KR20070113317A - Ｃｇｐｒ 길항제로서 사용되는2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일-피페리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 신규한 CGRP 길항제, 이의 토오토머, 이성체, 디아스테레오머, 에난티오머, 수화물, 혼합물 및 염, 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
B, R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
CGRP 길항제, 두통, 비인슐린 의존성 당뇨병, 심혈관 질환
Description
본 발명은 화학식 I의 신규한 CGRP 길항제, 이의 토오토머, 이성체, 디아스테레오머, 에난티오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
B, R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
발명의 배경
국제특허공보 제PCT/EP03/11762호 및 제PCT/EP2005/003094호 및 미국 특허 제2005/0215576호에는 CGRP 길항제가 편두통 치료용으로 이미 기재되어 있다.
제1 양태는
B가
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 화학식 
의 그룹이고,
Y1이 탄소 원자이거나, R4가 유리 전자쌍인 경우, Y1이 질소 원자이고,
R3이 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹이거나,
R3이 모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
상기 환에서 언급된 모노사이클릭 헤테로사이클은 하이드록시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 그룹으로 일치환 또는 이치환되거나, 임의로 하이드록시사이클로프로필, 트리플루오로메틸카보닐메틸, 아미노, 카복시-카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐-카보닐, 카복시메틸, 카복시에틸, 에톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, 카복시-에틸카보닐, 에톡시카보닐-에틸카보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 사이클로프로필설포닐, (하이드록시아미노)-카보닐메틸, 하이드록시-(메틸)-아미노카보닐-메틸 또는 메톡시아미노카보닐-메틸 그룹으로 추가로 일치환될 수 있고, 이 때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 환 탄소 또는 환 질소 원자에 결합될 수 있거나,
상기 환에서 언급된 모노사이클릭 헤테로사이클은, 카복시 그룹이 질소 원자를 통해 결합되지 않는 경우, 당해 카복시 그룹으로 일치환될 수 있고,
Y1이 탄소 원자인 경우, R4는 수소 원자이거나,
Y1이 질소 원자인 경우, R4는 유리 전자쌍인 상기 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 이성체, 디아스테레오머, 에난티오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
하기 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물은 가장 특히 바람직한 상기 화학식 I의 화합물의 예로서 언급된다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80) 및 (81)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118), (119), (120), (121), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136), (137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) 및 (162)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173), (174), (175), (176), (177), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (186), (187), (188), (189), (190), (191), (192), (193), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200), (201), (202), (203), (204), (205), (206), (207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214), (215), (216), (217), (218), (219), (220), (221), (222), (223), (224), (225), (226), (227), (228), (229), (230), (231), (232), (233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240), (241), (242) 및 (243)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (244), (245), (246), (247), (248), (249, (250), (251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259), (260), (261) 및 (262)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278), (279), (280) 및 (281)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292) 및 (293)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) 및 (305)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (306), (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) 및 (316)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
상기 화학식 I의 기타 바람직한 화합물의 예는 (317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) 및 (327)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물이다.
사용된 용어 및 정의
본 발명의 범위에서, 가능한 치환체의 정의에서 이들은 또한 구조식 형태로 표현될 수 있다. 치환체의 구조식에서 별표(*)는 남은 분자에 대한 결합점으로서 이해된다.
또한 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자가 중수소로 교체된 본 발명의 화합물은 이의 염을 포함하여 본 발명의 대상에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 갖을 수 있다. 화학식 I의 화합물은 따라서 특히 약제학적으로 유용한 무기 산과의 염, 예를 들면, 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 유기 산, 예를 들면, 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말산, 만델산, 락트산, 타르타르산 또는 시트르산과의 염, 또는 약제학적으로 유용한 염기와의 염, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 카보네이트, 암모니아, 수산화 아연 또는 수산화암모늄 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민과의 염으로서 존재할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 사용을 위하여 생리학적으로 및 약물학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 한편 이들 염은 무기 또는 유기 산과 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 및 약물학적으로 허용되는 산 부가염일 수 있다. 또 다른 한편, B가 페놀성 OH 그룹을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 무기 염기와의 반응으로, 반대이온으로서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적으로 및 약물학적으로 허용되는으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 또한 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 또한 상기 언급된 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 바람직하게는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 수소화물이고, 알칼리 토금속, 특히 나트륨 또는 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 하나의 키랄 원소를 갖는 경우 라세미체로서 발생할 수 있을 뿐만 아니라, 순수한 에난티오머, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수 있다. 바람직한 화합물은 라세미체 또는 (R) 형태로서 발생하는 것이다.
그러나, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 키랄 원소가 존재하는 경우 존재하는 개별적인 쌍의 디아스테레오머 대척점 또는 이의 혼합물 뿐만 아니라 상기 언급된 라세미체가 생성되는 경우 이의 개별적인 광학 활성 에난티오머를 포함한다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 토오토머 형태 뿐만 아니라 약물학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 하이드로할산 또는, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과 같은 유기 산과의 산 부가염의 형태의 당해 화합물에 관한 것이다.
제조방법
화학식 I의 화합물은 원칙적으로 공지된 방법에 따라 제조한다. 하기 방법은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합하다고 입증되었다.
(a) 모든 그룹이 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 III의 피페리딘을 화학식 IV의 카본산 유도체 및 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
위의 화학식 IV에서,
Y2 및 Y3은 동일하거나 상이할 수 있는 도핵(nucleofugic) 그룹, 바람직하게는 염소 원자, p-니트로페녹시 또는 트리클로로메톡시 그룹이다.
위의 화학식 V에서,
B는 상기 정의된 바와 같고,
Z1은 카복시 그룹을 위한 보호 그룹, 예를 들면, C1-6-알킬 또는 벤질 그룹이고, 여기서 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 벤질 그룹은 1 또는 2개의 메톡시 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, Z1는 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 그룹이다.
제1 단계에서, 화학식 III의 화합물을 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 피리딘 또는 이들의 혼합물 중에서 -20 내지 50℃에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 에틸디이소프로필아민의 존재하에 화학식 IV의 카본산 유도체와 반응시킨다. 수득한 중간체는 정제하거나 정제하지 않고 추가로 반응시킬 수 있다. 이들 중간체와 화학식 V의 화합물과의 반응은 상기 언급된 용매들 중의 하나 중에서, 위에서 명시된 온도에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 4-디메틸아미노피리딘 등의 활성화 시약을 첨가하거나 첨가하지 않고 수행한다. 이들을 활성화시키기 위하여, 화학식 V의 화합물은 또한 금속 수소화물, 예를 들면, NaH 또는 KH를 사용하여 탈양자화시킬 수도 있으며, 한편 이러한 경우, 활성화 시약의 염기의 존재하에 수행할 필요가 없다.
화학식 III 및 IV의 출발 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물의 제조방법은 예를 들면, EP 제1,619,187 A1호에 기재되어 있다.
(b) 모든 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 VI의 카복실산을 화학식 VII의 아민과 커플링시킨다.
위의 화학식 VI에서,
B는 상기 정의된 바와 같다.
위의 화학식 VII에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
반응을 수행하기 전에, 화학식 VII의 아민의 그룹 R1 및 R2에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 통상적인 보호 그룹으로 보호할 수 있고, 사용된 임의의 보호 그룹을 반응이 완료된 후에 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 개열할 수 있다.
커플링은 바람직하게는 펩티드 화학으로부터 공지된 방법[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]을 사용하여, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)- N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사-플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행한다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 가함으로써, 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 커플링은 통상적으로 커플링 성분 들의 등몰량 뿐만 아니라, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물 등의 용매들 중에서 -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃의 온도에서 커플링 시약을 사용하여 수행한다. 필요한 경우, N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)이 추가 보조 염기로서 바람직하게 사용된다.
이른바 무수물 공정이 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용된다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 4-메틸모르폴린 또는 4-에틸모르폴린 등의 염기의 존재하에 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여, 커플링되는 화학식 VI의 카복실산과 모노이소부틸 카보네이트의 혼합 무수물이 수득되는, 혼합 무수물 공정의 바우한(Vaughan) 변형법이 바람직하다[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547(1951)]. 이러한 혼합 무수물의 제조 및 화학식 VII의 아민과의 커플링은 단일 용기내 공정(one-pot process)에서 상기 언급된 용매를 사용하여 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃의 온도에서 수행한다.
(c) 모든 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 아민과 커플링시킨다.
화학식 VII
H-NR1R2
위의 화학식 VII에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
위의 화학식 VIII에서,
B는 상기 정의된 바와 같고,
Nu는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹; 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다) 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹; 탄소 주쇄에서 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-이미다졸-1-일; 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파르길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일-옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈이미딜옥시, 1H-벤조-트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹이다.
반응을 수행하기 전에, 화학식 VII의 아민의 그룹 R1 및 R2에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 통상 적인 보호 그룹으로 보호할 수 있고, 사용된 임의의 보호 그룹을 반응이 완료된 후에 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 개열할 수 있다.
반응은 숏텐-바우만(Schotten-Baumann) 또는 아인호른(Einhorn) 조건하에, 즉 성분들을 -50 내지 +120℃, 바람직하게는 -10 내지 +30℃의 온도에서, 임의로 용매들의 존재하에 보조 염기 1당량 이상의 존재하에 반응시키는 조건하에 수행한다. 사용된 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화카륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 아세트산염, 예를 들면, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼슘, 및 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔이고, 사용되는 용매들은 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있으며; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세트산염이 보조 염기로서 사용되는 경우, 물을 또한 공용매로서 반응 혼합물에 첨가할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 신규한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 예를 들면, 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 화합물은 두 쌍의 디아스테레오머 대척점의 형태로 발생할 수 있다. 본 발명은 개별적인 이성체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물도 포함한다.
디아스테레오머는 예를 들면, 적합한 용매로부터의 분별 결정화 또는 키랄성 또는 바람직하게는 비키랄성 고정상을 사용하는 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피에 의하여, 상이한 물리화학적 특성을 기본으로 하여 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는 예를 들면, 적합한 키랄성 고정상(예: Chiral AGP, Chiralpak AD) 위에서 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 관능기는 또한 광학 활성산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+)-캄포설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응시켜 생성되는, 디아스테레오머성, 광학 활성 염을 통하여 분리될 수도 있다.
이성체를 분리하는 통상적인 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체를 등몰량의 용매 중에서 상기 언급된 광학 활성산 또는 염기들 중의 하나와 반응시키고, 수득한 이의 결정성, 디아스테레오머성, 광학 활성산을 이의 상이한 용해도를 사용하여 분리한다. 이러한 반응은 염의 용해도 면에서 충분히 상이하다면, 용매의 어떠한 유형 중에서라도 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 예를 들면, 50:50의 용적비로 사용한다. 이어서, 각각의 광학 활성염을 물에 용해시키고, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기로, 또는 적합한 산, 예를 들면, 희석 염산 또는 수성 메탄설폰산으로 조심스럽게 중화시키고, 이러한 방식으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화학식 I에 포함되는 2개의 광학 활성 디아스테레오머 화합물의 혼합물 또는 (R) 또는 (S) 에난티오머 단독은 또한 (R) 또는 (S) 형태의 적합한 반응 성분을 사용하여 위에서 기재한 합성법을 수행하여 수득할 수도 있다.
합성에 필요한 화학식 V의 하이드록시카복실산은 화학식 IX의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 V
위의 화학식 V에서,
B는 상기 정의된 바와 같고,
Z1은 카복시 그룹을 위한 보호 그룹, 예를 들면, C1-6-알킬 또는 벤질 그룹이고, 여기서 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 벤질 그룹은 1 또는 2개의 메톡시 그룹으로 치환될 수 있고, Z1은 바람직하게는 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 그룹이다.
위의 화학식 IX에서,
B는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 화합물을 적합한 디아조화 시약, 바람직하게는 산성 매질 중의 질산나트륨으로 디아조화시킴으로써, 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 화합물이 사용되는 경우, 상응하는 에난티오머적으로 순수한 하이드록시카복실산 화합물이 수득되고, 형태는 반응이 진행되어도 보유된다.
화학식 V의 화합물을 수득하는 대체 방법은 화학식 X의 알데히드를 N-아세틸알데히드와 용매로서의 아세트산 무수물 중에서 알칼리 금속 아세테이트, 바람직하게는 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재하에, 적합한 온도, 바람직하게는 80 내지 130℃에서 반응시킴을 포함한다.
위의 화학식 X에서,
B는 상기 정의된 바와 같다.
주 생성물로서 형성된 아즈락톤은 분리하지 않고 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 형성한다.
위의 화학식 XI에서,
B는 상기 정의된 바와 같다.
황산, 인산 또는 염산, 바람직하게는 염산 등의 수성 무기산의 존재하에 추가로 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득한다. 이어서, 이를 적합한 환원제를 사용하여 화학식 V의 화합물로 전환시킨다.
위의 화학식 XII에서,
B는 상기 정의된 바와 같다.
적합한 환원제는 알칼리 금속 붕수소화물, 예를 들면, 붕수소화나트륨 또는 붕수소화칼륨일 수 있다. 기타 적합한 환원제는 클로로디알킬보란, 예를 들면, 클로로디사이클로헥실보란이다. 키랄성 클로로디알킬보란, 예를 들면, B-클로로디이소피노캄페닐보란이 사용되는 경우, 화학식 VIII의 화합물은 에난티오머적으로 순수한 형태로 분리할 수 있다.
Z1이 수소 원자인 화학식 V의 화합물을 추가로 반응시켜 Z1이 상기 기재된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 수득하는 것은 알콜 매질, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서, 적합한 산, 예를 들면, 염산의 존재하에 수행한다. 반응은 또 다른 방법으로 알콜성 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.
화학식 V의 화합물을 수득하는 또 다른 방법은 화학식 XIII의 화합물을 화학 식 XIV의 아릴- 또는 헤테로아릴-메틸할라이드와 문헌[참조: Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167(2000)]에 공지된 방법과 동일하게 알킬화시킴을 포함한다.
위의 화학식 XIV에서,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고,
B는 상기 정의된 바와 같다.
그 다음, 수득된 디아스테레오머 생성물을 물리화학적 방법, 바람직하게는 크로마토그래피 방법 또는 재결정화를 사용하여 분리할 수 있다. 키랄 보조제의 가수분해적인 개열 및 벤질 보호 그룹의 개열은 또한 화학식 V의 에난티오머적으로 순수한 하이드록시카복실산 화합물의 수득방법을 제공한다. 1급 또는 2급 아미노, 하이드록시 또는 하이드록시카보닐 관능기를 함유하는 화학식 I의 모든 화합물은 바람직하게는 보호 그룹을 포함하는 전구체로부터 수득하며, 아미노 관능기에 대한 보호 그룹의 예로는 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로-벤질-옥 시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-비페닐릴-α,α-디메틸-벤질-옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹, 알콕시카보닐 그룹(알킬 잔기의 탄소수가 총 1 내지 5임), 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시-카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시-카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐 그룹 또는 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 그룹이 포함된다. 하이드록시 관능기에 대한 보호 그룹은 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 그룹, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다. 하이드록시카보닐 관능기에 대한 보호 그룹은 예를 들면, 총 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질 그룹일 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 선택적인 CGRP-길항 특성을 기반으로 한, 가치있는 약물학적 특성을 갖는다. 본 발명은 추가로 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조에 관한 것이다.
상기 언급된 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 CGRP-길항 특성을 갖고, CGRP 수용체 결합 연구에서 우수한 친화도를 나타낸다. 화합물은 아래에 기재한 약리학적 시험 시스템에서 CGRP 길항 특성을 나타낸다.
다음 실험을 수행하여 사람 CGRP-수용체 및 이의 길항 특성에 대한 상기 언급된 화합물의 친화도를 나타내었다.
A. SK-N-MC 세포를 사용한 결합 연구(사람 CGRP 수용체를 발현함)
SK-N-MC 세포를 "둘벡코의 개질된 이글 매질(Dulbecco's modified Eagle medium)"에서 배양한다. 배질을 합류성 배양물로부터 제거한다. 세포를 PBS 완충액(Gibco 041-04190 M)으로 2회 세척하고, 0.02% EDTA와 혼합한 PBS 완충액을 첨가하여 떼어내고, 원심분리로 분리한다. "균형화 염 용액"[BSS(mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-글루코스 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 20㎖에 재현탁시킨 후, 세포를 100 ×g에서 2회 원심분리하고, BSS에 재현탁시킨다. 세포의 수를 측정한 후, 세포를 울트라-터랙스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질화시키고, 3000 ×g에서 10분 동안 원심분리한다. 현탁액을 폐기하고, 펠릿을 1% 소혈청 알부민 및 0.1% 바시트라신을 다량 함유한 트리스 완충액(10mM Tris, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)에 재원심분리시키고, 재현탁시킨다(1㎖/세포 1000000개). 균질화 생성물을 -80℃에서 냉동시킨다. 막 제조는 이러한 조건하에 6주 이상 동안 안정하다.
해동 후, 균질화 생성물을 검정 완충액(트리스 50mM, NaCl 150mM, MgCl2 5mM, EDTA 1mM, pH 7.40)으로 1:10으로 희석시키고, 울트라-터랙스로 30초 동안 균질화시킨다. 균질화 생성물 230㎕를 주위 온도에서 50 pM 125I-요오도티로실-칼시 토닌-유전자 관련 펩티드로, 시험 물질의 농도를 증가시키면서 총 용적 250㎕로 180분 동안 배양한다. 세포 채취기를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1%)으로 처리된 GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 신속하게 여과하여 배양을 종료한다. 감마 계수기를 사용하여 단백질 결합된 방사능을 측정한다. 비특히 결합은 배양 동안 사람 CGRP-α 1μM의 존재하의 결합된 방사능으로서 정의된다.
농축 결합 곡선을 컴퓨터를 이용한 비선형 곡선 매칭을 사용하여 분석한다.
상기 언급된 화합물은 기재된 시험에서 IC50 값 ≤ 10000nM을 나타낸다.
B. SK-N-MC 세포에서의 CGRP 길항작용
SK-N-MC 세포(세포 백만개)를 배양 완충액(Hanks' HEPES, 3-이소부틸-1-메틸크산틴 1mM , 1% BSA, pH 7.4) 250㎕로 2회 세척하고, 37℃에서 15분 동안 예비배양한다. 작동제로서의 CGRP(10㎕)를 증가하는 농도(10-11 내지 10-6M)로 가하거나, 추가로 물질을 3 내지 4개의 상이한 농도로 첨가한 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 배양한다.
이어서, 세포내 cAMP를 1M HCl 20㎕를 가하고 원심분리(2000 ×g, 4℃, 15분 동안)시켜 추출한다. 상청액을 액체 질소에서 냉동시키고, -20℃에서 저장한다.
샘플의 cAMP 함량을 방사성 면역 검정(Messrs. Amersham)으로 측정하고, 길항적으로 활성 물질의 pA2 값을 그래픽으로 측정한다.
화학식 I의 화합물은 기재된 시험관내 시험 모델에서 10-12 내지 10-5M의 투여 범위에서 CGRP 길항 특성을 나타낸다.
지시 타입
본 발명에 따른 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 따라서 이의 약리학적 측면에서, 두통, 특히 편두통 또는 군발성 두통 및 긴장성 두통의 급성 및 예방성 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 다음 질환에 대한 양성 효과를 갖는다. 비인슐린 의존성 당뇨병("NIDDM"), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독성으로 인한 설사, 피부병, 특히 일광 화상을 포함하는 열 및 방사선 유도된 피부 손상, 태선, 양진, 양진성 독성피부염(pruriginous toxidermies) 및 심각한 가려움, 염증성 질환, 예를 들면, 관절의 염증성 질환(골관절염, 류마티즘성 관절염, 신경성 관절염), 전신 연조직 류마티즘(섬유근육통), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 과도한 혈관 확장 및 그로 인해 조직으로의 감소된 혈액 공급에 의해 동반되는 질환, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증, 만성 통증, 예를 들면, 당뇨병 신경병증, 화학요법으로 인한 신경병증, 대상포진 후 신경병증, 조직 외상으로 인한 신경병증, 삼차신경통, 복합 국소 동통 증후군(CRPS1), 등 통증 및 내장 질환, 예를 들면, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 증후군. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 일반적인 통증 완화 효과를 갖는다. 에스트로겐 결핍 여성 및 호르몬 치료한 전립선암 환자 및 거세된 남자에서 혈관 확장 및 증가된 혈류로 인한 폐경기의 홍조의 증상은 예방적 및 급성 치료능에 있어서 본 발명의 CGRP-길항제에 의해 유리하게 영향받으며, 이러한 치료학적 접근은 부작용의 부재 면에서 호르몬 대체 요법과 차별화된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 편두통 및 군발성 두통의 급성 및 예방학적 치료, 과민성 장 증후군(IBS)의 치료 및 에스트로겐 결핍 여성의 열감의 치료학적 치료에 적합하다.
상응하는 효과를 달성하는 데 필요한 용량은 편리하게는, 각각의 경우, 일일 1 내지 3회로, 정맥내 또는 피하 투여되는 경우, 체중 1kg당 0.0001 내지 3㎎, 바람직하게는 0.01 내지 1㎎이고, 구강, 코 또는 흡입으로 투여되는 경우, 체중 1kg당 0.01 내지 10㎎, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎이다.
CGRP 길항제 및/또는 CGRP 방출 억제제를 사용하는 치료를 통상적인 호르몬 치환 요법에 대한 대체 방법으로서 제공하는 경우, 위에서 명시된 용량을 감소시킬 것이 권장되며, 이러한 경우, 용량은 언급한 하한치의 1/5 내지 명시된 상한치의 1/1의 범위일 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물의, 항체의 제조 및 정제용(친화도 크로마토그래피)의 귀중한 보조제로서의 용도, 적합한 방사능 표지 후, 예를 들면, 적합한 전구체의 적가에 의해, 예를 들면, 트리튬으로 수소화시키거나 트리튬으로 할로겐 원자를 대체시킴으로써 적합한 RIA 및 ELISA 검정에서의 용도 및 신경전달물질 연구에 있어서 진단적 또는 분석적 보조제로서의 용도에 관한 것이다.
배합물
함께 사용될 수 있는 활성 물질의 카테고리는 진토제, 위장운동 촉진제, 신 경 이완제, 항우울제, 뉴로키닌 길항제, 안지오텐신 수용체 차단제(안지오텐신 II 길항제), iNOS 억제제, AMPA 길항제, 항경련제, 히스타민-H1 수용체 길항제, 항무스카린제, β-차단제, α-작동제 및 α-길항제, 에르고트 알칼로이드, 순한 진통제, 비스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1B/1D 작동제 또는 기타 항편두통약을 포함하며, 이들은 하나 이상의 불활성 통상적 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸-스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈렌(galenic) 제제, 예를 들면, 플레인 정제 또는 제피정, 캡슐, 분말, 현탁제, 용액, 계량 용량 에어로졸 또는 좌제로 배합할 수 있다.
따라서, 상기 언급된 배합물에 사용될 수 있는 기타 활성 물질은 예를 들면, 비스테로이드계 소염제 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸-살리실산, 아세트아미노펜(파라세타몰), 아자티오프린, 디클로페낙, 디플루니살, 펜부펜, 페노프펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 레플루노마이드, 로르녹시캄, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 조메피락 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 멜록시캄 및 기타 선택적 COX2-억제제, 예를 들면, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브 및 셀레콕시브, 및 프로스타글란딘 합성 중 초기 또는 후기 단계를 억제하는 물질 또는 프로스타글란딘 수용체 길항제, 예를 들면, EP2-수용체 길항제 및 IP-수용체 길항제를 포함한다.
또한, 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 비가바트린, 티몰올, 이소메테프텐, 피코티펜, 보톡스, 가바펜틴, 토피라메이트, 리보플라빈, 몬텔루카스트, 리시노프릴, 프로클로로페라진, 덱삼타손, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 페토프롤올, 프로판올올, 나돌올, 아테놀올, 클로니딘, 인도라민, 카바메제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 인도카인 EH는 딜티아젬 및 기타 5-HT1B/1D-길항제, 예를 들면, 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 플로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄을 사용할 수도 있다.
또한, CGRP-길항제는 바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들면, VR-1 길항제, 글루타메이트 수용체 길항제, 예를 들면, mGlu5-수용체 길항제, mGlu1-수용체 길항제, iGlu5-수용체 길항제, AMPA-수용체 길항제, 푸린 수용체 차단제, 예를 들면, P2X3 길항제, NO-신타아제 억제제, 예를 들면, iNOS 억제제, 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, PQ-타입 차단제, N-타입 차단제, 칼륨 채널 오프너, 예를 들면, KCNQ 채널 오프너, 나트륨 채널 차단제, 예를 들면, PN3 채널 차단제, NMDA-수용체 길항제, 산-감각 이온 채널 길항제, 예를 들면, ASIC3 길항제, 브라디키닌 수용체 길항제, 예를 들면, B1-수용체 길항제, 카나비노이드 수용체 효능제, 예를 들면, CB2 효능제, CB1 효능제, 소마토스타틴 수용체 효능제, 예를 들면, sst2 수용체 효능제와 배합될 수 있다.
이러한 활성 물질의 용량은 편의상 통상적으로 권장되는 용량의 최저치의 1/5 내지 1/1, 즉 예를 들면, 수마트립탄 20 내지 100㎎이다.
제형
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 편두통 치료용 기타 활성 성분과의 배합물로서 정맥내, 경피, 근육내, 관절내, 직장내 또는 코내 경로로 흡입에 의해, 국소적으로 경피적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있고, 에어로졸 제형이 특히 흡입에 적합하다. 배합물은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
투여에 적합한 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 흡인용 분말 또는 에어로졸을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%의 범위, 즉 상기 언급된 투여 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
제형은 정제, 분말, 캡슐 내 분말(예: 경질 젤라틴 캡슐) 형태, 또는 용액 또는 현탁액으로서 경구적으로 제공될 수 있다. 흡입에 의해 취득되는 경우, 활성 성분 배합물은 분말, 수성 또는 수성-에탄올성 용액으로서 또는 추진제 기체 제형을 사용하여 투여될 수 있다.
바람직하게는, 따라서, 약제학적 제형은 상기 기재된 바람직한 양태에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유함을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 경구적으로 투여되는 것이 바람직하고, 1일 1 또는 2회 투여되는 것이 가장 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 성분을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산 칼슘 또는 락토오스, 분해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크 및/또는 지연 방출제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰오로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합함으로써 수득할 수 있다. 정제는 또한 몇개의 층을 포함할 수 있다.
코팅된 정제는 일반적으로 정제 코팅용으로 사용되는 성분, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 탈크, 이산화티타늄 또는 당으로 정제와 동일하게 제조된 코팅 코어에 따라 제조될 수 있다. 방출을 지연시키거나 불혼화성을 방지하기 위하여, 코어는 또한 다층으로 구성될 수 있다. 이와 유사하게, 가능한 경우 상기 언급된 정제용 부형제를 사용하여 정제 코팅을 다수의 층으로 구성하여 방출을 지연시킬 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽은 감미제, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당, 및 향미 증가제, 예를 들면, 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다. 하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 성분을 불활성 담체, 예를 들면, 락토오스 또는 소르비톨과 혼합하고 젤라틴 캡슐에 팩킹함으로써 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 당해 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 유분), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참깨유), 단관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광분(예: 카올린, 클레이, 탈크, 초크), 합성 광분(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수 당, 락토오스 및 포도당), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 유활제(예: 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 사용을 위하여 정제는 분명하게 기재된 단체 이외에 첨가제, 예를 들면, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 추가 성분, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유한다. 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 또한 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 상기 언급된 부형제 이외에 다양한 향미 증가제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물은 흡입에 의해 투여되는 것이 바람직하며, 1일 1 또는 2회 흡입에 의해 투여되는 것이 특히 바람직하다. 당해 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 사용가능하도록 제조되어야 한다. 흡입 제형은 임의로 통상적인 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물일 수 있는 흡입성 분말, 추진제 함유 정량식 에어로졸 또는 추진제 무함유 흡입성 용액을 포함한다.
본 발명의 범위에서, 추진제 무함유 흡입성 용액은 또한 농축물 또는 바로 사용가능한 살균 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명의 범위에서 사용될 수 있는 제 형은 명세서의 다음 부분에서 보다 상세히 설명된다.
실험 부문
통상적으로, IR, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물에 대하여 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, Rf 값은 챔버 포화 없이 기성품인 실리칸 겔 TLC 플레이트 60 F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)를 사용하여 수득한다.
용리액에 대해 제시된 비율은 문제의 용매의 용적 기준의 단위에 관한 것이다. NH3에 명시된 용적 기준 단위는 수중 NH3의 농축액을 말한다.
반응 용액의 후처리에 사용되는 달리 언급되지 않는 한, 산, 염기 및 염 용액은 명시된 농도의 수성 시스템이다. 크로마토그래피 정제를 위해서는 밀리포어(Millipore)에서 제조한 실리카 겔(MATREX TM , 35-70mm)을 사용한다.
HPLC 데이터는 아래에 명시된 파라미터를 사용하여 측정한다.
방법 A:
| 시간(분) | 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) | 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 4.5 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.5 | 90 | 10 |
분석 컬럼: 조르박스(Zorbax) 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합) C18; 3.5㎛; 4.6 ×75 mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 1.6㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출.
방법 B:
| 시간(분) | 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) | 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 95 | 5 |
분석 컬럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합) C18; 3.5㎛; 4.6 ×75 mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 0.8㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출.
방법 C:
| 시간(분) | 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) | 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 4 | 50 | 50 |
| 4.5 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.5 | 90 | 10 |
분석 컬럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합) C18; 3.5㎛; 4.6 ×75 mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 1.6㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출.
방법 D:
| 시간(분) | 물의 용적% (TFA 0.04% 포함) | 아세토니트릴의 용적% (TFA 0.04% 포함) |
| 0 | 80 | 20 |
| 30 | 20 | 80 |
분석 컬럼: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18; 5㎛; 4.6 ×150mm; 컬럼 온도: 25℃; 유량: 1.3㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출.
방법 E:
| 시간(분) | 물의 용적% (TFA 0.04% 포함) | 아세토니트릴의 용적% (TFA 0.04% 포함) |
| 0 | 80 | 20 |
| 15 | 20 | 80 |
| 17 | 20 | 80 |
분석 컬럼: 시메트리 C8 워터스 - 4.6 ×150mm; 5㎛; 유량: 1.3㎖/분; 컬럼 온도: 25℃; 254nm에서 검출
통상적으로 제조적 HPLC 정제에서는 분석적 HPLC 데이터를 수집하는 데 사용된 것과 동일한 구배가 사용된다. 생성물은 질량 조절하에 회수하고, 생성물을 함유하는 분획은 합하고 냉동 건조시킨다. 형태에 대해서 세부적인 정보를 제공하지 않은 경우, 이는 순수한 에난티오머인지 또는 부분 또는 완전한 라세미화가 발생하였는지 명확하지 않은 경우이다.
다음 약어가 실험 설명에 사용된다.
Cyc 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPE 디이소프로필에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥
사플루오로-포스페이트
AcOH 아세트산
i. vac. 진공하
MeOH 메탄올
MTBE 3급-부틸메틸에테르
NaOAc 아세트산나트륨
NMP N-메틸피롤딘온
PE 석유 에테르
RT 주위 온도
TBME 3급-부틸메틸에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라
플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
출발 물질의 제조
아민 A1
에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-옥소-아세테이트
A1a) 3급-부틸 1'-에톡시옥살릴-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트
에틸 클로로-옥소-아세테이트 1.68㎖(15.0mmol)를 얼음으로 냉각시키면서 DCM 80㎖ 중의 3급-부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 4.0g(14.9mmol) 및 트리에틸아민 2.15㎖(15.4mmol) 용액에 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 소량의 물을 반응 용액에 가하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 EtOAc에 흡입시키고, 실리카겔을 통해 여과시키고, 이때 생성물을 EtOAc로 용리시켰다. 진공하에 증발시킨 다음, 생성물을 수득하고, 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 3.1g(이론치의 57%)
ESI-MS:(M+NH4)+ = 386
A1b) 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-옥소-아세테이트
TFA 5㎖를 DCM 40㎖ 중의 3급-부틸 1'-에톡시옥살릴-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 3.08g(8.36mmol) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DCM 50㎖에 흡입시키고, 당해 용액을 물 20㎖ 중의 Na2CO3 4g 얼음 냉각된 용액 중에서 천천히 교반하였다. 첨가가 완료된 다음, 혼합물을 추가 15분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 생성물을 탄산수소염으로서 수득하였다.
수율: 2.33g(이론치의 84%)
ESI-MS:(M+H)+ = 269
아민 A2
에틸 4-[4,4']바이피페리디닐-1-일-4-옥소-부타노에이트
A2a) 3급-부틸 1'-(3-카복시-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트
THF 50㎖ 중의 석신 무수물 4.07g(41.0mmol) 용액을 THF 100㎖ 중의 3급-부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 10.0g(37.0mmol) 용액에 천천히 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완료하기 위하여, 추가의 석신 무수물 2.0g(20.0mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 7.5% K2CO3 용액 200㎖ 및 EtOAc 200㎖와 배합하고, 유기 상을 분리하고, 다시 7.5% K2CO3 용액 100㎖로 추출하고, 배합된 수성 상을 10% 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc 300㎖로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다.
수율: 11.7g(이론치의 85%)
ESI-MS:(M-H)- = 367
A2b) 에틸 4-[4,4']바이피페리디닐-1-일-4-옥소-부타노에이트
에탄올성 HCl(1.25M) 250㎖ 중의 3급-부틸 1'-(3-카복시-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 11.7g(31.7mmol)을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 건조물로 증발시키고, 잔여물을 EtOAc 100㎖ 및 15% K2CO3 용액 100㎖에 흡입시키고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 생성물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 4.3g(이론치의 46%)
ESI-MS:(M+H)+ = 297
최종 화합물의 제조
실시예 1
(R)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1a) (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산
아세트산 무수물 60㎖ 중의 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 15.8g(115mmol) 및 N-아세틸글리신 21.3g(182mmol) 용액을 4시간 동안 120℃(욕 온도)에서 가열하였다. 냉각시킨 다음, 물 40㎖를 천천히 가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 다음, 이를 물 400㎖ 및 톨루엔 150㎖와 배합하고, 1시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다.
수율: 16.7g(이론치의 53%)
ESI-MS:(M+H)+ = 274
Rf = 0.4(실리카겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
1b) 2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
4M HCL 200㎖를 80℃(욕 온도)로 가열된 1,4-디옥산 200㎖ 중의 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 16.6g(60.8mmol) 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완료시키기 위하여, 혼합물을 추가 4시간 동안 환류시켰다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성 잔기를 염기성 반응이 발생할 때까지 NaOH와 배합하고, MTBE로 세척하고, HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고, 배합된 유기 상을 MgSO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 건조된 생성물을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 5.7g(이론치의 40%)
ESI-MS:(M-H)- = 231
Rf = 0.19(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1c) (R)-2-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
질소 기체하에, THF 40㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 11.8g(36.8mmol) 용액을 -35℃로 냉각시킨 THF 60㎖ 중의 2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 5.70g(24.6mmol) 및 트리에틸아민 4.4㎖(31.4mmol) 용액에 15분 동안 적가하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 조심스럽게 1M NaOH 20㎖로 염기성화시키고, 얼음으로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. EtOAc 40㎖를 가하고, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 1M NaOH 용액 15㎖로 3회 세척하고, 물 15㎖로 1회 세척하였다. 배합된 수성 상을 반농축된 HCl로 산성화시키고, EtOAc 40㎖로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 MgSO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 생성물을 수득하고, 이를 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 4.25g(이론치의 74%)
ESI-MS:(M-H)- = 233
Rf = 0.35(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1d) 메틸(R)-2-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트
메탄올성 HCl 80㎖ 중의 (R)-2-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프 로피온산 4.20g(17.9mmol) 용액을 70시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 물에 흡입시키고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 배합된 유기 상을 15% K2CO3 용액으로 3회 세척하고, 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 2.47g(이론치의 55%)
ESI-MS:(M+H)+ = 249
Rf = 0.73(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1e) (R)-1-메톡시카보닐-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 기체하에, 2.10g(10.4mmol) 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 피리딘 40㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘 1.64g(13.4mmol) 용액에 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그 다음, 피리딘 20㎖ 중의 메틸(R)-2-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트 2.47g(9.95mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온(순도 65%) 4.1g(10.9mmol)와 배합하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc 60㎖에 흡입시키고, 유기 상을 15% K2CO3 용액으로 2회 세척하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 4회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, Cyc/EtOAc 1:2)로 정제하였다.
수율: 3.16g(이론치의 61%)
ESI-MS:(M+H)+ = 520
Rf = 0.93(실리카겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1f) (R)-1-카복시-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 40㎖ 중의 LiOH 0.22g(9.00mmol)용액을 THF 80㎖ 중의 (R)-1-메톡시카보닐-2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.10g(5.97mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성 잔기를 물 80㎖와 배합하고, 1M HCl로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 밤새 35℃에서 건조시켰다.
수율: 2.80g(이론치의 93%)
ESI-MS:(M+H)+ = 506
Rf = 0.58(실리카겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
1g) (R)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 30mg(0.16mmol)을 실온에서 DMF 1㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80.0mg(0.16mmol), TBTU 61mg(0.19mmol) 및 트리에틸아민 27㎕(0.20mmol) 용액에 가하고, 반응 용액을 70시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 후처리없이 HPLC로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 67mg(이론치의 63%)
ESI-MS:(M+H)+ = 671
Rf = 0.4(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
하기 화합물을 각 경우 (R)-1-카복시-2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg(실시예 1.1 내지 1.4) 또는 140mg(실시예 1.5 및 1.6) 및 상응하는 양의 아민으로부터 동일하게 제조하였다.
##) (실리카겔, DCM/MeOH/Cys/NH3 70:15:15:2) 또는 체류 시간 HPLC
실시예 1.7
(R)-1-(3-메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
4M HCl 1.5㎖ 중의 3급-부틸 4-{1-[(R)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-카복실레이트(실시예 1.5) 131mg(0.17mmol)을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 추가의 후처리없이 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 75mg(이론치의 67%)
ESI-MS:(M+H)+ = 657
Rf = 0.38(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 1.8
(R)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1.7와 동일하게, 생성물을 (R)-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-3급-but옥시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1.6) 149mg(0.20mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 66mg(이론치의 51%)
ESI-MS:(M+H)+ = 657
Rf = 0.18(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 2
(R)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3-메틸-벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
2a) (Z,E)-2-아세틸아미노-3-m-톨릴-아크릴산
실시예 1a와 동일하게 생성물을 3-메틸-벤즈알데히드 및 24.9g(212mmol) N-아세틸글리신 25.0g(212mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 26.0g(이론치의 56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 220
체류 시간(HPLC): 5.4분(방법 B)
2b) 2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산
4M HCl 400㎖를 1,4-디옥산 200㎖ 중의 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-m-톨릴-아크릴산 13.0g(59.3mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 건조시켰다. 이를 EtOAc 300㎖에 흡입시키고, 유기 상을 물 200㎖로 2회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 9.2g(이론치의 88%)
ESI-MS: (M-H)- = 177
체류 시간(HPLC): 7.3분(방법 B)
2c) (R)-2-하이드록시-3-m-톨릴-프로피온산
실시예 1c와 동일하게 생성물을 2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 9.24g(51.9mmol) 및 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 24.0g(74.8mmol)로부터 수득하였다.
수율: 8.4g(이론치의 90%)
ESI-MS: (M-H)- = 179
체류 시간(HPLC): 7.2분(방법 B)
2d) 메틸(R)-2-하이드록시-3-m-톨릴-프로피오네이트
SOCl2 3.74㎖(51.28mmol)를 0℃로 냉각시킨 MeOH 200㎖ 중의 (R)-2-하이드록시-3-m-톨릴-프로피온산 8.40g(46.6mmol) 용액에 천천히 적가하고, 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키 고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, Cyc/EtOAc 3:1)로 정제하였다.
수율: 6.28g(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 195
체류 시간(HPLC): 6.9분(방법 B)
2e) (R)-1-메톡시카보닐-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1e와 동일하게 생성물을 1.12g(5.76mmol) 메틸(R)-2-하이드록시-3-m-톨릴-프로피오네이트 및 1.41g(5.76mmol) 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온로부터 수득하였다.
수율: 2.07g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 466
체류 시간(HPLC): 9.0분(방법 B)
2f) (R)-1-카복시-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1f와 동일하게 생성물을 (R)-1-메톡시카보닐-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.07g(4.45mmol) 및 LiOH 0.16g(6.72mmol)로부터 수득하였다.
수율: 1.86g(이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 452
체류 시간(HPLC): 8.0분(방법 B)
2g) (R)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3-메틸-벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 1㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80.0mg(0.18mmol), TBTU 57mg(0.18mmol) 및 트리에틸아민 31㎕(0.22mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 33mg(0.18mmol)을 반응 용액에 가한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 추가 후처리없이 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 46.7mg(이론치의 43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 617
체류 시간(HPLC): 5.5분(방법 B)
하기 화합물을 동일하게 각각의 경우 (R)-1-카복시-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg 및 상응하는 양의 아민으로부터 제조하였다.
실시예 3
(R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
3a) 메틸 2-아세틸아미노-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)아크릴레이트
질소 기체하에, 트리에틸아민 475㎖ 및 아세토니트릴 250㎖ 중의 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-브로모벤젠 50.0g(171mmol) 및 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레 이트 25.0g(171mmol) 용액을 트리-o-톨릴-포스판 3.9g(12.4mmol) 및 Pd(OAc)2 2.8g(12.5mmol)와 배합하고, 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공하에 약 200㎖로 증발시키고, EtOAc 400㎖ 및 물 400㎖와 배합하고, 침전물을 흡입 여과하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 활성 차콜(charcoal)과 배합하고, 여과하고, 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 DIPE와 교반하고, 흡입 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 19.5g(이론치의 32%)
ESI-MS:(M+H)+ = 356
Rf = 0.76(실리카겔, PE/EtOAc 1:1)
3b) 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 100㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴레이트 19.5g(54.9mmol) 용액을 100℃의 욕 온도에서 가열하고, 4M HCl 100㎖와 배합하고, 8시간 동안 100℃의 욕 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 결정을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 50℃의 건조 선반에서 건조시켰다.
수율: 16.1g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M-H)- = 299
Rf = 0.18(실리카겔, EtOAc)
3c) (R)-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
트리에틸아민 9.5(70.0mmol) 및 THF 100㎖ 중의 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 16.1g(53.6mmol) 용액을 -35℃에서 THF 40㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 26.0(81.1mmol) 용액과 30분 동안 배합하고, 1시간 동안 당해 온도에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1M NaOH 160㎖로 염기성으로 만들고, 15분 동안 교반하고, MTBE 100㎖와 배합하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 50㎖ 및 1M NaOH 50㎖로 세척하였다. 배합된 수성 상을 4M HCl로 산성화시키고, MTBE로 완전히 추출하고, 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 활성화된 차콜을 통해 흡입 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 12.5g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M-H)- = 301
Rf = 0.45(실리카겔, EtOAc)
3d) 메틸(R)-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트
메탄올성 HCl(1.25M) 150㎖ 중의 (R)-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)- 2-하이드록시-프로피온산 12.5g(41.4mmol) 용액을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc에 흡입시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 활성화된 차콜을 통해 흡입 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 PE와 교반하고, 흡입 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 11.4g(이론치의 87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 316
Rf = 0.80(실리카겔, PE/EtOAc 1:1)
3e) (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1e와 동일하게 생성물을 메틸(R)-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 6.0g(8.2mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 5.13g(20.9mmol)으로부터 수득하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 구배 PE/EtOAc 1:1 내지 1:9)로 정제하였다.
수율: 5.1g(이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 588
Rf = 0.63(실리카겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
3f) (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 5㎖ 중의 LiOH 307mg(12.8mmol)을 THF 50㎖ 중의 (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 5.0g(8.5mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 물에 흡입시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 40℃의 건조 선반에서 건조시켰다.
수율: 4.5g(이론치의 92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 574
Rf = 0.32(실리카겔,DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
3g) (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 50mg(0.20mmol)을 실온에서 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.17mmol), TBTU 61mg(0.20mmol) 및 에틸디이소프로필아민 33㎕(0.16mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 주사기 필터를 통해 여과하고, 추가 후처리 없이 직접적으로 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 55mg(이론치의 39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 810
체류 시간(HPLC-MS): 7.3분(방법 B)
실시예 3.1
(R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 1㎖ 중의 LiOH 1.5mg(0.06mmol) 용액을 THF 5㎖ 중의 (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 3g) 35mg(0.04mmol) 용액에 가하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 물에 흡입시키고, 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 진공 건조 선반에서 건조시켰다.
수율: 15mg(이론치의 44%)
ESI-MS:(M+H)+ = 782
Rf = 0.41(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 3.2
(R)-2-(4-아미노-4-메틸-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸(4-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-카바메이트(비스-하이드로클로라이드 염으로서 사용) 52mg(0.14mmol)을 실온에서 DMF 1.8㎖ 중의 (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80.0mg(0.14mmol), TBTU 58mg(0.18mmol) 및 트리에틸아민 140㎕(1.00mmol) 용액에 가하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 진탕시켰다. 이를 추가 후처리없이 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다. 커플링 생성물을 DCM 4㎖에 용해시키고, 용액을 TFA 0.5㎖와 배합하고, 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 밤새 실온에서 두고, 그 동안 용매를 증발시켰다. 잔여물을 15% K2CO3 용액 2㎖에 흡입시키고, DCM 2㎖러 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 밤새 진탕시키고, 그 동안 용매를 증발시켰다. 잔여물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시키고, 생성물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
수율: 47mg(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 753
체류 시간(HPLC): 5.4분(방법 B)
실시예 4
(R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
4a) 메틸(Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-아크릴레이트
질소 기체하에, 먼저 모든 아세토니트릴 200㎖ 중의 4-브로모-2,6-디메틸-페닐아민 90.0g(441mmol) 용액을 트리에틸아민 1.2L 및 아세토니트릴 600㎖ 중의 Pd(OAc)2 7.2g(32.1mmol) 및 트리-o-톨릴-포스판 10.1g(32.1mmol) 혼합물에 가한 다 음, 아세토니트릴 200㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 65.0g(445mmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 수득하였다. 반응을 완료시키기 위해, 반응 혼합물을 다시 Pd(OAc)2 4.0g(17.8mmol) 및 트리-o-톨릴-포스판 5.0g(16.4mmol)과 추가 5시간 동안 80℃에서 배합하였다. 혼합물을 진공하에 약 200㎖로 증발시키고, 잔여물을 EtOAc 400㎖와 배합하고, 잔여물(A)을 여과하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 활성화된 차콜 상에 여과시켜 건조제를 제거한 다음, 여과물을 약 100㎖로 증발시키고, 침전된 물질을 흡입 여과하고, EtOAc 30㎖로 세척하고, 건조시켰다.
상기 잔여물 A를 DCM 1L, Na2SO4 및 활성화된 차콜과 배합하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 350㎖와 배합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과한 다음, 디에틸 에테르 100㎖로 세척하고, 건조시켰다. 두 생성물 분획을 배합하였다.
수율: 74.8g(이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 263
Rf = 0.51(실리카겔, EtOAc)
4b) 3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 500㎖ 중의 메틸(Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3,5-디메틸- 페닐)-아크릴레이트 74.0g(282mmol) 용액을 100℃로 가열하고, 4M HCl 460㎖와 배합하여 용액을 형성시켰다. 혼합물을 추가 8시간 동안 100℃에서 가열하고, 냉각된 용액을 진공하에 약 200㎖로 증발시키고, 그 동안 생성물이 결정화되었다. 이를 여과하고, 잔여물을 물 50㎖로 세척하고, 생성물을 50℃에서 건조시켰다.
수율: 43.6g(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 208
Rf = 0.68(실리카겔, PE/EtOAc 1:1)
4c) 메틸(R)-3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트
질소 기체하에, THF 400㎖ 중의 3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 20.0g(82.1mmol) 및 트리에틸아민 25.7㎖(189mmol) 혼합물을 -35℃로 냉각시켰다. 그 다음, 반응 온도를 -35℃ 내지 -25℃의 범위로 유지하면서 THF 100㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 40.0g(125mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 당해 온도로 유지시키고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 메탄올성 HCl(1.25M)와 배합하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 2M HCl에 흡입시키고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 수성 상을 반농축된 NaOH로 염기성으로 만들고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 활성화된 차콜을 통해 흡입 여과하고, 증발시켰다. 생성 물을 갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 8.3g(이론치의 45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 224
Rf = 0.46(실리카겔, PE/EtOAc 1:1)
4d) (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1e와 동일하게 목적하는 생성물을 메틸(R)-3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 4.0g(17.9mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 4.8g(19.6mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 3.2g(이론치의 36%)
ESI-MS: (M+H)+ = 495
Rf = 0.35(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
4e) (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 10㎖ 중의 LiOH 500mg(20.9mmol) 용액을 THF 50㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 6.7g(13.6mmol)에 가하고, 반응 혼합물 을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완료시키기 위하여, 추가의 LiOH 300mg(12.5mmol)을 가하고, 반응 용액을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 15% K2CO3 용액에 흡입시키고, DCM로 완전히 추출하였다. 수성 상을 4M HCl로 산성화시키고, DCM로 완전히 추출하고, 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 4.2g(이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 481
Rf = 0.21(실리카겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
4f) (R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 3g와 동일하게 생성물을 (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg(0.17mmol) 및 4-피페리딘-4-일-모르폴린 32mg(0.19mmol)로부터 수득하였다.
수율: 52mg(이론치의 49%)
ESI-MS: (M+H)+ = 633
체류 시간(HPLC): 4.9분(방법 B)
실시예 4.1
(R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 3g와 동일하게 생성물을 (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.21mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 59mg(0.23mmol)로부터 수득하였다.
수율: 58mg(이론치의 39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 717
체류 시간(HPLC): 4.7분(방법 B)
실시예 4.2
(R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 1㎖ 중의 LiOH 3.1mg(0.13mmol) 용액을 THF 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 4.1) 55mg(0.08mmol) 용액에 및 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DMF 1㎖ 중에 흡입시키고, 조악한 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 22mg(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 689
체류 시간(HPLC): 4.8분(방법 B)
실시예 5
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5a) 2-벤질옥시-5-브로모-1,3-디메틸벤젠
DMF 500㎖ 중의 K2CO3 39.9g(286mmol)을 2,6-디메틸-4-브로모페놀 50.0g(249mmol) 용액에 가하고, 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 34.0㎖(286mmol) 벤질클로라이드를 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃ 욕 온도에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 500㎖에 붓고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 유기 상을 배합하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.
수율: 정량
GC-MS: (M+) = 290/292(Br)
Rf = 0.87(실리카겔, cyc/EtOAc 3:1)
5b) 메틸 2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴레이트
질소 기체하에, 트리에틸아민 420㎖ 및 아세토니트릴 200㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-1,3-디메틸벤젠 40.0g(137mmol) 및 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 24.1g(165mmol) 혼합물을 트리-o-톨릴-포스판 3.5g(11.2mmol) 및 Pd(OAc)2 2.5g(11.1mmol)와 배합하고, 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시키고, DCM 800㎖ 및 물 800㎖와 배합 하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 흡입 여과하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc와 교반하고, 흡입 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 31.1g(이론치의 64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 354
체류 시간(HPLC-MS): 8.6분(방법 B)
5c) 3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 150㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴레이트 31.1g(88.1mmol) 용액을 4M HCl 125㎖와 배합하고, 7시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 45℃에서 진공 건조 선반에서 건조시켰다.
수율: 14.3g(이론치의 54%)
EI-MS: (M)+ = 298
체류 시간(HPLC-MS): 9.0분(방법 B)
5d) (R)-3-(4-벤조일-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
질소 기체하에, THF 170㎖ 중의 3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 14.3g(47.8mmol) 및 트리에틸아민 8.3㎖(59.8mmol) 용액을 THF 70㎖ 중의 -35℃에서 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 22.1(69.0mmol) 용액과 30분 동안 배합하였다. 첨가를 완료시킨 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1M NaOH 70㎖로 염기성으로 만들고, MTBE 100㎖로 배합하고, 15분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 50㎖로 세척하고, 1M NaOH 50㎖로 3회 세척하였다. 배합된 수성 상을 반농축 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 14.0g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M-H)- = 299
체류 시간(HPLC-MS): 7.9분(방법 B)
5e) 메틸(R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트
0℃로 냉각된 MeOH 150㎖ 중의 (R)-3-(4-벤조일-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 14.0g(23.3mmol) 용액에 SOCl2 2.0㎖(27.4mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, cyc/EtOAc 3:1)로 정제하였다.
수율: 5.7g(이론치의 78%)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 332
체류 시간(HPLC-MS): 9.1분(방법 B)
5f) (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 기체하에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.93g(9.58mmol)을 피리딘 50㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘 1.17g(9.58mmol) 용액에 가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 메틸(R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 3.0g(9.58mmol)으로 배합하고, 20분 실온에서 교반하였다. 그 다음, 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.35g(9.58mmol)을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc에 흡입시키고, 유기 상을 10% KHSO4 및 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, 구배 cyc/EtOAc 1:1 내지 1:2)로 정제하였다.
수율: 3.21g(이론치의 57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 586
체류 시간(HPLC-MS): 10.4분(방법 A)
5g) (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
THF 80㎖ 중의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.21g(5.48mmol) 용액을 물 40㎖ 중의 LiOH 200mg(8.35mmol) 용액과 배합하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 물 100㎖에 흡입시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 침전물을 흡입 여과하고, 40℃의 진공 건조 선반에서 건조시켰다.
수율: 정량
ESI-MS: (M+H)+ = 572
체류 시간(HPLC-MS): 9.2분(방법 B)
5h) (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DCM 50㎖ 중의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.72g(6.51mmol) 용액을 실온 및 3000hPa의 수소압에서 반응이 중단될 때까지 10% Pd/C 300mg와 배합하였다. 촉매를 흡입 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 DIPE로 분쇄하고, 흡입 여과하였다.
수율: 2.41g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 482
체류 시간(HPLC-MS): 7.0분(방법 B)
5i) (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.15mmol), TBTU 51mg(0.16mmol) 및 트리에틸아민 26㎕(0.18mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 4-피페리딘-4-일-모르폴린 25mg(0.15mmol)을 반응 용액에 가한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 추가의 후처리없이 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 35mg(이론치의 38%)
ESI-MS: (M+H)+ = 634
체류 시간(HPLC-MS): 5.6분(방법 B)
실시예 5.1
(R)-2-(4-하이드록시-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5i와 동일하게 생성물을 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.15mmol) 및 [1,4']바이피페리디닐-4-올 27mg(0.15mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 35mg(이론치의 37%)
ESI-MS: (M+H)+ = 648
체류 시간(HPLC): 5.5분(방법 B)
실시예 5.2
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-(4-하이드록시-4-메틸-[1,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5.2a) (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
피페리딘-4-온(하이드로클로라이드 염의 수화물로서 사용) 130mg(0.83mmol)을 실온에서 DMF 10㎖ 중의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 400mg(0.83mmol), TBTU 320mg(1.00mmol) 및 트리에틸아민 260㎕(1.87mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc에 흡입시키고, 유기 상을 반포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔여물을 DIPE와 함께 교반하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 333mg(이론치의 71%)
ESI-MS: (M+H)+ = 563
체류 시간(HPLC-MS): 6.9분(방법 B)
5.2b) (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-(4-하이드록시-4-메틸-[1,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DCM 1.5㎖ 중의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피 페리딘-1-카복실레이트 50mg(0.09mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 4-메틸-피페리딘-4-올 21mg(0.18mmol) 및 AcOH 10.3㎕(0.19mmol)와 배합하고, 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 나트륨-트리아세톡시보로하이드라이드 28mg(0.19mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 0℃에서 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 잔여물을 DMF 2㎖와 배합하고, HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 25mg(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 662
체류 시간(HPLC-MS): 2.90분(방법 A)
실시예 5.3
(R)-2-(4,4-디메틸-[1,4']바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.2b와 동일하게 생성물을 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5.2a) 31.0mg(0.18mmol) 및 4,4-디메틸-피페리딘 50.0mg(0.09mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 18.3mg(이론치의 31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 660
체류 시간(HPLC-MS): 3.2분(방법 A)
실시예 5.4
(R)-2-(4-아미노-4-메틸-[1,4']바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DCM 4㎖ 중의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5.2a) 150mg(0.27mmol) 용액을 3급-부틸(4-메틸-피페리딘-4-일)-카바메이트 120mg(0.53mmol) 및 AcOH 31㎕(0.56mmol)와 배합하고, 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 85mg(0.56mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 0℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 TFA 0.5㎖와 배합하고, 다시 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 잔여물을 DMF 2㎖에 용해시키고, HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시키고, 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
수율: 94mg(이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 661
체류 시간(HPLC-MS): 2.5분(방법 A)
실시예 5.5
(R)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 117mg(0.46mmol)을 실온에서 THF 10㎖ 및 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5h) 200mg(0.42mmol), TBTU 148mg(0.46mmol) 및 트리에틸아민 64㎕(0.46mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕시켰다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 MeOH에 흡입시키고, HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DIPE로 분쇄하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 222mg(이론치의 74%)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
체류 시간(HPLC): 3.1분(방법 A)
실시예 5.6
(R)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 1㎖ 중의 LiOH 3.8mg(0.16mmol) 용액을 THF 3㎖ 중의 (R)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.14mmol) 용액에 가하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 질소 스트림으로 제거하고, 잔여물을 물 1㎖와 배합하고, 아세토니트릴 및 포름산으로 산성화시켰다. 생성물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 56mg(이론치의 58%)
ESI-MS: (M-H)- = 688
체류 시간(HPLC): 3.0분(방법 A)
실시예 5.7
(R)-2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 3g와 동일하게 생성물을 69mg(0.14mmol) (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5h) 및 24mg(0.14mmol) 1-사이클로헥실-피페라진으로부터 수득하였다.
수율: 51mg(이론치의 91%)
ESI-MS: (M+H)+ = 632
체류 시간(HPLC): 3.1분(방법 A)
실시예 5.8
(R)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디 아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5i와 동일하게 생성물을 150mg(0.31mmol) (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5h) 및 87mg(0.34mmol) 에틸(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트로부터 수득하였다.
수율: 64mg(이론치의 28%)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
체류 시간(HPLC): 3.6분(방법 A)
실시예 5.9
(R)-2-[4-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 5㎖ 중의 LiOH 2.3mg(0.09mmol) 용액을 THF 5㎖ 중의 (R)-2-[4-(4-에톡시 카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 40.0mg(0.06mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DMF 1㎖에 흡입시키고, HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 20mg(이론치의 38%)
ESI-MS: (M+H)+ = 691
체류 시간(HPLC): 2.6분(방법 A)
실시예 5.10
(R)-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5.10a) (R)-1-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 100㎖ 중의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥 소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5g) 8.00g(14.0mmol), TBTU 5.17g(16.1mmol) 및 트리에틸아민 8.84㎖(63.0mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 에틸(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트(비스-하이드로클로라이드 염으로서 사용) 5.28g(16.1mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 15% K2CO3 용액 150㎖를 가하고, 혼합물을 EtOAc 200㎖로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 10% 시트르산 용액 150㎖로 추출하였다. 수성 상을 K2CO3으로 염기성화시키고, EtOAc 200㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, EtOH)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DIPE와 함께 교반하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 8.58g(이론치의 76%)
ESI-MS: (M+H)+ = 809
체류 시간(HPLC): 3.7분(방법 A)
5.10b) (R)-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디-메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
EtOH 50㎖ 중의 (R)-1-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(1-에톡시-카보닐 메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 4.00g(4.94mmol) 및 10% Pd/C 400mg 현탁액을 실온 및 3000hPa의 수소압에서 이론치의 수소 흡수가 발생할 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DIPE와 교반하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 3.40g(이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
체류 시간(HPLC): 2.5분(방법 A)
실시예 5.11
(R)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 10㎖ 중의 LiOH 126mg(5.25mmol) 용액을 실온에서 THF 30㎖ 중의 (R)-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.50g(3.48mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실 온에서 교반하였다. 혼합물을 건조물로 진공하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, 구배 DCM to DCM/MeOH/NH3 70:30:3)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DIPE로 분쇄하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 1.80g(이론치의 75%)
ESI-MS:(M+H)+ = 691
Rf = 0.10(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 5.12
(R)-2-{4-[1-(2-에톡시카보닐-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
에틸 3-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-프로피오네이트(비스-하이드로클로라이드 염으로서 사용) 352mg(0.93mmol)을 DMF 5㎖ 중의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 400mg(0.83mmol), TBTU 299mg(0.93mmol) 및 트리에 틸아민 477㎕(3.40mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 15% K2CO3 용액과 배합하고, DCM으로 완전히 추출하고, 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 305mg(이론치의 50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 733
체류 시간(HPLC): 2.6분(방법 A)
실시예 5.13
(R)-2-{4-[1-(2-카복시-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.11와 동일하게 생성물을 (R)-2-{4-[1-(2-에톡시카보닐-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.60g(3.55mmol) 및 LiOH 128mg(5.33mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 1.60g(이론치의 64%)
ESI-MS:(M+H)+ = 705
Rf = 0.07(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 5.14
(R)-2-[1'-(2-에톡시카보닐-에틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
(R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5h) 80mg(0.17mmol), TBTU 59mg(0.18mmol) 및 트리에틸아민 76㎕(0.54mmol) in DMF 1㎖를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 에틸 3-[4,4']바이피페리디닐-1-일-프로피오네이트 49mg(0.18mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 HPLC로 후처리없이 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 11mg(이론치의 9%)
ESI-MS: (M+H)+ = 732
체류 시간(HPLC): 3.4분(방법 C)
실시예 5.15
(R)-2-[1'-(2-카복시-에틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.11와 동일하게 생성물을 (R)-2-[1'-(2-에톡시카보닐-에틸)-4,4'-bi-피페리디닐-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.50g(3.42mmol) 및 LiOH 128mg(5.33mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 1.70g(이론치의 71%)
ESI-MS:(M+H)+ = 704
Rf = 0.20(실리카겔, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 5.16
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-{1'-[(하이드록시-메틸-카바모일)-메틸]-4,4'-바이피페리디닐-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 1.2㎖ 중의 (R)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5.6) 80.0mg(0.12mmol), TBTU 44.6mg(0.14mmol) 및 트리에틸아민 64.6㎕(0.46mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, N-메틸하이드록실아민(하이드로클로라이드 염으로서 사용) 29.1mg(0.35mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOH를 5 방울 가하고, 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, EtOAc 30㎖ 및 5% NaHCO3 용액을 가하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DIPE로 분쇄하고, 흡입 여과하고, 일정한 중량이 수득될 때까지 공기 중에 건조시켰다.
수율: 12.4mg(이론치의 15%)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
Rf = 0.16(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
체류 시간(HPLC): 3.0분(방법 A)
실시예 5.17
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-[1'-(메톡시카바모일-메틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.16와 동일하게 생성물을 (R)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5.6) 80.0mg(0.12mmol) 및 O-메틸하이드록시아민(하이드로클로라이드 염으로서 사용) 29.1mg(0.35mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 13.0mg(이론치의 16%)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
Rf = 0.27(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
체류 시간(HPLC): 3.0분(방법 A)
실시예 5.18
(R)-2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5.18a) (R)-1-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
THF 20㎖ 및 DMF 2㎖ 중의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 5g) 1.54g(2.69mmol), TBTU 0.95g(2.96mmol) 및 트리에틸아민 0.47㎖(3.37mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, N-벤질피페라진 0.52㎖(2.96mmol)를 반응 혼합물에 가한 다음, 14시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc 30㎖를 반응 혼합물에 가하고, 이를 반포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/Cyc 95:5)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증 발시키고, 잔여물을 DIPE로 분쇄하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 1.62g(이론치의 82%)
ESI-MS: (M+H)+ = 730
체류 시간(HPLC): 4.3분(방법 A)
5.18b) (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
MeOH 40㎖ 중의 (R)-1-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 1.62g(2.22mmol) 및 10% Pd/C 150mg 용액을 실온 및 3000hPa의 수소압하에 이론치의 수소 흡수가 발생할 때까지 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc + 15% MeOH/NH3 9:1)로 정제하였다.
수율: 1.03g(이론치의 85%)
ESI-MS: (M+H)+ = 550
체류 시간(HPLC): 2.7분(방법 A)
5.18c) (R)-2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸- 벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
THF/MeOH(2:1) 2㎖ 중의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol), 사이클로펜탄온 48㎕(0.55mmol) 및 AcOH 20㎕(0.37mmol)를 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 24mg(0.36mmol)을 반응 용액에 가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 40℃에서 제거하고, 잔여물을 DMF 1㎖ 중에 제거하고, HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 48mg(이론치의 43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 618
체류 시간(HPLC): 3.2분(방법 A)
실시예 5.19
(R)-2-(4-사이클로헵틸-피페라진-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.18c와 동일하게 생성물을 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸 -(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol), 사이클로헵타온 40.8mg(0.36mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 12mg(0.18mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 21mg(이론치의 18%)
ESI-MS: (M+H)+ = 646
체류 시간(HPLC): 3.5분(방법 A)
실시예 5.20
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-(1'-메탄설포닐-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 1㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥 소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.21mmol), TBTU 73mg(0.23mmol) 및 트리에틸아민 36㎕(0.26mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 1-메탄설포닐-[4,4']바이피페리디닐 56mg(0.23mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 후처리없이 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 63mg(이론치의 43%)
ESI-MS: (M-H)- = 708
체류 시간(HPLC): 4.0분(방법 A)
실시예 5.21
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.20와 동일하게 생성물을 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 100mg(0.21mmol) 및 1-메탄설포닐-4-피페리딘-4-일-피페라진 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 57mg(0.23mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 43mg(이론치의 29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 711
체류 시간(HPLC): 3.1분(방법 A)
실시예 5.22
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.20와 동일하게 생성물을 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg(0.17mmol) 및 2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에탄올 52mg(0.18mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 63mg(이론치의 56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 677
체류 시간(HPLC): 2.4분(방법 A)
실시예 5.23
(R)-2-[1'-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
에틸 4-[4,4']바이피페리디닐-1-일-4-옥소-부티레이트(아민 A2) 207mg(0.70mmol)을 실온에서 DMF 5㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 300mg(0.62mmol), TBTU 225mg(0.70mmol) 및 트리에틸아민 97㎕(0.70mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 이를 추가의 후처리없이 직접적으로 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 170mg(이론치의 36%)
ESI-MS: (M+H)+ = 760
체류 시간(HPLC): 4.1분(방법 A)
실시예 5.24
(R)-2-[1'-(3-카복시-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 1㎖ 중의 LiOH 0.96mg(0.04mmol) 용액을 THF 1㎖ 중의 (R)-2-[1'-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 20.0mg(0.03mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔여물을 물/아세토니트릴에 흡입시키고, 동결건조시켰다. 생성물을 Li 염으로서 수득하였다.
수율: 17mg(이론치의 88%)
ESI-MS:(M+H)+ = 732
Rf = 0.13(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 5.25
(R)-2-(1'-에톡시옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-옥소-아세테이트(아민 A1, 탄산수소 염으로서 사용) 231mg(0.70mmol)을 실온에서 DMF 5㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 300mg(0.62mmol), TBTU 225mg(0.70mmol) 및 트리에틸아민 197㎕(1.40mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DCM에 흡입시키고, 유기 상을 15% K2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 DIPE로 분쇄하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 360mg(이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 732
체류 시간(HPLC): 4.0분(방법 A)
실시예 5.26
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-(1'-옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 1㎖ 중의 LiOH 0.96mg(0.04mmol) 용액을 THF 1㎖ 중의 (R)-2-(1'-에톡시옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 20.0mg(0.03mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔여물을 물/아세토니트릴에 흡입시키고, 동결건조시켰다. 생성물을 Li 염으로서 수득하였다.
수율: 19mg(이론치의 99%)
ESI-MS:(M+H)+ = 704
Rf = 0.10(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 6
(R)-2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-1-(3,5-디브로모-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
6a) (Z,E)-3-(4-아세톡시-3,5-디브로모-페닐)-2-아세틸아미노-아크릴산
질소 기체하에, 아세트산 무수물 120㎖ 중의 3,5-디브로모-4-하이드록시-벤즈알데히드 30.0g(107mmol), N-아세틸글리신 18.8g(268mmol) 및 NaOAc 13.2g(161mmol) 혼합물을 130℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 물 15㎖를 이에 천천히 적가하고, 이 때 온도가 100℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 2시간 동안 90℃로 유지하고, 70℃로 냉각시키고, 물 300㎖와 배합하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 조악한 생성물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 35.7g(이론치의 79%)
ESI-MS:(M+H)+ = 420/422/424(2 Br)
Rf = 0.20(실리카겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
6b) 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산
얼음으로 냉각시키면서, 4M HCl 325㎖를 NMP 290㎖ 중의 (Z,E)-3-(4-아세톡시-3,5-디브로모-페닐)-2-아세틸아미노-아크릴산 35.7g(84.8mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 120℃(욕 온도)로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 1.4L와 배합하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: 20.5g(이론치의 72%)
ESI-MS:(M-H)- = 335/337/339(2 Br)
Rf = 0.35(실리카겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
6c) (R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
아르곤 기체하에, 트리에틸아민 6㎖(43.1mmol)를 THF 250㎖ 중의 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산 14.5g(42.9mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 -32℃로 냉각시켰다. 그 다음, THF 90㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 22.6g(70.5mmol) 용액을 적가하고, 이 때 온도를 -20℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -30℃에서 교반하고, 2.5시간 동안 0℃로 가열하였다. 반응을 완료시키기 위해, 혼합물을 다시 -32℃로 냉각시키고, 온도가 -20℃를 초과하지 않으면서 THF 40㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 5.8g(18.1mmol) 용액을 적가하고, 이 때 않고, 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 빙욕에서 교반하였다. 다시 -32℃로 냉각시킨 다음, 추가의 THF 20㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 2.5g(7.8mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 당해 온도에서 교반하고, 2.5시간 동안 0℃로 가열한 다음, 66시간 동안 실온에서 교반하였다. 온도가 25℃를 초과하지 않으면서 10% NaOH 100㎖를 반응 용액에 가하고, 추가 30분 동안 교반하고, MTBE와 배합하고, 유기 상을 분리하고, 다시 10% NaOH 용액 20㎖로 추출하였다. 배합된 수성 상을 MTBE로 수 회 세척하고, 20% HCl 로 산성화시키고, 디에틸 에테르/EtOAc(1:1)로 완전히 추출하였다. 배합된 유기 상을 활성화된 차콜과 배합하고, 여과하였다. 생성물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 12.7g(이론치의 87%)
ESI-MS: (M-H)- = 337/339/341(2 Br)
Rf = 0.4(실리카겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
체류 시간(HPLC-MS): 6.4분(방법 D)
6d) 메틸(R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트
메탄올성 HCl(6M) 100㎖ 중의 (R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 14.0g(34.8mmol) 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/EtOAc 7:3)로 정제하였다.
수율: 7.0g(이론치의 57%)
ESI-MS: (M-H)- = 351/353/355(2 Br)
체류 시간(HPLC-MS): 9.8분(방법 D)
6e) 메틸(R)-3-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2- 하이드록시-프로피오네이트
질소 기체하에, 40% KF/Al2O3 11.1g(76.6mmol)을 아세토니트릴 100㎖ 중의 메틸(R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 6.78g(19.2mmol) 용액에 가하고, 수득된 현탁액을 수 분 동안 실온에서 교반하고. 그 다음, 아세토니트릴 20㎖ 중의 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸실란 4.07㎖(23.0mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/EtOAc 7:3)로 정제하였다.
수율: 5.49g(이론치의 59%)
Rf = 0.45(실리카겔, n-헥산/EtOAc 1:1)
6f) (R)-2-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 기체하에, 4-디메틸아미노피리딘 1.23g(10.0mmol)을 아세토니트릴 80㎖ 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.99g(9.56mmol)을 15℃로 냉각시켰다. 수득된 현탁액을 -7℃로 냉각하고, 아세토니트릴 20㎖ 중의 메틸(R)-3-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트 4.63g(9.56mmol) 용액과 천천히 배합하였다. 혼합물을 추가 15분 동안 당해 온도 에서 교반하고, 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.35g(9.56mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc에 흡입시키고, 유기 상을 10% 시트르산 및 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, 구배 n-헥산/EtOAc 1:1 내지 2:8)로 정제하였다.
수율: 4.35g(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 754/756/758(2 Br)
체류 시간(HPLC): 29.2분(방법 D)
6g) (R)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 기체하에, THF 40㎖ 및 MeOH 40㎖ 중의 메탄올성 H2SO4(0.5M) 5.46㎖를 (R)-2-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 4.30g(5.69mmol) 용액에 가하고, 반응 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 정량
ESI-MS: (M+H)+ = 624/626/628(2 Br)
체류 시간(HPLC): 17.3분(방법 D)
6h) (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
LiOH 0.51g(21.3mmol)을 THF 80㎖ 중의 (R)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 6g의 조악한 생성물) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 10% HCl로 산성화시키고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 배합된 유기 상을 진공하에 증발시키고, 디에틸 에테르 중에서 현탁하고, 여과하고, 잔여물을 건조시킨 다음, 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)로 정제하였다.
수율: 3.5g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 610/612/614(2 Br)
체류 시간(HPLC): 14.1분(방법 D)
6i) (R)-2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-1-(3,5-디브로모-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피 페리딘-1-카복실레이트
1-사이클로헥실-피페라진 30mg(0.18mmol)을 실온에서 DMF 1㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.16mmol), TBTU 58mg(0.18mmol) 및 트리에틸아민 25㎕(0.18mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 주사기를 통해 여과하고, 직접적으로 추가 후처리없이 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 64mg(이론치의 51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 760/762/764(2 Br)
체류 시간(HPLC-MS): 3.3분(방법 A)
실시예 6.1
(R)-1-(3,5-디-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 6i와 동일하게 생성물을 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘- 1-카복실레이트 100mg(0.16mmol) 및 4-피페리딘-4-일-모르폴린 31mg(0.18mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 72mg(이론치의 58%)
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766(2 Br)
체류 시간(HPLC-MS): 3.1분(방법 A)
실시예 6.2
(R)-1-(3,5-디-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 6i와 동일하게 생성물을 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.16mmol) 및 에틸(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 46mg(0.18mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 5mg(이론치의 4%)
ESI-MS: (M+H)+ = 847/849/851(2 Br)
체류 시간(HPLC-MS): 2.9분(방법 A)
실시예 7
(R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
7a) (Z,E)-3-(4-아세톡시-3-브로모-페닐)-2-아세틸아미노-아크릴산
실시예 6a와 동일하게 3-브로모-4-하이드록시-벤즈알데히드 75.0g(366mmol) 및 N-아세틸글리신 64.2g(548mmol)으로부터 수득하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 69.8g(이론치의 56%)
체류 시간(HPLC): 7.6분(방법 D)
7b) 3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산
얼음으로 냉각시키고, 4M HCl 750㎖를 NMP 300㎖ 중의 (Z,E)-3-(4-아세톡시-3-브로모-페닐)-2-아세틸아미노-아크릴산 69.7g(204mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 95℃(욕 온도)로 2.5시간 동안 가열하였다. 밤새 실온에서 냉각시키고, 2L들이 물과 배합하고, EtOAc 300㎖로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 1L로 2회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 45.8g(이론치의 87%)
체류 시간(HPLC): 7.8분(방법 D)
7c) (R)-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
아르곤 기체하에, 트리에틸아민 29㎖(356mmol)를 THF 350㎖ 중의 3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산 45.0g(174mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 -27℃로 냉각시켰다. 그 다음, THF 200㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄프일보란 114g(356mmol) 용액을 적가하고, 이 때 온도는 -20℃를 초과하지 않는다. 반응 혼합물을 15분 동안 -30℃에서 교반하고, 실온에서 1시간 동안 가온하였다. 10% NaOH 200㎖를 반응 용액에 가하고, 온도는 25℃가 초과되지 않고, 추가 15분 동안 교반하고, 물 400㎖로 희석시키고, MTBE 400㎖와 배합하고, 수성 상을 분리하였다. 이를 MTBE 400㎖로 세척하고, 4M HCl 150㎖로 산성화시키고, EtOAc 400㎖로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 53.7g(이론치의 89%)
체류 시간(HPLC): 4.0분(방법 D)
7d) 메틸(R)-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트
농축된 황산 2.5㎖를 MeOH 250㎖ 중의 (R)-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 53.6g(154mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc 250㎖에 흡입시키고, 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 포화된 NaCl 용액 100㎖로 2회 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 정량
체류 시간(HPLC): 6.8분(방법 D)
7e) 메틸(R)-3-[3-브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트
에틸디이소프로필아민 6.7㎖(39.1mmol)를 DCM 100㎖ 중의 메틸(R)-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 10.2g(34.6mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 빙욕 중에 냉각시켰다. 그 다음, DCM 20㎖ 중의 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸실란 7.9㎖(44.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응물을 추가 에틸디이소프로필아민 0.67㎖ 및 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸실란 0.8㎖(4.5mmol) 및 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% Na2CO3 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰 다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, Cyc/EtOAc 75:25)로 정제하였다.
수율: 9.6g(이론치의 68%)
체류 시간(HPLC): 15.1분(방법 E)
7f) (R)-2-[3-브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 6f와 동일하게 메틸(R)-3-[3-브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트 4.55g(11.2mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.75g(11.2mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 5.46g(이론치의 72%)
체류 시간(HPLC): 16.5분(방법 E)
7g) (R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 6g와 동일하게 (R)-2-[3-브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-페닐]-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 5.40g(7.98mmol) 및 메탄올성 황산(0.5 M) 7.7 ㎖(4.2mmol)로부터 수득하였다. 조 생성물(5.44g)을 정제없이 추가로 반응시켰다.
체류 시간(HPLC): 9.9분(방법 E)
7h) (R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 20㎖ 중의 LiOH 0.84g(34.1mmol) 용액을 THF 80㎖ 중의 실시예 7g로부터의 조악한 생성물 5.44g 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 10% HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 배합된 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 디에틸 에테르 90㎖로 분쇄하고, 여과하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 45℃에서 건조시켰다.
수율: 4.10g(2 단계에서 이론치의 89%)
체류 시간(HPLC): 8.2분(방법 E)
7i) (R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.20와 동일하게 (R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이 트 100mg(0.19mmol) 및 1-사이클로헥실-피페라진 35mg(0.21mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 62mg(이론치의 49%)
ESI-MS: (M+H)+ = 682/684(Br)
체류 시간(HPLC-MS): 3.2분(방법 A)
실시예 7.1
(R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.20와 동일하게 (R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.19mmol) 및 4-피페리딘-4-일-모르폴린 36mg(0.21mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 66mg(이론치의 51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 684/686(Br)
체류 시간(HPLC-MS): 2.9분(방법 A)
실시예 7.2
(R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.20와 동일하게 (R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.28mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 79mg(0.31mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 63mg(이론치의 29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 768/770(Br)
체류 시간(HPLC-MS): 3.2분(방법 A)
실시예 7.3
(R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5.20와 동일하게 (R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.28mmol) 및 에틸(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 79mg(0.31mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 82mg(이론치의 38%)
ESI-MS: (M+H)+ = 769/771(Br)
체류 시간(HPLC-MS): 3.1분(방법 A)
실시예 7.4
(R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-[4-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 5㎖ 중의 LiOH 3.0mg(0.12mmol) 용액을 실온에서 THF 5㎖ 중의 (R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-[4-(4-에톡시-카보닐-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피 페리딘-1-카복실레이트 50mg(0.07mol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성 잔기를 1M HCl로 산성화시키고, 다시 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 배합하고, 동결건조시켰다.
수율: 28mg(이론치의 59%)
ESI-MS: (M+H)+ = 741/743(Br)
체류 시간(HPLC-MS): 2.5분(방법 A)
실시예 8
(R)-1-(3,5-디-클로로-4-하이드록시-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
8a) 2,6-디클로로-4-요오드-페놀
물 160㎖ 중의 요오드화나트륨 40.7g(245mmol) 및 물 16㎖ 중의 에탄-1,2-디아민 9.6㎖(143mmol) 용액을 EtOH 180㎖ 중의 2,6-디클로로-페놀 40.0g(245mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 15분 실온에서 교반하였다. 그 다음, 요오드 62.3g(245mmol)을 소량 배치로 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 완료시키기 위하 여, 실온에서 3시간 후, 요오드 31.1g(122mmol) 및 에탄-1,2-디아민 4.8㎖(72mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화된 NaHSO3 용액을 산성 반응이 발생할 때까지 가하고, 혼합물을 EtOAc 400㎖로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 69.0g(이론치의 97%)
Rf = 0.5(실리카겔, n-헥산/EtOAc 4:1)
8b) [2-(2,6-디클로로-4-요오드-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸실란
질소 기체하에, K2CO3 33.5g(242mmol) 및 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸실란 20.7㎖(117mmol)를 아세토니트릴 800㎖ 중의 2,6-디클로로-4-요오드-페놀 28.0g(96.9mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 물 300㎖에 흡입시키고, EtOAc 300㎖로 3회 추출하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 38.4g(이론치의 95%)
Rf = 0.83(실리카겔, n-헥산/EtOAc 4:1)
8c) 3,5-디클로로-4-하이드록시-벤즈알데히드
아르곤 기체하에 THF 50㎖로 희석된 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2M) 39.4㎖(78.8mmol)를 THF 200㎖ 중의 [2-(2,6-디클로로-4-요오드-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸실란 30.0g(71.6mmol) 용액에 천천히 가하고, -20℃로 냉각시켰다. 첨가가 완료된 후, DMF 11.0㎖(143mmol)를 -10℃에서 가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시켰다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링), 2M HCL 100㎖를 가하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 EtOAc 300㎖로 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 Cyc/EtOAc(1:1)로부터 2회 재결정화시켜 정제하였다.
수율: 12.0g(이론치의 88%)
8d) (Z,E)-3-(4-아세톡시-3,5-디클로로-페닐)-2-아세틸아미노-아크릴산
아세트산 무수물 50㎖ 중의 3,5-디클로로-4-하이드록시-벤즈알데히드 12.2g(64mmol), N-아세틸글리신 11.2g(96mmol) 및 나트륨 아세테이트 7.86g(96mmol) 혼합물을 130℃(욕 온도)에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 물 5㎖를 가하고, 이 때 내부 온도는 100℃를 초과하지 않았다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하고, 물 200㎖를 가하고, 이 때 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 건조시켰다.
수율: 12.0g(이론치의 57%)
Rf = 0.84(실리카겔, Cyc/EtOAc 1:1)
8e) 3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산
4M HCl 131㎖를 실온에서 NMP 70㎖ 중의 (Z,E)-3-(4-아세톡시-3,5-디클로로-페닐)-2-아세틸-아미노-아크릴산 12.0g(36.1mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 130℃(욕 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각한 다음, 물 200㎖를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 이 때 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고, 건조시켰다(2.9g; 순도 95%). 여과물을 Cyc/EtOAc(1:3) 300㎖로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 생성물(순도: 80%) 4g을 수득하였다.
수율: 6.0g(이론치의 66%)
ESI-MS:(M+H)+ = 250/252/254(2Cl)
Rf = 0.30(실리카겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
8f) (R)-3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
실시예 7c와 동일하게 3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산(순도: 80%) 3.00g(10.0mmol) 및 (1R)-B-클로로디이소피노-캄페일보란 6.34g(20.0mmol)을 수득하였다. 조 생성물(1.9g)을 정제없이 추가로 반응시켰다.
8g) 메틸(R)-3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트
농축된 황산 2㎖를 0℃로 냉각된 MeOH 30㎖ 중의 실시예 8f로부터의 조 생성물 용액에 가하고, 반응 혼합물을 당해 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 KHCO3로 중화시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 배합된 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 생성물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 1.8g(이론치의 75%)
8h) 메틸(R)-3-[3,5-디클로로-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트
질소 기체하에, 40% KF/Al2O3 5.79g(76.6mmol)을 아세토니트릴 20㎖ 중의 메틸(R)-3-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 2.64g(9.96mmol) 용액에 가하고, 수득된 현탁액을 실온에서 수 분 동안 교반하였다. 그 다음, 아세토니트릴 20㎖ 중의 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸실란 2.12㎖(12.0mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 3.80g(이론치의 97%)
8i) (R)-2-[3,5-디클로로-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 6f와 동일하게 메틸(R)-3-[3,5-디클로로-4-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트 3.80g(8.65mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.12g(8.65mmol)으로부터 수득하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 98:2)로 정제하였다.
수율: 3.10g(이론치의 54%)
8k) (R)-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 6g와 동일하게 (R)-2-[3,5-디클로로-4-(2-트리메틸-실라닐-에톡시-메톡시)-페닐]-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.10g(4.65mmol) 및 메탄올성 황산(0.5M) 4.48㎖로부터 수득하였다.
수율: 2.49g(이론치의 100%)
8l) (R)-1-카복시-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
물 20㎖ 중의 LiOH 0.42g(17.3mmol) 용액을 THF 50㎖ 중의 (R)-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.49g(4.64mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 10% HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 배합된 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 1.60g(이론치의 66%)
Rf = 0.05(실리카겔, DCM/MeOH 9:1)
8m) (R)-1-(3,5-디클로로-4-하이드록시-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 기체하에, DMF 10㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.29mmol), 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 63.8mg(0.34mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.17㎖(0.98mmol) 혼합물을 5분 동안 실온에서. 그 다음, HATU 124mg(0.32mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 4시간 동 안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, 구배 DCM 내지 DCM/MeOH 85:15)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 진공하에 증발시키고, 산화알루미늄을 통해 여과하고, 여기서 생성물을 DCM/MeOH 9:1로 용리시켰다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: 43mg(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 687/689(2Cl)
체류 시간(HPLC-MS): 2.8분(방법 A)
하기 화합물을 각 경우 (R)-1-카복시-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg 및 상응하는 양의 아민으로부터 동일하게 제조하였다.
실시예 8.4
(R)-1-(3,5-디-클로로-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 기체하에, DMF 10㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.29mmol), 3급-부틸 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카복실레이트(하이드로클로라이드 염으로서 사용) 105mg(0.34mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.17㎖(0.98mmol) 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, HATU 124mg(0.32mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, 구배 DCM 내지 DCM/MeOH 85:15)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 포름산 10㎖에 흡입시키고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 포화된 NH3 용액에 흡입시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 배합된 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 흡입 여과하 고, 건조시켰다.
수율: 47mg(이론치의 24%)
ESI-MS: (M+H)+ = 673/675(2Cl)
체류 시간(HPLC-MS): 2.6분(방법 A)
실시예 8.5
(R)-2-4,4'-바이피페리디닐-1-일-1-(3,5-디클로로-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 8.4와 동일하게 (R)-1-카복시-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.29mmol) 및 3급-부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 92mg(0.34mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 84mg(이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 672/674(2Cl)
체류 시간(HPLC-MS): 3.1분(방법 A)
Claims (16)
- 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 토오토머, 디아스테레오머, 에난티오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.화학식 I
위의 화학식 I에서,B는,
,
,
,
,
,
,
및
로부터 선택된 그룹이고,
R1 및 R2는 결합된 질소 원자와 함께 화학식의 그룹이고,
Y1은 탄소 원자이거나, R4가 유리 전자쌍인 경우, Y1은 질소 원자일 수 있고,R3은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹이거나,R3은 모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,상기 환에서 모노사이클릭 헤테로사이클은 하이드록시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 그룹으로 일치환 또는 이치환되거나, 임의로 하이드록시사이클로프로필, 트리플루오로메틸카보닐메틸, 아미노, 카복시-카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐-카보닐, 카복시메틸, 카복시에틸, 에톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, 카복시-에틸카보닐, 에톡시카보닐-에틸카보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 사이클로프로필설포닐, (하이드록시아미노)-카보닐메틸, 하이드록시-(메틸)-아미노카보닐-메틸 또는 메톡시아미노카보닐-메틸 그룹으로 추가로 일치환될 수 있고, 이 때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 환 탄소 또는 환 질소 원자에 결합될 수 있거나,상기 환에서 모노사이클릭 헤테로사이클은, 카복시 그룹이 질소 원자를 통해 결합되지 않는 경우, 당해 카복시 그룹으로 일치환될 수 있고,Y1이 탄소 원자인 경우, R4는 수소 원자이거나,Y1이 질소 원자인 경우, R4는 유리 전자쌍이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80) 및 (81)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118), (119), (120), (121), (122), (123), (124), (125), (126), (127), (128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136), (137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) 및 (162)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173), (174), (175), (176), (177), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (186), (187), (188), (189), (190), (191), (192), (193), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200), (201), (202), (203), (204), (205), (206), (207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214), (215), (216), (217), (218), (219), (220), (221), (222), (223), (224), (225), (226), (227), (228), (229), (230), (231), (232), (233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240), (241), (242) 및 (243)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (244), (245), (246), (247), (248), (249, (250), (251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259), (260), (261) 및 (262)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278), (279), (280) 및 (281)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292) 및 (293)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) 및 (305)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (306), (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) 및 (316)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제2항에 있어서, (317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) 및 (327)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 혼합물 및 염 뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 수화물.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 염.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 두통, 특히 편두통 또는 군발 두통의 급성 및 예방학적 치료용, 비인슐린 의존성 당뇨병("NIDDM"), 복합 국소 동통 증후군(CRPS1), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독성으로 인한 설사, 피부병, 특히 일광 화상을 포함하는 열 및 방사선 유도된 피부 손상, 염증성 질환, 예를 들면, 관절의 염증성 질환(관절염), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 확장 및 그로 인해 감소된 혈액 순환에 의해 동반되는 질환, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증의 치료용, 통증 완화용, 또는 에스트로겐 결핍 여성 및 호르몬 치료된 전립선암 환자에서 혈관 확장 및 증가된 혈류로 인한 폐경기의 홍조 증상의 예방학적 및 급성 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물이 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입됨을 특징으로 하는, 제13항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
- (a) 화학식 III의 피페리딘을 화학식 IV의 카본산 유도체 및 화학식 V의 화 합물과 반응시키거나,(b) 화학식 VI의 카복실산을 화학식 VII의 아민과 커플링시키고, 여기서 반응을 수행하기 전에, 화학식 VII의 아민의 그룹 R1 및 R2에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 통상적인 보호 그룹으로 보호하고, 사용된 임의의 보호 그룹을 반응 후 다시 개열하거나,(c) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 아민과 커플링시키고, 여기서 반응을 수행하기 전에, 화학식 VII의 아민의 그룹 R1 및 R2에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 통상적인 보호 그룹으로 보호하고, 사용된 임의의 보호 그룹을 반응 후 다시 개열하고,경우에 따라, 이로써 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성체로 분해하고/거나 이로써 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염, 특히 약제학적 사용을 위하여 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VIIH-NR1R2화학식 VIII
위의 화학식 III 내지 VIII에서,Y2 및 Y3은 동일하거나 상이할 수 있는 도핵(nucleofugic) 그룹이고,B는 제1항에서 정의된 바와 같고,Z1은 카복시 그룹을 위한 보호 그룹이고,R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,Nu는 이탈 그룹이다.
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