MX2008001977A

MX2008001977A - Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimientos para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.

Info

Publication number: MX2008001977A
Application number: MX2008001977A
Authority: MX
Inventors: Klaus Rudolf; Stephan Georg Mueller; Dirk Stenkamp; Philipp Lustenberger; Kirsten Arndt; Henri Doods; Gerhard Schaenzle; Marco Santagostino
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-08-17
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2008-03-25
Also published as: DE102005050953A1; US7858622B2; KR20080039990A; DE102005038831A1; AR056460A1; PE20070355A1; US20110034444A1; WO2007020261A2; JP2009505985A; EA200800439A1; JP2011256200A; EP1917256A2; US7579341B2; BRPI0614831A2; WO2007020261A3; JP4852607B2; UY29749A1; CA2618834A1; US20100004228A1; TW200740795A

Abstract

Objeto de la presente invencion son los antagonistas de CGRP de la formula general I (ver formula I) en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicacion 1, sus tautomeros, sus isomeros, sus diastereoisomeros, sus enantiomeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, asi como los hidratos de las sales, en especial sus sales fisiologicamente tolerables con acidos o bases inorganicos u organicos, asi como aquellos compuestos de la formula general 1, en los que uno o varios atomos de hidrogeno se intercambiaron por deuterio, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparacion.

Description

ANTAGONISTAS DE CGRP SELECCIONADOS, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN, ASÍ COMO SU USO COMO MEDICAMENTOS Objeto de la presente invención son los antagonistas de CGRP de la fórmula general I en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1 , sus tautómeros, sus isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en especial sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, así como aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que uno o varios átomos de hidrógeno se intercambiaron por deuterio, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparación. ESTADO DE LA TÉCNICA En las solicitudes de patente internacional PCT/EP97/04862 y PCT/EP03/11762 se describen ya antagonistas de CGRP para el tratamiento de la migraña. INVENCIÓN En la fórmula general I anterior, significan, en una primera forma de realización, R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R3 un grupo de la fórmula general II R3 1 R32 en los que X N o C, R3-1 representa H, alquilo C1-3- o R3-1 l-(0) C-, R3 M H, alquilo C?-6, H2N-alquileno C2-4, (alquil C1-3) -NH-alquileno C2-4, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0)-alquileno d.3, (alquil C1.3)-NH-C(0)-alquileno C1-3, (alquil C?-3)2N-C(0)-alquileno C1-3 o R3 M-1-alqu¡leno C2-4, R3"1'1'1 un grupo seleccionado de R32 un par de electrones libres cuando X = N, o R32 H, alquilo d-3 o R3 1-0-C(0)-, cuando X = C, R3'2" H, alquilo C?-6, H N-alquileno C2-4, (alquil d-3)-NH-alquileno C2-4, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0)-alquileno C?-3, (alquil d.3)-NH-C(0)-alquileno d-3, (alquil C?.3)2N-C(0)-alquiieno C1.3 o R3-2 l-1-alquileno C2-4, R3-2-1-1 un grupo seleccionado de R _4 un grupo de las fórmulas generales • en los que Y C y R4-1 H o alquilo C1.3-, 0 Y N y R4'1 representa un par de electrones libres, con la condición de que X e Y no sean al mismo tiempo N, R4-2 H, alquilo C1.3- o R4-2 l-(0) C-, R4'2 1 H, alquilo C?.6l H2N-alquileno C2-4, (alquil C?-3)-NH-alquileno C2-4, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0)-alquileno C1.3, (alquil C?-3)-NH-C(0)-alquileno C1-3, (alquil C?.3)2N-C(0)-alquileno C1-3 o R4-2 M -alquileno C2.4, 4.2.?.? un grUp0 seleccionado de R4 3 H, alquilo C?-6, H2N-alquileno C2-4, (alquil C?.3)-NH-alquileno C2-4, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0)-alquileno C1.3, (alquil d.3)-NH-C(0)-alqu¡leno C1.3, (alquil C?.3)2N-C(0)-alquileno C1-3 o R4 3 1-alquileno C -4, R4'3'1 un grupo seleccionado de R5 1 H, alquilo C1.3, R5 M-0-C(0)-, R5-1-1-0-C(0)-alqu¡len C1.3-NH-, R5i-i.0-C(0)-alquilen d.3-N(alquilo d.3), R5-1-1-0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5 -0-C(0)-alqu¡leno C1.3, R5-1-1-0-C(0)-C(0)-, R5-1-1-0-C(0)-C(0)-0-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen C^-C(O)- o R5 -1 ,-0-C(O)-alquilen d.3-C(0)-0-, R5'1 1 H, alquilo C?.8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno d-3-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-. (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquíleno d-3-, (alquil C?.6)-NH-C(0)-alquileno d-3-, (alquil C?-6)2N-C(0)-alquileno C1.3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1-3-, alquil C?.6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5 -1-1-1-C(0)-alquileno d.3- o R5'1 -1-2-alquileno C2-4-, 5.?.?.? un grup0 seleccionado de R ,5.1.1.2 un grupo seleccionado de R5 2 H, alquilo ^.3-, R5-2-1-0-C(0)-alquilen d.3-NH-, í5 2-1-0-C(0)-alquilen C1.3-O-, R52-1-0-C(0)-alqu¡leno C1.3-, R5-2 ,-0-C(0)-C(0)- o R [5-2- -0-C(0)-alquilen C?.3-C(0)-, R [5-2 l H, alquilo C1-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno C1.3-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquileno C2.4-, alquil C?.6-0-alquilen C2-4-0-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2.4-. (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno C1.3-, (alquil C?-6)2N-C(0)-alquileno C1.3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1-3-, alquil C?.6-0-C(0)-0-alquíleno d.3-, R5-2-1-1-C(0)-alquíleno C1-3- o R52-1-2-alquileno C2-4-, ,5.2.1.1 un grupo seleccionado de R ,5.2.1.2 un grupo seleccionado de R un grupo de la fórmula con la condición de que al menos uno de los radicales R3 1, R32, R4-2, R5-1 o R5'2 sea otro radical distinto de H o alquilo C1.3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una primera forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1-1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R3 un grupo de la fórmula general II en los que X N o C, R3 1 H, alquilo C1-3- o HO-C(O)-, R3"2 un par de electrones libres cuando X = N, o R3 2 H, alquilo C1.3- o HO-C(O)-, cuando X = C, R4 un grupo de las fórmulas generales lll en los que Y C y R4 1 H o alquilo C1-3-, o Y N y R4-1 representa un par de electrones libres, con la condición de que X e Y no sean al mismo tiempo N, R42 H, alquilo C1.3- o HO-C(O) -, R5 1 H, alquilo C1.3-, HO-C(O)-, HO-C(0)-alquilen C1-3-NH-, HO-C(0)-alquilen C?.3-N(alquilo C1-3)-, HO-C(0)-alquilen d.3-0-, HO-C(0)-alquileno C1.3-, HO-C(0)-C(0)-,HO-C(0)-C(0)-0-, HO-C(0)-alquilen d.3-C(0)- o HO-C(0)-alquilen C?-3-C(0)-0-, R5 2 H, alquilo C1-3-, HO-C(0)-alquilen C1-3-NH-, HO-C(0)-alquilen C1.3-O-, HO-C(0)-alquileno C1-3-, HO-C(0)-C(0)- o HO-C(0)-alquilen C?-3-C(0)-, con la condición de que al menos uno de los radicales R3 1, R3 2, R4 2, R5-1 o R5-2 sea otro radical distinto de H o alquilo C1-3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una segunda forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R3 un grupo de la fórmula general II ,3.1 -N . ^R" 3.2 R en los que X N o C, R3-1 representa H, alquilo C1.3- o R3-1-1-(0)C-, R3-1-1 HO, alquil C?-6-0-, R3 2 un par de electrones libres cuando X = N, o R3-2 H o alquilo C1.3-, cuando X = C, R4 un grupo de las fórmulas generales lll en los que Y C y R4-1 H o alquilo C1-3-, o Y N y R4"1 representa un par de electrones libres, con la condición de que X e Y no sean al mismo tiempo N, R42 H, alquilo d-3- o R42 1-(0) C-, R4-2-1 HO, alquil C1.6-O-, y R4.3 H, alquilo C1-6, H2N-alquileno C2-4, (alquil C1-3) -NH-alquileno C2-4, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0) -alquileno C1.3, (alquil C1.3) -NH-C(O) -alquileno C1-3, (alquil C?.3)2N-C(0) -alquileno C?-3 o R4 3 1-alquileno C2"4, R4'3'1 un grupo seleccionado de Rs.? R5.? ?_o-C(0) -, R5-1-1-0-C(0) -alquilen C1-3-NH-, R5 1 -1-0-C(0) -alquilen C1.3-O-, R5-1-1-0-C(0) -alquileno C1.3-, R5 1 1-0-C(0) -C(O) - o Rs -1- _0-C(0) -alquilen 0^3-0(0) -, R5"1-1 H, alquilo C?-8-, fenílo-, ¡ndanilo-, piridil-alquíleno C1-3-, HO-alquileno C2_4-, alquil C?-6-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-6.-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?.6)-NH-C(0)-alquileno d.3-, (alquil C?.6.2N-C(0)-alquileno . C1.3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquileno C1.3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alqu¡leno C1.3-, R5-1-1-1-C(0)-alquileno C1.3- o R5-1-1-2-alquileno C2-4-, R5.?.?.? un grUp0 seleccionado de , ,5S..11..11..2¿ un grupo seleccionado de R5.2 R5.2.?.0.C(0) -alquilen d-3-NH-, R5 2-1-0-C(0) -alquilen C1.3-O-, R5 2-1-0-C(0) -alquileno C1.3-, R5- l-0-C(0) -C(O) - o R5-2 ,-0-C(0) -alquilen C?.3-C(0) -, R52 1 H, alquilo Ci-s-, fenilo-, indanílo-, piridil-alquileno C1.3-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C1-6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?-6)-NH-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alquileno C1.3-, alquil C?-6-C(0)-0-alqu¡leno C1-3-, alquil C?.6-0-C(0)-0-alqu¡leno C1.3-, R5-2-1-1-C(0)-alquileno d.3- o R5-2 l-2-alquileno C2-4-, R5.2.?.? un grUp0 seleccionado de R ,5.2.1.2 un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una segunda forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 ,1 representa H o H3C-O-, R2 significa un grupo seleccionado de R un grupo de la fórmula general II en los que X N o C, R3-1 H, alquilo C1-3- o HO-C(O)-, R3 2 un par de electrones libres cuando X = N, o R3 2 H o alquilo C1-3-, cuando X = C, R4 un grupo de las fórmulas generales lll en los que Y C y R4-1 H o alquilo d-3-, o Y N y R4-1 representa un par de electrones libres, con la condición de que X e Y no sean al mismo tiempo N, R4-2 H, alquilo C1.3- o HO-C(O) -, R5 1 HO-C(O) -, HO-C(O) -alquilen d.3-NH-, HO-C(O) -alquilen d.3-0-, HO-C(O) -alquileno C1.3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen C?-3-C(0) -, R52 HO-C(O) -alquilen C1-3-NH-, HO-C(O) -alquilen C1.3-O-, HO-C(O) -alquilen C1.3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen C?_3-C(0) -, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una tercera forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R >3 - DR4 juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R3 1 H, H3C- o R3-1-1-0-C(0) -, R3-1-1 H, alquilo C?.6-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, (alquil d-3)2N-C(0) -alquileno C1-3- o R3,1,1-1-alquileno C2-4-, R3.?.?.? un grUpo seleccionado de R32 H, alquilo C1.3- o R32 1-0-C(0) -, R3-2-1 H, alquilo C1-6-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.3)2N-C(0) -alquileno C?-3- o R3-2-1-1-alquileno C2-4-, R3.2.?.? un g po seleccionado de R4-1 H o alquilo d-3-, R42 H, alquilo d-3- o R42 -1-(0) C-, R4-2,1 H, alquilo Ci-ß-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, (alquil d.3)2N-C(0) -alquileno C1.3- o R4-2-1-1-alquileno C2-4-, R4.2.?.? un g po seleccionado de R43 H, alquilo C?-6-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil d-3)-NH-alquileno C2. -, (alquil d-3)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquíleno C1-3-, (alquil C?.3)-NH-C(0)-alquíleno C1-3-, (alquil C?-3.2N-C(0)-alqu¡leno C1-3- o R43 1 -alquileno R4'3'1 un grupo seleccionado de R5 1 H, H3C-, R5-1-1-0-C(0)-, R5 l-1-0-C(0)-alquilen C1.3-NH-, R5 M-0-C(0)-alqu¡len d^-N(alquilo C1.3)-, R5-1 ,-0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5 l l-0-C(0)-alquileno C1.3-, R5-1-1-0-C(0)-C(0)-, R5 M-0-C(0)-C(0)-0-, R5-i?.0-C(0)-alquilen d-3-C(0)- o R5 M-0-C(0)-alqu¡len d.3-C(0)-0-, R5 1-1 H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno d-3-, HO-alquileno C2-4-, alquil Ci-e-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?.6)-NH-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil d.6)2N-C(0)-alquileno C1.3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquileno C1.3-, alquil C?.6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5-1-1-1-C(0)-alquileno C1.3- o R5-1-1-2-alquileno C2-4-, R5.?.?.? un grupo seleccionado de , ,53..11..1 l..2Z un grupo seleccionado de R5 2 H, H3C-, R5-2-1-0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5-2-1-0-C(0)-alquileno C1.3-, R5-2'1-0-C(0)-C(0)- o R5 2-1-0-C(0)-alquilen C?.3-C(0)-, R5 2 1 H, alquilo C?.8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno C1.3-, HO-alquileno C2.4-, alquil C?-6-O-alquileno C2-4-, alquil C?.6-O-alquilen C2-4-0-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-6) -NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0) -alquileno C1.3-, (alquil d-ß) -NH-C(O) -alquileno C1.3-, (alquil C?_6)2N-C(0) -alquileno C1-3-, alquil C?_6-C(0) -O-alquileno C1.3-. alquil d.6-0-C(0) -O-alquileno C1.3-, R5-2-1-1-C(0) -alquileno d-3- o R5-2 1-2-alquileno C2-4-, R5.2.?.? un grupo seleccionado de R ,5.2.1.2 un grupo seleccionado de , >55..¿2.11 un grupo de la fórmula con la condición de que al menos uno de los radicales R3 1, R3 , R42, R5'1 o R52 sea otro radical distinto de H o alquilo C1.3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una tercera forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R -R juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R3 1 H, H3C- o HO-C(O) -, R32 H, alquilo C1-3- o HO-C(O) -, R4-1 H o alquilo d-3-, R4-2 H, alquilo C1.3- o HO-C(O) -, R5 H, H3C-, HO-C(O)-, HO-C(0)-alquilen C1.3-NH-, HO-C(0)-alquilen C?.3-N(alquilo C1.3)-, HO-C(0)-alquilen C1-3-O-, HO-C(0)-alquileno C1.3-, HO-C(0)-C(0)-, HO-C(0)-C(0)-0- HO-C(0)-alquilen d.3-C(0)- o HO-C(0)-alquilen d.3-C(O)-0-, R5 2 H, H3C-, HO-C(O) -alquilen C1.3-NH-, HO-C(O) -alquilen C?.3-0-, HO-C(O) -alquileno C1.3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen C?.3-C(0) -, con la condición de que al menos uno de los radicales R3'1, R32, R4-2, R5 1 o R5 2 sea un radical distinto de H, H3C- o alquilo C1-3-, sus tautómeros, sus diastereoísómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una cuarta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R 111.1 ' representa H o H3C-O-, R2 significa un grupo seleccionado de R >3 - rR-,4 juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R3 1 H, R32 H o alquilo C1-3-, R4-1 H o alquilo C1.3-, R4 2 H, R4 3 H, alquilo C1-6-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C1-3) -NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0) -alquileno C1-3-, (alquil d-3) -NH-C(O) -alquileno C1.3-, (alquil C?.3) N-C(0) -alquileno C1-3- o R4-3-1-alquileno C2-4-, R4 3 1 un grupo seleccionado de I R5.? R5.?.?_o_c(?) -, Rs-1'1-0-C(0) -alquilen C1.3-NH-, R5-1/l-0-C(0) -alquilen C1.3-O-, R5-1-1-0-C(0) -alquileno d.3-, R5-1 l-0-C(0) -C(O)- o R5-1-1-0-C(0)-alquilen C?.3-C(0)-, R5-1-1- H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno C1-3-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquileno C2- -, H2N-alquileno C2^-, (alquil d-6)-NH-alqu¡leno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?-6)-NH-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alqu¡leno C1-3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquíleno C1.3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5-1-1-1-C(0)-alquileno C1-3- o R5 1 -1-2-alquileno C2-4-, ,5.1.1.1 un grupo seleccionado de ,5.1.1.2 un grupo seleccionado de Rs.2 R52. .0.C(0) -alquilen C1.3-NH-, R5-2 l-0-C(0) -alquilen C1-3-O-, R5-2-1_0-C(0) -alquileno C1.3-, R5 2-1-0-C(0) -C(O) - o R5-2 1-0-C(0) -alquilen d-3-C(0) -, R5-2 1 H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno C1-3-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?.6-0-alquileno C2-4-, H N-alquileno C2-4- (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C2-4-, H2N-C(0)-alquíleno C1.3-, (alquil C?-6)-NH-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alquileno C1-3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1.3-, alquil C?-6-0-C(0)-0-alquileno C1-3-, R5-2-1-1-C(0)-alquíleno C1-3- o R5 1-2-alquileno C2- -, R5.2.?.? un g po seleccionado de ,5.2.1.2 un grupo seleccionado de sus autómeros, sus diastereoisómeros, sus ena sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

Una cuarta forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R -R juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R )3J.11 H, R »3J.2 ¿ H o alquilo C1.3- R4-1 H o alquilo d.3-, R42 H, R5-1 HO-C(O) -, HO-C(O) -alquilen d.3-NH-, HO-C(O) -alquilen C?.3-0-, HO-C(O) -alquileno C1-3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen d.3-C(0) -, R5 2 HO-C(O) -alquilen d.3-NH-, HO-C(O) -alquilen d.3-0-, HO-C(O) -alquilen C1-3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen C?-3-C(0) -, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una quinta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1-1 representa H o H3C-O-, R2 significa un grupo seleccionado de R ,3 -R E,4 juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R3-1 H o R3 -0-C(0) -, R3-1-1 H, alquilo C1-6-, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-3)2N-C(0) -alquileno C?-3- o R3'1-1-1-alquileno C2-4-, R3.?.?.? un grupo R ,3?.2¿ ? H_?, ? H_?3 /C->- o _ n R3?.2A.11-0-C(0) -, R3-2-1 H, alquilo d.6-, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4-, (alquil d-3)2N-C(0) -alquileno C1.3- o R ,3.2.1.1 -alquíleno C2-4-, R3.2.?.? un g po R4-2 H o H3C-, R4'3 H, alquilo C?.6-, (alquil C?-3)2N-alqu¡leno C2-4-, (alquil d.3) N-C(0) -alquileno C1-3- o R4-3 l-alquileno C2.4-, _4.3.1 un grupo seleccionado de R5 1 H, H3C-, R5 M-0-C(0)-, R5 l ',-0-C(0)-alquilen C1-3-NH-, R5-i-i.0-C(0))-alquilen C?.3-N(alquilo C1.3)-, R5-1-1-0-C(0))-alquílen d.3-0-, R5-1-1-0-C(0))-alquileno C1.3-, R5-1 l-0-C(0)-C(0)-, R5-1-1-0-C(0)-C(0)-0-R5 M-0-C(0))-alqu¡len C^-C(O)- o R5-1'1-0-C(0))-alquilen d.3-C(0)-0-, R5-1'1 H, alquilo C?-8-, fenílo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO)-alquileno C2-4-, alquil C?-6-0)-alquileno C2-4-, H2N)-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alqui1eno d.3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno Ci.s-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alquileno C1-3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1.3-, alquil C?.6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5 1 -1 l-C(0)-alquileno C1.3- o R5 M-2)-alqu¡leno C2-4-, R5.?.?.? un g po seleccionado de •o R ,5.1.1.2 un grupo seleccionado de R52 H, H3C-, R5-2 1-0-C(0)) -alquileno C1.3-, R5-2 l-0-C(0) -C(O) - o R5-2 -1-0-C(0)) -alquilen C?.3-C(0) -, R5'2 "1 H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, p¡ridil-CH2-, HO)-alquileno C2-4-, alquil C?-6-0- )-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquilen C2-4-0-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-> (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?-e)-NH-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?-6)2N-C(0)-alquileno C1-3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1-3-, alquil C?-6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R52 -1 ,-C(0)-alquileno C1.3- o R5- -1"2-alquileno C2^-, ,5.2.1.1 un grupo seleccionado de R ,58.2.^1.2 un grupo seleccionado de R ,5.2.1 un grupo de la fórmula con la condición de que al menos uno de los radicales R3 1, R3 2, R42, R5-1 o R52 sea un radical distinto de H, H3C- o alquilo C1-3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una quinta forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R »3 - DR4 juntos un grupo de las fórmulas generales iv en I OS que R3.1 H o HO- C(O) -, R3.2 H, H3C- o HO-C(O) -, R4.2 H o H3C R5-1 HO-C(O)-, HO-C(0)-alquilen C1.3-NH-, HO-C(0)-alquilen d-s-Níalquilo d.3)-, HO-C(0)-alquilen C1-3-O-, HO-C(0)-alquileno d-3-, HO-C(0)-C(0)-, HO-C(Q)-C(0)-0-, HO-C(0)-alquilen d.3-C(0)- o HO-C(0)-alquilen d.3-C(0)-0-, R5-2 HO-C(O) -alquileno C1.3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen C?-3-C(0) -, con la condición de que al menos uno de los radicales R3 1, R3 2, R42, R5 1 o R52 sea un radical distinto de H, H3C- o alquilo C1-3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

Una sexta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1-1 representa H o H3C-0-, R2 significa un grupo seleccionado de R »3 - DR4 juntos un grupo de las fórmulas generales IV ---?r-AX -N N ^ «" XXY^ N- ,5.2 'N' en los que R4 3 H, alquilo C1-6-, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-3)2N-C(0) -alquileno C1-3- o R4 3 1 -alquileno C2-4-, R ,4.3.1 un grupo seleccionado de Rs.? R5.?.?_0-c(0) -, R5-1-1-0-C(0) -alquilen C1.3-NH-, R5 M-0-C(0) -alquilen C1.3-O-, R5-1-1-0-C(0) -alquileno d.3-, R5-1-1-0-C(0) -C(O) - o R5 -1 l-0-C(0) -alquilen C-,.s-C(0) -, R5-1-1 H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO)-alquileno C2. -, alquil C?-6-0)-alquileno C2-4-, H2N)-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno d.3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alquileno C1-3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1-3-, alquil C?-6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5-1-1--C(0)-alquileno C1-3- o Rs-1-1-2)-alquileno C2-4-, Rs.?.?.? un g po seleccionado de R ,5a.-1.1.2 un grupo seleccionado de Rs.2 R5-2-1-?-C(0)-alquíleno C1.3-, R5-2-1-0-C(0)-C(0)- o R5-2i_o_c(0)-alquilen C?-3-C(0)-, R5-2-1 H, alquilo C1-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno ^-, (alquil d-eJ-NH-CÍOJ-alquileno C1-3-, (alquil C?-6)2N-C(0)-alquileno C?-3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1-3-, alquil C?-6-0-C(0)-0-alqu¡leno C1.3-, R5-2-1-1-C(0)-alquíleno C1.3- o R5-2-1-2-alquileno C-4-, R5.2.?.? un g po seleccionado de R5.2.?.2 un g po seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una sexta forma de realización preferida de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1-1 representa H o H3C-O-, R2 significa un grupo seleccionado de »3 r_,4 R -R juntos un grupo de las fórmulas generales IV R5 1 HO-C(O) -, HO-C(O) -alquilen d.3-NH-, HO-C(O) -alquilen C1.3-O-, HO-C(O) -alquíleno C1-3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen C?-s-C(0)-, R5-2 HO-C(O) -alquileno C1-3-, HO-C(O) -C(O) - o HO-C(O) -alquilen C?.3-C(0) -, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Una séptima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales R1 significa un grupo seleccionado de en los que R ,11.1 ' representa H o H3C-O-, R2 significa un grupo seleccionado de R3-R4 son juntas un grupo de las fórmulas IV .'N^^N^A OcH 0 0 .-N NAr°x N N-( N- .N N-( N- >=o "O Ni, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Como compuestos de la fórmula general I anterior muy particularmente preferidos se deben mencionar por ejemplo, además, los sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. TÉRMINOS, EXPRESIONES Y DEFINICIONES EMPLEADOS En la medida que no se indique de otro modo, todos los sustituyentes son independientes uno de otro. Si en un grupo hay, por ejemplo, varios grupos alquilo como sustituyentes, en el caso de tres sustituyentes alquilo C-?-6 podría significar, con independencia entre sí, una vez metilo, una vez' n-propilo y una vez terc-butilo. En el marco de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, éstos también pueden representarse en forma de una fórmula estructural. En este caso, en el supuesto de que esté presente, un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente se ha de entender como el punto de enlace al resto de la molécula. Quedan asimismo abarcados por el objeto de esta invención los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus sales, en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno, están intercambiados por deuterio. Por "alquilo C1-3" (siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 3 átomos de carbono, por "alquilo ^" grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquilo Ci-ß" grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 8 átomos de carbono. A título de ejemplo se mencionan al respecto: metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, /so-pentilo, neo-pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Dado el caso, para los grupos anteriormente mencionados también se usan las abreviaturas Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo comprenden todas las formas isoméricas posibles de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e /so-propilo, butilo comprende /so-butilo, sec-butilo y tere-butilo, etc. Por "alquileno C-?-3" (siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 3 átomos de carbono y por "alquileno C2Y grupos alquileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, etan-1 ,1-diílo, propileno, propan-2,2-diílo, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno y butileno comprenden todas las formas isoméricas posibles de la misma cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propileno comprende también 1- metiletileno y butileno comprende 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2- dimetiletileno. También se menciona que, en el marco de la presente invención, los términos "alquileno" y "alquilenilo" se usan como sinónimos. Compuestos de la fórmula general I pueden poseer grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos de carácter básico, tales como, p. ej., funciones amino. Por lo tanto, compuestos de la fórmula general I pueden presentarse en forma de sales internas, en forma de sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente utilizables, tales como, por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, o en forma de sales con bases farmacéuticamente utilizables, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc o de amonio, o aminas orgánicas, tales como, p. ej., dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciciohexilamina, diciclohexilamina, entre otros. Objeto de la invención son los respectivos compuestos, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos - tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados - por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico - o ácidos orgánicos - tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico. PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la fórmula general I se preparan según métodos en principio conocidos. Para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se han acreditado especialmente los siguientes procedimientos: (a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo: acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general V en donde R1 y R2 se definen como se mencionó al inicio, con una amina de la fórmula general VI H-R3-R4, en la que R3 y R4 están definidos como al comienzo, efectuándose el enlace a través del átomo de nitrógeno de R3. Antes de llevar a cabo la reacción, en los radicales de la amina de la fórmula H-R3-R4 funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes, pueden protegerse mediante radicales protectores usuales, y radicales protectores eventualmente utilizados pueden separarse de nuevo, después de realizada la reacción, según métodos habituales para el experto en la materia. El acoplamiento se lleva a cabo, preferiblemente, utilizando procedimientos conocidos de la química de los péptidos(véase, p. ej., Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2) , empleándose, por ejemplo, carbodiimidas, tales como, p. ej., diciciohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-¡l)-N,N-N,N-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N,N-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de 1 -/-benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP). Mediante la adición de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1 , 2,3-benzotriazina (HOObt) se puede aumentar la velocidad de la reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo, normalmente, con proporciones equimolares de componentes de acoplamiento, así como del reactivo de acoplamiento en disolventes, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (?MP) o mezclas a base de éstos, y a temperaturas entre -30°C y +30°C, preferiblemente entre -20°C y +25°C. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere N-etildiisopropilamina (base de Hünig). Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general I se emplea el denominado "procedimiento del anhídrido" (véase, también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", -editorial Springer 1984, págs. 21-27). Se prefiere el "procedimiento del anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951 )), en el que, al usar éster isobutílico del ácido clorocarboxílico en presencia de bases como 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto a partir del ácido carboxílico por acoplar de la fórmula general V y el éster monoisobutílico del ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el 5 acoplamiento con las aminas de la fórmula general VI se realiza en un procedimiento en un solo recipiente usando los disolventes antes mencionados y a temperaturas de entre -20 °C y +25 °C, con preferencia de entre 0 °C y +25 °C. (b) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo: i o acoplamiento de un compuesto de la fórmula general Vil en donde R1 y R2 se definen como se mencionó al inicio y Nu es un 15 grupo de salida, por ejemplo un átomo de halógeno, como el átomo de cloro, de bromo o de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi eventualmente mono-, d¡- o trisustituido con átomos de cloro o bromo, grupos metilo o nitro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo 1 - -imidazol-1 -ilo-, un 0 grupo IH-pirazol-1-ilo-, un grupo 1 -/-1 ,2,4-triazol-1-ilo-, 1H-1 ,2,3-triazol-1-ilo-, 1/-/- 1 ,2,3,4-tetrazol-1-ilo-, un grupo vinilo-, propargilo-, p-nitrofenilo-, 2,4-dinitrofenilo-, triclorofenilo-, pentaclorofenilo-, pentafluorofenilo-, piranilo- o piridinilo-, un grupo dimetilaminiloxi-, 2(1 - )-oxopiridin-1-il-ox¡-, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi-, ftalimidiloxi-, 1H-benzotriazol-1 -iloxi- o azida eventualmente sustituidos con uno o dos grupos 5 metilo en la estructura del carbono, con una amina de la fórmula general VI H-R3-R4, en la que todos los radicales están definidos como se menciona al comienzo, y en donde el enlace se efectúa a través del átomo de nitrógeno de la amina R3. Antes de llevar a cabo la reacción, en los radicales de la amina de la fórmula general VI se pueden proteger las funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes, mediante radicales protectores usuales, y los radicales protectores eventualmente utilizados pueden separarse de nuevo, después de realizada la reacción, según métodos habituales para el experto en la materia. La reacción se lleva a cabo en condiciones de Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar, a temperaturas entre -50°C y +120°C, preferentemente entre -10°C y +30°C, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en consideración, preferiblemente, hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, p. ej. carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, p. ej. acetato de sodio o potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etildicicIohexilamina, 1 ,4-di-azabiciclo[2,2,2]octano ó 1 ,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno, en calidad de disolventes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de reacción también agua en calidad de codisolvente. Los nuevos compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención contienen uno o varios centros de quiralidad. Por ejemplo, si están presentes dos centros de quiralidad, entonces los compuestos se manifiestan en forma de dos pares de antípodas diastereoisómeros. La invención abarca los isómeros individuales, al igual que sus mezclas. La separación de los respectivos diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades físico-químicas, p. ej. mediante cristalización fraccionada a partir de disolventes adecuados, mediante cromatografía de líquidos a alta presión o cromatografía en columna, con empleo de fases estacionarias quirales o, preferentemente, aquirales. La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general I se consigue, por ejemplo, mediante HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (p. ej. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racematos, que contienen una función de carácter básico o ácido, se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras ópticamente activas, las cuales se forman en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o 0-tartárico, ácido (+)- o ()-diacetiltartárico, tartrato de (+)- o ()-monometilo o ácido (+)- o (-)-canfosulfónico, o con una base ópticamente activa, por ejemplo con (ft)-(+)-1-feniletilamina, (S)-()-1 -feniletilamina o (S)-brucina. Según un procedimiento usual para la separación de isómeros, se hace reaccionar el racemato de un compuesto de la fórmula general I con uno de los ácidos o bases ópticamente activos -indicados con anterioridad en cantidad equimolar en un disolvente y se separan las sales ópticamente activas, diastereoisoméricas cristales obtenidas aprovechando su distinta solubilidad.

Esta reacción puede llevarse a cabo en todo tipo de disolventes, siempre que éstos presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad de las sales. Preferentemente, se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en la relación en volumen 50:50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza cuidadosamente con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o con un ácido adecuado, por ejemplo con ácido clorhídrico diluido o ácido metanosulfónico acuoso y, con ello, se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-). En cada caso sólo el enantiómero {R) o (S) o una mezcla de dos compuestos diastereoisómeros ópticamente activos, que caen bajo la fórmula general I se obtiene también llevando a cabo las síntesis arriba descritas en cada caso con uno de los componentes de la reacción con configuración {R) o (S) adecuados. Los ácidos hidrocarboxílicos requeridos como compuestos de partida de la fórmula general V se pueden obtener por reacción de piperidinas de la fórmula general VIII R1^YAA. r en la que R1 se define como se mencionó al inicio, con derivados de ácido carbónico de la fórmula general IX o Y ,,"A en la que Y1 e Y2 son grupos nucleófugos que pueden ser iguales o diferentes, con preferencia el átomo de cloro, el grupo p-nitrofenpxi o triclorometoxi, y con compuestos de la fórmula general X en la que R2 se define como se mencionó al inicio y Z1 es un grupo protector para un grupo carboxi, por ejemplo un grupo alquilo C-?-6 o un grupo bencilo eventualmente sustituido, en donde los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y el grupo bencilo puede ser sustituido con uno o dos grupos metoxi. Se prefiere para Z1 el grupo metilo, etilo, tere-butilo o bencilo. Antes de realizar la reacción, en el radical R2 de un compuesto de la fórmula (VI) pueden estar protegidas las funciones hidroxi eventualmente existentes por medio de radicales de protección habituales y los radicales de protección eventualmente existentes se pueden volver a separar por realización de la reacción de acuerdo con métodos usuales para el especialista. En una primera etapa, se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula general VIII en un disolvente, por ejemplo, en diclorometano, THF, piridina o sus mezclas, a una temperatura de entre -20 °C a 50 °C en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, piridina o etildiisopropilamina, con los derivados de ácido carbónico de la fórmula general IX. La etapa intermedia, que resulta de ello, se puede purificar o se puede hacer reaccionar ulteriormente sin purificación. La reacción de estas etapas intermedias con compuestos de la fórmula general X se realiza asimismo en uno de los disolventes antes mencionados, y a las temperaturas antes mencionadas, en presencia de una base, como trietilamina o piridina, con la adición de un reactivo de activación o sin él, como por ejemplo 4-dimetilaminopiridina. Para la activación se pueden desprotonar los compuestos de la fórmula general X también por medio de un hidruro metálico como, por ejemplo, NaH o KH, pudiendo renunciar en este caso a la presencia de la base o del reactivo de activación. Los compuestos de partida de la fórmula VIII y IX se pueden comprar, son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía. Un acceso a compuestos de la fórmula general X radica en la reacción de aldehidos de la fórmula general XI H R2 o en la que R2 está definido como se menciona al comienzo, con N-acetilglicina en acetanhídrido como disolvente en presencia de acetato de metal alcalino, preferiblemente acetato de sodio o potasio, a una temperatura adecuada, preferiblemente a 80 hasta 130°C. Las azolactonas primarias se hidrolizan sin aislamiento en los compuestos de la fórmula general XII en la que R está definido como se menciona al comienzo. Por ulterior reacción en presencia de ácidos minerales acuosos tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico, fosfórico o clorhídrico, pero preferentemente de ácido clorhídrico, se obtienen compuestos de la fórmula general XIII en la que R2 está definido como se menciona al comienzo. Éstos se transforman luego con apropiados agentes de reducción en los compuestos de la fórmula general XIV en la que R está definido como se menciona al comienzo . Como agentes reductores se pueden utilizar borhidruros de metales alcalinos, tales como borhidruro de sodio o potasio. Otros agentes reductores los representan clorodialquilboranos, tal como clorodiciclohexilborano. Se si utilizan clorodialquilboranos quirales tales como, por ejemplo, B-clorodiisopinocanfenilborano, los compuestos de la fórmula general XIV se pueden aislar en forma enantioméricamente pura. La ulterior reacción de compuestos de la fórmula general XIV en compuestos de la fórmula general X se realiza en un medio alcohólico, con preferencia en metanol o etanol, en presencia de un ácido apropiado como ácido clorhídrico. La reacción se puede efectuar, alternativamente, mediante reacción en disolventes alcohólicos, preferiblemente metanol, con cloruro de tionilo. Todos los compuestos de la fórmula general I, que contienen funciones amino, hidroxi o hidroxicarbonilo, primarias o secundarias, se obtienen preferiblemente a partir de precursores provistos de grupos protectores. Como grupos protectores para funciones amino entran en consideración, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 4-bifenilil-a, a-dimetil-benciloxicarbonilo ó 3,5-dimetoxi-a, a-dimetil-benciloxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo, por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2-metilpropoxicarbonilo o terc-butiloxi-carbonilo, el grupo aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-(1 ,1-dimetiletoxi)carbonilo ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo, o un grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo. Como grupo protector para funciones hidroxi entra en consideración, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilo, terc-butildimetilsililo o terc.-butildifenilsililo, un grupo tere-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo ó 3,4-dimetoxibencilo. Como grupo protector para funciones hidroxicarbonilo entra en consideración, por ejemplo, un grupo alquilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, alilo, 2,2,2-tricloroetilo, bencilo ó 4-metoxibencilo. Los compuestos de la fórmula general I obtenidos pueden transformarse, en la medida en que contengan funciones de carácter básico adecuadas, en particular para aplicaciones farmacéuticas en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Además, se pueden convertir los nuevos compuestos de la fórmula I, en caso de que contengan una función de ácido carboxílico, en sus sales por adición con bases inorgánicas u orgánicas, en especial para el uso farmacéutico en sus sales por adición fisiológicamente tolerables. Como bases entran en consideración para ello, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, ciciohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. La presente invención se refiere a racematos, en la medida en que los compuestos de la fórmula general I posean sólo un elemento de quiralidad. Sin embargo, la solicitud abarca también a los pares de antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas, que se presentan cuando exista más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general I, así como a los enantiómeros ópticamente activos individuales, a base de los cuales se componen los mencionados racematos. Quedan asimismo abarcados por el objeto de esta invención los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus sales, en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno están intercambiados por deuterio. Los nuevos compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, que se remontan a sus propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y su preparación. Los nuevos compuestos precedentemente mencionados y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos presentan en los sistemas de ensayo farmacológicos descritos en lo que sigue propiedades antagonistas de CGRP. Para la detección de la afinidad de los compuestos precedentemente mencionados por receptores de CGRP humanos y de sus propiedades antagonistas se llevaron a cabo los siguientes ensayos: A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor de CGRP humano) Células SK-N-MC se cultivan en "medio de Eagle modificado por Dulbecco". Se retira el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M), se desprenden mediante la adición de tampón PBS, mezclado con EDTA al 0.02%, y se aislan mediante centrifugación. Después de resuspender en 20 ml de "Balanced Salts Solution" [BSS (en mM): NaCI 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D-glucosa 5.5, HEPES 30, pH 7.40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de determinar el número de células, éstas se homogeneizan con ayuda de un Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCI 50 mM, MgCI2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7.40), enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y bacitracina al 0.1%, y se resuspende (1 ml / 1000000 células). El homogeneizado se congela a -80°C. Las preparaciones de membrana son estables en estas condiciones durante más de 6 semanas. ' Después de la descongelación, el homogeneizado se diluye en la relación 1 :10 con tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCI 150 mM, MgCI2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40) y se homogeneiza durante 30 segundos con un Ultra- Turrax. 230 µl del homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM de péptidos relacionados con el gen de 125l- yodotirosilo-calcitonina (Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo en un volumen total de 250 µl. La incubación se finaliza mediante filtración rápida a través de filtros de fibras de vidrio GF/B tratados con polietilenimina (al 0.1%) mediante un recolector de células. La radiactividad unida a la proteína se determina con ayuda de un contador Gamma. Como unión no específica se define la radiactividad ligada tras la presencia de 1 µM de CGRP-alfa humana durante la incubación. El análisis de las curvas de concentración-unión se efectúa con ayuda de una adaptación no lineal de la curva sustentada por ordenador. Los compuestos mencionados al principio muestran en el ensayo descrito valores de IC5o de < 10000 nM. B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC Células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 µl de tampón de incubación (HEPES de Hanks, 3-isobutil-1 -metilxantina 1 mM, BSA al 1 %, pH 7.4) y se preincuban a 37°C durante 15 minutos. Después de la adición de CGRP (10 µl) en calidad de agonista en concentraciones crecientes (1011 a 106 M) o, adicionalmente, de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se incuba de nuevo durante 15 minutos. A continuación, cAMP intracelular se extrae mediante la adición de 20 µl de HCl 1 M y centrifugación (2000 x g, 4°C durante 15 minutos). Los sobrenadantes se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a 20°C. Los contenidos en cAMP de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham) y se calculan gráficamente los valores pA2 de sustancias de acción antagonista. Los compuestos conformes a la invención muestran en el modelo de ensayo ¡n vitro descrito propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 1012 y 105 M. SECTORES DE INDICACIÓN En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles se adecúan, por consiguiente, para el tratamiento agudo y preventivo de dolores de cabeza, en particular migraña, dolor de cabeza en racimo, así como dolores de cabeza por tensión. Además, los compuestos de acuerdo con la invención influyen positivamente, también sobre las siguientes enfermedades: Diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM" - siglas en inglés), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, diarreas condicionadas por la toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por la radiación, incluidas quemaduras solares, liqúenes, prurigo, toxidermias pruriginosas, así como prurito grave, enfermedades inflamatorias, p. ej. enfermedades inflamatorias de las articulaciones (osteoartritis, artritis reumatoide, artritis neurógena), reumatismo de las partes blandas generalizado (fibromialgia), inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, EPOC, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos reducida condicionada -por lo anterior, p. ej. choque y sepsis, enfermedades dolorosas crónicas, tales como, p. ej., neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapias, neuropatías inducidas por VIH, neuropatías posherpéticas, neuropatías inducidas por un trauma de los tejidos, neuralgias trigeminales, disfunciones temporomandibulares, SDRC (síndrome del dolor regional complejo), dolores de espalda, y enfermedades viscerales, tales como, p. ej., síndrome del intestino irritable (IBS - siglas en inglés), síndrome del intestino inflamatorio. Además de ello, los compuestos de acuerdo con la invención muestran un efecto de alivio de estados de dolor en general. La sintomatología de sofocos, provocados por un ensanchamiento de los vasos y un caudal de sangre elevado, de mujeres deficientes en estrógenos, así como pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas y de castrados se ve favorablemente afectada de forma preventiva y de terapia aguda por los antagonistas de CGRP de la presente aplicación, distinguiéndose esta intervención terapéutica antes de la sustitución hormonal por una escasez en efectos secundarios. Con preferencia, los compuestos según la invención son apropiados para el tratamiento agudo y preventivo de migraña y dolor de cabeza en racimo, para el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS) y para el tratamiento preventivo y terapéutico agudo de sofocaciones en mujeres con deficiencia de estrógenos. La dosificación necesaria para alcanzar un correspondiente efecto asciende, convenientemente en el caso de administración intravenosa o subcutánea, a 0.0001 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.01 hasta 1 mg/kg de peso corporal y, en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0.01 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.1 hasta 10 mg/kg de peso corporal, en cada caso 1 a 3 veces al día.

En la medida en que se efectúe el tratamiento con antagonistas de CGRP y/o inhibidores de la liberación de CGRP como complemento a una sustitución hormonal habitual, se aconseja una reducción de las dosificaciones precedentemente indicadas, pudiendo ascender entonces la dosificación a 1/5 de los límites inferiores indicados precedentemente hasta 1/1 de los límites superiores indicados precedentemente. CGRP es liberado por los nervios sensoriales, por ejemplo, por el nervio trigémino, que inerva una parte de la piel del rostro. Ya se ha mostrado que la excitación del ganglio trigeminal en el hombre lleva a un aumento del nivel de CGRP en plasma y provoca enrojecimiento de la cara ([4]: P. J. Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol. 23, N. ° 2, 1988, 193-196,). Para detectar que, con ayuda de antagonistas de CGRP de la fórmula general I se pueden tratar exitosamente las sofocaciones, se produjo una gran liberación de CGRP endógeno en marmosets por estimulación del ganglio trigeminal, lo cual condujo a una mayor circulación de los vasos de la piel. La eficacia se caracterizó por determinación de aquellas dosis aplicadas i.v., que redujeron la mayor circulación de la piel de la cara provocada por CGRP endógeno en un 50%. En la patente europea EP 1 207 884 B1 se revela una descripción detallada del método. Los antagonistas de CGRP según la invención también son activos en un modelo de dolores viscerales en roedores. En este modelo, se logra una hipersensibilidad del sistema visceral por excitación del intestino por medio de instilación de sustancias químicas tales como, por ejemplo, butirato, ácido trinitrobencensulfónico o ácido acético. La hipersensibilidad del intestino se calcula, por ejemplo, a través de la cantidad de contracciones abdominales. Éstas se producen después de la dilatación de un balón introducido en el abdomen y son mayores en un intestino hipersensible (Bourdu et al., Gastroenterology 2005, 128, 1996-2008; Diop et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2002, 302, 1013-1022; Plourde et al. Am. J. Physiol. 1997, 273, G191-G196). Como las sustancias revierten la hipersensibilidad del abdomen en el modelo descrito, los antagonistas de CGRP según la invención pueden utilizarse para el tratamiento de IBS (irritable bowel syndrome, síndrome de intestino irritable). Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención como valiosos adyuvantes para la producción y purificación de anticuerpos (cromatografía de afinidad), así como, después de un mareaje radiactivo adecuado, por ejemplo mediante titulación de precursores adecuados, por ejemplo por hidrogenación catalítica con tritio o reemplazo de átomos de halógeno por tritio, en ensayos RÍA y ELISA y como adyuvantes diagnósticos o analíticos en la investigación de neurotransmisores. COMBINACIONES Como parejas de combinación se mencionan clases de principios activos imaginables, por ejemplo, antieméticos, proquinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de neuroquinina, anticonvulsivantes, antagonistas de receptor de histamina H1 , ß-bloqueantes, a-agonistas y a-antagonistas, ergotalcaloides, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroides, corticosteroides, antagonistas de calcio, agonistas de 5-HTIB/ID U otros agentes antimigrañosos, que se pueden elaborar junto con uno o varios excipientes y/o diluyentes usuales inertes, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido graso como grasa dura o sus mezclas apropiadas, en preparaciones galénicas usuales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios. Para las combinaciones arriba mencionadas entran en consideración, por consiguiente, como otras sustancias activas, por ejemplo los antiflogísticos no esteroides aceclofenac, acemetacina, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno (paracetamol), azatioprina, diclofenac, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenámico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, zomepirac o sus sales farmacéuticamente compatibles, así como meloxicam y otros inhibidores de COX2 selectivos, tales como, por ejemplo, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y celecoxib, así como sustancias que inhiben etapas tempranas o posteriores en la síntesis de prostaglandinas o receptores de prostaglandinas, tales como, p. ej., antagonistas del receptor EP2 y antagonistas del receptor IP. Además, pueden utilizarse ergotamina, dihidroergotamina, metoclopramida, domperidona, difenhidramina, ciclizina, prometazina, cloropromazina, vigabatrina, timolol, ¡somethepteno, pizotifeno, botox, gabapentina, pregabalina, duloxetina, topiramat, riboflavina, montelukast, lisinopril, micardis, procloroperazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno, meperidina, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamazepina, fenitoína, valproato, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, lidocaína o diltiazem y otros agonistas de 5-HT-IB/ID, tales como, p. ej., almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan y zolmitriptan. Además, se pueden administrar antagonistas de CGRP con antagonistas del receptor vainilloide, como por ejemplo antagonistas VR-1 , antagonistas de receptor de glutamato como, por ejemplo, antagonistas de receptor mGlud, antagonistas de receptor mGlul , antagonistas de receptor ¡Glu5, antagonistas de receptor AMPA, bloqueantes de receptor de purina como, por ejemplo, antagonistas P2X3, inhibidores de NO-sintetasa como, por ejemplo, inhibidores iNOS, bloqueantes del canal de calcio como, por ejemplo, bloqueantes de tipo PQ, bloqueantes de tipo N, abridores del canal de potasio como, por ejemplo, abridores del canal de KCNQ, bloqueantes del canal de sodio como, por ejemplo, bloqueantes del canal de PN3, antagonistas de receptor NMDA, antagonistas del canal iónico sensor de ácidos como, por ejemplo, antagonistas ASIC3, antagonistas de receptor de bradiquinina como, por ejemplo, antagonistas de receptor B1 , agonistas de receptor de canabinoides como, por ejemplo agonistas CB2, agonistas CB1 , agonistas de receptor de somatostatina como, por ejemplo, agonistas de receptor sst2. La dosis para estas sustancias activas asciende en este caso, convenientemente, a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente aconsejada, es decir por ejemplo 20 a 100 mg de sumatriptan. FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos preparados de acuerdo con la invención pueden administrarse solos o, eventualmente, en combinación con otras sustancias activas para el tratamiento de la migraña, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, tópica, transdérmica u oral, siendo adecuadas para la inhalación en particular formulaciones de aerosol. Las combinaciones se pueden administrar de forma simultánea o secuencialmente. Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, zumos, emulsiones o polvos o aerosoles de inhalación. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.1 a 90 % en peso, preferiblemente 0.5 a 50 % en peso de la composición total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación precedentemente indicado. La administración oral puede efectuarse en forma de un comprimido, en forma de polvo, en forma de polvo en una cápsula (p. ej. cápsula de gelatina dura), en forma de solución o suspensión. En el caso de una administración por inhalación, la combinación de sustancias activas puede efectuarse en forma de polvo, en forma de solución acuosa o acuosa-etanólica o mediante una formulación de gases propelentes. Por lo tanto, se prefieren formulaciones farmacéuticas caracterizadas por el contenido en uno o varios compuestos de la fórmula I conforme a las formas de realización preferidas anteriores. Se prefiere especialmente administrar los compuestos de la fórmula I por vía oral, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al día. Comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes, tales como almidón o gelatina, lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, Glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej., sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Las cápsulas con contenido en cuna o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina.

Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerina), sustancias de soporte, tales como, p. ej., harinas de piedra naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), harinas de piedra sintéticas (p. ej. ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), agentes emulsionantes (p. ej. lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio). En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes. Se prefiere asimismo administrar los compuestos de la fórmula I por inhalación, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula I se ponen a disposición en formas de administración inhalables. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propelentes o soluciones de inhalación exentas de gases propelentes, los cuales se presentan eventualmente en mezcla con coadyuvantes habitual, fisiológicamente compatible. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propelentes quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas farmacéuticas que pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la descripción. Polvos de inhalación Si los compuestos de la fórmula I están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato calcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí . En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes. Aerosoles de inhalación con contenido en gases propelentes Los aerosoles de inhalación con contenido en gases propelentes empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención pueden contener I disuelto en el gas propelente o en forma dispersada. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propelentes que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Gases propelentes adecuados se eligen del grupo consistente en hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, tales como, preferiblemente, derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados aquí solos o en mezclas de ellos. Gases propelentes particularmente preferidos son derivados de alcano fluorados, seleccionados de TG134a (1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano), TG227 (1 , 1 , 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los aerosoles de inhalación con contenido en gases propelentes, empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención, pueden contener, además, otros componentes, tales como codisolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes, así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Soluciones de inhalación exentas de gases propelentes El uso de acuerdo con la invención de compuestos de la fórmula I se efectúa preferiblemente para la preparación de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de gases propelentes. Para esto se consideran como disolventes disoluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH. A las soluciones de inhalación exentas de gases propelentes, empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención, pueden añadirse codisolventes y/u otros coadyuvantes. Codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en especial alcohol isopropílico, glicoles - en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y esteres de ácidos polioxietilen-grasos. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a una contaminación de gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica.

PARTE EXPERIMENTAL Para los compuestos preparados, existen en general espectros de 1 H-RMN y de masa. Si no se indica de otro modo, los valores de Rf se determinan utilizando placas preparadas de CCD de gel de sílice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, N° de artículo 1.05714) sin saturación de la cámara. Los valores de Rf calculados con el nombre de gel de sílice Polygram se recaban con láminas listas de DC Polygram SIL G/UV254 (recubiertas con 0.2 mm de gel de sílice) de la empresa Macherey-Nagel (Duren, artículo N. ° 805 021 ). Los valores de Rf calculados con el nombre de Polygram-Alox se recaban con láminas listas de DC Polygram Alox N/UV254 (recubiertas con 0.2 mm de óxido de aluminio) de la empresa Macherey-Nagel (Duren, artículo N. ° 802 021 ). Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos disolventes. Las unidades de volumen indicadas en el caso de NH3 se refieren a una solución concentrada de NH3 en agua. En la medida en que no se indique de otro modo, las soluciones de ácidos, bases y sales utilizadas en los tratamientos de las soluciones de reacción son sistemas acuosos de las concentraciones indicadas. Para las purificaciones cromatográficas se utiliza gel de sílice de la firma Millipore (MATREX™, 35-70 µm). Para las purificaciones cromatográficas se usa óxido de aluminio (Alox) de la empresa ICN Biomedicals (Eschwege, número de artículo 02090). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, se genera antes de usar el nivel requerido de actividad (nivel de actividad ll-lll).

Los datos de HPLC indicados se miden con los parámetros recogidos más abajo: Método A: Columna analítica: Merck Chromolith Speed ROD, RP18e; 4.6 x 50 mm; temperatura de columna: 30°C; caudal: 1.5 ml / min; volumen de inyección: 5 µL; detección a 254 nm Método B: Columna analítica: columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18, 3.5 µm, 4.6 x 75 mm, temperatura de la columna: 30°C, caudal: 1.6 ml / min, volumen de inyección: 5 µL, detección a 254 nm Método C: Columna analítica: columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18, 3.5 µm, 4.6 x 75 mm, temperatura de la columna: 30°C, caudal: 0.8 ml / min, volumen de inyección: 5 µL, detección a 254 nm En el caso de purificaciones por HPLC preparativas se utilizan, por norma general, los mismos gradientes que se emplearon en el cálculo de los datos analíticos por HPLC. La recogida de los productos se realiza con control de la masa, las fracciones que contienen producto se reúnen y liofilizan. En el caso de que falten datos más precisos de la configuración, queda abierto que se trate de enantiómeros puros o si se ha iniciado una racemización parcial o incluso total. En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas: Boc terc-butoxicarbonilo cic ciciohexano DCM diclorometano DIPE éter diisopropílico DMF N, N-dimetilformamida EtOAc éster etílico de ácido acético EtOH etanol h hora HCl ácido clorhídrico HOAc ácido acético al vacío in vacuo (en vacío) min minuto MeOH metanol MTBE éter metil-terc-butílico ?aOH hidróxido de sodio PE éster de petróleo TA temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano A continuación, se describe la preparación de compuestos de partida: Amina 1 Éster etílico del ácido 3-[4,4'] bipiperidinil-1 -il-propiónico A1a) Ester terc-butílico del ácido 1 '-(2-etoxicarbonil-etil)-[4,4'1 bipiperidinil-1-carboxílico A una solución de 10.0 g (37.3 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4,4'] bipiperidinil-1 -carboxílico en 100 ml de EtOH se añadieron 4.4 ml (40.6 mmol) de éster etílico del ácido acrílico, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Para completar la reacción, se añadió 1 ml (9.2 mmol) de éster etílico del ácido acrílico, se calentó a reflujo durante 1 h y se dejó a TA durante la noche. Se eliminó el disolvente al vacío y se siguió haciendo reaccionar el producto crudo sin purificación. Rendimiento: 14.0 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 369 A1 b) Éster etílico del ácido 3-[4,4'1 bipiperidinil-1 -il-propiónico A una solución de 14.0 g del producto crudo del Ejemplo A1a en 250 ml de DCM se añadieron gota a gota 28 ml de TFA, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. Se concentró al vacío, se extrajo el residuo en 200 ml de DCM y esta solución se añadió en porciones a una solución helada de 20 g de Na2C03 en 120 ml de agua. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se secó y se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 8.8 g (88 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 269 Amina 2 Éster etílico del ácido 3-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-¡l)-propiónico A2a) Éster etílico del ácido 3-[4-(4-bencil-p¡perazin-1-il)-piperidin-1-in-propiónico A una solución de 11.7 g (44.9 mmol) de 1-bencil-4-piperidin-4-il-piperazina en 120 ml de EtOH seco se añadieron 5.5 ml (50.8 mmol) de éster etílico del ácido acrílico y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y luego se agitó durante la noche a TA. Se eliminó el disolvente al vacío y se secó el residuo durante 1 h en bomba de vacío. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 16.5 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 360 A2b) Éster etílico del ácido 3-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-propiónico Una suspensión de 16.5 g del producto crudo del Ejemplo A2a y 1.6 g de Pd/C al 10% en 200 ml de EtOH se hidrogenó durante 4 h a 50 °C y 50 psi de presión de hidrógeno. Se filtró el catalizador por succión, el filtrado se concentró hasta aproximadamente 120 ml y se mezcló con 72 ml de HCl etanólico (1.3 M). El precipitado producido se filtró por succión y se secó al vacío.

El producto se obtuvo en forma de sal bis-hidrocloruro. Rendimiento: 12.6 g (83 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 270 Amina 3 Éster etílico del ácido 3-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-propiónico A3a) Éster etílico del ácido 3-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il1-propiónico A una solución de 11.0 g (33.2 mmol) de 1 -(1 -bencíl-piperidin-4-il)-piperazina (aplicada como sal bis-hidrocloruro) en 40 ml de EtOH se vertieron 12.5 ml (73.0 mmol) de etildiisopropilamina y 5.0 ml (46.1 mmol) de éster etílico del ácido acrílico y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h hasta 90 °C (temperatura del baño). Después de enfriar, se mezcló con agua, se extrajo con EtOAc hasta agotar y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/EtOH/NH3 100:10:1 ). Rendimiento: 6.8 g (56 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 360 Rf = 0.64 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:9:1 ) A3b) Éster etílico del ácido 3-(4-piperid¡n-4-il-piperazin-1-il)-propiónico Una suspensión de 5.13 g (14.3 mmol) de éster etílico del ácido 3- [4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -ilj-propiónico y 1.0 g de Pd/C al 10% en 100 ml de EtOH se hidrogenó durante 2 h a 50 °C y 50 psi de presión de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto oleoso se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 3.6 g (93 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 270 Amina 4 Éster etílico de ácido [4,4'] bipiperidinil-1-il-oxo-acético A4a) Éster terc-butílico del ácido 1 '-etoxioxalil-[4.4'] bipiperidinil-1 -carboxílico A una solución enfriada hasta 0 °C de 4.0 g (14.9 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4,4'] bipiperidinil-1 -carboxílico y 2.15 ml (15.4 mmol) de trietilamina en 80 ml de DCM se añadieron gota a gota 1.68 ml (15.0 mmol) de éster etílico del ácido cloro-oxo-acético. Después de finalizar la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se combinó con agua, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se tomó en EtOAc, la solución se filtró sobre gel de sílice y se concentró al vacío. Rendimiento: 3.1 g (57 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 386 A4b) Éster etílico del ácido .4.4'] bipiperidinil-1-il-oxo-acético A una solución de 3.1 g (8.36 mmol) de éster terc-butílico de ácido 1'-etoxioxal¡l-[4,4'] bipiperidinil-1 -carboxílico en 40 ml de DCM se añadieron gota a gota 5.0 ml de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se concentró al vacío, se extrajo el residuo en 50 ml de DCM y esta solución se añadió en porciones a una solución helada de 4.0 g de Na2C03 en 20 ml de agua. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto en forma de aceite que se siguió haciendo reaccionar sin purificación. Rendimiento: 2.3 g (84 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 269 Amina 5 Éster etílico del ácido 4-[4,4'] b¡piperidinil-1-il-4-oxo-butírico A5a) Éster terc-butílico del ácido 1'-(3-carboxi-prop¡onil)-r4,4']bipiperidinil-1-carboxílico A una solución de 10.0 g (37.3 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4,4'] bipiperidinil-1 -carboxílico en 100 ml de THF se añadió gota a gota a TA una solución de 4.1 g (40.7 mmol) de anhídrido de ácido succínico en 50 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron otros 2.0 g (19.9 mmol) de anhídrido de ácido succínico, se agitó durante 4 h a 50 °C y durante la noche a TA. Se mezcló con 200 ml de solución al 7.5% de K2C03 y se lavó la fase acuosa con 200 ml de EtOAc. La fase orgánica se extrajo con 200 ml de solución al 7.5% de K2C03 y las fases acuosas combinadas se acidificaron con ácido cítrico. Se extrajo hasta agotar con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Rendimiento: 11.7 g (85 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 369 A5b) Éster etílico del ácido 4-[4,4'1 bipiperidin¡l-1-il-4-oxo-butírico Una solución de 11.7 g (31.7 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-(3-carboxi-propionil)-[4,4'] bipiperidinil-1 -carboxílico en 250 ml de HCl etanólico (1.25 M) se agitó durante una noche a TA. Se eliminó el disolvente al vacío y se obtuvo el producto en forma de sal hidrocloruro, que se hizo reaccionar sin purificación. Rendimiento: 4.3 g (46 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 297 Amina 6 Éster etílico del ácido ([1 ,4'] bipiperidinil-4-il-terc-butoxicarbonil-amino)-acético A6a) Éster terc-butílico del ácido ,1 '-bencil-.1.4'1 bipiperidinil-4-il)-carbámico Una solución de 5.0 g (25.0 mmol) de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico y 4.46 ml (25.0 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ona en 150 ml de THF se ajustó con AcOH a un valor pH de 5 y luego se mezcló en porciones bajo enfriamiento con hielo con 5.61 g (26.5 mmol) de NaBH (OAc)3 en un lapso de 3 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA, luego se alcalinizó con 500 ml de solución al 30% de K2C03, se agitó durante 1 h a TA, se extrajo tres veces con 100 ml de EtOAc por vez y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S?4. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 7.0 g (75 % de la teoría) A6b) 1'-bencil-M .4'] bipiperidinil-4-ilamina Una solución de 7.0 g (18.7 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1'-bencil-[1 ,4'] bipiperidinil-4-il)-carbámico y 14.3 ml (185 mmol) de TFA en 80 ml de DCM se calienta a reflujo durante la noche. Se concentró al vacío, el residuo se mezcló con 200 ml de solución al 30% de K2C03 y se extrajo tres veces con 100 ml de EtOAc por vez, y se descartó el primer extracto de 100 ml. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 5.1 g (100 % de la teoría) A6c) Éster etílico del ácido (1 '-bencil-[1.4'1 bipiperidinil-4-ilamino)-acético A una solución enfriada hasta 0 °C de 1.8 g (6.58 mmol) de 1'-bencil-[1 ,4']bipiperidinil-4-ilamina, 2.69 ml (13.0 mmol) de éster etílico del ácido oxo-acético (aplicado como solución al 50% en tolueno) y 1 ml (17.45 mmol) de AcOH en 250 ml de THF, se agregaron en porciones 2.79 g (13.17 mmol) de NaBH(OAc)3 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, se extrajo el residuo en EtOAc, la fase orgánica se lavó con solución saturada de K2C03 y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía a través de HPLC. Las fracciones con el producto se reunieron, el disolvente orgánico (acetonitrilo) se eliminó al vacío, el residuo acuoso se extrajo hasta agotar con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto en forma de aceite de color amarillo. Rendimiento: 1.25 g (53 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 360 Rf = 0.35 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) A6d) Éster etílico del ácido f(1'-bencil-f1 ,4'] bipiperidinil-4-il,-terc-butoxicarbonil-aminol-acético A una solución de 1.20 g (3.34 mmol) de éster etílico del ácido (1'-bencil-[1 ,4'] bipiperidinil-4-ilamino)-acético en 15 ml de DCM se añadieron gota a gota 3.34 ml (30.0 mmol) de trietilamina y luego se mezclaron en porciones con 0.73 g (3.34 mmol) de anhídrido de Boc. La mezcla de reacción se agitó durante 70 h a TA y luego se concentró al vacío. El residuo se tomó en EtOAc, se lavó con solución al 15% de K2C03 y se secó sobre Na2C?3. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 1.3 g (85 % de la teoría) A6e) Éster etílico del ácido (M .4'1 bipiperidinil-4-il-terc-butoxicarbonil-amino)-acético Una suspensión de 1.30 g (2.83 mmol) de éster etílico del ácido [(1 -bencil-[1 ,4'] bipiperidinil-4-¡l)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético y 0.16 g de Pd/C al 10% en 25 ml de EtOH se hidrogenó durante 5 h a 50 °C y 50 psi de presión de hidrógeno. El catalizador se filtró con succión y el filtrado se concentró hasta sequedad. Se obtuvo el producto en forma de aceite incoloro, que se hizo reaccionar sin purificación. Rendimiento: 1.00 g (96 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 370 Amina 7 Éster etílico del ácido (4-metil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acético A7a) 1 -Bencil-4-piperazin-1 -¡l-piperidin-4-carbonitrilo Una mezcla de 11.0 g (49.8 mmol) de 1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-carbonitrilo y 22.0 g (255 mmol) de piperazina en 200 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 2 h. El precipitado se filtró por succión, el filtrado se concentró al vacío, el residuo se tomó en un poco de agua, se extrajo con DCM hasta agotar y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (Alox, DCM/MeOH 30:1 ). Rendimiento: 2.38 g (16 % de la teoría) ESI-MS: (M+H) + = 285 Rf = 0.37 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1 ) A7b) 1 -(1 -bencil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazina A 2.37 g (7.92 mmol) de 1-benc¡l-4-piperazin-1-il-piperidin-4-carbonitrilo en 100 ml de THF seco a TA se añaden 15 ml de solución de cloruro de metilmagnesio (45 mmol, 3 M en THF) y la mezcla de reacción se agita durante 3 h. Se mezcló con solución saturada de NH4CI, se agitó durante 10 min, se lavó la fase acuosa con EtOAc, se mezcló con solución 4 M de NaOH hasta reacción alcalina, se extrajo hasta agotar con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 0.64 g (30 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 274 A7c) Éster terc-butílico del ácido 4-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1- carboxílico A 1.63 g (5.66 mmol) de 1-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazina en 50 ml de THF se añadieron 1.35 g (6.00 mmol) de anhídrido de Boc y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a TA. Luego se concentró al vacío hasta sequedad y el residuo siguió reaccionando sin purificación. Rendimiento: 2.10 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 374 A7d) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-metil-piperid¡n-4-il)-piperazin-1 -carboxílico Una suspensión de 2.28 g (5.62 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -carboxílico y 300 mg de Pd/C al 10% en 50 ml de MeOH se hidrogenó durante 3 h a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno. Para completar la reacción, se añadieron 0.47 ml de HCl concentrado y se hidrogenó durante otras 3 h a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno. Se filtró el catalizador, se concentró el filtrado al vacío, se agitó el residuo con éster dietílico, se filtró por succión y se secó. Rendimiento: 1.54 g (86 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 284 A7e) Éster terc-butílico del ácido 4-(1-etoxicarbonilmetil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla de 1.53 g (.478 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4- (4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico y 1.1 ml (5.55 mmol) de éster etílico del ácido oxoacético (50% en tolueno) en 50 ml de THF se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se mezcló en porciones con 1.25 g (5.90 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y después de retirar el baño frío, se agitó durante la noche a TA. Se mezcló con 10 ml de solución al 20% de NaHC03, se extrajo hasta agotar con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía (Alox, DCM/EtOH 100:1 ). Rendimiento: 0.47 g (27 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 370 A7f) Éster etílico del ácido (4-metil-4-p¡perazin-1-il-piperidin-1-il)-acético A 0.46 g (1.25 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-etoxicarbonilmetil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -carboxílico en 5 ml de DCM se añadieron a 0 °C 2 ml de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se concentró al vacío y el producto crudo, que se produjo como sal de bis-trifluoroacetato, siguió reaccionando sin purificación. Rendimiento: 0.65 g (100 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 270 Amina 8 Éster etílico del ácido [4-(4-metil-p¡peridin-4-il)-piperazin-1-il]-acético A8a) Éster etílico del ácido r4-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ip-acético Preparado de forma análoga al Ejemplo A7e a partir de 0.62 g (2.27 mmol) de 1-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazina (Ejemplo A7b) y 0.55 ml (2.77 mmol) de éster metílico del ácido oxoacético (50% en tolueno). El producto crudo se purificó por cromatografía (Alox, gradiente PE/EtOAc 2:1 a 1 :1 ). Rendimiento: 0.45 g (50 % de la teoría) ESI-MS: (M+H) + = 360 Rf = 0.56 (Polygram-Alox, PE/EtOAc 1 :1 ) A8b) Éster etílico del ácido f4-(4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-in-acético Una suspensión de 0.44 g (1.10 mmol) de éster etílico del ácido [4-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético y 100 mg de Pd/C al 10% en 20 ml de EtOH se hidrogenó durante 12 h a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 0.29 g (97 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 270 Amina 9 Éster etílico del ácido (S)-4-met¡l-1-piperidin-4-il-piperazin-2-carboxílico A9a) 1-Benciléster-4-terc-butiléster-2-etiléster del ácido (S)-piperazin-1.2.4-trica rboxílico A una mezcla enfriada hasta 0 °C de 12.2 g (32.8 mmol) de 1-benciléster-4-terc-butiléster del ácido (S)-piperazin-l , 2,4-tricarboxílico y 30 ml de EtOH en 150 ml de THF se añadieron 11.2 g (34.9 mmol) de TBTU y 5.5 ml (39.6 mmol) de trietilamina, se agitó durante otros 30 min a esta temperatura y luego se agitó durante 68 h a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 600 ml de éter dietílico, se mezcló con 200 ml de solución saturada de NaHC03, se separó la fase acuosa, se lavó la fase orgánica con solución saturada de NaCI y se secó sobre Na2S04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente PE/EtOAc 4:1 a 7:3). Rendimiento: 11.35 g (88 % de la teoría) X ESI-MS: (M+H)+ = 393 Rf = 0.38 (gel de sílice Polygram, PE/EtOAc 3:1 ) A9b) 1-Benciléster-2-etiléster del ácido (S)-piperazin-l ,2-dicarboxílico A una mezcla enfriada hasta 0 °C de 3.27 g (8.33 mmol) de 1- benciléster-4-terc-butiléster-2-etiléster del ácido (S)-piperazin-l , 2,4-tricarboxílico y 30 ml de DCM se añadieron 10 ml de TFA, se agitó durante 10 min bajo 5 enfriamiento con hielo y se agitó durante 2 h a TA. Se concentró al vacío a 30 °C, se volvió a tomar el residuo en EtOAc y se concentró otra vez al vacío. El producto crudo, que se generó como sal de trifluoroacetato, siguió reaccionando sin purificación. A9c. 1-Benciléster-2-etiléster del ácido (S)-4-metil-piperazin-1 ,2-dicarboxílico 10 A una mezcla de 4.4 g de producto crudo de A9b) y 1.2 ml (16.0 mmol) de formaldehído (37% en agua) en 80 ml de THF se añadieron 1.00 g (12.2 mmol) de NaOAc y 10 g de tamiz molecular A3 y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Tras enfriar hasta 0 °C, se mezcló en porciones con 3.39 g (16.0 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio, se agitó durante 30 min a esta ! temperatura y lurante 68 h a TA. Se filtró de componentes insolubles, se añadió a la filtrada solución saturada de K2C03, se agitó durante 15 min, se mezcló con EtOAc, se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2S?4. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía (Alox, PE/EtOAc 2:1 ). 2 o Rendimiento: 2.04 g (81 % de la teoría) ESI-MS: (M+H) + = 307 Rf = 0. 73 (Polygram-Alox, PE/EtOAc 1 :1 ) A9d) Éster etílico del ácido (S)-4-metil-piperazin-2-carboxílico Una suspensión de 2.04 (6.66 mmol) de 1-benciléster-2-etiléster de 5 ácido (S)-4-metil-piperazin-1 ,2-dicarboxílico y 200 mg de Pd/C al 10% en 100 ml de EtOH se hidrogenó a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno durante 6 h.

Se filtró el catalizador, el filtrado se concentró al vacío hasta sequedad y el residuo siguió reaccionando sin purificación. Rendimiento: 1.06 g (92 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 173 A9e) Éster etílico del ácido (S)-1-(1-ferc-butox¡carbonil-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-carboxílico Una mezcla de 0.90 g (5.23 mmol) de éster etílico de ácido (S)-4-metil-piperazin-2-carboxílico y 1.20 g (6.02 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílic en 20 ml de EtOH se combinó con 50 µl de ácido fórmico y 3 g de tamiz molecular A3 y la mezcla de reacción se dejó durante 66 h a TA. Se filtró el tamiz molecular, se mezcló con 100 mg de Pd/C al 10% y se hidrogenó a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se filtró por succión, se concentró el filtrado al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM/EtOH 98:2 a 75:25). Rendimiento: 0.35 g (19 % de la teoría) ESI-MS: (M+H) + = 356 Rf = 0.5 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 50:1 ) A9f) Éster etílico del ácido (S)-4-metil-1-piperidin-4-il-piperazin-2-carboxílico Una mezcla de 0.34 g (0.96 mmol) de éster etílico del ácido (S)-1- (1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-carboxílico en 6 ml de HCl etanólico (1.25 M) se calentó durante 1 hora a reflujo. Después de enfriar la mezcla de reacción, el precipitado se filtró por succión y se secó. El producto se generó como sal de tris-hidrocloruro. Rendimiento: 0.33 g (95 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 256 Amina 10 Éster etílico del ácido (S)-1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2- ca rboxílico A10a) 1-terc-butil-éster-3-etiléster del ácido (S)-piperazin-l ,3-dicarboxílico Una suspensión de 4.00 g (10.2 mmol) de 1-benciléster-4-terc-butiléster-2-etiléster del ácido (S)-piperazin-l , 2,4-tricarboxílico (Ejemplo A9a) y 200 mg de Pd/C al 10% en 100 ml de EtOH se hidrogenó durante 2 h a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno. Se filtró el catalizador, se concentró el filtrado al vacío y el residuo siguió reaccionando sin purificación. Rendimiento: 2.61 g (98 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 259 A10b) 1-terc-butiléster-3-etiléster del ácido (S)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico Una mezcla de 2.65 g (10.05 mmol) de 1 -terc-butil-éster-3-etiléster del ácido (S)-piperazin-l ,3-dicarboxílico y 1.36 ml (11.06 mmol) de 1-metil-piperidin-4-ona en 100 ml de THF se agitó durante 1 h a TA. Tras enfriar hasta 0 °C, se añadieron en porciones 3.00 g (14.16 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Para completar la reacción, se mezcló con 1.00 g (4.72 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y 0.3 ml de AcOH y nuevamente se agitó durante 48 h a TA. Se mezcló con 40 ml de solución saturada de K2C03, se agitó durante 15 min, se extrajo hasta agotar con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S?4. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (Alox, DCM/EtOH 100:1 ). Rendimiento: 1.93 g (53 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 356 A1 Oc) Éster etílico del ácido (S.-1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico Una mezcla de 1.88 (5.18 mmol) de 1-terc-butiléster-3-etiléster del ácido (S)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 ,3-dicarboxílico, 3 ml de EtOH y 15 ml de HCl etanólico (1.25 M) se agitó durante la noche a TA. Para completar la reacción, se calentó durante 1 hora a reflujo. Después de enfriar la mezcla de reacción, el precipitado se filtró por succión y se secó. El producto se generó como sal de bis-hidrocloruro. Rendimiento: 1.35 g (79 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 256 Amina 11 Éster etílico del ácido (S)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico A11a) 1-Benciléster-2-etiléster del ácido (S)-4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 ,2-dicarboxílico Una mezcla de 4.20 g (10.13 mmol) de 1-benciléster-2-etiléster del ácido (S)-piperazin-l ,2-dicarboxílico (Ejemplo A9b, aplicado como sal de trifluoroacetato) y 1.37 ml de 1-metil-piperidin-4-ona en 100 ml de THF se agitó durante 1 h a TA. Tras enfriar hasta 0 °C, se añadieron en porciones 3.00 g (14.16 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y la mezda de reacción se agitó durante la noche a TA. Se mezcló con 40 ml de solución saturada de K2C03, se agitó durante otros 15 min, se extrajo hasta agotar con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S0 . Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía (Alox, DCM/EtOH 100:1). Rendimiento: 2.17 g (55 % de la teoría) ESI-MS: (M+H) + = 390 Rf = 0.43 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 50:1 ) A11 b) Éster etílico del ácido (S)-4-(1-metil-p¡peridin-4-il,-piperazin-2-ca rboxílico Una suspensión de 2.15 g (5.52 mmol) de 1-benciléster-2-etiléster del ácido (S)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 ,2-dicarboxílico y 100 mg de Pd/C al 10% en 50 ml de EtOH se hidrogenó durante 2 h a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 1.35 g (96 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 256 Amina 12 Éster etílico del ácido (3-piperazin-1-il-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il)-acético A12a) Éster terc-butílico del ácido 3-(4-benciloxicarbonil-piperazin-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-8-carboxílico Una mezcla de 5.00 g (22.2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-8-carboxílico y éster bencílico del ácido piperazin-1 -carboxílico en 60 ml de THF se ajustó con AcOH a un valor pH de 5 y se agitó durante 1 h a TA. Se mezcló en porciones bajo enfriamiento con hielo con 5.64 g (26.6 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a TA. Se añadieron 150 ml de solución al 15% de K2C03, se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa hasta agotar con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S?4. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice, EtOAc). Se pudieron aislar 2 productos isoméricos: Isómero A: Rendimiento: 2.10 g (22 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 430 Rf = 0.55 (gel de sílice, EtOAc) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) Isómero B: Rendimiento: 2.20 g (23 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 430 Rf = 0.68 (gel de sílice, EtOAc) A12b) Éster bencílico del ácido 4-(8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-piperazin-1-ca rboxílico A una mezcla de 2.10 g (4.89 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-(4-benciloxicarbonil-piperazin-1-il)-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-8-carboxílico (isómero A) en 60 ml de DCM se añadieron lentamente 6.01 ml (78.0 mmol) de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se concentró al vacío, se tomó el residuo en solución al 15% de K2C03, se extrajo hasta agotar con DCM y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el producto siguió reaccionando sin purificación. Rendimiento: 1.50 g (93 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 330 Rf = 0.16 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NHa 70:15:15:2) A12c) Éster bencílico del ácido 4-(8-etoxicarbonilmetil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-piperazin-1 -carboxílico A 1.50 g (4.55 mmol) de éster bencílico del ácido 4-(8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-piperazin-1 -carboxílico (A12b) en 10 ml de DMF se añadieron 1.29 g (9.30 mmol) de K2CO3, luego se añadieron lentamente gota a gota 0.56 ml (5.00 mmol) de éster etílico del ácido bromoacético y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h a TA. Se filtró de componentes insolubles, se mezcló con EtOAc, la fase orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaHC03 y se secó sobre Na2S0 . Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 1.75 g (92 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 416 Rf = 0.72 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) A12d) Éster etílico del ácido (3-piperazin-1-il-8-aza-biciclo [3.2.11 oct-8-il)-acético Una suspensión de 1.70 g (4.09 mmol) de éster bencílico del ácido 4-(8-etoxicarbonilmetil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-piperazin-1 -carboxílico (A12c) y 200 mg de Pd/C al 10% en 30 ml de EtOH se agitó a TA y 3000 hPa de presión de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se filtró con succión y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 1.10 g (96 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 282 Rf = 0.21 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH380:20:2) Amina 13 Éster etílico del ácido ([1 ,4'] bip¡peridinil-4-iloxi)-acético A13a) Éster bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilmetoxi-[1 ,4'] bipiperidinil-l '- carboxílico A una mezcla de 2.58 g (11.06 mmol) de éster bencílico del ácido 4- oxo-piperidin-1 -carboxílico y 2.80 g (12.36 mmol) de éster ter-butílico del ácido (piperid¡n-4-iloxi)-acético en 30 ml de THF se añadieron en porciones 2.90 g (13.27 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se mezcló con 50 ml de NaOH 1 M, se agitó durante 1 h a TA, se mezcló con EtOAc, se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía (Alox, DCM/MeOH 100:1 ). Rendimiento: 3.10 g (65 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 433 A13b) Éster ter-butílico del ácido (f1 ,4'1 bipiperidinil-4-iloxi)-acético Una suspensión de 3.08 g (7.12 mmol) de éster bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilmetoxi-[1 ,4'] bipiperidinil-l'-carboxílico y 300 mg de Pd/C al 10% en 60 ml de MeOH se hidrogenó durante 2 h a 50 °C y 3447 hPa de presión de hidrógeno. El catalizador se filtró con succión y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 2.15 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 299 A13c) Éster etílico del ácido ([1.4'] bipiperidinil-4-iloxi)-acético A 2.02 g (6.63 mmol) de éster terc-butílico del ácido ([1 ,4'] bipiperidinil-4-iloxi)-acético en 20 ml de EtOH se añadieron 20 ml de HCl etanólico (1.25 M) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h a reflujo. Tras enfriar hasta 0 °C, se filtró el precipitado producido por succión y se secó a alto vacío. El producto, que se generó como sal de bis-hidrocloruro, siguió reaccionando sin purificación. Rendimiento: 1.74 g (76 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 271 Amina 14 Éster etílico del ácido [1 ,4'] bipiperidinil-4-il-acético A14a) Éster etílico del ácido (1'-bencil-[1.4'l bipiperidinil-4-il)-acético A 11.8 g (56.8 mmol) de éster etílico del ácido piperidin-4-il-acético en 100 ml de THF se añadieron 50 ml de DCM y 11.7 ml (62.5 mmol) de 1-bencil-piperidin-4-ona y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se mezcló en porciones con 13.7 g (62.5 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y se agitó durante otras 36 h a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 100 ml de NaOH al 10%, se extrajo dos veces con 100 ml de MTBE por vez y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por HPLC. Rendimiento: 3.27 g (17 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 345 Rf = 0.55 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1 ) A14b) Éster etílico del ácido [1 ,4'1 bipiperidinil-4-il-acético Una suspensión de 3.24 g (9.41 mmol) de éster etílico del ácido (1'-bencil-[1 ,4'] bipiperidinil-4-il)-acético y 300 mg de Pd/C al 10% en 50 ml de EtOH se hidrogenó a TA y 3000 hPa de presión de hidrógeno hasta la absorción teórica de hidrógeno. El catalizador se filtró por succión, el filtrado se concentró hasta sequedad, el residuo se mezcló con 50 ml de EtOH y HCl etanólico (1.25 M). Se concentró al vacío hasta sequedad, se agitó el residuo con 100 ml de 5 DIPE/isopropanol (2:1 ), se filtró el precipitado y se lo secó a 35 °C en un secador de aire en circulación. El producto se generó como sal de bis-hidrocloruro. Rendimiento: 2.90 g (94 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 255 Rf = 0.05 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3) l o Amina 15 Éster etílico del ácido 3-[1 ,4'] bipiperidinil-4-il-propiónico o A15a) Éster terc-butílico del ácido 4-(2-metox¡carbonil-etilH1 ,4r)bipiperidinil-1'- ca rboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se reguló una mezcla de 4.00 g 15 (19.3 mmol) de éster metílico del ácido 3-piperidin-4-il-propiónico y 3.85 g (19.3 mmol) de éster terc-butil-acético del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico en 50 ml de THF con AcOH a un valor pH de 5 y se agitó durante 1 h a TA. Tras enfriar hasta 0 °C, se mezcló en porciones con 5.15 g (24.3 mmol) de acetoxiborhidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se vertieron 0 gota a gota en un lapso de 10 min 90 ml de solución al 30% de K2C03, se extrajo tres veces con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 5.40 g (79 % de la teoría) 5 ESI-MS: (M+H)+ = 355 Rf = 0.63 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 80:20:2) A15b) Éster etílico del ácido 3-[1 ,4'] bipiperidinil-4-il-propiónico Se agitaron 5.40 g (15.2 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-metoxicarbonil-etil)-[1 ,4'] bipiperidinil-l '-carboxílico en 150 ml de HCl etanólico (1.25 M) durante la noche a TA. Se extrajo el disolvente al vacío, se filtró el precipitado producido y se secó. El producto, que se generó como sal de bis-hidrocloruro, siguió reaccionando sin purificación. Rendimiento: 2.30 g (79 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 269 Tiempo de retención (HPLC): 1.2 min (método B) Amina 16 Éster etílico del ácido 4-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butírico A16a) Éster etílico del ácido 4-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperid¡n-1-il]-butírico Bajo una atmósfera de nitrógeno se reguló una mezcla de 3.11 g (12.0 mmol) de 1-bencil-4-piperidin-4-il-piperazina y 7.50 ml (12.0 mmol, 15% en agua) de ácido 4-oxo-butírico en 70 ml de THF con AcOH a un valor pH de 5 y se agitó durante 1 h a TA. Tras enfriar hasta 0 °C, se mezcló en porciones con 5.35 g (24.0 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se vertieron gota a gota en un lapso de 15 min 80 ml de solución al 30% de K2C03, se lavó la fase acuosa dos veces con EtOAc y se lo concentró al vacío hasta la mitad. Se mezcló con solución 1 M de KHSO4, se filtró el precipitado producido por succión, se lavó el filtrado con EtOAc y se concentró la fase acuosa al vacío hasta sequedad. Se tomó el residuo en 150 ml de HCl etanólico (1.25 M) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a TA. Se concentró al vacío, se tomó el residuo en un poco de solución al 15% de K2C03, se extrajo hasta agotar con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 2.90 g (65 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 374 A16b) Éster etílico del ácido 4-(4-piperazin-1-il-piper¡din-1-il)-butírico Una suspensión de 2.90 g (7.76 mmol) de éster etílico del ácido 4- [4-(4-benc¡l-piperazin-1-¡l)-piperidin-1-il]-butírico y 300 mg de Pd/C al 10% en 60 ml de MeOH se hidrogenó durante 24 h a TA y 3447 hPa de presión de hidrógeno. El catalizador se filtró por succión, el filtrado se concentró hasta sequedad, el residuo se tomó en DIPE y un poco de isopropanol y se mezcló con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano. El precipitado se filtró por succión y se secó. El producto se generó como sal de bis-hidrocloruro. Rendimiento: 2.50 g (90 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 284 Tiempo de retención (HPLC): 0.7 min (método B) Amina 17 Éster bencílico del ácido 4-piperazin-1-il-piperidin-1 -carboxílico A17a) Éster terc-butílico del ácido 4-(1-benciloxicarbonil-piperidin-4-il>-piperazin-1 -carboxílico A 12.3 g (45.7 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-piperidin-4-il-piperazin-1 -carboxílico y 8.2 ml (50 mmol) de N-etildiisopropilamina en 200 ml de DCM se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución de 7.18 ml (48.0 mmol) de éster bencílico del ácido clorofórmico en 50 ml de DCM y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se lavó con 200 ml de solución al 15% de K2C03, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04.

Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 16.0 g (87 % de la teoría) A17b) Éster bencílico del ácido 4-piperazin-1-il-piperidin-1 -carboxílico A 16.0 g (39.7 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-benciloxicarbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -carboxílico en 200 ml de DCM se añadieron a TA 25 ml de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, se tomó el residuo en 200 ml de agua y 200 ml de EtOAc, se separó la fase acuosa, se la mezcló con 50 ml de una solución al 15% de K2CO3, se extrajo dos veces con 200 ml de EtOAc por vez y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04- Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar sin ulterior purificación. Rendimiento: 4.00 g (33 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 304 A continuación, se describe la preparación de compuestos finales: Eiemplo 1 Éster etílico del ácido 1 '-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-1 ,4'-bipiperidinil-4-ca rboxílico 1a) Ácido (Z, E)-2-acet¡lamino-3-(4-amino-3-cloro-5-tr¡fluorometil-fenil)-acrílico A una suspensión de 50.0 g (224 mmol) de 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzaldehído y 27.5 g (335 mmol) de NaOAc en 202 ml de acetanhídrido se agregaron 39.7 g (335 mmol) de N-acetilglicina y la mezcla de reacción se calentó durante 1 h hasta 115 °C. Tras enfriar hasta 80 °C, se añadieron gota a gota 100 ml de agua, manteniendo la temperatura de la mezcla a 80 °C. La suspensión se calentó nuevamente durante 40 min hasta 95 °C y luego se vertió en una mezcla de 250 ml de tolueno y 500 ml de agua. La suspensión se agitó a TA, el precipitado se filtró por succión y se secó a 60 °C en una estufa de secado de aire en circulación. Rendimiento: 48.8 g (68 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 321/323 (Cl) Rf = 0.37 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 ) 1 b) Ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-oxo-propiónico Una suspensión de 97.0 g (300 mmol) de ácido (Z, E)-2-acetilamino-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-acrílico en 900 ml de 1 ,4-dioxano y 1050 ml de HCl 4 M se calentó durante 8 h hasta 100 °C. Se concentró al vacío hasta aproximadamente 600 ml, se enfrió hasta TA, se filtró la sustancia precipitada, se la lavó dos veces con 100 ml de agua por vez y se secó a 50 °C. El residuo se tomó en 850 ml de tolueno, se calentó a reflujo y finalmente se enfrió en baño de hielo. El precipitado producido se filtró, se lavó con PE y se secó en una estufa de secado de aire en circulación a 50 °C. Rendimiento: 63.0 g (74 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 280/282 (Cl) Rf = 0.21 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 80:20:2) 1 c) Ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-hidrox¡-propión¡co A una solución enfriada hasta aproximadamente -30 °C de 63.0 g (224 mmol) de ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-oxo-propiónico y 31.2 ml (224 mmol) de trietilamina en 300 ml de THF se añadió gota a gota una solución de 100.0 g (312 mmol) de (IR)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 150 ml de THF y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1.5 h a esta temperatura y luego se calentó hasta TA en un lapso de otra hora más. A la mezcla de reacción se agregaron 80 ml de NaOH 4 M, se agitó durante 5 min, se enfrió hasta 0 °C, se mezcló con 300 ml de MTBE, se agitó nuevamente durante 20 min a esta temperatura y luego se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con agua hasta agotar, las fases acuosas combinadas se acidificaron con HCl 4 M, se extrajeron con MTBE hasta agotar y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La fase de THF/MTBE/NaOH se acidificó con HCl 4 M, las fases se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío. Ambos residuos se reunieron y se hicieron reaccionar sin purificación. Rf = 0.20 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 80:20:2) 1d) Éster metílico del ácido (f?)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico El producto crudo del Ejemplo 1c (62 g) se disolvió en 300 ml de MeOH y se añadieron a esta solución lentamente 3.65 ml (50 mmol) de SOCI2. La mezcla de reacción se agitó durante otras 3 h a TA, luego se concentró al vacío, el residuo se tomó en DCM y se filtró sobre gel de sílice. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 80:20:2). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron al vacío, el residuo se mezcló con PE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 43.1 g (65% de la teoría a lo largo de 2 etapas) ESI-MS: (M+H)+ = 298/300 (Cl) Rf = 0.86 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 80:20:2) 1e) ( )-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-metoxicarbonil-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2.4.5-tetrahidro-1.3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó a 60 °C (temperatura del baño) a 100 ml de piridina en un lapso de 10 min una solución de 13.5 g (65.0 mmol) de éster 4-nitrofenílico del ácido clorofórmico en 40 ml de THF, se agitó durante 10 min, luego se añade una solución de 18.0 g (60.5 mmol) de éster metílico del ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 50 ml de piridina y la mezcla de reacción se mantiene durante 1.5 h a esta temperatura. Luego se realizó la adición en porciones de 15.9 g (65.0 mmol) de 3-p¡peridin-4-il-1 ,3,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-2-ona. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta 100 °C, se mantuvo durante 6 h a esta temperatura y finalmente se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, se extrajo el residuo en 200 ml de EtOAc, la fase orgánica se lavó dos veces con 100 ml de solución 1 M de KHSO4 por vez, diez veces con 50 ml de solución al 15% de K2C03 por vez y se secó durante Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento: 33.1 g (96 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 569/571 (Cl) Rf = 0.72 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 1f) (ffl-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1. 2, 4.5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 33.0 g (58.0 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3- cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-metoxi-carbonil-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 200 ml de THF se añadió una solución de 2.11 g (88.0 mmol) de LiOH en 100 ml de agua y la solución de reacción se agitó durante 3.5 h a TA. Se eliminó el THF al vacío, el residuo acuoso se lavó dos veces con MTBE, se acidificó con HCl 2 M, se extrajo hasta agotar con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, se disolvió el residuo a 65 °C en 80 ml de isopropanol y se enfrió lentamente durante la noche hasta TA. La suspensión se enfrió en baño de hielo, se filtró por succión, se lavó con un poco de isopropanol y DIPE y se secó. Rendimiento: 26.2 g (81 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 555/557 (Cl) Rf = 0.18 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Tiempo de retención (HPLC): 4.0 min (método B) 1g) Éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperid¡n-1-il)-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2. 4.5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 10.0 g (18.0 mmol) de éster (f?)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 50 ml de DMF se añadieron 7.40 g (23.0 mmol) de TBTU y 5.84 ml (40.0 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 2.77 g (18.0 mmol) de piperidin-4-ona (aplicada como hidrato de la sal de hidrocloruro) y se agitó durante la noche a TA. La solución de reacción se vertió en 1 L de solución al 7% de K2C03, se filtró la sustancia producida, se lavó con agua y se secó a 60 °C durante 6 h. La posterior purificación se realizó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) Rendimiento: 7.5 g (65 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 636/638 (Cl) Rf = 0.25 (gel de sílice, EtOAc) 1 h) Éster etílico del ácido r-(( ?)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil.-2-í4-(2-oxo-1. 2. 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxp-propionil)-1 ,4'-bipiperidinil-4-ca rboxílico A una solución de 127 mg (0.2 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2,4, 5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piper¡din-1 -carboxílico en 2 ml de THF/MeOH (2:1 ) se añadieron 62.9 mg (0.4 mmol) de éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico y 11 µl (0.2 mmol) de AcOH y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Luego se enfrió hasta 0 °C, se mezcló después de 2 h con 10.6 mg (0.16 mmol) de NaBH3CN y se agitó durante la noche a 0 °C. Se dejó evaporar el disolvente, se extrajo el residuo en 2 ml de DMF y se purificó el producto crudo por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 68 mg (44 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 7.0 min (método C) Eiemplo 1.1 Ácido 1'-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-propionil}-1 ,4'- bipiperidinil-4-ca rboxílico A una solución de 140 mg (0.18 mmol) de éster etílico del ácido 1 '-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-¡l)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-1 ,4'-bipiperidinil-4-carboxílico en 1 ml de THF se añadió una solución de 7.2 mg (0.3 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se mezcló con 1 ml de HCl (1 M) y el producto crudo se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 53 mg (39 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 749/751 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.4 min (método B) Eiemplo 2 Éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(etoxicarbonilmetil-amino)-1 ,4'-bipiperidinil-1'-¡l]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico 2a) (f?)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(terc-butoxicarbonil-etoxicarbonil-metilamino)-1 ,4'-bipiperidinil-1'-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahidro-1.3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 200 mg (0.36 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 2 ml de DMF se añadieron 128 mg (0.40 mmol) de TBTU y 56 µl (0.40 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 148 mg (0.40 mmol) de éster etílico del ácido ([1 ,4'] bipiperidinil-4-il-terc-butoxicarbonil-amino)-acético (amina A6) y se agita durante la noche a TA. La solución de reacción se concentró al vacío, el residuo se tomó en EtOAc, el precipitado formado se filtró por succión y se secó. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 330 mg (100 % de la teoría) 2b) Éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(etoxicarbonilmetil-amino)-1.4'-bip¡perid¡nil-1'-¡n-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piper¡din-1 -carboxílico A una solución enfriada hasta 0 °C de 330 mg (0.36 mmol) de éster ( ?)-1-(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(terc-butox¡carbon¡l-etoxicarbonil-metilaminoj-l ^'-bipiperidinil-l'-il^-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 5 ml de DCM se agregaron 0.5 ml de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío y el residuo se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 263 mg (90 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.6 min (método A) Eiemplo 2.1 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(carboximetil-amino)-1 ,4'-bipiperidinil-1'-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 212 mg (0,26 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(etoxicarbonilmetilamino)-1 ,4'-bipiperidinil-1'-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-p¡peridin-1-carboxílico en 9 ml de THF se añadió una solución de 9.4 mg (0.39 mmol) de LiOH y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Para completar la reacción, se volvió a mezclar con 6.3 mg (0.26 mmol) de LiOH y se agitó nuevamente durante la noche a TA. La mezcla de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron, generándose el producto en forma de sal de trifluoroacetato. Rendimiento: 130 mg (55 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.7 min (método A) Eiemplo 3 Éster {R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-etoxicarbonilmetil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 1.0 g (1.80 mmol) de éster (f?)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo- 1 ,2, 4, 5-tetrah id ro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 10 ml de THF se añadieron 632 mg (1.97 mmol) de TBTU y 0.34 ml (1.97 mmol) de etildiisopropilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 500 mg (1.97 mmol) de éster etílico del ácido [4,4'] bipiperidinil-1 -il-acético y se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, se extrajo el residuo en DCM, la fase orgánica se lavó con solución 1 M de KHSO4 y solución al 15% de K2CO3 y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron al vacío, el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 150 mg (11 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl) Rf = 0.46 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NHa 70:15:15:2) Ejemplo 3.1 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-carboximetil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 30 mg (0.04 mmol) de (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-etoxi-carbonilmetil-4,4'-bi-piperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 2 ml de THF se añadió una solución de 1 mg (0.04 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, el residuo se mezcló con un poco de agua y HCl 1 M hasta la reacción acida. El precipitado formado se filtró por succión y se secó. Rendimiento: 20 mg (66 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl) Rf = 0.31 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Eiemplo 3.2 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-metoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 200 mg (0.26 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3- cloro-5-tr¡fluorometil-bencil)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 15 ml de THF se añadieron 100 mg (0.31 mmol) de TBTU y 0.06 ml (0.34 mmol) de etildiisopropilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se añadió 1 ml (24.6 mmol) de MeOH y se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, el residuo se recogió en 2 ml de DMF y el producto bruto se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 80 mg (39 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl) Rf = 0.60 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 200 mg de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'- carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 1 ml del alcohol correspondiente: Eiemplo 3.7 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(1 '- fenoxicarbon¡lmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.13 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3- cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1.5 ml de DMF se añadieron 50 mg (0.16 mmol) de TBTU y 37 µl (0.26 mmol) de trietilamina y se agitó durante 1 h a TA. Se añadieron 14.8 mg (0.16 mmol) de fenol y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se filtró la solución de reacción a través de un filtro de inyección y el producto crudo se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. El residuo se disolvió en DCM, se concentró al vacío, se trituró con DIPE, se filtró por succión y se secó. Rendimiento: 48 mg (44 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 839/841 (Cl) Rf = 0.47 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 100 mg (Ejemplos 3.8 a 3.12), 120 mg (Ejemplo 3.13) o 90 mg (Ejemplos 3.14 y 3.15) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-carboximetil- 4,4'-bipiper¡din¡l-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y la respectiva cantidad necesaria del componente alcohólico: Eiemplo 3.16 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(2,2- dimetilpropioniloximetoxicarbonil-metil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.13 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3- cloro-5-tr¡fluorometil-bencil)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 2 ml de DMF se añadieron 27 mg (0.20 mmol) de K2C03 y 28 µl (0.20 mmol) de éster clorometílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se concentró al vacío, se extrajo el residuo en 50 ml de DCM, la fase orgánica se lavó con 20 ml de agua y se secó sobre Na2S04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 97:3:0.3). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron, el residuo se trituró con un poco de éter dietílico/DIPE, se filtró por succión y se secó. Rendimiento: 39 mg (34 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl) Rf = 0.47 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Tiempo de retención (HPLC): 3.3 min (método B) Ejemplo 3.17 Éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-dimet¡lcarbamoilmetoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.13 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 48 mg (0.15 mmol) de TBTU, 21 µl (0.15 mmol) de trietilamina y 15 mg (0.15 mmol) de 2-hidroxi-N,N-dimetil-acetamida y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se filtró la solución de reacción a través de un filtro de inyección y el producto crudo se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron al vacío Rendimiento: 23 mg (21 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.9 min (método B) Eiemplo 4 Éster (f?)-1 -(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1 -etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 0.80 g (1.44 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 30 ml de THF se añadieron 0.52 g (1.62 mmol) de TBTU y 0.28 ml (1.61 mmol) de etildiisopropilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 0.40 g (1.57 mmol) de éster etílico del ácido (4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acético y se agitó durante la noche a TA. Se mezcló con 40 ml de EtOAc, la fase orgánica se lavó con solución al 15% de K2CO3 y se secó sobre MgS?4. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/EtOH/NH3 70:30:3). Rendimiento: 0.68 g (60 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl) Rf = OJO (gel de sílice, DCM. dc/MeOH/NH3 70:15:15:2) Eiemplo 4.1 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1 -carboximetil-piperidin- 4-¡l)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico ' A una solución de 380 mg (0.48 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-¡l)-piperidin-1.-carboxílico en 20 ml de THF se añadió una solución de 25 mg (1.02 mmol) de LiOH en 20 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se eliminó el disolvente orgánico al vacío y se mezcló con 20 ml de agua y 1.1 ml de HCl 1 M. Se concentró al vacío, el residuo se recogió en 5 ml de DMF y el producto bruto se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 114 mg (31 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl) Rf = 0.07 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Eiemplo 4.2 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1 -butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-p¡peridin-1 -carboxílico A una solución de 80 mg (0.11 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 1.5 ml de DMF se añadieron 51 mg (0.16 mmol) de TBTU y 29 µl (0.34 mmol) de trietilamina y se agitó durante 30 min a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 100 µl (1.09 mmol) de 1 -butanol y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, el producto crudo se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 46 mg (54 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl) Rf = 0.67 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 80 mg de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1- carbox¡metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 100 µl del correspondiente componente alcohólico: De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 80 mg de éster ( )-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1- carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2,4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 1.5 equivalentes (Ejemplos 4.5 y 4.6) o bien 1.6 equivalentes (Ejemplos AJ y 4.8) del correspondiente componente alcohólico: Eiemplo 4.9 Éster ( )-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(2-morfolin-4-il- etoxicarbonilmetil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.13 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 l3-benzdiazepin-3-il)-piper¡din-1-carboxílico en 5 ml de THF se añadieron 50 mg (0.16 mmol) de TBTU y 37 µl (0.34 mmol) de trietilamina y se agitó durante 30 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 19 µl (0.16 mmol) de 2-morfolin-4-il-etanol y la suspensión se agitó durante 1.5 h a TA. Se agregaron 3 ml de DMF y se agitó durante otras 4 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en 1.5 ml de MeOH, se filtró a través de un filtro por inyección y se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío, el residuo se trituró con DIPE, se filtró por succión y se secó a 50 °C al vacío. Rendimiento: 47 mg (41 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl) Rf = 0.31 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Tiempo de retención (HPLC): 2.1 min (método B) Ejemplo 4.10 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-{1 -[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxicarbonilmetil]-piperidin-4-il}-piperazin-1-il)-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2, 4, 5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 4.9 a partir de 80 mg (0.11 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1 -carboximetil- piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 18 µl (0.16 mmol) de 1 -(2-hidroxi-etil)- pirrolidin-2-ona, utilizando como disolvente 1.5 ml de DMF. Rendimiento: 39 mg (43 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 875/877 (Cl) Rf = 0.40 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Tiempo de retención (HPLC): 2.9 min (método B) Eiemplo 4.11 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(3-morfolin-4-il-propoxicarbonil-metil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4, 5-tetrah id ro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 4.9 a partir de 90 mg (0.12 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 22 mg (0.15 mmol) de 3-morfolin-4-il-propan-1-ol, utilizando como disolvente 1.5 ml de DMF. Después de purificar por medio de HPLC, se tomó el producto en DCM, la fase orgánica se extrajo con solución al 5% de NaHC03 y se secó sobre Na2S04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se agitó con DIPE, se filtró por succión y se secó al aire.

Rendimiento: 48 mg (46 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 891/893 (Cl) Rf = 0.17 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Tiempo de retención (HPLC): 2.7 min (método B) Ejemplo 4.12 Éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(2,2-dimetil- propioniloximetox¡carbonil-metil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzodiazepin-3-il)-piperid¡n-1 -carboxílico A una solución de 150 mg (0.20 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 5 ml de DMF se añadieron 42 mg (0.30 mmol) de K2C03 y 43 µl (0.30 mmol) de éster clorometílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, el residuo se mezcló con 30 ml de solución al 15% de K2CO3, el producto precipitado se filtró por succión y se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH/NH3 50:47:3). Rendimiento: 50 mg (29 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 878/880 (Cl) Rf = 0.63 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Ejemplo 4.13 Ester (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-tr¡fluorometil-bencil)-2-{4-[1-(1-etoxicarboniloxi- etoxicarbon¡l-metil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 4.12 a partir de 150 mg (0.20 mmol) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piper¡din-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 40 µl (0.30 mmol) de carbonato de 1-cloroetil-etilo. Rendimiento: 50 mg (29 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 880/882 (Cl) Rf = 0.68 (gel de sílice, DCM.dc/MeOH/NH3 70: 15: 15:2) Ejemplo 4.14 Éster ( )-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1 -d¡etilcarbamoilmetoxicarbon¡lmetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.13 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 50 mg (0.16 mmol) de TBTU, 25 µl (0.18 mmol) de trietilamina y 30 mg (0.23 mmol) de N,N-dietil-2-hidroxi-acetamida y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. La solución de reacción se vertió en solución saturada de ?aHC03, el precipitado producido se filtró por succión y se secó. El producto crudo se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 36 mg (31 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 100 mg de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1- carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y la cantidad correspondiente del respectivo componente alcohólico: Eiemplo 5 Éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-etoxicarbonilmetil- piperaz¡n-1-¡l)-p¡peridin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (f?)-2-(4-amino-3- cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 28 µl (0.20 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agitaron 51 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin posterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 91 mg (64 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl) Rf = 0.48 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Ejemplo 5.1 Éster ( )-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-carboximetil-piperazin- 1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 70 mg (0.09 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-etoxi-carbonilmetil-p¡perazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 10 ml de THF se añadió una solución de 3.6 mg (0.15 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se separó el THF en una corriente de nitrógeno, se mezcló con un poco de agua, con ácido fórmico hasta la reacción acida y con acetonitrilo y se sometió al producto a una liofilización. Rendimiento: 52 mg (76 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 762/764 (Cl) Rf = 0.14 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Ejemplo 5.2 Éster ( )-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-dimetilcarbamoilmetoxicarbonil-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 190 mg (0.25 mmol) de éster (f?)-1 -(4-amino-3- cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-carboximetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2- oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 5 ml de DMF se añadieron 90 mg (0.28 mmol) de TBTU, 39 µl (0.15 mmol) de trietilamina y 29 mg (0.28 mmol) de 2-hidroxi-N,N-dimetil-acetamida y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se filtró la solución de reacción a través de un filtro de inyección y el producto crudo se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 106 mg (50 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 849/851 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.3 min (método B) Eiemplo 6 Éster ( )-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(2-etoxicarbonil-etil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (f?)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 28 µl (0.20 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 54 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido 3-[4,4'] bipiperidinil-1 -il-propiónico (amina A1 ) y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 42 mg (29 % de la teoría) ' ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl) Rf = 0.58 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Ejemplo 6.1 Éster (R)-1 -(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(2-carboxi-etil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 30 mg (0.04 mmol) de éster (f?)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1'-(2-etoxicarbonil etil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 10 ml de THF se añadió una solución de 1.4 mg (0.06 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se separó el THF en una corriente de nitrógeno, se mezcló con un poco de agua, con ácido fórmico hasta la reacción acida y con acetonitrilo y se purificó el producto crudo por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 28 mg (97 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl) Rf = 0.15 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Ejemplo 7 Éster ( )-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(2-etoxicarbonil-etil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-¡l)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 111 µl (0.80 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 122 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido 3-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-propiónico (amina A2, utilizada como sal de tris-trifluoroacetato) y se agitó durante la noche a TA. Después de' filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 45 mg (31 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl) Rf = 0.57 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Eiemplo 7.1 Éster ( )-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(2-carboxi-etil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 6.1 a partir de 30 mg (0.04 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1-(2-etoxicarbonil-etil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2,4, 5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 1.4 mg (0.06 mmol) de LiOH. Rendimiento: 15 mg (51 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 776/778 (Cl) Rf = 0.13 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Eiemplo 7.2 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-{1 -[2-(2-dimetilamino-etoxicarbonil)-etil]-piperidin-4-il}-piperazin-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.13 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3- cloro-5-trifluoromet¡l-bencil)-2-{4-[1-(2-carboxi-etil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2- oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 48 mg (0.15 mmol) de TBTU y 21 µl (0.15 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 15 µl (0.15 mmol) de 2-dimetilamino-etanol y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 22 mg (20 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 849/851 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.8 min (método B) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 100 mg (Ejemplos 7.3 y 7.4) o bien a partir de 95 mg (Ejemplo 7.5) de éster (f?)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1-(2-carboxi-etil)-piperidin-4-il]- piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin- 3-il)-piperidin-1 -carboxílico y la correspondiente cantidad del respectivo componente alcohólico: Eiemplo 8 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[4-(2-etoxicarbonil-etil)- piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3- cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 28 µl (0.20 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 54 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido 3-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-propiónico (amina A3) y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 77 mg (53 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl) Rf = 0.58 (gel de sílice, DCM/ MeOH/NH3 90: 10: 1 ) Eiemplo 8.1 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[4-(2-carboxi-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 6.1 a partir de 60 mg (0.07 mmol) de éster (R)-1-(4-am¡no-3-cloro-5-trifluoromet¡l-benc¡l)-2-{4-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzd¡azepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 2.9 mg (0.12 mmol) de LiOH. Rendimiento: 40 mg (70 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 776/778 (Cl) Rf = 0.14 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Eiemplo 9 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((R)-2-etoxicarbonil-p¡rrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-¡l)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 28 µl (0.20 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 45 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido (R)-1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carboxílico y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 77 mg (56 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.4 min (método B) Ejemplo 9.1 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((R)-2-carboxi-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 6.1 a partir de 60 mg (0.08 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((R)-2-etoxicarbonil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 2.9 mg (0.12 mmol) de LiOH. Rendimiento: 42 mg (73 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 735/737 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.3 min (método B) Ejemplo 9.2 Éster (R)-1 -(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((R)-2-dimetilcarbamoilmetoxicarbonil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 50 mg (0.07 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((R)-2-carboxi-pirrolidin-1-¡l)-p¡peridin-1-¡l]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 25 mg (0.08 mmol) de TBTU y 11 µl (0.08 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 8.1 mg (0.08 mmol) de 2-hidroxi-N, N-dimetil-acetamida y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron.

Rendimiento: 38 mg (68 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.9 min (método A) Eiemplo 9.3 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[(R)-2-(2-morfolin-4-il-etoxicarbonil)-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9.2 a partir de 50 mg (0.07 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((R)-2-carboxi-p¡rrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 10.3 mg (0.08 mmol) de 2-morfolin-4-il-etanol. Rendimiento: 35 mg (61 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.6 min (método A) Eiemplo 10 Éster (R)-1-(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((S)-2-metoxicarbonil-pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9 a partir de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazep¡n-3-¡l)-piper ¡din-1 -carboxílico y 42 mg (0.20 mmol) de éster metílico del ácido (S)-1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-carboxílico. Rendimiento: 80 mg (59 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 749/751 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.3 min (método B) Ejemplo 10.1 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((S)-2-carboxi-pirrolidin-1 -il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 60 mg (0.08 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((S)-2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 3 ml de THF se añadió una solución de 2.9 mg (0.12 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno, el residuo se tomó en 1 ml de agua, se mezcló con ácido fórmico hasta la reacción acida y se extrajo con EtOAc hasta agotar. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S? , se filtraron y sé concentraron al vacío. El residuo se tomó en un poco de agua y acetonitrilo y se liofilizó. Rendimiento: 51 mg (87 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 735/737 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.3 min (método B) Eiemplo 10.2 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((S)-2-dimetilcarbamoilmetoxicarbonil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9.2 a partir de 70 mg (0.10 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((S)-2-carboxi-pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 11 mg (0.11 mmol) de 2-hidroxi-N,N-dimetil-acetamida. Rendimiento: 45 mg (58 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método A) Eiemplo 10.3 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[(S)-2-(2-morfolin-4-il- etoxicarbonil)-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9.2 a partir de 70 mg (0.10 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-((S)-2-carboxi-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 13.2 mg (0.11 mmol) de 2-morfolin-4-il-etanol. Rendimiento: 54 mg (59 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.6 min (método A) Eiemplo 11 Éster metílico del ácido (R)-1'-{(R)-3-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-1 ,4'-bipiperidinil-2-carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 56 µl (0.40 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 57 mg (0.20 mmol) de éster metílico del ácido (R)-[1 ,4'] bipiperidinil-2-carboxílico (aplicado como sal de acetato) y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 59 mg (43 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl) Rf = 0.50 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Ejemplo 11.1 Ácido (R)-1 '-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzod¡azepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-propionil}-1 ,4'-bipiperidinil-2-carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 6.1 a partir de 40 mg (0.05 mmol) de éster metílico del ácido (R)-1'-{(R)-3-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-prop¡onil}-1 ,4'-bipiperidinil-2-carboxílico y 1.9 mg (0.08 mmol) de LiOH. Rendimiento: 10 mg (25 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 747/749 (Cl) Rf = 0.27 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Ejemplo 12 Ester metílico del ácido (S)-1'-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propion¡l}-1 ,4'-bipiperidinil-2-carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 11 a partir de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 45 mg (0.20 mmol) de éster metílico del ácido (S)-[1 ,4']bipiperidinil-2-carboxílico. Rendimiento: 33 mg (24 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl) Rf = 0.44 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Eiemplo 12.1 Ácido (S)-1'-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-1 ,4'-bipiperidinil-2-carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 6.1 a partir de 20 mg (0.03 mmol) éster metílico del ácido (S)-1'-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-propionil}-1 ,4'-bipiperidinil-2-carboxílico y 1.2 mg (0.05 mmol) de LiOH.

Rendimiento: 3 mg (15 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 747/749 (Cl) Rf = 0.29 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Eiemplo 13 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-etoxioxalil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 2 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 70 µl (0.50 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 54 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido [4,4'] bipiperidinil-1-il-oxo-acético (amina A4) y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 88 mg (61 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 4.5 min (método B) Ejemplo 13.1 Éster (RJ-l^-amino-S-cloro-S-trifluorometil-bencil^-íl'-oxalil^^'-bipiperidinil-l- il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)- piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 6.1 a partir de 40 mg (0.05 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-etoxioxalil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 3.6 mg (0.15 mmol) de LiOH. Rendimiento: 26 mg (67 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 5.0 min (método C) Eiemplo 13.2 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-dimetilcarbamoilmetoxioxalil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 7.2 a partir de 100 mg (0.13 mmol) de éster (R)-1-(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-oxalil-4,4'-b¡piperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 15 mg (0.15 mmol) de 2-hidroxi-N,N-dimetil-acetamida.

Rendimiento: 70 mg (63 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 862/864 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 4.1 min (método B) Eiemplo 13.3 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(2-morfolin-4-il-etoxioxalil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9.2 a partir de 100 mg (0.13 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-oxalil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 18 µl (0.15 mmol) de 2-morfolin-4-il-etanol. Rendimiento: 69 mg (60 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 890/892 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.6 min (método B) Ejemplo 14 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(3-etoxicarbonil-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 100 mg (0.18 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de DMF se añadieron 64 mg (0.20 mmol) de TBTU y 28 µl (0.50 mmol) de trietilamina y se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla de reacción se agregaron 59 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido 4-[4,4'] bipiperidinil-1-il-4-oxo-butírico (amina A5) y se agitó durante la noche a TA. Después de filtrar a través de un filtro por inyección, la solución de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 61 mg (41 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 833/835 (Cl) Rf = 0.61 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1 ) Ejemplo 14.1 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(3-carboxi-propionil)-4,4'-bipiperidin¡l-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 40 mg (0.05 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benc¡l)-2-[1'-(3-etoxi-carbonil-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]- 2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin- 1 -carboxílico en 10 ml de THF se añadió una solución de 1.9 mg (0.08 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno, el residuo se tomó en 1 ml de agua, se mezcló con ácido fórmico hasta la reacción acida y con 1 ml de acetonitrilo y se liofilizó. El residuo se tomó en 1 ml de DMF y se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 19 mg (39 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl) Rf = 0.16 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) Ejemplo 14.2 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{1 '-[3-(2-morfolin-4-il-etoxicarbon¡l)-propionil]-4,4'-bipiperidinil-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1, 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9.2 a partir de 100 mg (0.12 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1'-(3-carboxi-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il3-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 17 µl (0.14 mmol) de 2-morfolin-4-il-etanol. Rendimiento: 16 mg (14 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)2+ = 459/460 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.7 min (método B) Eiemplo 15 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-etoxicarbonilmetil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico 15a) (R)-2-(4-Amino-3-cloro-5-tr¡fluorometil-fenil)-1-etoxicarbonil-etiléster del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1. 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico A una solución de 0.79 g (6.42 mmol) de DMAP en 50 ml de piridina se añadieron 1.29 g (6.42 mmol) de éster 4-nitrofenílico del ácido clorofórmico y se agitó durante 1 h a TA. Una solución de 2.00 g (6.42 mmol) de éster etílico del ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propión¡co en 15 ml de piridina se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Luego se realizó la adición en porciones de 1.77 g (6.42 mmol) de 7-3-piperidin-4-il-1 , 3, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-2-ona. La suspensión se agitó durante 72 h a TA y luego se concentró al vacío. El residuo se mezcló con 200 ml de EtOAc, se lavó con 200 ml de solución al 15% de K2CO3, la fase orgánica se separó y se_ concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/NH3 95:5). Rendimiento: 1.80 g (46 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 613/615 (Cl) Rf = 0.50 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1 ) 15b) (R)-2-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1. 2, 4,5-tetrahidro-1.3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico A una solución de 1.80 g (2.94 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-etoxicarbonil-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2,4, 5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 50 ml de THF se añadió una solución de 0.11 g (4.50 mmol) de LiOH en 50 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se eliminó el THF al vacío, se diluyó con 100 ml de agua y se acidificó con HCl 1 M. La sustancia precipitada se filtró por succión, se lavó con 50 ml de agua y se secó a 65 °C en una estufa de secado al vacío. Rendimiento: 1.60 g (93 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 585/587 (Cl) 15c) (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4.4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2, 4.5-tetrahidro-1.3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9 a partir de 100 mg (0.17 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 48 mg (0.19 mmol) de éster etílico del ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético. Rendimiento: 58 mg (41 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 821/823 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método B) Eiemplo 15.1 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-carboximetil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzd¡azepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 20 mg (0.02 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benc¡l)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bip¡peridinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de THF se añadió una solución de 1 mg (0.04 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Para completar la reacción, se mezcló nuevamente con una solución de 1 mg de LiOH en 1 ml de agua y se agitó durante otras 3 h a TA. Se eliminó el disolvente en una corriente de nitrógeno, se extrajo el residuo en una mezcla de acetonitrilo y agua y se sometió al producto a una liofilización. Rendimiento: 14 mg (72 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 793/795 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.6 min (método B) Eiemplo 15.2 Éster (R)-1 -(4-amino-3-clorq-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(2-morfolin-4-H-etoxicarbonil-met¡l)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 230 mg (0.29 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 5 ml de DMF se añadieron 113 mg (0.35 mmol) de TBTU, 84 µl (0.60 mmol) de trietilamina y 39 mg (0.30 mmol) de 2-morfolin-4-il-etanol y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La solución de reacción se vertió en una solución saturada de NaHC03, el producto generado se filtró por succión y se secó a 40 °C. El producto crudo se disolvió en 25 ml de isopropanol seco y se precipitó como sal con HCl 0.5 M en isopropanol. Se filtró el precipitado, se lo lavó con 5 ml de isopropanol y 30 ml de DIPE y se secó durante la noche a 30 °C en una estufa de secado al vacío. Rendimiento: 90 mg (34 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 906/908 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.1 min (método B) Eiemplo 16 Éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 9 a partir de 100 mg (0.17 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-¡l)-piperidin-1 - carboxílico y 49 mg (0.19 mmol) de éster etílico del ácido (4-piperidin-4-il- 5 piperazin-1-il)-acético. Rendimiento: 62 mg (44 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 822/824 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.9 min (método B) Eiemplo 16.1 l o Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-carboximetil-piperazin- 1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 15.1 a partir de 20 mg (0.02 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4- etoxicarbonilmetil-pipera2in-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi- 0 2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 2 mg (0.08 mmol) de LiOH. Rendimiento: 19 mg (99 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 794/796 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.6 min (método B) 5 Ejemplo 17 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-metil-bencil)-2-(1 '-etoxicarbonilmetil-4,4'- bipiperidinil-1-¡l)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico 17a) Éster metílico del ácido (Z, E)-2-acetilamino-3-(4-amino-3-cloro-5-metil-fenil.-acrílico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron a una mezcla de 72.8 g (330 mmol) de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina y 58.0 g (397 mmol) de éster metílico del ácido 2-acetilamino-acrílico en 970 ml de trietilamina y 1.2 I de acetonitrilo 15.4 g (49.1 mmol) de tri-o-tolil-fosfano y 11.0 g (49.0 mmol) de Pd(OAc)2 y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 80 °C. Tras filtrar, la solución de reacción se filtró, se concentró al vacío, el residuo se agitó con 350 ml de agua y 350 ml de EtOAc. Los disolventes se decantaron, el residuo se volvió a agitar con 300 ml de EtOAc, se filtró por succión, se lavó con un poco de EtOAc y MTBE y se secó a 60 °C. Rendimiento: 40.6 g (44 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 283/285 (Cl) Rf = 0.47 (gel de sílice, DCM.dc/MeOH/NH3 70: 15: 15:2) 17b) Ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-metil-fenil)-2-oxo-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se agitó una solución de 28.0 g (99.0 mmol) de éster metílico del ácido (Z, E)-2-acetilamino-3-(4-amino-3-cloro-5- metil-fenil)-acrílico en 250 ml de 1 ,4-dioxano y 125 ml de HCl (4 M) durante 6 h a 80 °C. Se eliminaron los disolventes al vacío, se trituró el residuo con isopropanol y DIPE, se filtró el precipitado por succión y se lo secó a 60 °C. El producto se generó como sal de hidrocloruro, que se hizo reaccionar sin purificación. Rendimiento: 26.0 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 226/228 (Cl) Rf = 0.15 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 17c) Éster metílico del ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota a una solución enfriada hasta aproximadamente -30 °C de 13.0 g (49.2 mmol) de ácido 3-(4-amino-3-cloro-5-metil-fenil)-2-oxo-propiónico y 17.0 ml (122.3 mmol) de trietilamina en 175 ml de THF una solución de 27.0 g (84.2 mmol) de (1 R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 75 ml de THF en un lapso de 15 min. Una vez terminada la adición, se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. A la mezcla de reacción se agregaron gota a gota bajo enfriamiento con hielo 150 ml de NaOH 1 M. Se mezcló con 200 ml de EtOAc, se agitó durante 15 min, la fase acuosa se separó y se lavo la fase orgánica dos veces con 50 ml de NaOH 1 M por vez, una vez con 40 ml de agua y se la acidificó con HCl 4 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con 250 ml de HCl metanólico (1.25 M) y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en un poco de PE y EtOAc, se vertió en gel de sílice y se eluyó con PE/EtOAc (2:1 ). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron.

Rendimiento: 6.0 g (50 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 244/246 (Cl) Rf = 0.74 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 17d) (R)-2-(4-Amino-3-cloro-5-metil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4- (2-OXQ-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Se preparó de forma análoga al Ejemplo 1e a partir de 6.0 g (24.6 mmol) de éster metílico del ácido (R)-3-(4-amino-3-cloro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 6.1 g (24.9 mmol) de 3-piperidin-4-il-1 , 3, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-2-ona. El producto crudo de éster metílico se disolvió en 100 ml de THF y se mezcló con una solución de 1.0 g (40.9 mmol) de LiOH en 50 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a TA, se diluyó con agua y se eliminó el disolvente orgánico al vacío. La fase acuosa se lavó con 60 ml de EtOAc, se acidificó con 21 ml de HCl 4 M y se agitó durante 15 min a TA. Se extrajo tres veces con 150 ml de DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 . Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH/NH3 70:27:3). Rendimiento: 0.88 g (7 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 501/503 (Cl) Rf = 0.17 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 17e) (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-metil-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-¡D-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4.5-tetrahidro-1.3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de 100 mg (0.20 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-metil-fenil)-1 -carboxi-etílico del ácido 4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 56 mg (0.22 mmol) de éster etílico del ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético Rendimiento: 19 mg (13 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 737/739 (Cl) Rf = 0J2 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NHs 70:15:15:2) Ejemplo 17.1 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-metil-bencil)-2-(1 '-carbox¡metil-4,4'-bipiperid¡nil-1 -il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 80 mg (0.11 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-metil-bencil)-2-(1 '-etoxicarbonil-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 10 ml de THF se añadió una solución de 7.0 mg (0.29 mmol) de LiOH en 5 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se eliminó el THF al vacío, se mezcló el residuo acuoso con 0.35 ml de HCl 1 M y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 8 mg (10 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 709/711 (Cl) Rf = 0.21 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Eiemplo 18 Ester (R)-1 -(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil)-2-(1 '-etoxicarbonilmetil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico 18a) 2-Benciloxi-5-bromo-1 -cloro-3-metil-benceno A una suspensión de 10.2 g (46.1 mmol) de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenol y 30.0 g (217 mmol) de K2C03 en 130 ml de DMF se añadieron 7.0 ml (57.7 mmol) de bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se filtró de componentes insolubles, se concentró el filtrado al vacío, se mezcló con agua y se extrajo hasta agotar con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S?4, se filtraron y se concentraron. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 14.0 g (98 % de la teoría) Rf = 0.91 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 18b) Éster metílico del ácido (Z.E)-2-acetilamino-3-(4-benciloxi-3-cloro-5-metil-feniD-acrílico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a una mezcla de 28.0 g (89.9 mmol) de 2-benciloxi-5-bromo-1-cloro-3-metil-benceno y 15.0 g (103 mmol) de éster metílico del ácido 2-acetilamino-acrílico en 260 ml de trietilamina y 400 ml de acetonitrilo 4.4 g (14.0 mmol) de tri-o-Jtolil-fosfano y 3.2 g (14.3 mmol) de Pd(OAc)2 y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 80 °C. Después de enfriar, la solución de reacción se concentró al vacío, el residuo se agitó con 100 ml de agua, 50 ml de EtOAc y 50 ml de PE y se filtró de componentes insolubles. El residuo se tomó en DCM/MeOH (5:1 ), se mezcló con carbón activado, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 12.5 g (37 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 374/376 (Cl) Rf = 0.67 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NHa 70: 15: 15:2) 18c) Ácido 3-(4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil)-2-oxo-propiónico A una solución de 18.4 g (49.2 mmol) de éster metílico del ácido (Z, E)-2-acetilamino-3-(4-benciloxi-3-cloro-5-metilfenil)-acrílico en 150 ml de 1 ,4-dioxano se añadieron 75 ml de HCl 4 M y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a reflujo. Se eliminó el 1 ,4-dioxano al vacío, se filtró el producto precipitado, se lo volvió a disolver en DIPE y se secó sobre MgS04. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 15.5 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M-H)- = 317/319 (Cl) Rf = 0.20 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 18d) Éster metílico del ácido (R)-3-(4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota a una solución enfriada hasta aproximadamente -30 °C de 15.5 g (48.6 mmol) de ácido 3-(4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil)-2-oxo-propiónico y 9.2 ml (66.2 mmol) de trietilamina en 200 ml de THF una solución de 27.6 g (86.0 mmol) de (1 R)-B-clorodiisopinocanfeilborano en 100 ml de THF en un lapso de 15 min. Una vez terminada la adición, se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. A la mezcla de reacción se agregaron bajo enfriamiento con hielo 240 ml de NaOH 1 M. Se mezcló con 400 ml de EtOAc, se agitó durante 15 min, la fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó dos veces con 100 ml de NaOH 1 M por vez y una vez con 100 ml de agua. Las fases orgánicas reunidas se acidificaron con HCl semiconcentrado, se extrajeron dos veces con 150 ml de EtOAc por vez y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, se mezcló el residuo oleoso con 150 ml de HCl metanólico (1.25 M) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se concentró al vacío, el residuo se mezcló con 70 ml de solución al 15% de K2C03 y se extrajo dos veces con 50 ml de EtOAc por vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación. Rendimiento: 7.0 g (43 % de la teoría) ESI-MS: (M+NH4)+ = 352/354 (Cl) Rf = 0.87 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 18e) (R)-2-(4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil)-1-carboxi-et¡léster del ácido 4-(2-oxo-1. 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 1e a partir de 7.0 g (20.9 mmol) de éster metílico del ácido (R)-3-(4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 5.2 g (21.2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1 , 3, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-2-ona. El producto crudo de éster metílico se disolvió en 150 ml de THF y se mezcló con una solución de 0.5 g (20.7 mmol) de LiOH en 50 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA, se diluyó con agua y el disolvente orgánico se eliminó al vacío. La fase acuosa se lavó dos veces con 60 ml de EtOAc por vez, se acidificó con 21 ml de HCl 4 M y el aceite formado se extrajo con EtOAc hasta agotar. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se trituró con DIPE y se filtró con succión. Rendimiento: 3.3 g (26 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 592/594 (Cl) Rf = 0.35 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NHs 70:15:15:2) 18f) (R)-1-carboxi-2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Una suspensión de 2.75 g (4.65 mmol) de (R)-2-(4-benciloxi-3-cloro-5-metil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 1.0 g de rodio en óxido de aluminio en 150 ml de MeOH se hidrogenó durante 18 h a 40 °C y 50 psi de presión de hidrógeno. Para completar la reacción, se volvió a mezclar con 0.5 g de rodio en óxido de aluminio y se hidrogenó durante otras 6 h. El catalizador se filtró con succión y el filtrado se concentró al vacío El residuo que contaminado con aproximadamente el 50% del correspondiente éster metílico se disolvió en 25 ml de THF y se mezcló con una solución de 250 mg (10.23 mmol) de LiOH en 15 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se eliminó el THF al vacío, se mezcló con agua y 10.5 ml de HCl 1 M, se filtró el producto generado por succión, se lo lavó con un poco de agua y se lo secó a 60 °C. Rendimiento: 2.1 g (90 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 502/504 (Cl) Rf = 0.12 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) 18g) (R)-1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4.4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazep¡n-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de 100 mg (0.20 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 51 mg (0.20 mmol) de éster etílico del ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético Rendimiento: 14 mg (9 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 738/740 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) Eiemplo 18.1 Éster {R)-2-{ '-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-1 -(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-bencil)-2-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una solución de 38 mg (0.05 mmol) de éster (R)-1-(3-cloro-4-hidroxi-d-metil-benci ^-íl'-etoxi-carbonilmetil^^'-bipiperidinil-l-i ^-oxo-etílico del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de THF se añadió una solución de 2.0 mg (0.08 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a TA. La solución de reacción se acidificó con HCl 1 M y se purificó por medio de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 30 mg (82 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 710/712 (Cl) Rf = 0.20 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Eiemplo 19 (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-etoxicarbonilmetil-4-metil- piper¡din-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla de 250 mg (0.45 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f), 250 mg (0.50 mmol) de éster etílico del ácido (4-metil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acético (Ejemplo A7f) y 160 mg (0.50 mmol) de TBTU en 2 ml de DMF se añadieron 0.25 ml (1.18 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se concentró al vacío y el residuo se purificó vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 225 mg (62 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) Eiemplo 19.1 (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-4-metil- piperidin-4-il)-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A 100 mg (0.12 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-etoxi-carbonilmetil-4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrah¡dro-1 ,3-benzdiazep¡n-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 10 ml de THF se añadió una solución de 10.0 mg (0.42 mmol) de LiOH en 5 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se mezcló con 0.42 ml (0.42 mmol) de HCl 1 M y se concentró al vacío. El residuo se tomó con un poco de DCM/MeOH (1 :1 ), se filtró sobre un poco de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH (1 :1 ). El filtrado se concentró al vacío y se secó a alto vacío. Rendimiento: 95 mg (98 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.9 min (método B) Ejemplo 20 (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-tr¡fluorometil-bencil)-2-[4-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il)-4-metil-piperidin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla de 250 mg (0.45 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5- trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f), 140 mg (0.49 mmol) de éster etílico del ácido [4-(4-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético (Ejemplo A8b) y 160 mg (0.50 mmol) de TBTU en 2 ml de DMF se añadieron 0.10 ml (0.72 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. Se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (Alox, gradiente DCM/MeOH 40:1 a 30:1 ). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron al vacío y se purificaron por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 178 mg (49 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.8 min (método B) Eiemplo 20.1 (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trif luorometil-bencil)-2-[4-(4-carboximetil-piperazin-1 -il)- 4-metil-piperidin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 19.1 a partir de 100 mg (0.12 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il)-4-metil-piperidin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-¡l)-piperidin-1 -carboxílico y 10.0 mg (0.42 mmol) de LiOH. Rendimiento: 42 mg (44 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.3 min (método B) Eiemplo 21 Éster etílico del ácido (S)-1-(1-{(R)-3-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4- (2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazep¡n-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-carboxílico A una mezcla de 260 mg (0.46 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f), 210 mg (0.58 mmol) de éster etílico del ácido (S)-4-metil-1-piperidin-4-¡l-piperazin-2-carboxílico (Ejemplo A9f) y 170 mg (0.53 mmol) de TBTU en 2.4 ml de DMF se añadieron 0.40 ml (2.88 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. La mezcla de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 227 mg (61 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.4 min (método B) Eiemplo 21.1 Ácido (S)-1-(1-{(R)-3-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-4- metil-piperazin-2-carboxílico A 80.0 mg (0.10 mmol) de éster etílico del ácido (S)-1-(1-{(R)-3-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-4-met¡l-piperazin-2-carboxílico en 1 ml de THF se añadieron 0.5 ml (1.00 mmol) de solución 2 M de LiOH y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Se purificó sin elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 50 mg (65 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método B) Eiemplo 22 Éster etílico del ácido (S)-4-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-1-(1-met¡l-p¡peridin-4-il)-piperazin-2-carboxílico A una mezcla de 200 mg (0.36 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5- trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 1f), 150 mg (0.58 mmol) de éster etílico del ácido (S)-1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico (Ejemplo A10c) y 140 mg (0.44 mmol) de TBTU en 2.0 ml de DMF se añadieron 0.25 ml (2.88 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA. Se purificó sin ulterior elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 84 mg (29 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.5 min (método B) Eiemplo 22.1 Ácido (S)-4-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-propionil}-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico A 50.0 mg (0.06 mmol) de éster etílico del ácido (S)-4-{(R)-3-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-propionil}-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico en 0.8 ml de THF se añadieron 0.26 ml (0.13 mmol) de solución 0.5 M de LiOH y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron otros 50 µl (0.1 mmol) de solución 0.5 M de LiOH, se agitó durante otras 4 h a TA y luego se purificó la mezcla de reacción sin elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 22 mg (46 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.9 min (método B) Eiemplo 23 Éster etílico del ácido (S)-1-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4- (1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico A una mezcla de 700 mg (1.26 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 1f), 430 mg (1.41 mmol) de éster etílico del ácido (S)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico (Ejemplo A11b) y 450 mg (1.40 mmol) de TBTU en 7 ml de DMF se añadieron 0.30 ml (2.16 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. Se concentró al vacío, se agitó el residuo con solución saturada de NaHC?3, se extrajo hasta agotar con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó - por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 670 mg (67 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.4 min (método B) Eiemplo 23.1 Ácido (S)-1-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2,4, 5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4-(1-metil- piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 22.1 a partir de 80.0 mg (0.10 mmol) de éster etílico del ácido (S)-1-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-carboxílico y 0.46 ml (0.23 mmol) de solución 0.5 M de LiOH. Rendimiento: 53 mg (69 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.9 min (método B) Ejemplo 24 (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(8-etoxicarbonilmetil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla de 200 mg (0.45 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5- tr¡fluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f), 128 mg (0.40 mmol) de TBTU y 56 µl (0.40 mmol) de trietilamina en 2 ml de DMF se añadieron 113 mg (0.40 mmol) de éster etílico del ácido (3-piperazin-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-acético (Ejemplo A12d) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se purificó sin ulterior elaboración por HPLC; Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron al vacío Rendimiento: 156 mg (53 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 818/820 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.1 min (método B) Ejemplo 24.1 (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(8-carboximetil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetr ahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A 40.0 mg (0.05 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(8-etoxicarbonilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico en 1 ml de THF se añadió una solución de 1.92 mg (0.08 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Los disolventes se eliminaron en corriente de nitrógeno y el residuo se purificó por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 13 mg (34 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 790/792 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.7 min (método B) - Eiemplo 25 (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-etoxicarbonilmetoxi-1 ,4'- bipiperidinil-1'-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperid¡n-1 -carboxílico A una mezcla de 300 mg (0.54 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5- trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f), 220 mg (0.64 mmol) de éster etílico del ácido ([1 ,4']bipiperidinil-4-iloxi)-acético (Ejemplo A13c) y 200 mg (0.62 mmol) de TBTU en 3 ml de DMF se añadieron 0.30 ml (2.16 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se mezcló con hielo y solución saturada de NaHC03 y se filtró el precipitado. Se tomó en DCM y un poco de EtOH y se secó sobre Na S0 . Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 170 mg (39 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 807/809 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.7 min (método B) Eiemplo 25.1 (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-carboximetoxi-1 ,4'-bipiperidinil- 1 '-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A 100 mg (0.12 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-etoxicarbonil-metoxi-1 ,4'-bipiper¡dinil-1'-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 8 ml de THF se añadió una solución de 8.00 mg (0.33 mmol) de LiOH en 2.5 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se mezcló con 0.34 ml (0.34 mmol) de HCl 1 M y se concentró al vacío. El residuo se tomó en DCM/MeOH, se filtró sobre un poco de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH (7:3). Se concentró al vacío y se secó el residuo a alto vacío. Rendimiento: 61 mg (63 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 779/78I (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) Eiemplo 26 (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-etoxicarbonilmetil-1 ,4'- bipiperidinil-1'-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A 650 mg (1.17 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f) en 30 ml de THF y 5 ml de DMF se añadieron 200 µl (1.43 mmol) de trietilamina y 414 mg (1.29 mmol) de TBTU y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA. Luego se realizó la adición de 422 mg (1.29 mmol) de éster etílico del ácido [1 ,4'] bipiperidinil-4-il-acético (A14b) y 330 µl (2.38 mmol) de trietilamina en 10 ml de DCM y posterior agitación a TA durante 18 h. Se mezcló con 50 ml de solución semisaturada de NaHC?3, se extrajo dos veces con 50 ml de EtOAc por vez, se lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml de solución saturada de NaCI y se secaron sobre Na2S04. Tras separar el agente de secado y el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron al vacío, el residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó. Rendimiento: 646 mg (70 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl) Rf = 0.33 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1 ) Eiemplo 26.1 (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluoromet¡l-bencil)-2-(4-carboximetil-1 ,4'-bipiperidinil- 1'-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)- piperidin-1 -carboxílico A 100 mg (0.13 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-etoxicarbonil-metil-1 ,4'-bip¡peridin¡l-1'-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piper¡din-1 -carboxílico en 10 ml de THF se añadió una solución de 5.00 mg (0.21 mmol) de LiOH en 3 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a TA. Se concentró al vacío hasta sequedad, se tomó el residuo en 1 ml de DMF y se lo purificó por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 22 mg (22 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) Ejemplo 27 (R)-1-(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-1 ,4'-bipiperidinil-1'-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-p¡peridin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 24 a partir de 500 mg (0.90 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f) y 341 mg (1.00 mmol) de éster etílico del ácido 3-[1 ,4']bipiperidinil-4-il- propiónico (Ejemplo A15b). Rendimiento: 340 mg (47 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.6 min (método B) Eiemplo 27.1 (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-tr¡fluorometil-bencil)-2-[4-(2-carboxi-etil)-1 ,4'-b¡piper¡dinil- 1 '-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A 50 mg (0.06 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-1 ,4'-bipiperidinil-1'-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 3 ml de THF se añadió una solución de 2.40 mg (0.10 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. El THF se eliminó en corriente de nitrógeno, el residuo se tomó en un poco de agua y se purificó por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 38 mg (79 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.4 min (método B) Eiemplo 28 (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1-(3-etoxicarbonil-propil)- piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla de 500 mg (0.90 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1f), 321 mg (1.00 mmol) de TBTU y 0.14 ml (1.00 mmol) de trietilamina en 10 ml de DMF se añadieron 283 mg (1.00 mmol) de éster etílico del ácido 4-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butírico (Ejemplo A16b) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se purificó sin ulterior elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron al vacío, el residuo se agitó con solución saturada de NaHC?3, se filtró y se secó. Rendimiento: 165 mg (22 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.1 min (método B) Eiemplo 28.1 (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1-(3-carboxi-propil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 27.1 a partir de 50 mg (0.06 mmol) de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(3-etoxicarbonil- propil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico y 2.40 mg (0.10 mmol) de LiOH. Rendimiento: 29 mg (60 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método B) Eiemplo 29 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(2-etoxicarbonil-etil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(1-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico 29a) -(R,-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin- 4-il-piperazin-1-il)-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1.3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla de 1.00 g (1.80 mmol) de (R)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 1f), 546 mg (1.80 mmol) de éster bencílico del ácido 4-piperazin-1 -il-píperidin-1 -carboxílico (Ejemplo A17b), 643 mg (2.00 mmol) de TBTU y 0.35 ml (2.50 mmol) de trietilamina en 10 ml de DMF se agitó durante la noche a TA. Se mezcló con 150 ml de solución al 15% de K2CO3, se filtró el precipitado por succión, se lo lavó con 30 ml de agua y se secó el producto crudo a 40 °C en una estufa de secado. Rendimiento: 1.50 g (99 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 840/842 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.7 min (método B) Una suspensión de 750 mg (0.89 mmol) del producto anterior y 600 mg de níquel Raney en 50 ml de MeOH se hidrogenó durante 30 h a TA y 3447 hPa. El catalizador se filtró por succión, se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron al vacío, el residuo se alcalinizó con solución al 15% de K2CO3, se extrajo con 100 ml de EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Tras eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo se agitó con 30 ml de DIPE, se filtró por succión y se secó. Rendimiento: 280 mg (44 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 706/708 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 2.8 min (método B) 29b) (RV-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-l4-.1 -(1 -etoxicarbonil-etil,-p¡peridin-4-il]-piperazin-1-il.-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4.5-tetrahidro-1 ,3-benzd¡azepin-3-il)-piper¡din-1 -carboxílico Una mezcla de 140 mg (0.20 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-tr¡fluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-¡l)-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piper¡din-1 -carboxílico, 60.8 mg (0.44 mmol) de K C03 y 29 µl (0.22 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromopropiónico en 1.8 ml de DMF se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 111 mg (69 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.1 min (método B) Eiemplo 29.1 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(2-carboxi-etil)- piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etílico del ácido 4-(1-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A 50 mg (0.06 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(1 -etoxicarbonil-etil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico en 1 ml de THF se añadió una solución de 2.4 mg (0.10 mmol) de LiOH en 0.8 ml de aglia y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA y durante 4 h a 50 °C. Se purificó luego sin ulterior elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 42 mg (87 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método B) Ejemplo 30 (R)-1 -(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(1 -etoxicarbonil-1 -metil-etil)- piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro- 1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla de 140 mg (0.20 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 29a), 60.8 mg (0.44 mmol) de K2C03 y 45 µl (0.30 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico en 1.8 ml de DMF se agitó a 50 °C durante 12 h y luego durante 48 h a TA. El precipitado se filtró el y el filtrado se purificó sin elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron al vacío, el residuo se alcalinizó con solución saturada de NaHC03, el precipitado se filtró por succión, se lavó con 20 ml de agua y se secó a 40 °C. Rendimiento: 85 mg (52 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.0 min (método B) Eiemplo 31 Éster etílico del ácido 1'-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4-metil-1 ,4'-bipiperidinil-4-carboxílico Una mezcla de 127 mg (0.20 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-tr¡fluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etiléster del ácido 4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1g), 68.5 mg (0.40 mmol) de éster etílico del ácido 4-metil-piperidin-4-carboxílico y 11 µl (0.2 mmol) de AcOH en 2 ml de DCM se agitó durante 2 h a TA, se enfrió hasta 0 °C, se agitó durante 2 h, luego se mezcló con 57.7 mg (0.26 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y se agitó durante la noche a 0 °C. La mezcla de reacción se purificó sin ulterior elaboración por medio de HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron . Rendimiento: 85 mg (54 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 7.7 min (método C) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 127 mg de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1 -íl)-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 1g) y la cantidad necesaria del componente amina: Ejemplo 32 Ácido 1'-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboniloxi]-propionil}-4-metil-1 ,4'-bipiperidinil-4-carboxílico A 40 mg (0.05 mmol) de éster etílico del ácido 1 '-{(R)-3-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-p¡per¡din-1-carboniloxi]-propionil}-4-metil-1 ,4'-bipiperidinil-4-carboxílico en 0.8 ml de THF se añadió una solución de 2.00 mg (0.08 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA y durante 8 h a 50 °C. Se purificó sin elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 18 mg (47 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.5 min (método B) De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos a partir de 40 mg del correspondiente éster etílico, para lo cual fue necesaria sólo 1 hora para la hidrólisis a TA: Eiemplo 33 (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-{4-[1 -(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4- ilmetoxicarbonilmetil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2- oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla de 185 mg (0.24 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5- trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo- etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico (Ejemplo 4.1 ), 25 mg (0.25 mmol) de KHC03 y 50 mg (0.26 mmol) de 4-bromometil-5-metil-1 ,3-dioxol-2-ona en 1 ml de DMF se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 14 mg (7 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 876/878 (Cl) Rf = 0.54 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Eiemplo 33.1 (R)-1 -(4-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4- ilmetoxicarbonilmetil)-4,4'-b¡piperidinil-1-il]-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo 33 a partir de 150 mg (0.20 mmol) de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1 '-carboximetil-4,4'- bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3- benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 3.1 ) y 50 mg (0.26 mmol) de 4- bromometil-5-metil-1 ,3-dioxol-2-ona. Rendimiento: 8 mg (5 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 875/877 (Cl) Rf = 0.74 (gel de sílice, DCM/cic/MeOH/NH3 70:15:15:2) Eiemplo 34 (R)-1-(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxicarbonilmetil]-piperidin-4-il}-piperaz¡n-1-¡l)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 , 2, 4, 5-tetrah id ro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla de 75 mg (0.10 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-carboximetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo- etiléster del ácido 4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1- carboxílico (Ejemplo 4.1), 35 mg (0.11 mmol) de TBTU y 28 µl (0.20 mmol) de trietilamina en 1 ml de DMF se añadieron 13 µl (0.11 mmol) de 2-(2-metoxi-etoxi)- etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se purificó sin elaboración por HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron. Rendimiento: 22 mg (26 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 866/868 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.2 min (método B) Ejemplo 35 Éster (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-[1 '-(2-morfolin-4-il-etoxicarbonil-metil)-4,4'-bip¡per¡dinil-1-il]-2-oxo-etílico del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 , 2, 4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico Una mezcla de 230 mg (0.29 mmol) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etiléster del ácido 4-(7-metoxi-2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 15.1), 113 mg (0.35 mmol) de TBTU, 84 µl (0.60 mmol) de trietilamina y 39.3 mg (0.30 mmol) de 2-morfolin-4-il-etanol en 5 ml de DMF se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHC03, el producto generado se filtró por succión y se secó a 40 °C. Se disolvió en 25 ml de isopropanol y se precipitó por adición de HCl 0.5 M en isopropanol como sal de hidrocloruro. Se filtró por succión, se lavó con 5 ml de isopropanol y 30 ml de DIPE y se secó a 30 °C en una estufa de secado al vacío.

Rendimiento: 90 mg (34 % de la teoría) ESI-MS: (M+H)+ = 906/908 (Cl) Tiempo de retención (HPLC): 3.1 min (método B) Los siguientes ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas, las cuales como sustancia activa contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general I: Eiemplo I Cápsulas para la inhalación de polvo con 1 mg de principio activo Composición: 1 cápsula para la inhalación de polvos contiene: Principio activo 1.0 mg Lactosa 20.0 mg Cápsulas de gelatina dura 50.0 mq 71.0 mg Procedimiento de preparación: El principio activo se muele al tamaño de granos requerido para productos de inhalación. El principio activo molido se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura. Eiemplo II Solución de inhalación para Respimat® con 1 mg de principio activo Composición: 1 carrera contiene: Principio activo 1.0 mg Cloruro de benzalconio 0.002 mg Edetato disódico 0.0075 mg Agua purificada hasta 15.0 µl Procedimiento de preparación: El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de Respimat®. Eiemplo lll Solución de inhalación para nebulizadores con 1 mg de principio activo Composición: 1 frasquito contiene: Sustancia activa 0.1 g Cloruro de sodio 0.18 g Cloruro de benzalconio 0.002 g Agua purificada hasta 20.0 ml Procedimiento de preparación: El principio activo, cloruro de sodio y cloruro de benzalconio se disuelven en agua. Eiemplo IV Aerosol de dosificación con gas propelente con 1 mg de principio activo Composición: 1 carrera contiene: Principio activo 1.0 mg Lecitina 0.1 % Gas propelente hasta 50.0 µl Procedimiento de preparación: El principio activo micronizado se suspende homogéneamente en la mezcla a base de lecitina y gas propelente. La suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula dosificadora. Eiemplo V Espray nasal con 1 mg de principio activo Composición: Principio activo 1.0 mg Cloruro de sodio 0.9 mg Cloruro de benzalconio 0.025 mg Edetato disódico 0.05 mg Agua purificada hasta 0.1 ml Procedimiento de preparación: El principio activo y los coadyuvantes se disuelven en agua y se envasan en un recipiente correspondiente. Eiemplo VI Solución para inyección con 5 mg de sustancia activa por cada 5 ml Composición: Sustancia activa 5 mg Glucosa 250 mg Albúmina de suero humano 10 mg Glucofurol 250 mg Agua para fines de inyección hasta 5 ml Preparación: Disolver glucofurol y glucosa en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno. Eiemplo Vil Solución para inyección con 100 mg de sustancia activa por cada 20 ml Composición: Sustancia activa 100 mg Dihidrógeno-fosfato monopotásico = KH2PO4 12 mg hidrógeno-fosfato monosódico = Na2HP04*2H20 2 mg Cloruro de sodio 180 mg Albúmina de suero humana 50 mg Polisorbato 80 20 mg Agua para fines de inyección hasta 20 ml Preparación: Disolver polisorbato 80, cloruro de sodio, dihidrógeno-fosfato monopotásico e hidrógeno-fosfato disódico en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas. Eiemplo VIII Liofilizado con 10 mg de sustancia activa Composición: Sustancia activa 10 mg Manita 300 mg Albúmina de suero humana 20 mg Agua para fines de inyección hasta 2 ml Preparación: Disolver manita en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en viales; liofilizar. Disolvente para el liofilizado: Polisorbato 80 = Tween 80 20 mg Manita 200 mg Agua para fines de inyección hasta 10 ml Preparación: Disolver polisorbato 80 y manita en para fines de inyección (afi); envasar en ampollas. Eiemplo IX Comprimidos con 20 mg de sustancia activa Composición: Sustancia activa 20 mg Lactosa 120 mg Almidón de maíz 40 mg Estearato de magnesio 2 mg Povidona K 25 18 mg Preparación: Mezclar homogéneamente la sustancia activa, lactosa y almidón de maíz, granular con una solución acuosa de povidona, mezclar con estearato de magnesio, prensar en una prensa para comprimidos; peso del comprimido 200 mg. Eiemplo X Cápsulas con 20 mg de sustancia activa Composición: Sustancia activa 20 mg Almidón de maíz 80 mg Ácido silícico, muy disperso 5 mg Estearato de magnesio 2.5 mg Preparación: Mezclar homogéneamente la sustancia activa, almidón de maíz y ácido silícico; mezclar con estearato de magnesio; envasar la mezcla en una máquina para el envasado en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3. Eiemplo XI Supositorios con 50 mg de sustancia activa Composición: Sustancia activa 50 mg Grasa dura (grasa sólida) c.s. hasta 1700 mg Preparación: Fundir la grasa dura a aprox. 38°C,dispersar homogéneamente en la grasa dura fundida la sustancia activa molida, después de enfriar hasta aprox. 35°C, verter en moldes previamente enfriados. Ejemplo XII Solución para inyección con 10 mg de sustancia activa por cada 1 ml Composición: Sustancia activa 10 mg Manitol 50 mg Albúmina de suero humana 10 mg Agua para fines de inyección hasta 1 ml Preparación: Disolver manitol en agua para fines de inyección (afi), añadir albúmina de suero humana, disolver el principio activo bajo calentamiento, completar con afi hasta el volumen de la tanda, envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Antagonistas de CGRP de la fórmula general I en la que R1 significa un grupo seleccionado de en los que R ?1.1 representa H o H3C-0-, R significa un grupo seleccionado de R3 un grupo de la fórmula general II en los que X N o C, R3 1 representa H, alquilo C1-3- o R3-1 l-(0)C-, R3-1-1 H, alquilo C?-6, H2N-alquileno C2-4, (alquil C?-3)-NH-alquileno C2-4, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0)-alquileno d.3, (alquil C?.3)-NH-C(0)-alquileno C1-3, (alquil C?.3)2N-C(0)-alquileno C1.3 o R 3*.11.-11.-1 -alquileno C2-4, R .3*.11.-11.-11 un grupo seleccionado de R3-2 un par de electrones libres cuando X = N, o R32 H, alquilo C1-3 o R3-2 I-0-C(0) -, cuando X = C, R32 1 H, alquilo d-6, H2N-alquileno C2-4, (alquil C1-3) -NH-alquileno C2-4, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0)-alquileno C1.3, (alquil C?_3)-NH-C(0)-alquileno d.3, (alquil C?.3)2N-C(0)-alqu¡leno C1-3 o R3-2-1-1-alquileno C2-4, R3'2'1 '1 un grupo seleccionado de R4 un grupo de las fórmulas generales lll en los que Y C y R4'1 H o alquilo C1-3-, o Y N y R4-1 representa un par de electrones libres, con la condición de que X e Y no sean al mismo tiempo N, R42 H, alquilo d.3- o R4-2 1-(0)C-, R4 2 1 H, alquilo d-ß, H2N-alquileno C2-4, (alquil C?-3)-NH-alquileno C2-4, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4, H2N-C(0)-alquileno C1.3, (alquil C?.3)-NH-C(0)-alquileno d-3, (alquil d.3)2N-C(0)-alquileno d.3 o R .2.?.?_a|qUj|eno 2 ^ R4.2.1.1 un grup0 seleccionado de y R43 H, alquilo C-?-6-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-3)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1.3-, (alquil d.3)-NH-C(0)-alquileno C1.3-, (alquil d.3)2N-C(0)-alquileno d-3- o R4-3-1-alquileno C2-4- y R4'3'1 un grupo seleccionado de , R5 1 H, alquilo ' d.3, R5-1-1-0-C(0)-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen d.3-NH-, R5.1.1. -O-C(O) -alquilen C?.3-N(alquilo R5.1.1. C1.3), -0-C(0)-alquilen C1.3-O-, R5.1.1. -O-C(O) -alquileno „5.1.1 -0-C(0)-C(0)- R5-1-I.0-C(0)-C(0)-0-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen d.3-C(0)- o R5 1-1-0-C(0)-alquilen d.3-C(0)-0-, R5-1-1H, alquilo C?-_-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno C1.3-, HO-alquileno C2-4-, alquil d-6-0-alqu¡leno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno d.3-, (alquil C?.6)-NH-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alquileno C?-3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquileno C1-3-, alquil C?-6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5-1-1-1-C(0)-alquileno C1.3- o R5-1-1-2-alquileno C2-4-, ,5.1.1.1 un grupo seleccionado de R5-1-1-2 un grupo seleccionado de R5 2 H, alquilo C1.3-, R5-2 l-0-C(0)-alquilen d.3-NH-, R5-2.?.0-C(0)-alquilen d-3-0-, R5-2-1-0-C(0)-alquileno C?-3-, R5-2-1-0-C(0)-C(0)- o R5-2.?_0_c(0)-alquilen d-3-C(0)-, R5 2 1 H, alquilo d-ß-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno d.3-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?-6-0-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquilen C2-4-0-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C1.6)2N-alquileno C2-4-, H N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno d-3-, (alquil d.6)2N-C(0)-alquileno C1.3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquileno C1.3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alquileno d.3-, R5-2-1'1-C(0)-alquileno C1.3- o R5-2-1-2-alquileno C2-4-, R5-2-1 1 un grupo seleccionado de , ,5:>..2z..1?..2¿ un grupo seleccionado de I5-2-1 un grupo de la fórmula con la condición de que al menos uno de los radicales R3'1, R3'2, R4-2, R5'1 o R5'2 sea otro radical distinto de H o alquilo d-3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 2.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 , en la que R1 significa un grupo seleccionado de en los que R |1 -1 D R2 significa un grupo seleccionado de R3 un grupo de la fórmula general II en los que X N o C, R3 1 representa H, alquilo C?-3- o R3 M-(0)C-, R3-1-1 HO, alquil C?.6-0-, R32 un par de electrones libres cuando X = N, o R3 2 H o alquilo C1.3-, cuando X = C, R4 un grupo de las fórmulas generales lll en los que Y C y R4'1 H o alquilo Cl-3-, o Y N y R4 1 representa un par de electrones libres, con la condición de que X e Y no sean al mismo tiempo N, R42 H, alquilo d-ß- o R4"2 1-(0)C-, R42 1 HO, alquil d.6-0-, y R4 3 H, alquilo C-?-6, H2N-alquileno C2-4, (alquil d.3)-NH-alquileno C2-4, (alquil C?.3)2N-alquileno Q , H2N-C(0)-alquileno C1-3, (alquil d.3)-NH-C(0)-alqu¡leno C1-3, (alquil C?-3)2N-C(0)-alquileno C1-3 o R4 3 1-alquileno C2-4, R4'3'1 un grupo seleccionado de Rs.? R5-1-1-0-C(0)-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen C1.3-NH-, R5-1 - -0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5-1 l-0-C(0)-alquileno d.3-, R5 M-0-C(0)-C(0)- o R5-1-1-0-C(0)-alquilen C?-3-C(0)-, R5-1-1 H, alquilo d-ß-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno C1.3-, HO-alquileno C2-4-, alquil d-6-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno d-ß-. (alquil d-6)-NH-C(0)-alquileno C1.3-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alquileno C1.3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquileno C1.3-, alquil d-6-0-C(0)-0-alqu¡leno C?_3-, R5 1 -1-1-C(0)-alquileno C?.3- o R5 M-2-alquileno C2-4-, R5.?.?.? un grUp0 seleccionado de I I R5.?. .2 un grup0 seleccionado de R52 R5-2-1-0-C(0)-alquilen d.3-NH-, R5-2 l-0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5-2-1-0-C(0)-alquileno d.3-, R52-1-0-C(0)-C(0)- o R52-1-0-C(0)-alquilen C?-3-C(0)-, R5'2-1 H, alquilo C?.8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno C1-3-, HO-alquileno C2-4-, alquil d-6-0-alqu¡leno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C1.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1.3-, (alquil C?.6)-NH-C(0)-alquileno d-ß-, (alquil d.6)2N-C(0)-alquileno d.3-, alquil d-6-C(0)-0-alquileno d.3-, alquil C?.6-0-C(0)-0-alquileno d-3-, R5-2-1-1_C(?)-alquileno C1.3- o R5-2-1- -alquileno C2-4-, R5,2,1-1 un grupo seleccionado de y ,5.2.1.2 un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 3.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 , en la que R1 significa un grupo seleccionado de en los que R »1 1 representa H o H3C-O-, R significa un grupo seleccionado de R ,3 - rR_4 juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R3 1 H, H3C- o R3 -1-1-0-C(0)-, R3-1-1 H, alquilo d.6-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.3)2N-C(0)-alquileno C1.3- o R3.?.?.?_a|quj|en0 Q2Jr> R3.I.I.I un grupo seleccionado de 2 H, a quilo C1-3- o R3 Z1-0-C(0) -, R3 2 1 H, a C1.6-, (alquil C?-ß)2N-alquileno C2-4-, (alquil C?-ß)2N-C(0) -alquileno d-3- o R3 2 M -alquileno C2-4-, R3-2-1-1 un grupo seleccionado de -1 H o alquilo d-ß-, R42 H, alquilo d-3- o R42 C-, R4 1 H, alquilo C1-6-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.3)2N-C(0) -alquileno C1.3- o R4 Z1"1-alquileno C2-4-, R4-2 -1-1 un grupo seleccionado de R4-3 H, alquilo C?-6-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C1-3) -NH-alquileno d-4-, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0) -alquileno C1.3-, (alquil C1.3) -NH-C(O) -alquileno d.3-, (alquil d.ß)2N-C(0) -alquileno Ci.ß- o R4-3 1-alquileno C2-4- y R4'3'1 un grupo seleccionado de R5 1 H, H3C-, R5-1-1-0-C(0)-, R5 M-0-C(0)-alqu¡len C1.3-NH-, R5-1 l-0-C(0)-alquilen d.3-N(alquilo C1.3)-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5 M-0-C(0)-alqu¡leno d.3-, R5 1-1-0-C(0)-C(0)-, R5-1-1-O-C(0)-C(0)-0-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen d.3-C(0)- o R5-1-1-0-C(0)-alquilen d.3-C(0)-0-, R5 1 1 H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO)-alquileno C2-4-, alquil C?-6-0)-alquileno C2-4-, H2N)-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6.2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno C?-ß-, (alquil C?-6)2N-C(0)-alquileno d-ß-, alquil d.6-C(0)-0-alqu¡leno C1.3-, alquil C?-6-0-C(0)-0-alquileno d.3-, Rs-1-1-1-C(0)-alquileno d.3- o R5 M-2)-alquileno C2-4-, R5-1-1-1 un grupo seleccionado de R ,5.1.1.2 un grupo seleccionado de R52 H, H3C-, R52-1-0-C(0)-alquilen d.3-NH-, R5-2-1-0-C(0)-alquilen d.ß-0-, R5-2-1-0-C(0)-alquileno d-ß-, R52 -1-0-C(0)-C(0)- o R5-2-1-0-C(0)-alquilen C?.ß-C(O)-, R5'2-1 H, alquilo C?.8-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO)-alquileno C2-4-, alquil d-6-0- )-alquileno C2-4-, alquil C?.6-0-alquilen C2-4-0-alqu¡leno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C1.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno d-3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alqu¡leno d.3-, (alquil C?.6)2N-C(0)-alquileno C1.3-, alquil d-6-C(0)-0-alqu¡leno C-1.3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5-2 -M-C(0)-alquileno C1-3- o R5-2 l-2-alquileno C2-4-, R5.2.?.? un g p0 seleccionado de ,5.2.1.2 un grupo seleccionado de R ,5.2.1 un grupo de la fórmula con la condición de que al menos uno de los radicales R31, R3 2, R4-2, R5-1 o. R52 sea otro radical distinto de H o alquilo C1.3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 4.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 , en la que R1 significa un grupo seleccionado de en los que R1 1 representa H o H3C-O-, R2 significa un grupo seleccionado de R -R juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R «3?.11 1 H1, R n3".2 H o alquilo d.3-, R 4*.11 H o alquilo d-3-, R ,4*.2¿ H, R ,4.3 H, alquilo C?-6, H N-alquileno C2-4, (alquil C1-3) -NH-alquileno C2-4, (alquil C?-3)2N-alquileno C2.4, H2N-C(0)-alquileno C?_3, (alquil C?-ß)-NH-C(0)-alquileno C?.3, (alquil d.3)2N-C(0)-alquileno d.3 o R43-1-alquileno C2-4, R43 1 un grupo seleccionado de f R5-. R5.I.I.0.C(O)-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen d-3-NH-, R5-1-1-0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5 M-0-C(0)-alquileno d.3-, R5 M-0-C(0)-C(0)- o R5-1 ,-0-C(0)-alquilen C?-ß-C(O)-, R5-1 1 H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno d-3-, HO-alquileno C2-4-, alquil C?-6-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil d.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C1-3-, (alquil C?-6)-NH-C(0)-alqu¡leno d-ß-, (alquil d.6)2N-C(0)-alqu¡leno d.3-, alquil d.6-C(0)-0-alqu¡leno d-3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alquileno d.3-, R5 M-1-C(0)-alqu¡leno C1-3- o R5 -1-1-2-alquileno C2-4-, R5-1-1-1 un grupo seleccionado de R5.?.?.2 un grupo seleccionado de R52 R5-2 1-0-C(0)-alquilen Ci.ß-NH-, R5-2 1-0-C(0)-alquilen d.3-0-, R5-2i_0-C(0)-alquileno d.3-, R52-1-0-C(0)-C(0)- o R52-1-0-C(0)-alquilen C?.3-C(0)-, R52 1 H, alquilo Ci-ß-, fenilo-, indanilo-, piridil-alquileno d.3-, HO-alquileno C2.4-, alquil d-6-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4- (alquil d.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)2N-alquileno C2.4-, H2N-C(0)-alquileno d.3-, (alquil d-6)-NH-C(0)-alquileno d-3-, (alquil d.6)2N-C(0)-alquileno d.3-, alquil d-6-C(0)-0-alqu¡leno C1.3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alquileno d-3-, R5-2 M-C(0)-alquileno C1.3- o R5-2 l-2-alquileno C2-4-, R5'2"1'1 un grupo seleccionado de "N y R ,5°.2.1.2 un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 5.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 , en la que R1 significa un grupo seleccionado de en los que R .1.1 representa H o H3C-O-, R significa un grupo seleccionado de R -R juntos un grupo de las fórmulas generales IV en los que R3-1 H o R3-1-1-0-C(0)-, R3-1-1 H, alquilo d-ß-, (alquil C?-3)2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.3)2N-C(0)-alqu¡leno C1.3- o R3'1-1'1-alquileno C2-4-, R3.?.?.? un g po R3 2 H, H3C- o R3-2 ,-0-C(0) -, R32 1 H, alquilo d-ß-, (alquil C?.3)2N-alquileno C2-4-, (alquil d.3)2N-C(0) -alquileno C1.3- o R3-2 M-alquileno C2-4-, R3-2-1-1 un grupo R »44.22 u H « o U H3PC-, D R44.3J H, alquilo d.6-, (alquil d-sfcN-alquileno C2-4-, (alquil C?-3)2N-C(0)-alquileno d-3- o R4 3 1 -alquileno C2-4-, R4'3'1 un grupo seleccionado de R5 1 H, H3C-, R5 M-0-C(0)-, R5 M-0-C(0)-alqu¡len d.3-NH-, R5-1 l-0-C(0))-alquilen d.3-N(alquilo d.3)-, R5 M-0-C(0))-alqu¡len d.3-0-, R5.??.0-C(0))-alquileno d-3-, R5-1 l-0-C(0)-C(0)-, R5 1 1-0-C(0)-C(0)-0-R5-i-i.0-C(0))-alquilen d.3-C(0)- o R5-1 l-0-C(0))-alquilen d.3-C(0)-0-, R5 M H, alquilo C?-8-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO)-alquileno C2-4-, alquil C?.6-0)-alquileno C -4-, H2N)-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?-6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno C?-3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno C?-3-, (alquil C?-6)2N-C(0)-alquileno C?_3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquileno C?-3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alquileno d.3-, R5-1-1 1-C(0)-alquileno d-3- o R5 M-2)-alquileno C2-4-, R5-1 -1-1 un grupo seleccionado de R5.?.?.2 un grUpo seleccionado de R5 2 H, H3C-, R5-2 1-0-C(0))-alquileno d.3-, R5-2 1-0-C(0)-C(0)- o R5-2.?.0.c(?))-alquilen d-3-C(0)-, R5-2'1 H, alquilo d-ß-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO)-alquileno C2-4-, alquil d.6-0)-alquileno C2-4-, alquil C?-6-0-alqu¡len C2-4-0-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alqu¡leno C2-4-, (alquil C2-4-, H2N-C(0)-alquileno d.3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno C1.3-, (alquil d.6)2N-C(0)-alqu¡leno C1.3-, alquil C?.6-C(0)-0-alquileno C1.3-, alquil C?-6-0-C(0)-0-alqu¡leno d.3-, R5-2-1-1-C(0)-alquileno C1.3- o R5'2-1-2-alquileno C2-4-, R5-2-1-1 un grupo seleccionado de R ,5°.2.1.2 un grupo seleccionado de R5.2.1 un grupo de la fórmula con la condición de que al menos uno de los radicales R3 1, R3 2, R42, R5 1 o R52 sea un radical distinto de H, H3C- o alquilo C1.3-, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 6.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 , en la que R1 significa un grupo seleccionado de * en los que R1 1 representa H o H3C-O-, R2 significa un grupo seleccionado de R -R juntos un grupo de las fórmulas generales IV , (alquil C?-3.2N-C(0)-alquileno C1-3- o R4'3- -alquileno C2-4-, R4 3 1 un grupo seleccionado de Rs.? R5-1-1-0-C(0)-, R5 1 l-0-C(0)-alquilen d.3-NH-, R5 M-0-C(0)-alqu¡len d.3-0-, R5-1-1-0-C(0)-alquileno d.3-, R5-1-1-0-C(0)-C(0)- o R5 M-0-C(0)-alquilen C?_3-C(0)-, R5 1 1 H, alquilo d-ß-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO)-alquileno C2-4-, alquil C?-6-0)-alquileno C2-4-, H2N)-alquileno C2-4-, (alquil d-6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C1.6)2N-alquileno C2-4-, H2N-C(0)-alquileno d.3-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno C1.3-, (alquil C?-6)2N-C(0)-alquileno C?-3-, alquil d.6-C(0)-0-alquileno C?.3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alqu¡leno C?-3-, R5 l 'l ',-C(0)-alquileno d.3- o R5 M-2)-alquileno C2-4-, R5-1-1-1 un grupo seleccionado de R5.?.?.2 un g po seleccionado de R5.2 R5-2-1-?-C(0)-alquileno d-ß-, R52-1-0-C(0)-C(0)- o R5-2 l-0-C(0)-alquilen d-3-C(0)-, R52 1 H, alquilo d.8-, fenilo-, indanilo-, piridil-CH2-, HO-alquileno C2-4-, alquil Ci-ß-O-alquileno C2-4-, H2N-alquileno C2-4-, (alquil C?.6)-NH-alquileno C2-4-, (alquil C?-ß)2N-alquileno C2-4-, H N-C(0)-alquileno d-ß-, (alquil d.6)-NH-C(0)-alquileno d-ß-, (alquil d-6)2N-C(0)-alquileno d.3-, alquil C?-6-C(0)-0-alquileno C1-3-, alquil d.6-0-C(0)-0-alquileno C1.3-, R5-2-1-1-C(?)-alquileno C1-3- o R5-2-1'2-alquileno C2-4- R5-2-1-1 un grupo seleccionado de R ,5.2.1.2 un grupo seleccionado de sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 7.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 , en la que R1 significa un grupo seleccionado de en los que R ,11.-11 representa H o H3C-0-, Rz significa un grupo seleccionado de R3-R4 son juntas un grupo de las fórmulas IV O 'N .-N N -°Y O. H sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 8.- Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 : sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 9.- Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 10.- Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 9, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 11.- Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y preventivo de cefaleas, en especial migrañas, dolores de cabeza en racimo y dolores de cabeza por tensión. 12.- Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para combatir diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM). 13.- Uso de un compuesto según al menos una de las-reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, de tolerancia a la morfina, de diarreas condicionadas por la toxina de Chlostridium, de enfermedades de la piel, en especial de lesiones térmicas y condicionadas por la irradiación, incluidas quemaduras por el sol, liqúenes, prurigo, toxidermias pruriginosas, así como prurito grave, de enfermedades inflamatorias, p. ej. enfermedades inflamatorias de las articulaciones, tales como osteoartritis, artritis reumatoide o artritis neurógena, reumatismo generalizado de las partes blandas (fibromialgia), de inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, de enfermedades inflamatorias de los pulmones, de rinitis alérgica, de asma y EPOC, de enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos reducida condicionada por lo anterior, tales como, en particular, choque o sepsis, de enfermedades dolorosas crónicas, tales como, p. ej., neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapias, neuropatías inducidas por VIH, neuropatías posherpéticas, neuropatías inducidas por un trauma de los tejidos, neuralgias trigeminales, de disfunciones temporomandibulares, de SDRC, dolores de espalda, de enfermedades viscerales, tales como, p. ej., Sil (síndrome del intestino irritable) o síndrome del intestino inflamatorio, para aliviar estados de dolor en general o para influir de forma preventiva o terapéutica aguda sobre la sintomatología de sofocaciones, provocadas por un ensanchamiento de los vasos y un caudal de sangre elevado, de mujeres menopáusicas, deficientes en estrógenos, así como pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas y de castrados. 14.- Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS). 15.- Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y de terapia aguda de sofocaciones de mujeres con déficits de estrógenos. 16.- Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 17.- Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque (a) se acopla un ácido carboxílico de la fórmula general V en la que R1 y R2 se definen como en la reivindicación 1 , con una amina de la fórmula general VI H-R3-R4, en la que R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1 , en donde la unión se realiza a través del átomo de nitrógeno de R3 y en donde antes de realizar la reacción, se protegen las funciones carboxílicas, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi existentes eventualmente en los radicales de la amina de la fórmula general VI, y se vuelven a separar radicales protegidos eventualmente utilizados después de realizada la reacción, o (b) se acopla un compuesto de la fórmula general Vil en la que R1 y R2 se definen como en la reivindicación 1 y Nu representa un grupo de salida, con una amina de la fórmula general VI H-R3-R4, en la que todos los radicales se definen como en la reivindicación 1 , en donde la unión se realiza a través del átomo de nitrógeno de la amina R3 y en donde antes de realizar la reacción, se protegen las funciones carboxílicas, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi existentes eventualmente en los radicales de la amina de la fórmula general VI, y se vuelven a separar radicales protegidos eventualmente utilizados después de realizada la reacción, en donde los ácidos hidroxicarboxílicos necesarios como compuestos de partida de la fórmula general V se obtienen por reacción de piperidinas de la fórmula general VIII en la que R1 se define como en la reivindicación 1 , con derivados de ácido carbónico de la fórmula general IX en la que Y1 e Y2 son grupos nucleófugos, que pueden ser iguales o diferentes, y con compuestos de la fórmula general X en la que R2 se define como en la reivindicación 1 y Z1 es un grupo protector para un grupo carboxi y antes de realizar la reacción se protege una función hidroxi eventualmente existente en el radical R2 de un compuesto de la fórmula VI con un radical protegido y se vuelven a separar los radicales protegidos eventualmente utilizados después de realizada la reacción, y se produce el acceso a compuestos de la fórmula general X en la reacción de aldehidos de la fórmula general XI en la que R2 se define como en la reivindicación 1 , con N-acetilglicina en acetanhídrido como disolvente en presencia de acetato alcalino y/o se separa, si se desea, un compuesto de la fórmula general I obtenido de esta manera en sus estereoisómeros y/o se convierte un compuesto de la fórmula general I obtenido de esta manera en sus sales, en especial para el uso farmacéutico en sus sales de tolerancia fisiológica.