。
4.根据权利要求1至3中任一项的通式Ia的苯并咪唑类、其立体异构体及盐类，其中Ra基是在5位上。
5.根据权利要求1的通式Ia的苯并咪唑类，其为下列化合物：
(a)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(吡咯烷-1-基-羰基)环丙基]-苯并咪唑，
(b)(E/Z)-2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[(吡啶-2-基)-(羧基甲氧基亚氨基)亚甲基]-环丙基]-苯并咪唑，
(c)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(2-羧基-乙氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑，
(d)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-[2-(2-羧基乙基)-吡咯烷-1-基-羰基]环丙基]-苯并咪唑，
(e)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[2-(2-羧基乙基)-4，5-二甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯并咪唑，
(f)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧基甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑，及
(g)2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(N-甲基-羧基甲基羰基氨基甲基)-1-甲基-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑，
及其C1-3-烷醇酯，N-(C1-8-烷氧羰基)脒，N-苄氧羰基脒及N-苄酰基脒，其立体异构体及盐类。
6.根据权利要求1的通式I的苯并咪唑类，其为2-(4-脒基苯氨基甲基)-1-甲基-5-[1-(羧甲氨基)-1-(吡咯烷-1-基-羰基)-乙基]-苯并咪唑，其C1-3-烷醇酯类，及其N-(C1-8-烷氧基羰基)脒，N-苄氧羰基脒及N-苄酰基脒类，其立体异构体及盐类。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物的生理上可接受的盐类，其中Rc表示权利要求1至6中任一项中所述的脒基。
8.一种药物组合物，含有权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的盐，其中Rc表示权利要求1至6中任一项所述的脒基，以及任选的一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的盐在制备具有凝血酶时间延长作用、凝血酶-抑制作用和对相关的丝氨酸蛋白酶有抑制作用的药物组合物中的用途，其中Rc表示权利要求1至6中任一项所述的脒基。
10.一种制备根据权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于，将其中Rc表示权利要求1至6中任一项所述的脒基的权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的盐，以非化学方法掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
11.一种制备权利要求1至7中任一项的化合物的方法，其特征在于：
a)为了制备其中Rc表示氰基的通式Ia的化合物，将任选在反应混合物中形成的下式II的化合物进行环化，
Figure C9980824100071
式II中
Ra，Rb，A及B如权利要求1至6中所定义，Z1及Z2可相同或不同，表示任选被具有1至6个碳原子的烷基所取代的氨基，羟基或巯基，或
Z1及Z2一起代表氧或硫原子，任选被具有1至3个碳原子的烷基所取代的亚氨基，具有2或3个碳原子的亚烷基二氧基或亚烷基二硫基，或
b)为了制备其中Ra表示R2-CX′-C3-5-亚环烷基的通式Ia的化合物，其中R2如权利要求1-6中任一项所定义，且X′表示权利要求1-6中为X所提及的亚氨基之一：
将通式IV的化合物和通式(V)的胺反应
Figure C9980824100081
式(IV)中
Rb，Rc，A及B如权利要求1至6中任一项所定义，且Ra′表示R2-CO-C3-5-亚环烷基，其中
R2如权利要求1至6中任一项所定义，
                H2X′         (V)，
式(V)中
X′表示权利要求1-6中为X所提及的亚胺基之一，或
c)为了制备其中Ra表示R2-CX″-C3-5-亚环烷基的通式Ia的化合物，其中R2如权利要求1-6中任一项所定义，且X″表示权利要求1-6中为X所提及的亚烷基之一，
将下式化合物和通式(VI)的膦反应
式(IV)中
Rb，Rc，A及B如权利要求1至6中任一项所定义，且Ra′表示R2-CO-C3-5-亚环烷基，其中
R2是如权利要求1至6中任一项所定义，
                 Z3-HX″      (VI)，
式(VI)中
X″表示权利要求1至6中任一项为X所提及的亚烷基，且
Z3表示三苯基膦酰基或二-(C1-3-烷氧基)膦酰基，或
d)为了制备其中Rc表示可被一或二个C1-3-烷基所取代的脒基的通式Ia的化合物：
将任选在反应混合物中形成的下式的化合物
和式(VIII)的胺或其盐反应
式(VII)中
Ra，Rb，A及B如权利要求1至6中任一项所定义，且Z4表示烷氧基，芳烷氧基，烷硫基或芳烷硫基，
               H-R7NR8           (VIII)
式(VII)中
R7及R8，可相同或不同，各自表示氢原子或C1-3-烷基，或
e)为了制备通式Ia的化合物，其中Ra表示咪唑啉-2，4-二酮-5-基，其可被一或二个C1-3-烷基所取代，同时烷基取代基可被羧基或C1-3-烷氧羰基所取代：
将任选在反应混合物中形成的下式的化合物
Figure C9980824100092
进行环化，
其中
Rb，A及B如权利要求1至6中任一项所定义，且
Ra″表示氨基羰氨基，在3位上被C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基所取代，或
f)为了制备其中Rc表示羟基脒基的通式I的化合物：
将下式的腈与羟胺或其盐反应，
其中，Ra，Rb，A及B如权利要求1至6中任一项所定义，或
g)为了制备通式Ia的化合物，其中Ra含有一个羧基且Rc如权利要求1至6中任一项所定义，或Ra如权利要求1至6中任一项所定义，且Rc表示任选被羟基或一或二个C1-3-烷基所取代的脒基：
将下式化合物转化
Figure C9980824100102
其中，
Rb，A及B如权利要求1至6中任一项所定义，且
Ra_及Rc′具有如权利要求1至6中任一项的Ra及RC的定义，前提条件为Ra含有可经由水解作用、以酸或碱处理、热解或氢解作用而转化成羧基的基团，且Rc如权利要求1至6中任一项所定义，或Rc表示可由水解作用、以酸或碱处理、热解或氢解作用而任选转化成脒基，该脒基被羟基或一或二个C1-3-烷基所取代，且Ra如权利要求1至6中任一项所定义，
上述转化是通过水解作用、用酸或碱处理、热解或氢解作用而转化成通式Ia的化合物，其中Ra含有一个羧基且Rc如权利要求1至6中任一项所定义，或Ra如权利要求1至6中任一项所定义，且Rc表示任选被羟基或被一或二个C1-3-烷基所取代的脒基，或
h)为了制备通式Ia的化合物，其中Rc表示脒基，该脒基被一或二个C1-8-烷氧羰基或被可于活体内裂解的基团所取代：
将通式XII化合物与通式(XIII)化合物反应：
Figure C9980824100103
式(XII)中
Ra，Rb，A及B如权利要求1至6中任一项所定义，且Rc″表示脒基，
                 Z5-R9        (XIII)，
式(XIII)中
R9表示C1-8-烷氧羰基或上述可在活体内裂解的基团之一的酰基，且
Z5表示离核的离去基，且
接着任选将如此获得的含有(R3NR4)-C1-3-烷基的通式Ia的化合物，其中R3或R4中的至少一个表示氢原子，用相应的异氰酸酯或氨甲酰基卤化物转化成通式Ia的相应的脲化合物，和/或
将如此获得的含有一个NH2-C1-3-烷基的通式Ia的化合物，用相应的丙烯酸酯转化成通式I的相应的2-(C1-3-烷氧羰基)-乙基化合物和/或
将如此获得的含有一个(R3NR4)-C1-3-烷基的通式Ia的化合物，其中R3及R4各表示氢原子，用相应的二卤代烷烃转化成相应的通式Ia的化合物，其中R3及R4和其间的氮原子一起表示相应的4-至7-员亚环烷基亚氨基，和/或
将如此获得的其中Rc表示脒基的通式Ia的化合物，用卤代醋酸衍生物，接着进行水解作用及去羧化作用，转化成为相应的被一或二个甲基取代的脒基化合物，和/或
将如此获得的其中Rc表示羟脒基的通式Ia的化合物，用催化氢化作用转化成相应的脒基化合物，和/或
将如此获得的其中Ra含有羧基的通式Ia的化合物，用酯化作用转化成相应的酯，和/或
解离在反应过程中用以保护反应基的保护基，和/或
将如此获得的通式Ia的化合物解析成其立体异构体，和/或
将如此获得的通式Ia的化合物转化成其盐类，具体是在对药用，用无机或有机酸或碱转化成其生理上可接受的盐类。
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