RS50722B - 2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzdiazepin-3-il-piperidini korišćeni u vidu cgrp antagonista - Google Patents

2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzdiazepin-3-il-piperidini korišćeni u vidu cgrp antagonista

Info

Publication number
RS50722B
RS50722B RSP-2009/0019A RSP20090019A RS50722B RS 50722 B RS50722 B RS 50722B RS P20090019 A RSP20090019 A RS P20090019A RS 50722 B RS50722 B RS 50722B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
salts
oxo
hydrates
tetrahydro
Prior art date
Application number
RSP-2009/0019A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Philipp LUSSTENBERGER
Dirk Stenkamp
Marco Santagostino
Fabio Paleari
Alexander Dreyer
Kirsten Arndt
Henri Doods
Gerhard Chaenzle
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2005/003094 external-priority patent/WO2005092880A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh. filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Publication of RS50722B publication Critical patent/RS50722B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

CGRP antagonisti opšte formule I koji su izabrani iz grupe koja sadrži: njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

2-OKSO-l ,2,4,5,-TETRAHIDRO-
1,3-BENZDIAZEPIN-3-IL-PIPERIDINI
KORIŠĆENIU VIDU CGRP
ANTAGONISTA
Predmetni pronalazak se odnosi na nove CGRP antagoniste opšte formule I
u kojoj su B, R<1>i R<2>onakvi kao što je definisano u zahtevu 1, na njihove tautomere, njihove izomere, njihove dijastereomere, njihove enantiomere, njihove hidrate, njihove smeše i njihove soli, kao i na hidrate soli, a posebno na njihove fiziološki prihvatljive sol sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, na medikamente koji sadrže ova jedinjenja, njihovu primenu i postupke za njihovo dobijanje.
STANJE TEHNIKE
U međunarodnim prijavama patenata WO 2004/037810, WO 2004/037811 i WO 2005/092889, kao i u US 2005/0215576 su već opisani CGRP antagonisti za lečenje migrene.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Kao posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se kao primeri sledeća jedinjenja:
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80) i (81),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od: (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92). (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111),
(112), (113), (114), (115), (116), (117), (118), (119), (120), (121), (122), (123), (124),
(125), (126), (127), (128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136), (137),
(138), (139), (140), (141), (142), (143),(144),(145), (146), (147), (148), (149), (150),
(151), (152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) i (162),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formuleInavode sesledeća jedinjenjakoja suizabranaiz grupe koja se sastoji od:
(163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173), (174), (175).
(176), (177), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184), (185). (186). (187). (188),
(189), (190), (191), (192), (193), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200), (201),
(202), (203), (204), (205), (206), (207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214),
(215), (216), (217), (218), (219), (220), (221), (222), (223), (224), (225), (226), (227),
(228), (229), (230), (231), (232), (233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240),
(241), (242) i (243),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formuleInavode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(244), (245), (246), (247), (248), (249), (250), (251), (252), (253), (254), (255), (256),
(257), (258), (259), (260), (261) i (262), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273), (274), (275),
(276), (277), (278), (279), (280) i (281),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(282), (283), (284), (285), (286), (287), (288), (289), (290), (291), (292) i (293),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) i (305),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(306), (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) i (316),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Kao naredna posebno poželjna jedinjenja gore navedene opšte formule I navode se sledeća jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od:
(317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) i (327),
njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
UPOTREBLJENI POJMOVI I DEFINICIJE
U okviru ove prijave kod definicija mogućih supstituenata, ovi supstituenti mogu biti predstavljeni u vidu strukturne formule. Pri tome, ukoliko u strukturnoj formuli supstituenta postoji zvezdica (<*>), onda ona označava mesto vezivanja ostatka molekula.
Isto tako, predmetnim pronalaskom su obuhvaćena jedinjenja prema pronalasku, uključujući i njihove soli u kojima su jedan ili više atoma vodonika, na primer, jedan, dva, tri, četiri ili pet atoma vodonika, zamenjeni sa deuterijumom.
Jedinjenja opšte formule I mogu posedovati kiselinske grupe, a posebno karboksil grupe, i/ili bazne grupe, kao npr. arnino funkcije. Jedinjenja opšte formule I zbog toga, između ostalog, mogu biti u obliku unutrašnjih soli, kao soli sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim kiselinama, kao na primer, bromovodoničnom kiselinom, fosfornom kiselinom, azotnom kiselinom, sonom kiselinom, sumpornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, benzolsulfonskom kiselinomp-toluolsulfonskom kiselinom, ili sa organskim kiselinama, kao što su, na primer, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, bademova kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ili kao soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama kao što su hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala, na primer, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, ili karbonati, amonijak, cink ili amonijum hidroksid ili organski amini kao što su npr. dietilamin, triletilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, cikloheksilamin, dicikloheksilamin.
Kao što je napred navedeno, jedinjenja formule I mogu biti prevedena u svoje soli, a naročito za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki i farmakološki prihvatljive soli. Ove soli mogu biti, sa jedne strane u vidu fiziološki i farmakološki prihvatljivih kiselinskih adicionih soli jedinjenja formule I sa neorganskim i organskim kiselinama. Sa druge strane, ako B sadrži fenolnu OH grupu, jedinjenja formule I mogu takođe biti prevedena reakcijom sa neorganskim bazama u fiziološki i farmakološki prihvatljive soli sa kationima alkalnih ili zemno alkalnih metala kao protiv - jonima. Kiselinske adicione soli mogu se dobiti, na primer, upotrebom sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline ili maleinske kiseline. Takođe je moguće upotrebni smeše napred navedenih kiselina. Soli alkalnih i zemnoalkalnih metala jedinjenja formule I su prvenstveno hidroksidi i hidridi alkalnih i zemnoalkalnih metala, od kojih su poželjni hidroksidi i hidridi zemnoalkalnih metala, a naročito natrijuma i kalijuma, pri čemu su posebno poželjni natrijum i kalijum hidroksid.
Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati kao racemati ako imaju samo jedan hiralni element, ali takođe se mogu dobiti i kao čisti enantiomeri, ti. u( R)ili (S) obliku. Poželjna jedinjenja su ona koja se pojavljuju kao racemati ili u C& obliku.
Međutim, prijava takođe obuhvata sve pojedinačne dijastereomerne parove antipoda ili njihove smeše koje se pojavljuju kada u jedinjenjima opšte formule I ima više od jednog hiralnog elementa, kao i pojedinačne optičke aktivne enantiomere koji obrazuju napred navedene racemate.
Predmetna prijava se odnosi na navedena jedinjenja, eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata u obliku tautomera, kao i u obliku slobodnih baza iD odgovarajućih kiselinskih adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama, kao što su na primer, kiselinske adicione soli sa hdogenovodoničnim kiselinama, na primer hlorovodoničnom ili bromovodoničnom kiselinom, ili sa organskim kiselinama, kao što su na primer oksalna, fumarna, diglikolna ili metansulfonska kiselina.
POSTUPCI ZA DOBUANJE
Jedinjenja opšte formule I se dobijaju metodima koji su u principu poznati. Sledeće metode su se pokazale kao posebno podesne za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema pronalasku: (a) za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred navedeno:
reakcijom piperidina formule HI
sa derivatom ugljene kiseline opšte formule IV
u kojoj V? i Tf<3>označavaju nukleofugne grupe, koje mogu biti identične ili različite, a prvenstveno su atom hlora,p-nitrofenoksi ili trihlormetoksi grupa,
i sa jedinjenjem opšte formule V
u kojoj je B onakvo kao što je napred navedeno i Z<1>označava zaštitnu grupu za karboksi grupu, na primer, Ci_6 - alkil ili benzil grupu, pri čemu alkil grupe mogu biti linearne ili razgranate i benzil grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve metoksi grupe. Z<1>prvenstveno označava metil, etil,te/r.buni ili benzil grupu.
U prvom koraku jedinjenja opšte formule III reaguju u rastvaraču, na primer, dihlormetanu, THF, piridinu ili njihovim smešama, na temperaturi između - 20 i 50°C u prisustvu baze, na primer, trietilamina, piridina ili etildiizopropilamina, sa derivatima ugljene kiseline opšte formule IV. Rezultujući intermedijeri mogu se prečišcavati ili reagovati bez prečišćavanja. Reakcija ovih intermedijera sa jedinjenjima opšte formule V se takođe vrši u jednom od napred navedenih rastvarača i na temperaturama koje su napred navedene, u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili piridin, sa ili bez dodatka aktivacionog agensa, kao što je npr. 4 - dimetilammopiridin. Radi aktiviranja jedinjenja opšte formule V mogu takođe biti deprotonovana pomoću metalnih hidrida, kao što su npr. NaH ili KH, pri čemu u ovom slučaju nema potrebe za prisustvom baze ili aktivacionog agensa.
Polazna jedinjenja formule III i IV su komercijalno raspoloživa, poznata iz literature ili se mogu dobiti metodama koje su poznate iz literature.
Postupci za dobijanje jedinjenja opšte formule m su, na primer, opisani u EP
1619187 Al.
(b) Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred navedeno: kuplovanjem karboksilne kiseline opšte formule VI u kojoj je B onakvo kao što je napred navedeno, sa aminom opšte formule VII
u kojoj su R<1>i R<2>onakvi kao što je napred navedeno. Pre nego što otpočne izvođenje reakcije, karboksilno - kiselinske funkcije, primarne ili sekundarne arnino funkcije ili hidroksi funkcije koje su eventualno prisutne u grupama R<1>i R<2>amina opšte formule VII mogu biti zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama i bilo koja zaštitna grupa koja se za to upotrebi može se odvojiti posle reakcije korišcenjem metoda koje su poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.
Kuplovanje se prvenstveno izvodi korišcenjem metoda koje su poznate iz hernije peptida (vidi npr. Houben - Weil, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2), na primer korišcenjem karbodiimida, kao što su npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC) ili etil - (3 - dimetilamino - propil) - karbodiimid,O- {\ H-benzotriazol -1 - il) -N, N, N' N'-tetrametiluronijum - heksafluorfosfat (HBTU) ili tetrafluorborat (rBTU) iliIH-benzotriazol -1 - il - oksi - tris - (dimetilamino) - fosfonijum - heksafluorfosfat (BOP). Dodavanjem 1 - hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3 - hidroksi - 4 - okso - 3,4 - dihidro -1,2,3 - benzotriazina (HOObt) može se povećati brzina reakcije. Kuplovanja se normalno izvode sa ekvimolarnim količinama kuplujućih komponenata, kao i kuplujućih reagenasa u rastvaračirna kao što su dihlormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA),N-metilpirolidon (NMP) ili njihove smeše, i na temperaturama između - 30 i +30°C, a prvenstveno između - 20 i +25°C. Ukoliko je potrebno, kao dodatna pomoćna baza se prvenstveno koristiN-etildiizopropilamin (Hinigova baza).
Kao drugi postupak kuplovanja za sintezu jedinjenja opšte formule I koristi se takozvani "anhidridni postupak" (vidi takođe: M. Bodanszky, "Pepude Chemistrv", Springer-Verlag 1988, str. 58-59; M. Bodanszkjr, "Principles of Peptide Svnthesis", Springer-Verlag 1984, str. 21-27). Prvenstven je "mešoviti anhidridni postupak" u Vonovoj varijanti 0. R Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73,3547 (1951)), u kome treba da se kupluje mešoviti anhidrid karboksilne kiseline opšte formule VI, dobija se monoizobutil karbonat, korišcenjem izobutil hlorokarbonata u prisustvu baza kao što su 4 - metilmorfolin ili 4 - etilmorfolin. Dobijanje ovih mešovitih anhidrida i kuplovanje sa aminima opšte formule VH se vrši u jednoreaktorskom procesu, korišcenjem napred navedenih rastvarača i na temperaturama između - 20°C i +25°C, a prvenstveno između 0°Ci+25°C. (c) Za dobijanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj su sve grupe onakve kao što je napred navedeno:
kuplovanjem jedinjenja opšte formule Vm
u kojoj je B onakvo kao što je napred navedeno i Nu označava jednu odvojivu grupu, na primer, atom halogena, kao što je atom hlora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi grupu sa 1 do 10 atoma ugljenikau alkil delu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu eventualno mono -, di - ili trisupstituisanu sa atomima hlora ili broma, metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ilirazličiti, IH-imidazol -1 -il, IH-pirazol -1 - il eventualno supstituisan sa jednom ili dve metil grupe u ugljeničnomskeletu, 1 H-1,2,4 - triazol -1 - il, IH-1,2,3-triazol -1 - il, IH-1,2,3,4 -tetrazol -1 - il, vinil, propargil,p-
nitrofenil, 2,4 - dinitrofenil, trihlorfenil, pentahlorfenil, pentafluorfenil, piranil ili piridinil, dunetilaminiloksi,2( 1H)- oksopiridin -1 - il - oksi, 2,5 - dioksopirolidin -1 - iloksi,ftalimidiloksi, IH-benzo - triazol -1 - iloksi ili azid grupu, sa aminom opšte formule VII
u kojoj su R<1>i R<2>onakvi kao što je napred navedeno.
Pre reakcije bilo koje karboksilno - kiselinske funkcije, primarne ili sekundarne amino funkcije koje su prisutne u grupama R<1>i R<2>amina opšte formule VII mogu biti zaštićene uobičajenim zaštitnim grupama, a posle reakcije za to upotrebljene zaštitne grupe mogu biti ponovo odvojene korišćenjem metoda koji su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.
Reakcija se izvodi pod Schotten - Baumann ili Einhom uslovima, ti. komponente reaguju u prisustvu najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze, na temperaturama između - 50°C i +120°C, a prvenstveno između - 10°C i +30°C, i eventualno u prisustvu rastvarača. Pomoćne baze koje se koriste su prvenstveno hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, npr. natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili barijum hidroksid, karbonati alkalnih metala, npr. natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, acetau' alkalnih metala, npr. natrijum ili kalijum acetat, kao i tercijarni arnini, npr. piridin, 2,4,6 - trimetilpiridin, hinolin, trietilamin,N-etildiizopropilamin,N-etildirikloheksilarnin, 1,4 - di - azabiciklo[2,2,2]oktan ili 1,8 - diaza- biciklo[5,4,0]undec - 7 - en, a kao rastvarači se mogu upotrebiti, na primer, dihlormetan, tetrahidrofuran, 1,4 - dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid,N-metilpirolidon ili njihove smeše; ukoliko se kao pomoćne baze koriste hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala, karbonati ili acetau' alkalnih metala, onda se reakcionoj smeši može takođe dodati voda kao kosolvent
Nova jedinjenja opšte formule I prema pronalasku sadrže jedan ili više hiralnih centara. Ako, na primer, postoje dva hiralna centra, onda jedinjenja mogu postojali u obliku dva para dijastereomernih antipoda. Pronalazak obuhvata pojedinačne izomere, kao i njihove smeše.
Dijastereomeri se mogu razdvojiti na osnovu svojih različitih fiziko - hemijskih svojstava, npr. frakcionom kristalizacijom iz podesnih rastvarača, tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) ili kolonskom hromatografijom, korišcenjem hiralnih ili prvenstveno nehiralnih stacionarnih faza.
Racemati obuhvaćeni opštom formulom I mogu se razdvojiti, na primer, sa HPLC na podesne hiralne stacionarne faze (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji sadrže bazne ili kiselinske funkcije takođe mogu biti razdvojeni preko dijastereomernih, optički aktivnih soli koje je dobijaju reakcijom sa optički aktivnom kiselinom kao što je, na primer, (+) - ili (-) - vinska kiselina, (+) - ili (-) - diacetilvinska kiselina, (+) - ili (-) - monometiltartrat ili (+) - ili (-) - kamforsulfonska kiselina, odn. sa optički aktivnom bazom, na primer, sa ( R) - (+) -1 - feniletilaminom, (S) - (-) -1 - feniletilaminom ili (S) - brucinom.
Prema uobičajenom metodu za razdvajanje izomera, racemat jedinjenja opšte formule I reaguje sa jednom od napred navedenih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnim količinama u rastvaraču i njihove rezultujuće kristalne, dijastereomerne optički aktivne soli se razdvajaju na osnovu njihove različite rastvorljivosti. Ova reakcija se može izvesti u bilo kom tipu rastvarača, ukoliko imaju dovoljnu razliku u pogledu rastvorljivosti soli. Prvenstveno se koriste metanol, etanol ili njihove smeše, na primer, u zapreminskom odnosu od 50:50. Onda se svaka od optički aktivnih soli rastvori u vodi, pa se pažljivo neutrališe sa bazom, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat ili sa podesnom kiselinom, npr. sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom ili vodenim rastvorom metansulfonske kiseline, i na ovaj način se odgovarajuće slobodno jedinjenje dobija u (+)- ili(-) obliku.
( R) - ili (S) enantiomer sami ili u smeši dva optički aktivna dijastereomema jedinjenja obuhvaćena opštom formulom I mogu se takođe dobiti izvođenjem sinteza koje su gore opisane sa podesnim reakdonim komponentama u( R)ili (S) konfiguraciji.
Hidroksikarboksilne kiseline opšte formule V koje su potrebne za sintezu
u kojoj je B onakvo kao što je napred navedeno i Z<1>označava zaštitnu grupu za karboksi grupu, na primer, C4.6- alkil ili benzil grupu, pri čemu alkil grupe mogu biti linearne ili razgranate i benzil grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve metoksi grupe, pri čemu Z<1>prvenstveno označava metil, etil,te/r.butil ili benzil grupu, mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule IX
u kojoj je B onakvo kao što je napred navedeno.
Diazotiziranjem jedinjenja opšte formule K sa podesnim diazotizirajućim agensom, a prvenstveno natrijum nitritom u kiselom medijumu, moguće je dobiti jedinjenja opšte formule V. Kada se koriste enantiomerno čista jedinjenja, onda se dobijaju enantiomerno čista hidroksikarboksilno - kiselinska jedinjenja, a reakcija se odvija sa retencijom konfiguracije.
Alternativni metod dobijanja jedinjenja opšte formule V sadrži reakciju aldehida opšte formule X
u kojoj je B onakvo kao stoje napred navedeno, saA'"-acetilglicinom u anhidridu sirćetne kiseline kao rastvaraču, u prisustvu acetata alkalnih metala, a prvenstveno natrijum ili kalijum acetata, na podesnoj temperaturi, a prvenstveno od 80 do 130°C. Azlaktoni koji se dobijaju kao primarni proizvod se hidrolizuju bez izolovanja da bi formirali jedinjenja opšte formule XI
u kojoj je B onakvo kao što je napred navedeno.
Daljom reakcijom u prisustvu vodenih rastvora neorganskih kiselina, kao što su na primer, sumporna, fosforna ili hlorovodonična kiselina, a prvenstveno hlorovodonična kiselina, dobijaju se jedinjenja opšte formule XQ
u kojoj je B onakvo kao što je napred navedeno. Onda se ona mogu prevesti sa podesnim redukcionim agensima u jedinjenja opšte formule V.
Podesni redukcioni agensi su borohidridi alkalnih metala, kao što su natrijum ili kalijum borohidrid. Drugi podesni redukcioni agensi su hlordialkilborani, kao stoje npr. hlorodicikloheksilboran. Ako se koriste hiralni hlordialkilborani, kao što je npr. B - hlordiizopinokarnfeilboran, onda jedinjenja opšte formule V mogu biti izolovana u enantiomerno čistom obliku.
Dalja reakcija jedinjenja opšte formule V, u kojoj Z<1>označava atom vodonika, sa jedinjenjima opšte formule V, u kojoj je Z<1>onakvo kao što je napred navedeno, odvija se u alkoholnom medijumu, a prvenstveno u metanolu ili etanolu, u prisustvu podesne kiseline, kao stoje hlorovodonična kiselina. Reakcija se alternativno može izvršiti kao reakcija u alkoholnim rastvaračima, a prvenstveno metanolu, sa tionil hloridom.
Sledeći metod za dobijanje jedinjenja opšte formule V obuhvata aMovanje jedinjenja
formule XD3
sa aril ili heteroaril - metilhalogenidom opšte formuleXIV
u kojoj Hal označava atom hlora, broma ili joda i B je onakvo kao što je napred navedeno, analogno metodama koje su poznate iz literature (MichaelT. Crimmins, Kyle A. Emmitte i Jason D. Katz, Org. Lett 2,2165-2167 [2000]). Dobijeni dijastereometni proizvodi se onda mogu izdvojiti korišcenjem fiziko -hemijskih metoda, a prvenstveno hromatografskih metoda ili rekristalizacijom. Hidrolitičko odvajanje hiralne pomoćne, kao i odvajanje benzil zaštitne grupe obezbeđuju da ovo bude metod dobijanja enantiomerno čistih hidroksikarboksilno - kiselinskih jedinjenja opšte formule V. Sva jedinjenja opšte formule I, koja sadrže primarne ili sekundarne amino, hidroksi ili hidroksikarbonil funkcije, prvenstveno se dobijaju od prekursora snabdevenih zaštitnim grupama. Primeri zaštitnih grupa za amino funkcije obuhvataju, na primer, benziloksikarbonil, 2 - nitrobenziloksikarbonil, 4 - nitrobenziloksikarbonil, 4 - metoksibenziloksikarbonil, 2 - hlorbenziloksikarbonil, 3 - hlorbenziloksikarbonil, 4 - hlorbenziloksikarbonil, 4 - bifenilil - a,a - dimetil - benziloksikarbonil ili 3,5 - dimetoksi - a,a - dimetil - benziloksikarbonil grupu, alkoksikarbonil grupu sa ukupno 1 do 5 atoma ugljenika u alkil delu, kao na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil.n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil,n-butoksikarbonil, 1 - metilpropoksikarbonil, 2 - metilpropoksikarbonil iliterc.butiloksikarbonil grupu, aliloksikarbonil, 2,2,2 - trihlor -
(1,1 - dimetiletoksi)karbonil ili 9 - fluorenilmetoksikarbonil grupu ili formil, acetil ili trifluoracetil grupu. Kao zaštitna grupa za hidroksi funkcije u obzir dolaze, na primer, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropil,terc.butildimetilsilil ilitete.butildifenilsilil grupa.terc.butil, benzil, 4 - metoksibenzil ili 3,4 - dimetoksibenzil grupa. Kao zaštitna grupa za hidroksikarbonil funkcije u obzir dolaze, na primer, alkil grupa sa ukupno 1 do 5 atoma ugljenika, kao na primer, metil, etil,n- propil, izopropil,n- butil,terc.butil, alil, 2,2,2 - trihloretil, benzil ili 4 - metoksibenzil grupa.
Nova jedinjenja opšte formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju vredna farmakološka svojsva, koja su bazirana na njihovim selektivnim CGRP - antagonističkim svojstvima. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, na njihovu primenu, kao i na njihovo dobijanje.
Napred navedena nova jedinjenja i njihove fiziološki prihvatljive soli poseduju CGRP-antagonistička svojstva i pokazuju dobar afinitet u studijama vezivanja za CGRP - receptore. Jedinjenja imaju CGRP - antagonistička svojstva u farmakološkim test - sistemima opisanim u nastavku.
Da bi se demonstrirao afinitet napred navedenih jedinjenja za humane CGRP - receptore i njihova antagonistička svojstva izvedeni su sledeći eksperimenti: A. Studije vezivanja sa SK - N - MC ćelijama ( koje izražavaju humani CGRP - receptor) SK- N - MC - ćelije su kultivisane u "Dulbecco's modified Eagle Medium". Zatim je medijum odstranjen iz konfluentnih kultura. Ćelije su isprane dva puta sa PBS - puferom (Gibco 041 - 04190 M), pa su odvojene dodavanjem PBS - pufera pomešanog sa 0.02% EDTA i izolovane su centrifugiranjem. Posle ponovnog suspendovanja u 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (u mM): NaCl 120, KC15.4, NaHC0316.2, MgS040.8, NaHP041.0, CaCl21.8, D - glukoza 5.5, HEPES 30, pH 7.40] ćelije su dva puta centrifugirane pri 100 x g, pa su ponovo suspendovane u BSS. Posle određivanja broja ćelija, ćelije su
homogenizovane upotrebom Ultra - Turraxa i centrifugirane su 10 minuta pri 3000 x g.
Izbistreni sloj tečnosti je prosut, pa je peleta ponovo centrifugirana u Tris - puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2,1 mM EDTA, pH 7.40), zatim je obogaćena sa 1% albumina iz goveđeg seruma i 0.1% bacitracina, pa je ponovo centrifugirana i ponovo je suspendovana (1 ml / 1000000 ćelija). Homogenizovani proizvod je zamrznut na - 80°C. Pod ovim uslovima membrane preparata su stabilne duže od 6 nedelja.
Posle topljenja homogenizovani proizvod je razređen u odnosu 1:10 sa test - puferom (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2,1 mM EDTA, pH 7.40), pa je homogenizovan sa Ultra - Turraxom. 230 ul homogenizovanog proizvoda je inkubirano tokom 180 minuta na sobnoj temperaturi sa 50 pM<125>I - jodotirozil - kalcitonin - genski povezanog peptida (Amersham) i rastućim koncentracijama testiranih supstanci u ukupnoj zapremini od 250 ul. Inkubacija je okončana brzim filtriranjem kroz GF/B filtere sa staklenim vlaknima tretiranim sa olietileniminom (0.1%) korišcenjem prikupljača ćelija. Radioaktivost vezana za proteine je izmerena korišcenjem gama brojača. Nespecifično vezivanje je definisano kao vezana radioaktivnost u prisustvu 1 uM humanog CGRP - alfa tokom inkubacije.
Krive koncentracija - vezivanje su analizirane primenom kompjuterski izvršenog nelinearnog fitovanja krivih.
Napred navedena jedinjenja pokazala su u opisanom testu IC50- vrednosu < 10000 nM.
B.CGRP - antagonizam u SK - N - MC - ćelijama
SK - N - MC - ćelije (1 milion ćelija) su isprane dva puta sa 250 ul inkubacionog pufera (Hanks' HEPES, 1 mM 3 - izobutil -1 - metilksantina, 1 % BSA, pH 7.4), pa su prethodno inkubirane na 37°C tokom 15 minuta. Posle dodavanja CGRP (10 ul) kao agonista u rastućim koncentracijama (10"<11>do 10<*>M) ili dodatno, supstance u 3 do 4 različite koncentracije, smeša je inkubirana još 15 minuta.
Onda je ekstrahovan intracelularni cAMP dodavanjem 20 ul 1M HC1 i centrifugiranjem (2000 xg, 4°C tokom 15 minuta). Izbistreni slojevi tečnosti, odn. supernatanti su zamrznuti u tečnom azotu i čuvani na - 20°C.
Sadržaji cAMP u uzorcima su određeni radioimuno testom (Fa. Amersham), dok su pA2vrednosti antagonistički delujuđh supstanci određeni grafički.
Jedinjenja prema pronalasku pokazuju CGRP - antagonistička svojstva u opisanomin vitrotest modelu, u oblasti doza između IO"<12>i 10"<5>M.
TIPOVI INDIKACIJA
U pogledu svojih farmakoloških svojstava, jedinjenja prema pronalasku i njihove soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama su stoga podesne za akutno i profilaktičko lečenje glavobolja, a posebno migrene, histaminskih glavobolja i glavobolja usled stresa. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku takođe imaju pozitivan efekat na sledeće bolesti: dijabetes melitus bez zavisnosti od insulina (engl. non - insulin - dependent diabetes mellitus, skr. NIDDM), kardiovaskularna oboljenja, morfinska tolerancija, dijareja izazvana toksinom klostridijuma, kožne bolesti, a posebno oštećenja kože izazvana dejstvom toplote i zračenja uključujući opekotine od sunca, lišaj, prurigo, pruriginozne toksidermije i izraženi svrab, zapaljenske bolesti, npr. zapaljenske bolesti zglobova (osteoartritis, reumatoidni artritis, neurogeni artritis), generalizovani reumatizam mekih tkiva (fibromijalgija), neurogensko zapaljenje oralne mukoze, zapaljenske bolesti pluća, alergijski rinitis, astma, HOBP (engl. COPD), bolesti praćene sa prekomernom vazodilatacijom i rezultujućim smanjenim snabdevanjem tkiva sa krvi, kao što su npr. šok i sepsa, hronični bolovi, kao što su dijabetičarske neuropatije, neuropatije indukovane hemoterapijom, H1V- indukovane neuropatije, postherpesne neuropatije, neuropatije indukovane traumom tkiva, trigeminalne neuralgije, temporomandibularne disfunkcije, CRPS (kompleksni sindrom regionalnog bola, engl. complex regional pain svndrome), bol u leđima i visceralne bolesti, kao što je npr. sindrom iritabilnih creva (engl. irritable bowel svndrome, skr. IBS), sindrom upale creva. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku generalno imaju efekat ublažavanja bola. Kod simptoma talasa toplote, odn. valunga u menopauzi izazvanih vazodilatacijom i povećanim protokom krvi kod žena sa deficitom estrogena i kod pacijenata sa karcinomom prostate lečenih hormonima i kastriranih muškaraca, CGRP - antagonisti prema predmetnoj prijavi imaju povoljan efekat sa preventivnim i akutno - terapijskim kapacitetom, pri čemu se ovaj terapeutski pristup razlikuje od hormonske zamene po odsustvu neželjenih efekata.
Jedinjenja prema pronalasku su prvenstveno podesna za akutno i preventivno lečenje migrene i tzv. histarninskih glavobolja, za lečenje sindroma iritabilnih creva (engl. IBS) i za preventivno i akutno lečenje toplotnih talasa, odn. valunga kod žena sa deficitom estrogena.
Doza koja je potrebna za ostvarivanje odgovarajućeg efekta je obično od 0.0001 do 3 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.01 do 1 mg/kg telesne težine, kada se daje intravenski ili subkutano, i od 0.01 do 10 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.1 do 10 mg/kg telesne težine, kada se daje oralno, nazalno ili inhalacijom, jednom do tri puta dnevno u svakom slučaju.
Ako se lečenje sa CGRP - antagonistima i/ili inhibitorima oslobađanja CGRP daje kao dopuna uobičajenoj hormonskoj zameni, preporučljivo je da se napred navedene doze smanje, u kom slučaju doza može biti od 1/5 od donjih navedenih granica do 1/1 od gornjih navedenih granica.
Pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku kao vrednih
adjuvanasa za proizvodnju i prečišćavanje (afinitetnom hromatografijom) antitela, kao i u testovima RIA i ELISA, posle podesnog radioaktivnog markiranja, na primer, tricijacijom podesnih prekursora, na primer katalitičkom hidrogenacijom sa tricijumom ili zamenom atoma halogena sa tricijumom, i kao dijagnostički ili analitički adjuvans u istraživanjima neurotransmitera.
KOMBINACIJE
Kategorije aktivnih materija koje se mogu upotrebljavati u kombinaciji obuhvataju npr. antiemetike, prokinetike, neuroleptike, antidepresive, antagoniste neurokinina, antikonvulzive, antagoniste histamin - Hl - receptora,
p - blokatore, a - agoniste i a - antagoniste, ergot - alkaloide, blage analgetike, nesteriodne antiinflogistike, kortikosteroide, antagoniste kalcijuma, 5 - HTib/id-agoniste ili druga antimigrenska sredstva, koji mogu biti formulisani zajedno sa jednim ili vise uobičajenih inertnih nosača i/ili razređivača, npr. sa kukuruznim škrobom, mlečnim šećerom, šećerom od šećerne trske, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerinom, vodom/sorbitolom, vodom/polieitlenglikolom, propilenglikolom, cetilstearil alkoholom, karboksimeitlcelulozom ili masnim supstancama, kao što su čvrsta mast ili sa njihovim podesnim smešama, u uobičajene galenske preparate, kao što su tablete, dražeje, kapsule, praškovi, suspenzije, rastvori, dozirani aerosoli ili supozitorije.
Na taj način, druge aktivne materije koje se mogu koristiti za napred navedene kombinacije obuhvataju, na primer, nesteroidne antiflogistike aceklofenak, acemetacin, acetilsalicilnu kiselinu, acetaminofen (paracetamol), azatioprin, diklofenak, diflunizal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, leflunomid, lomoksikam, mefenaminsku kiselinu, naproksen, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, zomepirak ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i meloksikam i druge selektivne COX2 - inhibitore, kao što su, na primer, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, etorikoksib i celekoksib, kao i supstance koje inhibiraju ranije ili kasnije faze u sintezi prostanglandina ili antagoniste receptora prostaglandina, kao što su npr. antagonisti EP2
- receptora i antagonisti IP - receptora.
Takođe se mogu koristiti ergotamin, dihidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenhidramin, dklizin, prometazin, hlorpromazin, vigabatrin, timolol, izometepten, pizotifen, botoks, gabapentin, pregabalin, duloksetin, topiramat, riboflavin, montelukast, lizinopril, mikardis, prohlorperazin, deksametazon, flunarizin, dekstropropoksifen, meperidin, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproat, amitriptilin, imipramin, venlafaksin, lidokain ili diltiazem i drugi 5 - HTib/id - agonisti, kao što su npr. almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan i zolmitriptan.
Pored toga, CGRP - antagonisti se mogu kombinovati sa sledećim: antagonisti vaniloidnog receptora, kao što su npr. VR -1 antagonisti, antagonisti receptora glutamata, kao što su npr. antagonisti mGlu5 - receptora, antagonisti mGlul- receptora, antagonisti iGlu5 - receptora, antagonisti AMPA - receptora, blokatori purinskog receptora, kao što su npr. P2X3 antagonisti, inhibitori NO - sintaze, kao što su npr. iNOS inhibitori, blokatori kalcijumskih kanala, kao što su npr. blokatori PQ - tipa, blokatori N - tipa, otvarači kalijumskih kanala, kao što su npr. KCNQ otvarači kanala, blokatori natrijumskih kanala, kao što su npr. PN3 blokatori kanala, antagonisti NMDA-receptora, antagonisti jonskih kanala osetijivih na kiseline, kao što su npr. ASIC3 antagonisti, antagonisti bradikininskih receptora, kao što su npr. antagonisti BI - receptora, agonisti kanabinoidnih receptora, kao što su npr. CB2 agonisti, CB1 agonisti, agonisti somatostatinskih receptora, kao što su npr. agonisti sst2 receptora.
Doza za ove aktivne materije je obično od 1/5 uobičajeno preporučenih doza do 1/1 uobičajeno preporučenih doza, ti. na primer od 20 do 100 mg sumatriptana.
FORMULACIJE
Jedinjenja dobijena prema pronalasku mogu se davati ili samostalno ili eventualno u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za lečenje migrene intravenski, subkutano, intramuskularno, intraaritkularno, intrarektalno ili intranazalno, inhalacijom, topički, transdermalno ili oralno, dok su za inhalaciju posebno podesne aerosolne formulacije. Kombinacije se mogu davati ili istovremeno, ili uzastopno.
Podesne forme za davanje obuhvataju, na primer, tablete, kapsule, rastvore, sirupe, emulzije ili praškove za inhalaciju ili aerosole za inhalaciju. Udeo farmaceutski aktivnog, odnosno aktivnih jedinjenja bi trebao da bude u opsegu od 0.1 do 90 tež. %, a prvenstveno od 0.5 do 50 tež. %, od ukupne težine kompozicije, ti. u količinama koje su dovoljne da se postigne napred navedena veličina doze.
Preparati se mogu davati oralno u obliku tableta, praškova, praskova u kapsulama (npr. u čvrstim želatinskim kapsulama) ili kao rastvori ili suspenzije. Kada se daju inhalacijom, onda se kombinacija aktivnih materija može davati kao prašak, vodeni ili vodeno - etanolski rastvor ili kao formulacija za davanje pod pritiskom pogonskog gasa.
Stoga je poželjno da su farmaceutske formulacije karakterisane time što sadrže jedno ili više jedinjenja formule I prema poželjnim primerima koji su napred opisani.
Posebno je poželjno kada se jedinjenja formule I daju oralno, a najpoželjnije je kada se daju jednom ili dva puta dnevno. Podesne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivnih materija sa poznatim eksipijensima, na primer inertnim razređivačima, kao što su kalcijum karbonat, kalđjum fosfat ili laktoza, dezintegrantima, kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivima, kao što je škrob ili želatin, lubrikantima, kao što su magnezijum stearat ili talk, i/ili sredstvima za odloženo oslobađanje, kao što su karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat ili polivinil acetat. Tablete takođe mogu imati nekoliko slojeva.
Analogno tome, mogu se pripremati dražeje prevlačenjem jezgara izrađenih analogno
tabletama sa supstancama koje se normalno koriste za prevlačenje tableta, na primer, kolidonom ili šelakom, guma arabikom, talkom, titanijum dioksidom ili šećerom. Da bi se postiglo odloženo dejstvo ili sprečile nekompatibilnosti, jezgro se takođe može sastojati od nekoliko slojeva. Slično tome, prevlake tableta mogu se sastojati od nekoliko slojeva da bi se ostvarilo odloženo dejstvo, eventualno korišcenjem eksipijenasa koji su napred navedeni za tablete.
Sirupi koji sadrže aktivne materije ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu dodatno sadržali zaslađivač kao što su saharin, ciklamat, glicerol ili šećer i poboljšavače ukusa, npr. arome, kao što su ekstrakt vanile ili narandže. Oni takođe mogu sadržati adjuvanse za suspenzije ili zgušnjavaće, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, agense za vlaženje, kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervanse, kao što sup-hidroksibenzoati.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacija aktivnih materija mogu, na primer, da se dobiju mešanjem aktivnih materija sa inertnim nosačima, kao što su laktoza ili sorbitol i njihovim pakovanjem u želatinske kapsule. Podesne supozitorije mogu se napraviti, na primer, mešanjem sa nosačima koji su predviđeni za tu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol ili njihovi derivati.
Eksipijensi, odnosno pomoćne materije koje se mogu koristiti obuhvataju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (npr. frakcije petroleja), biljna ulja (npr. ulje od kikirikija ili susamovo ulje), mono - ili polifunkcionalne alkohole (npr. etanol ili glicerol), nosače kao što su npr. prirodni mineralni prahovi (npr. kaolini, gline, talk, kreda), sintetički mineralni prahovi (npr. visokodispergovana silicijumova kiselina i silikati), šećere (šećer od šećerne trske, laktoza i glukoza), emulgatore (npr. lignin, sulfitne lužine, metilceluloza, škrob i polivinilpirolidon) i lubrikante (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum laurilsulfat).
Tablete za oralno davanje očigledno mogu sadržati, pored napred navedenih nosača, aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa različitim dodatnim supstancama kao što su škrob, a prvenstveno krompirov škrob, želatin i slično. Lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat i talk mogu se takođe koristiti za tabletiranje. U slučaju vodenih suspenzija aktivne materije se mogu mešati sa različitim poboljšavačima ukusa ili bojama pored napred navedenih eksipijenasa.
Takođe je poželjno kada se jedinjenja formule I daju inhalacijom, a posebno je poželjno kada se daju jednom ili dva puta dnevno. Za ovu svrhu jedinjenja formule I moraju da se pripreme u takvim oblicima koji su podesni za inhalaciju. Preparati za inhalaciju obuhvataju praškove za inhaliranje, dozirane aerosole koji sadrže pogonske gasove ili rastvore za inhalaciju bez pogonskog gasa koji su eventualno pomešani sa uobičajenim fiziološki prihvatljivim eksipisijensima.
U okviru predmetnog pronalaska, izraz rastvori za inhalaciju bez pogonskog gasa takođe obuhvata koncentrate ili sterilne rastvore za inhalaciju spremne za upotrebu. Formulacije koje se mogu koristiti u okviru predmetnog pronalaska su opisane detaljnije u sledećem delu opisa pronalaska.
EKSPERIMENTALNI DEO
Po pravilu, za dobijena jedinjenja određeni su<*>H - NMR i/ili maseni spektri. Ukoliko nije drugačije navedeno, Rf vrednosti su dobijene korišcenjem TI£ (tankoslojna hromatografija) ploča od silika gela spremnih za upotrebu 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, artikal br. 1.05714) bez zasićenja komore.
Odnosi koji su dati za eluente odnose se na jedinice zapremine rastvarača o kojima je reč. Jedinice zapremine koje su specifikovane za NH3se odnose na koncentrovani rastvor NH3u vodi.
Ukoliko nije drugačije navedeno, rastvori baza i soli koji su korišćeni za preradu reakcionih rastvora su vodeni sistemi specifikovanih koncentracija.
Za hromatografeko prečišćavanje korišćen je silika gel firme Millipore (MATREX™, 35 - 70 um).
Dati HPLC podaci su izmereni korišcenjem parametara koji su navedeni u nastavku:
metoda A:
Analitička kolona: Zorbaks - kolona (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura kolone: 30°C; protok: 1.6 mlVmin; zapremina ubrizgavanja: 5 ul; detekcija na 254 nm
metoda B:
Analitička kolona: Zorbaks - kolona (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura kolone: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina ubrizgavanja: 5 ul; detekcija na 254 nm
metoda C:
Analitička kolona: Zorbaks - kolona (AgilentTechnologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura kolone: 30°C; protok: 1.6 mL/min; zapremina ubrizgavanja: 5 ul; detekcija na 254 nm
metoda D:
Analitička kolona: Waters Symmetry C8,5 uM, 4.6 x 150 mm; temperatura kolone: 25°C, protok: 1.3 mL/min, zapremina ubrizgavanja: 5 uL, detekcija na 254 nm.
metoda £:
Analitička kolona: Symmetry C8 Waters - 4.6 X150 mm; 5 mikrona, protok: 1.3 mL/min, temperatura kolone: 25°C, detekcija na 254 nm.
Kod prečišćavanja preparativnom HPLC po pravilu su korišćeni isti gradijenti koji su upotrebljeni i za prikupljanje analitičkih HPLC podataka.
Proizvodi su prikupljani uz kontrolu mase, a frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i osušene zaleđivanjem, odn. liofilizirane su.
Ukoliko nije data preciznija informacija o konfiguraciji, ostaje otvoreno da li je to čisti enantiomer ili je došlo do parcijalne ili kompletne racemizacije.
U opisima eksperimenata koriste se sledeće skraćenice:
Cyc dkloheksan
DCM dihlormetan
DIPE diizopropiletar
DMFN, N-dlmetilformamid
EtOAc etil estar sirćetne kiseline
EtOH etanol
HATUO-(7 - azabenztriazol -1 - il) -N, N, N', N'-tetrametiluronijum -
heksafluorofosfat
AcOH sirćetna kiselina
i.vac. in vacuo (u vakuumu)
MeOH metanol
MTBEterc.butilmetiletar
NaOAc natrijum acetat
NMPN-metilpiroldinon
PE petroletar
ST sobna temperatura
TBTUO-(benzotriazol -1 - il) -N, N, N', N'-tetrametiluronijum -
tetrafluoroborat
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Dobijanje polaznih jedinjenja:
AminAl
Etil estar [ 4. 4'] bipiperidinil - 1 - il - okso - sirćetne kiseline
Ala)terc .butil estar 1' - etoksioksalil - [ 4. 4'] bipiperidinil - 1 - karboksilne kiseline
U rastvor 4.0 g (14.9 mmol)terc.butil estra [4,4*]bipiperidinil -1 - karboksilne kiseline i 2.15 mL (15.4 mmol) trietilamina u 80 mL DCM koji je hlađen ledom polako je ukapano 1,68 mL (15.0 mmol) etil estra hlor - okso - sirćetne kiseline, pa je reakciona smeša mešana tokom 1 h na ST. Reakcionom rastvoru je dodato malo vode, pa je izdvojena organska faza i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je apsorbovan u EtOAc, pa je filtriran preko silika gela, pri čemu je proizvod eluiran sa EtOAc. Posle uparavanja i.vac. dobijen je proizvod, koji je dalje reagovao bez prečišćavanja
prinos: 3.1 g (57% teorijskog)
ESI-M&(M+NH4)+ = 386
Alb) etil estar [ 4. 4' Jbipiperidinil - 1 - il - okso - sirćetne kiseline
U rastvor 3.08 g (8.36 mmol)terc.butil estra 1' - etoksioksalil - [4,4*]bipiperidinil -1 - karboksilne kiseline u 40 mL DCM je ukapano 5 mL TFA, pa je reakciona smeša mešana 4 h na ST. Smeša je uparena i.vac., pa je ostatak apsorbovan u 50 mL DCM i ovaj rastvor je polako umešan u ledom hlađeni rastvor 4 g Na2C03u 20 mL vode. Posle završetka dodavanja, mešanje je nastavljeno još 15 min, pa je izdvojena organska faza, a vodena faza je još dva puta ekstrahovana sa DCM i sjedinjene, odn. pomešane organske faze su osušene preko Na^O*. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača dobijen je proizvod u vidu bikarbonatne soli.
prinos: 2,33 g (84% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)<+>-269
Amin A2
Etil estar 4 - [ 4. 4Hbiriperidinil - 1 - il - 4 - okso - fautanske kiseline
A2a)terc .butil estar 1' - ( 3 - karboksi - propionil) - [ 4. 4'] bipiperidinil - 1 - karboksilne
kisefi<g>e
U rastvor 10.0 g <37.0 mmol)terc.butil estra [4,4^ipipeirdinil -1 - karboksilne kiseline u 100 mL THF polako je ukapan rastvor 4.07 g (41.0 mmol) anhidrida ćilibarne kiseline u 50 mLTHF, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Da bi se reakcija okončala, dodato je još 2.0 g (20.0 mmol) anhidrida ćilibarne kiseline, pa je reakciona smeša mešana 4 h na 50°C i preko noći na ST. Smeša je pažljivo pomešana sa 200 mL 7.5% rastvora K2CO3i 200 mL EtOAc, pa je organska faza izdvojena, ponovo je ekstrahovana sa 100 mL 7.5% rastvora K2CO3i pomešane vodene faze su zakišeljene sa 10% rastvorom limunske kiseline. Vodena faza je ekstrahovana sa 300 mL EtOAc, pa je organska faza izdvojena, a rastvarač je odstranjen i.vac.
prinos: 11.7 g (85% teorijskog)
ESI-MS:(M-H)- -367
A2b) etil estar 4 - [ 4. 4' lbipiperidinil - 1 - il - 4 - okso - butanske kiseline
Rastvor 11.7 gterc.butil estra (31.7 mmol) 1' - (3 - karboksi - propionil) -
[4,4']bipiperidinil -1 - karboksilne kiseline u 250 mL etanolske HC1 (1.25 M) je mešan preko noći na ST. Smeša je uparena, pa je ostatak apsorbovan u 100 mL EtOAc i 100 mL 15% rastvora K2CO3, a zatim je organska faza izdvojena i osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača, proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 4.3 g (46% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 297
Dobijanje finalnih jedinjenja:
Primer 1 ( R)- 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso -1 - (3 - trifluormetil - benzil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
la)iZJEl- 2 - acetilamino - 3 - ( 3 - trifluormetil - fenil) - akrilna kiselina
Rastvor 15.8 g (115 mmol) 3 - trifluormetil - benzaldehida i 21.3 g (182 mmol)N-acetilglicina u 60 mL anhidrida sirćetne kiseline je zagrevan 4 h na 120°C (temperatura kupatila). Posle hlađenja polako mu je dodato 40 mLvode, pa je mešan 1 h na 80°C. Posle hlađenja pomešan je sa 400 mL vode i 150 mL toluola, pa je zatim mešan 1 h, a onda je nastali talog isfiltriran, te je ispran sa toluolom i osušen na 50°C.
prinos: 16.7 g (53% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-274
Rf = 0.4 (silika gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
lb) 2 - okso - 3 - ( 3 - trifluormetil - fenil) -<p>ropionska kiselina
U suspenziju 16.6 g (60.8 mmol)( Z, E)-2- acetilamino - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - akribie kiseline u 200 mL 1,4 - dioksana zagrejanu na 80°C (temperatura kupatila) je ukapano 200 mL 4 M HCL, pa je reakciona smeša uz zagrevanje refluksovana 1.5 h i onda je mešana preko noći na ST. Radi okončanja reakcije uz zagrevanje je refluksovana još 4 h. Organski rastvarač je odstranjen i.vac., a vodenom ostatku je dodavan NaOH sve dok nije dobijena alkalna reakcija, pa je ispran sa MTBE i zakišeljen je sa HC1. Smeša je kompletno ekstrahovana sa EtOAc, pa su pomešane organske faze osušene preko MgS04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača dobijen je željeni proizvod, koji je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 5,7 g (40% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)- =231
Rf - 0.19 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
lc)( R )- 2 -hidroksi - 3 - ( 3 - trifluormetil - fenil) - propionska kiselina
Pod atmosferom azota u rastvor 5.70 g (24.6 mmol) 2-okso-3-(3-trifluormetil - fenil)-
propionske kiseline i 4.4 mL (31.4 mmol) trietilamina u 60 mLTHF ohlađenom na-
35°C tokom 15 min je ukapavan rastvor 11.8 g (36.8 mmol)(\ R)-B-
hlordiizopinokarnfeilborana u 40 mLTHF, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na
ST. Onda je reakcioni rastvor pažljivo alkalizovan uz hlađenje ledom sa 20 mL 1M
NaOH, i dalje je mešan još 30 min. Dodato mu je još 40 mL EtOAc, onda je izdvojena
vodena faza, a organska faza je tri puta isprana sa 15 mL 1M NaOH rastvora i jednom sa
15 mL vode. Pomešane vodene faze su zakišeljene sa polukoncentrovanom HC1, pa su
ekstrahovane sa 40 mL EtOAc, a pomešane organske faze su osušene preko MgSO*.
Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača dobijen je proizvod, koji je dalje reagovao bez
prečišćavanja.
prinos: 4.25 g (74% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" =233
Rf = 0.35 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
ld) metil estar( Rt - 2-hidroksi - 3 - ( 3 - trifluormetil - fenil) -<p>ro<p>ionske kiseline
Rastvor 4.20 g (17.9 mmol)( R)-2- hidroksi - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionske kiseline u 80 mL metanolske HC1 je mešan 70 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i.vac., a ostatak je apsorbovan u vodi i kompletno je ekstrahovan sa EtOAc. Pomešane organske faze su isprane tri puta sa 15% rastvorom K2CO3i jednom sa vodom, pa su osušene preko MgS04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 2.47 g (55% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-249
Rf = 0.73 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
le) ( TS - 1 - metoksikarbonil - 2 - ( 3 - trifluormetil - fenil) - etil estar 4 -( 2- okso - 1. 2. 4. 5
- tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -<p>i<p>eridin - 1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 1.64 g (13.4 mmol) 4 - dimetilaminopiridina u 40 ml piridina dodato je 2.10 g (10.4 mmol) 4 - nitrofenil estra hlormravlje kiseline, pa je mešan 3 h na ST. Onda je dodato 2.47 g (9.95 mmol) metil estra( R)- 2 - hidroksi - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionske kiseline u 20 mL piridina, pa je reakciona smeša mešana 2.5 h na ST. Reakcioni rastvor je pomešan sa 4.1 g (10.9 mmol) 3 - piperidin - 4 - il - 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona (čistoća 65%), pa je mešan 20 h na ST. Zatim je uparen i.vac., ostatak je apsorbovan u 60 mL EtOAc, pa je organska faza dva puta isprana sa 15% rastvorom K2CO3, četiri puta sa zasićenim rastvorom NaHCOsi osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/EtOAc 1:2).
prinos: 3.16 g (61% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 520
Rf = 0.93 (sinka gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2)
lf)( Rt- 1 - karboksi - 2 - ( 3 - trifluormetil - fenil) - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 -
tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 3.10 g (5.97 mmol)( R)- metoksikarbonil - 2 - (3 - trifluor - metil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 80 mLTHF dodat je rastvor 0.22 g (9.00 mmol) LiOH u 40 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 1 h na ST. Organski rastvarač je odstranjen i.vac, vodeni ostatak je pomešan sa 80 mL vode, pa je zakišeljen sa 1M HC1. Nastali talog je isisan i osušen je preko noći na 35°C.
prinos: 2.80 g (93% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-506
Rf = 0.58 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH370:30:3)
l<g>)( Rt- 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 - okso - 1 - ( 3 -
trifluormetil - benzil) - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 -
benzdiaze<p>in - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 80.0 mg (0.16 mmol)( R)-1 - karboksi - 2 - (3 - trifluormetil - fenil) - etil estra 4 -
(2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 61 mg (0.19 mmol) TBTU i 27 uL (0.20 mmol) trietilamina u 1 mL DMF dodato je na ST 30 mg (0.16 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina, pa je reakcioni rastvor mešan 70 h na ST. On je zatim bez dalje prerade prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i tiofilizirane.
prinos: 67 mg (63% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)<+>-671
Rf=0.4 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
Analogno su dobijena sledeća jedinjenja polazeći od 80 mg (primeri 1.1 do 1.4) odn. 140 mg (primeri 1.5 i 1.6) ( R) -1 - karboksi - 2 - (3 - trifluor - metil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine amina:
Primer 1. 7
( R)- l-( 3-metil-benal)-2-okso-2-(4 - riperazm -1 - il - pir^ridin -1 - il) - etil estar 4
- (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 131 mg (0.17 mmol)terc.butil estra 4 - {1 - [(R) - 2 - [4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboniloksi] - 3 - (3 - trifluormetil - fenil) - propionil] - piperidin - 4 - il} - piperazin -1 - karboksilne kiseline (primer 1.5) u 1.5 mL 4 M HC1 je mešan preko noći na ST. Reakcioni rastvor je zatim bez dalje prerade prečišćen sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 75 mg (67% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-657
Rf - 0.38 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
Primer 1. 8
{ R)- 2- okso - 2 - (4 - piperidin - 4 - il - piperazin -1 - il) -1 - (3 - trifluormetil - benzil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 1.7 dobijen je proizvod od 149 mg (0.20 mmol) (A) -1 - (3 - trifluormetil - benzil) - 2 - [4 - (1 -terc.butoksikarbonil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin-1 -karboksilne kiseline (primer 1.6).
prinos: 66 mg (51% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)<+>-657
Rf-0.18 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Primer 2
(#-2-[4-(4- metil-piperazin-1 - il) - piperidin -1 -il]-2-okso-l -(3-metil-benzil) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
2a)( ZJSl -2 - acetilamino - 3 -m- tolil - akrilna kiselina
Analogno primeru la mogao bi se dobiti proizvod od 25.0 g (212 mmol) 3 - metil - benzaldehida i 24.9 g (212 mmol)N-acetilglicina.
prinos: 26,0 g (56% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 220
vreme retencije (HPLC): 5.4 min (metoda B)
2b) 2 - okso - 3 -m- tolil - propionska kiselina
Rastvoru 13.0g (59.3 mmol)( Z, £)-2- acetilamino- 3 - zn -tolil -akrilne kiseline u 200 mL 1,4 - dioksana je dodato 400 mL 4 M HC1, pa je reakciona smeša zagrevana 2.5 h uz refluksovanje. Organski rastvarać je uparen i.vac., a dobijeni talog je isisan i osušen. On je zatim apsorbovan u 300 mL EtOAc, pa je organska faza dva puta isprana sa 200 mL vode i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 9,2 g (88% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" -177
vreme retencije (HPLC): 7.3 min (metodaB)
2c)( Rt - 2 -hidroksi - 3 -m -tolil - propionska kiselina
Analogno primeru lc mogao bi se dobiti proizvod od 9.24 g (51.9 mmol) 2 - okso -3-/77-tolil - propionske kiseline i 24.0 g (74.8 mmol) ( 1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana.
prinos: 8.4 g (90% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" -179
vreme retencije (HPLC): 7.2 min (metodaB)
2d) metil estar( R )- 2 -hidroksi - 3 -m- tolil - propionske kiseline
U rastvor 8.40 g (46.6 mmol)( R)- 2-hidroksi - 3 -m-tolil - propionske kiseline u 200 mL MeOH ohlađen na 0°C polako je ukapano 3.74 mL (51.28 mmol) SOCl2, pa je reakciona smeša posle završetka dodavanja mešana 1 h na ST. Zatim je uparena i.vac, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/EtOAc 3:1).
prinos: 6.28 g (69% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-195
vreme retencije (HPLC): 6.9 min (metoda B)
2e)( Rt- l-metoksikarbonil - 2-/ 77- tolil - etil estar 4 -( 2- okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro -
1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -<p>iperidin - 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru le mogao bi se dobiti proizvod od 1.12 g (5.76 mmol) metil estra( R) -2 - hidroksi - 3 -m-tolil - propionske kiseline i 1.41 g (5.76 mmol) 3 - piperidin - 4 - il - 1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
prinos: 2.07 g (77% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 466
vreme retencije (HPLC): 9.0 min (metoda B)
2f) ( ft - 1 - karboksi -2 - m - tolil -etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 -
benzdiazepin - 3 - il) - pi<p>eridin - 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru lf mogao bi se dobiti proizvod od 2.07 g (4.45 mmol)( R) -1 -metoksikarbonil -m-tolil -etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 0.16 g (6.72 mmol) LiOH.
prinos: 1.86 g (93% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 452
vreme retencije (HPLC): 8.0 min (metoda B)
2g)( Jd - 2 -[ 4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - piperidin - 1 - ilj - 2 - okso - 1 - ( 3 - metil -
benzil) - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 80.0 mg (0.18 mmol)( R)-1 - karboksi - 2 -m- tolil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 57 mg (0.18 mmol) TBTU i 31 uL (0.22 mmol) trietilamina u 1 mL DMF je mešan 1 h na ST. Onda je usledilo dodavanje 33 mg (0.18 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan preko noći na ST. On je zatim bez dalje prerade prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 46.7 mg (43% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 617
vreme retencije (HPLC): 5.5 min (metoda B)
Analogno su dobijena sledeća jedinjenja polazeći od 80 mg( R)- l-karboksi- 2- m-tolil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajuće količine arnina:
P rim er 3
( R)-1 - (3,5 - bistrifluormetil - benzil) - 2 - (1' - etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil -1
- il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin-1 - karboksilne kiseline
3a) metil estar 2 - acetilamino - 3 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - fenil) akrilne kiseline
Pod atmosferom azota 50.0 g (171 mmol) 3,5 - bis - (trifluormetil) - brombenzola i 25.0 g (171 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 475 mL trietilamina i 250 mL acetonitrila je pomešano sa 3.9 g (12.4 mmol) tri - o - tolil - fosfana i 2.8 g (12.5 mmol) Pd(OAc)2, pa je mešano 18 h na 80°C. Posle završetka reakcije reakciona smeša je uparena i.vac. na ca. 200 mL, pa je pomešana sa 400 mL EtOAc i 400 mL vode, talog je isisan i faze su razdvojene. Organska faza je osušena preko NazSO^ pomešana je saaktivnim ugljeni,filtrirana je i uparena do suvog. Ostatak je mešan sa DIPE, pa je isisan i osušen i.vac.
prinos: 19,5 g (32% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0.76 (silika gel, PE/EtOAc 1:1)
3b) 3 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - okso -<p>ropionska kiselina
19.5 g (54.9 mmol) metil estra 2 - acetilamino - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - akrilne kiseline u 100 mL 1,4 - dioksana je zagrejano na temperaturu kupatila od 100°C, pa je pomešano sa 100 mL 4 M HC1 i mešano je 8 h na temperaturi kupatila od 100°C. Reakciona smeša je uparena i.vac., pa su kristali isisani, isprani su sa vodom i osušeni u komori za sušenje na 50°C.
prinos: 16.1 g (98% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)' -299
Rf = 0.18 (silika gel, EtOAc)
3c)( Jd - 3 -( 3. 5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina
16.1 g (53.6 mmol) 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline u 9.5 (70.0 mmol) trietilamina i 100 mLTHF je na - 35°C pomešano sa rastvorom 26.0 (81.1 mmol) ( 1R) - B - hlorcnizopinolcamfeilborana u 40 mLTHF tokom 30 min, pa je zatim mešano 1 h na ovoj temperaturi, te preko noći na ST. Posle okončanja reakcije reakciona smeša je alkalizovana na 0°C sa 160 mL 1M NaOH, mešana je još 15 min, pa je pomešana sa 100 mL MTBE i onda su faze razdvojene. Organska faza je isprana sa 50 mL vode i 50 mL 1M NaOH. Pomešane vodene faze su zakišeljene sa 4 M HC1, kompletno su ekstrahovane sa MTBE, pa su zatim pomešane organske faze osušene preko Na2S04, isisane su preko aktivnog uglja i uparene i.vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 12.5 g (77% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" =301
Rf=0.45 (silikagel, EtOAc)
3d) metil estar( Ri- 3 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline
12.5 g (41,4 mmol) ( R) - 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 150 mL metanolske HC1 (1.25 M) je mešano 4 h na ST, pa je zatim upareno i.vac. Ostatak je apsorbovan u EtOAc, pa je ispran sa zasićenim rastvorom NaHC03, organska faza je osušena preko Na2S04, zatim je isisana preko aktivnog uglja i uparena
je i.vac. Ostatak je mešan sa PE, pa je isisan i uparen je i.vac. Proizvod je dalje reagovao
bez prečišćavanja.
prinos: 11.4 g(87%teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 316
Rf = 0.80 (silika gel, PE/EtOAc 1:1)
3e)( Ri - 2 -( 3. 5 - bis - trifluormetil - fenil) - 1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - ( 2 - okso -
1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiaze<p>in - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline Analogno primeru le mogao bi se dobiti proizvod od 6.0 g (8.2 mmol) metil estra( R)- 3 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 5.13 g (20.9 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona. Prečišćavanje bi bilo izvršeno hromatografski (silika gel, gradijent PE/EtOAc 1:1 do 1:9).
prinos: 5.1 g (46% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-588
Rf - 0.63 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
3f) 1 - karboksi ■ etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 ■ tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin - 1 - karboksilne kiseline( Ri - 2 -( 3. 5 - bis - trifluormetil - fenil)
Rastvoru 5.0 g (8.5 mmol)( Ri- 2-(3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - metoksi - karbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 50 mLTHF dodat je rastvor 307 mg (12.8 mmol) LiOH u 5 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Zatim je uparena i.vac., ostatak je apsorbovan u vodi, pa je zakišeljen sa 1M HC1, te je isfiltriran talog i osušen jc u vakuumskoj komori za sušenje na 40°C.
prinos: 4.5 g (92% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 574
Rf-0.32 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
3g)( Rt- 1 - ( 3. 5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - (!' - etoksikarbonilmetil - 4. 4' -
bipiperidinil - 1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karbok silne kiseline
Rastvoru 100 mg (0.17 mmol)( R)- 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 61 mg (0.20 mmol) TBTU i 33 uL (0.16 mmol) etildiizoporpilamina u 1 mL DMF dodato je na ST 50 mg (0.20 mmol) etil estra [4,4']bipiperidinil -1 - il - sirćetne kiseline, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je filtriran preko injekcionog filtera, pa je bez dalje prerade direktno prečišćen sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 55 mg (39% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 810
vreme retencije (HPLC - MS): 7.3 min (metoda B)
Primer 3. 1
( R)-1 - (3,5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - (1<*>- karboksimetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 35 mg (0.04 mmol) ( R) -1 - (3,5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - (1' - etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 3g) u 5 mLTHF dodat je rastvor 1.5 mg (0.06 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na ST. Zatim je uparen i.vac., ostatak je apsorbovan u vodi, pa je zakišeljen sa 1N HC1, zatim je talog isfiltriran i osušen je u vakuumskoj komori za sušenje.
prinos: 15 mg (44% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-782
Rf - 0.41 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:155)
Primer 3. 2
( R) - 2 - (4 - amino - 4 - metil -1,4* - bipiperidinil -1' - il) -1 - (3,5 - bis - trifluormetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 80.0 mg (0.14 mmol)( R)- 2 - (3,5 - bis - trifluormetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 58 mg (0.18 mmol) TBTU i 140 uL (1.00 mmol) trietilaminau 1.8 mL DMF dodato je na ST 52 mg (0.14 mmol)terc.butil estra (4 - metil -
[l,4*]bipiperidinil - 4 - il) - karbaminske kiseline (pripremljen kao bis - hidrohloridna so), pa je reakcioni rastvor mućkan preko noći na ST. Zatim je bez dalje prerade prečišćen sa HPLC; a frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane. Proizvod kuplovanja je rastvoren u 4 mL DCM, rastvor je pomešan sa 0.5 mLTFA, pa je mešan 5 h na ST i konačno je ostavljen preko noći na ST, pri čemu je rastvarač ispario. Ostatak je apsorbovan u 2 mL 15% rastvora K2CO3, dva puta je ekstrahovan sa 2 mL DCM i pomešane organske faze su mućkane preko noći, pri čemu je rastvarač ispario. Ostatak
je prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane, pri čemu je dobijeni proizvod bio u obliku formijatne soli.
prinos: 47 mg (42% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-753
vreme retencije (HPLC): 5.4 min (metoda B)
Primer 4
( Rf- l-(4- amino-3,5-dimetil-benzil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-l-il)-2-okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1
- karboksilne kiseline
4a) metil estar( Z . B- 2 - acetilamino - 3 - ( 4 - amino - 3. 5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline
Pod atmosferom azota smeši 7,2 g (32.1 mmol) Pd(OAc)2i 10.1 g (32.1 mmol) tri - o - tolil - fosfana u 1.2 L trietilamina i 600 mL acetonitrila prvo je dodat rastvor 90.0 g (441 mmol) 4 - brom - 2,6 - dimetil - fenilamina u 200 mL acetonitrila, a onda je ukapavanjem dodato 65.0 g (445 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 200 mL acetonitrila. Po završetku dodavanja vršeno je mešanje tokom 18 h na 80°C. Da bi se reakcija kompletno okončala, reakciona smeša je pomešana sa 4.0 g (17.8 mmol) Pd(OAc)2i 5.0 g (16,4 mmol) tri - o - tolil - fosfana, pa je držana narednih 5 h na 80°C. Zatim je uparena na ca. 200 mL, pa je ostatak pomešan sa 400 mL EtOAc, a onda je ostatak (A) isfiltriran i organska faza je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta filtriranjem preko altivnog uglja filtrat je uparen na ca. 100 mL, dobijena supstanca je isisana, zatim je isprana sa 30 mL EtOAc i osušena je. Napred navedeni ostatak A je pomešan sa 1L DCM, sa Na2S04i aktivnim ugljeni, pa je filtriran preko celita. Filtrat je uparen, a ostatak je pomešan sa 350 mL dietil etra, dobijeni talog je isisan, pa je ispran sa 100 mL dietil etra i osušen je. Dve frakcije proizvoda su pomešane.
prinos: 74.8 g (65% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 263
Rf - 0.51 (siDka gel, EtOAc)
4b) 3 - ( 4 - amino - 3. 5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Suspenzija 74.0 g (282 mmol) metil estra( Z, E)- 2 - acetiamino - 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetilfenil)akrilne kiseline u 500 mL 1,4 - dioksana je zagrejana na 100°C, pa je
pomešana sa 460 mL 4 M HC1, pri čemu je obrazovan rastvor. On je zagrevan narednih 8 h na 100°C, pa je ohlađeni rastvor uparen i.vac. na ca. 200 mL, pri čemu se iskristalizovao proizvod. On je isfiltriran, a ostatak je ispran sa 50 mL vode i proizvod je osušen na 50°C.
prinos: 43.6 g (63% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 208
Rf- 0.68 (silika gel, PE/EtOAc 1:1)
4c) metilestar ( Rt - 3 - ( 4 -amino - 3. 5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - pro<p>ionske kiseline
Pod atmosferom azota smeša 20.0 g (82.1 mmol) 3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 25.7 mL (189 mmol) trietilamina u 400 mLTHF je ohlađena na - 35°C. Onda je ukapan rastvor 40.0 g (125 mmol) ( 1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 100 mLTHF tako daje reakciona temperatura ostala između - 35°C i - 25°C. Reakciona smeša je držana 1 h na ovoj temperaturi, pa je uklonjeno hladno kupatilo i reakciona smeša je zatim mešana preko noći na ST. THFje uparen i.vac., ostatak je pomešan sa metanolskom HC1 (1.25 M) i mešan je 2 h na ST. Zatim je uparen i.vac, a ostatak je apsorbovan u 2 M HC1 i kompletno je ekstrahovan sa EtOAc. Vodena faza je alkalizovana sa polukoncentrovanim NaOH, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane organske faze su osušene preko Na2S04, isisane su preko aktivnog uglja i uparene, a dobijen je proizvod u vidu smeđeg ulja.
prinos: 8.3 g (45% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-224
Rf= 0.46 (silika gel, PE/EtOAc 1:1)
4d)Uč- 2-( 4 - amino - 3. 5 - dimetil - fenil) - 1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 13 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline Analogno primeru le mogao bi se dobiti proizvod od 4.0 g (17.9 mmol) metil estra( R) -3 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 4.8 g (19.6 mmol)
3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
prinos: 3.2 g (36% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 495
Rf- 0.35 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
4e) ( Ri - 2 - ( 4 - amino - 3. 5 - dimetil - fenil) - 1 - karboksi - etil estar 4 - ( 2 - okso - lr2r4r5 -
tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - \ - karboksilne kiseline
Rastvoru 6.7 g (13.6 mmol) ( R) - 2 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 50 mLTHF dodat je rastvor 500 mg (20.9 mmol) LiOH u 10 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Radi okončanja reakcije dodato je još 300 mg (12.5 mmol) LiOH, pa je reakcioni rastvor mešan 3 h na 40°C. Zatim je uparen i.vac., a ostatak je apsorbovan u 15% rastvoru K2CO3i kompletno je ekstrahovan sa DCM. Vodena faza je zaldšeljena sa 4 M HCl, kompletno je ekstrahovana sa DCM i pomešane organske faze su osušene preko NagSO-i. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 4.2 g (65% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-481
Rf- 0.21 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
4f)( Ri - 1 - ( 4 - amino - 3J5 - dimetil - benzil) - 2 - ( 4 - morfolin - 4 - il - piperidin - 1 - il) - 2 -
okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin
- 1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 3g mogao bi se dobiti proizvod od 80 mg (0.17 mmol)( R)-2- (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 32 mg (0.19 mmol) 4 - piperidin
- 4 - il - morfolina.
prinos: 52 mg (49% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 633
vreme retencije (HPLC): 4.9 min (metoda B)
Primer 4.1
( R)-1 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (1' - etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil - 1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 3g mogao bi se dobiti proizvod od 100 mg (0.21 mmol)( R)- 2 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksietil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 59 mg (0,23 mmol) etil estra [4,4']bipiperidinil -1 - il - sirćetne kiseline.
prinos: 58 mg (39% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 717
vreme retencije (HPLC): 4.7 min (metoda B)
Primer 4. 2
( R)-1 - (4 - amino - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (1' - karboksimetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il)
- 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin
-1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 55 mg (0.08 mmol){ R>-1 - (4 - amino - 3,5 - dimetii - benzil) - 2 - (1" - etoksikarbonilmeui - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 -
tetrahidro -13 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 4.1) u 5 mLTHF dodat je rastvor 3.1 mg (0.13 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Zatim je uparena i.vac., pa je ostatak apsorbovan u 1 mL DMF i sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 22 mg (42% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)<+>-689
vreme retencije (HPLC): 4.8 min (metoda B)
Primer 5
( R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (4 - morfolin - 4 - il - piperidin -1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
5a) 2 - benziloksi - 5 - brom - 1. 3 - dimetilbenzol
Rastvoru 50.0 g (249 mmol) 2,6 - dimetil - 4 - bromfenola u 500 mL DMF je dodato 39.9 g (286 mmol) K2CO3, pa je posle toga mešan 20 min. Onda je polako ukapano 34.0 mL (286 mmol) benzilhlorida, pa je reakciona smeša mešana 3 h na temperaturi kupatila od 100°C. Posle okončanja reakcije smeša je sipana na 500 mL vode i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su pomešane, osušene su preko Na2S04i uparene i.vac.
prinos: kvantitativno
GC - MS: (M<+>) = 290/292 (Br)
Rf- 0.87 (silika gel, Cyc/EtOAc 3:1)
5b) metil estar 2 - acetilamino - 3 - ( 4 - benziloksi - 3. 5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline
Pod atmosferom azota smeša 40.0 g (137 mmol) 2 - benziloksi - 5 - brom -1,3 - dimetilbenzola i 24.1 g (165 mmol) metil estra 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 420 mL trietilamina i 200 mL acetonitrila je pomešana sa 3.5 g (11.2 mmol) tri - o - tolil - fosfana i 2.5 g (11.1 mmol) Pd(OAc)2, pa je mešana 18 h na 80°C. Talog je isisan, pa je filtrat uparen i.vac. i pomešan je sa 800 mL DCM i 800 mL vode. Organska faza je izdvojena, isisana je preko Na2S04>pa je rastvarač odstranjen i.vac., a ostatak je mešan sa EtOAc, isisan je i osušen i.vac.
prinos: 31.1 g (64% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)<+>-354
vreme retencije (HPLC - MS): 8.6 min (metoda B)
5c) 3 - ( 4 - benziloksi - 3. 5 - dimetil - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
31.1 g (88.1 mmol) metil estra 2 - acetilamino - 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) - akrilne kiseline u 150 mL 1,4 - dioksana je pomešano sa 125 mL 4 M HC1, pa je mešano uz refluksovanje 7 h i preko noći na ST. Talog je isisan, ispran je sa vodom, pa je osušen u vakuumskoj komori za sušenje na 45°C.
prinos: 14.3 g (54% teorijskog)
EI-MS:(M)+ = 298
vreme retencije (HPLC - MS): 9.0 min (metoda B)
5d)( Id- 3 - ( 4 - benzoil - 3. 5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina
Pod atmosferom azota rastvor 14.3 g (47.8 mmol) 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetii - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline i 8.3 mL (59.8 mmol) trietilaminau 170 mLTHF je mešan na - 35°C sa rastvorom 22.1 (69.0 mmol) ( 1R) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 70 mL THF i tokom 30 min. Posle završetka dodavanja uklonjeno je hladno kupatilo, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na ST. Reakciona smeša je alkalizovana na 0°C sa 70 mL 1M NaOH, pa je pomešana sa 100 mL MTBE, zatim je mešana 15 min i onda su faze razdvojene. Organska faza je isprana sa 50 mL vode i tri puta sa po 50 mL 1M NaOH. Pomešane vodene faze su zakišeljene sa polukonc. HC1, pa su kompletno ekstrahovane sa EtOAc, a zatim su pomešane organske faze osušene preko NažSO^ Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 14.0 g (98% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" =299
vreme retencije (HPLC - MS): 7.9 min (metoda B)
5e) metil estar( Ri- 3 - ( 4 - Benziloksi - 3. 5 - dimetil - fenil) - 2 - hidroksi - propionske
kis?Mne
U rastvor 14.0 g (23.3 mmol)( R)- 3 - (4 - benzoil - 3,5 - dimetilfenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 150 mL MeOH ohlađen na 0°C je ukapano 2.0 mL (27.4 mmol) SOCI2, pa je onda reakciona smeša mešana još 1 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i.vac., a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/EtOAc 3:1).
prinos: 5.7 g (78% teorijskog)
ESI-MS: (M+NH4)+-332
vreme retencije (HPLC - MS): 9.1 min (metoda B)
5f)( Ri - 2 -( 4 - benziloksi - 3. 5 - dimetil - fenil) - 1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiaze<p>in - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 1.17 g (9.58 mmol) 4 - dimetilaminopiridina u 50 mL piridina dodato je 1.93 g (9,58 mmol) 4 - nitrofenil estra hlormravlje kiseline, pa je mešano 1.5 h na ST, zatim je pomešano sa 3.0 g metil estra (9.58 mmol) (# - 3 - (4 - benziloksi - 3,5 - đimetilfenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline i onda je mešano 20 min na ST. Posle toga je dodato 2.35 g (9.58 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 2- ona i mešano je 20 h na ST. Reakciona smeša je uparena i.vac, pa je ostatak apsorbovan u EtOAc, zatim je organska faza isprana sa 10% KHSO4i zasićenim NaHC03rastvorom i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent Cyc/EtOAc 1:1 do 1:2).
prinos: 3.21 g (57% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 586
vreme retencije (HPLC - MS): 10.4 min (metoda B)
5g)( Id - 2 -( 4 - benziloksi - 3. 5 - dimetil - fenil) - 1 - karboksi - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 3.21 g (5.48 mmol) ( R) - 2 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - metoksi - karboniletJl estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline u 80 mLTHF je pomešan sa rastvorom 200 mg (8.35 mmol) LiOH u 40 mL vode, pa je mešan 1 h na ST. Reakciona smeša je uparena i.vac, pa je ostatak apsorbovan u 100 mL vode, onda je zakišeljen sa 2 M HC1, talog je zatim isisan i osušen u vakuumskoj komori za sušenje na 40°C.
prinos: kvantitativni
ESI-MS: (M+H)+ = 572
vreme retencije (HPLC - MS): 9.2 min (metoda B)
5h)( Jd- 2 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - fenil) - 1 - karboksi - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5
- tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - pi<p>eridin - 1 - karboksilne kiseline
3.72 g (6.51 mmol)( X)- 2 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 -
(2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 50 mL DCM je pomešano sa 300 mg 10% Pd/C i mućkano je na ST i pod
pritiskom vodonika od 3000 hPa do okončanja reakcije. Katalizator je isisan, pa je rastvarač uparen i.vac. Ostatak je istrljan sa DIPE i isisan je.
prinos: 2.41 g (77% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)<+>-482
vreme retencije (HPLC - MS): 7.0 min (metoda B)
5i)( Rt - 1 -( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - ( 4 - morfolin - 4 - il - piperidin - 1 - il) - 2
- okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 15. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -
<p>iperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 70 mg (0.15 mmol)( R)-2- (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 51 mg (0.16 mmol) TBTU i 25 uL (0.18 mmol) trietilamina u 1 mL DMF je mešan 1 h na ST. Onda je reakcionom rastvoru dodato 25 mg (0.15 mmol) 4 - piperidin - 4 - il - morfolina, pa je mešano 16 h na ST. Reakcioni rastvor je bez dalje prerade prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 35 mg (38% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-634
vreme retencije (HPLC - MS): 5.6 min (metoda B)
Primer 5.1
( R)- 2 - (4 - hidroksi -1,4 - bipiperidinil -1' - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1
- karboksilne kiseline
Analogno primeru 5i mogao bi se dobiti proizvod od 70 mg (0.15 mmol)( R)- 2-( 4-hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3
- benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 27 mg (0.15 mmol)
[l,4']bipiperidinil - 4 - ola.
prinos: 35 mg (37% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)+ - 648
vreme retencije (HPLC): 5.5 min (metoda B)
Primer 5,2
( R)-1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (4 - hidroksi - 4 - metil - [l,4']bipiperidinil - 1' - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
5.2a)( R- 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - ( 4 - okso -<p>iperidin - 1 - il) -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 15. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Rastvoru 400 mg (0.83 mmol) ( R) - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 320 mg (1.00 mmol) TBTU i 260 uL (1.87 mmol) trietilamina u 10 mL DMF dodato je na ST130 mg (0.83 mmol) piperidin - 4 - ona (pripremljenog kao hidrat hidrohloridne soli), pa je reakciona smeša mešana 16 h na ST. Zatim je uparena i.vac., pa je ostatak apsorbovan u EtOAc, a organska faza je isprana sa poluzasićenim rastvorom NaHC03i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOAc). Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene, a ostatak je mešan sa DIPE, isisan je i osušen.
prinos: 333 mg (71% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 563
vreme retencije (HPLC - MS): 6.9 min (metoda B)
5.2b)( Rt - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - ( 4 - hidroksi - 4 - metil -
ri^ biDipeirdinil - 1* - il) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 50 mg (0.09 mmol) ( R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - okso - piperidin -1 - il) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 1.5 mL DCM je pomešan sa 21 mg (0.18 mmol) 4 - metil - piperidin - 4 - ola i 10.3 uL (0.19 mmol) AcOH, zatim je ohlađen na 0°C, pa je mešan 2 h. Onda je dodato 28 mg (0.19 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida, pa je mešano preko noći na 0°C. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je pomešan sa 2 mL DMF, pa je prečišćen sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 25 mg (42% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 662
vreme retencije (HPLC - MS): 2.90 min (metoda A)
Primer 5. 3
( R)- 2 - (4,4 - dimetil - [l,4^bipipeirdinil -1 * - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5.2b mogao bi se dobiti proizvod od 50.0 mg (0.09 mmol)( R)- l-( 4-hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - okso - piperidin -1 - il) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5.2a) i 31.0 mg (0.18 mmol) 4,4 - dimetilpiperidina.
prinos: 18.3 mg (31% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 660
vreme retencije (HPLC - MS): 3.2 min (metoda A)
Primer 5. 4
( R) - 2 - (4 - amino - 4 - metil - [M'jbipipeirdinil -1* - u) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 150 mg (0.27 mmol)( X)-1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - okso - piperidin -1 - il) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5.2a) u 4 mL DCM je pomešan sa 120 mg (0.53 mmol)tercbutil estra (4 - metilpiperidin - 4 - il) - karbaminske kiseline i 31 uL (0.56 mmol) AcOH, pa je ohlađen na 0°C, te je onda mešan 2 h. Onda je dodato 85 mg (0.56 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida i mešano je preko noći na 0°C. Zatim je reakcioni rastvor pomešan sa 0.5 mL TFA i ponovo je mešan preko noći na ST. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je rastvoren u 2 mL DMF, pa je prečišćen sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane, pri čemu je dobijen proizvod u vidu TFA soli.
prinos: 94 mg (46% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 661
vreme retencije (HPLC - MS): 2.5 min (metoda A)
Primer 5,5
( R)- 2 - (1<*>- etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil
- benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin-1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 200 mg (0.42 mmol)( R)- 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5h), 148 mg (0,46 mmol) TBTU i 64 uL (0.46 mmol) trietilamina u 10 mLTHF i 1 mL DMF je dodato na ST 117 mg (0.46 mmol) etil estra [4,4']bipiperidinil -1 - il - sirćetne kiseline, pa je reakciona smeša mućkana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je uparen i.vac., ostatak je apsorbovan u MeOH, pa je prečišćen sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene, a ostatak je istrljan sa DIPE, isisan je i osušen.
prinos: 222 mg (74% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
vreme retencije (HPLC): 3.1 min (metoda A)
Primer 5. 6
( R)- 2-( V-karboksimetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 100 mg (0.14 mmol)(A) -2 - (1' - etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 3 mLTHF je dodat rastvor 3.8 mg (0.16 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na ST. Organski rastvarač je odstranjen u struji azota, a ostatak je pomešan sa po 1 mL vode i acetonitrila, pa je zakišeljen sa mravljom kiselinom. Prečišćavanje proizvoda izvršeno je sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 56 mg (58% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" -688
vreme retencije (HPLC): 3.0 min (metoda A)
Primer 5. 7
( R) - 2 - (4 - cikloheksil - piperazin -1 - il) ■ 1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso
- etil estar 4 - (2 - okso -15,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 3g mogao bi se dobiti proizvod od 69 mg (0.14 mmol)( R)- 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5h) i 24 mg (0.14 mmol) 1 - cikloheksil - piperazina.
prinos: 51 mg (91% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 632
vreme retencije (HPLC): 3.1 min (metoda A)
Primer 5. 8
( R)- 2 - [4 - (4 - etoksikarbonilmetil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5i mogao bi se dobiti proizvod od 150 mg (0.31 mmoi)( R)- 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5h) i 87 mg (0.34 mmol) etil estra (4 - piperidin - 4 - il - piperazin -1 - il) - sirćetne kiseline,
prinos: 64 mg (28% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 719
vreme retencije (HPLC): 3.6 min (metoda A)
Primer 5. 9
( X) - 2 - [4 - (4 - karboksimetil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 40.0 mg (0.06 mmol) ( X) - 2 - [4 - (4 - etoksikarbonilmetil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 5 mL THF je dodat rastvor 2.3 mg (0.09 mmol) LiOH u 5 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 2 h na ST. Zatim je uparena i.vac., a ostatak je apsorbovan u 1 mL DMF i prečišćen je sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 20 mg (38% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+=691
vreme retencije (HPLC): 2.6 min (metoda A)
Primer 5.10
( X) - 2 - [4 - (1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
5.10a)( Ri - 1 - ( 4 -benziloksi-3^-dimetil - benzil)-2 - [ 4-( 1 - etoksikarbonil - metil -
piperidin - 4-il)-njperazin- 1 -il]-2-okso-etil estar 4 -( 2 -okso- 1J2. 4. 5 -
tetrahidro- 1. 3 -benzdiazepin-3-il)-<p>iperidin- 1 -karboksilne kiseline
Rastvor 8.00 g (14.0 mmol)( R)-2-(4-benziloksi-3,5-dimetil - fenil)-1 -karboksi-etilestra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzodiazepin - 3 - il) - piperidin -1 -
karboksilne kiseline (primer 5g), 5.17 g (16.1 mmol) TBTU i 8.84 ml (63.0mmol)
trietilamina u 100 mL DMF je mešan na ST 1 h. Onda je usledilo dodavanje 5.28 g (16.1
mmol) etil estra (4-piperazin-1 -il - piperidin-1 -il)-sirćetne kiseline (pripremljenog u
vidu bis-hidrohloridne soli) reakcionoj smeši, koja je posle toga mešana 1 h na ST.
Pomešana je sa 150 mL 15% rastvora K2CO3, pa je ekstrahovana sa 200 mL EtOAc, zatim
je izdvojena organska faza i onda je ekstrahovana sa 150 mL 10% rastvora limunske
kiseline. Vodena faza je alkalizovana sa K2CO3, pa je ekstrahovana sa 200 mL EtOAc i
organska faza je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača
ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOH). Frakcije koje je sadržao proizvod
su uparene, a ostatak je mešan sa DIPE, isisan je i osušen.
prinos: 8.58 g (76% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 809
vreme retencije (HPLC): 3.7 min (metoda A)
5.10b)( Ri - 2 - \ 4 - ( 1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il) - piperazin - 1 - il] - 1 - ( 4 -
hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 -
tetrahidro - 1. 3-benzdiazepin-3-il)-piperidin- 1 -karboksilne kiseline
Suspenzija 4.00 g (4.94 mmol)( R)-1 - (4-benziloksi-3,5-dimetil - benzil)-2-[4-(1 -etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5-tetrahidro-1,3 -benzdiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline i 400mg 10% Pd/C u 50 mL EtOH je hidrirana na ST i pod pritiskom vodonika od 3000 hPa
sve do teorijske apsorpcije vodonika. Katalizator je isfiltriran, pa je filtrat uparen i.vac, a
ostatak je mešan sa DIPE, pa je isisan i osušen.
prinos: 3.40 g (96% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
vreme retencije (HPLC): 2.5 min (metoda A)
Primer 5. 11
( R) - 2 - [4 - (1 - karboksimetil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2.50 g (3.48 mmol) ( R) - 2 - [4 - (1 - etoksikarbonilmetil - piperidin - 4 - il) - piperazin -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 30 mL THF je na ST dodat rastvor 126 mg (5.25 mmol) LiOH u 10 mL vode, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Zatim je uparena i.vac. do suvog, a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent DCM do DCM/MeOH/NH370:30:3). Frakcije koje je sadržao proizvod su prečišćene, zatim su uparene i.vac., a ostatak je istrljan sa DIPE, pa je isisan i osušen.
prinos: 1.80 g (75% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+= 691
Rf= 0.10 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
Primer 5. 12
(#-2-{4-[l -(2- etoksikarbonil-etiD-piperidin-4-il]-piperazin-l-il}-l-(4-hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 400 mg (0.83 mmol) ( R)- 2-( 4- hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 299 mg (0.93 mmol) TBTU i 477 uL (3.40 mmol) trietilamina u 5 mL DMF je dodato 352 mg (0.93 mmol) etil estra 3 - (4 - piperazin -1 - il - piperidin -1 - il) - propionske kiseline (pripremljene u vidu bis - hidrohloridne soli), pa je reakciona smeša mešana 2 h na ST. Reakcioni rastvor je pomešan sa 15% rastvorom K2CO3, kompletno je ekstrahovan sa DCM, a pomešane organske faze su osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 305 mg (50% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 733
vreme retencije (HPLC): 2.6 min (metoda A)
Primer 5. 13
( R) - 2 - {4 - [1 - (2 - karboksi - etil) - piperidin - 4 - il] - piperazin -1 - il} -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5.11 mogao bi se dobiti proizvod od 2.60 g (3.55 mmol)( R)- 2 - {4 - [1 - (2 - etoksikarbonil - etil) - piperidin - 4 - il] - piperazin -1 - il} -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 128 mg (5.33 mmol) LiOH.
prinos: 1.60 g (64% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)+ = 705
Rf - 0.07 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
Primer 5.14
( R) - 2 - [1<*>- (2 - etoksikarbonil - etil) - 4,4' - bipiperidinil -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetii - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 80 mg (0.17 mmol) ( R) - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5h), 59 mg (0.18 mmol) TBTU i 76 ul (0,54 mmol) trietilamina u 1 mL DMF je mešan 1 h na ST. Onda je usledilo dodavanje 49 mg (0.18 mmol) etil estra 3 - [4,4']bipiperidinil -1 - il - propionske kiseline reakcionoj smeši, koja je posle toga mešana 2 h na ST, pa je bez dalje prerade prečišćena sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i tiofiiizirane.
prinos: 11 mg (9% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-732
vreme retencije (HPLC): 3.4 min (metoda C)
Primer 5. 15
( R) - 2 - [1' - (2 - karboksi - etil) - 4,4' - bipiperidinil -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin-1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5.11 mogao bi se dobiti proizvod od 2.50 g (3.42 mmol) ( R) - 2 - [1* -
(2 - etoksikarbonil - etil) - 4,4' - bipiperidinil -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil)
- 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 128 mg (5.33 mmol) LiOH.
prinos: 1.70 g (71 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-704
Rf=0.20 (silika gel, DCM/MeOH/Cyc/NHa 70:15:15:2)
Primer 5. 16
( R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - {1<*>- [(hidroksi - metil - karbamoil) - metil] - 4,4' - bipiperidinil -1 - il} - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3
- benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 80.0 mg (0.12 mmol)( R)- 2 - (1' - karboksimetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 -
(4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -12,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5.6), 44.6 mg (0.14 mmol) TBTU i 64.6 uL (0.46 mmol) trietilarnina u 1.2 ml DMF je mešan 1 h na ST. Onda je usledilo dodavanje 29.1 mg (0.35 mmol)N-metilhidroksilamina (pripremljenog u vidu hidrohloridne soli) reakcionoj smeši, koja je posle toga mešana 20 h na ST. Zatim je reakcionoj smeši dodato 5 kapi AcOH, pa je ona filtrirana preko injekcionog filtera i prečišćena je sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane, pa su onda pomešane i sa 30 mL EtOAc i 5% rastvorom NaHCOs, organska faza izdvojena, pa je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen
hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane, pa su uparene i.vac., a ostatak je istrijan sa DIPE, zatim je isisan i sušen je na vazduhu sve do postizanja konstantne težine.
prinos: 12,4 mg (15% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
Rf- 0.16 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
vreme retencije (HPLC): 3.0 min (metoda A)
Primer 5. 17
( R)-1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [1<*>- (metoksikarbamoil - metil) - 4,4' - bipiperidinil -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5.16 mogao bi se dobiti proizvod od 80.0 mg (0.12 mmol) ( R)- 2-( V-karboksimetil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5.6) i 29.1 mg (0.35 mmol)O-metilhidroksiamina (pripremljenog u vidu hidrohloridne soli).
prinos: 13.0 mg (16% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 719
Rf- 0.27 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
vreme retencije (HPLC): 3.0 min (metoda A)
Primer 5. 18
( R)-2- (4 - ciklopentil - piperazin -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso
- etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
5.18a) 4 - ( 2 - okso - 12, 4- 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - pi<p>eridin -1 -
karboksilne kiseline -( R )- 1 - ( 4 - benziloksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - ( 4 - benzil
- pippraTi n - 1 - il) - 2 - okso - etil estar
Rastvor 1.54 g (2.69 mmol) ( R) - 2 • (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - fenil) -1 - karboksi - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (primer 5g), 0.95 g (2.96 mmol) TBTU i 0.47 mL (3.37 mmol) trietilamina u 20 mLTHF i 2 ml DMF je mešan 1 h na ST. Onda je usledilo dodavanje 0.52 mL (2.96 mmol)N-benzilpiperazina reakcionoj smeši, koja je posle toga mešana 14 h na ST. Reakcionoj smeši je dodato 30 mL EtOAc, pa je isprana sa poluzasićenim rastvorom NaHC03i organska faza je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOAc/Cyc 95:5). Frakcije koje je sadržao proizvod su uparene, a ostatak je istrijan sa DIPE, pa je isisan i osušen.
prinos: 1.62 g (82% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+- 730
vreme retencije (HPLC) : 4.3 min (metoda A)
5.18b)( Rt- 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - piperazin - 1 - il - etil
estar 4 - ( 2 - okso - 12. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kjseline
Suspenzija 1.62 g (2.22 mmol) ( R) -1 - (4 - benziloksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (4 - benzil
- piperazin -1 - il) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -12.4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepino - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 150 mg 10% Pd/C u 40 ml MeOH je hidrirana na ST i pod pritiskom vodonika 3000 hPa sve do teorijske apsorpcije
vodonika. Katalizator je zatim isisan, rastvarač je uparen i.vac. i ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, EtOAc +15% MeOH/NH39:1).
prinos: 1.03 g (85% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 550
vreme retencije (HPLC): 2.7 min (metoda A)
5.18c)( Ri - 2 -( 4 -ciklopentil - piperazin - 1 - il) - 1 - ( 4 - hidroksi - 3. 5 - dimetil - benzil) - 2
- okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvor 100 mg (0.18 mmol) ( R -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - piperazin -1 - il - etil estra,4- (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 48 uL (0.55 mmol) ciklopentanona i 20^L (0.37 mmol) AcOH u 2 mLTHF/MeOH (2:1) je mešan preko noći na ST. Onda je usledilo dodavanje 24 mg (0.36 mmol) natrijum cijanoborhidrida reakcionom rastvoru ohlađenom na 0°C, koji je posle toga mešan 4 h na 0°C i preko noći na ST. Rastvarač je odstranjen na 40°C, a ostatak je rastvoren u 1 mL DMF, pa je prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofikarane.
prinos: 48 mg (43% teorijskog)
ESI-MS:(M+H)<+->618
vreme retencije (HPLC): 3.2 min (metoda A)
Primer 5. 19
( R)- 2 - (4 - cikloheptil - piperazin -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso
- etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5.18c mogao bi se dobiti proizvod od 100 mg (0.18 mmol)( R)- l- (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - 2 - piperazin -1 - il - etil estra (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 40.8 mg (0.36 mmol) cikloheptanona i 12 mg (0.18 mmol) natrijum cijanoborhidrida.
prinos: 21 mg (18% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 646
vreme retencije (HPLC): 3.5 min (metoda A)
Primer 5. 20
( R)-1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (1' - metansulfonil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvor 100 mg (0.21 mmol)( R) -1 -karboksi - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 73 mg (0.23 mmol) TBTU i 36 uL (0.26 mmol) trietilamina u 1 mL DMF je mešan 1 h na ST. Onda je usledilo dodavanje 56 mg (0.23 mmol) 1 - metansulfonil - [4,4']bipiperidinila reakcionoj smeši, koja je posle toga mešana 5 h na ST. Reakciona smeša je bez dalje prerade prečišćena sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 63 mg (43% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" -708
vreme retencije (HPLC): 4.0 min (metoda A)
Primer 5. 21
( R)-1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - [4 - (4 - metansulfonil - piperazin -1 - il) - piperidil -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5.20 mogao bi se dobiti proizvod od 100 mg (0.21 mmol) ( R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetilfenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 57 mg (0,23 mmol) 1 - metansulfonil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina.
prinos: 43 mg (29% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 711
vreme retencije (HPLC): 3.1 min (metoda A)
Primer 5. 22
( R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - {4 - [4 - (2 - hidroksi - etil) - piperazin -1 - il] - piperidin -1 - il} - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 5.20 mogao bi se dobiti proizvod od 80 mg (0.17 mmol)( Rj-1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetilfenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro - 1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 52 mg (0.18 mmol) 2 - (4 - piperidin - 4 - il - piperazin -1 - il) - etanola.
prinos: 63 mg (56% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+-677
vreme retencije (HPLC): 2.4 min (metoda A)
Primer 5. 23
( R) - 2 - [1' - (3 - etoksikarbonil - propionil) - 4,4' - bipiperidinil -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 300 mg (0.62 mmol) ( R) -1 - karboksi - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -12,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 225 mg (0.70 mmol) TBTU i 97 uL (0.70 mmol) trietilamina u 5 mL DMF je na ST dodato 207 mg (0.70 mmol) 4 - ^^bipiperidinil -1 - il - 4 - okso - etil estra buterne kiseline (amin A2), pa je reakciona smeša mućkana preko noći na ST. Ona je zatim bez dalje prerade direktno prečišćena sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 170 mg (36% teorijskog)
ESI-MS: (MH-H)+ = 760
vreme retencije (HPLC): 4.1 min (metoda A)
Primer 5. 24
( R)- 2 - [1<*>- (3 - karboksi - propionil) - 4,4' - bipiperidinil -1 - il] -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -12,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 20.0 mg (0.03 mmol)( R)- 2 - [1<*>- (3 - etoksikarbonil - propionil) - 4,4' - bipiperidinil -1 - il] - 1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 1 mLTHF dodat je rastvor 0.96 mg (0.04 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 2 h na ST. Rastvarač je odstranjen u struji azota, a ostatak je apsorbovan u vodi/acetonitrilu i liofiliziran. Dobijen je proizvod u vidu li - soli.
prinos: 17 mg (88% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 732
Rf - 0.13 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
Primer 5. 25
( X) - 2 - (r - etoksioksalil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 300 mg (0.62 mmol) ( R)- l- karboksi - 2 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 225 mg (0.70 mmol) TBTU i 197 uL (1.40 mmol) trietilamina u 5 mL DMF je na ST dodato 231 mg (0.70 mmol) [4,4']bipiperidinil -1 - il - okso - etil estra sirćetne kiseline (amin Al, pripremljen u vidu bikarbonatne soli), pa je reakciona smeša mešana 3 h na ST. Zatim je uparena Lvac., pa je ostatak apsorbovan u DCM, te je organska faza isprana sa 15% rastvorom K2CO3i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane, pa su uparene i.vac, a ostatak je istrijan sa DIPE, pa je isisan i osušen.
prinos: 360 mg (79% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 732
vreme retencije (HPLC): 4.0 min (metoda A)
Primer5- 26
( R) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - (<V>- oksalil - 4,4' - bipiperidinil -1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1
- karboksilne kiseline
Rastvoru 20.0 mg (0.03 mmol)( R)- 2 - (1' - etoksioksalil - 4,4 - bipiperidinil -1 - il) -1 - (4 - hidroksi - 3,5 - dimetil - benzil) - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 1 mL THF je dodat rastvor 0.96 mg (0.04 mmol) LiOH u 1 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 2 h na ST. Rastvarač je odstranjen u struji azota, a ostatak je apsorbovan u vodi/acetonitrilu i liofiliziran. Dobijen je proizvod u vidu Li - soli.
prinos; 19 mg (99% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 704
Rf- 0.10 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
Primer 6
4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline - ( R) - 2 - (4 - cikloheksil - piperazin -1 - il) -1 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - etil estar
6a)( Z . EI- 3 - ( 4 - acetoksi - 3. 5 - dibrom - fenil) - 2 - acetilamino - akrilna kiselina
Pod atmosferom azota smeša 30.0 g (107 mmol) 3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzaldehida, 18.8 g (268 mmol)N-acetilglicina i 13.2 g (161 mmol) NaOAc u 120 mL acetanhidrida je zagrevana 1.5 h na 130°€. Zatim je ohlađena na 90°C, pa je u nju polako ukapano 15 mL vode, tako da temperatura nije prešla 100°C. Posle završetka dodavanja držana je još 2 h na 90°C, pa je ohlađena na 70°C, te je pomešana sa 300 mL vode i mešana 30 min. Talog je isfiltriran, ispran je sa vodom, pa je osušen na 50°C. Sirovi proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 35.7 g (79% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>= 420/422/424 (2Br)
Rf - 0.20 (silika gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
6b) 3 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Uz hlađenje ledom rastvoru 35.7 g (84.8 mmol)( Z, E)- 3 - (4 - acetoksi - 3,5 - dibrom - fenil) - 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 290 ml NMP je dodato 325 mL 4 M HC1, pa je reakciona smeša zagrevana 1.5 h na 120°C (temperatura kupatila). Onda je ohlađena na 0°C, pa je pomešana sa 1.4 L vode i mešana je još 30 min. Nastali talog je isfiltriran i osušen.
prinos: 20.5 g (72% teorijskog)
ESI - MS: (M - H)- - 335/337/339 (2Br)
Rf= 0.35 (silika gel, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
6c)( R \- 3 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi -<p>ropionska kiselina
Pod atmosferom argona rastvoru 14.5 g (42.9 mmol) 3 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil)
- 2 - okso - propionske kiseline u 250 mLTHF je dodato 6 mL (43.1 mmol) trietilamina, pa je ohlađen na - 32°C. Onda je ukapan rastvor 22.6 g (70.5 mmol) (1A) - B - hlordiizopinokamfeilborana u 90 mLTHF, tako da temperatura nije prešla - 20°C. Zatim je mešano 30 min na - 30°C, pa je ostavljeno da se reakciona smeša tokom 2.5 h zagreje na 0°C. Radi okončanja reakcije, ponovo je ohlađena na - 32°C, pa je rastvor 5.8 g (18.1 mmol)i\ R)- B - hlordiizorrinokamfeilborana u 40 mLTHF ukapan tako da temperatura nije prešla - 20°C, a posle toga je reakciona smeša mešana preko noći u ledenom kupatilu. Posle ponovnog hlađenja na - 32°C ukapano je još 2.5 g (7.8 mmol)( IR)- B - hlordiizopinokamfeilborana u 20 mL THF, pa je reakciona smeša mešana 30 min na ovoj
temperaturi, a onda je tokom 2.5 h zagrevana na 0°C, pa je posle toga mešana 66 h na
ST. Reakcionom rastvoru je dodato 100 mL 10% NaOH tako da temperatura nije prešla
25°C, zatim je mešan još 30 min, onda je pomešan sa MTBE, organska faza je izdvojena i ponovo je ekstrahovana sa 20 mL 10% rastvorom NaOH. Pomešane vodene faze su više
puta isprane sa MTBE, zatim su zakišeljene sa 20% HC1 i posle toga su ekstrahovane sa
dietil - etrom/EtOAc (1:1). Pomešane organske faze su pomešane sa aktivnim ugljem i filtrirane su. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 12.7 g (87% teorijskog)
ESI - MS: (M - H)- = 337/339/341 (2Br)
Rf - 0.4 (silika gel, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
vreme retencije (HPLC - MS): 6.4 min (metoda D)
6d)metil estar( Jd-3-( 3. 5-dibromo-4-hidroksi-fenil)-2-hidroksi-<p>ropionske
kiseline
Rastvor 14.0 g (34.8 mmol)( R)-3-(3,5-dibrom-4-hidroksi-fenil)-2-
hidroksipropionske kiseline u 100 mL metanolske HC1 (6 M) je mešan 3 h na ST. Zatim
je uparen i.vac., a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, n - heksan/EtOAc 7:3).
prinos: 7.0 g (57% teorijskog)
ESI - MS: (M - H)"= 351/353/355 (2Br)
vreme retencije (HPLC - MS): 9.8 min (metoda D)
6e) metil estar( Rl- 3 - [ 3. 5 - dibrom - 4 - ( 2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] - 2 -
hidroksi<p>ro<p>ionske kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 6.78 g (19.2 mmol) metil estra ( R}- 3- (3,5-dibrom-4 -
hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 100 mL acetonitrila dodato je 11.1 g
(76.6 mmol)40%KF/AI2O3, pa je dobijena suspenzija mešana nekoliko min na ST. Posle
toga je dodat rastvor 4.07 mL (23.0 mmol) (2 - hlormetoksietil) - trimetilsilana u 20 mL acetonitrila, pa je reakciona smeša mešana 20 h na ST. Zatim je isfiltrirana preko celita,
pa je rastvarač uparen i.vac. i ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, n - heksan/EtOAc7:3).
prinos: 5.49 g (59% teorijskog)
Rf - 0.45 (silika gel, n - heksan/EtOAc 1:1)
60( Ri- 2 - [ 3. 5 - dibrom - 4 - ( 2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil - 1 - metoksi - karbonil - etil estar 4 -( 2- okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin-1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 1.99 g (9.56 mmol) 4 - nitrofenil estra hlor - mravlje kiseline u 80 mL acetonitrila ohlađenom na 15°C je dodato 1.23 g (10.0 mmol) 4 - dimetilaminopiridina. Nastala suspenzija je ohlađena na - 7°C, pa je polako pomešana sa rastvorom 4.63 g (9.56 mmol) metil - estra( R)- 3 - [3,5 - dibrom - 4 - (2 - trimetil - silanil - etoksimetoksi) - fenil] - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 20 ml acetonitrila. Zatim je mešana još 15 min na ovoj temperaturi, pa je dodato 2.35 g (9.56 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2- ona, te je reakciona smeša mešana još 2.5 h na ST. Zatim je uparena i.vac., a ostatak je apsorbovan u EtOAc, te je organska faza isprana sa 10% limunskom kiselinom i 10% rastvorom Na2C03i osušena je preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent n - heksan/EtOAc 1:1 do 2:8).
prinos: 4.35 g (69% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>= 754/756/758 (2Br)
vreme retencije (HPLC): 29.2 min (metoda D)
6g)( Ri - 2 -( 3, 5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - 1 - ipetokaka rbonil - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 1, 2, 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne
kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 4.30 g (5.69 mmol)( R)- 2-[3,5 - dibrom - 4 - (2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] -1 - metoksi - karbonil - etil estra 4 - (2 - okso - 1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 40 mL THF i 40 mL MeOH dodato je 5.46 mL metanolske H2SO4(0.5 M), pa je reakcioni rastvor mešan 6 h na ST. Reakciona smeša je uparena i.vac, a ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: kvantitativni
ESI - MS: (M+H)<+>= 624/626/628 (2Br)
vreme retencije (HPLC): 17.3 min (metoda D)
6h) ( Ri - 1 -karboksi - 2 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvoru ( R) - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (sirovi proizvod iz primera 6g) u 80 mLTHF dodat je rastvor 0.51 g (21.3 mmol) LiOH, pa je reakciona smeša mešana 3 h na ST. Onda je i.vac. odstranjen THF, pa je vodena faza isprana sa EtOAc, zakišeljena je sa 10% HC1, a zatim je vodena faza ekstrahovana kompletno sa EtOAc. Pomešane organske faze su uparene i.vac., pa su suspendovane u dietiletru i filtrirane, a ostatak je osušen i posle toga prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1).
prinos: 3.5 g (100% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 610/612/614 (2Br)
vreme retencije (HPLC): 14.1 min (metoda D)
6i)( Rt - U -cikloheksil - piperazin - 1 - il) - 1 - ( 3. 5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 -
okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4, 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -
1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 100 mg (0.16 mmol) ( R) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -13 - benzdiazepin - 3 - iD - piperidin -1 • karboksilne kiseline, 58 mg (0.18 mmol) TBTU i 25 uL (0.18 mmol) trietilamina u 1 mL DMF dodato je na ST 30 mg (0.18 mmol) 1 - cikloheksil - piperazina, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je filtriran preko injekcionog filtera, pa je bez dalje prerade direktno prečišćen sa HPLC. Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 64 mg (51 % teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>= 760/762/764 (2Br)
vreme retencije (HPLC - MS): 3.3 min (metoda A)
Primer 6- 1
( R)-1 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - (4 - morfolin - 4 - il - piperidin -1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -13 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1
- karboksilne kiseline
Analogno primeru 6i mogao bi se dobiti proizvod od 100 mg (0.16 mmol) (A) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 31 mg (0.18 mmol) 4 - piperidin - 4 - il - morfolina.
prinos: 72 mg (58% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)+ - 762/764/766 (2Br)
vreme retencije (HPLC - MS): 3.1 min (metoda A)
Primer 6. 2
( R) -1 - (33 - dibrom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (4 - etoksikarbonilmetil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Analogno primeru 6i mogao bi se dobiti proizvod od 100 mg (0.16 mmol)(A)-1 - karboksi - 2 - (3,5 - dibrom - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 46 mg (0.18 mmol) etil estra (4 - piperidin - 4 - il - piperazin -1 - il) - sirćetne kiseline.
prinos: 5 mg (4% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)+ - 847/849/851 (2Br)
vreme retencije (HPLC - MS): 2.9 min (metoda A)
Primer 7
(A) -1 - (3 - brom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - (4 - cikloheksil - piperazin -1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 -
karboksilne kiseline
7a)( Z . EI- 3 - ( 4 - acetoksi - 3 - brom - fenil - 2 - acetilamino - akrilna kiselina
Dobija se analogno primeru 6a od 75.0 g (366 mmol) 3 - brom - 4 - hidroksi - benzaldehida i 64.2 g (548 mmol)N-acetilglicina. Posle hlađenja reakcione smeše istaložio se proizvod koji je isfiltriran, pa je ispran sa vodom i osušen.
prinos: 69.8 g (56% teorijskog)
vreme retencije (HPLC): 7.6 min (metoda D)
7b) 3 - ( 3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - propionska kiselina
Uz hlađenje ledom rastvoru 69.7 g (204 mmol)( Z, E)- 3 - (4 - acetoksi -
3 - brom - fenil) - 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 300 mL NMP je dodato 750 mL 4 M HC1, pa je reakciona smeša zagrevana 2.5 h na 95°C (temperatura kupatila). Zatim je mešana preko noći na ST, pa je pomešana sa 2 L vode, ekstrahovana je tri puta sa po 300 mL EtOAc, a pomešane organske faze su isprane dva puta sa po 1L vode i osušene su preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 45.8 g (87% teorijskog)
vreme retencije (HPLC): 7.8 min (metoda D)
7c) ( Rt - 3 - ( 3 - brom-4- hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionska kiselina
Pod atmosferom argona rastvoru 45.0 g (174 mmol) 3 ■ (3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline u 350 mLTHF dodato je 29 mL (356 mmol) rrietilamina, pa je ohlađen na - 27°C. Onda je rastvor 114 g (356 mmol) ( IR) - B - hlordiizopino - kamfeilborana u 200 mLTHF ukapan tako da temperatura nije prešla - 20°C. Mešano je 15 min na - 30°C, pa je ostavljeno da se reakciona smeša tokom 1 h zagreje na ST. Reakcionom rastvoru je dodato 200 mL 10% NaOH tako da temperatura nije prešla 25°C, pa je mešan još 15 min, razređen je sa 400 mL vode, pa je pomešan sa 400 mL MTBE i izdvojena je vodena faza. Ona je isprana sa 400 mL MTBE, pa je zakišeljena sa 150 mL 4 M HCl, a onda je ekstrahovana dva puta sa po 400 mL EtOAc, pomešane organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom NaCl i osušene su preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 53.7 g (89% teorijskog)
vreme retencije (HPLC): 4.0 min (metoda D)
7d) metil estar( R )- 3 - ( 3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline
Rastvoru 53.6 g (154 mmol)( R)- 3 - (3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske kiseline u 250 ml MeOH je dodato 2.5 mL koncentrovane sumporne kiseline, pa je reakciona smeša mešana 4 h na ST. Zatim je uparena i.vac., pa je ostatak apsorbovan u 250 mL EtOAc, onda je organska faza isprana dva puta sa po 100 mL zasićenog rastvora NaHC03i zasićenog rastvora NaCl i osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja,
prinos: kvantitativni
vreme retencije (HPLC): 6.8 min (metoda D)
7e) metil estar( Rl- 3 - f 3 - brom - 4 - ( 2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] - 2 -
hidroksi - pro<p>ionske kiseline
Rastvoru 10.2 g (34.6 mmol) metil estra ( R)- 3- (3-brom - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksipropionske kiseline u 100 mL DCM je dodato 6.7 mL (39.1 mmol) etildiizopropilamina, pa je reakciona smeša ohlađena u ledenom kupatilu. Onda je usledilo dodavanje rastvora 7.9 mL (44.6 mmol) (2 - hlormetoksi - etil) - trimetilsilana u 20 mL DCM. Reakciona smeša je mešana 3 h na ST, a onda je radi okončanja reakcije pomešana sa još 0.67 mL etildiizopropilamina i 0.8 mL (4.5 mmol) (2 - hlormetoksi - etil) - trimetilsilana, pa je mešana 1.5 h na ST. Reakciona smeša je isprana sa 5% Na2C03i zasićenim NaCl rastvorom, pa je osušena preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, Cyc/EtOAc 75:25).
prinos: 9.6 g (68% teorijskog)
vreme retencije (HPLC): 15.1 min (metoda E)
7f) ( Ri - 2 - [ 3 - brom - 4 - ( 2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] - 1 - metoksikarbonil -
etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 -
karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 6f od 4.55 g (11.2 mmol) metil estra( R) - 3 - [3 -brom - 4 - (2 - trimetilsilaniletoksimetoksi) - fenil] - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 2.75 g (11.2 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona.
prinos: 5.46 g (72% teorijskog)
vreme retencije (HPLC): 16.5 min (metoda E)
7g)( Ri - 2 -( 3 -brom - 4 - hidroksi - fenil) - 1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 6g od 5.40 g (7.98 mmol) (A) - 2 - [3 - brom - 4 - (2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 7.7 mL (4.2 mmol) metanolske sumporne kiseline (0.5 M). Sirovi proizvod (5.44 g) je dalje reagovao bez prečišćavanja.
vreme retencije (HPLC): 9.9 min (metoda E)
7h) ( A) - 2 - f3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) - 1 - karboksi - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 -
tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 5.44 g sirovog proizvoda iz primera 7g u 80 mLTHF dodat je rastvor 0.84 g (34,1 mmol) LiOH u 20 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 1 h na ST. Organski rastvarač je odstranjen Lvac., vodena faza je isprana sa EtOAc, pa je zakišeljena sa 10% HC1, te je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom NaCl, pa su osušene preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je istrijan sa 90 mL dietiletra, pa je filtriran, a čvrsta materija je isprana sa dietiletrom i osušena na 45°C.
prinos: 4.10 g (89% teorijskog, preko 2 koraka)
vreme retencije (HPLC): 8.2 min (metoda E)
7i)( Ri - 1 -( 3 - brom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - 2 - [ 4 - ( tetrahidro - piran - 4 - il) -
piperazin - 1 - il] - etil estar 4 - ( 2 - okso - 12. 4. 5 - tetrahidro - 13 - benzdiaze<p>in - 3 - il)
- piperidin, - 1 - karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 5.20 od 100 mg (0.19 mmol) (A) - 2 - (3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) -1 - karboksietil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 35 mg (0.21 mmol) 1 - cikloheksil - piperazina.
prinos: 62 mg (49% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>= 682/684 (Br)
vreme retencije (HPLC - MS): 32 min (metoda A)
Primer 7. 1
( R)-1 - (3 - brom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - (4 - morfolin - 4 - il - piperidin -1 - il) - 2 - okso
- etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 5.20 od 100 mg (0.19 mmol) ( R) - 2 - (3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) -1 - karboksietil estra 4 - (2 - okso -12,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 36 mg (0.21 mmol) 4 - piperidin - 4 - il - morfolina.
prinos: 66 mg (51 % teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>- 684/686 (Br)
vreme retencije (HPLC - MS): 2.9 min (metoda A)
Primer 7.2
( R) -1 - (3 - brom - 4 ■> hidroksi - benzil) - 2 - (1<*>- etoksikarbonilmetil - 4,4' - bipiperidinil - 1 - il) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin-1 - karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 5.20 od 150 mg (0.28 mmol)( R)- 2 - (3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) -1 - karboksietil estra 4 - (2 - okso -12,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 79 mg (0.31 mmol) etil estra [4t4']bipipeirdinil -1 - il - sirćetne kiseline.
prinos: 63 mg (29% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)+ = 768/770 (Br)
vreme retencije (HPLC - MS): 3.2 min (metoda A)
Primer 7. 3
( R) -1 - (3 - brom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (4 - etoksikarbonilmetil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 5.20 od 150 mg (0.28 mmol)( R)- 2 - (3 - brom - 4 - hidroksi - fenil) -1 - karboksietil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 79 mg (0.31 mmol) etil estra (4 - piperidin - 4 - il - piperazin -1 - il) - sirćetne kiseline.
prinos: 82 mg (38% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>= 769/771 (Br)
vreme retencije (HPLC - MS) : 3.1 min (metoda A)
Prim er 7, 4
( R) -1 - (3 - brom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (4 - karboksimetil - piperazin - 1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 50 mg (0.07 mol) (A) -1 - (3 - brom - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (4 - etoksi - karbonilmetil - piperazin -1 - il) - piperidin -1 - il] - 2 - okso - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline u 5 mL THF dodat je na ST rastvor 3.0 mg (0.12 mmol) LiOH u 5 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 1 h. Organski rastvarač je odstranjen i.vac., pa je vodeni ostatak zakišeljen sa 1 M HC1 i ponovo je uparen i.vac. Ostatak je prečišćen sa HPLC; frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i liofilizirane.
prinos: 28 mg (59% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>- 741/743 (Br)
vreme retencije (HPIjC - MS): 2.5 min (metoda A)
Primer 8
( R)-1 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - piperidin - 1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
8a) 2, 6- di hlor- 4- jod - feno l
Rastvoru 40.0 g (245 mmol) 2,6 - dihlor - fenola u 180 mL EtOH su dodati rastvori 40.7 g (245 mmol) natrijum jodida u 160 mL vode i 9.6 mL (143 mmol) etan -1,2 - diamina u 16 mL vode, pa je mešan 15 min na ST. Onda je usledilo dodavanje 62.3 g (245 mmol) joda u malim dozama reakcionoj smeši. Radi okončanja reakcije posle 3 h na ST dodato je još 31.1 g (122 mmol) joda i 4.8 mL (72 mmol) etan -1,2 - diamina, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Zatim je pomešana sa zasićenim rastvorom NaHS03do dobijanja kisele reakcije, pa je ekstrahovana tri puta sa po 400 mL EtOAc, a zatim su pomešane organske faze isprane sa zasićenim rastvorom NaCl i osušene su preko Na2S04. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 69.0 g (97% teorijskog)
Rf «= 0.5 (silika gel, n - heksan/EtOAc 4:1)
8b) [ 2 - ( 2. 6 - dihlor - 4 - jod - fenoksimetoksi) - etil] - trimetilsilan
Pod atmosferom azota rastvoru 28.0 g (96.9 mmol) 2,6 - dihlor - 4 - jod - fenola u 800 mL acetonitrila je dodato 33.5 g (242 mmol) K2C03i 20.7 mL (117 mmol) (2 - hlormetoksi - etil) - trimetilsilana, pa je reakciona smeša zagrevana 1 h uz refluksovanje. Reakciona smeša je uparena i.vac, a ostatak je apsorbovan u 300 mL vode, pa je ekstrahovan tri puta sa po 300 mL EtOAc i osušen je preko Na^Oj. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 38,4 g (95% teorijskog)
Rf= 0.83 (silika gel, n - heksan/EtOAc 4:1)
8c) 3. 5 - dihlor - 4 - hidroksi - benzaldehid
Pod atmosferom argona u rastvor 30.0 g (71.6 mmol) [2 - (2,6 - dihlor - 4 - jod - fenoksimetoksi) - etil] - trimetilsilana u 200 mLTHF ohlađen na - 20°C je polako ukapano 39.4 mL (78.8 mmol) izopropilmagnezijumhlorida (2 M u THF) razređenom sa 50 mLTHF. Posle završetka ovog dodavanja, na - 10°C je dodato 11.0 mL (143 mmol) DMF, pa je ostavljeno da se reakciona smeša polako zagreje na ST. Posle završetka reakcije (TLC - kontrola) pomešana je sa 100 mL 2 M HC1, pa je reakcioni rastvor mešan preko noći na ST. Zatim je dva puta ekstrahovan sa po 300 mL EtOAc, pa su pomešane organske faze isprane sa zasićenim rastvorom NaCl i osušene su preko Na2SO<j. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je dva puta prečišćen kristalizacijom iz Cyc/EtOAc (1:1).
prinos: 12.0 g (88% teorijskog)
8d)( ZJZi- 3 - ( 4 - acetoksi - 3. 5 - dihlor - fenil) - 2 - acetilamino - akrilna kiselina
Smeša 12.2 g (64 mmol) 3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - benzaldehida, 11.2 g (96 mmol)N-acetilglicina i 7.86 g (96 mmol) natrijum acetata u 50 mL acetanhidrida je zagrevana 3 h na 130°C (temperatura kupatila). Zatim je reakciona smeša ohlađena na 90°C, pa je pomešana sa 5 mL vode tako da unutrašnja temperatura nije prešla 100°C. Ostavljeno je da se meša 2 h na 90°C, pa je zatim pomešana sa 200 mLvode, pri čemu se formirao talog. On je isfiltriran, dobro je ispran sa vodom i osušen.
prinos: 12.0 g (57% teorijskog)
Rf= 0.84 (silika gel, Cyc/EtOAc 1:1)
8e) 3 - ( 3. 5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - pro<p>ionska kiselina
Rastvoru 12.0 g (36.1 mmol) (Z,E) - 3 - (4 - acetoksi - 3,5 - dihlor - fenil) - 2 - acetilamino - akrilne kiseline u 70 mL NMP dodato je na ST 131 mL 4 M HC1, pa je reakciona smeša zagrevana 4 h na 130°C (temperatura kupatila). Posle hlađenja na 0°C dodato je 200 mL vode, pa je mešana preko noći, pri čemu se obrazovao talog. On je isfiltriran i osušen (2.9 g; čistoća 95%). Filtrat je ekstrahovan tri puta sa po 300 mL Cyc/EtOAc (1:3), a pomešane organske faze su osušene i uparene i.vac. Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača dobijeno je 4 g proizvoda (čistoća: 80%).
prinos: 6.0 g (66% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>= 250/252/254 (2C1)
Rf = 0.30 (silika gel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
80Ud- 3 - ( 3. 5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi -<p>ropionska kiselina
Dobija se analogno primeru 7c od 3.00 g (10.0 mmol) 3 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - okso - propionske kiseline (čistoća: 80%) i 6.34 g (20.0 mmol)(1 R)- B - hlonliizopmokamfeilborana. Sirovi proizvod (1.9 g) je dalje reagovao bez prečišćavanja.
8g) metil estar( Rt- 3 - ( 3. 5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - hidroksi - propionske
kiseline
U rastvor sirovog proizvoda iz primera 8f u 30 mL MeOH ohlađen na 0°C dodato je 2 mL koncentrovane sumporne kiseline, pa je reakciona smeša mešana 2 h na ovoj temperaturi. Zatim je neutralizovana sa čvrstim KHCO3, razređena je sa vodom i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane organskefazesu isprane sa zasićenim rastvorom NaCl i osušene su preko NasSO^ Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
prinos: 1.8 g (75% teorijskog, preko 2 koraka)
8h) metil estar( Ri- 3 - [ 3. 5 - dihlor - 4 - ( 2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil]- 2 -
hidroksipropionske kiseline
Pod atmosferom azota rastvoru 2.64 g (9.96 mmol) metil estra( R)- 3 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - 2- hidroksi - propionske kiseline u 20 mL acetonitrila dodato je 5.79 g (76.6 mmol) 40% KF/AI2O3, a rezultujuća suspenzija je mešana nekoliko min na ST. Posle toga je dodat rastvor 2.12 mL (12.0 mmol) (2 - hlormetoksietil) - trimetilsilana u 20 mL acetonitrila, pa je reakciona smeša mešana 20 h na ST. Zatim je isfiltrirana preko celita, pa je rastvarač uparen i.vac. Ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja,
prinos: 3.80 g (97% teorijskog)
8i)( Rt- 2 - T3. 5 - dihlor - 4 - ( 2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] - 1 -
metoksikarbonil - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 -
il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 6f od 3.80 g (8.65 mmol) metil estra( R)- 3 - [3,5 - dihlor - 4 -
(2 - trimetilsilanil - etoksimetoksi) - fenil] - 2 - hidroksi - propionske kiseline i 2.12 g (8.65 mmol) 3 - piperidin - 4 - il -1,3,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 2 - ona. Proizvod je prečišćen hromatografski (silika gel, DCM/MeOH 98:2).
prinos: 3.10 g (54% teorijskog)
8k)( R ) -2 - ( 3J5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - 1 - metoksikarbonil - etil estar 4 - ( 2 -
okso - 12. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -<p>i<p>eridin - 1 - karboksilne
kiseline
Dobija se analogno primeru 6g od 3.10 g (4,65 mmol)( R) - 2 -[3,5 - dihlor - 4 - (2 - trimetil - silanil - etoksimetoksi) - fenil] -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso - 12,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 4.48 ml metanolske sumporne kiseline (0.5 M).
prinos: 2.49 g (100% teorijskog)
81)( Ri- 1 - karboksi - 2 - ( 3. 5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - etil estar 4 - ( 2 - okso - 1. 2. 4. 5 -
tetrahidro - 1. 3 - benzdiazepin - 3 - il) -<p>ioeridin - 1 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2.49 g (4.64 mmol)( R)- 2 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) -1 - metoksikarbonil - etil estra 4 - (2 - okso -12,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline u 50 ml THF dodat je rastvor 0.42 g (17.3 mmol) IiOH u 20 mL vode, pa je reakciona smeša mešana 1 h na ST. Organski rastvarač je odstranjen i.vac., pa su vodene faze isprane sa EtOAc, onda su zakišeljene sa 10% HC1, kompletno su ekstrahovane sa EtOAc, a pomešane organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom
NaCl i osušene preko NagSO^ Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je istrijan sa dietiletrom, isisan je i osušen.
prinos: 1.60 g (66% teorijskog)
Rf= 0.05 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
8m)( Rt - 1 -( 3. 5 - dihlor - 4 - hidroksi - hpnsil) - 2 - [ 4 - ( 4 - metil - piperazi n - 1 - il) -
piperidin - 1 - il] - 2 - okso - etil estar 4 - ( 2 - okso - 12. 4. 5 - tetrahidro - 1. 3 -
benzdiazepin - 3 - il) - piperidin - 1 - karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota smeša 150 mg (0.29 mmol) (A) -1 - karboksi - 2 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline, 63.8 mg (0.34 mmol) 1 - metil - 4 - piperidin - 4 - il - piperazina i 0.17 mL (0.98 mmol) etildiizopropilamina u 10 mL DMF mešana je 5 min na ST. Zatim je usledilo dodavanje 124 mg (0.32 mmol) HATU reakcionoj smeši, koja je posle toga mešana 4 h. Onda je uparena i.vac., a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent DCM do DCM/MeOH 85:15). Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane, pa su uparene i.vac. i filtrirane preko aluminijumoksida, pri čemu je proizvod eluiran sa DCM/MeOH 9:1. Zatim je proizvod uparen i.vac., istrijan je sa ostatkom dietiletra, isfiltriran i osušen.
prinos: 43 mg (22% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>= 687/689 (2C1)
vreme retencije (HPLC - MS): 2.8 min (metoda A)
Analogno su dobijena sledeća jedinjenja od po 150 mg(A)-1 - karboksi - 2 - (3,5 - dihlor
- 4 - hidroksifenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i odgovarajućih količina arnina:
Primer 8. 4
(A) -1 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - 2 - (4 - piperidin - 4 - il - piperazin -1 - il) - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 -
karboksilne kiseline
Pod atmosferom azota smeša 150 mg (0.29 mmol)( R)-1 - karboksi - 2 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) -
piperidin -1 - karboksilne kiseline, 105 mg (0.34 mmol)terc.butil estra 4 - piperazin -1 - il - piperidin -1 - karboksilne kiseline (pripremljene u vidu hidrohloridne soli) i 0,17 mL (0.98 mmol) etildiizoporpilamina u 10 mL DMF je mešana 5 min na ST. Onda je usledilo dodavanje 124 mg (0.32 mmol) HATU reakcionoj smeši, koja je posle toga mešana 4 h. Ona je zatim uparena i.vac., a ostatak je prečišćen hromatografski (silika gel, gradijent
DCM do DCM/MeOH 85:15). Frakcije koje je sadržao proizvod su pomešane i uparene i.vac. Ostatak je apsorbovan u 10 mL mravlje kiseline, pa je mešan 3 h na ST. Zatim je uparen i.vac., pa je ostatak apsorbovan u zasićenom rastvoru NH3, ekstrahovan je kompletno sa EtOAc, pa su pomešane organske faze isprane sa zasićenim rastvorom NaCl i osušene preko NazSO^ Posle odstranjivanja desikanta i rastvarača ostatak je istrijan sa dietiletrom, pa je isisan i osušen.
prinos: 47 mg (24% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>-673/675 (2C1)
vreme retencije (HPLC - MS): 2.6 min (metoda A)
Primer 8.5
( R) - 2 -4,4' - bipiperidinil -1 - il -1 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - benzil) - 2 - okso - etil estar 4 - (2 - okso -1,2,43 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline
Dobija se analogno primeru 8.4 od 150 mg (0.29 mmol)( R)-1 - karboksi - 2 - (3,5 - dihlor - 4 - hidroksi - fenil) - etil estra 4 - (2 - okso -1,2,4,5 - tetrahidro -1,3 - benzdiazepin - 3 - il) - piperidin -1 - karboksilne kiseline i 92 mg (0.34 mmol)terc.butil estra [4,4*]bipiperidinil -1 - karboksilne kiseline.
prinos: 84 mg (44% teorijskog)
ESI - MS: (M+H)<+>- 672/674 (2C1)
vreme retencije (HPLC - MS): 3.1 min (metoda A)

Claims (18)

1. CGRP antagonisti opšte formule I koji su izabrani iz grupe koja sadrži: njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
2. Sledeći CGRP antagonisti opšte formule I prema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (1), (2), (3), (4), (5),(6),(7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23),(24),(25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71). (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80) i (81), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. 3. Sleded CGRP antagonisti opšte formuleIprema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
(82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118), (119), (120), (121), (122). (123), (124), (125), (126). (127). (128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136), (137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) i (162), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove sob', kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
4. Sledeći CGRP antagonisti opšte formuleIprema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od:(163), (164),(165), (166), (167), (168), (169), (170), (171), (172), (173), (174), (175), (176), (177), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (186), (187), (188), (189), (190), (191), (192), (193), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200), (201), (202), (203), (204), (205), (206), (207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214), (215), (216), (217), (218). (219), (220), (221), (222), (223), (224), (225), (226), (227), (228), (229), (230), (231), (232), (233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240), (241), (242) i (243), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli. kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. 5. Sledeći CGRP antagonisti opšte formule I prema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
(244), (245), (246), (247), (248), (249), (250), (251), (252), (253), (254), (255). (256), (257), (258), (259), (260), (261) i (262), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
6. Sledeći CGRP antagonisti opšte formule I prema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (263), (264), (265), (266), (267), (268), (269), (270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278), (279), (280) i (281), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. 7. Sledeći CGRP antagonisti opšte formule I prema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
(282), (283), (284), (285), (286), (287). (288), (289), (290), (291), (292) i (293), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
8. Sledeći CGRP antagonisti opšte formule I prema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (294), (295), (296), (297), (298), (299), (300), (301), (302), (303), (304) i (305), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. 9. Sledeći CGRP antagonisti opšte formule I prema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
(306), (307), (308), (309), (310), (311), (312), (313), (314), (315) i (316), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
10. Sledeći CGRP antagonisti opšte formule I prema zahtevu 1, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (317), (318), (319), (320), (321), (322), (323), (324), (325), (326) i (327), njihovi enantiomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi hidrati, njihove smeše i njihove soli, kao i hidrati soli, a posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
11. Sledeći CGRP antagonist opšte formule I prema zahtevu 1, njegovi enantiomeri, njegovi dijastereomeri, njegovi hidrati, njegove smeše i njegove soli, kao i hidrati soli, a posebno njegove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
12. Sledeći CGRP antagonist opšte formule I prema zahtevu 1, njegovi enantiomeri, njegovi dijastereomeri, njegovi hidrati, njegove smeše i njegove soli, kao i hidrati soli, a posebno njegove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili ? organskim kiselinama ili bazama.
13. Sledeći CGRP antagonist opšte formule I prema zahtevu 1, njegovi enantiomeri, njegovi dijastereomeri, njegovi hidrati, njegove smeše i njegove soli, kao i hidrati soli, a posebno njegove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
14. Sledeći CGRP antagonist opšte formule I prema zahtevu 1, njegovi enantiomeri, njegovi dijastereomeri, njegovi hidrati, njegove smeše i njegove soB, kao i hidrati soli, a posebno njegove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
15. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema jednom od zahtevaa 1 do 14 sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
16. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema jednom od zahtjeva 1 do 14 ili fiziološki prihvatljivu so prema zahtevu 15, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača ili razređivača.
17. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 15 za dobijanje farmaceutske kompozicije za akutno i profilatičko lečenje glavobolja, a posebno migrena ili histaminskih glavobolja, za lečenje dijabetes melitusa bez zavisnosti od insulina ("NIDDM"), complex regional pain svndrome (kompleksni sindrom regionalnog bola, skr. CRPS1), kardiovaskularnih oboljenja, morfinske tolerancije, dijareje izazvane toksinom klostridijuma, kožnih blesti, a posebno oštećenja kože izazvanih dejstvom toplote i zračenja uključujući opekotine od sunčanja, zapaljenske bolesti zglobova (artritis), neurogenskih zapaljenja oralne mukoze, zapaljenskih bolesti pluća, alergijskog rinitisa, astme, bolesti praćenih prekomernom vazodilatacijom i rezultujućom smanjenom cirkulacijom krvi, kao što su npr. šok i sepsa, za ublažavanje bola, za preventivno ili akutno lečenje simptoma valunga u menopauzi izazvanih vazodilatacijom i povećanim protokom krvi kod žena sa deficitom estrogena i pacijenata sa karcinomom prostate lečenih hormonima.
18. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 16, naznačen time što se jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 15 inkorporira u jedan ili više inertnh nosača i/ili razređivača nehenujskim postupkom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP-2009/0019A 2005-03-23 2006-03-21 2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzdiazepin-3-il-piperidini korišćeni u vidu cgrp antagonista RS50722B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2005/003094 WO2005092880A1 (de) 2004-03-29 2005-03-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
PCT/EP2006/002557 WO2006100026A1 (de) 2005-03-23 2006-03-21 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl-piperidine als cgrp-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50722B true RS50722B (sr) 2010-08-31

Family

ID=36406232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0019A RS50722B (sr) 2005-03-23 2006-03-21 2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzdiazepin-3-il-piperidini korišćeni u vidu cgrp antagonista

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP1992349B8 (sr)
JP (1) JP4210322B2 (sr)
KR (1) KR20070113317A (sr)
CN (2) CN101146799A (sr)
AU (1) AU2006226544A1 (sr)
CA (1) CA2600189A1 (sr)
DE (1) DE502006002066D1 (sr)
DK (1) DK1863791T5 (sr)
EA (1) EA012590B1 (sr)
ES (1) ES2317512T3 (sr)
HR (1) HRP20090011T3 (sr)
MY (1) MY144635A (sr)
NO (1) NO20073758L (sr)
PL (1) PL1863791T3 (sr)
PT (1) PT1863791E (sr)
RS (1) RS50722B (sr)
SI (1) SI1863791T1 (sr)
WO (1) WO2006100026A1 (sr)
ZA (1) ZA200705852B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009539800A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｇｒｐ拮抗薬による胃腸障害の治療

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005003094A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Poseidon Pharmaceuticals A/S Diarylmethyl derivatives as potassium channel modulators
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
EP1619187A1 (de) 2004-07-23 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Piperidinyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-on

Also Published As

Publication number Publication date
EP1992349B8 (de) 2013-10-09
EP1992349B1 (de) 2013-07-31
CA2600189A1 (en) 2006-09-28
JP2008533083A (ja) 2008-08-21
HRP20090011T3 (hr) 2009-02-28
EA012590B1 (ru) 2009-10-30
DK1863791T3 (da) 2009-02-16
EP1863791B1 (de) 2008-11-12
EA200701843A1 (ru) 2008-02-28
WO2006100026A1 (de) 2006-09-28
ZA200705852B (en) 2009-12-30
KR20070113317A (ko) 2007-11-28
EP1992349A1 (de) 2008-11-19
AU2006226544A1 (en) 2006-09-28
DE502006002066D1 (de) 2008-12-24
SI1863791T1 (sl) 2009-04-30
PL1863791T3 (pl) 2009-04-30
JP4210322B2 (ja) 2009-01-14
EP1863791A1 (de) 2007-12-12
CN101146799A (zh) 2008-03-19
DK1863791T5 (da) 2010-10-04
WO2006100026A8 (de) 2007-02-08
PT1863791E (pt) 2008-12-15
CN101146790A (zh) 2008-03-19
NO20073758L (no) 2007-10-19
ES2317512T3 (es) 2009-04-16
MY144635A (en) 2011-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4796567B2 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7205294B2 (en) Selected CGRP-antagonists process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7528129B2 (en) CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AU781856B2 (en) Novel cyclopropanes as CGRP antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
JP2007532602A (ja) 選択されたｃｇｒｐ拮抗薬、その製造方法、および薬物としてのその使用
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
EP1487821A1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
HRP20020560A2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2007532601A (ja) 選択されたｃｇｒｐ−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用
US7625886B2 (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
RS50722B (sr) 2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzdiazepin-3-il-piperidini korišćeni u vidu cgrp antagonista
US20080280887A1 (en) Selected Cgrp-Antagonists, Processes for Preparing Them and Their Use as Pharmaceutical Compositions
US7547694B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
HK1118051A (en) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl-piperidines used as cgrp antagonists