CN1976916A - 选择的cgrp－拮抗剂，其制备方法以及它们作为药物的用途 - Google Patents
选择的cgrp－拮抗剂，其制备方法以及它们作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1976916A CN1976916A CNA2005800175452A CN200580017545A CN1976916A CN 1976916 A CN1976916 A CN 1976916A CN A2005800175452 A CNA2005800175452 A CN A2005800175452A CN 200580017545 A CN200580017545 A CN 200580017545A CN 1976916 A CN1976916 A CN 1976916A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- carbonyl
- group
- thiazolinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸的生理学上可接受的盐，含有这些化合物的药物，其用途，及其制备方法，在式(I)中A、X、D、E、G、M、Q及R1至R3均如权利要求1所定义。
Description
本发明涉及如下通式的CGRP-拮抗剂，
其中A，D，E，G，M，Q，X，R1，R2和R3均如权利要求1的定义，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，含有这些化合物的药物组合物，其用途，及其制备方法。
在第一个具体实施方案中，在上文通式(I)中，
A表示氧或硫原子，
X表示氧或硫原子，
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-6-烯基、羟基-C3-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C3-6-烯基、C1-6-烷氧基-C3-6-炔基、C3-6-烯氧基-C1-6-烷基、C3-6-烯氧基-C3-6-烯基、C3-6-烯氧基-C3-6-炔基、C3-6-炔氧基-C1-6-烷基、C3-6-炔氧基-C3-6-烯基、C3-6-炔氧基-C3-6-炔基、巯基、C1-6-烷硫基、C3-6-烯基硫基、C3-6-炔基硫基、氨基、C1-6-烷基-氨基、C3-6-烯基-氨基、C3-6-炔基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、二-(C3-6-烯基)-氨基、二-(C3-6-炔基)-氨基、氨基-C1-6-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-6-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-6-烷基、氨基-C3-6-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-烯基、氨基-C3-6-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-炔基、羟基羰基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-6-烷基-羰基、C2-6-烯基-羰基、C2-6-炔基-羰基、甲酰基、C1-6-烷氧基-羰基、C3-6-烯氧基-羰基、C3-6-炔氧基-羰基、氨基羰基、C1-6-烷基-氨基羰基、C3-6-烯基-氨基羰基、C3-6-炔基-氨基羰基、二-(C1-6-烷基)-氨基羰基、二-(C3-6-烯基)-氨基羰基、二(C3-6-炔基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-6-烷基-羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基-羰基氨基、甲酰基-C1-6-烷基-氨基、甲酰基-C3-6-烯基-氨基、甲酰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C2-6-烯基-磺酰基、C2-6-炔基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C2-6-烯基-亚磺酰基、C2-6-炔基-亚磺酰基、C1-6-烷基-磺酰基氨基、C2-6-烯基-磺酰基氨基、C2-6-炔基-磺酰基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)-氨基磺酰基、C3-6-烯基氨基磺酰基、二-(C3-6-烯基)-氨基磺酰基、C3-6-炔基氨基磺酰基或二-(C3-6-炔基)-氨基磺酰基，
条件是若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc两者于各情况中均表示C1-6-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb两者于各情况中均表示C1-6-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
R1表示饱和的、单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧代(dioxido)-硫二氮杂(thiadiaza)杂环，
同时上述的杂环通过碳或氮原子连结至式I中的哌啶环，或
通过两个碳原子，通过碳与氮原子，通过碳与氧原子，或通过碳与硫原子，以螺环方式连结至式I中的哌啶环，
含有一或两个邻近氮原子的羰基或硫代羰基，
可在其中一个氮原子上，被C1-6-烷基、C3-6-烯基或C3-6-烯基取代，
可在一个或两个碳原子上，被C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基取代，被苯基、苯基甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-唑基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基、1-(C1-3-烷基)-吡唑基、咪唑基或1-(C1-3-烷基)-咪唑基取代，同时取代基可以相同或不同，且
其中一个上述不饱和杂环的烯双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、1，3-唑、噻吩基、呋喃、噻唑、吡咯、N-C1-3-烷基-吡咯或喹啉环，稠合至任选在氮原子上被C1-6-烷基、C3-6-烯基或C3-6-炔基取代的1H-喹啉-2-酮环，或稠合至咪唑或N-C1-3-烷基-咪唑环，或者其中一个上述不饱和杂环的两个烯双键每个可稠合至苯基或吡啶环，
同时，包含在R1中的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、
吡咯基、1，3-唑基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基、1-C1-3-烷基-吡唑基、咪唑基或1-C1-3-烷基-咪唑基，及在碳骨架中的苯并-、噻吩并-、吡啶并-及二嗪并-稠合的杂环，可另外被卤原子、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-6-烯基、羟基-C3-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C3-6-烯基、C1-6-烷氧基-C3-6-炔基、C3-6-烯氧基-C1-6-烷基、C3-6-烯氧基-C3-6-烯基、C3-6-烯氧基-C3-6-炔基、C3-6-炔氧基-C1-6-烷基、C3-6-炔氧基-C3-6-烯基、C3-6-炔氧基-C3-6-炔基、巯基、C1-6-烷硫基、C3-6-烯基硫基、C3-6-炔基硫基、氨基、C1-6-烷基-氨基、C3-6-烯基-氨基、C3-6-炔基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、二-(C3-6-烯基)-氨基、二-(C3-6-炔基)-氨基、氨基-C1-6-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-6-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-6-烷基、氨基-C3-6-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-烯基、氨基-C3-6-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-炔基、羟基羰基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-6-烷基-羰基、C2-6-烯基-羰基、C2-6-炔基-羰基、甲酰基、C1-6-烷氧基-羰基、C3-6-烯氧基-羰基、C3-6-炔氧基-羰基、氨基羰基、C1-6-烷基-氨基羰基、C3-6-烯基-氨基羰基、C3-6-炔基-氨基羰基、二-(C1-6-烷基)-氨基羰基、二-(C3-6-烯基)-氨基羰基、二-(C3-6-炔基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-6-烷基-羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基-羰基氨基、甲酰基-C1-6-烷基-氨基、甲酰基-C3-6-烯基-氨基、甲酰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C2-6-烯基-磺酰基、C2-6-炔基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C2-6-烯基-亚磺酰基、C2-6-炔基-亚磺酰基、C1-6-烷基-磺酰基氨基、C2-6-烯基-磺酰基氨基、C2-6-炔基-磺酰基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)-氨基磺酰基、C3-6-烯基氨基磺酰基、二-(C3-6-烯基)-氨基磺酰基、C3-6-炔基氨基磺酰基、二-(C3-6-炔基)-氨基磺酰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，且
包含在上文对于Ra，Rb，Rc及R1定义所给出的基团中的C3-6-烯基或C3-6-炔基的双键和三键，可与任选还包含在这些基团中的任何杂原子分开，
R2表示氢原子，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C3-6-烯基氨基、二-(C3-6-烯基)氨基、C3-6-炔基氨基、二-(C3-6-炔基)氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基羰基氨基、4-吗啉基、[双-(2-羟基-乙基)]氨基、4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基或4-(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
R2表示苯基或吡啶基，
同时，在上述R2所定义的基团中所提及或被包含作为取代基的苯基、吡啶基及二嗪基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基氨基、C1-3-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷基-硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子，或被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，
同时，C1-3-烷基可连接至包含在R2中的烷基，或连接至包含在R2中的苯基或吡啶基环，包括R2与R3所连接的氮原子，形成4-至7-员环，或
R2与R3和所附(enclosed)的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基，任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基或环-C3-7-烯基，氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-烯氧基羰基、C3-6-炔氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烯氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-炔氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其可在各种情况下，在碳骨架中被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-4-烷基-硫基、C1-4-烷基-亚磺酰基或C1-4-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R4表示杂环，其选自4-至10-员氮杂环烷基，6-至10-员氧氮杂-、硫氮杂-、S，S-二氧代硫氮杂(dioxothiaza)-和二氮杂环烷基，及6-至10-员氮杂二环烷基，
R4表示1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的次甲基可被氟原子取代，而未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，
上述的单-与双环杂环和在环中的1-(C1-6-烷基)-4-哌啶基羰基与4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基羰基，可被羟基、C1-6-烷基或羟基-C1-3-烷基单-至四取代，或任选另外被环-C3-7-烷基、羟基-C3-7-环烷基、环-C3-7-烯基、环-C3-7-烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基-C1-3-烷基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基羰基-C1-3-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-羰基、C1-6-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)氨基磺酰基、C1-3-烷基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基单取代，被环-C3-7-烷基-羰基、氮杂环-C4-7-烷基-羰基、二氮杂环-C5-7-烷基-羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基-羰基单取代，其中所述环-C3-7-烷基-羰基、氮杂环-C4-7-烷基-羰基、二氮杂环-C5-7-烷基-羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基-羰基任选在环中被C1-3-烷基取代，同时取代基可以相同或不同，且可结合至环碳或环氮原子上，
同时，包含在上文R4所定义的基团中的苯基与吡啶基，也可被卤原子，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-C1-4-烷基-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷基-硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，
或若Y1表示碳原子，则R4表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子或羟基，
R5表示C1-4-烷基，同时直链烷基可在ω位置上，被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、4-C1-4-烷基-1-哌嗪基或4-吗啉基取代，
R5表示C1-6-烷氧基羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则
R5表示一对自由电子，
或若Y1表示碳原子，则R5也可表示氟原子，或
R4与R5及Y1一起表示4-至7-员环脂肪族环，其中亚甲基可被基团-NH-、-N(C1-4-烷基)-、-N(C3-4-烯基)-、-N(C3-4-炔基)-、-N(环-C3-7-烷基)-、-N(C3-7-环烷基-C1-3-烷基)-、-N(羟基羰基-C1-3-烷基)-或-N(C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基)-置换，
同时，在上文R4所定义的基团之一中，结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-4-烷基，或若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示氟原子、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，同时两个C1-4-烷基可接合在一起形成环，且R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
同时，除非另外说明，否则在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，且
上文与下文定义中提及的保护基，是指肽化学所通用的保护基，特别是在烷氧基部分中具有1至3个碳原子的苯基烷氧基羰基，任选在苯基核中，被卤原子，被硝基或苯基，或被一或两个甲氧基取代，
例如苄氧基羰基、2-硝基-苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-甲氧基-苄氧基羰基、2-氯-苄氧基羰基、3-氯-苄氧基羰基、4-氯-苄氧基羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧基羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧基羰基，
在烷基部分中具有总计1至5个碳原子的烷氧基羰基，
例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基或叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基-甲氧基羰基，或
甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
在上文与下文定义中，在ω位置上被取代的基团表示末端被取代的基团，
卤原子表示氟、氯、溴或碘原子，且
与杂原子分开的双或三键表示通过至少一个饱和碳原子连结至杂原子的双或三键。
本发明的第二项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如上文第一项具体实施方案中所提及的定义，且
R2表示氢原子，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C3-6-烯基氨基、二-(C3-6-烯基)氨基、C3-6-炔基氨基、二-(C3-6-炔基)氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基羰基氨基、4-吗啉基、[双-(2-羟基-乙基)]氨基、4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基或4-(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
R2表示苯基或吡啶基，
同时，在上述R2所定义的基团中所提及或被包含作为取代基的苯基、吡啶基及二嗪基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基氨基、C1-3-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷基-硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子，或被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，
同时，C1-3-烷基可连接至包含在R2中的烷基，或连接至包含在R2中的苯基或吡啶基，包括R2与R3所连接的氮原子，形成4-至7-员环，
或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则Y1也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-烯氧基羰基、C3-6-炔氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烯氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-炔氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其可在各种情况下，在碳骨架中被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-4-烷基-硫基、C1-4-烷基-亚磺酰基或C1-4-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R4表示杂环，其选自4-至10-员氮杂环烷基，6-至10-员氧氮杂-、硫氮杂-和二氮杂环烷基，及6-至10-员氮杂二环烷基，
R4表示1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，
在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的次甲基可被氟原子取代，而未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，
上述的单-与双环杂环，以及1-(C1-6-烷基)-4-哌啶基羰基与4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基羰基，可在环中被C1-6-烷基单-至四取代，或任选另外被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、环-C3-7-烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基-C1-3-烷基、C1-6-烷基羰基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、羟基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)氨基羰基、C1-3-烷基磺酰基，被环-C3-7-烷基羰基、氮杂环-C4-7-烷基羰基、二氮杂环-C5-7-烷基羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基羰基单取代，其中所述环-C3-7-烷基羰基、氮杂环-C4-7-烷基羰基、二氮杂环-C5-7-烷基羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基羰基任选在环中被C1-3-烷基取代，同时取代基可以相同或不同，且可结合至环碳或环氮原子上，
同时，包含在上文R4所定义的基团中的苯基与吡啶基，也可被卤原子，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-C1-4-烷基-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，
或若Y1表示碳原子，则R4表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子，
R5表示C1-4-烷基，同时直链烷基可在ω位置上，被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、4-C1-4-烷基-1-哌嗪基或4-吗啉基取代，
R5表示C1-6-烷氧基羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则
R5表示一对自由电子，
或若Y1表示碳原子，则R5也可表示氟原子，或
R4与R5及Y1一起表示4-至7-员环脂肪族环，其中亚甲基可被-NH-、-N(C1-4-烷基)-、-N(C3-4-烯基)-、-N(C3-4-炔基)-、-N(环-C3-7-烷基)-或-N(C3-7-环烷基-C1-3-烷基)-基团置换，
同时，在上文R4所定义的基团之一中，结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-4-烷基，或若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示氟原子、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，同时两个C1-4-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，同时，除非另外说明，否则在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
本发明的第三项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q，R2及R3均如上文在第一或第二项具体实施方案中的定义，且
R1表示单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂杂环，同时上述的杂环通过碳或氮原子连结，或
通过碳与氮原子，通过碳与氧原子，或通过碳与硫原子，以螺环方式连结，
含有一或两个邻近氮原子的羰基，
可在碳原子处，被苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基或1-(C1-4-烷基)-吡唑基取代，且
其中一个上述不饱和杂环的烯烃双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、噻吩基或喹啉环，或稠合至任选在氮原子上被甲基取代的1H-喹啉-2-酮环，
同时，包含在R1中的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基或1-(C1-4-烷基)-吡唑基，及在碳骨架中的苯并-、吡啶并-及二嗪并-稠合的杂环，可另外被卤素，被C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、C1-6-烷氧基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氰基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4烷基羰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，
且除非另外说明，否则在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，且
在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
本发明的第四项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q，R2及R3均如上文在第一或第二项具体实施方案中所提及的定义，且
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂或三氮杂杂环，
同时上述的杂环是通过氮原子连结，或
通过碳与氮原子，或通过碳与氧原子，以螺环方式连结，
含有邻近氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上述不饱和杂环的烯烃双键可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时，包含在R1中，在碳骨架内的苯基与苯并-稠合的杂环，可另外被卤素，被甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、乙酰氨基、乙酰基、羟基羰基、C1-3-烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，或被卤原子，或被甲基或甲氧基单取代，
同时，除非另外说明，否则在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有烷基可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代。
本发明的第五项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q，R2及R3均如上文在第一或第二项具体实施方案中所提及的定义，且
R1表示1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并(naphth)[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，
同时在上文R1下所提及的碳骨架中，杂环可另外被甲氧基单取代，在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
本发明的第六项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，R1，R2及R3均如上文在第一、第二、第三、第四或第五项具体实施方案中所提及的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，
或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-4-烷基、羟基-C3-4-烯基、羟基-C3-4-炔基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C3-4-烯基、C1-4-烷氧基-C3-4-炔基、巯基、C1-4-烷硫基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-4-烯基-氨基、C3-4-炔基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C3-4-烯基)-氨基、二-(C3-4-炔基)-氨基、氨基-C1-4-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-4-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-4-烷基、氨基-C3-4-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-4-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-4-烯基、氨基-C3-4-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-4-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-4-炔基、羟基羰基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、C3-4-烯氧基-羰基、C3-4-炔氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、C3-4-烯基-氨基羰基、C3-4-炔基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、二-(C3-4-烯基)-氨基羰基、二-C3-4-(炔基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基、甲酰基-C3-4-烯基-氨基、甲酰基-C3-4-炔基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C3-4-烯基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C3-4-炔基-氨基、C1-4-烷基-磺酰基、C2-4-烯基-磺酰基、C2-4-炔基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C2-4-烯基-亚磺酰基、C2-4-炔基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C3-4-烯基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C3-4-炔基氨基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C3-4-烯基氨基磺酰基、二-(C3-4-烯基)-氨基磺酰基、C3-4-炔基氨基磺酰基或二-(C3-4-炔基)-氨基磺酰基，
条件是若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc两者于各情况中均表示C1-4-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb两者于各情况中均表示C1-4-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、或氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
同时，除非另外说明，否则在上文Ra、Rb及Rc所定义的基团中被提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
包含在上文对于Ra、Rb及Rc定义所给出的基团中的C3-4-烯基或C3-4炔基的双键和三键，可与任选还包含在这些基团中的任何杂原子分开，且在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
本发明的第七项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，R1，R2及R3均如上文在第一、第二、第三、第四或第五项具体实施方案中所提及的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，
或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-2-烷基、羟基-C3-烯基、羟基-C3-炔基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-4-烯基-氨基、C3-4-炔基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C3-4-烯基)-氨基、二-(C3-4-炔基)-氨基、氨基-C1-2-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、氨基-C3-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-烯基、氨基-C3-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-炔基、羟基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C1-4-烷基氨基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基，
条件是，若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc于各情况中表示C1-4-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb于各情况中表示C1-4-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
同时，除非另外说明，否则在上文Ra、Rb及Rc所定义的基团中被提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
包含在上文对于Ra、Rb及Rc定义所给出的基团中的C3-4-烯基或C3-4炔基的双键和三键，可与任选还包含在这些基团中的任何杂原子分开。
本发明的第八项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，R1，R2及R3均如上文在第一、第二、第三、第四或第五项具体实施方案中所提及的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，
或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-2-烷基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-2-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、羟基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基或C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基，
条件是，若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc于各情况中表示C1-4-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb于各情况中表示C1-4-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示C1-4-烷基、C1-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
同时，除非另外说明，否则在上文Ra、Rb及Rc所定义的基团中被提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环。
本发明的第九项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，R1，R2及R3均如上文在第一、第二、第三、第四或第五项具体实施方案中所提及的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，
或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，
条件是，若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc于各情况中表示甲基或乙基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb于各情况中表示甲基或乙基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示甲基、乙基、乙烯基或乙炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示甲基、乙基、乙烯基或乙炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义。
本发明的第十项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九项具体实施方案中所提及的定义，且
R2表示氢原子，或
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基、4-吗啉基取代，
同时，在上文R2所定义基团中提及或被包含作为取代基的苯基与吡啶基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-氨基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基氨基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0或1，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基或环-C3-7-烯基，氨基-C2-7烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各种情况下，被卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R4表示杂环，其选自4-至7-员氮杂环烷基，6-至7-员氧氮杂-、S，S-二氧代硫氮杂-和二氮杂环烷基，及7-至9-员氮杂二环烷基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，且
上述的单-与双环杂环，可被羟基、C1-3-烷基或羟基-C1-3-烷基单-或二-取代，或被苄基、环-C3-6-烷基、羟基环-C3-6-烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基羰基-C1-3-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-3-烷氧基羰基、羟基羰基-羰基、C1-3-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基单取代，
或若Y1表示碳原子，则R4也表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或若Y1表示氮原子，则R5也可表示一对自由电子，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基，或若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示氨基、C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同时两个C1-3-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，同时，除非另外说明，否则在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
本发明的第十一项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九项具体实施方案下的定义，且
R2表示氢原子，或
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基、4-吗啉基取代，
同时，在对于R2定义所给出的基团中提及或包含作为取代基的苯基与吡啶基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基氨基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基氨基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0或1，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氨基-C2-7烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各种情况下，被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R4表示杂环，其选自4-至7-员氮杂环烷基，6-至7-员氧氮杂-和二氮杂环烷基，及7-至9-员氮杂二环烷基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，
在上述的单-与双环杂环中，未直接连接至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，且
上述的单-与双环杂环，可被C1-3-烷基单-或多取代，例如单-至三取代，或被苄基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基、羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、羟基羰基、C1-3-烷氧基羰基、羟基羰基-羰基、C1-3-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺酰基单取代，
或若Y1表示碳原子，则R4表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或若Y1表示氮原子，则R5也可表示一对自由电子，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基，或若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同时两个C1-3-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，同时，除非另外说明，否则在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，且每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
本发明的第十二项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九项具体实施方案中所提及的定义，且
R2表示氢原子，或
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上，被苯基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基取代，
同时，上文所提及的苯基与苯基甲基可另外在芳族碳原子处，被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-或二-取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0或1，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基，任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基或环-C3-7-烯基，氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基或吡啶基，其可在各种情况下，被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R4表示杂环，其选自6-至7-员氮杂环烷基，6-至7-员S，S-二氧代硫氮杂-和二氮杂环烷基，及7-至9-员氮杂二环烷基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，
在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，且
上述的单-与双环杂环，可被羟基、C1-3-烷基或羟基-C1-3-烷基，被苄基、环-C3-6-烷基、羟基-C3-6-环烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基、羟基羰基-羰基、C1-6-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3烷基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基单-或二-取代，
或若Y1表示碳原子，则R4也可表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则R5也可表示一对自由电子，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基，或若Y1表示碳原子，则R6与R7也可表示C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同时两个C1-3-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基。
本发明的第十三项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如上文第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九项具体实施方案中所提及的定义，且
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上，被苯基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基取代，
同时，上文所提及的苯基与苯基甲基可在芳族碳原子处，被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲基氨基，
R8与R9于各情况中表示氢原子，且
(a)Y1表示碳原子，
q与r表示数字0或1，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示羟基、2-二乙基氨基-乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、2-羟基羰基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二甲基哌啶-1-基、4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基、2-羟基羰基-哌啶-1-基、2-甲氧基羰基-哌啶-1-基、4-羟基甲基-哌啶-1-基、4-(1-羟基环丙基)-哌啶-1-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-甲基氨基-哌啶-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基、4-羟基-4-乙基-哌啶-1-基、4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-基、4-羟基-4-羟基甲基-哌啶-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-甲基氨基-哌啶-1-基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、4-羟基羰基甲基-哌啶-1-基、4-乙氧基羰基甲基-哌啶-1-基、全氢-氮杂-1-基、全氢-1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1-乙基磺酰基-哌啶-4-基、1-异丙基磺酰基-哌啶-4-基、1-环丙基磺酰基-哌啶-4-基、4-羟基-1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1-氨基磺酰基-哌啶-4-基、1-(甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基、1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基、1-(2-羟基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-乙氧基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(3-羟基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(羟基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(羟基-甲基-氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(甲氧基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-草酰基-哌啶-4-基、1-乙氧基草酰基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基、4-环丙基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基、4-氨基磺酰基-哌嗪-1-基、4-(甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基、4-羟基羰基甲基-哌嗪-1-基、4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基、4-(2-羟基羰基乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-乙氧基羰基乙基)-哌嗪-1-基、4-(3-羟基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-基、4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-基、4-(羟基氨基甲酰基)-甲基-哌嗪-1-基、4-(羟基-甲基-氨基甲酰基)-甲基-哌嗪-1-基、4-(甲氧基氨基甲酰基)-甲基-哌嗪-1-基、1，2-二甲基-哌嗪-1-基、3-甲基-哌嗪-1-基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基、3，3-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4，5，5-五甲基-哌嗪-1-基、3，3，5，5-四甲基-哌嗪-1-基、3，3，3-三氟-2-氧代-丙基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉(thiomorpholin)-4-基、四氢吡喃-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或4-羟基羰基甲基-哌嗪-1-基，且
R5表示氢原子，或
(b)Y1表示氮原子，
q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、4-羟基羰基甲基-环己基、4-乙氧基羰基甲基-环己基、环丙基甲基、2-二乙基氨基-丙基、1-奎宁环-3-基、四氢吡喃-4-基、1-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1-氨基磺酰基-哌啶-4-基、1-(甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基、1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基、1-(2-羟基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-乙氧基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(3-羟基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(羟基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(羟基-甲基-氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(甲氧基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基，且
R5表示一对自由电子。
本发明的第十四项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九项具体实施方案中所提及的定义，且
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上，被苯基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基取代，
同时上述的苯基与苯基甲基，可在芳族碳原子处，被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲基氨基，
R8与R9于各情况中表示氢原子，且
(a)Y1表示碳原子，
q与r表示数字0或1，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，或被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示羟基、2-二乙基氨基-乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-甲基氨基-哌啶-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-甲基氨基-哌啶-1-基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基、全氢-氮杂-1-基、全氢-1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-环丙基-哌嗪-1-基、1，2-二甲基-哌嗪-1-基、3-甲基-哌嗪-1-基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基、3，3-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4，5，5-五甲基-哌嗪-1-基、3，3，5，5-四甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或4-羟基羰基甲基-哌嗪-1-基，且
R5表示氢原子，或
(b)Y1表示氮原子，
q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，或被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、2-二乙基氨基-丙基、1-奎宁环-3-基、1-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基，且
R5表示一对自由电子。
本发明的第十五项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
D，E，G，M，Q，R1，R2及R3均如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三项具体实施方案中所提及的定义，且
A与X于各情况中表示氧原子。
本发明的第十六项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A与X于各情况中表示氧原子，
R1表示1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，
且R2与R3均如上文在第一或第二项具体实施方案中所提及的定义，
同时，在上文R1下所提及的碳骨架中的杂环，可另外被甲氧基单取代，且在R1下所定义的基团中被提及或包含的所有芳族与杂芳族基团及一部分分子，可另外被卤原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
且在此项及所有前述具体实施方案中，于各情况中，特别重要的是以下化合物，其中
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，且
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-2-烷基、羟基-C3-烯基、羟基-C3-炔基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-4-烯基-氨基、C3-4-炔基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C3-4-烯基)-氨基、二-(C3-4-炔基)-氨基、氨基-C1-2-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、氨基-C3-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-烯基、氨基-C3-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-炔基、羟基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C1-4-烷基氨基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基，
同时，在基团Ra、Rb及Rc定义中提及或包含的任何烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，被包含在这些基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，且
在上文对于Ra、Rb及Rc所定义的基团中，被包含的C3-4-烯基或C3-4炔基的双键和三键，可与任选还包含在这些基团中的任何杂原子分开，
特别重要的是以下化合物，其中
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，且
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-2-烷基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-2-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、羟基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基或C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基，
同时，在基团Ra、Rb及Rc定义中提及或包含的任何烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，且被包含在这些基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，且
最特别显著重要的是以下化合物，其中
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，且
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，
其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第十七项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，
其中
A与X于各情况中表示氧原子，
R1均如上文在第五具体实施方案中所提及的定义，
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，且
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
同时，在此项与所有前述具体实施方案中，于各情况中，显著重要的是以下化合物，其中
R2与R3均如上文在第十或第十一具体实施方案中所提及的定义，
特别异常重要的是以下化合物，其中R2与R3均如上文在第十二项具体实施方案中所提及的定义，
且最特别显著重要的是以下化合物，其中R2与R3均如上文在第十三项具体实施方案中所提及的定义。
本发明的第十八项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，
其中
A与X于各情况中表示氧原子，
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-3-烷基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂杂环，通过氮原子连结至式(I)中的哌啶环，
同时上文所提及的杂环含有邻近氮原子的羰基，且羰基优选是连结至两个氮原子，且
杂环的烯烃双键稠合至苯基或噻吩基环，且苯基与噻吩基环可被卤原子，被甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，或被卤原子，被甲基或甲氧基单取代，
且R1的定义包括例如1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，其是在芳族或杂芳族部分的不饱和碳原子处，被卤原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，同时q与r的总数为1、2或3，
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，同时q与r的总数为2或3，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基，任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基，氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基或吡啶基，其可在各种情况下，被卤原子，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R4表示杂环，其选自5-至7-员氮杂环烷基或S，S-二氧代硫氮杂基团，及6-至7-员二氮杂环烷基，
同时上述的杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，且
可被一或两个羟基、C1-3-烷基或羟基-C1-3-烷基，或被环-C3-6-烷基、羟基-C3-6-环烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、羟基羰基-羰基、C1-3-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基取代，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，且
R6，R7，R8及R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基。
本发明的第十九项具体实施方案包括上文通式(I)化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A与X于各情况中表示氧原子，
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-3-烷基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂杂环，通过氮原子连结至式(I)中的哌啶环，
同时上述的杂环含有邻近氮原子的羰基，且羰基优选是连结至两个氮原子，且
杂环的烯烃双键稠合至苯基或噻吩基环，且苯基与噻吩基环可被卤原子，被甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，或被卤原子，或被甲基或甲氧基单取代，
且R1的定义的实例包括1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，其可在芳族或杂芳族部分的不饱和碳原子处，被卤原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，q与r的总和为1、2或3，
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，q与r的总数为2或3，R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基或吡啶基，其可在各种情况下，被卤原子，或被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R4表示杂环，其选自5-至7-员氮杂环烷基与6-至7-员二氮杂环烷基，同时上述的杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，且可被C1-3-烷基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，且
R6，R7，R8及R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基。
下列化合物是以实例方式指出作为上文通式(I)的最优选的化合物：
其对映异构体、非对映异构体及盐。
通式(I)化合物是通过原则上已知的方法制备。下述方法已证实对于制备根据本发明的通式(I)化合物特别有用：
(a)为制备通式(I)化合物，其中所有基团均如上文定义：
使如下通式的哌啶
其中R1是如上文定义，
与如下通式的碳酸衍生物反应，
其中Y1与Y2表示离核基团，其可为相同或不同，若A表示氧原子，则Y1与Y2优选为氯原子、对-硝基苯氧基或三氯甲氧基，或若A表示硫原子，
则Y1与Y2为氯原子，
及与如下通式的化合物反应，
其中X，D，E，G，M及Q均如上文定义，且Z1表示对于羧基的保护基，例如C1-6-烷基或苄基，同时烷基可为直链或支链的，且苄基可被一或两个甲氧基取代。Z1优选是表示甲基、乙基、叔丁基或苄基。于反应进行前，存在于式(III)化合物的基团R1和/或式(V)化合物中的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团，可通过常规保护基保护，且所用的任何保护基可在反应完成后，使用本领域技术人员所通用的方法分开。
在第一个步骤中，使通式(III)化合物与通式(IV)的碳酸衍生物，在溶剂中，例如在二氯甲烷、THF、吡啶或其混合物中，于-20至50℃的温度下，于碱例如三乙胺、吡啶或乙基二异丙基胺存在下反应。所形成的中间物可经纯化，或进一步反应，无需纯化。这些中间物与通式(V)化合物的反应也在上述溶剂之一中，且于上文所指定的温度下，于碱例如三乙胺或吡啶存在下，添加或未添加活化试剂例如4-二甲基氨基吡啶下进行。为使它们活化，也可使用金属氢化物，例如NaH或KH，使通式(V)化合物去质子化，而在此情况中，无需碱或活化试剂存在。
(b)为制备通式(I)化合物，其中所有基团均如上文定义：
使通式如下的羧酸
其中所有基团均如上文定义，与通式HNR2R3胺偶合，其中R2与R3均如上文定义。于进行反应之前，存在于式(VI)化合物和/或式HNR2R3胺的基团R2与R3中的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团，可通过常规保护基保护，且所用的任何保护基可在反应完成后，使用本领域技术人员所通用的方法分开。
此偶合优选是使用得自肽化学的方法进行(参阅，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)，二异丙基碳化二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(tetramethyluronium)六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度。这些偶合通常是以等摩尔量的偶合成分以及偶合试剂，在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物中，并于-30至+30℃间的温度，优选为-20至+25℃下进行。若必要，优选是使用N-乙基-二异丙基胺(Hünig氏碱)作为另外的辅助碱。
使用所谓的酐方法作为进一步的偶合方法，以合成通式(I)化合物(也参阅：M.Bodanszky，″Peptide Chemistry″，Springer-Verlag 1988，第58-59页；M.Bodanszky，″Principles of Peptide Synthesis″，Springer-Verlag 1984，第21-27页)。优选混合酐方法的Vaughan变型方法(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中欲被偶合的通式(VIII)的羧酸与碳酸单异丁酯的混合酐，是使用氯碳酸异丁酯于碱例如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉存在下获得。此混合酐的制备及与通式HNR2R3胺的偶合，是在一锅方法中，使用上述溶剂，并于-20至+25℃间的温度优选0℃至+25℃下进行。
(c)为制备通式(I)化合物，其中所有基团均如上文定义：
使如下通式的化合物
与通式HNR2R3胺偶合，
其中所有基团均如上文定义，且Nu表示离去基团，例如卤原子(例如氯、溴与碘原子)，在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰基氧基，苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基，所述苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基任选被氯或溴原子，或被甲基或硝基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，1H-咪唑-1-基、任选在碳骨架中被一或两个甲基取代的1H-吡唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲基氨基氧基(dimethylaminyloxy)、2(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚胺基氧基、1H-苯并-三唑-1-基氧基或叠氮基。于进行反应之前，可通过常规保护基保护存在于式(VII)化合物和/或式HNR2R3胺的基团R2与R3中的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团，且所用的任何保护基可在反应完成后，使用本领域技术人员所通用的方法分开。
此反应是于Schotten-Baumann或Einhorn条件下进行，即使各成分于至少一当量的辅助碱存在下，在-50℃至+120℃间的温度优选为-10℃至+30℃下，并任选于溶剂存在下反应。所用的辅助碱优选为碱金属与碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如乙酸钠或乙酸钾，以及叔胺，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯，所用的溶剂可为例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物；若碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐是作为辅助碱使用，则也可将水添加至反应混合物中作为共溶剂。
根据本发明的新的通式(I)化合物含有一或多个手性中心。例如，若有两个手性中心，则化合物可以两对非对映异构对映体的形式存在。本发明包括个别异构体以及其混合物。
非对映异构体可以根据不同物理-化学性质为基础分离，例如由适当溶剂通过分级结晶(fractional crystallization)，通过高压液相或柱色谱法，使用手性或优选非手性固定相。
被通式(I)所包括的外消旋物可例如于适当手性固定相(例如手性AGP、Chiralpak AD)上通过HPLC分离。含有碱性或酸性官能团的外消旋物也可通过非对映异构的旋光性盐分离，该盐是在与旋光性酸，例如(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)酒石酸单甲酯或(+)-樟脑磺酸，或与旋光性碱，例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-番木鳖碱反应时产生。
根据分离异构体的常规方法，使通式(I)化合物的外消旋物，与等摩尔量的上述旋光性酸或碱之一，在溶剂中反应，并将其所形成的结晶非对映异构的旋光性盐，利用其不同溶解度分离。此反应可在任何类型的溶剂中进行，条件是在盐的溶解度方面，其为充分不同。优选是使用甲醇、乙醇或其混合物，例如其比例为50∶50体积比。然后，使各旋光性盐溶于水中，以碱例如碳酸钠或碳酸钾，或以适当酸例如稀盐酸或甲磺酸水溶液小心地中和，并以此方式获得其相应的呈(+)或(-)形式的游离态化合物。
被通式I所包括的单独的(R)或(S)对映异构体，或两种旋光非对映异构化合物的混合物，也可以呈(R)或(S)构型的合适反应成分，通过进行上述合成而获得。
若通式(V)化合物中的基团X表示氧原子，则合成所需要的通式如下的羟基羧酸
可通过由如下通式的化合物获得，
其中在两个化学式中的D，E，G，M及Q均如上文定义。
通过在酸性介质中，用适当重氮化试剂优选为亚硝酸钠，使通式(IX)化合物重氮化，可以获得通式(VIII)化合物。若使用对映异构体纯的化合物，则获得其相应的对映异构体纯的羟基羧酸化合物，当反应进行时该构型被保留。
获得通式(VIII)化合物的替代方法，包括使通式(X)的醛与N-乙酰基甘氨酸，在作为溶剂的乙酸酐中，于碱金属乙酸盐优选为乙酸钠或乙酸钾存在下，在适当温度优选为80-130℃下反应。
使作为初产物形成的吖内酯(azlactone)水解，无需被分离，以形成通式(XI)化合物。通过于无机酸水溶液存在下，例如硫酸、磷酸或盐酸，但优选为盐酸，进一步反应以获得通式(XII)化合物。然后，以适当还原剂使这些转化成通式(VIII)化合物。
所用的还原剂可为碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠或硼氢化钾。其他还原剂为氯代二烷基硼烷，例如氯代二环己基硼烷。若使用手性氯代二烷基硼烷，例如B-氯二(3-蒎基)硼烷，则可使通式(VIII)化合物以对映异构体纯的形式分离出来。
获得通式(VIII)化合物的另一种方式，包括使(XIII)化合物
与通式如下的芳基-或杂芳基-甲基卤化物进行烷基化反应，
其中Hal表示氯、溴或碘原子，且D，E，G，Q及M均如上文定义，类似文献上已知的方法(Michael T.Crimmins，Kyle A.Emmitte和Jason D.Katz，Org.Lett.2，2165-2167[2000])。
然后，可将所形成的非对映异构产物使用物理化学方法，优选是使用色谱法或重结晶来分离。手性助剂的水解分裂与苄基保护基的分开，也揭露了一种获得通式(V)的对映异构体纯的羟基羧酸化合物的可行方法。
通式(VIII)化合物的进一步反应以获得通式(V)化合物，是在醇介质中，优选是在甲醇或乙醇中，于适当酸例如盐酸存在下进行的。反应可替代地通过与亚硫酰氯，在醇溶剂优选为甲醇中反应来完成。
若通式(V)化合物中的基团X表示硫原子，则合成所需要的通式如下的硫代羧酸，
其中D，E，G，M及Q均如上文定义，且Z1表示如方法(a)中所述对于羧基的保护基，可通过由其中X表示氧原子的通式(V)化合物获得。
通过通式(V)化合物与C1-6-烷基硫代羧酸的Mitsunobu反应，其中烷基链可为直链或支链的，但优选是表示甲基，来获得这些化合物的相应烷基硫代羧酸酯。这些可根据已知方法水解，以获得通式(XV)化合物(BertStrijtveen和Richard M.Kellogg，J.Org.Chem.51，3664-3671[1986])。
所有含伯或仲氨基、羟基或羟基羰基官能团的通式(I)化合物，优选是由包含保护基的前体获得的。对于氨基官能团的保护基的实例，包括例如苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基-苄氧基羰基、4-甲氧基-苄氧基羰基、2-氯-苄氧基羰基、3-氯-苄氧基羰基、4-氯-苄氧基羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧基羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧基羰基，在烷基部分中具有总计1至5个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基或叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基甲氧基羰基，或甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
对于羟基官能团的保护基，可为例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基。
对于羟基羰基官能团的保护基，可为例如具有总计1至5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、苄基或4-甲氧基苄基。
所获得的通式I化合物若含有适当碱性官能团，则其可被转化成其与无机或有机酸类的生理学上可接受的盐，特别是对于医药用途而言。合适的酸包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苯乙醇酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
而且，新的式(I)化合物若含有羧酸官能团，则其可被转化成与无机或有机碱的加成盐，特别是对于医药用途而言，可被转化成生理学上可接受的加成盐。供此目的的合适的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
若通式(I)化合物仅具有一个手性元素，则本发明涉及外消旋物。然而，本申请也包括对映体的个别非对映异构对或其混合物，其在若通式(I)化合物存在一个以上手性元素时可获得，以及构成上述外消旋物的个别旋光性对映异构体。
也被包含在本发明主题之中的是根据本发明的化合物，包括其盐，其中一或多个氢原子，例如一、二、三、四或五个氢原子，被氘置换。
新的通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐，基于它们选择性的CGRP拮抗性质，它们具有有价值的药理学性质。本发明进一步涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的用途及其制备。
上述的新的通式I化合物及其生理学上可接受的盐具有CGRP拮抗性质，并在CGRP受体结合研究中显示出良好的亲和力。这些化合物是在下文所述的药理学试验系统中显示CGRP拮抗性质。
进行下述实验，以证实上述的化合物对于人类CGRP受体的亲和力及其拮抗性质：
A.与SK-N-MC细胞(表达人类CGRP受体)的结合研究
将SK-N-MC细胞在“Dulbecco改进的Eagle培养基”中培养。自铺满培养物移除培养基。将细胞以PBS缓冲液(Gibco 041-04190M)洗涤两次，通过添加已与0.02％EDTA混合的PBS缓冲液来脱附(detached)，并通过离心分离。再悬浮于20毫升“平衡盐溶液”[BSS(以mM表示)：NaCl 120，KCl 5.4，NaHCO3 16.2，MgSO4 0.8，NaHPO4 1.0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖5.5，HEPES 30，pH 7.40]中之后，使细胞于100x g下离心两次，并再悬浮于BSS中。在已测定了细胞数目后，使用Ultra-Turrax使细胞均质化(homogenise)，并于3000x g下离心10分钟。清除上层清液，并使粒状沉淀(pellet)在富含1％牛血清白蛋白与0.1％杆菌肽的三羟基甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(10mM Tris，50mMNaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.40)中再离心，并再悬浮(1毫升/1000000个细胞)。使已均质化的产物于-80℃下冷冻。膜制品于这些条件下稳定超过6周。
于解冻后，将已均质化的产物用分析缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.40)以1∶10稀释，并以Ultra-Turrax均质化30秒。使230微升已均质化的产物于环境温度下，与50pM 125I-碘酪氨酰基-降钙素-基因-相关肽(Amersham)，及总体积250微升渐增浓度的待测物质一起孵育180分钟。使用细胞收获器，通过快速过滤经过已用聚乙烯亚胺(0.1％)处理的GF/B-玻璃纤维滤器，使孵育结束。使用γ计数器测量与蛋白质相结合的放射性。非特异性结合被定义为在孵育期间，于1μM人类CGRP-α存在下的结合放射性。
浓度结合曲线是使用电脑辅助的非线性曲线匹配进行分析。
在所述试验中，上文所提及的化合物显示IC50值≤10000nM。
B.在SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗作用
将SK-N-MC细胞(1百万个细胞)用250微升培养缓冲液(Hanks’HEPES，1mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，1％BSA，pH 7.4)洗涤两次，并于37℃下预培养15分钟。在以渐增浓度(10-11至10-6M)添加作为激动剂的CGRP(10微升)，或另外添加3至4种不同浓度的物质后，使混合物再培养15分钟。
然后，通过添加20微升1M HCl萃取细胞内cAMP，并离心分离(2000xg，4℃，15分钟)。使上层清液在液氮中冷冻，并储存于-20℃下。
试样的cAMP含量是通过放射免疫测定法(Messrs.Amersham)确定，并以图形方式确定以拮抗方式作用的物质的pA2值。
通式I化合物是在所述的体外试验模型中，于10-12至10-5M间的剂量范围内显示出CGRP拮抗性质。
鉴于其药理学性质，因此通式I化合物及其与生理学上可接受酸形成的盐，适用于头痛、特别是偏头痛或丛集性头痛的急性与预防性治疗。而且，通式I化合物对于下述疾病也具有正面作用：非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、复合区域性疼痛综合征(complex regional painsyndrome)(CRPS1)、心血管疾病、吗啡耐受性、由梭菌毒素(clostridium toxin)所引起的腹泻、皮肤病，特别是热与辐射诱发的皮肤损伤包括晒斑，炎性疾病，例如关节的炎性疾病(关节炎)、口腔粘膜的神经源性炎症(neurogenicinflammation)、炎性肺病、过敏性鼻炎、哮喘，伴随着过度血管扩张与所形成的对组织低血液供应的疾病，例如休克与脓毒症。此外，根据本发明的化合物具有一般减轻疼痛的作用。
在雌激素不足的妇女与患有前列腺癌而经激素治疗的患者中，因血管扩张与增加血流所造成的绝经期热潮红的症状，有利地受到本申请CGRP拮抗剂以预防和急性治疗能力的影响，此治疗途径与激素置换不同之处在于不存在副作用。
获得相应作用所需要的剂量，当以静脉内方式或皮下方式给药时，可合宜地为0.0001至3mg/kg体重，优选为0.01至1mg/kg体重，而当以口服方式、经鼻方式或通过吸入给药时，为0.01至10mg/kg体重，优选为0.1至10mg/kg体重，于各情况中一天1至3次。
若使用CGRP拮抗剂和/或CGRP释出抑制剂的治疗是作为对常规激素代用品的补充给予，则最好是降低上文所指定的剂量，于此种情况中，剂量可为上述下限的1/5，至高达所指定上限的1/1。
根据本发明制备的化合物无论是独自或任选组合(combination)使用治疗偏头痛的其他活性物质，可通过静脉内、皮下、肌内、直肠内、鼻内途径、通过吸入、经皮或口服方式给药，而气雾剂制剂特别适用于吸入。此组合可同时或相继给药。
可组合使用的活性物质种类，包括例如止吐药、促动力药(prokinetics)、神经安定药(neuroleptics)、抗抑郁药、神经激肽拮抗剂、血管紧张肽受体阻断剂(血管紧张素II拮抗剂)、iNOS抑制剂、AMPA拮抗剂、抗惊厥剂、组胺-H1受体拮抗剂、抗毒蕈碱(antimuscarinics)、β-阻断剂、α-激动剂和α-拮抗剂、麦角生物碱、温和镇痛药、非类固醇抗炎药、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1B/1D激动剂或其他抗偏头痛剂，其可与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素，或脂质例如硬脂或其合适的混合物，一起配制成常规的盖仑(galenic)制剂，例如素片或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、经计量的剂量气雾剂或栓剂。
因此，可用于上述组合的其他活性物质，包括例如非类固醇抗炎药，醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、硫唑嘌呤、双氯芬酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、来氟米特、氯诺昔康、甲灭酸、萘普生、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、佐美酸(zomepirac)或其药学上可接受的盐，以及美洛昔康，及其他选择性COX2-抑制剂，例如罗非考昔与塞来考昔。
也可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、赛克力嗪(cyclizine)、异丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻吗洛尔、异美汀、苯噻啶(pizotifen)、botox、加巴喷丁、托吡酯(topiramate)、核黄素、孟鲁司特、赖诺普利、普鲁氯哌嗪(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、可乐定、吲哚拉明、卡马西平、苯妥英、丙戊酸盐(valproate)、阿米替林(amitryptiline)、利多卡因或地尔硫，及其他5-HT1B/1D激动剂，例如阿莫曲坦(almotriptan)、阿维曲普坦(avitriptan)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马普坦及佐米曲坦(zolmitriptan)。
这些活性物质的剂量最好为最低建议剂量的1/5至正常建议剂量的1/1，即例如20至100毫克舒马普坦。
本发明进一步涉及根据本发明化合物的用途，其作为有价值的辅剂，以生产和纯化(通过亲和色谱法)抗体，以及在RIA与ELISA测定中，于适当放射性标记，例如通过合适前体的氚化作用，例如通过使用氚的催化氢化，或以氚置换卤原子之后，在神经递质研究中作为诊断或分析辅剂。
实验部分
通常，已经获得关于所制的化合物的IR、1H-NMR和/或质谱。
除非另外说明，否则Rf值是使用现成硅胶TLC板60F254(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05714)获得，未使用展开槽饱和。
以名称Polygram所获得的Rf值，是使用由Messrs Macherey-Nagel制造的现成Polygram SIL G/UV254TLC薄膜(以0.2毫米硅胶涂覆)(Düren，项目编号805 021)获得。
以名称Polygram-Alox所获得的Rf值，是使用由Messrs Macherey-Nagel制造的现成Polygram Alox N/UV254TCL板(以0.2毫米氧化铝涂覆)(Düren，项目编号802 021)获得。
对于洗脱剂给出的比例，指的是所讨论的每个溶剂的体积单位。对于NH3所指定的体积单位，是指NH3在水中的浓溶液。
除非另外说明，否则用于处理反应溶液的酸、碱及盐溶液，为特定浓度的含水系统。
对于色谱纯化，是使用由Millipore制造的硅胶(MATREXTM，35-70μm)。
对于色谱纯化，是使用由Messrs ICN Biomedicals制造的氧化铝(Eschwege，项目编号02090)。所需要的活性期，是在使用之前，根据制造者的说明书制成。
所提供的HPLC数据是使用下文所指定的参数测量：
方法A：
| 时间(分钟) | 水(含有0.1％甲酸)的体积百分比 | 乙腈(含有0.1％甲酸)的体积百分比 |
| 0 | 95 | 5 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 95 | 5 |
分析柱：Zorbax柱(Agilent技术)，SB(Stable Bond)C18；3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流速：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；于254nm下检测
方法B：
| 时间(分钟) | 水(含有0.1％甲酸)的体积百分比 | 乙腈(含有0.1％甲酸)的体积百分比 |
| 0 | 95 | 5 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 95 | 5 |
分析柱：Waters对称C18；3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流速：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；于254nm下检测
方法C：
| 时间(分钟) | 水(含有0.1％甲酸)的体积百分比 | 乙腈(含有0.1％甲酸)的体积百分比 |
| 0 | 95 | 5 |
| 8 | 50 | 50 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 90 | 10 |
分析柱：Zorbax柱(Agilent技术)，Bonus-RP C14；3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流速：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；于254nm下检测
方法D：
| 时间(分钟) | 水(含有0.1％甲酸)的体积百分比 | 乙腈(含有0.1％甲酸)的体积百分比 |
| 0 | 95 | 5 |
| 8 | 50 | 50 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 90 | 10 |
分析柱：Zorbax柱(Agilent技术)，SB(Stable Bond)C18；3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流速：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；于254nm下检测
方法E：
| 时间(分钟) | 水(含有0.1％甲酸)的体积百分比 | 乙腈(含有0.1％甲酸)的体积百分比 |
| 0 | 95 | 5 |
| 4.5 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.5 | 90 | 10 |
分析柱：Zorbax柱(Agilent技术)，SB(Stable Bond)C18；3.5微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流速：1.6毫升/分钟；注射体积：5微升；于254nm下检测
方法F：
| 时间(分钟) | 水(含有0.04％三氟乙酸)的体积百分比 | 乙腈(含有0.04％三氟乙酸)的体积百分比 |
| 0 | 80 | 20 |
| 30 | 20 | 80 |
分析柱：Waters对称性C8；5微米；4.6×150毫米；柱温：25℃；流速：1.3毫升/分钟；注射体积：5微升；于254nm下检测
在制备型HPLC纯化中，通常是使用与用于收集分析型HPLC数据相同的梯度液。
产物是在质量控制(mass control)下收集，并将含有产物的级分合并，及冷冻干燥。
若对于构型未给予详细信息，则不清楚其是否为纯的对映异构体，或其是否已发生部分或甚至完全外消旋作用。
下列缩写使用于实验的描述中：
Boc 叔丁氧基羰基
cyc 环己烷
DCM 二氯甲烷
DIPE 二异丙基醚
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
semiconc. 半浓的
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOAc 乙酸
HOBt 1-羟基苯并三唑-水合物
i.vac. 在真空中(在真空下)
KOH 氢氧化钾
conc. 浓的
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
NaOAc 乙酸钠
NaCl 氯化钠
NaOH 氢氧化钠
n.d. 未测得
PE 石油醚
RT 环境温度
TBME 叔丁基甲基醚
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例1
(R)-1-(3，4-二溴-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
1a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3，4-二溴-苯基)-丙烯酸
将22.1克(83.7毫摩尔)3，4-二溴苯甲醛、14.7克(126毫摩尔)N-乙酰基甘氨酸及10.3克(126毫摩尔)NaOAc在100毫升乙酸酐中的混合物于118℃(内部温度)加热1.5小时。在反应已结束后，使反应混合物冷却至100℃，然后，分批与20克冰(放热反应)混合，同时保持内部温度低于120℃。将反应混合物再于95℃加热2小时，接着添加至240毫升水与120毫升甲苯的混合物中，并于室温下搅拌1小时。将沉淀物抽吸过滤，以各50毫升甲苯及水洗涤，并于40℃下，在循环空气干燥器中干燥过夜。
产量：20.8克(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝362/364/366(2个Br)
Rf＝0.19(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
1b 3-(3，4-二溴-苯基)-2-氧代-丙酸
将125毫升冰冷4M HCl添加至11.98克(32.82毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3，4-二溴-苯基)-丙烯酸在90毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液内，然后使反应混合物回流2小时。将冷却至约40℃的反应溶液倾倒在450毫升水上，将所形成的悬浮液与300毫升甲苯合并，并搅拌过夜。以水萃取有机相，直到在液相之间形成沉淀物为止。将其抽吸过滤，分离各相，使甲苯相蒸干达一半，再一次与水混合，并抽吸过滤所形成的沉淀物。接着，将其与第一个沉淀物合并，并于50℃下，在循环空气干燥器中干燥。
产量：5.73克(理论值的54％)
ESI-MS：(M+H)+＝319/321/323(2个Br)
Rf＝0.17(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
1c(R)-3-(3，4-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸
将6.1克(19.0毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)(chlordiisopinocampheyl)硼烷在40毫升THF中的溶液，于30分钟内，逐滴添加至5.1克(15.8毫摩尔)3-(3，4-二溴-苯基)-2-氧代-丙酸与2.2毫升(15.8毫摩尔)三乙胺在20毫升THF中已冷却至-35℃的溶液内，并使反应混合物于此温度下保持1小时。将反应溶液小心地与30毫升1M NaOH(放热)和30毫升叔丁基甲基醚合并，搅拌15分钟，分离出有机相，然后以25毫升水与15毫升1M NaOH萃取。以2M HCl使合并的水相酸化，于各情况中以40毫升叔丁基甲基醚萃取三次，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70∶30∶3)。
产量：3.2克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝321/323/325(2个Br)
保留时间(HPLC)：7.0分钟(方法A)
1d(R)-3-(3，4-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯
将0.8毫升(10.9毫摩尔)亚硫酰氯逐滴添加至3.2克(9.9毫摩尔)(R)-3-(3，4-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸在40毫升无水EtOH中已冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。于真空中蒸干反应溶液，将残留物与30毫升DCM合并，并过滤，以移除不溶性沉淀物。在已除去溶剂后，获得产物，为粘稠油，使其进一步反应，无需纯化。
产量：3.1克(理论值的88％)
ESI-MS：(M+H)+＝351/353/355(2个Br)
保留时间(HPLC)：8.1分钟(方法A)
1e 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-碳酰氯
将6.0克(12.1毫摩尔)光气(20重量％，在甲苯中)添加至2.5克(10.2毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮与2.6毫升(14.9毫摩尔)乙基二异丙基胺在75毫升DCM中的已冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于此温度下搅拌30分钟。使混合物温热至室温，在真空中蒸干至约50毫升，并通过硅胶过滤，将其以200毫升DCM/EtOAc(1∶1)洗涤，并使合并的有机滤液再一次在真空中蒸干。将残留物与DIPE一起搅拌，抽吸过滤，并在真空中干燥。
产量：2.4克(理论值的77％)
Rf＝0.43(硅胶，DCM/EtOAc 1∶1)
1f(R)-2-(3，4-二溴-苯基)-1-乙氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将362毫克(55％，在矿物油中，9.06毫摩尔)NaH分批添加至2.90克(8.24毫摩尔)(R)-3-(3，4-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯在50毫升无水THF中已冷却至0℃的溶液内，并将混合物于此温度下再搅拌30分钟，在此段时间内，形成深褐色悬浮液。接着，分批添加2.15克(6.99毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-碳酰氯，同时冷却，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。添加50毫升半饱和NaHCO3溶液，于各情况中以50毫升EtOAc将混合物萃取两次，将合并的有机相以50毫升饱和NaCl溶液洗涤，并经Na2SO4过滤有机相。在已除去溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，EtOAc/cyc 3∶1)。
产量：3.64克(理论值的84％)
ESI-MS：(M+H)+＝622/624/626(2个Br)
保留时间(HPLC)：10.0分钟(方法A)
1g(R)-2-(3，4-二溴-苯基)-1-羟基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
于室温下，将210毫克(9.0毫摩尔)LiOH·6H2O在40毫升水中的溶液，添加至3.64克(5.83毫摩尔)(R)-2-(3，4-二溴-苯基)-1-乙氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在70毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌7小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于100毫升水中，添加1M HCl，直到获得酸性反应物为止，滤出沉淀物，并于50℃下，在真空干燥室中干燥。使产物进一步反应，无需纯化。
产量：3.36克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+＝594/596/598(2个Br)
保留时间(HPLC)：8.5分钟(方法A)
1h(R)-1-(3，4-二溴-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将80毫克(0.13毫摩尔)(R)-2-(3，4-二溴-苯基)-1-羟基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、43.2毫克(0.13毫摩尔)TBTU及37微升(0.27毫摩尔)三乙胺在1.5毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后，添加24.9毫克(0.134毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪，接着将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液经过注射滤器(injection filter)过滤，并直接通过HPLC纯化，无需任何进一步处理。合并含有产物的级分(fractions)，并冻干。
产量：87.6毫克(理论值的87％)
ESI-MS：(M+H)+＝759/761/763(2个Br)
保留时间(HPLC)：5.0分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式制自80毫克(R)-2-(3，4-二溴-苯基)-1-羟基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
下列化合物可以类似方式制自(R)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸2-(3，4-二溴苯基)-1-羟基羰基-乙酯及相应量的胺：
实施例19
(R)-1-(3，4-二溴-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将125毫克(0.15毫摩尔)(R)-1-(3，4-二溴-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在20毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌16小时。使反应混合物冻干，并获得产物，为双盐酸盐。
产量：110毫克(理论值的91％)
ESI-MS：(M+H)+＝745/747/749(2个Br)
保留时间(HPLC)：5.4分钟(方法A)
实施例20
(R)-1-(3，4-二溴-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将79毫克(0.09毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(3，4-二溴-苯基)-2[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在15毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌16小时。使反应混合物冻干，并获得产物，为双盐酸盐。
产量：76毫克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝745/747/749(2个Br)
保留时间(HPLC)：5.7分钟(方法A)
实施例21
(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
21a 2-乙酰基氨基-3-(3，4-二溴苯基)-丙烯酸
将20.0克(112毫摩尔)3，4-二氯苯甲醛、19.7克(168毫摩尔)N-乙酰基甘氨酸及13.8克(168毫摩尔)NaOAc在80毫升乙酸酐中的混合物于120℃(油浴温度)加热5小时。在反应已结束后，使用冰浴使反应混合物冷却，然后，慢慢地与60毫升水合并(轻微放热反应)。将反应混合物于80℃再加热1.5小时，稍微冷却，接着添加至400毫升水与200毫升甲苯的混合物内，并于室温下搅拌过夜。将沉淀物抽吸过滤，以甲苯及水洗涤，然后与乙醚合并，并抽吸过滤。
产量：21.0克(理论值的68％)
ESI-MS：(M+H)+＝274/276/278(2个Cl)
Rf＝0.16(硅胶，DCM/MeOH/NH380∶20∶2)
21b 3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸
将140毫升4M HCl添加至21.0克(76.6毫摩尔)2-乙酰基氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸在100毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的悬浮液内，然后，将反应混合物于125℃的油浴温度下加热4小时。将已冷却的反应溶液倾倒在350毫升水与120毫升甲苯的经冷却的混合物上。分离各相，将水相再一次以甲苯萃取，将合并的有机相以水萃取，经Na2SO4过滤，及在真空中蒸干。使残留物溶于1M NaOH中，并以乙醚洗涤两次。以2M HCl使水相酸化，并以EtOAc萃取三次。使合并的有机相经Na2SO4过滤，在真空中蒸干。将残留物与乙醚合并，抽吸过滤，并在真空干燥橱中干燥。
产量：8.20克(理论值的46％)
ESI-MS：(M+H)+＝231/233/235(2个Cl)
Rf＝0.11(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
21c(R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-丙酸
将12.2克(38.0毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在20毫升THF中的溶液，于30分钟内，逐滴添加至8.0克(34.3毫摩尔)3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸与5.2毫升(38.0毫摩尔)三乙胺在40毫升THF中的已冷却至-35℃的溶液内，并使反应混合物于此温度下保持1小时。移除冷却浴，并将反应溶液于室温下搅拌4小时。然后，将反应溶液于5-10℃下，小心地与50毫升1M NaOH(放热)及30毫升TBME合并，并搅拌15分钟。分离出有机相，并以25毫升水及15毫升1M NaOH萃取。以2M HCl使合并的水相酸化，于各情况中以40毫升TBME萃取三次，使合并的有机相以Na2SO4干燥。并在真空中蒸干。使残留物溶于80毫升沸水中，并经过西莱特硅藻土(celite)抽吸过滤。以NaCl使滤液饱和，并以EtOAc萃取三次。使合并的有机相经Na2SO4过滤，并再一次在真空中蒸干。使粗产物进一步反应，无需纯化。
产量：3.9克(理论值的48％)
ESI-MS：(M+H)+＝233/235/327(2个Cl)
保留时间(HPLC)：6.8分钟(方法A)
Rf＝0.87(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
21d(R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯
将50毫升含乙醇的HCl添加至3.5克(14.9毫摩尔)(R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-丙酸在50毫升EtOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌4小时。于真空中蒸干反应溶液，将残留物与DCM合并，以15％K2CO3溶液萃取，并使有机相以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，获得产物，为油状物，使其进一步反应，无需纯化。
产量：2.6克(理论值的66％)
ESI-MS：(M+H)+＝263/265/267(2个Cl)
Rf＝0.91(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
21e(R)-2-(3，4-二氯-苯基)-1-乙氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将450毫克(55％，在矿物油中，10.3毫摩尔)NaH分批添加至2.6克(9.9毫摩尔)(R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯在50毫升THF中已冷却至0℃的溶液内，并于此温度下再搅拌30分钟。接着，分批添加3.7克(11.9毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-碳酰氯，同时冷却，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。于真空中蒸干反应溶液，将残留物与DCM合并，分离出有机相，以10％柠檬酸溶液和15％K2CO3溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，获得产物，使其反应，无需任何进一步纯化。
产量：5.2克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝534/536/538(2个Cl)
Rf＝0.77(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
21f 1-羧基-(R)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将348毫克(14.5毫摩尔)氢氧化锂在10毫升水中的溶液，于室温下，添加至5.2克(9.7毫摩尔)2-(3，4-二氯-苯基)-1-乙氧基-羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-(R)-羧酸酯在30毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，使残留物溶于15％K2CO3溶液中，并以EtOAc将水相洗涤三次。将水相与5M HCl混合，并搅拌直到获得酸性反应物为止，并以DCM彻底萃取。使合并的有机相经Na2SO4过滤，并在真空中除去溶剂。使残留物溶于异丙醇中，并滤出沉淀物。于真空中蒸干滤液，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，梯度液DCM/MeOH/NH3 10∶0∶0至75∶25∶5，合并其相应的级分，除去溶剂，将残留物与乙醚合并，并抽吸过滤。
产量：2.2克(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝506/508/510(2个Cl)
Rf＝0.51(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
21g(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将80毫克(0.16毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸1-羧基-(R)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酯、58毫克(0.18毫摩尔)TBTU及25微升(0.18毫摩尔)三乙胺在2毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌10分钟。然后，添加33毫克(0.18毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液经过注射滤器过滤，并直接通过HPLC纯化，无需任何进一步处理。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：35.0毫克(理论值的33％)
ESI-MS：(M+H)+＝671/673/675(2个Cl)
保留时间(HPLC)：5.3分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自80毫克(实施例22至24)或160毫克(实施例25至27)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸1-羧基-(R)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酯及相应量的胺：
实施例28
(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将30毫克(0.04毫摩尔)(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例25)在5毫升4M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。冻干反应混合物，并获得产物，为HCl盐。
产量：18毫克(理论值的66％)
ESI-MS：(M+H)+＝657/659/661(2个Cl)
Rf＝0.33(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例29
(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将35毫克(0.05毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例26)在5毫克4M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。冻干反应混合物，并获得产物，为HCl盐。
产量：24毫克(理论值的75％)
ESI-MS：(M+H)+＝657/659/661(2个Cl)
Rf＝0.30(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例30
(R)-2-4，4′-联哌啶基-1-基-1-(3，4-二氯-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将30毫克(0.04毫摩尔)1′-{(R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4，4′-联哌啶基-1-羧酸叔丁酯(实施例27)在5毫克4M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。冻干反应混合物，并获得产物，为HCl盐。
产量：16毫克(理论值的58％)
ESI-MS：(M+H)+＝656/658/660(2个Cl)
实施例31
(R)-1-(4-氯-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
31a 5-溴-2-氯-1，3-二甲基苯
于0℃下，将100毫升半浓HCl中的40.0克(200毫摩尔)4-溴-2，6-二甲基胺，与90毫升水中的15.2克(220毫摩尔)NaNO2合并，搅拌20分钟，与21.7克(220毫摩尔)CuCl在90毫升半浓HCl中的溶液合并，并于70℃下搅拌2小时，及在室温下搅拌15小时。在反应已结束后，将反应混合物倾倒在200毫升水上，并以TBME萃取。合并有机相，以2M NaOH萃取，直到有机相仍然保持无色为止，然后以Na2SO4使合并的有机相干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，环己烷/DCM 1∶1)。
产量：30.7克(理论值的70％)
ESI-MS：(M+H)+＝218/220/222(Br，Cl)
Rf＝0.84(硅胶，环己烷/DCM1∶1)
31b 2-乙酰基氨基-3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
于氮气下，将420毫升三乙胺与200毫升乙腈中的30.0克(136.7毫摩尔)5-溴-2-氯-1，3-二甲基苯、24.0克(164.0毫摩尔)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯，与3.4克(10.9毫摩尔)三-邻-甲苯基-磷烷(phosphane)及2.4克(10.9毫摩尔)Pd(OAc)2合并，并于80℃下搅拌18小时。将沉淀物抽吸过滤，于真空中蒸干滤液，与800毫升DCM及800毫升水合并，分离出有机相，且以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，将残留物与EtOAc一起搅拌，抽吸过滤，并在真空中干燥。
产量：29.4克(理论值的76％)
ESI-MS：(M+H)+＝282/284(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：7.8分钟(方法A)
31c 3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将330毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的29.4克(105毫摩尔)2-乙酰基氨基-3-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-丙烯酸甲酯，与500毫升已冷却的4M HCl合并，于回流温度下搅拌6小时，并在室温下搅拌16小时。在反应已结束后，将反应混合物倾倒在1650毫升水上，搅拌1小时，抽吸过滤，并将结晶在50℃下在真空干燥橱中干燥。使产物由甲苯重结晶。
产量：12.3克(理论值的52％)
ESI-MS：(M+H)+＝225/227(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：7.9分钟(方法A)
31d(R)-3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
于-35℃下，将130毫升THF与7.6毫升(54.4毫摩尔)三乙胺中的12.3克(54.4毫摩尔)3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸，在30分钟内，与21.0克(65.3毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在65毫升THF中的溶液合并，并于此温度下搅拌2小时。在反应已结束后，使反应混合物于0℃下以50毫升1M NaOH使呈碱性(放热)，搅拌3小时，与30毫升TBME合并，及分离各相。将有机相以50毫升水及30毫升1M NaOH洗涤。以2M HCl使合并的水相酸化，并以TBME萃取。使有机相以Na2SO4干燥，并在真空中蒸干。使产物进一步反应，无需纯化。
产量：12.5克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝227/229(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：7.1分钟(方法A)
31e(R)-3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
将4.4毫升(59.9毫摩尔)SOCl2逐滴添加至12.45克(54.4毫摩尔)(R)-3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸在300毫升MeOH中的已冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。在真空中蒸干反应溶液，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 4∶1)。
产量：10.1克(理论值的76％)
ESI-MS：(M+NH4)+＝260/262(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：8.1分钟(方法A)
31f(R)-2-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
于氮气下，将30毫升吡啶中的1.0克(8.2毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶，与1.7克(8.2毫摩尔)氯甲酸4-硝基苯酯合并，在室温下搅拌40分钟，然后添加2.0克(8.2毫摩尔)(R)-3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯，将混合物于室温下再搅拌20分钟，接着与2.0克(8.2毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮合并，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于EtOAc中，以10％KHSO4及饱和NaHCO3溶液洗涤，并使有机相干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 1∶1至1∶2)。
产量：2.16克(理论值的51％)
ESI-MS：(M+H)+＝514/516(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：10.1分钟(方法A)
31g(R)1羧基-2-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将150毫克(0.60毫摩尔)LiOH在30毫升水中的溶液，添加至2.15克(4.18毫摩尔)(R)-2-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在60毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于100毫升水中，以1M HCl酸化，过滤沉淀物，并于40℃下，在真空干燥橱中干燥。
产量：2.05克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝500/502(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：8.8分钟(方法A)
31h(R)-1-(4-氯-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将80毫克(0.16毫摩尔)(R)-2-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、51毫克(0.16毫摩尔)TBTU及28微升(0.20毫摩尔)三乙胺在1.5毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后，添加30毫克(0.16毫摩尔)1-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应溶液经过注射滤器过滤，并直接通过HPLC纯化，无需任何进一步处理。合并含有产物的级分并冻干。
产量：18毫克(理论值的17％)
ESI-MS：(M+H)+＝665/667(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：5.6分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自80毫克(实施例32至34)，或于各情况中，得自140毫克(实施例35与36)(R)-1-羧基-2-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例37
(R)-1-(4-氯-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将64.0毫克(0.09毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例35)在5毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。冻干反应混合物，并获得产物，为双盐酸盐。
产量：61.2毫克(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝651/653(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：5.9分钟(方法A)
实施例38
(R)-1-(4-氯-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将59毫克(0.08毫摩尔)(R)-1-(4-氯-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例36)在5毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。冻干反应混合物，并获得产物，为双盐酸盐。
产量：55.7毫克(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝651/653(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：5.5分钟(方法A)
实施例39
(R)-1-(3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
39a(R)-1-羧基-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将20毫升MeOH中的500毫克(1.0毫摩尔)1-羧基-(R)-2-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例31g)，与100毫克10％Pd/C及2毫升三乙胺合并，并于室温及3巴下氢化10天。于反应已结束后，在真空中蒸干反应混合物，使残留物溶于25毫升水中，以1M HCl酸化，将沉淀物抽吸过滤，并于40℃下，在真空干燥橱中干燥。
产量：418毫克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+＝466
保留时间(HPLC-MS)：8.3分钟(方法A)
39b(R)-1-(3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将50毫克(0.16毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、35毫克(0.11毫摩尔)TBTU及19微升(0.13毫摩尔)三乙胺在1毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后，添加20毫克(0.11毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应溶液经过注射滤器过滤，并直接通过HPLC纯化，无需任何进一步处理。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：33毫克(理论值的49％)
ESI-MS：(M+H)+＝631
保留时间(HPLC-MS)：5.3分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自50毫克(实施例40与41)，或于各情况中，得自80毫克(实施例42与43)(R)-1-羧基-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例44
(R)-1-(3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将45毫克(0.06毫摩尔)(R)-1-(3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例42)在10毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。冻干反应混合物。使粗产物溶于1毫升DMF中，以0.6毫升饱和K2CO3溶液使其呈碱性，并通过HPLC以色谱法纯化。
产量：26.8毫克(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝617
保留时间(HPLC-MS)：5.4分钟(方法A)
实施例45
(R)-2-[4，4’]联哌啶基-1-基-1-(3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将101毫克(0.14毫摩尔)1′-{(R)-3-(3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4，4′-联哌啶基-1-羧酸叔丁酯(实施例43)在10毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。冻干反应混合物。使粗产物溶于1毫升DMF中，以0.6毫升饱和K2CO3溶液使其呈碱性，并通过HPLC以色谱法纯化。
产量：18.7毫克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝616
保留时间(HPLC-MS)：6.5分钟(方法A)
实施例46
(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
46a 2-乙酰基氨基-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)丙烯酸甲酯
于氮气下，将475毫升三乙胺与250毫升乙腈中的50.0克(171毫摩尔)3，5-双-(三氟甲基)-溴苯、25.0克(171毫摩尔)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯，与3.9克(12.4毫摩尔)三-邻-甲苯基-磷烷及2.8克(12.5毫摩尔)Pd(OAc)2合并，并于80℃下搅拌18小时。于反应已结束后，使反应混合物在真空中蒸干至约200毫升，与400毫升EtOAc及400毫升水合并，将沉淀物抽吸过滤，并分离各相。使有机相以Na2SO4干燥，与活性炭合并，过滤，并蒸发至干。将残留物与DIPE一起搅拌，抽吸过滤，并在真空中干燥。
产量：19.5克(理论值的32％)
ESI-MS：(M+H)+＝356
Rf＝0.76(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
46b 3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将19.5克(54.9毫摩尔)2-乙酰基氨基-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯在100毫升1，4-二烷中，加热至100℃浴温，与100毫升4M HCl合并，并于100℃浴温下搅拌8小时。在真空中蒸干反应混合物，抽吸过滤这些结晶，以水洗涤，并于50℃下，在干燥橱中干燥。
产量：16.1克(理论值的98％)
ESI-MS：(M-H)-＝299
Rf＝0.18(硅胶，EtOAc)
46c(R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将9.5(70.0毫摩尔)三乙胺与100毫升THF中的16.1克(53.6毫摩尔)3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸，于-35℃下，在30分钟内，与26.0(81.1毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在40毫升THF中的溶液合并，于此温度下搅拌1小时，及在室温下搅拌过夜。在反应已结束后，于0℃下，以160毫升1M NaOH使反应混合物呈碱性，搅拌15分钟，与100毫升TBME合并，及分离各相。将有机相以50毫升水及50毫升1M NaOH洗涤。以4MHCl使合并的水相酸化，以TBME彻底萃取，使合并的有机相以Na2SO4干燥，经过活性炭抽吸过滤，及在真空中蒸干。使产物进一步反应，无需纯化。
产量：12.5克(理论值的77％)
ESI-MS：(M-H)-＝301
Rf＝0.45(硅胶，EtOAc)
46d(R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
将12.5克(41.4毫摩尔)(R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸在150毫升含甲醇的(methanolic)HCl(1.25M)中，于室温下搅拌4小时，然后在真空中蒸干。使残留物溶于EtOAc中，并以饱和NaHCO3溶液洗涤，使有机相以Na2SO4干燥，经过活性炭抽吸过滤，及在真空中蒸干。使残留物与石油醚一起搅拌，抽吸过滤，并在真空中蒸干。使产物进一步反应，无需纯化。
产量：11.4克(理论值的87％)
ESI-MS：(M+H)+＝316
Rf＝0.80(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
46e(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，产物是得自6.0克(8.2毫摩尔)(R)-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与5.13克(20.9毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。通过色谱法进行纯化(硅胶，梯度液石油醚/EtOAc 1∶1至1∶9)。
产量：5.1克(理论值的46％)
ESI-MS：(M+H)+＝588
Rf＝0.63(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
46f(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将307毫克(12.8毫摩尔)LiOH在5毫升水中的溶液，添加至5.0克(8.5毫摩尔)(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-甲氧基-羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在50毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于水中，以1M HCl酸化，滤出沉淀物，并于40℃下，在真空干燥橱中干燥。
产量：4.5克(理论值的92％)
ESI-MS：(M+H)+＝574
Rf＝0.32(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
46g(R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将80毫克(0.14毫摩尔)(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、51毫克(0.16毫摩尔)TBTU及22微升(0.16毫摩尔)三乙胺在1毫升DMF中的溶液，并于室温下搅拌1小时。然后，添加29毫克(0.16毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液经过注射滤器过滤，并直接通过HPLC纯化，无需任何进一步处理。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：56毫克(理论值的54％)
ESI-MS：(M+H)+＝739
保留时间(HPLC-MS)：5.8分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自80毫克(实施例47至49)，或于各情况中，得自100毫克(实施例50至53)(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例54
(R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将77毫克(0.09毫摩尔)(R)-2-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例51)在10毫升MeOH中的溶液，与50毫克10％Pd/C合并，并于室温及50psi氢气下振荡3小时。抽吸过滤催化剂，于真空中蒸干溶剂，将残留物与乙腈及水合并，并冻干。
产量：46毫克(理论值的70％)
ESI-MS：(M+H)+＝725
保留时间(HPLC-MS)：5.7分钟(方法A)
实施例55
(R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将64毫克(0.08毫摩尔)(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例52)在10毫升MeOH中的溶液，与50毫克10％Pd/C合并，并于室温及50psi氢气下振荡3小时。抽吸过滤催化剂，于真空中蒸干溶剂，将残留物与乙腈及水合并，并冻干。
产量：43毫克(理论值的76％)
ESI-MS：(M+H)+＝725
保留时间(HPLC-MS)：5.7分钟(方法A)
实施例56
(R)-2-(4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将92毫克(0.11毫摩尔)(R)-2-(1′-苄基-4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(3，5-双-三氟-甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例53)在10毫升MeOH中的溶液，与50毫克10％Pd/C合并，并于室温及50psi氢气下振荡3小时。抽吸过滤催化剂，于真空中蒸干溶剂，将残留物与乙腈及水合并，并冻干。
产量：55毫克(理论值的67％)
ESI-MS：(M+H)+＝724
保留时间(HPLC-MS)：5.6分钟(方法A)
实施例57
(R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(1′-羧甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将1.5毫克(0.06毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至35毫克(0.04毫摩尔)(R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例50)在5毫升THF中的溶液内，并将反应溶液于室温下搅拌过夜。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于水中，以1N HCl酸化，滤出沉淀物，及在真空干燥橱中干燥。
产量：15毫克(理论值的44％)
ESI-MS：(M+H)+＝782
Rf＝0.41(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例58
(R)-1-(3，5-二溴-苄基)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
58a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3，5-二溴-苯基)-丙烯酸
类似实施例1a，产物是得自35.0克(133毫摩尔)3，5-二溴-苯甲醛与23.3克(199毫摩尔)N-乙酰基-甘氨酸。
产量：29.2克(理论值的61％)
熔点：248-249℃
ESI-MS：(M+H)+＝362/364/366(2个Br)
Rf＝0.1(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)
58b 3-(3，5-二溴-苯基)-2-氧代-丙酸
类似实施例1b，产物是得自29.0克(80.0毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3，5-二溴-苯基)-丙烯酸。
产量：14.0克(理论值的54％)
ESI-MS：(M-H)-＝318/320/322(2个Br)
Rf＝0.4(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)
58c(R)-3-(3，5-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸
类似实施例1c，产物是得自12.0克(37.3毫摩尔)3-(3，5-二溴苯基)-2-氧代-丙酸与15.1克(47.1毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷。
产量：4.1克(理论值的34％)
ESI-MS：(M-H)-＝321/323/325(2个Br)
58d(R)-3-(3，5-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
类似实施例46d，产物是使用含甲醇的HCl(6M)的酯化作用，得自4.0克(12.4毫摩尔)(R)-3-(3，5-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸。
产量：4.0克(理论值的96％)
Rf＝0.9(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)
58e(R)-2-(3，5-二溴-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，产物是得自3.40克(10.06毫摩尔)(R)-3-(3，5-二溴-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与2.46克(10.03毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：2.0克(理论值的33％)
ESI-MS：(M+H)+＝608/610/612(2个Br)
Rf＝0.2(硅胶，正-己烷/EtOAc 3∶7)
保留时间(HPLC)：22.6分钟(方法F)
58f(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将118毫克(4.9毫摩尔)LiOH在5毫升水中的溶液，添加至2.0克(3.3毫摩尔)(R)-2-(3，5-二溴-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在12.5毫升THF中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌2小时。于真空中蒸干反应混合物，将残留物与水及TBME合并，以浓HCl将水相调节至pH为2-3，并以DCM萃取。将合并的有机相以饱和NaCl溶液洗涤，以Na2SO4干燥，并在真空中蒸发至干。
产量：1.9克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+＝594/596/598(2个Br)
Rf＝0.25(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
保留时间(HPLC)：19.1分钟(方法F)
58g(R)-1-(3，5-二溴-苄基)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将150毫克(0.25毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、90毫克(0.28毫摩尔)TBTU、95微升(0.55毫摩尔)乙基二异丙基胺及38毫克(0.28毫摩尔)HOBt在6毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌90分钟。然后，添加42毫克(0.33毫摩尔)4-二甲基氨基-哌啶，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应溶液与水合并，蒸干有机相，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH/NH395∶5∶0.5)。
产量：140毫克(理论值的79％)
ESI-MS：(M+H)+＝704/706/708(2个Br)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
保留时间(HPLC)：12.0分钟(方法F)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自150毫克(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例66
(R)-1-(3，5-二溴-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将300毫克(0.23毫摩尔)9H-芴-9-基甲基4-(1-{(R)-3-(3，5-二溴-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸酯(实施例63)在4毫升哌啶中的溶液，于室温下搅拌1小时。使反应溶液蒸发至干，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，梯度液DCM至DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)。
产量：134毫克(理论值的79％)
ESI-MS：(M+H)+＝745/747/749(2个Br)
保留时间(HPLC)：9.7分钟(方法F)
实施例67
(R)-1-(3，5-二溴-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将1.8毫升HCl(3.2M)添加至180毫克(0.21毫摩尔)(R)-1-(3，5-二溴-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例64)在2毫升水中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。将混合物与25毫升EtOAc及20毫升17％Na2CO3溶液合并，分离出有机相，再一次以25毫升EtOAc萃取水相，将合并的有机相以10毫升饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物悬浮于乙醚中，倾析有机相，且使残留物干燥。
产量：130毫克(理论值的82％)
ESI-MS：(M+H)+＝745/747/749(2个Br)
保留时间(HPLC)：9.3分钟(方法F)
实施例68
(R)-2-(4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(3，5-二溴-苄基)-2-氧代-2-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将160毫克(0.19毫摩尔)1′-{(R)-3-(3，5-二溴-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4，4′-联哌啶基-1-羧酸叔丁酯(实施例65)在2毫升甲酸中的溶液，于室温下搅拌1小时。在真空中蒸干反应溶液，使残留物溶于DCM中，将有机相以10％Na2CO3溶液洗涤，过滤，并蒸发至干。使残留物悬浮于10％NaOH中，在室温下搅拌1小时，将沉淀物过滤，以少量水及乙醚洗涤，并在真空中干燥。
产量：86毫克(理论值的61％)
ESI-MS：(M+H)+＝744/746/748(2个Br)
保留时间(HPLC)：12.6分钟(方法F)
实施例69
(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
69a 2-苄氧基-5-溴-1，3-二甲基苯
将39.9克(286毫摩尔)K2CO3添加至50.0克(249毫摩尔)2，6-二甲基4-溴酚在500毫升DMF中的溶液内，并搅拌20分钟。然后，慢慢逐滴添加34.0毫升(286毫摩尔)氯化苄，并将反应混合物于100℃浴温下搅拌3小时。在反应已结束后，将混合物倾倒在500毫升水上，并以EtOAc彻底萃取。将有机相合并，以Na2SO4干燥，并在真空中蒸干。
产量：定量
GC-MS：(M+)＝290/292(Br)
Rf＝0.87(硅胶，环己烷/EtOAc 3∶1)
69b2-乙酰基氨基-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
于氮气下，将40.0克(137毫摩尔)2-苄氧基-5-溴-1，3-二甲基苯与24.1克(165毫摩尔)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯在420毫升三乙胺与200毫升乙腈中的混合物，与3.5克(11.2毫摩尔)三-邻-甲苯基-磷烷及2.5克(11.1毫摩尔)Pd(OAc)2合并，并将混合物于80℃下搅拌18小时。将沉淀物抽吸过滤，于真空中蒸干滤液，并与800毫升DCM及800毫升水合并。分离出有机相，经Na2SO4抽吸过滤，于真空中除去溶剂，将残留物与EtOAc一起搅拌，抽吸过滤，及在真空中干燥。
产量：31.1克(理论值的64％)
ESI-MS：(M+H)+＝354
保留时间(HPLC-MS)：8.6分钟(方法A)
69c 3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将150毫升1，4-二烷中的31.1克(88.1毫摩尔)2-乙酰基氨基-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯，与125毫升4M HCl合并，于回流温度下搅拌7小时，及在室温下搅拌过夜。将沉淀物抽吸过滤，以水洗涤，并于45℃下，在真空干燥橱中干燥。
产量：14.3克(理论值的54％)
ESI-MS：(M)+＝298
保留时间(HPLC-MS)：9.0分钟(方法A)
69d(R)-3-(4-苯甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
于氮气及-35℃下，将14.3克(47.8毫摩尔)3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸与8.3毫升(59.8毫摩尔)三乙胺在170毫升THF中的溶液，在30分钟内，与22.1(69.0毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在70毫升THF中的溶液合并。于添加已结束后，移除冷却浴，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物于0℃下，以70毫升1M NaOH呈碱性，与100毫升TBME合并，搅拌15分钟，并分离各相。将有机相以50毫升水洗涤，并以50毫升1M NaOH洗涤三次。以半浓HCl使合并的水相酸化，以EtOAc彻底萃取，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：14.0克(理论值的98％)
ESI-MS：(M-H)-＝299
保留时间(HPLC-MS)：7.9分钟(方法A)
69e(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
向14.0克(23.3毫摩尔)(R)-3-(4-苯甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸在150毫升MeOH中已冷却至0℃的溶液内，逐滴添加2.0毫升(27.4毫摩尔)SOCl2，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。于真空中蒸干反应溶液，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，环己烷/EtOAc 3∶1)。
产量：5.7克(理论值的78％)
ESI-MS：(M+NH4)+＝332
保留时间(HPLC-MS)：9.1分钟(方法A)
69f(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
于氮气下，将1.93克(9.58毫摩尔)4-硝基苯基氯甲酸酯添加至1.17克(9.58毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶在50毫升吡啶中的溶液内，于室温下搅拌1.5小时，与3.0克(9.58毫摩尔)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯合并，及在室温下搅拌20分钟。然后，添加2.35克(9.58毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮，并将混合物于室温下搅拌20小时。在真空中蒸干反应混合物，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以10％KHSO4及饱和NaHCO3溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，梯度液环己烷/EtOAc 1∶1至1∶2)。
产量：3.21克(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝586
保留时间(HPLC-MS)：10.4分钟(方法A)
69g(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将3.21克(5.48毫摩尔)(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基-羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在80毫升THF中的溶液，与200毫克(8.35毫摩尔)LiOH在40毫升水中的溶液合并，并于室温下搅拌1小时。在真空中蒸干反应混合物，使残留物溶于100毫升水中，以2M HCl酸化，将沉淀物抽吸过滤，并于40℃下，在真空干燥橱中干燥。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝572
保留时间(HPLC-MS)：9.2分钟(方法A)
69h(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将50毫升DCM中的3.72克(6.51毫摩尔)(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯，与300毫克10％Pd/C合并，并于室温及3巴氢气下振荡，直到反应停止。抽吸过滤催化剂，并于真空中蒸干溶剂。将残留物以DIPE研磨，并抽吸过滤。
产量：2.41克(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝482
保留时间(HPLC-MS)：7.0分钟(方法A)
69i(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将70毫克(0.15毫摩尔)(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、51毫克(0.16毫摩尔)TBTU及26微升(0.18毫摩尔)三乙胺在1毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后，添加27毫克(0.15毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。将反应溶液经过注射滤器过滤，并直接通过HPLC纯化，无需任何进一步处理。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：39毫克(理论值的42％)
ESI-MS：(M+H)+＝647
保留时间(HPLC-MS)：5.3分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自70毫克(实施例70至76)、100毫克(实施例77与78)或400毫克(实施例79)(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例80
(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将32毫克(0.04毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例77)在5毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌20小时。然后冻干，获得产物，为双盐酸盐。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝633
保留时间(HPLC-MS)：5.0分钟(方法A)
实施例81
(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将54毫克(0.08毫摩尔)(R)-2-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例78)在5毫升MeOH中的溶液，与20毫克10％Pd/C合并，并于室温及3巴氢气下振荡，直到反应停止为止。抽吸过滤催化剂，并于真空中蒸干溶剂。将残留物以DIPE研磨，抽吸过滤，并于高真空下干燥。
产量：35.0毫克(理论值的74％)
ESI-MS：(M+H)+＝633
保留时间(HPLC-MS)：4.9分钟(方法A)
实施例82
(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-羟基-4-甲基-[1，4’]联哌啶基-1’-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将50毫克(0.09毫摩尔)(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例79)在1.5毫升DCM中的溶液，与21毫克(0.18毫摩尔)4-甲基-哌啶-4-醇及10.3微升(0.19毫摩尔)AcOH合并，冷却至0℃，并搅拌2小时。然后，添加28毫克(0.19毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物于0℃下搅拌过夜。在已除去溶剂后，将残留物与2毫升DMF合并，并通过HPLC纯化。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：25毫克(理论值的42％)
ESI-MS：(M+H)+＝662
保留时间(HPLC-MS)：2.90分钟(方法E)
实施例83
(R)-2-(4，4-二甲基-[1，4’]联哌啶基-1’-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例82，产物是得自50.0毫克(0.09毫摩尔)(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例79)与31.0毫克(0.18毫摩尔)4，4-二甲基哌啶。
产量：18.3毫克(理论值的31％)
ESI-MS：(M+H)+＝660
保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法E)
实施例84
(R)-2-(4-氨基-4-甲基-[1，4’]联哌啶基-1’-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将150毫克(0.27毫摩尔)(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例79)在4毫升DCM中的溶液，与120毫克(0.53毫摩尔)(4-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯及31微升(0.56毫摩尔)AcOH合并，冷却至0℃，并搅拌2小时。然后，添加85毫克(0.56毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物于0℃下搅拌过夜。接着，将反应溶液与0.5毫升TFA合并，并再一次于室温下搅拌过夜。除去溶剂后，使残留物溶于2毫升DMF中，并通过HPLC纯化。将含有产物的级分合并，并冻干，获得产物，为TFA盐。
产量：94毫克(理论值的46％)
ESI-MS：(M+H)+＝661
保留时间(HPLC-MS)：2.50分钟(方法E)
实施例85
(R)-1-(4-氨基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
85a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
于氮气下，首先，将90.0克(441毫摩尔)4-溴-2，6-二甲基-苯胺在200毫升乙腈中的溶液，添加至7.2克(32.1毫摩尔)Pd(OAc)2与10.1克(32.1毫摩尔)三-邻-甲苯基-磷烷在1.2升三乙胺与600毫升乙腈中的混合物内，然后，逐滴添加65.0克(445毫摩尔)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯在200毫升乙腈中的溶液。于添加已结束后，将混合物在80℃下搅拌18小时。为完成反应，故将反应混合物再一次与4.0克(17.8毫摩尔)Pd(OAc)2及5.0克(16.4毫摩尔)三-邻-甲苯基-磷烷合并，并于80℃下再保持5小时。使混合物于真空中蒸干至约200毫升，将残留物与400毫升EtOAc合并，过滤残留物(A)，并以Na2SO4使有机相干燥。于活性炭上通过过滤除去干燥剂后，使滤液蒸干至约100毫升，抽吸过滤已沉淀的物质，以30毫升EtOAc洗涤，及干燥。
将上述残留物A与1升DCM、Na2SO4及活性炭合并，并经过西莱特硅藻土过滤。蒸干滤液，将残留物与350毫升乙醚合并，抽吸过滤所形成的沉淀物，接着以100毫升乙醚洗涤，并干燥。将两个产物级分合并。
产量：74.8克(理论值的65％)
ESI-MS：(M+H)+＝263
Rf＝0.51(硅胶，EtOAc)
85b 3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将74.0克(282毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯在500毫升1，4-二烷中的悬浮液加热至100℃，并与460毫升4M HCl合并，此时形成溶液。将混合物于100℃下再加热8小时，并使已冷却的溶液于真空中蒸干至约200毫升，在此段时间内产物结晶析出。将其过滤，以50毫升水洗涤残留物，并使产物于50℃下干燥。
产量：43.6克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝208
Rf＝0.68(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
85c(R)-3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
于氮气下，使20.0克(82.1毫摩尔)3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸与25.7毫升(189毫摩尔)三乙胺在400毫升THF中的混合物冷却至-35℃。然后，逐滴添加40.0克(125毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在100毫升THF中的溶液，以致使反应温度仍然保持在-35℃与-25℃之间。使反应混合物于此温度下保持1小时，移除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。于真空中蒸干THF，将残留物与含甲醇的HCl(1.25M)合并，及在室温下搅拌2小时。使其在真空中蒸干，使残留物溶于2M HCl中，并以EtOAc彻底萃取。以半浓NaOH使水相呈碱性，并以EtOAc彻底萃取。使合并的有机相以Na2SO4干燥，经过活性炭抽吸过滤，并蒸干。产物是以褐色油获得。
产量：8.3克(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝224
Rf＝0.46(硅胶，石油醚/EtOAc1∶1)
85d(R)-2-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，所要的产物是得自4.0克(17.9毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与4.8克(19.6毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：3.2克(理论值的36％)
ESI-MS：(M+H)+＝495
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
85e(R)-2-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将500毫克(20.9毫摩尔)LiOH在10毫升水中的溶液，添加至6.7克(13.6毫摩尔)(R)-2-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在50毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。为完成反应，故添加另外300毫克(12.5毫摩尔)LiOH，并将反应溶液于40℃下搅拌3小时。使其在真空中蒸干，使残留物溶于15％K2CO3溶液中，并以DCM彻底萃取。以4M HCl使水相酸化，以DCM彻底萃取，并以Na2SO4使合并的有机相干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：4.2克(理论值的65％)
ESI-MS：(M+H)+＝481
Rf＝0.21(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
85f(R)-1-(4-氨基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自80毫克(0.17毫摩尔)(R)-2-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与35毫克(0.19毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪。
产量：50毫克(理论值的47％)
ESI-MS：(M+H)+＝646
保留时间(HPLC)：4.9分钟(方法B)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自80毫克(实施例86至89)或100毫克(实施例90至92)(R)-2-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例93
(R)-1-(4-氨基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将80毫克(0.11毫摩尔)(R)-1-(4-氨基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例91)在2毫升4M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。以固体K2CO3使反应混合物呈碱性，以DCM彻底萃取，并使合并的有机相于真空中蒸干。通过HPLC进行进一步纯化。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：4毫克(理论值的6％)
ESI-MS：(M+H)+＝632
保留时间(HPLC)：3.6分钟(方法A)
实施例94
(R)-1-(4-氨基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例93，产物是得自65.0毫克(0.089毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例92)。
产量：7毫克(理论值的12％)
ESI-MS：(M+H)+＝632
保留时间(HPLC)：3.9分钟(方法A)
实施例95
(R)-1-(4-氨基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-羧甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将3.1毫克(0.13毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至55毫克(0.08毫摩尔)(R)-1-(4-氨基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例90)在5毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于1毫升DMF中，并使粗产物通过HPLC纯化。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：22毫克(理论值的42％)
ESI-MS：(M+H)+＝689
保留时间(HPLC)：4.8分钟(方法A)
实施例96
(R)-1-(3-氯-4-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
96a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
于氩气下，使0.65克(2.9毫摩尔)Pd(OAc)2与0.9克(2.9毫摩尔)三-邻-甲苯基-磷烷，添加至5.2毫升(39.0毫摩尔)4-溴-2-氯-1-甲基-苯与10.0克(69.9毫摩尔)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯在各100毫升乙腈与三乙胺中的混合物内，并将反应混合物于90℃加热20小时。于冷却后，在真空中蒸干混合物，将残留物与DCM及水合并，过滤，分离出有机相，且以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，梯度液石油醚/EtOAc 1∶1至EtOAc)。
产量：7.67克(理论值的73％)
ESI-MS：(M+H)+＝268/270(Cl)
熔点：144-145℃
Rf＝0.65(Polygram，EtOAc)
96b 3-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将100毫升4M HCl添加至7.67克(28.7毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯在150毫升EtOH中的溶液内，并使反应溶液回流4小时。于真空中移除EtOH，使残留物在冰浴中冷却，同时油状残留物固化。将固体过滤，以水洗涤，与石油醚一起搅拌，再一次抽吸过滤，以少量石油醚再一次洗涤，及干燥。蒸干合并的滤液，溶于50毫升MeOH中，与50毫升4M NaOH合并，及回流2小时。于真空中除去MeOH，以浓HCl使含水残留物酸化，并以EtOAc彻底萃取。将合并的有机相以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物自DCM重结晶，并与第一产物级分合并。
产量：2.02克(理论值的33％)
ESI-MS：(M-H)-＝211/213(Cl)
96c(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
于氮气下，使2.6克(12.23毫摩尔)3-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸与2.1毫升(15.1毫摩尔)三乙胺在40毫升THF中的混合物冷却至-35℃。然后，逐滴添加5.87克(18.30毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在20毫升THF中的溶液，以致使反应温度仍然保持在-35℃与-25℃之间。移除冷却浴，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。当以冰冷却时，逐滴添加30毫升1M NaOH与60毫升乙醚，并将混合物搅拌15分钟。分离出水相，将有机相以20毫升1M NaOH萃取两次，并以20毫升水萃取一次。以半浓HCl使合并的水相酸化，同时以冰冷却，以60毫升EtOAc萃取两次，并以Na2SO4使合并的有机相干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：2.8克(理论值的85％)
96d(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
将2.0毫升(27.4毫摩尔)SOCl2慢慢逐滴添加至2.8克(10.4毫摩尔)(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸在100毫升MeOH中的溶液内，同时以冰冷却，并将反应溶液于0℃下搅拌1小时，及在室温下搅拌1小时。在真空中蒸干反应混合物，使残留物溶于EtOAc中，将有机相以饱和NaHCO3溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(硅胶，梯度液DCM至DCM/MeOH 50∶1)。
产量：2.12克(理论值的89％)
ESI-MS：(M+H)+＝229/231(Cl)
Rf＝0.34(Polygram，DCM)
96e(R)-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，所要的产物是得自2.1克(9.18毫摩尔)(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与2.45克(9.99毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：3.4克(理论值的74％)
ESI-MS：(M+H)+＝500/502(Cl)
Rf＝0.52(Polygram，EtOAc)
96f(R)-1-羧基-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将0.34克(14.2毫摩尔)LiOH在20毫升水中的溶液，添加至3.38克(6.76毫摩尔)(R)-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在30毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌7小时。在真空中蒸干混合物，以80毫升水稀释，将水相以50毫升乙醚萃取两次，以4M HCl使水相酸化，并搅拌30分钟。将已沉淀的产物抽吸过滤，以水洗涤，并干燥。
产量：3.2克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+＝486/488(Cl)
96g(R)-1-(3-氯-4-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将100毫克(0.21毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、70.0毫克(0.22毫摩尔)TBTU及35微升(0.27毫摩尔)三乙胺在10毫升THF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后，添加40毫克(0.22毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪，接着将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液与20毫升半饱和NaHCO3溶液一起搅拌，以20毫升EtOAc萃取两次，并以Na2SO4使合并的有机相干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物通过色谱法纯化(Alox，活性期II-III DCM/MeOH 40∶1)。
产量：123毫克(理论值的83％)
ESI-MS：(M+H)+＝651/653(Cl)
Rf＝0.52(Polygram-Alox，DCM/MeOH 25∶1)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自100毫克(R)-1-羧基-2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例101
(R)-1-(3-氯-4-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将10毫升1M HCl添加至130毫克(0.14毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例99)在1毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌24小时。直接冻干反应混合物，无需任何进一步处理。产物是以双盐酸盐获得。
产量：112毫克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝637/639(Cl)
实施例102
(R)-1-(3-氯-4-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例101，产物是得自110毫克((0.13毫摩尔)(R)-1-(3-氯-4-甲基-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例100)，呈双盐酸盐形式。
产量：99毫克(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝637/639(Cl)
实施例103
(R)-1-(3-溴-4-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
103a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-丙烯酸
类似实施例1a，产物是得自6.0克(30.1毫摩尔)3-溴-4-甲基-苯甲醛与5.3克(45.3毫摩尔)N-乙酰基甘氨酸。
产量：4.7克(理论值的52％)
ESI-MS：(M+H)+＝298/300(Br)
Rf＝0.12(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
103b 3-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将28毫升4M HCl添加至4.7克(15.8毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-丙烯酸在50毫升1，4-二烷中的溶液内，加热至105℃，并使反应混合物于此温度下再保持5小时。于真空中除去1，4-二烷，将已冷却的残留物与水合并，滤出所形成的沉淀物，并在循环空气干燥器中干燥。
产量：2.9克(理论值的72％)
ESI-MS：(M-H)-＝255/257(Br)
Rf＝0.18(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2)
103c(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
于氮气下，使2.9克(11.3毫摩尔)3-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙烯酸与2.0毫升(15.1毫摩尔)三乙胺在40毫升THF中的混合冷却至-35℃。然后，逐滴添加5.44克(17.0毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在20毫升THF中的溶液，以致使反应温度仍然保持在-35℃与-25℃之间；使反应混合物于此温度下保持1小时，接着移除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌过夜。为完成反应，故添加另外3.0克(9.4毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷，并将混合物再搅拌5小时。当以冰冷却时，逐滴添加30毫升1M NaOH与30毫升TBME，并将混合物搅拌15分钟。分离出水相，将有机相以15毫升1M NaOH及25毫升水萃取。以2M HCl使合并的水相酸化，同时以冰冷却，以40毫升TBME萃取三次，并以Na2SO4使合并的有机相干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：3.0克(约70％比例的产物，理论值的72％)
ESI-MS：(M-H)-＝257/259(Br)
Rf＝0.12(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
103d(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
将2.8克(约70％；7.56毫摩尔)(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸在含甲醇的HCl(1.25M)中的溶液，于室温下搅拌4小时。于真空中蒸干混合物，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，梯度液石油醚/EtOAc 9∶1至石油醚/EtOAc 1∶9)。
产量：1.6克(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝273/275(Br)
Rf＝0.72(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
103e(R)-2-(3-溴-4-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1f，粗产物是得自1.5克(5.49毫摩尔)(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与1.7克(5.52毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-碳酰氯。使其通过色谱法纯化(硅胶，梯度液DCM/MeOH/NH3 100∶0∶0至DCM/MeOH/NH3 0∶95∶5)。将产物级分合并，于真空中蒸干，以DIPE研磨，抽吸过滤，及干燥。
产量：1.1克(理论值的37％)
ESI-MS：(M+H)+＝544/546(Br)
Rf＝0.70(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
103f(R)-2-(3-溴-4-甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将70毫克(2.92毫摩尔)LiOH在5毫升水中的溶液，添加至1.0克(1.84毫摩尔)(R)-2-(3-溴-4-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在20毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌5小时。于真空中蒸干反应溶液，将残留物与DCM合并，将有机相以1M KHSO4溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，将残留物以DIPE研磨，抽吸过滤，及干燥。
产量：0.95克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝530/532(Br)
Rf＝0.29(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
103g(R)-1-(3-溴-4-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自100毫克(0.19毫摩尔)(R)-2-(3-溴-4-甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与38毫克(0.21毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪。
产量：90毫克(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝695/697(Br)
Rf＝0.59(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自100毫克(R)-2-(3-溴-4-甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例107
(R)-1-(3-溴-4-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例93，产物是得自90毫克(0.12毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基-氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例106)。
产量：15毫克(理论值的19％)
ESI-MS：(M+H)+＝681/683(Br)
保留时间(HPLC)：5.7分钟(方法A)
实施例108
(R)-1-(3-溴-4-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例93，产物是得自80毫克(0.12毫摩尔)(R)-1-(3-溴-4-甲基-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例105)。
产量：44毫克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝681/683(Br)
保留时间(HPLC)：5.5分钟(方法A)
实施例109
(R)-1-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
109a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯
于氮气下，将6.58克(7.19毫摩尔)三-(二亚苄基丙酮)-钯添加至33.6克(180毫摩尔)5-溴-3-甲基-吡啶-2-基胺、28.9克(198毫摩尔)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯、4.42克(14.4毫摩尔)三-邻-甲苯基-磷烷及30.9毫升(180毫摩尔)乙基二异丙基胺在500毫升丁腈中的混合物内，并将反应混合物于110℃加热17小时。于真空中蒸干反应溶液，并将残留物与约500毫升水一起搅拌。过滤沉淀物，由乙腈重结晶，并干燥。蒸干含水母液，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)。使含有产物的级分蒸干，将残留物以少量乙腈研磨，过滤，干燥，并与上述产物级分合并。
产量：16.6克(理论值的37％)
ESI-MS：(M+H)+＝250
Rf＝0.46(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
109b 3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-丙酸
将230毫升4H HCl添加至15.57克(62.46毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯在250毫升1，4-二烷中的溶液内，使反应混合物回流1.5小时，并于室温下再搅拌16小时。于真空中蒸干混合物，将残留物以EtOAc/DIPE(1∶1)研磨，过滤，并在循环空气干燥器中干燥。产物是以其盐酸盐获得。
产量：14.4克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝195
保留时间(HPLC)：2.7分钟(方法A)
109c(R)-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基-丙酸甲酯
于氩气下，使13.8克(59.9毫摩尔)3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-丙酸与17.5毫升(125.7毫摩尔)三乙胺在140毫升THF中的混合物冷却至-35℃。然后，逐滴添加40.3克(126毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷在210毫升THF中的溶液，以致使反应温度仍然保持在-35℃与-25℃之间；将反应混合物于此温度下保持3小时，接着在0-5℃下添加150毫升1M NaOH，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。添加200毫升TBME，分离出有机相，并以200毫升2M HCl酸化。分离出水相，蒸干，使残留物溶于THF/MeOH(1∶1)中，过滤，然后蒸干滤液。使如此获得的粗产物(12.5克)溶于300毫升MeOH中，逐滴添加4.3毫升(59.3毫摩尔)SOCl2，同时以冰冷却，并将混合物于室温下再搅拌2小时。使其在真空中蒸干，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)。
产量：5.62克(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝211
保留时间(HPLC)：2.4分钟(方法A)
109d(R)-2-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，所要的产物是得自2.75克(13.10毫摩尔)(R)-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-羟基-丙酸甲酯与3.21克(13.10毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：1.38克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝482
保留时间(HPLC)：4.9分钟(方法C)
109e(R)-2-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将100毫克(4.18毫摩尔)LiOH在25毫升水中的溶液，添加至1.27克(2.64毫摩尔)(R)-2-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在30毫升THF中的溶液内，并将反应溶液于室温下搅拌1小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于水中，添加2M KHSO4溶液，并搅拌，倾析上层清液，使残留物干燥，与THF一起搅拌，及过滤产物。
产量：0.92克(理论值的74％)
ESI-MS：(M+H)+＝468
保留时间(HPLC)：4.8分钟(方法A)
109f(R)-1-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自50毫克(0.11毫摩尔)(R)-2-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与20毫克(0.11毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪。
产量：6毫克(理论值的9％)
ESI-MS：(M+H)+＝633
保留时间(HPLC)：4.4分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自50毫克(R)-2-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例115
(R)-1-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将75毫克(0.10毫摩尔)4-(1-{(R)-3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例114)在5毫升2M HCl中的溶液，于室温下搅拌20小时。冻干反应混合物后，使残留物溶于1毫升DMF中，以0.6毫升饱和K2CO3溶液使其呈碱性，并通过HPLC纯化。将含有产物的级分合并，并再一次冻干。
产量：28毫克(理论值的44％)
ESI-MS：(M+H)+＝619
保留时间(HPLC)：3.8分钟(方法A)
实施例116
(R)-1-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例115，产物是得自66毫克(0.09毫摩尔)(R)-1-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例113)。产量：29毫克(理论值的51％)
ESI-MS：(M+H)+＝619
保留时间(HPLC)：3.5分钟(方法A)
实施例117
(R)-1-(4-羟基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
117a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-苄氧基-苯基)-丙烯酸
类似实施例1a，产物是得自30.0克(141毫摩尔)4-苄氧基-苯甲醛与24.8克(212毫摩尔)N-乙酰基-甘氨酸。
产量：32.0克(理论值的73％)
ESI-MS：(M+H)+＝312
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)
117b 3-(4-苄氧基-苯基)-2-氧代-丙酸
类似实施例1b，产物是得自32.0克(103毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-苄氧基-苯基)-丙烯酸。
产量：12.4克(理论值的45％)
ESI-MS：(M-H)-＝269
Rf＝0.30(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 80∶20∶2)
117c(R)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸
类似实施例1c，产物是得自11.5克(42.6毫摩尔)3-(4-苄氧基-苯基)-2-氧代-丙酸与16.7克(52.1毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷。
产量：7.43克(理论值的64％)
ESI-MS：(M+Na)+＝294
保留时间(HPLC)：13.3分钟(方法F)
117d(R)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
类似实施例46d，产物是得自7.3克(26.8毫摩尔)(R)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸。
产量：7.6克(理论值的99％)
保留时间(HPLC)：16.7分钟(方法F)
117e(R)-2-(4-苄氧基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，产物是得自7.6克(26.5毫摩尔)(R)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与6.5克(26.5毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：4.1克(理论值的28％)
ESI-MS：(M+H)+＝558
Rf＝0.25(硅胶，正-己烷/EtOAc 3∶7)
保留时间(HPLC)：22.0分钟(方法F)
117f(R)-1-羧基-2-(4-苄氧基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例58f，产物是得自4.1克(7.4毫摩尔)(R)-2-(4-苄氧基-苯基)-1-甲氧基-羰基-乙基(4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与264毫克(11.0毫摩尔)LiOH。
产量：2.7克(理论值的68％)
ESI-MS：(M+H)+＝544
保留时间(HPLC)：18.8分钟(方法F)
117g(R)-1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将220毫克10％Pd/C添加至2.2克(4.1毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(4-苄氧基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与450毫克(4.4毫摩尔)三乙胺在90毫升MeOH中的溶液内，并使反应混合物于3巴H2下氢化24小时。过滤催化剂，以MeOH洗涤两次，并于真空中蒸干滤液。使残留物溶于20毫升水中，并以10％HCl调节至pH为2-3。过滤所形成的沉淀物，以少量水洗涤，并于50℃下干燥。
产量：1.4克(理论值的76％)
ESI-MS：(M+H)+＝454
Rf＝0.65(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 80∶20∶2)
117h(R)-1-(4-羟基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
于氮气下，将74毫克(0.40毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪添加至140毫克(0.31毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、150毫克(0.39毫摩尔)HATU及80微升(0.47毫摩尔)乙基二异丙基胺在5毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌6小时。于真空中蒸干反应溶液，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH/NH3 93∶7∶0.7)。
产量：100毫克(理论值的52％)
ESI-MS：(M+H)+＝619
Rf＝0.6(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自140毫克(实施例118与119)、150毫克(实施例120与121)、200毫克(实施例122与123)或230毫克(实施例124)(R)-1-羧基-2-(4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例125
(R)-1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将250毫克(0.30毫摩尔)9H-芴-9-基甲基4-(1-{(R)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸酯(实施例123)在4毫升哌啶中的溶液，于室温下搅拌30分钟。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)。
产量：40毫克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝605
保留时间(HPLC)：4.7分钟(方法F)
实施例126
(R)-1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将210毫克(0.30毫摩尔)(R)-1-(4-羟基-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例124)在1.5毫升甲酸中的溶液，于室温下搅拌3小时。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)。
产量：40毫克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝605
Rf＝0.45(硅胶，DCM/MeOH/NH380∶20∶2)
保留时间(HPLC)：4.6分钟(方法F)
实施例127
(R)-2-(4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例126，产物是得自130毫克(0.19毫摩尔)1′-{(R)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4，4′-联哌啶基-1-羧酸叔丁酯(实施例122)。
产量：70毫克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝604
Rf＝0.20(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2)
保留时间(HPLC)：6.9分钟(方法F)
实施例128
(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
128a(Z，E)-3-(4-乙酰氧基-3，5-二溴-苯基)-2-乙酰基氨基-丙烯酸
类似实施例1a，产物是得自30克(107毫摩尔)3，5-二溴-4-羟基-苯甲醛与18.8克(161毫摩尔)N-乙酰基-甘氨酸。
产量：35.7克(理论值的79％)
ESI-MS：(M+H)+＝420/422/424(2个Br)
Rf＝0.20(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)
128b 3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氧代-丙酸
类似实施例1b，产物是得自35.7克(84.8毫摩尔)(Z，E)-3-(4-乙酰氧基-3，5-二溴-苯基)-2-乙酰基氨基-丙烯酸。
产量：20.5克(理论值的72％)
ESI-MS：(M-H)-＝335/337/339(2个Br)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 80∶20∶2)
128c(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸
类似实施例1c，产物是得自14.5克(42.9毫摩尔)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氧代-丙酸与30.9克(96.33毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷。
产量：12.7克(理论值的87％)
ESI-MS：(M-H)-＝337/339/341(2个Br)
Rf＝0.4(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 80∶20∶2)
保留时间(HPLC)：6.4分钟(方法F)
128d(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
类似实施例46d，产物是得自14.0克(34.8毫摩尔)3-(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸。
产量：7.0克(理论值的57％)
ESI-MS：(M-H)-＝351/353/355(2个Br)
保留时间(HPLC)：9.8分钟(方法F)
128e(R)-3-[3，5-二溴-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸甲酯
于氮气下，将11.1克(76.6毫摩尔)40％KF/Al2O3添加至6.78克(19.2毫摩尔)(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯在100毫升乙腈中的溶液内，并将所形成的悬浮液于室温下搅拌数分钟。接着，添加4.07毫升(23.0毫摩尔)(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷在20毫升乙腈中的溶液，并将反应混合物于室温下搅拌20小时。经过西莱特硅藻土过滤混合物，于真空中蒸干溶剂，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，正-己烷/EtOAc 7∶3)。
产量：5.49克(理论值的59％)
Rf＝0.45(硅胶，正-己烷/EtOAc 1∶1)
128f(R)-2-[3，5-二溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-甲氧基-羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，产物是得自4.63克(9.56毫摩尔)(R)-3-[3，5-二溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸甲酯与2.35克(9.56毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：4.35克(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝754/756/758(2个Br)
保留时间(HPLC)：29.2分钟(方法F)
128g(R)-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
于氮气下，将5.46毫升含甲醇的H28O4(0.5M)添加至4.30克(5.69毫摩尔)(R)-2-[3，5-二溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-甲氧基-羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯在40毫升THF与40毫升MeOH中的溶液内，并将反应溶液于室温下搅拌6小时。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝624/626/628(2个Br)
保留时间(HPLC)：17.3分钟(方法F)
128h(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将0.51克(21.3毫摩尔)LiOH溶液添加至(R)-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(得自实施例128g的粗产物)在80毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。于真空中除去THF，将水相以EtOAc洗涤，以10％HCl酸化，且以EtOAc彻底萃取水相。使合并的有机相在真空中蒸干，悬浮于乙醚中，过滤，使残留物干燥，然后通过色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)。
产量：3.5克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝610/612/614(2个Br)
保留时间(HPLC)：14.1分钟(方法F)
128i(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
于氮气下，将55毫克(0.30毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪添加至151毫克(0.25毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、104毫克(0.27毫摩尔)HATU及47微升(0.27毫摩尔)乙基二异丙基胺在5毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。于真空中蒸干反应溶液，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH/NH380∶20∶2)。
产量：190毫克(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝775/777/779(2个Br)
Rf＝0.3(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 80∶20∶2)
保留时间(HPLC)：7.2分钟(方法F)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自151毫克(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例134
(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例128i，粗产物是得自200毫克(0.33毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、140微升(0.82毫摩尔)乙基二异丙基胺及135毫克(0.44毫摩尔)4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(以其盐酸盐使用)。使此产物溶于2毫升甲酸中，并在室温下搅拌2小时。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，首先以DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2洗脱，然后以DCM/MeOH/NH3 50∶50∶5洗脱)。
产量：20毫克(理论值的8％)
ESI-MS：(M+H)+＝761/763/765(2个Br)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2)
保留时间(HPLC)：6.5分钟(方法F)
实施例135
(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将200毫克(0.20毫摩尔)9H-芴-9-基甲基4-(1-{(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸酯(实施例133)在4毫升哌啶中的溶液，于室温下搅拌30分钟。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物通过色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2)。
产量：20毫克(理论值的8％)
ESI-MS：(M+H)+＝761/763/765(2个Br)
保留时间(HPLC)：6.8分钟(方法F)
实施例136
(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-(1′-甲磺酰基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将130毫克(0.21毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、80毫克(0.25毫摩尔)TBTU及50微升(0.27毫摩尔)乙基二异丙基胺在10毫升THF中的溶液，于室温下搅拌50分钟。然后，添加60毫克(0.24毫摩尔)1-甲磺酰基-[4，4’]联哌啶基，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液以50毫升EtOAc稀释，以30毫升15％K2CO3溶液萃取两次，分离出有机相，并以MgSO4干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，将残留物以水研磨，并过滤。将固体与5毫升1M HCl合并，并搅拌过夜。通过色谱法进行粗产物的进一步纯化(硅胶，梯度液DCM至DCM/MeOH/NH3 50∶45∶5)。将含有产物的级分合并，于真空中蒸干，以DIPE研磨，抽吸过滤，及在40℃下干燥。
产量：80毫克(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝838/840/842(2个Br)
Rf＝0.42(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例137
(R)-2-(4-氨基-4-甲基-1，4′-联哌啶基-1′-基)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自80毫克(0.13毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与36毫克(0.14毫摩尔)4-甲基-[1，4′]联哌啶基-4-基胺(以双盐酸盐使用)，获得为甲酸盐。
产量：6毫克(理论值的6％)
ESI-MS：(M+H)+＝789/791/793(2个Br)
保留时间(HPLC)：4.9分钟(方法A)
实施例138
(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，４，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将208毫克(0.82毫摩尔)[4，4’]联哌啶基-1-基-乙酸乙酯添加至500毫克(0.82毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯、315毫克(0.98毫摩尔)TBTU及150微升(1.06毫摩尔)三乙胺在5毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。为完成反应，故添加另外315毫克(0.98毫摩尔)TBTU、150微升(1.06毫摩尔)三乙胺及208毫克(0.82毫摩尔)[4，4’]联哌啶基-1-基-乙酸乙酯，并将混合物再一次于室温下搅拌过夜。使反应混合物通过HPLC直接纯化，无需任何进一步处理。将含有产物的级分合并，于真空中蒸干，以饱和NaHCO3溶液中和，将水相以100毫升DCM萃取两次，并以Na2SO4使合并的有机相干燥。在已除去干燥剂与溶剂后，将残留物以DIPE研磨，抽吸过滤，并在空气中干燥。
产量：204毫克(理论值的29％)
ESI-MS：(M+H)+＝846/848/850(2个Br)
保留时间(HPLC)：6.5分钟(方法A)
实施例139
(R)-2-(1′-羧甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将1.4毫克(0.06毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至30毫克(0.04毫摩尔)(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例138)在3毫升THF中的溶液内，并将反应溶液于室温下搅拌过夜。在氮气流中除去溶剂，使残留物溶于1毫升水中，以甲酸酸化，通过抽吸过滤移除所形成的沉淀物，及在真空中干燥。
产量：20毫克(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝818/820/822(Br)
保留时间(HPLC)：6.5分钟(方法A)
实施例140
(R)-2-(4-氨基-4-甲基-1，4′-联哌啶基-1′-基)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自80毫克(0.14毫摩尔)(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例46f)与38毫克(0.14毫摩尔)4-甲基-[1，4’]联哌啶基-4-基胺(以双盐酸盐使用)，呈甲酸盐形式。
产量：47毫克(理论值的42％)
ESI-MS：(M+H)+＝753
保留时间(HPLC)：5.4分钟(方法A)
实施例141
(R)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例46g，产物是得自200毫克(0.42毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例69h)与117毫克(0.46毫摩尔)[4，4’]联哌啶基-1-基-乙酸乙酯。
产量：222毫克(理论值的74％)
ESI-MS：(M+H)+＝718
保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法E)
实施例142
(R)-2-(1′-羧甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例139，产物是得自100毫克(0.14毫摩尔)(R)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例141)与3.8毫克(0.16毫摩尔)LiOH。
产量：56毫克(理论值的58％)
ESI-MS：(M-H)-＝688
保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法E)
实施例143
(R)-2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自69毫克(0.14毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例69h)与24毫克(0.14毫摩尔)1-环己基-哌嗪。
产量：51毫克(理论值的91％)
ESI-MS：(M+H)+＝632
保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法E)
实施例144
(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
144a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸
类似实施例1a，产物是得自15.8克(115毫摩尔)3-三氟甲基-苯甲醛与21.3克(182毫摩尔)N-乙酰基-甘氨酸。
产量：16.7克(理论值的53％)
ESI-MS：(M+H)+＝274
Rf＝0.4(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)
144b 2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸
类似实施例46b，产物是得自16.6克(60.8毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸。
产量：5.7克(理论值的40％)
ESI-MS：(M-H)-＝231
Rf＝0.19(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
144c(R)-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸
类似实施例1c，产物是得自5.70克(24.6毫摩尔)2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸与11.8克(36.8毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷。
产量：4.25克(理论值的74％)
ESI-MS：(M-H)-＝233
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH370∶15∶15∶2)
144d(R)-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
类似实施例46d，产物是得自4.20克(17.9毫摩尔)(R)-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸。
产量：2.47克(理论值的55％)
ESI-MS：(M+H)+＝249
Rf＝0.73(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
144e(R)-1-甲氧基羰基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，产物是得自2.47克(9.95毫摩尔)(R)-2-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯与4.10克(65％纯度，10.9毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：3.16克(理论值的61％)
ESI-MS：(M+H)+＝520
Rf＝0.93(硅胶，EtOAc/MeOH/NH380∶20∶2)
144f(R)-1-羧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例46f，产物是得自3.10克(5.97毫摩尔)(R)-1-甲氧基羰基-2-(3-三氟-甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与0.22克(9.00毫摩尔)LiOH。
产量：2.80克(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝506
Rf＝0.58(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70∶30∶3)
144g(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自80.0毫克(0.16毫摩尔)(R)-1-羧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与29.6毫克(0.16毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪。
产量：67毫克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝671
Rf＝0.4(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自80毫克(实施例145至148)或140毫克(实施例149与150)(R)-1-羧基-2-(3-三氟-甲基-苯基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
实施例151
(R)-1-(3-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
将131毫克(0.17毫摩尔)4-{1-[(R)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例149)在1.5毫升4M HCl中的溶液，于室温下搅拌过夜。使反应溶液通过HPLC纯化，无需任何进一步处理。合并含有产物的级分，并冻干。
产量：75毫克(理论值的67％)
ESI-MS：(M+H)+＝657
Rf＝0.38(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例152
(R)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例151，产物是得自149毫克(0.20毫摩尔)(R)-1-(3-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-叔-丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯(实施例150)。
产量：66毫克(理论值的51％)
ESI-MS：(M+H)+＝657
Rf＝0.18(硅胶，DCM/MeOH/环己烷/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例153
(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(3-甲基-苄基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
153a(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-间-甲苯基-丙烯酸
类似实施例1a，产物是得自25.0克(212毫摩尔)3-甲基-苯甲醛与24.9克(212毫摩尔)N-乙酰基-甘氨酸。
产量：26.0克(理论值的56％)
ESI-MS：(M+H)+＝220
保留时间(HPLC)：5.4分钟(方法A)
153b 2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸
类似实施例46b，产物是得自13.0克(59.3毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-间-甲苯基-丙烯酸。
产量：9.2克(理论值的88％)
ESI-MS：(M-H)-＝177
保留时间(HPLC)：7.3分钟(方法A)
153c(R)-2-羟基-3-间-甲苯基-丙酸
类似实施例1c，产物是得自9.24克(51.9毫摩尔)2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸与24.0克(74.8毫摩尔)(1R)-B-氯二(3-蒎基)硼烷。
产量：8.4克(理论值的90％)
ESI-MS：(M-H)-＝179
保留时间(HPLC)：7.2分钟(方法A)
153d(R)-2-羟基-3-间-甲苯基-丙酸甲酯
类似实施例31e，产物是得自8.40克(46.6毫摩尔)(R)-2-羟基-3-间-甲苯基-丙酸与3.74毫升(51.28毫摩尔)SOCl2。
产量：6.28克(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝195
保留时间(HPLC)：6.9分钟(方法A)
153e(R)-1-甲氧基羰基-2-间-甲苯基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例31f，产物是得自1.12克(5.76毫摩尔)(R)-2-羟基-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与1.41克(5.76毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。
产量：2.07克(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝466
保留时间(HPLC)：9.0分钟(方法A)
153f(R)-1-羧基-2-间-甲苯基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例46f，产物是得自2.07克(4.45毫摩尔)(R)-1-甲氧基羰基-2-间-甲苯基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与0.16克(6.72毫摩尔)LiOH。
产量：1.86克(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝452
保留时间(HPLC)：8.0分钟(方法A)
153g(R)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-(3-甲基-苄基)-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯
类似实施例1h，产物是得自80.0毫克(0.18毫摩尔)(R)-1-羧基-2-间-甲苯基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯与33.1毫克(0.18毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪。
产量：46.7毫克(理论值的43％)
ESI-MS：(M+H)+＝617
保留时间(HPLC)：5.5分钟(方法A)
下列化合物是于各情况中，以类似方式得自80毫克(R)-1-羧基-2-间-甲苯基-乙基4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸酯及相应量的胺：
下述实例是描述医药配方的制备，其含有任何所要的通式(I)化合物作为活性物质：
实施例I
粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性成分
组合物(composition)：
1颗供粉末吸入用的胶囊含有：
活性成分 1.0毫克
乳糖 20.0毫克
硬明胶胶囊 50.0毫克
71.0毫克
制备方法：
将活性成分研磨成吸入物质所需要的粒度。将已磨碎的活性成分均匀地与乳糖混合。将混合物转移至硬明胶胶囊中。
实施例II
Rcspimat用的可吸入溶液，含有1毫克活性成分
组合物：
1喷(puff)含有：
活性成分 1.0毫克
苯扎氯铵 0.002毫克
乙二胺四乙酸二钠 0.0075毫克
纯水加至 15.0微升
制备方法：
使活性成分与苯扎氯铵溶于水中，并转移至Respimat药筒(cartridge)中。
实施例III
雾化器用的可吸入溶液，含有1毫克活性成分
组合物：
1个药水瓶含有：
活性成分 0.1克
氯化钠 0.18克
苯扎氯铵 0.002克
纯水加至 20.0毫升
制备方法：
使活性成分、氯化钠和苯扎氯铵溶于水中。
实施例IV
推进剂气体操作的计量气雾剂，含有1毫克活性成分
组合物：
1喷含有：
活性成分 1.0毫克
卵磷脂 0.1％
推进剂气体加至 50.0微升
制备方法：
使已微粒化的活性成分均匀地悬浮于卵磷脂与推进剂气体的混合物中。将此悬浮液转移至具有计量阀的加压容器中。
实施例V
鼻喷雾剂，含有1毫克活性成分
组合物：
活性成分 1.0毫克
氯化钠 0.9毫克
苯扎氯铵 0.025毫克
乙二胺四乙酸二钠 0.05毫克
纯水加至 0.1毫升
制备方法：
使活性成分与赋形剂溶于水中，并转移至合适的容器中。
实施例VI
可注射溶液，每5毫升含有5毫克活性物质
组合物：
活性物质 5毫克
葡萄糖 250毫克
人血清白蛋白 10毫克
糖原质(glycofurol) 250毫克
注射用水加至 5毫升
制备：
使糖原质与葡萄糖溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl补足至规定体积；于氮气下转移至安瓿中。
实施例VII
可注射溶液，每20毫升含有100毫克活性物质
组合物：
活性物质 100毫克
磷酸二氢单钾＝KH2PO4 12毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O 2毫克
氯化钠 180毫克
人血清白蛋白 50毫克
聚山梨酯80 20毫克
注射用水加至 10毫升
制备：
将聚山梨酯80、氯化钠、磷酸二氢单钾和磷酸氢二钠溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl补足至规定体积；转移至安瓿中。
实施例VIII
冻干物(Lyophilisate)，含有10毫克活性物质
组合物：
活性物质 10毫克
甘露醇 300毫克
人血清白蛋白 20毫克
注射用水加至 2毫升
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl补足至规定体积；转移至小药瓶中；冷冻干燥。
供冻干用的溶剂：
聚山梨酯80＝Tween 80 20毫克
甘露醇 200毫克
注射用水加至 10毫升
制备：
使聚山梨酯80与甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；转移至安瓿中。
实施例IX
片剂，含有20毫克活性物质
组合物：
活性物质 20毫克
乳糖 120毫克
玉米淀粉 40毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚维酮K25 18毫克
制备：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀地混合；以聚维酮(Povidone)水溶液粒化；与硬脂酸镁混合；在压片机中压缩；片剂重量200毫克。
实施例X
胶囊，含有20毫克活性物质
组合物：
活性物质 20毫克
玉米淀粉 80毫克
高度分散的二氧化硅 5毫克
硬脂酸镁 2.5毫克
制备：
将活性物质、玉米淀粉及二氧化硅均匀地混合；与硬脂酸镁混合；将混合物在装胶囊机中装填至3号硬明胶胶囊内。
实施例XI
栓剂，含有50毫克活性物质
组合物：
活性物质 50毫克
硬脂(豚脂固体(Adeps solidus))足量加至 1700毫克
制备：
使硬脂于约38℃下熔化；使已磨碎的活性物质均匀地分散于熔化的硬脂中；于冷却至约35℃后，将其倒入已冷却的模具中。
实施例XII
可注射溶液，每1毫升含有10毫克活性物质
组合物：
活性物质 10毫克
甘露醇 50毫克
人血清白蛋白 10毫克
注射用水加至 1毫升
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl补足至规定体积；于氮气下转移至安瓿中。
Claims (24)
1.通式如下的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，
其中
A表示氧或硫原子，
X表示氧或硫原子，
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-6-烯基、羟基-C3-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C3-6-烯基、C1-6-烷氧基-C3-6-炔基、C3-6-烯氧基-C1-6-烷基、C3-6-烯氧基-C3-6-烯基、C3-6-烯氧基-C3-6-炔基、C3-6-炔氧基-C1-6-烷基、C3-6-炔氧基-C3-6-烯基、C3-6-炔氧基-C3-6-炔基、巯基、C1-6-烷硫基、C3-6-烯基硫基、C3-6-炔基硫基、氨基、C1-6-烷基-氨基、C3-6-烯基-氨基、C3-6-炔基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、二-(C3-6-烯基)-氨基、二-(C3-6-炔基)-氨基、氨基-C1-6-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-6-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-6-烷基、氨基-C3-6-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-烯基、氨基-C3-6-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-炔基、羟基羰基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-6-烷基-羰基、C2-6-烯基-羰基、C2-6-炔基-羰基、甲酰基、C1-6-烷氧基-羰基、C3-6-烯氧基-羰基、C3-6-炔氧基-羰基、氨基羰基、C1-6-烷基-氨基羰基、C3-6-烯基-氨基羰基、C3-6-炔基-氨基羰基、二-(C1-6-烷基)-氨基羰基、二-(C3-6-烯基)-氨基羰基、二(C3-6-炔基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-6-烷基-羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基-羰基氨基、甲酰基-C1-6-烷基-氨基、甲酰基-C3-6-烯基-氨基、甲酰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C2-6-烯基-磺酰基、C2-6-炔基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C2-6-烯基-亚磺酰基、C2-6-炔基-亚磺酰基、C1-6-烷基-磺酰基氨基、C2-6-烯基-磺酰基氨基、C2-6-炔基-磺酰基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)-氨基磺酰基、C3-6-烯基氨基磺酰基、二-(C3-6-烯基)-氨基磺酰基、C3-6-炔基氨基磺酰基或二-(C3-6-炔基)-氨基磺酰基，
条件是若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc两者于各情况中均表示C1-6-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb两者于各情况中均表示C1-6-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
iv)若Ra表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
R1表示饱和的、单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧代-硫二氮杂杂环，
同时上述的杂环通过碳或氮原子连结至式I中的哌啶环，或
通过两个碳原子，通过碳与氮原子，通过碳与氧原子，或通过碳与硫原子，以螺环方式连结至式I中的哌啶环，
含有一或两个邻近氮原子的羰基或硫代羰基，
可在其中一个氮原子上，被C1-6-烷基、C3-6-烯基或C3-6-烯基取代，
可在一个或两个碳原子上，被C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基取代，被苯基、苯基甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-唑基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基、1-(C1-3-烷基)-吡唑基、咪唑基或1-(C1-3-烷基)-咪唑基取代，同时取代基可以相同或不同，且
其中一个上述不饱和杂环的烯双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、1，3-唑、噻吩基、呋喃、噻唑、吡咯、N-C1-3-烷基-吡咯或喹啉环，稠合至任选在氮原子上被C1-6-烷基、C3-6-烯基或C3-6-炔基取代的1H-喹啉-2-酮环，或稠合至咪唑或N-C1-3-烷基-咪唑环，或者一个上述不饱和杂环的两个烯双键每个可稠合至苯基或吡啶环，
同时，包含在R1中的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-唑基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基、1-C1-3-烷基-吡唑基、咪唑基或1-C1-3-烷基-咪唑基，及在碳骨架中的苯并-、噻吩并-、吡啶并-及二嗪并-稠合的杂环，可另外被卤原子、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-6-烯基、羟基-C3-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C3-6-烯基、C1-6-烷氧基-C3-6-炔基、C3-6-烯氧基-C1-6-烷基、C3-6-烯氧基-C3-6-烯基、C3-6-烯氧基-C3-6-炔基、C3-6-炔氧基-C1-6-烷基、C3-6-炔氧基-C3-6-烯基、C3-6-炔氧基-C3-6-炔基、巯基、C1-6-烷硫基、C3-6-烯基硫基、C3-6-炔基硫基、氨基、C1-6-烷基-氨基、C3-6-烯基-氨基、C3-6-炔基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、二-(C3-6-烯基)-氨基、二-(C3-6-炔基)-氨基、氨基-C1-6-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-6-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-6-烷基、氨基-C3-6-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-烯基、氨基-C3-6-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-6-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-6-炔基、羟基羰基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-6-烷基-羰基、C2-6-烯基-羰基、C2-6-炔基-羰基、甲酰基、C1-6-烷氧基-羰基、C3-6-烯氧基-羰基、C3-6-炔氧基-羰基、氨基羰基、C1-6-烷基-氨基羰基、C3-6-烯基-氨基羰基、C3-6-炔基-氨基羰基、二-(C1-6-烷基)-氨基羰基、二-(C3-6-烯基)-氨基羰基、二-(C3-6-炔基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-6-烷基-羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基-羰基氨基、甲酰基-C1-6-烷基-氨基、甲酰基-C3-6-烯基-氨基、甲酰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-烯基-氨基、C1-6-烷基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-烯基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C2-6-炔基-羰基-C3-6-炔基-氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C2-6-烯基-磺酰基、C2-6-炔基-磺酰基、C1-6-烷基-亚磺酰基、C2-6-烯基-亚磺酰基、C2-6-炔基-亚磺酰基、C1-6-烷基-磺酰基氨基、C2-6-烯基-磺酰基氨基、C2-6-炔基-磺酰基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6烯基氨基、C1-6-烷基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、C2-6烯基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-烯基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6烯基-磺酰基-C3-6炔基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C1-6-烷基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-烯基氨基、C2-6-炔基-磺酰基-C3-6-炔基氨基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)-氨基磺酰基、C3-6-烯基氨基磺酰基、二-(C3-6-烯基)-氨基磺酰基、C3-6-炔基氨基磺酰基、二-(C3-6-炔基)-氨基磺酰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，且
包含在上文对于Ra，Rb，Rc及R1定义所给出的基团中的C3-6-烯基或C3-6-炔基的双键和三键，可与任选还包含在这些基团中的任何杂原子分开，
R2表示氢原子，
R2表示苯基甲基或C2-7-基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C3-6-烯基氨基、二-(C3-6-烯基)氨基、C3-6-炔基氨基、二-(C3-6-炔基)氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基羰基氨基、4-吗啉基、[双-(2-羟基-乙基)]氨基、4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基或4-(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
R2表示苯基或吡啶基，
同时，在上述R2所定义的基团中所提及或被包含作为取代基的苯基、吡啶基及二嗪基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基氨基、C1-3-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基磺酰基、C1-3烷基-硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子，或被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，
同时，C1-3-烷基可连接至包含在R2中的烷基，或连接至包含在R2中的苯基或吡啶基环，包括R2与R3所连接的氮原子，形成4-至7-员环，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基，任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基或环-C3-7-烯基，R4表示氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基-氨基)-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-烯氧基羰基、C3-6-炔氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烯氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-炔氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其可在各种情况下，在碳骨架中被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-4-烷基-硫基、C1-4-烷基-亚磺酰基或C1-4-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R4表示杂环，其选自4-至10-员氮杂环烷基，6-至10-员氧氮杂-、硫氮杂-、S，S-二氧代硫氮杂-和二氮杂环烷基，及6-至10-员氮杂二环烷基，R4表示1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，
在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的次甲基可被氟原子取代，而未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，
上述的单-与双环杂环和在环中的1-(C1-6-烷基)-4-哌啶基羰基与4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基羰基，可被羟基、C1-6-烷基或羟基-C1-3-烷基单-至四取代，或任选另外被环-C3-7-烷基、羟基-C3-7-环烷基、环-C3-7-烯基、环-C3-7-烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基-C1-3-烷基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基羰基-C1-3-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-羰基、C1-6-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)氨基磺酰基、C1-3-烷基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、被环-C3-7-烷基-羰基、氮杂环-C4-7-烷基-羰基、二氮杂环-C5-7-烷基-羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基-羰基单取代，其中所述环-C3-7-烷基-羰基、氮杂环-C4-7-烷基-羰基、二氮杂环-C5-7-烷基-羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基-羰基任选在环中被C1-3-烷基取代，同时取代基可以相同或不同，且可结合至环碳或环氮原子上，
同时，包含在上文R4所定义的基团中的苯基与吡啶基，也可被卤原子，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-C1-4-烷基-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷基-硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，
或若Y1表示碳原子，则R4表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子或羟基，
R5表示C1-4-烷基，同时直链烷基可在ω位置上，被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、4-C1-4-烷基-1-哌嗪基或4-吗啉基取代，
R5表示C1-6-烷氧基羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则
R5表示一对自由电子，
或若Y1表示碳原子，则R5也可表示氟原子，或
R4与R5及Y1一起表示4-至7-员环脂肪族环，其中亚甲基可被基团-NH-、-N(C1-4-烷基)-、-N(C3-4-烯基)-、-N(C3-4-炔基)-、-N(环-C3-7-烷基)-、-N(C3-7-环烷基-C1-3-烷基)-、-N(羟基羰基-C1-3-烷基)-或-N(C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基)-置换，
同时，在上文R4所定义的基团之一中，结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-4-烷基，或
若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示氟原子、氨基、C1-4-烷基氨基或
二-(C1-4-烷基)-氨基，同时两个C1-4-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，同时，除非另外说明，在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，且
上文与下文定义中提及的保护基，是指肽化学所通用的保护基，特别是在烷氧基部分中具有1至3个碳原子的苯基烷氧基羰基，任选在苯基核中，被卤原子，被硝基或苯基，或被一或两个甲氧基取代，
例如苄氧基羰基、2-硝基-苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-甲氧基-苄氧基羰基、2-氯-苄氧基羰基、3-氯-苄氧基羰基、4-氯-苄氧基羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧基羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧基羰基，
在烷基部分中具有总计1至5个碳原子的烷氧基羰基，
例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基-甲氧基羰基，或
甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
2.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如权利要求1中的定义，且
R2表示氢原子，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C3-6-烯基氨基、二-(C3-6-烯基)氨基、C3-6-炔基氨基、二-(C3-6-炔基)氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C2-6-烯基-羰基氨基、C2-6-炔基羰基氨基、4-吗啉基、[双-(2-羟基-乙基)]氨基、4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基或4-(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
R2表示苯基或吡啶基，
同时，在上述R2所定义的基团中所提及或被包含作为取代基的苯基、吡啶基及二嗪基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基氨基、C1-3-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷基-硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子，或被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，
同时，C1-3-烷基可连接至包含在R2中的烷基，或连接至包含在R2中的苯基或吡啶基，包括R2与R3所连接的氮原子，形成4-至7-员环，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-4-烷基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-烯氧基羰基、C3-6-炔氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烯氧基羰基-C1-3-烷基、C1-6-炔氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其可在各种情况下，在碳骨架中被卤素，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-4-烷基-硫基、C1-4-烷基-亚磺酰基或C1-4-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R4表示杂环，其选自4-至10-员氮杂环烷基，6-至10-员氧氮杂-、硫氮杂-和二氮杂环烷基，及6-至10-员氮杂二环烷基，
R4表示1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的次甲基可被氟原子取代，而未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，
上述的单-与双环杂环，以及1-(C1-6-烷基)-4-哌啶基羰基与4-(C1-6-烷基)-1-哌嗪基羰基，可在环中被C1-6-烷基单-至四取代，或任选另外被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、环-C3-7-烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基-C1-3-烷基、C1-6-烷基羰基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、羟基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)氨基羰基、C1-3-烷基磺酰基，被环-C3-7-烷基羰基、氮杂环-C4-7-烷基羰基、二氮杂环-C5-7-烷基羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基羰基单取代，其中所述环-C3-7-烷基羰基、氮杂环-C4-7-烷基羰基、二氮杂环-C5-7-烷基羰基或氧氮杂环-C5-7-烷基羰基任选在环中被C1-3-烷基取代，同时取代基可以相同或不同，且可结合至环碳或环氮原子上，
同时，包含在上文R4所定义的基团中的苯基与吡啶基，也可被卤原子，被C1-3-烷基、C2-3-烯基、C2-3-炔基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-C1-4-烷基-氨基羰基、氰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷硫基、C1-3-烷基-亚磺酰基或C1-3-烷基-磺酰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，
或若Y1表示碳原子，则R4表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子，
R5表示C1-4-烷基，同时直链烷基可在ω位置上，被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、4-C1-4-烷基-1-哌嗪基或4-吗啉基取代，
R5表示C1-6-烷氧基羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则
R5表示一对自由电子，
或若Y1表示碳原子，则R5也可表示氟原子，或
R4与R5及Y1一起表示4-至7-员环脂肪族环，其中亚甲基可被-NH-、-N(C1-4-烷基)-、-N(C3-4-烯基)-、-N(C3-4-炔基)-、-N(环-C3-7-烷基)-或-N(C3-7-环烷基-C1-3-烷基)-基团置换，
同时，在上文R4所定义的基团之一中，结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-4-烷基，或
若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示氟原子、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，同时两个C1-4-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，同时，除非另外说明，在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
3.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中A，X，D，E，G，M，Q，R2及R3均如权利要求1或2中的定义，且
R1表示单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂杂环，
同时上述的杂环通过碳或氮原子连结，或
通过碳与氮原子，通过碳与氧原子，或通过碳与硫原子，以螺环方式连结，
含有一或两个邻近氮原子的羰基，
可在碳原子处，被苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基或1-(C1-4-烷基)-吡唑基取代，且
其中一个上述不饱和杂环的烯双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、噻吩基或喹啉环，或稠合至任选在氮原子上被甲基取代的1H-喹啉-2-酮环，
同时，包含在R1中的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异唑基、吡唑基或1-(C1-4-烷基)-吡唑基，及在碳骨架中的苯并-、吡啶并-及二嗪并-稠合的杂环，可另外被卤素，被C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、C1-6-烷氧基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氰基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4烷基羰基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，
且除非另外说明，在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，且
在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
4.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中A，X，D，E，G，M，Q，R2及R3均如权利要求1或2中的定义，且
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂或三氮杂杂环，
同时上述的杂环是通过氮原子连结，或
通过碳与氮原子，或通过碳与氧原子，以螺环方式连结，
含有邻近氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上述不饱和杂环的烯双键可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时，包含在R1中，在碳骨架内的苯基与苯并-稠合的杂环，可另外被卤素，被甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、乙酰氨基、乙酰基、羟基羰基、C1-3-烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，或被卤原子，或被甲基或甲氧基单取代，
同时，除非另外说明，在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有烷基可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代。
5.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中A，X，D，E，G，M，Q，R2及R3均如权利要求1或2中的定义，且
R1表示1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，
同时在上文R1下所提及的碳骨架中，杂环可另外被甲氧基单取代，
在上文R1下所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
6.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中A，X，R1，R2及R3均如权利要求1至5中任一项的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-4-烷基、羟基-C3-4-烯基、羟基-C3-4-炔基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C3-4-烯基、C1-4-烷氧基-C3-4-炔基、巯基、C1-4-烷硫基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-4-烯基-氨基、C3-4-炔基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C3-4-烯基)-氨基、二-(C3-4-炔基)-氨基、氨基-C1-4-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-4-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-4-烷基、氨基-C3-4-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-4-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-4-烯基、氨基-C3-4-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-4-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-4-炔基、羟基羰基、苯基羰基、吡啶基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、C3-4-烯氧基-羰基、C3-4-炔氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、C3-4-烯基-氨基羰基、C3-4-炔基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、二-(C3-4-烯基)-氨基羰基、二-C3-4-(炔基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基、甲酰基-C3-4-烯基-氨基、甲酰基-C3-4-炔基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C3-4-烯基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C3-4-炔基-氨基、C1-4-烷基-磺酰基、C2-4-烯基-磺酰基、C2-4-炔基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C2-4-烯基-亚磺酰基、C2-4-炔基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C3-4-烯基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C3-4-炔基氨基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C3-4-烯基氨基磺酰基、二-(C3-4-烯基)-氨基磺酰基、C3-4-炔基氨基磺酰基或二-(C3-4-炔基)-氨基磺酰基，
条件是若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc两者于各情况中均表示C1-4-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb两者于各情况中均表示C1-4-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、或氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
同时，除非另外说明，在上文Ra、Rb及Rc所定义的基团中被提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
包含在上文对于Ra、Rb及Rc定义所给出的基团中的C3-4-烯基或C3-4炔基的双键和三键，可与任选还包含在这些基团中的任何杂原子分开，
且在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
7.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，R1，R2及R3均如权利要求1至5中任一项的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-2-烷基、羟基-C3-烯基、羟基-C3-炔基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-4-烯基-氨基、C3-4-炔基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C3-4-烯基)-氨基、二-(C3-4-炔基)-氨基、氨基-C1-2-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、氨基-C3-烯基、C1-3-烷基-氨基-C3-烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-烯基、氨基-C3-炔基、C1-3-烷基-氨基-C3-炔基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C3-炔基、羟基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亚磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-C1-4-烷基氨基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基，
条件是，若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc于各情况中表示C1-4-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb于各情况中表示C1-4-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
同时，除非另外说明，在上文Ra、Rb及Rc所定义的基团中被提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
包含在上文对于Ra、Rb及Rc定义所给出的基团中的C3-4-烯基或C3-4炔基的双键和三键，可与任选还包含在这些基团中的任何杂原子分开。
8.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，R1，R2及R3均如权利要求1至5中任一项的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，
或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烯基、氰基、羟基、羟基-C1-2-烷基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-2-烷基、C1-3-烷基-氨基-C1-2-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-2-烷基、羟基羰基、C1-4-烷基-羰基、甲酰基、C1-4-烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、甲酰氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、甲酰基-C1-4-烷基-氨基或C1-4-烷基-羰基-C1-4-烷基-氨基，
条件是，若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc于各情况中表示C1-4-烷基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb于各情况中表示C1-4-烷基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
同时，除非另外说明，在上文Ra、Rb及Rc所定义的基团中被提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环。
9.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，R1，R2及R3均如权利要求1至5中任一项的定义，且
(a)D、E彼此独立地于各情况中表示次甲基或氮原子，且
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
同时基团G、M及Q中的一或两个于各情况中也可表示氮原子，或
(b)D与E于各情况中表示次甲基，同时基团D与E之一也可表示氮原子，且
G、M及Q于各情况中表示氮原子，
同时Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，
条件是，若基团D，E，G，M及Q均不表示氮原子，则
(i)若Rb与Rc于各情况中表示甲基或乙基，则Ra不表示氢原子，
(ii)若Ra与Rb于各情况中表示甲基或乙基，则Rc不表示氢原子，
(iii)若Rc表示甲基、乙基、乙烯基或乙炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Ra不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义，
(iv)若Ra表示甲基、乙基、乙烯基或乙炔基，且Rb表示氯或溴原子、氨基、甲基氨基或羟基，则Rc不具有氢、氟、氯、溴或碘原子或二氟-或三氟甲基的意义。
10.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如权利要求1至9中任一项的定义，且
R2表示氢原子，或
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基、4-吗啉基取代，
同时，在上文R2所定义基团中提及或被包含作为取代基的苯基与吡啶基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-氨基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基氨基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0或1，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基或环-C3-7-烯基，R4表示氨基-C2-7烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各种情况下，被卤素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R4表示杂环，其选自4-至7-员氮杂环烷基，6-至7-员氧氮杂-、S，S-二氧代硫氮杂-和二氮杂环烷基，及7-至9-员氮杂二环烷基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，
在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，且
上述的单-与双环杂环，可被羟基、C1-3-烷基或羟基-C1-3-烷基单-或二-取代，或被苄基、环-C3-6-烷基、羟基环-C3-6-烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基羰基-C1-3-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-3-烷氧基羰基、羟基羰基-羰基、C1-3-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、C1-3-烷基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基单取代，
或若Y1表示碳原子，则R4也表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或若Y1表示氮原子，则R5也可表示一对自由电子，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基，或
若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示氨基、C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同时两个C1-3-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，
同时，除非另外说明，在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，而每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
11.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如权利要求1至9中任一项的定义，且
R2表示氢原子，或
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上被环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、苯基、吡啶基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基、4-吗啉基取代，
同时，在对于R2定义所给出的基团中提及或包含作为取代基的苯基与吡啶基，可在碳骨架中另外被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基氨基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基氨基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0或1，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、环-C3-7-烯基、氨基-C2-7烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基、吡啶基或二嗪基，其可在各种情况下，被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R4表示杂环，其选自4-至7-员氮杂环烷基，6-至7-员氧氮杂-和二氮杂环烷基，及7-至9-员氮杂二环烷基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，
在上述的单-与双环杂环中，未直接连接至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，且
上述的单-与双环杂环，可被C1-3-烷基单-或多取代，例如单-至三取代，或被苄基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基、羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、羟基羰基、C1-3-烷氧基羰基、羟基羰基-羰基、C1-3-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺酰基单取代，
或若Y1表示碳原子，则R4表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子、C1-3-烷基，或若Y1表示氮原子，则R5也可表示一对自由电子，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基，或
若Y1表示碳原子，则R6与R7也表示C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同时两个C1-3-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基，同时，除非另外说明，在上文所定义基团中提及或包含的所有烷基、烯基及炔基，可为直链或支链的，包含在上文所定义基团中的每个次甲基可被氟原子取代，每个亚甲基可被最多2个氟原子取代，且每个甲基可被最多3个氟原子取代，及结合至氮原子的烷基与烯基两个基团可接合在一起形成4-至7-员饱和或不饱和杂环，
在上文所定义基团中提及或包含的所有芳族与杂芳族基团，可另外被卤素，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
12.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如权利要求1至9中任一项的定义，且
R2表示氢原子，或
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上，被苯基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基取代，
同时，上文所提及的苯基与苯基甲基可另外在芳族碳原子处，被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-或二-取代，且取代基可以相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0或1，或
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基，任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基或环-C3-7-烯基，R4表示氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基或吡啶基，其可在各种情况下，被卤素，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R4表示杂环，其选自6-至7-员氮杂环烷基，6-至7-员S，S-二氧代硫氮杂-和二氮杂环烷基，及7-至9-员氮杂二环烷基，
同时上述的单-与双环杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，
在上述的单-与双环杂环中，未直接连结至氮、氧或硫原子的亚甲基可被一或两个氟原子取代，且
上述的单-与双环杂环，可被羟基、C1-3-烷基或羟基-C1-3-烷基，被苄基、环-C3-6-烷基、羟基-C3-6-环烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基、羟基羰基-羰基、C1-6-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3烷基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基单-或二-取代，
或若Y1表示碳原子，则R4也可表示羟基羰基、氨基甲基、C1-4-烷基-氨基甲基或二-(C1-4-烷基)-氨基甲基，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则R5也可表示一对自由电子，
R6与R7，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基，或
若Y1表示碳原子，则R6与R7也可表示C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基，同时两个C1-3-烷基可接合在一起形成环，且
R8与R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基。
13.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如权利要求1至9中任一项的定义，且
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上，被苯基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基取代，
同时，上文所提及的苯基与苯基甲基可在芳族碳原子处，被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲基氨基，
R8与R9于各情况中表示氢原子，且
(a)Y1表示碳原子，
q与r表示数字0或1，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示羟基、2-二乙基氨基-乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、2-羟基羰基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二甲基哌啶-1-基、4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基、2-羟基羰基-哌啶-1-基、2-甲氧基羰基-哌啶-1-基、4-羟基甲基-哌啶-1-基、4-(1-羟基环丙基)-哌啶-1-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-甲基氨基-哌啶-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基、4-羟基-4-乙基-哌啶-1-基、4-羟基-4-三氟甲基-哌啶-1-基、4-羟基-4-羟基甲基-哌啶-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-甲基氨基-哌啶-1-基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、4-羟基羰基甲基-哌啶-1-基、4-乙氧基羰基甲基-哌啶-1-基、全氢-氮杂-1-基、全氢-1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1-乙基磺酰基-哌啶-4-基、1-异丙基磺酰基-哌啶-4-基、1-环丙基磺酰基-哌啶-4-基、4-羟基-1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1-氨基磺酰基-哌啶-4-基、1-(甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基、1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基、1-(2-羟基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-乙氧基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(3-羟基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(羟基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(羟基-甲基-氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(甲氧基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-草酰基-哌啶-4-基、1-乙氧基草酰基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基、4-环丙基-哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基、4-氨基磺酰基-哌嗪-1-基、4-(甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基、4-羟基羰基甲基-哌嗪-1-基、4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基、4-(2-羟基羰基乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-乙氧基羰基乙基)-哌嗪-1-基、4-(3-羟基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-基、4-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-基、4-(羟基氨基甲酰基)-甲基-哌嗪-1-基、4-(羟基-甲基-氨基甲酰基)-甲基-哌嗪-1-基、4-(甲氧基氨基甲酰基)-甲基-哌嗪-1-基、1，2-二甲基-哌嗪-1-基、3-甲基-哌嗪-1-基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基、3，3-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4，5，5-五甲基-哌嗪-1-基、3，3，5，5-四甲基-哌嗪-1-基、3，3，3-三氟-2-氧代-丙基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或4-羟基羰基甲基-哌嗪-1-基，且
R5表示氢原子，或
(b)Y1表示氮原子，
q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、4-羟基羰基甲基-环己基、4-乙氧基羰基甲基-环己基、环丙基甲基、2-二乙基氨基-丙基、1-奎宁环-3-基、四氢吡喃-4-基、1-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1-氨基磺酰基-哌啶-4-基、1-(甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基、1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基、1-(2-羟基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-乙氧基羰基乙基)-哌啶-4-基、1-(3-羟基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-哌啶-4-基、1-(羟基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(羟基-甲基-氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-(甲氧基氨基甲酰基-甲基)-哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基，且
R5表示一对自由电子。
14.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A，X，D，E，G，M，Q及R1均如权利要求1至9中任一项的定义，且
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置上，被苯基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基取代，
同时上述的苯基与苯基甲基，可在芳族碳原子处，被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，或
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
R6与R7于各情况中表示氢原子或二甲基氨基，
R8与R9于各情况中表示氢原子，且
(a)Y1表示碳原子，
q与r表示数字0或1，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，或被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示羟基、2-二乙基氨基-乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-甲基氨基-哌啶-1-基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-甲基氨基-哌啶-1-基、3-二甲基氨基-哌啶-1-基、全氢-氮杂-1-基、全氢-1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-环丙基-哌嗪-1-基、1，2-二甲基-哌嗪-1-基、3-甲基-哌嗪-1-基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基、3，5-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基、3，3-二甲基-哌嗪-1-基、3，3，4，5，5-五甲基-哌嗪-1-基、3，3，5，5-四甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-(甲氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、1-(乙氧基羰基甲基)-哌啶-4-基、4-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪-1-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或4-羟基羰基甲基-哌嗪-1-基，且
R5表示氢原子，或
(b)Y1表示氮原子，
q与r表示数字1或2，
R4表示氢原子，
R4表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其可在各种情况下，被卤素，或被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基或甲氧基取代，
R4表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、2-二乙基氨基-丙基、1-奎宁环-3-基、1-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、1-环丙基-哌啶-4-基、1-环丙基甲基-哌啶-4-基、1-羟基羰基甲基-哌啶-4-基或1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基，且
R5表示一对自由电子。
15.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
D，E，G，M，Q，R1，R2及R3均如权利要求1至13中任一项的定义，且
A与X于各情况中表示氧原子。
16.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A与X于各情况中表示氧原子，
R1表示1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，
且R2与R3均如权利要求1或2的定义，
同时，在上文R1下所提及的碳骨架中的杂环，可另外被甲氧基单取代，且在R1下所定义的基团中被提及或包含的所有芳族与杂芳族基团及一部分分子，可另外被卤原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同。
17.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A与X于各情况中表示氧原子，
R1是如权利要求5的定义，
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，且
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
18.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A与X于各情况中表示氧原子，
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-3-烷基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂杂环，通过氮原子连结至式(I)中的哌啶环，
同时上文所提及的杂环含有邻近氮原子的羰基，且羰基优选是连结至两个氮原子，且
杂环的烯双键稠合至苯基或噻吩基环，且苯基与噻吩基环可被卤原子，被甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，或被卤原子，被甲基或甲氧基单取代，
且R1的定义包括例如1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，其在芳族或杂芳族部分的不饱和碳原子处，被卤原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，
且取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，同时q与r的总数为1、2或3，
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，同时q与r的总数为2或3，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基，任选被羟基羰基、C1-6-烷氧基羰基、羟基羰基-C1-3-烷基或C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的环-C3-7-烷基，R4表示氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基-氨基)-C2-7-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基或吡啶基，其可在各种情况下，被卤原子，被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R4表示杂环，其选自5-至7-员氮杂环烷基或S，S-二氧代硫氮杂基团，
及6-至7-员二氮杂环烷基，
同时上述的杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，且
可被一或两个羟基、C1-3-烷基或羟基-C1-3-烷基，或被环-C3-6-烷基、羟基-C3-6-环烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、羟基羰基-羰基、C1-3-烷氧基羰基-羰基、羟基羰基-C1-3-烷基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基羰基、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺酰基、二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基、环-C3-7-烷基磺酰基、氨基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、羟基氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基氨基羰基-C1-3-烷基或羟基-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基取代，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，且
R6，R7，R8及R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基。
19.根据权利要求1的通式(I)的CGRP拮抗剂，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐，其中
A与X于各情况中表示氧原子，
D与E于各情况中表示次甲基，
G表示被基团Ra取代的次甲基，
M表示被基团Rb取代的次甲基，
Q表示被基团Rc取代的次甲基，
Ra、Rb及Rc彼此独立地于各情况中表示氢或卤原子、C1-3-烷基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂杂环，通过氮原子连结至式(I)中的哌啶环，
同时上述的杂环含有邻近氮原子的羰基，且羰基优选连结至两个氮原子，且
杂环的烯双键稠合至苯基或噻吩基环，且苯基与噻吩基环可被卤原子，
被甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，同时取代基可以相同或不同，但优选为未被取代，或被卤原子，或被甲基或甲氧基单取代，
且R1定义的实例包括1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮-3-基、3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基、5-苯基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮-2-基、1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮-3-基、1，3-二氢-萘并[1，2-d]咪唑-2-酮-3-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-3-基、4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮-1-基、3，4-二氢-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-酮-3-基或3，4-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮-3-基，其可在芳族或杂芳族部分的不饱和碳原子处，被卤原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可以相同或不同，但优选未被取代，
R2与R3和所附的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
若Y1表示碳原子，则q与r表示数字0、1或2，q与r的总和为1、2或3，
若Y1表示氮原子，则q与r表示数字1或2，q与r的总数为2或3，
R4表示氢原子、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-烷基氨基、C1-6-烷基、环-C3-7-烷基、氨基-C2-7-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-7-烷基、二-(C1-4-烷基氨基)-C2-7-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基羰基-C1-3-烷基或羟基羰基-C1-3-烷基，
R4表示苯基或吡啶基，其可在各种情况下，被卤原子，或被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-4-烷基-氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R4表示杂环，其选自5-至7-员氮杂环烷基与6-至7-员二氮杂环烷基，
同时上述的杂环通过氮或碳原子结合至式(II)中的Y1，且
可被C1-3-烷基、环-C3-6-烷基、环-C3-6-烷基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基取代，
R5表示氢原子，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，且
R6，R7，R8及R9，其可为相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐。
21.药物组合物，其含有根据权利要求1-19中任一项的化合物，或根据权利要求20的生理学上可接受的盐，任选与一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
22.根据权利要求1至20中任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于急性和预防性治疗头痛，特别是偏头痛或丛集性头痛，治疗非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、复合区域性疼痛综合征(CRPS1)、心血管疾病、吗啡耐受性、由梭菌毒素所引起的腹泻，皮肤病，特别是热与辐射诱发的皮肤损伤，包括晒斑，炎性疾病，例如关节的炎性疾病(关节炎)、口腔粘膜的神经源性炎症、炎性肺病、过敏性鼻炎、哮喘，伴随着过度血管扩张与所形成的低血液循环的疾病，例如休克和脓毒症，用于减轻疼痛，或在雌激素不足的妇女与患有前列腺癌而经激素治疗的患者中，预防或急性治疗处理因血管扩张与增加血流所造成的绝经期热潮红的症状。
23.制备根据权利要求21的药物组合物的方法，其特征在于通过非化学方法，将根据权利要求1至20中任一项的化合物混入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
24.制备根据权利要求1至20中任一项的通式(I)化合物的方法，其特征在于
(a)使如下通式的哌啶
其中R1是如权利要求1中的定义，
与如下通式的碳酸衍生物反应，
其中A是如权利要求1中的定义，且Y1与Y2表示离核基团，
并与如下通式的化合物反应
其中X，D，E，G，M及Q均如权利要求1中的定义，且Z1表示羧基的保护基，同时在进行反应之前，若必要，则通过保护基保护可存在于式(III)化合物的基团R1中和/或于式(V)化合物中的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团，并于反应完成后，使所用的任何保护基分裂，或
(b)使通式如下的羧酸
其中所有基团均如权利要求1中的定义，偶合至通式HNR2R3胺，其中R2与R3均如权利要求1中的定义，同时在进行反应之前，若必要，则通过保护基，保护可存在于式(VI)化合物中和/或于式HNR2R3胺的基团R2与R3中的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团，并于反应完成后，使所用的任何保护基分裂，或
(c)使如下通式的化合物
与通式HNR2R3胺偶合，其中所有基团均如权利要求1中的定义，且Nu表示离去基团，同时在进行反应之前，若必要，则通过保护基，保护可存在于式(VII)化合物中和/或于式HNR2R3胺的基团R2与R3中的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团，并于反应完成后，使所用的任何保护基分裂，
若需要，则使如此获得的通式(I)化合物解析成其立体异构体，和/或使如此获得的通式(I)化合物转化成其盐，特别是为了药学用途转化成其生理上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004015723.5 | 2004-03-29 | ||
| DE102004015723A DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2004-03-29 | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1976916A true CN1976916A (zh) | 2007-06-06 |
Family
ID=34967621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005800175452A Pending CN1976916A (zh) | 2004-03-29 | 2005-03-23 | 选择的cgrp－拮抗剂，其制备方法以及它们作为药物的用途 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7479488B2 (zh) |
| EP (2) | EP1732917B8 (zh) |
| JP (2) | JP4796567B2 (zh) |
| KR (1) | KR20070007867A (zh) |
| CN (1) | CN1976916A (zh) |
| AR (2) | AR049625A1 (zh) |
| AT (2) | ATE437868T1 (zh) |
| AU (1) | AU2005225539A1 (zh) |
| BR (2) | BRPI0509368A (zh) |
| CA (1) | CA2558889A1 (zh) |
| CY (2) | CY1108744T1 (zh) |
| DE (2) | DE102004015723A1 (zh) |
| DK (1) | DK1732917T3 (zh) |
| EA (1) | EA012111B1 (zh) |
| EC (1) | ECSP066898A (zh) |
| ES (1) | ES2330865T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20090457T1 (zh) |
| IL (2) | IL178334A0 (zh) |
| MX (1) | MX2007011526A (zh) |
| MY (1) | MY141754A (zh) |
| NO (1) | NO20064166L (zh) |
| NZ (2) | NZ550774A (zh) |
| PE (2) | PE20060150A1 (zh) |
| PL (1) | PL1732917T3 (zh) |
| PT (1) | PT1732917E (zh) |
| RS (1) | RS51150B (zh) |
| SI (1) | SI1732917T1 (zh) |
| TW (1) | TW200602338A (zh) |
| UA (1) | UA88163C2 (zh) |
| UY (1) | UY29437A1 (zh) |
| WO (1) | WO2005092880A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA200606056B (zh) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04011960A (es) * | 2002-06-05 | 2005-03-31 | Squibb Bristol Myers Co | Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina. |
| US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
| US7842808B2 (en) | 2002-06-05 | 2010-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-migraine spirocycles |
| DE10250082A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| AR046787A1 (es) | 2003-12-05 | 2005-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Agentes antimigrana heterociclicos |
| TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004019492A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7384931B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists |
| US7384930B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists |
| US7449586B2 (en) | 2004-12-03 | 2008-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof |
| DE102004063753A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
| DE102004063752A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7491717B2 (en) * | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US7439237B2 (en) * | 2005-04-15 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102005038831A1 (de) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7834007B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP antagonists |
| EP1770086A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| DE102005050892A1 (de) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| ES2664854T3 (es) | 2005-11-14 | 2018-04-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Anticuerpos antagonistas dirigidos contra un péptido relacionado con el gen de la calcitonina para tratar cefalea en racimos |
| DE102006017827A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue kristalline Verbindungen |
| WO2007141285A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of gastrointestinal disorders with cgrp-antagonists |
| DE102006039038A1 (de) | 2006-08-19 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Herstellungsverfahren |
| US7662057B2 (en) * | 2007-06-08 | 2010-02-16 | Schaeffler Kg | Eccentric tensioning device |
| DE102007038250A1 (de) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Herstellverfahren |
| ES2584907T3 (es) * | 2008-03-04 | 2016-09-30 | Labrys Biologics Inc. | Métodos para tratamiento del dolor inflamatorio |
| CN101959528A (zh) | 2008-03-04 | 2011-01-26 | 辉瑞有限公司 | 治疗慢性疼痛的方法 |
| CA2771186C (en) | 2009-08-28 | 2018-01-02 | Rinat Neuroscience Corporation | Methods for treating visceral pain by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide |
| RS61793B1 (sr) | 2011-05-20 | 2021-06-30 | H Lundbeck As | Anti-cgrp kompozicije i njihova upotreba |
| DK2709663T3 (da) | 2011-05-20 | 2019-05-20 | Alderbio Holdings Llc | Anvendelse af anti-CGRP-antistoffer og antistoffragmenter til forebyggelse eller inhibering af fotofobi eller aversion mod lys hos individer med behov herfor, især migrænikere |
| NZ717704A (en) | 2011-05-20 | 2022-08-26 | H Lundbeck As | Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea |
| SI3119431T1 (sl) | 2014-03-21 | 2024-06-28 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonistična protitelesa, usmerjena proti peptidu, povezanemu z genom za kalcitonin, in postopki za uporabo le-teh |
| US10556945B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
| GB201519195D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
| GB201519196D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
| GB201519194D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP receptor antagonists |
| CN109952314A (zh) | 2016-09-23 | 2019-06-28 | 泰瓦制药国际有限公司 | 治疗难治性偏头痛 |
| WO2020146527A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-cgrp antibodies |
| CA3212151A1 (en) | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Cgrp Diagnostics Gmbh | Treatment and/or reduction of occurrence of migraine |
| WO2023026205A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Cgrp Diagnostics Gmbh | Preventative treatment of migraine |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW209870B (zh) | 1990-01-18 | 1993-07-21 | Pfizer | |
| US5442044A (en) | 1991-01-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Orally active renin inhibitors |
| EP0644892A1 (en) | 1992-06-12 | 1995-03-29 | Pfizer Inc. | Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase |
| US5798337A (en) | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| SK161098A3 (en) | 1996-05-22 | 2000-06-12 | Warner Lambert Co | Inhibitors of protein farnesyl transferase |
| US6300501B1 (en) | 1996-05-22 | 2001-10-09 | Warner-Lambert Company | Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase |
| NZ333038A (en) | 1996-08-22 | 2000-10-27 | Warner Lambert Co | Non-peptide bombesin receptor antagonists |
| EP0927192B1 (de) | 1996-09-10 | 2004-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6025372A (en) | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
| US20030069231A1 (en) | 1999-10-12 | 2003-04-10 | Klaus Rudolf | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
| AU6211499A (en) | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Merck & Co., Inc. | Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands |
| DE19911039A1 (de) | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6313097B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Antagonists of calcitonin gene-related peptide |
| US6521609B1 (en) | 1999-08-10 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes |
| DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE19952146A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6653478B2 (en) | 2000-10-27 | 2003-11-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators |
| DE10206770A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096 |
| US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
| DE10211770A1 (de) | 2002-03-14 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7026312B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-04-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| MXPA04011960A (es) | 2002-06-05 | 2005-03-31 | Squibb Bristol Myers Co | Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina. |
| US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
| DE10227294A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US20040076587A1 (en) | 2002-06-19 | 2004-04-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist |
| DE10250082A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10250080A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10300973A1 (de) | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1722792A1 (de) | 2004-03-03 | 2006-11-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
| DE102004018795A1 (de) | 2004-04-15 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004018796A1 (de) | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7279471B2 (en) | 2004-04-15 | 2007-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US20050282857A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-12-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004019492A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004063752A1 (de) | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE102004063755A1 (de) | 2004-12-29 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs |
| DE102004063753A1 (de) | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
| CN101146799A (zh) * | 2005-03-23 | 2008-03-19 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途 |
| EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7491717B2 (en) | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102005038831A1 (de) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1770086A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005050892A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2004
- 2004-03-29 DE DE102004015723A patent/DE102004015723A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-03-23 EP EP05741783A patent/EP1732917B8/de active Active
- 2005-03-23 ES ES05741783T patent/ES2330865T3/es active Active
- 2005-03-23 EA EA200601621A patent/EA012111B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 JP JP2007505453A patent/JP4796567B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-23 AT AT05741783T patent/ATE437868T1/de active
- 2005-03-23 PT PT05741783T patent/PT1732917E/pt unknown
- 2005-03-23 PL PL05741783T patent/PL1732917T3/pl unknown
- 2005-03-23 NZ NZ550774A patent/NZ550774A/en unknown
- 2005-03-23 AU AU2005225539A patent/AU2005225539A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-23 CN CNA2005800175452A patent/CN1976916A/zh active Pending
- 2005-03-23 DE DE502005007786T patent/DE502005007786D1/de active Active
- 2005-03-23 RS RSP-2009/0374A patent/RS51150B/sr unknown
- 2005-03-23 KR KR1020067022593A patent/KR20070007867A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-03-23 AR ARP050101139A patent/AR049625A1/es unknown
- 2005-03-23 BR BRPI0509368-6A patent/BRPI0509368A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 WO PCT/EP2005/003094 patent/WO2005092880A1/de active Application Filing
- 2005-03-23 CA CA002558889A patent/CA2558889A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-23 PE PE2005000336A patent/PE20060150A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-23 EP EP09160781A patent/EP2108648A1/de not_active Withdrawn
- 2005-03-23 SI SI200530817T patent/SI1732917T1/sl unknown
- 2005-03-23 PE PE2009001130A patent/PE20091884A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-23 DK DK05741783T patent/DK1732917T3/da active
- 2005-03-23 UA UAA200611256A patent/UA88163C2/ru unknown
- 2005-03-25 MY MYPI20051328A patent/MY141754A/en unknown
- 2005-03-28 TW TW094109570A patent/TW200602338A/zh unknown
- 2005-03-29 US US11/093,834 patent/US7479488B2/en active Active
-
2006
- 2006-03-21 AT AT06723571T patent/ATE414074T1/de active
- 2006-03-21 BR BRPI0608929-1A patent/BRPI0608929A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-21 MX MX2007011526A patent/MX2007011526A/es active IP Right Grant
- 2006-03-21 NZ NZ562537A patent/NZ562537A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 UY UY29437A patent/UY29437A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-22 AR ARP060101117A patent/AR053344A1/es unknown
- 2006-07-21 ZA ZA200606056A patent/ZA200606056B/xx unknown
- 2006-09-14 NO NO20064166A patent/NO20064166L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-09-27 IL IL178334A patent/IL178334A0/en unknown
- 2006-09-29 EC EC2006006898A patent/ECSP066898A/es unknown
-
2007
- 2007-07-18 ZA ZA200705879A patent/ZA200705879B/xx unknown
- 2007-09-20 IL IL186089A patent/IL186089A0/en unknown
-
2008
- 2008-04-07 JP JP2008099425A patent/JP2008189689A/ja not_active Withdrawn
- 2008-10-06 US US12/246,067 patent/US7700598B2/en active Active
-
2009
- 2009-02-04 CY CY20091100128T patent/CY1108744T1/el unknown
- 2009-08-25 HR HR20090457T patent/HRP20090457T1/hr unknown
- 2009-10-26 CY CY20091101109T patent/CY1109510T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-25 US US12/712,801 patent/US20100249114A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1976916A (zh) | 选择的cgrp－拮抗剂，其制备方法以及它们作为药物的用途 | |
| CN1708492A (zh) | 经选择cgrp拮抗剂、其制法及作为药物的用途 | |
| CN1708493A (zh) | 选择的cgrp拮抗剂、其制法及作为药物的用途 | |
| CN1203069C (zh) | 经取代的哌啶,含有这些化合物的药物组合物,及其制备方法 | |
| CN1152866C (zh) | 苯并咪唑,其制法及其作为药物组合物的用途 | |
| CN1048490C (zh) | 环状衍生物、含该衍生物的药物组合物及应用 | |
| CN1281588C (zh) | 制备吡唑并嘧啶酮类化合物的新型中间体 | |
| CN1224623C (zh) | 1－苯基磺酰基－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,其制备及其治疗应用 | |
| CN1144791C (zh) | 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用 | |
| CN1088702C (zh) | 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 | |
| CN1158256C (zh) | 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂 | |
| CN1067071C (zh) | 咔啉衍生物 | |
| CN1146551C (zh) | 取代的二氮杂环庚烷化合物、含有其的药物组合物及用途 | |
| CN1738805A (zh) | N－(1－苄基－2－氧代－2－(1－哌嗪基)乙基)－1－吡啶甲酰胺衍生物及相关化合物作为治疗头痛病的cgrp－拮抗剂的用途 | |
| CN1224614C (zh) | 吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用 | |
| CN1926137A (zh) | 作为Xa因子抑制剂的吡咯衍生物 | |
| CN1642552A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的4－(n－苯氨基)－喹唑啉/喹啉 | |
| CN1444566A (zh) | 咪唑基衍生物 | |
| CN1183770A (zh) | 哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法 | |
| CN1177844C (zh) | 作为cgrp拮抗剂的新环丙烷、包含该化合物的药物及其生产方法 | |
| CN1468239A (zh) | 取代的吡唑 | |
| CN1913886A (zh) | 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂 | |
| CN1056879A (zh) | 吡咯衍生物及其制备方法 | |
| CN1501932A (zh) | 作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂� | |
| CN1501934A (zh) | 新型的3-c(o)r取代的10-环己基苯甲酰基吡咯并苯并二氮杂�;保胎催产素受体拮抗剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1103403 Country of ref document: HK |
|
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20070606 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1103403 Country of ref document: HK |