MX2007011526A - 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas utilizadas como antagonistas de cgrp. - Google Patents

2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas utilizadas como antagonistas de cgrp.

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Stephan Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Alexander Dreyer
Henri Doods
Marco Santagostino
Fabio Paleari
Gerhard Schaenzle
Kirsten Ardnt
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Abstract

Son objeto de la presente invencion nuevos antagonistas de CGRP de la formula general I (Ver formula), en la que B, R1 y R2 estan definidos como en la reivindicacion 1, sus tautomeros, sus isomeros, sus diastereoisomeros, sus enantiomeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en especial sus sales fisiologicamente compatibles con acidos inorganicos u organicos o bases, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparacion.

Description

2-0X0-1 ,2,4, 5-TETRAHIDRO-l , 3-BENZODIAZEPIN-3-IL-PIPERIDINAS UTILIZADAS COMO ANTAGONISTAS DE CGRP Son objeto de la presente invención nuevos antagonistas de CGRP de la fórmula general I en la que B, R1 y R2 están definidos como en la reivindicación 1, sus tautómeros, sus isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En las solicitudes de patente internacional PCT/EP03/11762 y PCT/EP2005/003094 , asi como en el documento US 2005/0215576 se describen ya antagonistas de CGRP para el tratamiento de la migraña.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la fórmula general I anterior, significan, en una primera forma de realización, B un grupo seleccionado de R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general II en la que Y1 representa el átomo de carbono o, cuando R4 representa un par de electrones libres, representa también el átomo de nitrógeno, R representa un grupo ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo o R3 representa un heterociclo seleccionado de un grupo morfolin-4-ilo, 1, l-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, en donde los heterociclos monociclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en el anillo, una o dos veces, con grupos hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo o hidroxietilo, o, eventualmente de forma adicional, una vez con un grupo hidroxiciclopropilo, trifluorometilcarbonilmetilo, amino, carboxi-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonil-carbonilo, carboximetilo, carboxietilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, carboxi- etilcarbonilo, etoxi-carbonil-etilcarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilamino-sulfonilo, metiisulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, (hidroxiamino) -carbonilmetilo, hidroxi- (metil) -aminocarbonil- metilo o metoxiaminocarbonil-metilo, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos a un átomo de carbono del anillo o a un átomo de nitrógeno del anillo, o los heterociclos monociclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en el anillo una vez con un grupo carboxi, cuando este grupo carboxi no está unido a través de un átomo de nitrógeno, y R4 representa el átomo de hidrógeno, cuando Y1 representa el átomo de carbono, o R representa un par de electrones libres, cuando Y1 representa el átomo de nitrógeno, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . Como compuestos de la anterior fórmula general I muy particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes compuestos: 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), ;45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), Y5), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80) y (81), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118), (119), (120), (121), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136), (137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) y (162), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173) (174), (175), (176), (177) (178) (179), (180), (181), (182) (183), (184), (185), (186) (187) (188), (189), (190), (191) (192), (193), (194), (195) (196) (197), (198), (199), (200) (201), (202), (203), (204) (205) (206), (207), (208), (209) (210), (211) (212), (213) (214) (215), (216), (217), (218) (219), (220) (221), (222) (223) (224), (225), (226), (227) (228), (229), (230), (231! (232) (233), (234), (235), (236) (237), (238), (239), (240; (241) (242) y (243), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (244), (245), (246), (247), (248), (249), (250), (251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259), (260), (261) y (262), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278), (279), (280) y (281), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292) y (293), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) y (305), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (306), (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) y (316), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos adicionalmente preferidos de la fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en: (317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) y (327), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
TÉRMINOS, EXPRESIONES Y DEFINICIONES EMPLEADOS En el marco de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, éstos también pueden representarse en forma de una fórmula estructural. En este caso, en el supuesto de que esté presente, un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente se ha de entender como el punto de enlace al resto de la molécula. Quedan asimismo abarcados por el objeto de esta invención los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus sales, en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno, están intercambiados por deuterio. Compuestos de la fórmula general I pueden poseer grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos de carácter básico, tales como, por ejemplo, funciones amino. Por lo tanto, compuestos de la fórmula general I pueden presentarse en forma de sales internas, en forma de sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente utilizables, tales como, por ejemplo, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido málico, ácido succinico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, o en forma de sales con bases farmacéuticamente utilizables, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc o de amonio, o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, entre otros . Como se ha mencionado precedentemente, los compuestos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológica y farmacológicamente compatibles. Estas sales pueden presentarse, por una parte, como sales por adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otra parte, el compuesto de la fórmula I, cuando B contiene un grupo OH fenólico, mediante reacción con bases inorgánicas se puede transformar también en sales fisiológica y farmacológicamente compatibles con cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos en calidad de ion conjugado. Para la preparación de las sales por adición de ácidos entran en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. También pueden utilizarse mezclas de los ácidos previamente mencionados. Para la preparación de las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos del compuesto de la fórmula I entran en consideración, preferiblemente, los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos, prefiriéndose los hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos, en especial del sodio y potasio, de manera especialmente preferida hidróxido de sodio y potasio. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de racematos, en la medida en que sólo posean un elemento de quiralidad, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros puros, es decir en forma { R) o (S) . Se prefieren compuestos que se presentan en forma de racematos o en la forma (f.) . Sin embargo, la solicitud abarca también a los pares de antipodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas, que se presentan cuando exista más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general I, asi como a los enantiómeros ópticamente activos individuales, a base de los cuales se componen los mencionados racematos. Objeto de la invención son los respectivos compuestos, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en forma de los tautómeros, asi como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos -tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados -por ejemplo ácido clorhídrico o bromhidrico- o ácidos orgánicos- tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico.
PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la fórmula general I se preparan según métodos en principio conocidos. Para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se han acreditado especialmente los siguientes procedimientos : (a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo: reacción de una piperidina de la fórmula III con un derivado de ácido carbónico de la fórmula general IV en la que Y2 e Y3 significan grupos nucleófugos, que pueden ser iguales o diferentes, preferiblemente el átomo de cloro, el grupo p-nitrofenoxi o triclorometoxi, y con un compuesto de la fórmula general V en la que B está definido como se menciona al comienzo y Z1 representa un grupo protector para un grupo carboxi, por ejemplo un grupo alquilo de C?_6 o bencilo, en donde los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados y el grupo bencilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metoxi. Se prefiere para Z1 el grupo metilo, etilo, ter-butilo o bencilo. En una primera etapa, los compuestos de la fórmula general III se hacen reaccionar en un disolvente, por ejemplo en diclorometano, THF, piridina o sus mezclas, a una temperatura entre -20 y 50°C en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina o etildiisopropilamina, con los derivados de ácido carbónico de la fórmula general IV. La etapa intermedia, que resulta de ello, se puede purificar o se puede hacer reaccionar ulteriormente sin purificación. La reacción de estas etapas intermedias con compuestos de la fórmula general V se efectúa asimismo en uno de los disolventes arriba mencionados, y a las temperaturas arriba mencionadas, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, con o sin la adición de un reactivo de activación, tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina . Para la activación, los compuestos de la fórmula general V se pueden desprotonizar también mediante un hidruro de un metal, tal como, por ejemplo, NaH o KH, pudiendo renunciarse en este caso a la presencia de la base o del reactivo de activación.
Los compuestos de partida de las fórmulas III y IV se pueden adquirir en el comercio, son conocidos por la bibliografía o pueden prepararse según métodos conocidos por la bibliografía . Procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula general III se describen, por ejemplo, en el documento EP 1 619 187 Al. (b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo: acoplamiento de un ácido carboxilico de la fórmula general VI en la que B está definido como se menciona al comienzo, con una amina de la fórmula general VII H-NR1^, en la que R1 y R2 están definidos como al comienzo.
Antes de llevar a cabo la reacción, funciones ácido carboxilico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes en los radicales R1 y R2 de la amina de la fórmula general VII, pueden protegerse mediante radicales protectores habituales, y radicales protectores eventualmente utilizados pueden separarse de nuevo según métodos habituales para el experto en la materia después de llevar a cabo la reacción. El acoplamiento se lleva a cabo, preferiblemente, utilizando procedimientos conocidos de la quimica de los péptidos (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2), empleándose, por ejemplo, carbodiimidas, tales como, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil- ( 3-dimetilamino-propil) -carbodiimida, hexa-fluorofosfato de O- (líí-benzotriazol-1-il) -N, N-N' , N' -tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O- { lfí-benzotriazol-1-il) -N, N-N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de lfí-benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP). Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2 , 3-benzotriazina (HOObt) se puede aumentar la velocidad de la reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo, normalmente, con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento, asi como del reactivo de acoplamiento en disolventes, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , ?J-metilpirrolidona (NMP) o mezclas a base de éstos y a temperaturas entre -30 y +30°C, preferentemente entre -20 y +25°C. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere W-etildiisopropilamina (base de Hünig) . Como otro procedimiento de acoplamiento para la sintesis de compuestos de la fórmula general I se emplea el denominado "procedimiento del anhídrido" (véase, también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, págs. 21-27). Se prefiere el "procedimiento del anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr . , J. Amer. Chem. Soc. 13_, 3547 (1951)), en el que, utilizando éster isobutilico de ácido clorocarbónico en presencia de bases, tal como 4-metilmorfolina ó 4-etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto a partir del ácido carboxilico de la fórmula general VI a acoplar y del éster monoisobutilico de ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con las aminas de la fórmula general VII se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente, utilizando los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20°C y +25°C, preferiblemente entre 0°C y +25°C. (c) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo: acoplamiento de un compuesto de la fórmula general VIII en la que B está definido como se menciona al comienzo y Nu significa un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi, eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo 1/í-imidazol-l-ilo, un grupo lH-pirazol-1-ilo, eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con uno o dos grupos metilo, un grupo 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-ilo, lff-1, 2,3,4-tetrazol-1-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2 ( 1H) -oxopiridin-1-il-oxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, ftalimidiloxi, l#-benzo-triazol-l-iloxi o azido, con una amina de la fórmula general VII H-NRXR2, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona al comienzo. Antes de llevar a cabo la reacción, funciones ácido carboxilico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes en los radicales R1 y R2 de la amina de la fórmula general VII, pueden protegerse mediante radicales protectores habituales, y radicales protectores eventualmente utilizados pueden separarse de nuevo según métodos habituales para el experto en la materia después de llevar a cabo la reacción. La reacción se lleva a cabo en condiciones de Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar, a temperaturas entre -50°C y +120°C, preferentemente entre -10°C y +30°C, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en consideración, preferiblemente, hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, por ejemplo, acetato de sodio o potasio, asi como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2, 4 , 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, ?YetiIdiisopropilamina, -V-etildiciclohexilamina, 1, 4-di-azabiciclo [2, 2, 2] octano ó 1, 8-diaza-biciclo [5, 4 , 0] undec- 7-eno, en calidad de disolventes, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de reacción también agua en calidad de co-disolvente . Los nuevos compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención contienen uno o varios centros de quiralidad. Por ejemplo, si están presentes dos centros de quiralidad, entonces los compuestos se manifiestan en forma de dos pares de antipodas diastereoisómeros. La invención abarca los isómeros individuales, al igual que sus mezclas. La separación de los respectivos diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada en disolventes adecuados, mediante cromatografía liquida a alta presión o en columna, utilizando fases quirales o, preferiblemente, fases estacionarias aquirales. La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general I se consigue, por ejemplo, mediante HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo, Chiral AGP, Chiralpak AD) . Racematos, que contienen una función de carácter básico o ácido, se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras ópticamente activas, que se forman en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o (-) -tartárico, ácido (+)- o (-) -diacetiltartárico, tartrato de (+)- o (-) -monometilo o ácido (+)- o (-)-canfosulfónico, o de una base ópticamente activa, por ejemplo con { R) - ( + ) -1-feniletilamina, ( S) -(-) -1-feniletilamina o (S)-brucina . Según un procedimiento habitual para la separación de isómeros el racemato de un compuesto de la fórmula general I se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases ópticamente activos precedentemente indicados en cantidad equimolar en un disolvente, y las sales diastereoisómeras, ópticamente activas, cristalinas obtenidas se separan aprovechando su diferente solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en todo tipo de disolventes, siempre que éstos presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad de las sales. Preferentemente, se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en la relación en volumen 50:50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza cuidadosamente con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o con un ácido adecuado, por ejemplo con ácido clorhídrico diluido o ácido metanosulfónico acuoso y, con ello, se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-) . En cada caso sólo el enantiómero { R) o (S) o una mezcla de dos compuestos diastereoisómeros ópticamente activos, que caen bajo la fórmula general I, se obtiene también llevando a cabo las sintesis arriba descritas en cada caso con un componente de la reacción con configuración ( R) o (S) adecuado. Los ácidos hidroxicarboxilicos, requeridos para la sintesis, de la fórmula general V en la que B está definido como se menciona al comienzo y Z1 representa un grupo protector para un grupo carboxi, por ejemplo un grupo alquilo de C?_6 o bencilo, en donde los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados y el grupo bencilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metoxi, en donde Z1 significa preferiblemente el grupo metilo, etilo, ter-butilo o bencilo, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general IX en la que B está definido como se menciona al comienzo. Mediante diazotización de compuestos de la fórmula general IX con un reactivo de diazotización adecuado, preferiblemente nitrito de sodio en medio ácido, pueden obtenerse los compuestos de la fórmula general V. En el caso de emplear compuestos puros en cuanto a los enantiómeros, se obtienen los correspondientes compuestos de ácidos hidroxicarboxilicos puros en cuanto a los enantiómeros, discurriendo la reacción bajo retención de la configuración. Un acceso alternativo a compuestos de la fórmula general V consiste en la reacción de aldehidos de la fórmula general X O en la que B está definido como se menciona al comienzo, con W-acetilglicina en acetanhidrido como disolvente en presencia de acetato de metal alcalino, preferiblemente acetato de sodio o potasio, a una temperatura adecuada, preferiblemente a 80 hasta 130CC. Las azalactonas que resultan de forma primaria se hidrolizan, sin aislamiento, en los compuestos de la fórmula general XI en la que B está definido como se menciona al comienzo . Mediante reacción ulterior en presencia de ácidos minerales acuosos, tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico, fosfórico o clorhídrico, pero preferiblemente de ácido clorhídrico, se obtienen compuestos de la fórmula general XII en la que B está definido como se menciona al comienzo. Éstos se transforman luego con agentes reductores adecuados en los compuestos de la fórmula general V. Como agentes reductores se pueden utilizar borohidruros de metales alcalinos, tales como borohidruro de sodio o potasio. Otros agentes reductores los representan clorodialquilboranos , tal como clorodiciclohexilborano. Si se emplean clorodialquilboranos quirales, tales como, por ejemplo, B-clorodiisopinocanfenilborano, los compuestos de la fórmula general V se pueden aislar en forma pura en cuanto a los enantiómeros . La reacción ulterior de compuestos de la fórmula general V, en los que Z1 significa el átomo de hidrógeno, para dar compuestos de la fórmula general V, en los que Z1 está definido como se menciona precedentemente, se efectúa en un medio alcohólico, preferiblemente en metanol o etanol, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. La reacción se puede efectuar, alternativamente, mediante reacción en disolventes alcohólicos, preferiblemente metanol, con cloruro de tionilo.
Otro acceso a compuestos de la fórmula general V consiste en la alquilación de un compuesto de la fórmula XIII con un halogenuro de aril- o heteroaril-metilo de la fórmula general XIV en la que Hal significa un átomo de cloro, bromo o yodo, y B está definido como se menciona al comienzo, en analogía a métodos conocidos por la bibliografía (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte y Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167
[2000] ) . Los productos diastereoisómeros resultantes pueden separarse luego con ayuda de métodos fisico-quimicos, preferiblemente con ayuda de métodos cromatográficos o por recristalización. La separación hidrolitica del agente auxiliar quiral y la separación del grupo protector bencilo abre asimismo un acceso a compuestos hidroxicarboxilicos de la fórmula general V puros en cuanto a los enantiómeros. Todos los compuestos de la fórmula general ?, que contienen funciones amino primarias o secundarias, hidroxi o hidroxicarbonilo, se obtienen preferiblemente a partir de precursores provistos de grupos protectores. Como grupos protectores para funciones amino entran en cuestión, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 4-bifenilil-a, a-dimetil-benciloxicarbonilo ó 3, 5-dimetoxi-a, a-dimetil-benciloxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo, por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n -propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2-metilpropoxi-carbonilo o ter-butiloxicarbonilo, el grupo aliloxicarbonilo-2 , 2, 2-tricloro-( 1, 1-dimetiletoxi) carbonilo ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo, o un grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo. Como grupo protector para funciones hidroxi entra en cuestión, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilo, ter-butildimetilsililo o ter-butildifenilsililo, un grupo ter-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo ó 3,4-dimetoxibencilo . Como grupo protector para funciones hidroxicarbonilo entra en consideración, por ejemplo, un grupo alquilo de un total de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, /.-butilo, ter-butilo, alilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, bencilo ó 4-metoxibencilo. Los nuevos compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, que se remontan a sus propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y su preparación . Los nuevos compuestos precedentemente mencionados y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos presentan en los sistemas de ensayo farmacológicos descritos en lo que sigue propiedades antagonistas de CGRP. Para la detección de la afinidad de los compuestos precedentemente mencionados por receptores de CGRP humanos y de sus propiedades antagonistas se llevaron a cabo los siguientes ensayos : A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor de CGRP humano) Células SK-N-MC se cultivan en "medio de Eagle modificado por Dulbecco". Se retira el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M) , se desprenden mediante la adición de tampón PBS, mezclado con EDTA al 0.02%, y se aislan mediante centrifugación. Después de la resuspensión en 20 ml de "solución de sales equilibrada" [BSS (en mM) : NaCl 120, KCl 5.4, NaHC03 16.2, MgS04 0.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D-glucosa 5.5, HEPES 30, pH 7.40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de determinar el número de células, éstas se homogeneizan con ayuda de un Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7.40), enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y bacitracina al 0.1%, y se resuspende (1 ml/1000000 células). El homogeneizado se congela a -80°C. Las preparaciones de membrana son estables en estas condiciones durante más de 6 semanas. Después de la descongelación, el homogeneizado se diluye en la relación 1:10 con tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7.40) y se homogeneiza durante 30 segundos con un Ultra-Turrax. 230 µl del homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM de péptidos relacionados con el gen de 125i-yodotirosilo-calcitonina (Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo en un volumen total de 250 µl . La incubación se finaliza mediante filtración rápida a través de filtros de fibras de vidrio GF/B tratados con polietilenimina (al 0.1%) mediante un recolector de células. La radiactividad unida a la proteina se determina con ayuda de un contador Gamma. Como unión no especifica se define la radiactividad ligada tras la presencia de 1 µM de CGRP-alfa humana durante la incubación. El análisis de las curvas de concentración-unión se efectúa con ayuda de una adaptación no lineal de la curva sustentada por ordenador. Los compuestos mencionados al comienzo muestran en el ensayo descrito valores CI50 = 10000 nM.
B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC Células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 µl de tampón de incubación (HEPES de Hanks, 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM, BSA al 1%, pH 7.4) y se preincuban a 37 °C durante 15 minutos. Después de la adición de CGRP (10 µl) en calidad de agonista en concentraciones crecientes (10-11 a 10"6 M) o, adicionalmente, de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se incuba de nuevo durante 15 minutos . El cAMP intracelular se extrae a continuación mediante la adición de 20 µl de HCl ÍM y centrifugación (2000 x g, 4°C durante 15 minutos). Los sobrenadantes se congelan en nitrógeno liquido y se almacenan a -20°C. Los contenidos en cAMP de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham) y se calculan gráficamente los valores pA2 de sustancias de acción antagonista . Los compuestos de acuerdo con la invención muestran en el modelo de ensayo in vi tro descrito propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 10"12 y 10"5 M.
SECTORES DE INDICACIÓN En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles se adecúan, por consiguiente, para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular migraña, dolor de cabeza en racimo, asi como dolores de cabeza por tensión. Además, los compuestos de acuerdo con la invención influyen positivamente, también sobre las siguientes enfermedades: Diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM"), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, diarreas condicionadas por la toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por la radiación, incluidas quemaduras solares, liqúenes, prurigo, toxidermias pruriginosas, asi como prurito grave, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedades inflamatorias de las articulaciones (osteoartritis, artritis reumatoide, artritis neurógena) , reumatismo de las partes blandas generalizado (fibromialgia) , inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, EPOC, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos reducida condicionada por lo anterior, por ejemplo, choque y sepsis, enfermedades dolorosas crónicas, tales como, por ejemplo, neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapias, neuropatías inducidas por VIH, neuropatías postherpéticas, neuropatías inducidas por un trauma de los tejidos, neuralgias trigeminales, disfunciones temporomandibulares, SDRC (síndrome del dolor regional complejo), dolores de espalda, y enfermedades viscerales, tales como, por ejemplo, síndrome del intestino irritable (IBS), síndrome del intestino inflamatorio. Además de ello, los compuestos de acuerdo con la invención muestran un efecto de alivio de estados de dolor en general. La sintomatologia de sofocos, provocados por un ensanchamiento de los vasos y un caudal de sangre elevado, de mujeres deficientes en estrógenos, asi como pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas y castrados se ve favorablemente afectada de forma preventiva y de terapia aguda por los antagonistas de CGRP de la presente solicitud, distinguiéndose esta intervención terapéutica antes de la sustitución hormonal por una escasez en efectos secundarios. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención se adecúan para el tratamiento agudo y profiláctico de migraña y dolor de cabeza en racimo, para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) y para el tratamiento preventivo y agudo-terapéutico de sofocos de mujeres deficientes en estrógenos. La dosificación necesaria para alcanzar un efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de administración intravenosa o subcutánea, a 0.0001 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.01 hasta 1 mg/kg de peso corporal, y en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0.01 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.1 hasta 10 mg/kg de peso corporal, en cada caso una a tres veces al dia. En la medida en que se efectúe el tratamiento con antagonistas de CGRP y/o inhibidores de la liberación de CGRP como complemento a una sustitución hormonal habitual, se aconseja una reducción de las dosificaciones precedentemente indicadas, pudiendo ascender entonces la dosificación a 1/5 de los limites inferiores indicados precedentemente hasta 1/1 de los limites superiores indicados precedentemente. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención como valiosos adyuvantes para la producción y purificación de anticuerpos (cromatografía de afinidad), asi como, después de un mareaje radiactivo adecuado, por ejemplo mediante titulación de precursores adecuados, por ejemplo por hidrogenación catalítica con tritio o reemplazo de átomos de halógeno por tritio, en ensayos RÍA y ELISA y como adyuvantes diagnósticos o analíticos en la investigación de neurotransmisores.
COMBINACIONES Clases de principios activos imaginables como participantes en la combinación son, por ejemplo, antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de neuroquinina, anticonvulsivos, antagonistas del receptor Hl de la histamina, bloqueadores ß, agonistas a y antagonistas a, alcaloides de ergot, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroides, corticosteroides, antagonistas del calcio, agonistas de 5-HTIB/ID U otros agentes anti-migraña, los cuales, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, por ejemplo, con almidón de maiz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearilico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas, pueden incorporarse en preparados galénicos habituales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios . Por consiguiente, para las combinaciones arriba mencionadas entran en consideración, como otras sustancias activas, por ejemplo los antiflogísticos no esteroides aceclofenac, acemetacina, ácido acetilsalicilico, acetaminofeno (paracetamol) , azatioprina, diclofenaco, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenámico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, zomepirac o sus sales farmacéuticamente compatibles, asi como meloxicam y otros inhibidores de COX2 selectivos, tales como, por ejemplo, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y celecoxib, asi como sustancias que inhiben etapas tempranas o posteriores en la sintesis de prostaglandinas o antagonistas del receptor de prostaglandina, tales como, por ejemplo, antagonistas del receptor EP2 y antagonistas del receptor IP. Además, pueden utilizarse ergotamina, dihidroergotamina, metoclopramida, domperidona, dipfenhidramina, ciclizina, prometazina, cloropromazina, vigabatrina, timolol, isomethepteno, pizotifeno, botox, gabapentina, pregabalina, duloxetina, topiramat, riboflavina, montelukast, lisinopril, micardis, procloroperazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno, meperidina, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamazepina, fenitoina, valproat, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, lidocaina o diltiazem y otros agonistas de 5-HTIB/ID, tales como, por ejemplo, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan y zolmitriptan. Además, pueden administrarse antagonistas de CGRP con antagonistas del receptor de vaniloide, tales como, por ejemplo, antagonistas de VR-1, antagonistas del receptor de glutamato, tales como, por ejemplo, antagonistas del receptor mGlu5, antagonistas del receptor mGlul, antagonistas del receptor iGlu5, antagonistas del receptor AMPA, bloqueadores del receptor de purina, tales como, por ejemplo, antagonistas de P2X3, inhibidores de la NO-sintasa, tales como, por ejemplo, inhibidores de iNOS, bloqueadores del canal del calcio, tales como, por ejemplo, bloqueadores del tipo PQ, bloqueadores del tipo N, abridores del canal del potasio, tales como, por ejemplo, abridores del canal KCNQ, bloqueadores del canal del sodio, tales como, por ejemplo, bloqueadores del canal PN3, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del canal de iones perceptor de ácidos, tales como, por ejemplo, antagonistas de ASIC3, antagonistas del receptor de bradiquinina, tales como, por ejemplo, antagonistas del receptor Bl, agonistas del receptor de cannabinoides, tales como, por ejemplo, agonistas CB2, agonistas CBl, agonistas del receptor de somatostatina, tales como, por ejemplo, agonistas del recepor sst2. La dosis para estas sustancias activas asciende en este caso, convenientemente, a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente aconsejada, es decir por ejemplo 20 a 100 mg de sumatriptan .
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos preparados de acuerdo con la invención pueden administrarse solos o, eventualmente, en combinación con otras sustancias activas para el tratamiento de la migraña, por via intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, tópica, transdermal u oral, siendo adecuadas para la inhalación en particular formulaciones de aerosol. Las combinaciones se pueden administrar de forma simultánea o secuencialmente. Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, zumos, emulsiones o polvos o aerosoles de inhalación. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.1 a 90% en peso, preferiblemente 0.5 a 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación precedentemente indicado. La administración oral puede efectuarse en forma de un comprimido, en forma de polvo, en forma de polvo en una cápsula (por ejemplo, cápsula de gelatina dura), en forma de solución o suspensión. En el caso de una administración por inhalación, la combinación de sustancias activas puede efectuarse en forma de polvo, en forma de solución acuosa o acuosa-etanólica o mediante una formulación de gases propulsores. Por lo tanto, se prefieren formulaciones farmacéuticas caracterizadas por el contenido en uno o varios compuestos de la fórmula I conforme a las formas de realización preferidas anteriores. Se prefiere especialmente administrar los compuestos de la fórmula I por via oral, siendo muy especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al dia. Comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura del o de los principios activos con coadyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maiz o ácido alginico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, tal como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, asi como un agente mejorador del sabor, por ejemplo, sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tal como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos . Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados . Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes mono- o poli-funcionales (por ejemplo, etanol o glicerina) , sustancias de soporte, tales como, por ejemplo, harinas de piedra naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda), harinas de piedra sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), agentes emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) . En el caso de la aplicación por via oral, los comprimidos pueden contener, naturalmente, además de las sustancias de soporte mencionadas, también aditivos, tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y difosfato de calcio junto con diferentes aditivos, tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes. Se prefiere asimismo administrar los compuestos de la fórmula I por inhalación, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al dia. Para ello, los compuestos de la fórmula I deben ponerse a disposición en formas de administración inhalables. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores, las cuales se presentan eventualmente en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente compatibles, habituales. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones para inhalación exentas de gases propulsores quedan también abarcados concentrados o soluciones para inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas de administración que pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la descripción.
PARTE EXPERIMENTAL Para los compuestos preparados se presentan, por norma general, espectros de 1H-RMN y/o de masas. Si no se indica de otro modo, los valores de Rf se determinan utilizando placas preparadas de CCD de gel de silice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, N° de articulo 1.05714) sin saturación de la cámara. Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos disolventes. Las unidades de volumen indicadas en el caso de NH3 se refieren a una solución concentrada de NH3 en agua. En la medida en que no se indique de otro modo, las soluciones de ácidos, bases y sales utilizadas en los tratamientos de las soluciones de reacción son sistemas acuosos de las concentraciones indicadas. Para las purificaciones cromatográficas se utiliza gel de silice de la firma Millipore (MATREX™, 35-70 µm) . Los datos de HPLC indicados se miden • con los parámetros recogidos más abajo: Método A: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3.5 µm; 4.6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30°C; caudal: 1.6 mL/min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método B: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3.5 µm; 4.6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30 °C; caudal: 0.8 mL/min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método C: Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) C18; 3.5 µm; 4.6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30 °C; caudal: 1.6 mL/min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método D: Columna analítica: Waters Symmetry C8, 5 µM, 4.6 x 150 mm; temperatura de la columna: 25°C, caudal: 1.3 mL/min, volumen de inyección: 5 µL, detección a 254 nm.
Método E: Columna analítica: Symmetry C8 Waters - 4.6 X 150 mm; 5 mieras, caudal: 1.3 mL/min, temperatura de la columna: 25°C, detección a 254 nm. En el caso de purificaciones por HPLC preparativas se utilizan, por norma general, los mismos gradientes que se emplearon en el cálculo de los datos analíticos por HPLC. La recogida de los productos se realiza con control de la masa, las fracciones que contienen producto se reúnen y liofilizan. En el caso de que falten datos más precisos de la configuración, queda abierto que se trate de enantiómeros puros o si se ha iniciado una racemización parcial o incluso total. En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas: Cyc ciciohexano DCM diclorometano DIPE diisopropiléter DMF N, N-dimetil formamida EtOAc éster etílico de ácido acético EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio AcOH ácido acético i. vac. in vacuo (en vacio) MeOH metanol MTBE ter-butilmetiléter ?aOAc acetato de sodio ?MP ?/-metilpirrolidinona PE éter de petróleo TA temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Preparación de los compuestos de partida: Amina Al Éster etílico de ácido [ 4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-il-oxo-acético Ala) Éster ter-butilico de ácido 1' -etoxioxalil-[ , 4 ' ] bipiperidinil-1-carboxilico A una solución de 4.0 g (14.9 mmoles) de éster ter-butilico de ácido [4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-carboxilico y 2.15 mL (15.4 mmoles) de trietilamina en 80 mL de DCM se añadieron gota a gota, lentamente y bajo enfriamiento con hielo, 1.68 mL (15.0 mmoles) de éster etílico de ácido cloro-oxo-acético, y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a TA. A la solución de reacción se añadió un poco de agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se recogió en EtOAc y se filtró sobre gel de silice, eluyendo el producto con EtOAc. Después de concentrar i. vac., se obtuvo el producto, el cual se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 3.1 g (57% de la teoria) ESI-MS: (M+NH4)+ = 386 Alb) Éster etílico de ácido [4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-il-oxo-acético A una solución de 3.08 g (8.36 mmoles) de éster ter-butilico de ácido 1' -etoxioxalil- [4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-carboxilico en 40 mL de DCM se añadieron gota a gota 5 mL de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 50 mL de DCM y esta solución se incorporó lentamente con agitación en una solución, enfriada con hielo, de 4 g de Na2C03 en 20 mL de agua. Después de finalizada la adición, se agitó durante otros 15 min, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo todavía dos veces con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto en forma de sal hidrógeno-carbonato. Rendimiento: 2.33 g (84% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 269 Amina A2 Éster etílico de ácido 4- [4 , 4' ] bipiperidinil-l-il-4-oxo-butanoico A2a) Éster ter-butilico de ácido 1' - (3-carboxi-propionil) - [4, 4 ' ] bipiperidini1-1-carboxilico A una solución de 10.0 g (37.0 mmoles) de éster ter-butilico de ácido [ 4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-carboxilico en 100 mL de THF se añadió lentamente gota a gota una solución de 4.07 g (41.0 mmoles) de anhídrido de ácido succinico en 50 mL de THF, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron otros 2.0 g (20.0 inmoles) de anhídrido de ácido succinico, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 50°C y durante una noche a TA. Se mezcló cuidadosamente con 200 mL de solución de K2C03 al 7.5% y 200 mL de EtOAc, la fase orgánica se separó, ésta se extrajo de nuevo con 100 mL de solución de K2C03 al 7.5% y las fases acuosas reunidas se acidificaron con solución de ácido cítrico al 10%. La fase acuosa se extrajo con 300 mL de EtOAc, la fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó i. vac. Rendimiento: 11.7 g (85% de la teoria) ESI-MS: (M-H)" = 367 A2b) Éster etílico de ácido 4- [4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-i1- -oxo-butanoico Una solución de 11.7 g (31.7 mmoles) de éster ter-butilico de ácido 1' - ( 3-carboxi-propionil) - [4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-carboxilico en 250 mL de HCl etanólico (1.25 M) se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac. hasta sequedad, el residuo se recogió en 100 mL de EtOAc y 100 mL de solución de K2C03 al 15%, y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 4.3 g (46% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 297 Preparación de los compuestos finales: Ejemplo 1 Éster (R) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-l- ( 3-trifluorometil-bencil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico la) Ácido (Z, E) -2-acetilamino-3- (3-trifluorometilfenil) -acrilico Una solución de 15.8 g (115 mmoles) de 3-trifluorometil-benzaldehido y 21.3 g (182 mmoles) de N-acetilglicina en 60 mL de anhídrido de ácido acético se calentó durante 4 h hasta 120°C (temperatura del baño) . Después de enfriar, se añadieron lentamente 40 mL de agua y se agitó durante 1 h a 80°C. Después de enfriar, se mezcló con 400 mL de agua y 150 mL de tolueno, se agitó durante 1 h, el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con tolueno y se secó a 50°C. Rendimiento: 16.7 g (53% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 274 Rf = 0.4 (gel de silice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1) lb) Ácido 2-OXO-3- (3-trifluorometil-fenil) -propiónico A una suspensión, calentada hasta 80°C (temperatura del baño), de 16.6 g (60.8 mmoles) de ácido { Z, E) -2-acetilamino-3- (3-trifluorometil-fenil) -acrilico en 200 mL de 1,4-dioxano se añadieron gota a gota 200 mL de HCl 4 M, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 h y, a continuación, se agitó durante una noche a TA. Para completar la reacción, se calentó durante otras 4 h a reflujo. El disolvente orgánico se eliminó i. vac., el residuo acuoso se mezcló con NaOH hasta la reacción alcalina, se lavó con MTBE y se acidificó con HCl. Se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto deseado, el cual se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 5.7 g (40% de la teoria) ESI-MS: (M-H)" = 231 Rf = 0.19 (gel de silice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) lc) Ácido { R) -2-hidroxi-3- (3-trifluorometil-fenil) -propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota a una solución, enfriada hasta -35°C, de 5.70 g (24.6 mmoles) de ácido 2-oxo-3- (3-trifluorometil-fenil) -propiónico y 4,4 mL (31.4 mmoles) de trietilamina en 60 mL de THF, en el espacio de 15 min, una solución de 11.8 g (36.8 mmoles) de (?JR)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 40 mL de THF, y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. A continuación, la solución de reacción se alcalinizó, bajo enfriamiento con hielo, cuidadosamente con 20 mL de NaOH 1 M y se continuó agitando durante 30 min. Se mezcló con 40 mL de EtOAc, la fase acuosa se separó, la fase orgánica se lavó tres veces con sendos 15 mL de solución de NaOH 1 M y una vez con 15 mL de agua. Las fases orgánicas reunidas se acidificaron con HCl semiconcentrado, se extrajeron dos veces con sendos 40 mL de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto, el cual se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 4.25 g (74% de la teoria) ESI-MS: (M-H)" = 233 Rf = 0.35 (gel de silice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) ld) Éster metilico de ácido ( R) -2-hidroxi-3- (3-trifluorometil-fenil ) -propiónico Una solución de 4.20 g (17.9 mmoles) de ácido (R)-2-hidroxi-3- (3-trifluorometil-fenil) -propiónico en 80 mL de HCl metanólico se agitó durante 70 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., y el residuo se recogió en agua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron tres veces con solución de K2C03 al 15% y una vez con agua y se secaron sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 2.47 g (55% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 249 Rf = 0.73 (gel de silice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) le) Éster (i*.) -l-metoxicarbonil-2- (3-trifluorometil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodia epin-3-il ) -piperidin-1-carboxilico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 1.64 g (13.4 mmoles) de 4-dimetil-aminopiridina en 40 mL de piridina 2.10 g (10.4 mmoles) de éster 4-nitrofenilico de ácido clorofórmico y se agitó durante 3 h a TA. Luego se añadieron 2.47 g (9.95 mmoles) de éster metilico de ácido ( R) -2-hidroxi-3- (3-trifluorometil-fenil) -propiónico en 20 mL de piridina y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h a TA. La solución de reacción se mezcló con 4.1 g (10.9 mmoles) de 3-piperidin-4-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona (pureza 65%) y se agitó durante 20 h a TA. Se concentró i . vac . , el residuo se recogió en 60 mL de EtOAc, la fase orgánica se lavó dos veces con solución de K2C03 al 15% y cuatro veces con solución saturada de NaHC03 y ésta se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de silice, Cyc/EtOAc 1:2). Rendimiento: 3.16 g (61% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 520 Rf = 0.93 (gel de silice, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2) lf) Éster { R) -l-carboxi-2- (3-trifluorometil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 3.10 g (5.97 mmoles) de éster (R)-l-metoxicarbonil-2- ( 3-trifluoro-metil-fenil) -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-carboxilico en 80 mL de THF se añadió una solución de 0.22 g (9.00 mmoles) de LiOH en 40 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. El disolvente orgánico se eliminó i. vac., y el residuo acuoso se mezcló con 80 mL de agua y se acidificó con HCl 1 M. El precipitado resultante se filtró con succión y se secó durante una noche a 35°C. Rendimiento: 2.80 g (93% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 506 Rf = 0.58 (gel de silice, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3) lg) Éster (fl) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-l- ( 3-trifluorometil-bencil) -etílico de ácido 4-(2-oxo-l,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 80.0 mg (0.16 mmol) de éster (fl)-l-carboxi-2- (3-trifluorometil-fenil) -etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico, 61 mg (0.19 mmol) de TBTU y 27 µL (0.20 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 30 mg (0.16 mmol) de l-metil-4-piperidin-4-il-piperazina y la solución de reacción se agitó durante 70 h a TA. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior via HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 67 mg (63% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 671 Rf = 0.4 (gel de silice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Análogamente, en cada caso a partir de 80 mg (Ejemplos 1.1 a 1.4) o de 140 mg (Ejemplos 1.5 y 1.6) de éster (fl) -l-carboxi-2- ( 3-trifluoro-metil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-carboxilico y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos: ##) (gel de silice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) o tiempo de retención HPLC Ejemplo 1.7 Éster (fl) -1- (3-metil-bencil) -piperidin-2-oxo-2- (4-piperazin-1-il-piperidin-l-il) -etílico de ácido 4-(2-oxo-l,2,4,5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 131 mg (0.17 mmol) de éster terbutílico de ácido 4- { 1- [ (fl) -2- [4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepm-3-?l ) -p?per?dm-1-carbon?lox?] -3- (3-trifluorometil-fe il) -propionil] -piper?din-4-il} -piperazm-1-carboxílico (Ejemplo 1.5) en 1.5 mL de HCl 4 M se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofílizaron . Rendimiento: 75 mg (67% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 657 Rf = 0.38 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Ejemplo 1.8 Éster (fl) -2-oxo-2- (4-piper?dm-4-?l-piperaz?n-l-il) -1- (3-tr?fluorometil-bencil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzod?azep?n-3-il) -piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 1.7, a partir de 149 mg (0.20 mmol) de éster (fl) -1- (3-trifluorometil-bencil) -2- [4- (1-ter-butoxi-carbonil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 1.6) se obtuvo el producto. Rendimiento: 66 mg (51% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 657 Rf = 0.18 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Ejemplo 2 Éster (fl) -2- [ 4- (4-metil-piperazin-l-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-l- ( 3-metil-bencil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico 2a) Ácido {Z, E) -2-acetilamino-3-iTi-tolil-acrilico Análogamente al Ejemplo la, a partir de 25.0 g (212 mmoles) de 3-metil-benzaldehido y 24.9 g (212 mmoles) de N-acetilglicina, se pudo obtener el producto. Rendimiento: 26.0 g (56% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 220 Tiempo de retención (HPLC) : 5.4 min (método B) 2b) Ácido 2-oxo-3-.n-tolil-propiónico A una solución de 13.0 g (59.3 mmoles) de ácido (2, £) -2-acetilamino-3--t¡-tolil-acrílico en 200 mL de 1,4-dioxano se añadieron 400 mL de HCl 4 M y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 h. El disolvente orgánico se concentró i. vac., y el precipitado resultante se filtró con succión y se secó. Éste se recogió en 300 mL de EtOAc, y la fase orgánica se lavó dos veces con sendos 200 mL de agua y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 9.2 g (88% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 177 Tiempo de retención (HPLC) : 7.3 min (método B) 2c) Ácido (fl) -2-hidroxi-3-.m-tolil-propiónico Análogamente al Ejemplo lc, a partir de 9.24 g (51.9 mmoles) de ácido 2-oxo-3-m-tolil-propiónico y 24.0 g (74.8 mmoles) de ( lfl) -B-clorodiisopinocanfenilborano, se pudo obtener el producto. Rendimiento: 8.4 g (90% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 179 Tiempo de retención (HPLC) : 7.2 min (método B) 2d) Éster metílico de ácido (fl) -2-hidroxi-3-m-tolil-propiónico A una solución, enfriada hasta 0°C, de 8.40 g (46.6 mmoles) de ácido (fl) -2-h?drox?-3-m-tol?l-prop?ón?co en 200 mL de MeOH se añadieron lentamente gota a gota 3.74 mL (51.28 mmoles) de S0C12 y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA después de finalizada la adición. Se concentró í.vac. y el residuo se purifico por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1) . Rendimiento: 6.28 g (69% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 195 Tiempo de retención (HPLC): 6.9 min (método B) 2e) Ester (fl) -l-metox?carbon?l-2-.m-tol?l-etíl?co de ácido 4-(2-oxo-l,2,4, 5-tet ah?dro-l , 3-benzod?azep?n-3-?l) -p?per?d n-1-carbox?l?co Análogamente al Ejemplo le, a partir de 1.12 g (5.76 minóles) de ester metílico de acido (fl) -2-h?drox?-3-_n-tol?l-propionico y 1.41 g (5.76 mmoles) de 3-p?pepd?n-4-?l-l, 3, 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azepm-2-ona, se pudo obtener el producto . Rendimiento: 2.07 g (77% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 466 Tiempo de retención (HPLC): 9.0 min (método B) 2f ) Ester (fl) -l-carbox?-2-m-tol?l-etíl?co de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -piperidin-l- carboxílico Análogamente al Ejemplo lf, a partir de 2.07 g (4.45 mmoles) de éster (fl) -l-metoxicarbonil-2-m-tolil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 0.16 g (6.72 mmoles) de LiOH, se pudo obtener el producto. Rendimiento: 1.86 g (93% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 452 Tiempo de retención (HPLC) : 8.0 min (método B) 2g) Éster (fl) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-l- (3-metil-bencil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución de 80.0 mg (0.18 mmol) de éster (fl)-l-carboxi-2--t¡-tolil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico, 57 mg (0.18 mmol) de TBTU y 31 µL (0.22 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 33 mg (0.18 mmol) de l-metil-4-piperidin-4-il-piperazina a la solución de reacción, la cual se agitó seguidamente a lo largo de una noche a TA. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 46.7 mg (43% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 617 Tiempo de retención (HPLC) : 5.5 min (método B) Análogamente, en cada caso a partir de 80 mg de éster (fl) -l-carbox?-2-m-tol?l-etíl?co de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrah?dro-1 , 3-benzod?azepm-3-?l) -p?peridm-1-carboxil?co y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 3 Éster (fl) -1- ( 3, 5-b?s-tr?fluorometíl-bencil) -2- (1' -etox?carbon?lmet?l-4 , 4' -b?p?per?d?n?l-1- l) -2-oxo-etíl?co de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepin-3-?l) - piperidin-1-carboxílico 3a) Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3- ( 3, 5-bis-trifluorometil-fenil) acrilico Bajo una atmósfera de nitrógeno, 50.0 g (171 mmoles) de 3, 5-bis- (trifluorometil) -bromobenceno y 25.0 g (171 mmoles) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 475 mL de trietilamina y 250 mL de acetonitrilo, se combinaron con 3.9 g (12.4 mmoles) de tri-o-tolil-fosfano y 2.8 g (12.5 mmoles) de Pd(OAc)2, y se agitó durante 18 h a 80°C. Después de finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró i. vac. hasta aprox. 200 mL, se mezcló con 400 mL de EtOAc y 400 mL de agua, el precipitado se filtró con succión y las fases se separaron.
La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se mezcló con carbón activo, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó i. vac. Rendimiento: 19.5 g (32% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 356 Rf = 0.76 (gel de silice, PE/EtOAc 1:1) 3b) Ácido 3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-oxo- propiónico 19.5 g (54.9 mmoles) de éster metílico de ácido 2-acetilam?no-3- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-fenil) -acrílico en 100 mL de 1,4-d?oxano se calentaron hasta una temperatura del baño de 100°C, se mezclaron con 100 mL de HCl 4 M y se agitaron durante 8 h a una temperatura del baño de 100°C. La mezcla de reacción se concentró í.vac, los cristales se filtraron con succión, se lavaron con agua y se secaron en la estufa de secado a 50°C. Rendimiento: 16.1 g (98% de la teoria) ESI-MS: (M-H)" = 299 Rf = 0.18 (gel de sílice, EtOAc) 3c) Ácido (fl) -3- (3, 5-b?s-tr?fluorometil-fenil) -2-hidroxi-propionico 16.1 g (53.6 mmoles) de ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-prop?ón?co en 9.5 mL (70.0 mmoles) de trietilamina y 100 mL de THF se mezclaron, a -35°C, con una solución a base de 26.0 g (81.1 mmoles) de (lfl)-B-clorodiisopmocanfenilborano en 40 mL de THF en el espacio de 30 min, y se continuó agitando durante 1 h a esta temperatura y durante una noche a TA. Después de finalizada la reacción, la mezcla de reacción se alcalinizó a 0°C con 160 mL de NaOH 1 M, se continuó agitando durante 15 min, se mezcló con 100 mL de MTBE y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 50 mL de agua y 50 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl 4 M, se extrajeron hasta agotamiento con MTBE, y las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron con succión sobre carbón activo y se concentraron i. vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 12.5 g (77% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 301 Rf = 0.45 (gel de sílice, EtOAc) 3d) Éster metílico de ácido (fl) -3- ( 3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-hidroxi-propiónico 12.5 g (41.4 mmoles) de ácido (fl) -3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -2-hidroxi-propiónico en 150 mL de HCl metanólico (1.25 M) se agitaron durante 4 h a TA y, a continuación, se concentraron i. vac. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHC03, la fase orgánica se secó sobre Na2SO-], se filtró con succión sobre carbón activo y se concentró i. vac. El residuo se mezcló agitando con PE, se filtró con succión y se concentró i. vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 11.4 g (87% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 316 Rf = 0.80 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1) 3e) Éster (fl) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Análogamente al Ejemplo le, a partir de 6.0 g (8.2 mmoles) de éster metilico de ácido (fl) -3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-hidroxi-propiónico y 5.13 g (20.9 mmoles) de 3-piperidin-4-il-l, 3, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto. La purificación se efectuó por cromatografía (gel de sílice, gradiente PE/EtOAc 1:1 a 1:9). Rendimiento: 5.1 g (46% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 588 Rf = 0.63 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) 3f ) Éster (fl) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1-carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 5.0 g (8.5 mmoles) de éster (fl)-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-l,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 50 mL de THF se añadió una solución de 307 mg (12.8 mmoles) de LiOH en 5 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en agua, se acidificó con HCl 1 M, el precipitado se separó por filtración y se secó en la estufa de secado en vacío a 40°C. Rendimiento: 4.5 g (92% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 574 Rf = 0.32 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) 3g) Éster (fl) -1- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -2-{ ! ' -etox?carbon?lmet?l-4 , A ' -b?p?perid?n?l-1-?l) -2-oxo-etil?co de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-il) -pipendin-1-carboxí1ico A una solución de 100 mg (0.17 mmol) de éster (fl)-2-( 3, 5-b?s-tpfluorometil-fenil) -1-carbox?-etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, , 5-tetrah?dro-benzod?azepin-3-?l) -p?peridm-1-carboxílico, 61 mg (0.20 mmol) de TBTU y 33 µL (0.16 mmol) de etildnsopropilamina en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 50 mg (0.20 mmol) de éster etílico de ácido [ , 4 ' ] b?p?pepd?n?l-1-?l-acético y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofílizaron . Rendimiento: 55 mg (39% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 810 Tiempo de retención (HPLC-MS): 7.3 min (método B) Ej emplo 3.1 Éster (fl) -1- (3, 5-bis-tpflúororneti1-bencí1) -2- (1' -carbox?met?l-4 , 4 ' -b?p?per?d?n?l-1-?l) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l,2,4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 35 mg (0.04 mmol) de éster (fl)-l-( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -2- ( 1' -etoxicarboni1-metil-4 , 4 ' -bipiperidinil-1-il ) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 3g) en 5 mL de THF se añadió una solución de 1.5 mg (0.06 mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en agua, se acidificó con HCl 1 N, el precipitado se separó por filtración y se secó en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 15 mg (44% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 782 Rf = 0.41 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Ejemplo 3.2 Éster (fl) -2- ( 4 -amino-4 -metil-1, 4' -bipiperidinil-1' -il) -1- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 80.0 mg (0.14 mmol) de éster (fl)-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico, 58 mg (0.18 mmol) de TBTU y 140 µL (1.00 mmol) de trietilamina en 1.8 mL de DMF se añadieron, a TA, 52 mg (0.14 mmol) de éster ter-butílico de ácido (4-metil-[ 1 , 4 '] bipiperidinil-4-il) -carbámico (empleado en forma de sal bis-hidrocloruro) y la solución de reacción se sacudió durante una noche a TA. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. El producto de acoplamiento se disolvió en 4 mL de DCM y la solución se mezcló con 0.5 mL de TFA, se agitó durante 5 h a TA y, a continuación, se dejó durante una noche a TA, evaporándose el disolvente. El residuo se recogió en 2 mL de solución de K2CO3 al 15%, se extrajo dos veces con sendos 2 mL de DCM y las fases orgánicas reunidas se sacudieron durante una noche, evaporándose el disolvente. El residuo se purificó via HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron, precipitando este producto en forma de sal formiato. Rendimiento: 47 mg (42% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 753 Tiempo de retención (HPLC) : 5.4 min (método B) Ejemplo 4 Éster (fl) -1- (4-ammo-3, 5-d?met?l-benc?l ) -2- ( 4-morfolin-4-?l-p?per?d?n-l-?l) -2-oxo-etil?co de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?per?dm-1-carboxilico 4a) Éster metílico de ácido { Z, E) -2-acet?lammo-3- (4-ammo-3, 5-d?met?l-fenil) -acrílico Ba o una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota a una mezcla a base de 7.2 g (32.1 mmoles) de Pd(OAc)2 y 10.1 g (32.1 mmoles) de tri-o-tolil-fosfano en 1.2 L de trietilamina y 600 mL de acetonitplo primeramente una solución de 90.0 g (441 mmoles) de 4-bromo-2 , 6-dimet?l-fenilamina en 200 mL de acetonitrilo y, a continuación, una solución de 65.0 g (445 mmoles) de éster metílico de ácido 2-acet?lamino-acrilico en 200 mL de acetonitrilo. Después de finalizada la adición, se agitó durante 18 h a 80°C. Para completar la reacción, la mezcla de reacción se combinó de nuevo con 4.0 g (17.8 mmoles) de Pd(OAc)2 y 5.0 g (16.4 mmoles) de tri-o-tolil-fosfano y se mantuvo durante otras 5 h a 80 °C. Se concentró i . vac hasta aprox. 200 mL, el residuo se mezcló con 400 mL de EtOAc, el residuo (A) se separó por filtración y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración sobre carbón activo, el filtrado se concentró por evaporación hasta aprox. 100 mL, y la sustancia precipitada se filtró con succión, se continuó lavando con 30 mL de EtOAc y se secó. El residuo A anterior se mezcló con 1 L de DCM, con Na2S04 y carbón activo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró, el residuo se mezcló con 350 mL de dietiléter, y el precipitado resultante se filtró con succión, éste se lavó con 100 mL de dietiléter y se secó. Las dos fracciones de producto se reunieron. Rendimiento: 74.8 g (65% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 263 Rf = 0.51 (gel de sílice, EtOAc) 4b) Ácido 3- (4-amino-3, 5-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico Una suspensión de 74.0 g (282 mmoles) de éster metílico de ácido { Z, E) -2-acetilamino-3- (4-amino-3, 5-dimetil-fenil ) -acrílico en 500 mL de 1,4-dioxano se calentó hasta 100°C y se mezcló con 460 mL de HCl 4 M, formándose una solución. Se calentó durante otras 8 h a 100°C y la solución enfriada se concentró i. vac. hasta aprox. 200 mL, cristalizando el producto. Se filtró, el residuo se lavó con 50 mL de agua y el producto se secó a 50°C. Rendimiento: 43.6 g (63% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 208 Rf = 0.68 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1) c) Éster metílico de ácido (R) -3- ( 4-amino-3, 5-dimetil-fenil ) -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 20.0 g (82.1 mmoles) de ácido 3- ( 4-amino-3, 5-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico y 25.7 mL (189 mmoles) de trietilamina en 400 mL de THF se enfrió hasta -35°C. Luego se añadió gota a gota una solución de 40.0 g (125 mmoles) de (lfl)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 100 mL de THF de manera que la temperatura de la reacción se mantuvo entre -35°C y -25°C. La mezcla de reacción se mantuvo durante 1 h a esta temperatura, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a TA. El THF se concentró i. vac., y el residuo se mezcló con HCl metanólico (1.25 M) y se agitó durante 2 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en HCl 2 M y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH semiconcentrado y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron con succión sobre carbón activo y se concentraron. El producto pudo obtenerse en forma de un aceite pardo. Rendimiento: 8.3 g (45% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 224 Rf = 0.46 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1) 4d) Ester (R) -2- (4-am?no-3, 5-d?met?l-fen?l) -1-metoxicarbonil-etllico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?per?dm-1-carbox?l?co Análogamente al Ejemplo le, a partir de 4.0 g (17.9 mmoles) de éster metílico de acido (fl) -3- ( 4-ammo-3, 5-d?met?l-fenil) -2-h?drox?-prop?on?co y 4.8 g (19.6 mmoles) de 3-p?per?dm-4-?l-l, 3, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-2-ona, se pudo obtener el producto deseado. Rendimiento: 3.2 g (36% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 495 Rf = 0.35 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) 4e) Éster (fl) -2- (4-am?no-3, 5-d?met?l-f eml) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?per?d?n-1-carbox?l?co A una solución de 6.7 g (13.6 mmoles) de éster (fl)-2-( 4-ammo-3, 5-d?met?l-f enil ) -1-metox?carbon?l-etil?co de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l ) -pipepdin-1-carboxil?co en 50 mL de THF se añadió una solución de 500 mg (20.9 mmoles) de LiOH en 10 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron otros 300 mg (12.5 mmoles) de LiOH y la solución de reacción se agitó durante 3 h a 40°C. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en solución de K2CO3 al 15% y se extrajo hasta agotamiento con DCM. La fase acuosa se acidificó con HCl 4 M, se extrajo hasta agotamiento con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO-? . Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 4.2 g (65% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 481 Rf = 0.21 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) 4f) Éster (fl) -1- (4-amino-3, 5-dimetil-bencil) -2- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 3g, a partir de 80 mg (0.17 mmol) de éster (R) -2- (4-amino-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 32 mg (0.19 mmol) de 4-piperidin-4-il-morfolina se obtuvo el producto. Rendimiento: 52 mg (49% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 633 Tiempo de retención (HPLC): 4.9 min (método B) Ejemplo 4.1 Éster (fl) -1- (4-amino-3, 5-dimetil-bencil) -2- (1' -etoxicarbonilmetil-4 , 4' -bipiperidinil-1-il) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 3g, a partir de 100 mg (0.21 mmol) de éster (R) -2- (4-amino-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico y 59 mg (0.23 mmol) éster etílico de ácido [ 4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-il-acético se obtuvo el producto . Rendimiento: 58 mg (39% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 717 Tiempo de retención (HPLC): 4.7 min (método B) Ejemplo .2 Éster (fl) -1- (4-amino-3, 5-dimetil-bencil) -2- (1' • carboximetil-4 , ' -bipiperidinil-1-il) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1- carboxílico A una solución de 55 mg (0.08 mmol) de éster (fl) -1-(4-amino-3, 5-dimetil-bencil ) -2- ( 1' -etoxicarboni1-metil-4 , 4 ' -bipiperidinil-1-il ) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 4.1) en 5 mL de THF se añadió una solución de 3.1 mg (0.13 mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 1 mL de DMF y el producto bruto se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 22 mg (42% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 689 Tiempo de retención (HPLC): 4.8 min (método B) Ejemplo 5 Éster (fl) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 5a) 2-benciloxi-5-bromo-l, 3-dimetilbenceno A una solución de 50.0 g (249 mmoles) de 2,6-dimetil-4-bromofenol en 500 mL de DMF se añadieron 39.9 g (286 mmoles) de K2CO3 y se continuó agitando durante 20 min. Después se añadieron lentamente, gota a gota, 34.0 mL (286 mmoles) de cloruro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a una temperatura del baño de 100CC. Después de finalizada la reacción, se vertió sobre 500 mL de agua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron i. vac. Rendimiento: cuantitativo GC-MS: (M+) = 290/292 (Br) Rf = 0.87 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1) 5b) Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3- ( -benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -acrilico Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 40.0 g (137 mmoles) de 2-benciloxi-5-bromo-l , 3-dimetilbenceno y 24.1 g (165 mmoles) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 420 mL de trietilamina y 200 mL de acetonitrilo, se combinó con 3.5 g (11.2 mmoles) de tri-o-tolil-fosfano y 2.5 g (11.1 mmoles) de Pd(OAc)2, y se agitó durante 18 h a 80°C. El precipitado se filtró con succión, el filtrado se concentró i. vac. y se mezcló con 800 mL de DCM y 800 mL de agua. La fase orgánica se separó, se filtró con succión sobre Na2S04, el disolvente se eliminó i. vac., y el residuo se mezcló agitando con EtOAc, se filtró con succión y se secó i. vac. Rendimiento: 31.1 g (64% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 354 Tiempo de retención (HPLC-MS): 8.6 min (método B) 5c) Ácido 3- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico 31.1 g (88.1 mmoles) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil ) -acrílico en 150 mL de 1,4-dioxano se mezclaron con 125 mL de HCl 4 M, y se agitaron a reflujo durante 7 h y durante una noche a TA. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 45°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 14.3 g (54% de la teoria) EI-MS: (M)+ = 298 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9.0 min (método B) 5d) Ácido (R) -3- (4-benzoil-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno una solución de 14.3 g (47.8 mmoles) de ácido 3- (4-bencil-oxi-3, 5-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico y 8.3 mL (59.8 mmoles) de trietilamina en 170 mL de THF se combinó, a -35°C, con una solución de 22.1 g (69.0 mmoles) de (lfl) -B-clorodiisopinocanfenilborano en 70 mL de THF en el espacio de 30 min. Después de finalizada la adición, se retiró el baño de frío y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se alcalinizó a 0°C con 70 mL de NaOH 1 M, se mezcló con 100 mL de MTBE, se continuó agitando durante 15 min y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 50 mL de agua y tres veces con sendos 50 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl semiconc, se extrajeron hasta agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 14.0 g (98% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 299 Tiempo de retención (HPLC-MS): 7.9 min (método B) 5e) Éster metílico de ácido (R) -3- (4-benciloxi-3, 5-dimeti1-fenil) -2-hidroxi-propiónico A una solución, enfriada hasta 0°C, de 14.0 g (23.3 mmoles) de ácido (R) -3- ( 4-benzoil-3, 5-dimetil-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 150 mL de MeOH se añadieron gota a gota 2.0 mL (27.4 mmoles) de S0C12 y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1). Rendimiento: 5.7 g (78% de la teoría) ESI-MS: (M+NH4)+ = 332 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9.1 min (método B) 5f ) Ester (R) -2- (4-benc?lox?-3 , 5-d?met?l-fen?l) -1-metoxicarboml-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?per?dm-1-carboxíl?co Ba o una atmosfera de nitrógeno, a una solución de 1.17 g (9.58 mmoles) de 4-d?met?l-am?nop?r?d?na en 50 mL de piridma se añadieron 1.93 g (9.58 mmoles) de éster 4-nitrofenilico de acido cloroformico, se agitó durante 1.5 h a TA, se mezclo con 3.0 g (9.58 mmoles) de éster metílico de ácido (R) -3- ( 4-benc?lox?-3, 5-d?met?l-fenil) -2-h?drox?-propiónico y se agito durante 20 min a TA. A continuación, se añadieron 2.35 g (9.58 mmoles) de 3-p?per?d?n-4-?l-l, 3, 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azep?n-2-ona y se agitó durante 20 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con solución de KHS04 al 10% y solución saturada de NaHC03 y se secó sobre Na2S?4. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente Cyc/EtOAc 1:1 a 1:2). Rendimiento: 3.21 g (57% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 586 Tiempo de retención (HPLC-MS): 10.4 min (método B) 5g) Éster (R) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución de 3.21 g (5.48 mmoles) de éster (R)-2-(4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico en 80 mL de THF se mezcló con una solución de 200 mg (8.35 mmoles) de LiOH en 40 mL de agua, y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en 100 mL de agua, se acidificó con HCl 2 M y el precipitado se filtró con succión y se secó en la estufa de secado en vacío a 40CC. Rendimiento: cuantitativo ESI-MS: (M+H)+ = 572 Tiempo de retención (HPLC-MS): 9.2 min (método B) 5h) Éster (R) -2- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-carboxílico 3.72 g (6.51 mmoles) de éster (fl) -2- ( -benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 50 mL de DCM se mezclaron con 300 mg de Pd al 10%/C y se sacudieron a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta que se detuvo la reacción. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE y se filtró con succión. Rendimiento: 2.41 g (77% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 482 Tiempo de retención (HPLC-MS) : 7.0 min (método B) 5i) Éster (fl) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Una solución de 70 mg (0.15 mmol) de éster (R)-2-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidi -l-carboxílico, 51 mg (0.16 mmol) de TBTU y 25 µL (0.18 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 25 mg (0.15 mmol) de 4-piperidin-4-il-morfolina a la solución de reacción, la cual se agitó seguidamente durante 16 h a TA. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior via HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 35 mg (38% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 634 Tiempo de retención (HPLC-MS): 5.6 min (método B) E emplo 5.1 Éster (fl) -2- (4-hidroxi-l, A ' -b?piperidinil-1' -íl) -1-(4-h?drox?-3, 5-d?metil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-?l) -piperid?n-1-carboxilico Análogamente al Ejemplo 5?, a partir de 70 mg (0.15 mmol) de éster (R) -2- (4-hidrox?-3, 5-d?met?l-fenil) -1-carbox?-etíl co de acido 4- ( 2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-?l) -p?per?d?n-1-carbox?l?co y 27 mg (0.15 mmol) de [1, 4 ' ] b?p?per?d?n?l-4-ol se obtuvo el producto. Rendimiento: 35 mg (37% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 648 Tiempo de retención (HPLC) : 5.5 min (método B) Ejemplo 5.2 Éster (fl) -1- (4-h?drox?-3, 5-d?met?l-benc?l) -2- ( 4-h?drox?-4-met?l- [1, ' ]b?p?pepd?n?l-l'-?l) -2-oxo-etíl?co de ácido 4-(2-oxo-l,2,4,5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepin-3-?l) -piper?dm-1-carboxíllco 5.2a) Éster (fl) -1- ( 4-h?drox?-3, 5-d?met?l-benc?l) -2-oxo-2- (4-oxo-p?per?dm-l-?l) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azep?n-3-?l) -p?per?dm-1-carboxíl?co A una solución de 400 mg (0.83 mmol) de éster (fl)-2-(4-h?drox?-3, 5-d?met?l-fenil) -1-carbox?-etíl?co de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-?l) -pipepd?n-1-carboxilico, 320 mg (1.00 mmol) de TBTU y 260 µL (1.87 mmoles) de tpetilamina en 10 mL de DMF se añadieron, a TA, 130 mg (0.83 mmol) de p?per?d?n-4-ona (empleada en forma de hidrato de la sal hidrocloruro) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. Se concentró í.vac, el residuo se recogió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con solución semisaturada de NaHC03 y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc) . Las fracciones que contenían el producto se reunieron, el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 333 mg (71% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 563 Tiempo de retención (HPLC-MS) : 6.9 min (método B) 5.2b) Éster (fl) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimet il-bencil) -2-(4-hidroxi-4-metil- [1, A ' ]bipiperidinil-l' -il) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin- 1 -carboxí lico Una solución de 50 mg (0.09 mmol) de éster (fl)-l-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- (4-oxo-piperidin-l-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzo-diazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico en 1.5 mL de DCM se mezcló con 21 mg (0.18 mmol) de 4-metil-piperidin-4-ol y 10.3 µL (0.19 mmol) de AcOH, se enfrió hasta 0°C y se agitó durante 2 h. Luego se añadieron 28 mg (0.19 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante una noche a 0°C. Después de eliminar el disolvente, el residuo se mezcló con 2 mL de DMF y se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 25 mg (42% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 662 Tiempo de retención (HPLC-MS) : 2.90 min (método A) Ejemplo 5.3 Éster (fl) -2- (4, 4-dimetil- [1,4' ] bipiperidinil-1' -il) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 5.2b, a partir de 50.0 mg (0.09 mmol) de éster (fl) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2- (4-oxo-piperidin-l-il) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 5.2a) y 31.0 mg (0.18 mmol) de 4 , 4-dimetil-piperidina se pudo obtener el producto. Rendimiento: 18.3 mg (31% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 660 Tiempo de retención (HPLC-MS): 3.2 min (método A) Ej emplo 5. Éster (fl) -2- ( 4-amino-4-metil- [1,4' ] bipiperidini1-1' • il) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido A -(2-oxo-l,2,4,5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 150 mg (0.27 mmol) de éster (fl)-l-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2-oxo-2- (4-oxo-piperidin-l-il) - etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 5.2a) en 4 mL de DCM se mezcló con 120 mg (0.53 mmol) de éster ter-butílico de ácido ( 4-metil-piperidin-4-il) -carbámico y 31 µL (0.56 mmol) de AcOH, se enfrió hasta 0°C y se agitó durante 2 h. Luego se añadieron 85 mg (0.56 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante una noche a 0°C. La solución de reacción se mezcló luego con 0.5 mL de TFA y se agitó de nuevo durante una noche a TA. Después de eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en 2 mL de DMF y se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron, precipitando el producto en forma de sal de TFA. Rendimiento: 94 mg (46% de la teoría) ESI-MS: (M+H)' = 661 Tiempo de retención (HPLC-MS): 2.5 min (método A) Ejemplo 5.5 Éster (fl) -2- (1' -etoxicarbonilmetil- , 4' -bipiperidinil-1-il ) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 200 mg (0.42 mmol) de éster (fl)-2-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 5h) , 148 mg (0.46 mmol) de TBTU y 64 µL (0.46 mmol) de trietilamina en 10 mL de THF y 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 117 mg (0.46 mmol) de éster etílico de ácido [ 4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-il-acético, y la mezcla de reacción se sacudió durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., y el residuo se recogió en MeOH y se purificó via HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i. vac., el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 222 mg (74% de la teoria) ESI-MS: (M+H)" = 718 Tiempo de retención (HPLC) : 3.1 min (método A) E emplo 5.6 Éster (fl) -2- ( 1' -carboximetil-4 , 4 ' -bipiperidini1-1-il) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 100 mg (0.14 mmol) de éster (fl)-2-(1' -etoxicarbonilmeti1-4, 4 ' -bipiperidinil-1-il ) -1- ( 4 -hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico en 3 mL de THF se añadió una solución de 3.8 mg (0.16 mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. El disolvente orgánico se eliminó en la corriente de nitrógeno y el residuo se mezcló en cada caso con 1 mL de agua y acetonitrilo y se acidificó con ácido fórmico. La purificación del producto se efectuó vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 56 mg (58% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 688 Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método A) Ejemplo 5.7 Éster (fl) -2- ( 4 -ciciohexil-piperazin-l-il) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 3g, a partir de 69 mg (0.14 mmol) de éster (fl) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -1-carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 5h) y 24 mg (0.14 mmoY de 1-ciclohexil-piperazina se pudo obtener el producto. Rendimiento: 51 mg (91% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 632 Tiempo de retención (HPLC) : 3.1 min (método A) Ejemplo 5.8 Éster (fl) -2- [4- ( 4-etoxicarbonilmetil-piperazin-l-il ) piperidin-1-il ] -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 5i, a partir de 150 mg (0.31 mmol) de éster (fl) -2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 5h) y 87 mg (0.34 mmol) de éster etílico de ácido ( 4-piperidin-4-il-piperazin-l-il) -acético se pudo obtener el producto. Rendimiento: 64 mg (28% de la teoria) ESI-MS: (M+H) + = 719 Tiempo de retención (HPLC): 3.6 min (método A) Ejemplo 5.9 Éster (fl) -2- [4- ( 4-carboximetil-piperazin-l-il) piperidin-1-il] -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) piperidin-1-carboxilico A una solución de 40.0 mg (0.06 mmol) de éster (fl)-2-[ 4- ( 4 -etoxicarbonilmetil-piperazin-l-il) -piperidin-1-il] -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 5 mL de THF se añadió una solución de 2.3 mg (0.09 mmol) de LiOH en 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en 1 mL de DMF y éste se purificó via HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron . Rendimiento: 20 mg (38% de la teoria) ESI-MS: (M+H) + = 691 Tiempo de retención (HPLC) : 2.6 min (método A) Ejemplo 5.10 Éster (fl) -2- [4- ( 1-etoxicarbónilmetil-piperidin-4-il) piperazin-1-il ] -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il ) piperidin-1-carboxilico 5.10a) Éster (fl) -1- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) 2- [4- ( l-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-l-carboxílico Una solución de 8.00 g (14.0 mmoles) de éster (fl)-2-(4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil ) -1-carboxi-etilico de ácido 4-(2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 5g) , 5.17 g (16.1 mmoles) de TBTU y 8,84 mL (63.0 mmoles) de trietilamina en 100 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 5.28 g (16.1 mmoles) de éster etílico de ácido ( 4-piperazin-l-il-piperidin-1-il) -acético (empleado en forma de la sal bis-hidrocloruro) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 1 h a TA. Se mezcló con 150 mL de solución de K2C03 al 15%, se extrajo con 200 mL de EtOAc, la fase orgánica se separó y se extrajo con 150 mL de solución de ácido cítrico al 10%. La fase acuosa se alcalinizó con K2C03, se extrajo con 200 mL de EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOH) . Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i. vac., y el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 8.58 g (76% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 809 Tiempo de retención (HPLC): 3.7 min (método A) 5.10b) Éster (fl) -2- [4- ( 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin- 1-carboxilico Una suspensión de 4.00 g (4.94 mmoles) de éster (fl)-1- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- [4- ( 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico y 400 mg de Pd al 10%/C en 50 mL de EtOH se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta la absorción teórica de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró i. vac., y el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 3.40 g (96% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 719 Tiempo de retención (HPLC): 2.5 min (método A) Ej emplo 5.11 Éster (fl) -2- [4- ( l-carboximetil-piperidin-4-il ) piperazin-1-il] -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) piperidin-1-carboxílico A una solución de 2.50 g (3.48 mmoles) de éster (fl)-2- [4- ( l-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -1-( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 30 mL de THF se añadió una solución de 126 mg (5.25 mmoles) de LiOH en 10 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac. hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH/NH3 70:30:3). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i. vac., el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 1.80 g (75% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 691 Rf = 0.10 (gel de silice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Ejemplo 5.12 Éster (fl)-2-{4-[l- (2-etoxicarbonil-etil) -piperidin-4-il] -piperazin-l-il}-l- ( -hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 400 mg (0.83 mmol) de éster (fl)-2-( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 299 mg (0.93 mmol) de TBTU y 477 µL (3.40 mmoles) de trietilamina en 5 mL de DMF se añadieron 352 mg (0.93 mmol) de éster etílico de ácido 3- (4-piperazin-l-il-piperidin-l-il) -propiónico (empleado en forma de la sal bis-hidrocloruro) , y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La solución de reacción se mezcló con solución de K2C03 al 15%, se extrajo hasta agotamiento con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.
Rendimiento: 305 mg (50% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 733 Tiempo de retención (HPLC): 2.6 min (método A) Ej emplo 5.13 Éster (fl)-2-{4-[l- (2-carboxi-etil ) -piperidin-4-il] -piperazin-l-il}-l- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Análogamente al Ejemplo 5.11, a partir de 2.60 g (3.55 mmoles) de éster (fl) -2- { 4- [1- (2-etoxicarbonil-etil) -piperidin-4-il]-piperazin-l-il}-l- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico y 128 mg (5.33 mmoles) de LiOH se pudo obtener el producto. Rendimiento: 1.60 g (64% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 705 Rf = 0.07 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Ejemplo 5.14 Éster fl) -2- [1' - (2-etoxicarbonil-etil) -4,4'- bipiperidinil-1-il] -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 80 mg (0.17 mmol) de éster (fl)-2-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 5h) , 59 mg (0.18 mmol) de TBTU y 76 µL (0.54 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 49 mg (0.18 mmol) de éster etílico de ácido 3- [4 , 4 ' ] bipiperidinil-1-il-propiónico a la mezcla de reacción, la cual se agitó seguidamente durante 2 h a TA. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior via HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 11 mg (9% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 732 Tiempo de retención (HPLC): 3.4 min (método C) Ejemplo 5.15 Éster (fl) -2- [1' - (2-carboxi-etil) -4,4' -bipiperidini1-1-il ] -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrah?dro-l , 3-benzod?azep?n-3-?l ) -pipepdin-1-carboxil?co Análogamente al Ejemplo 5.11, a partir de 2.50 g (3.42 mmoles) de éster (fl) -2- [ 1' - (2-etox?carbon?l-et?l) -4 , 4 ' -b?p?pepd?n?l-1-?l] -1- ( 4-h?drox?-3, 5-d?met?l-benc?l) -2-oxo-etílico de acido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-?l) -p?per?d?n-1-carbox?l?co y 128 mg (5.33 mmoles) de LiOH se pudo obtener el producto. Rendimiento: 1.70 g (71% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 704 Rf = 0.20 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) E emplo 5.16 Éster (fl) -1- (4-h?drox?-3, 5-d?met?l-benc?l) -2-{l' -[ (hidroxi-metil-carbamoil) -metil] -4,4' -b?p?per?din?l-1-?l) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -piper?d?n-1-carboxíllco Una solución de 80.0 mg (0.12 mmol) de éster (fl)-2- ( 1' -carbox?met?l-4 , 4 ' -bip?per?d?n?l-1-il) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrah?dro-1 , 3-benzodiazepm-3-?l) -piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 5.6), 44.6 mg (0.14 mmol) de TBTU y 64.6 µL (0.46 mmol) de trietilamina en 1,2 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 29.1 mg (0.35 mmol) de N-metilhidroxilamma (empleada en forma de sal hidrocloruro) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 20 h a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 5 gotas de AcOH, éste se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó via HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se mezclaron con 30 mL de EtOAc y solución de NaHC03 al 5%, y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron í.vac, y el residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó al aire hasta constancia de peso. Rendimiento: 12.4 mg (15% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 719 Rf = 0.16 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método A) Ejemplo 5.17 Éster (fl)-l- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-[l' -(metoxicarbamoil-metil ) -4, 4' -bipiperidinil-1-il] -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Análogamente al Ejemplo 5.16, a partir de 80.0 mg (0.12 mmol) de éster (fl) -2- ( 1' -carboximetil-4 , 4 ' -bipiperidinil-1-il) -1- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejem-plo 5.6) y 29.1 mg (0.35 mmol) de 0-metilhidroxiamina (empleada en forma de la sal hidrocloruro) se pudo obtener el producto. Rendimiento: 13.0 mg (16% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ - 719 Rf = 0.27 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) Tiempo de retención (HPLC) : 3.0 min (método A) Ejemplo 5.18 Éster (fl) -2- ( 4 -ciclopenti1-piperazin-l-il ) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1- carboxilico 5.18a) Éster (fl) -1- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2- (4-bencil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 1.54 g (2.69 mmoles) de éster (fl) -2- (4-benciloxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l,2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 5g) , 0.95 g (2.96 mmoles) de TBTU y 0.47 mL (3.37 mmoles) de trietilamina en 20 mL de THF y 2 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 0.52 mL (2.96 mmoles) de N-bencilpiperazina a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 14 h a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 30 mL de EtOAc, se lavaron con solución semisaturada de NaHC03 y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Cyc 95:5) . Las fracciones que contenían el producto se reunieron, el residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 1.62 g (82% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 730 Tiempo de retención (HPLC): 4.3 min (método A) 5.18b) Éster (fl) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2-piperazin-l-il-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4,5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una suspensión de 1.62 g (2.22 mmoles) de éster (fl) -1- ( 4-benciloxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2- (4-bencil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxilico y 150 mg de Pd al 10%/C en 40 mL de MeOH se hidrogenó a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta la absorción teórica de hidrógeno. El catalizador se filtró con succión, el disolvente se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de silice, EtOAc + MeOH al 15%/NH3 9:1). Rendimiento: 1.03 g (85% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 550 Tiempo de retención (HPLC) : 2.7 min (método A) 5.18c) Éster (fl) -2- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (fl)-l-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-2-piperazin-l-il-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico, 48 µL (0.55 mmol) de ciclopentanona y 20 µL (0.37 mmol) de AcOH en 2 mL de THF/MeOH (2:1) se agitó durante una noche a TA. Luego se efectuó la adición de 24 mg (0.36 mmol) de cianoborohidruro de sodio a la solución de reacción enfriada hasta 0°C, la cual se agitó a continuación durante 4 h a 0°C y durante una noche a TA. Los disolventes se eliminaron a 40°C, y el residuo se disolvió en 1 mL de DMF y se purificó via HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 48 mg (43% de la teoria) ESI-MS: (M+H) + = 618 Tiempo de retención (HPLC) : 3.2 min (método A) Ejemplo 5.19 Éster (fl) -2- ( 4-cicloheptil-piperazin-l-il) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 5.18c, a partir de 100 mg (0.1Í mmol) de éster (fl) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2- oxo-2-piperazin-l-il-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico, 40.8 mg (0.36 mmol) de cicloheptanona y 12 mg (0.18 mmol) de cianoborohidruro de sodio se pudo obtener el producto. Rendimiento: 21 mg (18% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 646 Tiempo de retención (HPLC) : 3.5 min (método A) Ejemplo 5.20 Éster (fl) -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil ) -2- ( 1' -metanosulfonil-4 , ' -bipiperidinil-1-il) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Una solución de 100 mg (0.21 mmol) de éster (fl)-l-carboxi-2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico, 73 mg (0.23 mmol) de TBTU y 36 µL (0.26 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la adición de 56 mg (0.23 mmol) de 1-metanosulfonil-[4 , 4 ' ] bipiperidinilo a la mezcla de reacción, la cual se agitó seguidamente durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron . Rendimiento: 63 mg (43% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 708 Tiempo de retención (HPLC): 4.0 min (método A) Ejemplo 5.21 Éster (fl) -1- ( 4-h?droxi-3, 5-dimet íl-bencil ) -2- [ 4 - ( 4-metanosulf on?l-p?perazm-1-?l ) -p?per?dm-1-?l ] -2-oxo-etil?co de ácido 4 - (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrah?dro-l , 3-benzod?azepm-3-?l ) -pipe r?d?n-1- carboxilico Análogamente al Ejemplo 5.20, a partir de 100 mg (0.21 mmol) de éster (fl) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?per?din-1-carboxíl?co y 57 mg (0.23 mmol) de 1-metanosulfonil-4-piperid?n-4-il-p?perazma se pudo obtener el producto. Rendimiento: 43 mg (29% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 711 Tiempo de retención (HPLC): 3.1 min (método A) Ejemplo 5.22 Éster (fl) -1- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-{4- [4-(2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -piperidin-1-il} -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) • piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 5.20, a partir de 80 mg (0.17 mmol) de éster (fl) -l-carboxi-2- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 52 mg (0.18 mmol) de 2-(4-piperidin-4-il-piperazin-l-il) -etanol se pudo obtener el producto. Rendimiento: 63 mg (56% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 677 Tiempo de retención (HPLC) : 2.4 min (método A) Ejemplo 5.23 Éster (fl) -2- [1' - ( 3-etoxicarbonil-propionil) -4,4'-bipiperidinil-1-il ] -1- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etílico de ácido 4- ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico (JO N--4-OQo-yYOYJ 0* H ° A una solución de 300 mg (0.62 mmol) de éster (fl) -1-carbox?-2- ( 4-h?drox?-3, 5-d?met?l-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-il) -p?perid?n-1-carboxílico, 225 mg (0.70 mmol) de TBTU y 97 µL (0.70 mmol) de trietilamma en 5 mL de DMF se añadieron, a TA, 207 mg (0.70 mmol) de éster etílico de ácido 4- [4 , 4 ' ] bipipepdinil-l-?l-4-oxo-butípco (amina A2 ) , y la mezcla de reacción se sacudió durante una noche a TA. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior directamente via HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron . Rendimiento: 170 mg (36% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 760 Tiempo de retención (HPLC): 4.1 min (método A) Ejemplo 5.24 Éster (fl) -2- [ 1' - ( 3-carboxi-prop?on?l) -4 , 4 ' -b?piper?d?n?l-1-?l ] -1- ( 4-hidrox?-3, 5-dimetil-benc?l ) -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrah?dro-l , 3-benzodiazepm-3-?l) -p?per?dm-1-carboxíl?co A una solución de 20.0 mg (0.03 mmol) de éster (fl)-2- [ 1' - ( 3-etox?carbon?l-prop?on?l) -4,4' -b?p?pepd?n?l-1-?l] -1- (4-h?drox?-3, 5-d?met?l-benc?l) -2-oxo-et?l?co de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?pepd?n-1-carboxilico en 1 mL de THF se añadió una solución de 0.96 mg (0.04 mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Los disolventes se eliminaron en la corriente de nitrógeno y el residuo se recogió en agua/acetonitrilo y se liofilizo. El producto precipitó en forma de sal de Li . Rendimiento: 17 mg (88% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 732 Rf = 0.13 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) Ejemplo 5.25 Ester (fl) -2- ( 1' -etox?oxal?l-4 , 4 ' -b?p?per?d?n?l-1-?l) - 1- ( 4-h?drox?-3, 5-d?met?l-benc?l ) -2-oxo-etíl?co de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-?l ) -piper?dm-1-carboxilico A una solución de 300 mg (0.62 mmol) de ester (fl)-l-carbox?-2- (4-h?drox?-3, 5-d?met?l-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-1 ,2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l ) -piper?d?n-1-carboxilico, 225 mg (0.70 mmol) de TBTU y 197 µL (1.40 mmoles) de trietilamma en 5 mL de DMF se añadieron, a TA, 231 mg (0.70 mmol) de éster etílico de ácido 4- [4 , 4 ' ] b?p?pepd?n?l-1-?l-oxo-acético (amina Al, empleada en forma de sal hidrógeno-carbonato) , y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se concentro í.vac, el residuo se recogió en DCM y la fase orgánica se lavó con solución de K2C03 al 15% y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i. vac., el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 360 mg (79% de la teoría) ESl-MS: (M+H)+ = 732 Tiempo de retención (HPLC): 4.0 min (método A) Ejemplo 5.26 Ester (fl) -1- (4-h?drox?-3, 5-d?met?l-benc?l ) -2-(l' -oxal?l-4 , 4 ' -b?p?per?d?n?l-1-?l ) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2- oxo-1, 2 , 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 20.0 mg (0.03 mmol) de éster (fl) -2-( 1' -etoxialil-4, 4' -bipiperidinil-1-il) -1- (4 -hidroxi- 3, 5-dimetil-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 1 mL de THF se añadió una solución de 0.96 mg (0.04 mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Los disolventes se eliminaron en la corriente de nitrógeno y el residuo se recogió en agua/acetonitrilo y se liofilizó. El producto precipitó en forma de sal de Li . Rendimiento: 19 mg (99% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 704 Rf = 0.10 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) Ejemplo 6 Éster (fl) -2- (4 -ciciohexil -pipera zin-l-il) -1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-bencil ) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 6a Acido (Z , E) -3- (4-acetoxi-3, 5-dibromo-fenil) -2-acetilamino-acrilico Bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla a base de 30.0 g (107 mmoles) de 3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído, 18,8 g (268 mmoles) de ?/-acetilglicina y 13.2 g (161 mmoles) de NaOAc en 120 mL de acetanhídrido se calentó durante 1.5 h hasta 130°C. Se enfrió hasta 90°C y lentamente se añadieron gota a gota 15 mL de agua de modo que la temperatura no sobrepasara 100°C. Después de finalizada la adición, se mantuvo durante otras 2 h a 90°C, se enfrió hasta 70°C, se mezcló con 300 mL de agua y se agitó durante 30 min. El precipitado se separó con filtración, se lavó con agua y se secó a 50°C. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 35.7 g (79% de la teoria) ESl-MS: (M+H)+ = 420/422/424 (2 Br) Rf = 0.20 (gel de silice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1) 6b) Ácido 3- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-propiónico Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 35.7 g (84.8 mmoles) de ácido ( , E) -3- (4-acetoxi-3, 5-dibromo-fenil) -2- acetilammo-acríl co en 290 mL de NMP se añadieron 325 mL de HCl 4 M y la mezcla de reacción se calentó durante 1.5 h hasta 120°C (temperatura del baño) . Se enfrió hasta 0°C, se mezcló con 1.4 L de agua y se agito durante otros 30 min. El precipitado resultante se separo por filtración y se secó. Rendimiento: 20.5 g (72% de la teoría) ESl-MS: (M-H)" = 335/337/339 (2 Br) Rf = 0.35 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2) 6c) Acido (R) -3- (3, 5-d?bromo-4-h?drox?-fenil) -2-hidroxi-propionico Ba o una atmosfera de argón, a una solución de 14.5 g (42.9 mmoles) de acido 3- ( 3, 5-d?bromo-4-h?drox?-fenil) -2-oxo-propiónico en 250 mL de THF se añadieron 6 mL (43.1 mmoles) de trietilamina y esta se enfrio hasta -32°C. Luego se añadió gota a gota una solución de 22.6 g (70.5 mmoles) de (lfl)-B-clorodnsopinocanfenilborano en 90 mL de THF, de modo que la temperatura no sobrepasara -20°C. Se agitó durante 30 min a -30°C y la mezcla de reacción se dejó calentar en el espacio de 2.5 h hasta 0CC. Para completar la reacción, se enfrió de nuevo hasta -32°C, se añadió gota a gota una solución de 5.8 g (18.1 mmoles) de ( lfl) -B-clorod??sop?nocanfenilborano en 40 mL de THF de modo que la temperatura no sobrepasara -20°C y, a continuación, la mezcla de reacción se agitó durante una noche en un baño de hielo. Después del enfriamiento renovado hasta - 32°C, se añadieron gota a gota otros 2.5 g (7.8 mmoles) de ( lfl) -B-clorodiisopinocanfenilborano en 20 mL de THF, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura, se calentó en el espacio de 2.5 h hasta 0°C y, a continuación, se agitó durante 66 h a TA. A la solución de reacción se añadieron 100 mL de NaOH al 10% de modo que la temperatura no sobrepasara 25°C, se agitó durante otros 30 min, se mezcló con MTBE, y la fase orgánica se separó y se extrajo de nuevo con 20 mL de solución de NaOH al 10%. Las fases acuosas reunidas se lavaron varias veces con MTBE, se acidificaron con HCl al 20% y se extrajeron hasta agotamiento con dietiléter/EtOAc (1:1). Las fases orgánicas reunidas se mezclaron con carbón activo y se filtraron. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: 12.7 g (87% de la teoría) ESl-MS: (M-H)" = 337/339/341 (2 Br) Rf = 0.4 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2) Tiempo de retención (HPLC-MS): 6.4 min (método D) 6d) Éster metílico de ácido (R) -3- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico Una solución de 14.0 g (34.8 mmoles) de ácido (fl)-3-( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 100 mL de HCl metanólico (6 M) se agitó durante 3 h a TA. Se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 7:3). Rendimiento: 7.0 g (57% de la teoría) ESI-MS: (M-H)" = 351/353/355 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 9.8 min (método D) 6e) Éster metílico de ácido (fl) -3- [3, 5-dibromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 6.78 g (19.2 mmoles) de éster metilico de ácido (fl) -3- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 100 mL de acetonitrilo 11.1 g (76.6 mmoles) de KF/A1203 al 40% y la suspensión resultante se agitó durante algunos min a TA. A continuación, se añadió una solución de 4.07 mL (23.0 mmoles) de (2-clorometoxi-etil) -trimetilsilano en 20 mL de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Se filtró sobre Celite, el disolvente se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel sde sílice, n-hexano/EtOAc 7:3) . Rendimiento: 5.49 g (59% de la teoría) Rf = 0.45 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 1:1) 6f ) Éster (fl) -2- [3, 5-dibromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1-metoxi-carbo-nil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Bajo una atmosfera de nitrógeno se añadieron a una solución, enfriada hasta 15°C, de 1.99 g (9.56 mmoles) de éster 4-n?trofen?l?co de acido cloroformico en 80 mL de acetonitplo 1.23 g (10.0 mmoles) de 4-d?met?lammop?r?d?na . La suspensión resultante se enfrio hasta -7°C y se mezcló lentamente con una solución de 4.63 g (9.56 mmoles) de ester metílico de ácido (fl) -3- [3, 5-dibromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fen?l]-2-hidroxi-propionico en 20 mL de acetonitrilo . Se dejó agitar durante otros 15 min a esta temperatura, se añadieron 2.35 g (9.56 mmoles) de 3-p?per?dm-4-?l-l, 3, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-2-ona y la mezcla de reacción se dejo agitar durante 2.5 h a TA. Se concentro i . vac . , el residuo se recogió en EtOAc, la fase orgánica se lavo con solución de ácido cítrico al 10% y solución de NaC03 al 10%, y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente n-hexano/EtOAc 1:1 a 2:8). Rendimiento: 4.35 g (69% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 754/756/758 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC): 29.2 min (método D) 6g) Ester (fl) -2- (3, 5-d bromo-4-h?drox?-fenil) -1-metox carbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azep n-3-?l) -p?pepd?n-1-carbox?l?co Ba o una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 4.30 g (5.69 mmoles) de éster (fl) -2- [3, 5-d?bromo-4-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?metox? ) -fenil] -1-metox?-carbon?l-etílico de acido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?per?dm-1-carboxíl?co en 40 mL de THF y 40 mL de MeOH 5.46 mL de H2S04 metanolico (0.5 M) y la solución de reacción se agito durante 6 h a TA. La mezcla de reacción se concentro í.vac. y el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: cuantitativo ESI-MS: (M+H)+ = 624/626/628 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC) : 17.3 min (método D) 6h) Ester (fl) -l-carbox?-2- (3, 5-d?bromo-4-h?drox?-fenil) -etílico de acido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-?l) -p per?d?n-1-carbox?l?co A una solución de ester (fl) -2- (3, 5-d?bromo-4-h?drox?-fenil) -1-metox?carbon?l- etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?per?dm-1-carboxíl?co (producto bruto del Ejemplo 6g) en 80 mL de THF se añadió una solución de 0.51 g (21.3 mmoles) de LiOH, y la mezcla de reacción se agito durante 3 h a TA. El THF se eliminó í.vac, la fase acuosa se lavo con EtOAc, se acidificó con HCl al 10% y la fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se concentraron í.vac., se suspendieron en dietileter, se filtraron y el residuo se seco y, a continuación, se purificó por cromatografía (gel de silice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1). Rendimiento: 3.5 g (100% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 610/612/614 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC): 14.1 min (método D) 6i) Éster (fl) -2- ( 4-ciclohexil-piperazin-l-il) -1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 100 mg (0.16 mmol) de éster (fl)-l-carboxi-2- (3, 5-díbromo-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 58 mg (0.18 mmol) de TBTU y 25 µL (0.18 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 30 mg (0.18 mmol) de 1-ciclohexil-piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron . Rendimiento: 64 mg (51% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 760/762/764 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC-MS) : 3.3 min (método A) Ejemplo 6.1 Éster (fl) -1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-bencil) -2- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-l-carboxílico Análogamente al Ejemplo 6i, a partir de 100 mg (0.16 mmol) de éster (fl) -l-carboxi-2- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico y 31 mg (0.18 mmol) de 4-piperidin-4-il-morfolina se pudo obtener el producto. Rendimiento: 72 mg (58% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC-MS) : 3.1 min (método A) Ejemplo 6.2 Éster (fl) -1- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-bencil) -2- [4- (4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Análogamente al Ejemplo 6i, a partir de 100 mg (0.16 mmol) de éster (fl) -l-carboxi-2- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico y 46 mg (0.18 mmol) de éster etílico de ácido ( -piperidin-4-il-piperazin-l-il) -acético se pudo obtener el producto. Rendimiento: 5 mg (4% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 847/849/851 (2 Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2.9 min (método A) E empio 7 Éster (fl) -1- (3-bromo-4-hidroxi-bencil) -2- (4-ciclohexil-piperazin-1-il) -2-oxo-etilico de ácido 4-(2-oxo-l,2,4,5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-l-carboxílico acetilamino-acrílico Preparado análogamente al Ejemplo 6a a partir de 75.0 g (366 mmoles) de 3-bromo-4-h?drox?-benzaldehido y 64.2 g (548 mmoles) de ¿V-acetilglicma . Después de enfriar la mezcla de reacción, precipitó el poducto, el cual se filtró, se lavó con agua y se seco. Rendimiento: 69.8 g (56% de la teoria) Tiempo de retención (HPLC): 7.6 min (método D) 7b) Acido 3- ( 3-bromo-4-h?drox?-fenil) -2-oxo-propiónico Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 69.7 g (204 mmoles) de acido ( Z, E) -3- (4-acetox?-3-bromo-fenil ) -2-acetilammo-acnlico en 300 mL de NMP se añadieron 750 mL de HCl 4 M y la mezcla de reacción se calentó durante 2.5 h hasta 95°C (temperatura del baño) . Se enfrio durante una noche a TA, se mezclo con 2 L de agua, se extrajo tres veces con sendos 300 mL de EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces en cada caso con 1 L de agua y se seco sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 45.8 g (87% de la teoría) Tiempo de retención (HPLC) : 7.8 min (método D) 7c) Acido (R) -3- ( 3-bromo-4-h?drox?-fenil) -2-h?drox?-propiónico Bajo una atmósfera de argón, a una solución de 45.0 g (174 mmoles) de ácido 3- (3-bromo-4-h?drox?-fenil) -2-oxo-propiónico en 350 mL de THF se añadieron 29 mL (356 mmoles) de trietilamma y ésta se enfrió hasta -27°C. Luego se añadió gota a gota una solución de 114 g (356 mmoles) de (lfl)-B-clorodusopinocanfenilborano en 200 mL de THF, de modo que la temperatura no sobrepasara -20°C. Se agitó durante 15 mm a -30°C y la mezcla de reacción se dejó calentar en el espacio de 1 h hasta TA. A la solución de reacción se añadieron 200 mL de NaOH al 10% de modo que la temperatura no sobrepasara 25°C, se agitó durante otros 15 min, se mezcló con 400 mL de agua y 400 mL de MTBE, y la fase orgánica se separó. Ésta se lavo con 400 mL de MTBE, se acidifico con 150 mL de HCl 4 M, se extrajo dos veces con sendos 400 mL de EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: 53.7 g (89% de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 4.0 m (método D) 7d) Éster metílico de ácido (R) -3- (3-bromo-4-h?drox?-fenil) -2-h?drox?-prop?ón?co A una solución de 53.6 g (154 mmoles) de ácido (fl)-3-(3-bromo-4-h?drox?-fenil) -2-h?drox?-prop?ón?co en 250 mL de MeOH se añadieron 2.5 mL de acido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se concentró í.vac. , el residuo se recogió en 250 mL de EtOAc, la fase orgánica se lavo dos veces con sendos 100 mL de solución saturada de NaHC03 y solución saturada de NaCl y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: cuantitativo Tiempo de retención (HPLC): 6.8 min (método D) 7e) Éster metílico de acido (fl) -3- [3-bromo-4- (2-tpmetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -2-h?drox?-prop?ón co A una solución de 10.2 g (34.6 mmoles) de éster metílico de acido (fl) -3- ( 3-bromo-4-h?drox?-fenil) -2-h?drox?-propionico en 100 mL de DCM se añadieron 6.7 mL (39.1 mmoles) de etildiisopropilamma y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Luego se efectuó la adición de una solución de 7.9 mL (44.6 mmoles) de (2-clorometox?-et?l) -trimetilsilano en 20 mL de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y luego, para completar la reacción, se mezcló con otros 0.67 mL de etildiisopropilamma y 0.8 mL (4.5 mmoles) de (2-clorometoxi-etil ) -trimetilsilano y se agitó durante 1.5 h a TA. La mezcla de reacción se lavo con solución de Na2C03 al 5% y solución saturada de NaCl y se seco sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 75:25). Rendimiento: 9.6 g (68% de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 15.1 min (método E) 7f ) Éster (R) -2- [3-bromo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi ) -fenil ] -1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidm-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 6f a partir de 4.55 g (11.2 mmoles) de éster metílico de ácido (fl) -3- [ 3-bromo-4- (2-tpmetilsilaml-etoximetoxi) -fenil] -2-hidroxi-propiónico y 2,75 g (11.2 mmoles) de 3-p?per?dm-4-il-l , 3, 4 , 5-tetrahidro-l , 3-benzod?azep?n-2-ona . Rendimiento: 5.46 g (72% de la teoría) Tiempo de retención (HPLC): 16.5 min (método E) 7g) Éster (fl) -2- (3-bromo-4-hidrox?-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzod?azep?n-3-?l) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo 6g a partir de 5.40 g (7.98 mmoles) de éster (fl) -2- [3-bromo-4- (2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi) -fenil ] -1-metox?carbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azep?n-3-il) -pipepdin-1-carboxílico y 7.7 mL (4.2 mmoles) de ácido sulfúrico metanólico (0.5 M) . El producto bruto (5.44 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Tiempo de retención (HPLC): 9.9 min (método E) 7h) Éster (R) -2- ( 3-bromo-4-hidrox?-fenil) -1-carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepin-3-?l) -p?per?d n-1-carboxíl?co A una solución de 5.44 g del producto bruto del Ejemplo 7g en 80 mL de THF se añadió una solución de 0.84 g (34.1 mmoles) de LiOH en 20 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. El disolvente orgánico se elimino í.vac. , la fase acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se trituro con 90 mL de dietiléter, se filtró y el sólido se lavo con dietiléter y se secó a 45°C. Rendimiento: 4.10 g (89% de la teoría a lo largo de 2 etapas) Tiempo de retención (HPLC): 8.2 min (método E) 7?) Éster (fl) -1- ( 3-bromo-4-h?drox?-benc?l) -2-oxo-2- [4- ( tetrahidro-p?ran-4-?l) -p?peraz?n-1- l] -etílico de ácido 4-(2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrah?dro-l,3-benzod?azep?n-3-?l) -piper?d?n-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir de 100 mg (0.19 mmol) de éster (fl) -2- ( 3-bromo-4-h?drox?-fen?l) -1- carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico y 35 mg (0.21 mmol; de 1-ciclohexil-piperazina . Rendimiento: 62 mg (49% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 682/684 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3.2 min (método A) Ejemplo 7.1 Éster (fl) -1- (3-bromo-4-hidroxi-bencil ) -2- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir de 100 mg (0.19 mmol) de éster (fl) -2- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -1-carboxi-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico y 36 mg (0.21 mmol) de 4-piperidin-4-il-morfolina . Rendimiento: 66 mg (51% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 684/686 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2.9 min (método A) Ejemplo 7.2 Ester (fl) -1- ( 3-bromo-4-hidroxi-bencil) -2- (1' -etoxicarbonilmetil-4 , 4' -bipiperidinil-1-il) -2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-l,2,4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir de 150 mg (0.28 mmol) de éster (fl) -2- (3-bromo-4-hidroxi-fenil) -1-carboxi-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico y 79 mg (0.31 mmol) de éster etílico de ácido [ 4 , ' ] bipiperidinil-1-il-acético . Rendimiento: 63 mg (29% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 768/770 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3.2 min (método A) Ej emplo 7 . 3 Éster (fl) -1- ( 3-bromo-4-hidroxi-bencil ) -2- [ 4- ( 4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il ) -piperidin-1-il ] -2-oxo-etílico de ácido 4 - ( 2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir de 150 mg (0.28 mmol) de éster (fl) -2- (3-bromo-4-h?drox?-fen?l) -1-carboxi-etílico de acido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l ) -p?per?d?n-1-carboxil?co y 79 mg (0.31 mmol) de ester etílico de acido (4-p?per?d?n-4-?l-p?perazm-l-?l ) -acético . Rendimiento: 82 mg (38% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 769/771 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3.1 min (método A) Ejemplo 7.4 Ester (fl) -1- ( 3-bromo-4-h?drox?-benc?l) -2- [4- (4-carbox?met?l-p?perazm-1-?l) -p?per?dm-1-?l] -2-oxo-etíl?co de acido 4-(2-oxo-l,2,4,5-tetrah?dro-l,3-benzod?azep?n-3-?l)-p?per?dm-1-carbox?l?co A una solución de 50 mg (0.07 mmol) de éster (fl) -1- ( 3-bromo-4-h?drox?-benc?l) -2- [4- (4-etox?-carbon?lmet?l-p?peraz?n-1-?l ) -p?per?dm-1-?l] -2-oxo-etil?co de ácido 4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?peridm-1-carboxilico en 5 mL de THF se añadió, a TA, una solución de 3.0 mg (0.12 mmol) de LiOH en 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El disolvente orgánico se eliminó i. vac., y el residuo acuoso se acidificó con HCl 1 M y se concentró de nuevo i. vac. El residuo se purificó via HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. Rendimiento: 28 mg (59% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 741/743 (Br) Tiempo de retención (HPLC-MS) : 2.5 min (método A) Ejemplo 8 Éster (fl) -1- ( 3, 5-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il ) -piperidin-1-il] -2-oxo-etílico de ácido A -(2-oxo-l, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico 8a) 2, 6-dicloro-4-yodo-fenol A una solución de 40.0 g (245 mmoles) de 2,6-dicloro-fenol en 180 mL de EtOH se añadieron soluciones de 40.7 g (245 mmoles) de yoduro de sodio en 160 mL de agua y 9.6 mL (143 mmoles) de etan-1, 2-diamina en 16 mL de agua y se agitó durante 15 min a TA. Luego se efectuó la adición de 62.3 g (245 mmoles) de yodo en pequeñas porciones a la mezcla de reacción. Para completar la reacción, se añadieron, al cabo de 3 h a TA, otros 31.1 g (122 mmoles) de yodo y 4.8 mL (72 mmoles) de etan-1,2-diamina, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se mezcló con solución saturada de NaHS03 hasta la reacción de carácter ácido, se extrajo tres veces con sendos 400 mL de EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 69.0 g (97% de la teoria) Rf = 0.5 (gel de silice, n-hexano/EtOAc 4:1) 8b) [2- (2, 6-dicloro-4-yodo-fenoximetoxi) -etil] -trimetilsilano Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 28.0 g (96.9 mmoles) de 2, 6-dicloro-4-yodo-fenol en 800 mL de acetonitrilo se añadieron 33.5 g (242 mmoles) de K2CO3 y 20.7 mL (117 mmoles) de (2-clorometoxi-etil ) -trimetilsílaño y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró i. vac., y el residuo se recogió en 300 mL de agua, se extrajo tres veces con sendos 300 mL de EtOAc y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación . Rendimiento: 38.4 g (95% de la teoria) Rf = 0.83 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 4:1) 8c) 3, 5-dicloro-4 -hidroxi-be zaldehído Bajo una atmósfera de argón, a una solución, enfriada hasta -20°C, de 30.0 g (71.6 mmoles) de [2- (2 , 6-dicloro-4-yodo-fenoximetoxi ) -etil ] -trimetilsilano en 200 mL de THF se añadieron lentamente gota a gota 39,4 mL (78.8 mmoles) de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF) , diluidos con 50 mL de THF. Después de finalizada la adición, se añadieron a -10°C 11.0 mL (143 mmoles) de DMF, y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta TA. Después de finalizada la reacción (control por CCF) se mezcló con 100 mL de HCl 2 M y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. Se extrajo dos veces con sendos 300 mL de EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secó sobre Na2S04.
Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por recristalización durante dos veces en Cyc/EtOAc (1:1) . Rendimiento: 12.0 g (88% de la teoria) 8d) Ácido { Z , E) -3- (4-acetoxi-3, 5-dicloro-fenil) -2-acetilamino-acrilico Una mezcla a base de 12.2 g (64 mmoles) de 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldehido, 11.2 g (96 mmoles) de N-acetilglicina y 7.86 g (96 mmoles) de acetato de sodio en 50 mL de acetanhídrido se calentó durante 3 h hasta 130°C (temperatura del baño) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 90 °C y se mezcló con 5 mL de agua de modo que la temperatura interna no sobrepasara 100°C. Se de ó agitar durante 2 h a 90°C y se mezcló con 200 mL de agua, formándose un precipitado. Éste se separó por filtración, se lavó bien con agua y se secó. Rendimiento: 12.0 g (57% de la teoria) Rf = 0.84 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 1:1) 8e) Ácido 3- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-propiónico A una solución de 12.0 g (36.1 mmoles) de ácido (Z, J?) -3- (4-acetox?-3, 5-d?cloro-fen?l) -2-acetilamino-acril?co en 70 mL de NMP se añadieron, a TA, 131 mL de HCl 4 M y la mezcla de reacción se calentó durante 4 h hasta 130°C (temperatura del baño) . Después de enfriar hasta 0°C, se añadieron 200 mL de agua y se agito durante una noche, formándose un precipitado. Éste se separó por filtración y se secó (2.9 g; pureza, 95%). El filtrado se extrajo tres veces con sendos 300 mL de Cyc/EtOAc (1:3), y las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron i. vac. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvieron 4 g del producto (pureza: 80%). Rendimiento: 6.0 g (66% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 250/252/254 (2 Cl) Rf = 0.30 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1) 8f) Ácido (fl) -3- (3, 5-d?cloro-4-hidrox?-fen?l) -2- hidroxi-propiónico Preparado análogamente al Ejemplo 7c a partir de 3.00 g (10.0 mmoles) de ácido 3- ( 3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-propiónico (pureza: 80%) y 6.34 g (20.0 mmoles) de (lfl)-B-clorodiisopinocanfenilborano. El producto bruto (1.9 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. 8g) Éster metílico de ácido (fl) -3- ( 3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico A una solución, enfriada hasta 0°C, del producto bruto del Ejemplo 8f en 30 mL de MeOH se añadieron 2 mL de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a esta temperatura. Se neutralizó con KHC03 sólido, se diluyó cona gua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2S?4. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 1.8 g (75% de la teoría a lo largo de 2 etapas) 8h) Éster metílico de ácido (fl) -3- [ 3, 5-dicloro-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi ) -fenil] -2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una solución de 2.64 g (9.96 mmoles) de éster metilico de ácido (fl) -3- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-propiónico en 20 mL de acetonitrilo 5.79 g (76.6 mmoles) de KF/A1203 al 40% y la suspensión resultante se agitó durante algunos min a TA. A continuación, se añadió una solución de 2.12 mL (12.0 mmoles) de (2-clorometoxi-etil) -trimetilsilano en 20 mL de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Se filtró sobre Celite y el disolvente se cocentró i . vac . El residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 3.80 g (97% de la teoria) 8i) Éster (fl) -2- [3, 5-dicloro-4- ( 2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 6f a partir de 3.80 g (8.65 mmoles) de éster metilico de ácido (fl) -3- [ 3, 5-dicloro-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -2-hidroxi-propiónico y 2.12 g (8.65 mmoles) de 3-piperidin-4-il-l, 3, , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-2-ona . El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH 98:2). Rendimiento: 3.10 g (54% de la teoria) 8 ) Éster (fl) -2- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 6g a partir de 3.10 g (4.65 mmoles) de éster (fl) -2- [3, 5-dicloro-4- (2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi) -fenil] -1-metoxicarbonil-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico y 4.48 mL de ácido sulfúrico metanólico (0.5 M) . Rendimiento: 2.49 g (100% de la teoría) 81) Éster (fl) -l-carboxi-2- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodia epin-3-il) -piperidin-1-carboxilico A una solución de 2.49 g (4.64 mmoles) de éster (R)-2- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4- (2-oxo-l,2, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 50 mL de THF se añadió una solución de 0.42 g (17.3 mmoles) de LiOH en 20 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. El disolvente orgánico se eliminó i. vac., la fase acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10%, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na2SO-?. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se trituró con dietiléter, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 1.60 g (66% de la teoría) Rf = 0.05 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) 8m) Éster (fl) -1- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-bencil) -2- [4- (4-met?l-p?perazm-l-?l) -p?pepd?n-1-?l] -2-oxo-etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -piperídin-1-carboxil?co Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 150 mg (0.29 mmol) de ester (fl) -l-carbox?-2- (3, 5-d?cloro-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4 , 5-tetrah?dro-1, 3-benzod?azep?n-3-?l) -p?pepdm-1-carboxil?co, 63.8 mg (0.34 mmol) de l-met?l-4-p?pepd?n-4-?l-p?peraz?ns y 0.17 mL (0.98 mmol) de etildiisopropilamma en 10 mL de DMF se agitó a TA durante 5 min. Luego se efectuó la adición de 124 mg (0.32 mmol) de HATU a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 4 h. Ésta se concentró i. vac. y el residuo se purifico por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH 85:15). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron í.vac. y se filtraron sobre óxido de aluminio, eluyendo el producto con DCM/MeOH 9:1. Se concentro í.vac., el residuo se trituró con dietiléter, se filtró y el producto se secó. Rendimiento: 43 mg (22% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 687/689 (2 Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2.8 min (método A) Análogamente, en cada caso a partir de 150 mg de éster (fl) -l-carbox?-2- ( 3, 5-d?cloro-4-h?drox?-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l, 2,4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzod?azepm-3-?l) -p?pepd?n-1-carboxíl?co y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 8.4 Éster (fl) -1- (3, 5-d?cloro-4-h?drox?-benc?l) -2-oxo-2-(4-p?per?d?n-4-?l-p?perazm-l-?l) -etílico de acido 4-(2-oxo-1,2,4, 5-tetrah?dro-l , 3-benzod?azep?n-3-?l) -p?per?d?n-1-carboxilico Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 150 mg (0.29 mmol) de éster (fl) -l-carboxi-2- ( 3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxílico, 105 mg (0.34 mmol) de éster ter-butilico de ácido 4-piperazin-l-il-piperidin-1-il-carboxílico (empleasdo en forma de sal hidrocloruro) y 0.17 mL (0.98 mmol) de etildiisopropilamina en 10 mL de DMF se agitó a TA durante 5 min. Luego se efectuó la adición de 124 mg (0.32 mmol) de HATU a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 4 h. Ésta se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de silice, gradiente DCM a DCM/MeOH 85:15). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron i. vac. El residuo se recogió en 10 mL de ácido fórmico y se agitó durante 3 h a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en solución saturada de NH3, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se trituró con dietiléter, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 47 mg (24% de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 673/675 (2 Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 2.6 min (método A) Ejemplo 8.5 Éster (fl) -2-4, 4' -bipiperidinil-l-il-1- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-bencil) -2-oxo-etilico de ácido 4- (2-oxo-l, 2, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -piperidin-1-carboxilico Preparado análogamente al Ejemplo 8.4 a partir de 150 mg (0.29 mmol) de éster (fl) -l-carboxi-2- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -etílico de ácido 4- (2-oxo-l , 2, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il ) -piperidin-1-carboxílico y 92 mg (0.34 mmol) de éster ter-butílico de ácido [4,4'] bipiperidinil-1-carboxílico . Rendimiento: 84 mg (44% de la teoria) ESI-MS: (M+H)+ = 672/674 (2 Cl) Tiempo de retención (HPLC-MS): 3.1 min (método A)

Claims (99)

  1. REIVINDICACIONES 1. Antagonistas de CGRP de la fórmula general I caracterizado porque significa un grupo seleccionado de R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general II I ,.1 JN' en la que Y1 representa el átomo de carbono o, cuando R4 representa un par de electrones libres, representa también el átomo de nitrógeno, R3 representa un grupo ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo o R3 representa un heterociclo seleccionado de un grupo morfolin-4-ilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, en donde los heterociclos monocíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en el anillo, una o dos veces, con grupos hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroximetilo o hidroxietilo, o, eventualmente de forma adicional, una vez con un grupo hidroxiciclopropilo, trifluorometilcarbonilmetilo, amino, carboxi-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonil-carbonilo, carboximetilo, carboxietilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, carboxi-etilcarbonilo, etoxi-carbonil-etilcarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilamino-sulfonilo, metiisulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, (hidroxiamino) -carbonilmetilo, hidroxi- (metil) -aminocarbonil-metilo o metoxiaminocarbonil-metilo, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos a un átomo de carbono del anillo o a un átomo de nitrógeno del anillo, o los heterociclos monocíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en el anillo una vez con un grupo carboxi, cuando este grupo carboxi no está unido a través de un átomo de nitrógeno, y R4 representa el átomo de hidrógeno, cuando Y1 representa el átomo de carbono, o R4 representa un par de electrones libres, cuando Y1 representa el átomo de nitrógeno, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . 2. Siguientes antagonistas de CGRP caracterizado por la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1: sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 3. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (1), (2), (3 4), (5), (6), (7 , (9), (10), (11), (12), (13), [14 (15), (16), (17), (lí (19), (20), (21), (22), (23), :24 (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34) (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44) (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), ;54) (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), :64) (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), 'J A ) (75), (76), (77), (78), (79), (80) y (81), sus enantiómeros sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . 4. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118), (119), (120), (121), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136), (137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) y (162), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 5. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (163), (164) (165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173) (174), (175), (176), (177), (178), (179), (180), (181), (182) (183), (184), (185), (186), (187), (188), (189), (190), (191) (192), (193), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200) (201), (202), (203), (204), (205), (206), (207), (208), (209) (210), (211), (212), (213), (214), (215), (216), (217), (218) (219), (220), (221), (222), (223), (224), (225), (226), (227) (228), (229), (230), (231), (232), (233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240), (241), (242) y (243), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 6. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (244), (245), (246), (247), (248), (249, (250), (251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259), (260), (261) y (262), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 7. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278), (279), (280) y (281), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 8. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292) y (293), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 9. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) y (305), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 10. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (306), (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) y (316), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 11. Siguientes antagonistas de CGRP de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se seleccionan del grupo consistente en: (317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) y (327), sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 12. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 13. Medicamento, que contiene un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 12, caracterizado porque eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 14. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en especial migraña o dolor de cabeza en racimo, para el tratamiento de Diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM"), del síndrome del dolor regional complejo (CRPS1), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, diarreas condicionadas por la toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por la radiación, incluidas quemaduras solares, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis) , inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos reducida condicionada por lo anterior, por ejemplo, choque y sepsis, para aliviar estados de dolor, o para el tratamiento preventivo o terapéutico agudo de la sintomatologia de mujeres menopáusicas, deficientes en estrógenos con sofocos provocados por un ensanchamiento excesivo de los vasos y un riego sanguíneo incrementado, asi como en pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas. 15. Procedimiento para la preparación de un medicamento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque por via no quimica un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 12 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 16. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque (a) se hace reaccionar una piperidina de la fórmula general III con un derivado de ácido carbónico de la fórmula general IV en la que Y2 e Y3 significan grupos nucleófugos, que pueden ser iguales o diferentes, y con un compuesto de la fórmula general V en la que B está definido como en la reivindicación 1 y Z1 representa un grupo protector para un grupo carboxi, o (b) un ácido carboxilico de la fórmula general VI en la que B está definido como en la reivindicación 1, se acopla con una amina de la fórmula general VII H-NR1R2, en la que R1 y R2 están definidos como en la reivindicación 1, en donde, antes de llevar a cabo la reacción, una función ácido carboxilico, una función amino primaria o secundaria o una función hidroxi, eventualmente presente en los radicales R1 y R2 de la amina de la fórmula general VII se protege mediante radicales protectores habituales, y radicales protectores eventualmente utilizados se separan de nuevo después de llevar a cabo la reacción, o (c) un compuesto de la fórmula general VIII en la que B esta definido como en la reivindicación 1 y Nu representa un grupo lábil, se acopla con una amina de la fórmula general VII H-NR1R2, en la que R1 y R2 están definidos como en la reivindicación 1, en donde, antes de llevar a cabo la reacción, una función ácido carboxilico, una función ammo primaria o secundaria o una función hidroxi, eventualmente presente en los radicales R1 y R2 de la amina de la fórmula general VII se protege mediante radicales protectores habituales, y radicales protectores eventualmente utilizados se separan de nuevo después de llevar a cabo la reacción, y en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, asi obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I, asi obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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