MXPA02006509A - Nuevas piperidinas sustituidas, medicamentos que contienes estos compuestos y procedimientos para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a piperidinas sustituidas de la formula general (ver formula) en la que A1, A2, R, R1 y R2 estan definidos como en la reivindicacion 1, a sus tautomeros, sus diastereoisomeros, sus enantiomeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiologicamente compatibles con acidos o bases inorganicos u organicos, que presentan valiosas propiedades farmacologicas, en particular propiedades antagonistas de CGRP, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su empleo y a procedimientos para su preparacion.

Description

NUEVAS PIPERIDINAS SUSTITUIDAS, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Son objeto de la presente invención nuevas piperidinas sustituidas de la fórmula general sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparación. En la fórmula general (I) anterior R significa un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S, S-dióxido- tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno y conteniendo uno o dos grupos carbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo, pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo, 5 piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1 -me t i lp i r a z o 1 i 1 o , imidazolilo o 1- me 111 imi da z o 1 i 1 o , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, 10 y pudiendo estar condensado un doble enlace de uno de los heterociclos msaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tiofeno, furano, tiazol, pirrol, -me t i 1 - p i r r o 1 o quinolina, 15 con un anillo de 2 ( 1 H ) - oxoqu i o 1 i na eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo, o con un anillo de imidazol o N-metil- imidazol, o también dos dobles enlaces olefinicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente 20 mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de benceno, en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3- oxazolilo, 1 , 3 - t i a z o 1 i 1 o , isoxazolilo, pirazolilo, 25 1 -me t i 1 p i r a z o 111 o , imidazolilo o 1 -me 111 imi da z o 1 i 1 o contenidos en R, así como heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o 5 bromo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, trifluorometilo, • alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, propionilami o, ami ocarbonilo, 10 a 1 qu i 1 ami no c a r bo n i 1 o , di a 1 qu i 1 ami no c a r b o 11 o , (4- mo r f o 1 i n i 1 ) c a r b on i 1 o , ( 1 -p i r r o 1 i di n i 1 ) c a r on i 1 o , (1- p?peridinil)carbonilo, (hexahidro-1- • a z e p i i 1 ) c a r bo n i 1 o , (4-metil-l- p i p e r a z i n i 1 ) c a r bon i 1 o , metilendioxi, ami no c a r bon 11 - 15 amino, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, t r i f 1 u o r ome t i 11 i o , t r i f 1 u o r ome t i 1 s u 1 f i n i 1 o o t r i f 1 uo r ome t i 1 s u 1 f o n i 1 o , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R1 significa un grupo fenilo, l-naf tilo, 2-naf tilo, • 20 lH-indol-3-ilo , 1 -me t i 1 - 1 H - i ndo 1 - 3 - i 1 o , 1-formil-lH- indol-3-ilo, 4 - imi da z o 1 i 1 o , 1 -me t i 1 - 4 - imi da z o 1 i 1 o , 2-tienilo, 3-tienilo, tiazolilo, 1 H - i nda z o 1 - 3 - i 1 o , l-metil-lH-indazol-3-ilo, benzo [b] fur-3-ilo, b e n z o [ b ] t i e - 3 - i 1 o , piridinilo, quinolinilo o 25 isoquinolinilo, pudiendo estar los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos fenilalquilo, alquenilo, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, acetilamino, 10 propionilamino, me t i 1 s ul f on i 1 ox i , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, • tiazolilo, furilo, trifluorometoxi, t r i f 1 u o r ome t i 11 i o , t r i f 1 uo r ome t i 1 s u 1 f i n i 1 o o 15 t r i f 1 u o r ome t i 1 s u 1 f on i 1 o , y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R' significa el átomo de hidrógeno un grupo alquilo C_.-3, y uno de los radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa • 20 el grupo amino, el grupo [ 1 , 4 ' ] b i p i pe r i - d i n i 1 - 1 ' - i 1 o o un grupo alquilamino, o el grupo R: ,/ II) en donde R3 representa el átomo de hidrógeno g^ g^m o un radical alquilo, Z representa el grupo carbonilo o el grupo sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, un radical piperidinilo e entualmente sustituido con un grupo l-metil-4- piperidinilo, 4 -me t i 1 - 1 -p ipe r a z i i 1 o o piperidinilo, • un radical 1 -me t i 1 - 4 -p i pe r i di n i 1 ox i , un grupo p i r i d i n i 1 ami o , be n z o [ b ] f u r an i 1 o , 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - 10 ilo o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4 - a 1 qu i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o o 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, que 15 en posición ? puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilamino, f e i lme t o x i c a r b o i 1 ami no o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami n o , con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo • 20 fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f o n i 1 ) - 1 - p i p e r a z i n 11 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 25 1-piperazinilo, con un radical N- (alquil-C?-3, ) -N- .,«, .«¡ a-a$ ( 1 ' - a 1 qu i 1 - C i- 3 - [ 1 , 4 ' ] b ip ipe r i di n 11 - 1 - i 1 ) ami o o 4- (1-p?peridin?lmetil) -1-piperid?n?lo e, independientemente de ello, en posición a puede estar sustituido con un grupo amino, con un grupo terc-alcoxi-carbonilamino o { { { [ 1 , 4' ] bipiperidinil- 1 ' -il) -acetil} amino} , en donde los grupos alquilo y alquenilo • precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente 10 mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 5 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s a d i c i on a lme n t e 15 con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes . La presente invención se refiere a racematos, en la medida que los compuestos de la • 20 fórmula general I posean sólo un elemento de quiralidad. Sin embargo, la solicitud abarca también a los pares de antipodas diastereoisómeros individuales o a sus mezclas, que se presentan cuando en los compuestos de la fórmula general (I) 25 está presente más de un elemento de quiralidad, asi #$i ¿*f < como a los enantiómeros ópticamente activos individuales de los que se componen los mencionados racematos . Los compuestos de la fórmula general (I) presentan valiosas propiedades farmacológicas que se remontan a sus propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y su preparación. Compuestos de la fórmula general I anterior preferidos son aquellos, en los que R significa un heterociclo aza, diaza, triaza o tiaza, de 5 a 7 miembros, insaturado una o dos veces , estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno y conteniendo uno o dos grupos carbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos en un átomo de carbono con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1 , 3 - t i a z o 1 i 1 o , isoxazolilo, pirazolilo o 1-metilpirazolilo, y pudiendo estar condensado un doble enlace olefinico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo .de . ? • Í í Zff _£_. : w*?ja benceno, piridina, diazina o quinolina, o con un anillo de 2 ( 1 H ) - o x o qu i n o 11 n a eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo metilo, o también dos dobles enlaces olefinicos de uno de los heterociclos insaturados precedenteme te mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de benceno, • en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1 , 3 - t i a z o 1 i 1 o , isoxazolilo, 10 pirazolilo o 1 -me t i lp i r a z o 1 i 1 o contenidos en R, asi como heterociclos condensados con benzo, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, 15 alcoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, acetilo, ciano o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R1 significa un grupo fenilo, l-naf tilo o 2- naftilo, pudiendo estar estos radicales aromáticos • 20 mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo ramificados o no ramificados, con grupos alcoxi, trifluorometilo, nitro, hidroxi, amino o acetilamino, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, 25 R~ significa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, uno de los radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino, metilamino o etilamino, el grupo [l,4' ]bipipepdinil-l'-ilo o el grupo -N, R (II en donde R representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, Z representa el grupo carbonilo o sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, un radical 1- o 4- piperidinilo eventualme te sustituido con un grupo 1 - me t i 1 - 4 - p i p e r i d i n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 - p ipe r a z i n i 1 o o 1- piperidinilo, un radical 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i d i n i 1 o x i , un grupo p i r i d i n i 1 ami n o , be n z o [ b ] f u r a n 11 o , 1,2,4- t r i a z o 1 - 1 - i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4-metil-l- piperazinilo o 4 - f e n i lme t i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, que en posición ? puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilamino, f e n i lme t o x i c a r b on i 1 ami no o N -me t i 1 f e n i 1 ami n o , con un grupo dimetilamino, con un radical 1 - p i p e r i d i n i 1 o o 1 - p i p e r a z i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-metil-hexahidro-lH-1, 4-diazopin-l-ilo, 4-metil-l-piperazinilo, 4 - ( me t i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , 4- (dimetilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-metil-4-piperidinilo o 1 -p ip e r i di n i 1 o , con un radical 4-me t i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -metil- [1, 4' ]bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 -piperidinilmetil) -piperidinilo e, independientemente de ello, en posición puede estar sustituido con un grupo amino, con un grupo t e r c - bu t ox i - ca r bo n i 1 ami n o o {{ { [l,4']bipiperidinil-l'-il}-acetil)amino}, en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di-o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros y sus sales. Compuestos de la fórmula general I anterior particularmente preferidos son aquellos, en los que R significa un heterociclo diaza o triaza, de 5 a 7 miembros, insaturado una vez, • estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de 10 nitrógeno y conteniendo un grupo carbonilo contiguo a un átomo de nitrógeno y, a d i c i o n a lmen t e , pudiendo estar sustituidos en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y pudiendo estar condensado un doble enlace 15 olefinico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno o quinolina, o con un anillo de 2 ( 1 H ) - o x o qu i n o 1 i na eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo metilo, o también dos dobles enlaces 20 olefinicos de uno de los heterociclos insaturados • precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de benceno, en donde los grupos fenilo contenidos en R, asi como heterociclos condensados con benzo pueden 25 estar mono, di- o t r i - s u s t i t u i d o s a d i c i o n a lme n t e en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, nitro, t r i f 1 u o r ome 111 o , hidroxi, amino, acetilamino, acetilo, ciano o t r i f 1 uo r ome t ox i , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, pero preferiblemente están no sustituidos o están mo n o s u s t i t u i do s con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi, R1 significa un grupo fenilo, mono-, di- o -10 tri-sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, hidroxi o amino, pudiendo ser los sustituye tes iguales o diferentes, R" significa el átomo de hidrógeno o el 15 grupo metilo, y uno de los radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino o metilamino, el grupo [l,4' ]bipiperidinil-l'-ilo o el grupo -N R II 20 en donde R3 representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, Z representa el grupo carbonilo o sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi C?__ ramificado o no ramificado, un radical i- o 4 - p i p e r i d i n 11 o eventualmente sustituido con un grupo l-met?l-4-piperidinilo, 4 -me t i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o o 1-piperidinilo, un radical 1 -me 111 - 4 -p i p e r i di n i 1 o x i , un grupo 2 - p i r i di n i 1 ami no , b e z o [ b ] f u r a n - 2 - 11 o , 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o o 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o , un grupo fenilo eve tualmente sustituido con un radical 4-me t i 1 - 1 - p i p e r a z i i 1 o o 4 - f e n i lme t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, que en posición ? puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, 2 - p i r i d i n i 1 o , fenoxi, fenilamino, f e n i lme t ox i c a r b o i 1 ami n o o N-me 111 f e n i 1 ami no , con un grupo d íme t i 1 ami n o , con un radical 1 - p i p e r i d i n i 1 o o 1 - p i p e r a z i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n 11 o , 4-met?l-h e x a h i d r o - 1 H - 1 , 4 - di a z ep i n - 1 - 11 o , 4-metil-l-piperazinilo, 4 - ( me t i 1 e u 1 f o i 1 ) - 1 - p i pe r a z i n 11 o , 4- (3-d?metilam?nopropil)-l-piperaz?nilo, ( 2 -d?metilaminoet?l)-l-piperazinilo, l-met?l-4-piperidinilo o 1 -p ipe r i di n i 1 o , con un radical 4-me t i 1 - 1 - p i p e r a z i i 1 o , con un radical N - me t i 1 - N - ( 1 ' -metil- [1, 4' ]bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 -p i p e r i d i n i 1 me t i 1 ) - 1 - p i pe r i d i n i 1 o , o en posición a está sustituido con un grupo amino, un grupo terc-butoxicarbonilamino o { { { [1, 4' ] bipiperidinil-1 ' - i 1 } -acetil lamino} , o en posición co está sustituido con un grupo amino, fenilo o f e n i lme t o x i c a r bo n i 1 ami n o , y en posición a está sustituido con un grupo amino, un grupo t e r c - bu t ox i c a r b o n i 1 ami n o o { { { [1, 4' ]bipiperidinil-l'-il} -acetil lamino) , en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di-o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros y sus sales. Compuestos de la fórmula general (I) anterior muy particularmente preferidos son aquellos, en los que R significa un grupo 3 , 4 - d i h i d r o - 2 ( 1 H ) -oxoquinazolin-3-ilo, l,3-dihidro-4-fenil-2H-2- - • *- "-" " -••*'-"'-»-*«- .t.^.j.-^..-j *.<- - - ^-^^ ... „. js*. *,já itoJLl >| i oxoimidazol-1-ilo, 2, 4-dihidro-5-f enil-3 ( 3 H ) - oxo - 1, 2, 4-triazol-2-ilo, 1, 3-dihidro-2 (2H) - oxoimidazo[4, 5-c] quinolin-3-ilo, l, 3, 4, 5-tetrahidro- 2-oxo-l, 3-benzodiazepin-3-ilo, 1, 3-dihidro-5-metil- 2, 4 (2H, 5H) -dioxoimidazo [4 , 5-c] qu?nolin-3-ilo, 5, 7 - d i h i dr o - 6 - ox o - 1 , 3 - dib e n z odi a z ep i n - 5 - i 1 o o 1. 3- dihidro-2-oxobencimidazol-l-ilo, estando los heterociclos biciclicos precedentemente mencionados mo n o s u s t i t u i do s 10 a d i c i on a lme n t e en el esqueleto de carbonos con grupos metoxi, R1 significa un grupo fenilo, eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos hidroxi o amino, pudiendo 15 ser los sustituyentes iguales o diferentes, R' significa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, uno de los radicales A y A" significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino o metilamino, el grupo [ 1 , 4 ' ] b ip i p e r i d i n i 1 - 1 ' - 20 ilo o el grupo • en donde R representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, Z representa el grupo carbonilo o sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi Cl-4 ramificado o no ramificado, un radical 1- o 4-piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo 1 -me 111 - 4 -p i p e r i di n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o 1-p i p e r i d i ni 1 o , un radical 1 -me 111 - 4 - p i p e r i d i n i 1 o x i , un grupo 2 - p i r i di n i 1 ami n o , b e n z o [ b ] f u r a n - 2 - i 1 o , 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o o 1 H - i n do 1 - 2 - i 1 o , un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4-me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o 4 - f e n i lme t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 5 átomos de carbono, que en posición ? está sustituido con un grupo amino, 2 - p i r i di n i 1 o , fenoxi, fenilamino, f e n i lme t ox i c a r b on i 1 ami no o N -me 111 f e n i 1 ami n o , con un grupo dimetilamino, con un radical 1 - p i p e r i d i n i 1 o o 1 - p i p e r a z i n 11 o eve tualmente sustituido con un grupo fenilo, 4 - p i r i d i n i 1 o , dimetilamino, 4 - mo r f o 1 i n 11 o , 4-metil-hexah?dro-lH-l, 4-diazep?n-l-ilo, 4-metil-l-piperazinilo, 4- (metilsulf onil) -1-piperaz?n?lo, 4- ( 3 -dimetilaminopropil) -1-piperazin?lo, l-met?l-4-piperidinilo o 1 - p i p e r i d i n i 1 o , con un radical 4-me t i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -metil- [1, 4' ]b?p?peridinil-l-il) amino o 4 - ( 1 -piperidinilmetil) -1-piperidinilo, o en posición co está sustituido con un grupo amino, fenilo o f e n i lme t ox i c a r b on i 1 ami n o , y en posición a está sustituido con un grupo amino, un grupo t e r c -bu t ox i c a r b on i 1 ami no o { { { [1,4' ]bipiperidinil-l'-il} -acetil lamino} , en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di-o t r i - s u s 111 u i do s adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros y sus sales. Como compuestos muy particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes : (1) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 -[ (1, l-dimetiletoxicarboni)metilamino] -1- { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piperidinil } -1 , 4-butanodiona (2) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-d?bromof enil) -2 -{ { { [1,4' ]bipep?ridinil-l' -il} acetil }met?lammo}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepm-3-il] -1-pipepdinil } -1 , 4-butanod?ona (3) (R, S) -2- [ (acetil)met?lamino] -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l~3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dmil } -1, 4-butanodiona (4) ( R, S ) -4 - ( 4-amino-3 , 5-dibromof enil ) -1- { 4 - [1, 4-dihidro-2 ( 2 H ) -oxoquinazolin-3-il] - 1 -p?peridinil}-2-[ (l, 1-dip?etiletox?carbon?l) amino] -1 , 4 - b u t a nod i o n a (5) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -1- { 4 -[1, 4-d?hidro-2 (2H) -oxoquinazolin-3-il] - 1 -piperidinil } -2- { [4- (dimetilamino) -l-oxobut?l]am?no}-1, 4-butanodiona (6) (R, S) -2-amino-4- (4-am?no-3, 5 -dibromofenil) - 1 - { 4 - [1, 4-dihidro-2 (2H) -oxoquinazolin-3 - 11 ] -l-piper?dinil}-l, 4-butanod?ona (7) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-l-{4-[1, .-dihidro-2 ( 2 H ) -oxoquinazolin-3-il] - 1 -piperidinil}-2-{ { (1' -metil [1,4' ] b?piper?d?nil-4-?l}carbonil}ammo}-l,4-butanodiona (8) ( R , S ) - 4 - ( 4 -amino-3 , 5 -dibromof eni 1 ) - 1 - { 4 - **- * --" -* -'- ^.M**¡**m Ug¡fa.y..»^«*.^átt.Í.- [1, 4-dihidro-2 ( 2 H ) -oxoquinazolin-3-il] - 1 - piperidinil} -2- { [ (4-metil-l- piperazinil) acetil] amino} -1, 4-butanodiona (9) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -1- { 4 5 [5-metil-2, 4-d?oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- imidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-l-piperidinil}-2-{ [ ( • metil-1-piperazinil) acetil] amino} -1, 4-butanodiona f (10) (R, S ) -4- ( 4-amino-3 , 5-dibromof enil ) -1- { 4- [5, 7-dihidro-6 ( 6 H ) -oxodibenzo [d, f] [1, 3] diazepin- 10 5-il] -l-piperidinil}-2-{ [ (4-metil-l- piperazinil) acetil] ami n o } - 1 , 4-butanodiona (11) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 1 -A {4- [1, 3-dihidro-2 (2H) -oxo-4-fenil-l-imidazolil] - 1 - piperidinil} -2- { [ (4-metil-l- 15 piperazinil) acetil] amino} -1, 4-butanodiona (12) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -1- {4- [1, 3-dihidro-2 (2H) -oxo-imidazo[4, 5-c] quinolin-3- il]-l-piperidinil}-2-{ [ (4-metil-l- piperazinil) acetil] ami no } - 1 , 4-butanodiona (13) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 1 - { 4- [1, 4-dihidro-5 (5H) -oxo-3-f enil- [1, 2, ] triazol-1- il] -1-piperidinil ) -2- ( [ (4-metil-l- piperazinil) acetil] ami no } - 1 , 4-butanodiona (14) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 1 - 25 {4- [7-metoxi-2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3- Si^s __ eáiim ^^j?gg^^ benzadiazepin-3-il]-l-piperidinil}-2-{ [ (4-metil-l-piperazinil) acetil] amino} -1, 4-butanodiona (15) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 2 -{ [ (4-metil-l-piperazinil)acetil]amino}-l-{4-[2(2H)-oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil } - 1 , 4-butanodiona (16) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 1 -(4- [2 (2H) -oxo- 1 , 3-dihidrobencimidazol-l-?l] - 1-piperidinil ) -2- { [ (4-metil-l-piperazinil) acetil] amino) -1, 4-butanodiona (17) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2 - [ (1, 1-dimetiletoxicarbonil) amino] - 1 - { - [2 (2H) - ox o - 1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil } -1 , 4-butanodiona (18) ( R, S ) -2-amino-4 - ( 4 -amino-3 , 5-dibromofenil) - 1 - { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 -butanodiona (19) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2 - { { { [1,4' ]bipep?ridinil-l' -il jacetil ) amino} -1- { 4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzadiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1, 4-butanodiona (20) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2- { { [4- (4-metil-l-piperazinil) - 1 -pizeridinil] carbonil}amino}-l-{4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5' tetrahidro-1' 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1, 4-butanodiona (21) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 -{ { { [ l, 4 ' ] bipepiridinil-l' -il } carbonil } ammo} -l- { 4- [2 (2H) -oxo-1 , 3, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4-butanodiona (22) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2 - ( { [4- (dimetilamino) -1-piperidin?l] acetil }am?no}-l-{ 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin 3-il] -1-piperidinil } -1 , 4-butanodiona (23) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2-{ { [4- (4-metil-l-piperazinil)-l-piperidinil] acetil}amino) - 1 - { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1, 4-butanodiona (24) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 - { { [ (l-metil-4-piperidinil) oxi] carbonil} amino} -l-{ 4-[2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4-butanodiona (25) (R, S) -2- (acetilamino) -4- (4-ammo-3, 5 -dibro ofenil) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 -butanodiona (26) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-diclorof enil ) -2 - { { { [1,4' ] bipipepiridinil-l'-il} acetil }ammo} -l-{ 4- .*E£Í¡ ,*.,.i,i [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- il] -l-piperidinil}-l, 4-butanodiona (27) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dlclorofenil) -2 - { { [4- (4-metil-l-piperazinil) - 1 - piperidinil] acetil }amino}-l-[ 4- [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5 - tetrahidro-1' 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil} - 1, 4-butanodiona • (28) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 2 - { [1, 4' ]bipipep?ridinil-l' -il}-l-{4- [2 ( 2 H ) -oxo- 10 1, 3, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzadiazepin-3-il] - 1 - piperidinil}-!, 4-butanodiona (29) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenll) -2- { { {2-{ [1, 4' ]bipipepiridinil-l' - il}etil}sulfonil}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5- 15 tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } - 1, 4-butanodiona (30) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) - 2 - { { { [1,4' ]bipipepiridinil-l'-il} -acetil} amino} -2- metil-l-{ 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3- benzodiazep?n-3-il] -1-piperidinil } - 1 , 4-butanodiona • (31) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) - 1 - { 4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin 3 - 11 ] -l-piper?diniil-2- (fenoxiacetilamino) -I, 4 - butanodiona 25 (32) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2 - (4-clorofenoxiacetilamino)-l-{4-[2 (2H)-oxo-l,3,4, 5 tetrahidro-1, 3-benzadiazepin-3-il] -1-pipepdin?l } -1, -butanodiona (33) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) - 2 - (4-hidroxifenox?acetilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 -piperidinil } -1, 4-butanodiona (34 ) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) - 2 - (4-bromofenox?acetilamino)-l-{4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5' tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?dinil } -1, 4-butanodiona (35) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 -(4-cianofenoxiacetilaraino) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-p?perid?n?l } -2 , 4 - bu t a n o d i o n a (36) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 -(benzo [b] furan-2-carbonilamino) - 1 - { - [2 ( 2 H ) - ox o -1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil } - 1 , 4-butanodiona (37) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 -(1, 2, 4-triazol-l-carbonilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) - ox o -1, 3, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 -piperidinil } - 1 , 4-butanodiona (38) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 -(lH-indol-2-carbonilamino)-l-{4- [2 (2H) -o o-1, 3, , 5 • j§>i<*<¿.í& - i ,.¿¿j, tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1, 4-butanodiona (39) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2 - (fenilaminoacetilamino) - 1 - { - [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } • 1, 4-butanodiona (40) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2 - [ (N-metil-fenilamino) acetilamino] - 1 - { - [2 (2H) - oxo -1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil}-!, 4-butanodiona (41) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 -[ (N-metil-4-clorofenilamino) acetilamino] -1- { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzad?azepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4-butanodiona (42) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2 -{ { [4- (l-metil-4-piperidinil) - 1-piperazinil] acetil } amino }-l-{ 4- [2 (2H) -o o-1, 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dinil } -1, 4-butanodiona (43) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2-(2-piridinilacetilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4 , 5 -tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3'-il] -1-piper?d?nil } • 1, 4-butanodiona (44) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil ) -2 -(2-p?ridin?lammocarbonilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) - oxo - 1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepin-3-?l] - 1 - piperidinil } -1 , 4-butanodiona (45) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenll) -2- { { [4- (4-p?orf olmil) -1-piperidinil] acetil }am?no}-l- { 4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepm 3-il] -1-pipepdinil} -1 , 4-butanodiona (46) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2 - { { [4- (4-pirid?nil) -l-piperazinil]acetil}am?no}-l-{ [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azep?n-3- 10 íl] -1-piperidinil } -1 , 4-butanodiona (47) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) - 2 - { { { 4- [4- (1-metiletil) -1-piperaz?nil] -1- piperidinil}acetil}amino}-l-{4- [2 (2H) - ox o - 1 , 3, 4, 5 - • tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-p?per?dinil } - 15 1, 4-butanodiona (48) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 - { { [4- (hexahidro-4-metil-lH-l, 4-d?azepin-l-?l) - 1 - piperidinil] acetil lamino} -1-14- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dm?l } - 1, 4-butanodiona • (49) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 - { { {4- [4- (metilsulf onil) -1-piperaz?nil] - 1 - p?peridinil}acetil}amino}-l-{4- [? ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dinil } - 25 1 , 4-butanod?ona (50) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) - 2 -{ { {4- [4- (3-dimetilaminopropil) -1-piperazinil ] - 1 -piperidinil}acetil}amino}-l-{4-[2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 - bu t an od i on a (51) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2 -[ (l-oxo-3-fenilpropil) amino] -1- { 4- [2 ( 2 H ) - o x o -1, 3, 4, 5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-3-?l] - 1 -piperidinil } -1 , 4-butanodiona (52) ( R , S ) - 4 - ( 4 -amino- 3 , 5 -dibromof enil ) -2 - { (3-{ [1,4' ]bip?pepiridinil-l'-?l}-l-oxopropil}amino] - 1 - { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro 1 , 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 -butanodiona (53) ( R, S ) -4 - ( 4-amino-3 , 5-dibromof enil ) -2- { { {N-metil-N- {1' -metil- [1,4' ] bip?pepiridmil-4-il}amino}acetil}amino}-l-{4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4 , 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?dinil } - 1, 4-butanodiona (54) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) - 2 - { { [4- (1-piperidinilmetil) - 1 -piperidinil] acet?l}amino}-l-{4- [2 (2H) - o x o - 1 , 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dinil } - 1, 4-butanodiona (55) ( R, S ) -4 - ( 4 -amino-3 , 5-dibromof enil ) -2- { {3- [4- (4-metil-l-piperazinil) -1-piper?d?nil] - 1 - oxopropil}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro 1, 3-benzodiazepin-3-il] -l-piperidmil}-l, 4 - butanodiona (56) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) - 2 - [4- (4-metil-l-piperazinil)benzo?lamino] - 1 - { 4- [2 (2H) oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 - piperidinil } - 1 , 4-butanodiona (57) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) - 2 - 10 [4- (4- (fenilmet?l-1-piperazinil) benzoilamino] -1- { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepin-3- il] -1-piperid?nil} -1, 4-butanodiona (58) 4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -2 - { [ 2 - • (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) -l-oxo-6- 15 (fen?lmetoxicarbonilamino)hexil] -amino}-l-| 4- [2 ( 2 H ) - oxo-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 - piperidinil } -1 , 4-butanodiona (59) 4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -2- { [ 2- am?no-l-oxo-6- (fenilmetoxicarbonilamino)hexil]amino}-l-{4- [2 (2H) - • oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepin-3-?l] - 1 - piperidinil } -1 , 4-butanodiona (60) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 - { {3- [4- (dimetilammo) -1-piper?dinil] - 1 - 25 oxoprop?l}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrah?dro- 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 - butanodiona (61) 4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2- { [ 2 - { { { [1,4' ]bipipepiridinil-l' -il} -acetil} amino }-l-oxo- 6- (fenilmetoxicarbonilamino) hexil] amino} -1- { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepin-3- il] -1-piperidinil } -1, 4-butanodiona (62) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2 - { { {2- [4- (4-metil-l-piperazinil) - 1- 10 piperidinil] etil}sulfonil}amino}-l-{4- [2 (2H) - ox o - 1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 - piperidinil } - 1 , 4-butanodiona (63) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil ) - 2 - • { { {2- [4- (4-met?l-l-piperidinil) - 1 - 15 piperazinil] etil}sulfonil}amino}-l-{4- [2 ( 2 H ) -oxo- 1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 - piperidinil } - 1 , 4-butanodiona (64) 2 - { [6-amino-2-{ { { [1, 4' ] bipipepiridinil- 1 ' -il}-acetil}amino}-l-oxo-hexil] amino}-4- (4-amino- 3, 5-dibromofenil) -1- { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4 , 5- • tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?dinil } - 1, 4-butanod?ona (65) 4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2- { [ 3 - (3, 5-dibromo-4-hidroxifenil) -2- (1, 1 - 25 dimetiletoxicarbonilamino) -1-oxopropil] amino} -1- { 4 - ' —T ?*-?fti ?lüim-t- -iíftt^t?j?í^it^ ^^??r^h fí ñ tlfiJM tilr f fif f fft fffll [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- il] -1-piperidinil } -1, 4-butanodiona (66) 2- { [2-amino-3- (3, 5-dibromo-4- hidroxifenil) -1-oxopropil] amino} -4- (4-amino-3, 5 - dibromofenil) -1- { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro- 1 , 3-benzodiazep?n-3-il] -1-piper?dinil } -1 , 4 - butanodiona (67) (R,S)-3-{{{ [l,4' ]bipiperidin?l-l'- il }acetil lamino} -4- (3,5-dibromo-4-hidrox?fenll) - 1 - {4- [ 2 ( 2 H ) - ox o- 1 , 3 , 4 , 5 - t e t r ahi dr o - 1 , 3 -be n z odi a z ep i n - 3 - 11 ] -1-piperidinil ) -1 , 4-butanodiona (68) (R, S) -4- (3, 5-dibromo-4-hidro ifenil) - 1 - {4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin- 3-il]-l-piperidinil}-3-{{ [4- 4-piridinil ) -1- piperazinil] acetil}amino}-l, 4-butanodiona (69) (R, S) -4- (3, 5-dibromo-4-hidroxifenil) -3- { [ (4-metil-l-p?perazinil)acetil]amino}-l-{4-[2 (2H)- oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-berzodiazepin-3-il] - 1 - piperidinil}-!, 4-butanodiona y sus sales. Un subgrupo de los compuestos de la fórmula general (I) , a mencionar en particular, son aquellos, en los que R significa un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S, 5-dióxido- tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno y conteniendo uno o dos grupos carbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo, pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bif enililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1 -me 111 p i r a z o 1 i 1 o , imidazolilo o 1-metilimidazolilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y pudiendo estar condensado un doble enlace de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tiofeno, furano, tiazol, pirrol, N-me t i 1 - p i r r o 1 o quinolina, con un anillo de 2 ( 1 H ) - ox o qu i n o 1 i na eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo, o con un anillo de imidazol o N-metil-imidazol, o también dos dobles enlaces olefinicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente -«-tSiitMfe. -.»a.<ü,,fc HÜÍ-y i mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de benceno, en donde los grupos fenilo, pipdinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1 , 3 - t i a z o 1 i 1 o , isoxazolilo, pirazolilo, 1 -me 111 p i r a z o 1 i 1 o , imidazolilo o 1 -me 111 imi da z o 111 o contenidos en R, asi como heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino pueden estar mono, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, p r op i on i 1 ami n o , ami n o c a r b on i 1 o , a 1 qu i 1 ami n o c a r b on i 1 o , di a 1 qu i 1 ami n o c a r b on 11 o , (4-mo r f o 1 i n i 1 ) c a r b on i 1 o , ( 1 -pi r r o 1 i d i n i 1 ) c a r b on i 1 o , (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil) carbonilo, (4-metil-l-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, ami noc a rbon i 1 ami n o , alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, trif luorometiltio, trif luoro etilsulf inilo o trifluorometil.sulfonilo, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R1 significa un grupo fenilo, l-naf tilo, 2-naftilo, 1 H - i n do 1 - 3 - i 1 o , 1 -me t i 1 - 1 H - i n d o 1 - 3 - i 1 o , 1- f ormi 1 - 1H- indol - 3 - i 1 o , 4 - imi da z o 1 i 1 o , l-metil-4- imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tiazolilo, 1H- indazol-3-ilo, l-met?l-lH-indazol-3-ilo, ben zo [ b ] f ur - 3 - i lo , be n z o [ b ] t i e n - 3 - i 1 o , piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, pudiendo estar los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos fenilalquilo, grupos alquenilo, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, t r i f 1 u o r ome 111 o , alcoxicarbonilo, carboxi, d i a 1 qu i 1 ami n o , nitro, hidroxi, amino, alquilamino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, tiazolilo, furilo, trifluorometoxi, t r i f 1 uo r ome t i 11 i o , t r i f 1 u o r ome t i 1 s u 1 f i n i 1 o o t r i f 1 u o r ome t i 1 s u 1 f on i 1 o , y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R significa el átomo de hidrógeno, uno de los radicales A y A" significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino, el grupo [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n i 1 - 1 ' - i 1 o o un grupo alquilamino, o el grupo -N-. -R1 R II) , en donde R3 representa el átomo de hidrógeno 0 un radical alquilo, Z representa el grupo carbonilo o el grupo sulfonilo y • R4 representa un grupo alcoxi, a m i n o , alquilamino o dialquilamino, un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo l-metil-4- piperidinilo, 4 -me t i 1 - 1 - p ipe r a z i n i i o o p i p e r i d i n 11 o , 10 un radical 1 -me t i 1 - 4 -p ipe r i di n i 1 ox i , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 4 átomos de carbono, que en posición ? puede estar sustituido con un grupo dialquilamino, con un radical p i p e r i d i n 11 o , 15 eventualmente sustituido con un grupo d ime t i 1 ami n o , 4 -me t i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o o p i p e r i d i n i 1 o , o con un radical 4 -me t i 1 - 1 - pi pe r a z i n i 1 o , • en donde los grupos alquilo y alque nilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo 20 contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 5 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados. Los compuestos de la fórmula general I se preparan según métodos en principio conocidos. Los siguientes procedimientos se han acreditado particularmente para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención : • a) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que A1 y A tienen los 10 significados indicados al comienzo, con excepción del de un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo : acoplamiento de un ácido carboxilico de la • fórmula general 15 en la que Ala y A2a tienen los significados indicados al • c omi enzo para A1 y A~ con excepción del de un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo, y R1 y 2 20 están definidos como se ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la fórmula general ""* «'"Ai ntír i- -"*A***t***g.^ i,itMM?*i?sAí *- ^ H (IV) , en la que R posee los significados mencionados al comienzo. El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos por la Química de los Péptidos (véase, por 5 ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen y0 Chemie, tomo 15/2) , empleándose, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida (DCC) , d i i s op r op i 1 c a r bodi imi da (DIC) o etil- (3- 10 d ime t i 1 ami nop r op i 1 ) - c a r bodi imi da , hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N-N' ,N'- tetrametiluronio (HBTÜ) o tetrafluoroborato de 0- (lH-benzatriazol-1-il) - N , N - N ' , N ' -tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de 1 H - be n z o t r i a z o 1 - 1 - i 1 - 15 ox i - t r i s - ( c i me t i 1 ami n o ) - f o s f on i o (BOP) . Mediante la adición de 1 - h i dr ox i be n z o t r i a z o 1 (HOBt) o de 3- hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3-benzotriaz?na (HOObt) se puede suprimir a di c i on a lme n t e en caso • deseado una eventual racemización o bien elevar la 20 velocidad de reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo normalmente con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento, asi como del reactivo de acoplamiento, en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, a c e t on i t r 11 o , dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-me 11 lp i r r ol i dona (NMP) o mezclas a base de estos, y a temperaturas entre -30 y +30°C, preferiblemente -20 y +25°C. En la medida en que sea necesario, co o base auxiliar adicional se prefiere N-etil-d i i s op r op i 1 ami n a (DIEA) (base de Hunig) . Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general I se emplea el denominado "procedimiento del anhidrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, pá s. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis' ' , editorial Springer 1984, págs. 21-27) . Preferiblemente, el "procedimiento del anhídrido mixto" se emplea en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 7_3_, 3547 (1951) ) , en la que, con empleo de éster isobutilico de ácido c 1 o r o c a r bón i c o y en presencia de bases tales como 4-metilmorfolina o 4-etilmorf olma, se obtiene el anhidrido mixto a partir del ácido carboxilico de la fórmula general (III) a acoplar y del éster mon o i s obu t i 11 c o de ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con aminas se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente ^ü A.Miá A¡?, con empleo de los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20 y +25°C, preferiblemente 0 y +25°C. b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que A1 y A tienen los significados indicados al comienzo, con excepción del de un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo : acoplamiento de un compuesto de la fórmula 10 general en la que Ala y A a tienen los significados indicados al comienzo para A1 y A2, con excepción del de un 15 grupo amino eventualmente sustituido con alquilo, R1 y R" están definidos como se ha mencionado al comienzo y Nu significa un grupo hábil, por ejemplo • un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfonilo i con 1 a 10 20 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo f e n i 1 s u 1 f on i 1 ox i o na f t i 1 s u 1 f on 11 ox i eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un qrupo 1 H - imi da z o 1 - 1 - i 1 o , un grupo 1 H - p i r a z o 1 - 1 - 11 o , eventualmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo en el esqueleto de carbonos, un grupo 1H-1, 2 , 4-tpazol- 1-ilo, 1H-1,2, 3-triazol-l-ilo, 1 H - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a z o 1 - l-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, • 2 , 4 - d i n i t r o f on 11 o , t r i c 1 o r o f e n i 1 o , pe n t a c 1 o r o f e n 11 o , p e n t a f 1 u o r o f e n 11 o , piranilo o piridinilo, un grupo 10 dimetilaminiloxi, 2 (lH)-oxopipdin-l-?lox?, 2,5- d i ox op i r r o 1 i d i n - 1 - i 1 ox i , f t a 1 imi d i 1 ox i , lH-benzo- t r i a z o 1 - 1 - i 1 ox i o azida, eral en la que R está definido como se ha 15 mencionado al comienzo. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o de Ein horn, es decir los componentes se hacen reaccionar en • presencia de al menos un equivalente de una base 20 auxiliar a temperaturas entre -50°C y +120°C, preferiblemente -10°C y +30°C, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran preferiblemente en consideración hidróxidos • r *MÍÍlWrjto>-<.«j»»~^.A>??»-»- ---^A--ASN«l^?fciyfaBa,«»i.it?áiiiaLi¿ de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, asi como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2 , 4 , 6 - t r ime t i 1 p i r i di n a , quinolina, t r i e 111 ami n a , N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-diaza-b i c i c 1 o [ 5 , 4 , 0 ] u n de c - 7 - en o , como disolventes entran en consideración, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o de metales alc linotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, a la mezcla de reacción también se la puede añadir agua como co-disolvente . c) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significan el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo É. ?. * ?.4 en donde R esta definido como se ha mencionado al comienzo, R' representa u n grupo b e n z o [ b ] f u r a n i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o • 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 - p ipe r a z i n i lo , o también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición co puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, fenoxi o f e n i lme t ox i c a r b on i 1 ami no , con un radical • piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4- morfolinilo, 4-alquilhexahidro-lH-l, 4-diazepin-l- ilo, 4 - a 1 qu i 1 - 1 -pipe r a z i n i 1 , 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 - 15 piperazinilo, 4- (d?alquilaminoalquil) -l- piperazinilo, 1 - a 1 qu i 1 - 4 - p i p e r i d i n 11 o o piperidinilo, con un radical 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n 11 o , con un radical N-metil-N- (1' -metil- [ 1 , 4 ' ] bipipe r i di n i 1 - 1 - i 1 ) -ami no o 4- (l- 20 piperidinilmet?l)-l-piperidinilo e, independientemente de ello, en posición a puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- -carbonilamino o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p - b i p i p e r i d i n i 1 - 1 ' - 11 } -acetil} amino} , y Z representa el grupo carbonilo: acoplamiento de un ácido carbo xilico de la fórmula general en la que R representa un grupo ben z o [ b ] f ur an i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4-alquil-l-piperazinilo o 4-arilalquil-l-piperazinilo, o también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición ? puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, feno i o fenilmetoxicarbonilamino, con un grupo dialquil mino, con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s ul f on i 1 ) - 1 - p i p e r a z i n 11 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperaz?nilo, l-alqu?l-4-piperidiniloopiperidinilo, con un radical 4-met?l-l-piperazinilo, con un radical N-metil-N- ( 1 ' -metil-[1, 4' ]bipiperidinil-l-il) -amino o 4 - ( 1 -piperidinilmet?l)-l-piperidinilo e, _____w______J__g__f___|_|_Í_Éí independientemente de ello. En posición a puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- ca rboni 1 amino o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p ipe r i d i n 11 - 1 ' - i 1 } - acetil} amino}, en la que uno de los radicales Alb y A"b significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el radical estando definidos R, R1, R2 y R^ como se ha mencionado al comienzo. El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos por la Química de los Péptidos (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2) , empleándose, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropil- carbodiimida (DIC) o etil- (3-d?metila?t??noprop?l) - carbodiimida, hexafluorofosfato de O- (lH-benzo- t ria zol - 1 -il ) -N , N- ' , N ' -tet ramet i luronio (HBTU) o ..... iMft-jfaj^j&^ajaggg ^^ tetrafluoroborato de O- ( 1 H-ben z a t r i a z o 1 - 1 - i 1 ) -N , N - N ' , ' - t e t r ame 111 ur on i o (TBTU) o hexafluorofosfato de lH-benzatriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilammo) - fosfonio (BOP) . Mediante la adición de 1- h i d r ox ibe n z o t r i a z o 1 (HOBt) o de 3 - h i dr ox i - 4 - ox o - 3 , 4 - d?h?dro-l,2,3-benzotriazina (HOObt) se puede suprimir a d i c i on a lme n t e , en caso deseado, una eventual racemización o bien elevar la velocidad de reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo normalmente con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento asi como del reactivo de acoplamiento en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, a c e t o n i t r 11 o , dime 111 f ormamida (DMF) , d ime t i 1 a c e t ami d a (DMA) , N- me t i 1 p i r r o 11 don a (NMP) o mezclas a base de estos y a temperaturas entre -30 y +30°C, preferiblemente entre -20 y +25°C. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere N - e t i 1 - d i i s op r op i 1 ami na (DIEA) (base de Hunig) . Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general I se emplea el denominado "procedimiento del anhidrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs . 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis' ' , editorial Sppnger 1984, págs. 21-27) . Preferiblemente, el "procedimiento del anhídrido mixto" se emplea en la variante según Vaughan (J.P. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 1_3_, 3547 (1951) ) , en la que, con empleo de éster isobutilico de acido c 1 o r o c a r bon i c o y en presencia de bases tales como 4- e 11 lmo r f o 11 a o 4 - e 11 lmo r f o 11 n a , se obtiene el anhídrido mixto a partir del ácido carboxilico de la fórmula general VI a acoplar y del ester mon o i s obu 1111 c o de ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con aminas se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente con empleo de los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20 y +25°C, preferiblemente entre 0 y +25°C. d) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A significan el átomo de hidrogeno y el otro significa el grupo -N. - 1 R (II en donde R está definido como s e ha mencionado al comienzo, R representa un grupo b e n z o [ b ] f u r a n i 1 o o i% Í¡.t.l- Í?-f&**.-t.*l ..,i:.miiM.iiaZ.

IH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o 4-arilalquil-l-piperazinilo, o también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, fenoxi o f e n i Ime t o x i c a r b on i 1 o , con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- a 1 qu i 1 - he x a h i d r o - 1 H - 1 , 4 - d i a z ep i n - 1 - i 1 o , 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 - p i pe r a z i n i 1 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N -me t i 1 - N - ( 1 ' -me 111 - [l, 4' ]bipiperidinil-l-il)-amino o 4 - ( 1 - p i p e r i d i n i lme t i 1 ) - 1 -p ipe r i di i 1 o , y en posición a puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- carbonilamino o { { { [1, 4' ] bipiperidin?l-1' -il } - a c e t i 1 } ami no } , y Z representa el grupo carbonilo: acoplamiento de un compuesto de la fórmula general en la que Nu significa un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo f e n i 1 s u 1 f on i 1 oxi o naftiisulfoniloxi eventualmente mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo 1 H - i mi da z o 1 - 1 - i 1 o , un grupo 1 H - p i r a z o 1 - 1 - ilo, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo en el esqueleto de carbonos, un grupo 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-1-ilo, 1 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o , 1H- 1,2,3, 4-tetrazol-l-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p - n i t r o f e n 11 o , 2 , 4 - d i n i t r o f e n i 1 o , t r i c 1 o r o f e n i 1 o , pentaclorofenilo, p e n t a f 1 u o r o f e n i 1 o , piranilo o piridinilo, un grupo dime t i 1 ami n i 1 o x i , 2 (1H) - o x op i r i di n - 1 - i 1 ox i , 2 , 5 - di ox op i r r o 11 d i n - 1 - i 1 o x i , f t a 1 imi di 1 o x i , 1 H -be n z o t r i a z o 1 - 1 - i 1 ox i o azida y R4 representa un grupo ben z o [ b ] f u r a n i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4 - a 1 qu i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o o 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 - piperazinilo, o también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, fenoxi o f e n 11 me t o x i c a r b o n i 1 ami n o , con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, tpiridinilo, dimetilamino, 4- morfolinilo, 4-alquil-hexahidro-lH-l, 4-diazepin-l- ilo, 4 - a 1 qu 11 - 1 -pipe r a z ini 1 o , 4- (alquilsulf onil) -1- piperazinilo, 4- (dialquilaminoalquil) -1- piperazinilo, 1 - a 1 qu i 1 - 4 - p i pe r i di n i 1 o o piperidinilo, con un radical 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- (1' -metil- [l,4' ]bipiperidinil-l-il)-amino o 4 - ( 1 - p i p e r i d i n i Ime 111 ) - 1 - p i p e r i di n i 1 o , y en posición puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- carbonilamino o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n i 1 - 1 ' - i 1 } - acetil}amino}, con una amina de la fórmula general en la que R, R1, y R2 están definidos como se ha mencionado al comienzo, uno de los radicales Alb y A2b significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el radical .3/N^ H (VIII) en el que R3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo.

La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de S cho t t en- B auma nn o de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y +120°C, preferiblemente entre - 10 ° C y +30°C, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran preferiblemente en consideración hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, asi como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2 , 4 , 6 - t r ime t i 1 p i r i di na , quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, l,4-d?azabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-d i a z ab i c i c 1 o [ 5 , 4 , 0 ] unde c - 7 - e n o , como disolventes entran en consideración, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, a la mezcla de reacción también se la puede añadir agua como c o - disolvente . e) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los radicales A1 y A2 representa el átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo: acidolisis de compuestos de la fórmula general en la que uno de los dos radicales Alc y A2c significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo representando R un grupo t e r c - a 1 qu i 1 o , y estando R, R1, R2 y R3 definidos como se ha mencionado al comienzo. Se prefiere la acidolisis con ácido t r i f 1 uo r o a c é 11 c o , trabajando con o sin disolventes inertes, por ejemplo diclorometano, y preferiblemente en ausencia de agua. Temperaturas adecuadas se encuentran entre -50 y +90°C, preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente. Se ha acreditado también la acidolisis de compuestos de la fórmula general (X) con solución metanólica de cloruro de hidrógeno bajo condiciones de reflujo, no pudiendo excluirse por completo sin embargo, de acuerdo con la experiencia, un ataque a las funciones carboxamida y éster, con lo que la variante de ácido trifluoroacético representa, por norma general, el método de elección. f ) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo ,/ -R R (II) , en donde Rl está definido como se ha mencionado al comienzo, Z representa el grupo carboniio y R4 representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o d i a 1 qu i 1 - ami n o , un radical 1 - p i p e r i d i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo l-metil-4- piperidinilo, 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o piperidinilo, un radical 1 -me t i 1 - 4 -p ipe r i d i n i 1 ox i , u n grupo p i r i d i n i 1 ami n o o 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o : reacción de una amina de la fórmula general en la que uno de los radicales Alb y A"b significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el radical estando R, R1, R2 y R3 definidos como al comienzo, con un compuesto de la fórmula general H R"- (XII) , en la que R f representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o d i a 1 qu 11 ami n o , un radical 1-piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo 1 -me 111 - 4 - p i p e r i di n i 1 o , 4 -me 111 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o o piperidinilo, un radical 1 -me 111 - 4 -p ip e r i d i n i 1 o x i , un grupo p i r i d i n i 1 ami n o o 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - 11 o , y con un derivado de ácido carbónico de la fórmula general en la que X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, significan un grupo nucleófugo, preferiblemente el grupo 1 H - ími da z o 1 - 1 - i 1 o , 1H-1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o , t r i c 1 o r ome t o x i , el grupo 2,5-d i o x op i r r o 1 i d i n - 1 - i 1 ox i o, también, el átomo de cloro . Las reacciones, en principio de dos etapas, se llevan a cabo, por norma general, como procedimiento en un solo recipiente, a saber preferiblemente de modo que en la primera etapa se hace reaccionar uno de los dos componentes XII o VII con cantidades equimolares del derivado de ácido carbónico de la fórmula general XIII en un disolvente adecuado a baja temperatura, a continuación se añaden al menos cantidades equimolares de los otros componentes VII o XII y la reacción se finaliza a temperatura elevada. Si el componente de la fórmula general XII corresponde a un alcohol, la reacción también se puede acelerar mediante cantidades catalíticas del alcoholato asociado o de imi da z o 1 - s odi o - no obstante, si el ""- '-**--"*-—- -* ^f^t-rtÍTJ}1^ff|Íf)||^<M^Ajfc>.^.^. *.M?^S^ compuesto de la fórmula general VII es una amina primaria, son innecesarios, por norma general, catalizadores. Las reacciones con bis- ( t r i c 1 o r ome 111 ) - c a rbona t o se llevan a cabo preferiblemente en presencia de al menos 2 equivalentes (referidos al bis- (triclorometil) - carbonato) de una base terciaria, por ejemplo • trietilamina, N - e t i 1 - di i s op r op 11 ami n a , piridina, l,5-diazabic?clo[4,3,0]non-5-eno, 1,4- 10 diazabiciclo[2,2,2]octano o 1,8- d i a z ab i c i c 1 o [ 5 , 4 , 0 ] unde c - 7 - e no . Como disolventes, que deberían ser anhidros, entran en consideración, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, • d ime t i 1 f o rmami da , dimetilacetamida, N-metil-2- 15 pirrolidona, 1 , 3 - dime t i 1 - 2 - i mi da z o 1 i d i n on a o acetonitrilo y, en el caso de utilizar bis- ( t r i c 1 o r ome 111 ) - ca r bona t o como componente carbonilo, se prefieren hidrocarburos clorados anhidros, por ejemplo diclorometano, 1 , 2 - di c 1 o r o e t a n o o 20 t r i c 1 o r oe t i 1 e o . Las temperaturas de reacción se • encuentran, para la primera etapa de reacción, entre -30 y +25°C, preferiblemente entre -5 y +10°C, y para la segunda etapa de reacción, entre +15°C y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, 25 preferiblemente entre +20°C y +70°C (véase también: Zl,Á ii*,¿a.» . . .. íZi, *.. ¿m*wz, i.aa?__«j_J_adfa¡lfejM>a¡^a<4rf?^^ H. A. Staab y W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Ami den (Azoliden) ", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, tomo V, págs. 53 - 93, editorial Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer y R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937 -1938 (1994) ; K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara y H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42) , 4569 - 4572 (1983) ) ; M. Turconi, M. Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo y A. Donetti, J. Med. Chem. 33, 2101 - 2108, 2106 y siguientes (1990) ) . g) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo en donde Z representa el grupo carbonilo y R4 representa un grupo amino, alquilamino o dialquilamino o un radical 1 - p i p e r i d i n 11 o eventualmente sustituido con un grupo l-metil-4-piperidinilo, 4-metil-l-piperaz?nilo o piperidinilo: reacción de una amina de la fórmula general z-Mñ. i* M., .i. ¿í.~.. -t- *^í' '¿<.¿t¿i?^as?*toA&Míea¿., en la que uno de los radicales Ald y A2d significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino, y R y R1 están definidos como se ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la fórmula general H-R4' (XII ' ) en la que R4 representa un grupo amino, alquilamino o dialquilamino o un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo l-met?l-4-piperidinilo, 4 -me t i 1 - 1 -p i pe r a z i n i 1 o o piperidinilo, y con derivados de ácido carbónico de la fórmula general en la que X3 significa el grupo fenoxi, cuando X4 es el radical (lH)-l,2,3,4-tetrazol-l-ilo, el grupo 4 -nitrofenoxi, cuando X4 es el grupo 4 - n i t r o f e n ox i , y el átomo de cloro, cuando X4 representa el grupo 2, , 5-triclorofenoxi. ^h -.,« ,» nr.i .ir.y „ ,- •í<iM.^a<MliiMÉ|MÉi i Las reacciones son, en principio, de dos etapas bajo formación intermedia de uretanos que se pueden aislar. Sin embargo, las reacciones también se pueden llevar a cabo como reacción en un solo 5 recipiente. Preferiblemente, en la primera etapa se hace reaccionar a uno de los dos componentes XII' o VII' con cantidades equimolares del derivado de • ácido carbónico de la fórmula general XV en un disolvente adecuado a baja temperatura, a 10 continuación se añaden al menos cantidades equimolares del otro componente VII' o XII' , y la reacción se finaliza a temperatura elevada. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente en • disolventes anhidros, por ejemplo en 15 tetrahidrofurano, dioxano, dime 111 f o r mami d a , dimetilacetamida, N -me t i 1 - 2 - p i r r o 1 i do n a , 1,3- d ime t i 1 - 2 - imi da z o 1 i di nona , acetonitrilo o hidrocarburos clorados anhidros, por ejemplo di clorometano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno. 20 Las temperaturas de reacción se encuentran para la • primera etapa de reacción entre -15 y +40°C, preferiblemente entre -10 y +25°C, y para la segunda etapa de reacción entre +20°C y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente 25 entre +20°C y 100°C (véase también: R. W. Adamiak y -Ti lMii iliniiíaüttÜil J. Sta inski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935 1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam y P. S. Portoghese, J. Mecí. Chem. 29, 1222 - 1225 (1986) ; J. Izdebeki y D. Pa lak, Synthesis 1989, 423 - 425) . h) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno ele los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y • el otro significa el grupo en donde Z representa el grupo sulfonilo y 10 R4 representa un grupo amino, alquilamino o dialquilamino o un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo l-metil-4- piperidinilo, 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o p i p e r i di n i 1 o : reacción de un compuesto de la fórmula 15 general en la que uno de los radicales A 1 e y A' significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo i,Ál??íl m_IÍ?_ II I II H^^' (XVI) en donde R y R1 están definidos como se ha mencionado al comienzo, Z significa el grupo sulfonilo y Nu' significa un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo o • a r i 1 s u 1 f on i 1 ox i o un grupo alcoxi, en cada caso con hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metoxi o etoxi, o un grupo fenoxi o naftoxi mono-, di- o tri-sustituido eventualmente con átomos de 10 cloro o bromo, con grupos metilo, nitro o hidroxi, • pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, con una amina de la fórmula general H-R XII' en la que R representa un grupo amino, 15 alquilamino o dialquilamino o un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo 1 -me t i 1 - 4 -p i p e r i d i ni 1 o , 4 -me t i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o o • piperidinilo . Si en la fórmula general XVI Nu' significa 20 un átomo de halógeno, un grupo alquilo o a r i 1 s u 1 f o n i 1 o x i , entonces la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y +120°C, preferiblemente entre -10°C y +100°C y, ) eventualmente, en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran preferiblemente en consideración hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido ele sodio, hidróxido de potasio, carbonatos de metales 10 alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, jflk asi como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2 , 4 , 6 - t r ime t i 1 p i r i di na , quinolina, trietilamina, N- 15 etildiisopropilamina, N - e t i 1 - d i c i c 1 o h e x i 1 a mi n a , 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano o 1,8- di a z ab i c i c 1 o [ 5 , 4 , 0 ] unde c - 7 - e no , y como disolventes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, 20 dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de • los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de reacción también agua como co- 25 disolvente.

Como grupo Nu' nucleófugo en compuestos de la fórmula general XVI se prefiere el grupo 2- h i d r o x i f e n ox i , y como disolventes pare la reacción con aminas de la fórmula general XII' se prefiere dioxano en ebullición. Como productos intermedios de la reacción se han de aceptar azasulfenos no aislables de la • estructura parcial XVII: i) Para la preparación de compuestos de la 10 fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo -N. R en donde R4 representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos • 15 de carbono que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo dialquilamino, con un radical pipepdinilo o piperazinilo, eventualmente sustituido con un grupo fenilo, pipdinilo, dimetilamino, 4 - mo r f o 1 i n i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - h e x a h i d r o - 1 H - hk??áMM*á?^^ ? kkk^ ?iAm?A.m,,. J^_fct___^«-__a»J?a-.^ i»M.J^M^JajM¿<| rtttiÉf[¿ lítáli ll 1 , 4 -dia z ep i n - 1 - i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p i pe r a z i n 11 o , 4- (alqu?lsulfon?l) -l-piperazin?lo, 4 - (dialquilaminoalquil) -1-piperaz?n?lo, l-alquil-4- piperidinilo o 1 - p i p e r i d i n i 1 o , con un radical 4- > me t i 1 - 1 - p i p e r a z i i 1 o , con un radical N -me 111 - N - ( 1 ' - metil- [l, 4' ] b?pepiridinil-l-il) ammo o 4 - ( 1 - p ipe r i d i ni lme t i 1 ) - 1 -pipe r idin i 1 o y, en posición a, puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- c a r bon 11 - ami no o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n i 1 - 1 ' - i 1 } - 10 acetiljamino) : reacción de una d i a 1 qu i 1 ami n a , de unas piperidinas o piperazinas sustituidas eventualmente jßk con un grupo fenilo, piridinilo, d ime 111 ami n o , 4- morfolinilo, 4-alquil-hexahidro-lH-l, 4-d?azepin-l- 15 lio, 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , 4- (alquilsulf onil) -1- piperazinilo, 4- (dialquilaminoalquil) -1- piperazinilo, 1 - a 1 qu i 1 - 4 - p i p e r i di n i 1 o o 1- piperidinilo, pero no sustituida en posición 1, de 4-metilpiperazina, N-metil-N- ( 1' -metil- 20 [l, 4 ' ] bipiper?dinil-l-il) amina o 4 - ( 1 - • p i p e r i d i n i lme 111 ) -p i pe r i di na , con un compuesto de la fórmula general (XVIII) , en la que uno de los dos radicales A11 y A"1 representa el átomo de hidrógeno y el otro representa el grupo en donde R, R1, R2 y R3 y Z están definidos como se ha mencionado al comienzo, R41 significa un radical alquileno ramificado o no ramificado que • abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, puede estar sustituido con un grupo terc- alcoxicarbonilamino o { { { [1, 4' ]bipipericl?nil-l' - i 1 } - 10 acetil}amino}, y Nu" significa un grupo lábil en posición OD, por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo f e n i 1 s u 1 f o n i 1 ox i o 15 naftiisulfoniloxi mono-, di- o tri-sustituido eventualmente con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes. La reacción se lleva a cabo con o sin bases i* .i A.stA¿.H ¿* —tit..* .,,*....,*..,., ..... , M. , .^.^.. ^^^..MM* ^^^^.-A^_M«. _...,^^?ÁÍ____^ auxiliares, a temperaturas entre 0°C y +140°C, preferiblemente entre +20°C y +100°C y, preferiblemente, en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en consideración hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, pero preferiblemente carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y junto a ellos también acetatos de metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, asi como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4,6-t r ime t i 1 p i r i d i n a , quinolina, trietilamina, N-etil-diisopropilami a, N - e t i 1 - di c 1 oh e x i 1 ami n a , 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-d i a z ab i c i c 1 o [ 5 , 4 , 0 ] unde c - 7 - e no , y como disolventes entran en consideración, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pero preferiblemente disolventes dipolares apróticos, por ejemplo aceonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, me t i 1 - i s obu t i 1 c e t ona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de reacción también agua como co- gm^ disolvente. Para aumentar la capacidad de reacción del grupo X en los materiales de partida de la fórmula general V se pueden añadir a la mezcla de reacción, edemas de ello, yoduros orgánicos o, preferiblemente, inorgánicos, por ejemplo yoduro de sodio o potasio. j) Para la preparación de compuestos de la fórmula general ,( I ) , en la que A" significa el átomo de hidrógeno y A1 significa un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo o el grupo [1, 4' ]bipiperidinil-l'-ilo: reacción de compuestos de la fórmula general o en las que R, R1 y R" están definidos como se ha indicado al comienzo, con amoniaco, una alquilamina o con [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n i 1 o .

La reacción se consigue, por norma general, bajo condiciones suaves y sin adición de catalizadores. La reacción se puede llevar a cabo, de manera muy general, a temperaturas entre -10°C y 150°C, preferiblemente de +15 hasta ^ 35 ° C , a presiones entre la presión normal y 300 bar, y sin o en presencia de disolventes adiciónales. Como eventuales disolventes se prefieren alcoholes tales como metanol o etanol, y éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. En la medida en que sea necesaria una catálisis, entran en consideración catalizadores de carácter básico y ácido. Entre los catalizadores de carácter básico que se refieren se han de mencionar hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como hidróxido de sodio, potasio o bario, alcoholatos de metales alcalinos tales como etilato de sodio o metilato de potasio, asi como hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B) , entre los de carácter ácido, ante todo, ácido acético glacial. k) Para la preparación de compuestos de la fórmula genera] (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo -N, -R1 R'" (II. en donde R esta definido como se ha mencionado al comienzo, R4 representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, porta un radical { { { [l,4']bipiperidinil-l'-il}-acetil}amino) y que, en posición co , puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, fenoxi, f e n i lme t ox i c a r b on i 1 ami no o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical 1-piperidinilo o 1 -p ipe r a z i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - h e x a h i d r o - 1 H -1 , 4 - d i a z ep i n - 1 - i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , 4- (alquilsulfonil)-l-piperazinilo, 4 - (dialquilaminoalquil) -1-piperazi nilo, l-alquil-4-piperidinilo o 1 -p ipe r i d i n i 1 o , con un radical 4-me t i 1 - 1 - p i pe r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -me t i 1 - [ 1 , 4 ' ] b ip ipe r idi ni 1 - 1 - i 1 ) ami no o 4-(l-p i p e r i di n i lme t i 1 ) - 1 -p i pe r i di n i 1 o , y Z representa el grupo carbonilo: acoplamiento de ácido [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i di n i 1 -l'-acético con una amina de la fórmula general ..»,. .. JJ.. ¿^ ..»,*«. - * **~-¿u¡a¡Aá**x - | mnitiüiiiift-tlíl significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el radical "¡' ,4* .N -R • H ¡XXII) estando R, R1 y R2 definidos como se ha 5 mencionado al comienzo, y R k representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, porta un grupo • amino y que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, fenoxi, 10 f e n i lme t ox i c a r bon i 1 ami no o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami n o , con un grupo dialquilamino, con un radical 1- piperidinilo o 1 -p i p e r a z i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - h e x a h i d r o - 1 H - 15 1 ' 4 - d i a z ep i n - 1 - i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p i pe r a z i c i 1 o , 4- (alquilsulfonil) -1-piperazinilo, 4- (dialquilaminoalquil )- 1 - p i p e r a z i n i 1 o , 1 - a 1 qu i 1 - 4 -p i p e r i d i n i 1 o o 1- piperidinilo, con un radical 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N -me t i 1 - N - ( 1 ' -me t i 1 - tiyÍ.A.I,j jj^" * -fe-j .,»,. = . mjMá... -..,.. [l, 4' ] bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 - p i p e r i di n i 1 me t i 1 ) - 1 -p i p e r i di n i 1 o , y Z representa el grupo carbonilo. El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos por la Química de los Péptidos (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2) , empleándose, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida (DCC) , d i i s op r op i 1 c a r bodi imi da (DIC) o etil- (3- dimetilaminopropil) -carbodiimida, hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N-N' ,N'- tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de 0- (lH-benzatriazol-1-il) -N,N-N' , N ' -tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de 1 H -be n z o t r i a z o 1 - 1 - i 1 - ox i - t r i s - ( di me t i 1 ami no ) - f o s f on i o (BOP) . Mediante la adición de 1 - h i dr ox i b e n z o t r i a z o 1 (HOBt) o de 3- hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3-benzotriazina (HOObt) se puede suprimir adicionalmente, en caso deseado, una eventual racemización o bien elevar la velocidad de reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo normalmente con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento asi como del reactivo de acoplamiento en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N- metilpirrolidona (NMP) o mezclas a base de éstos y a temperaturas entre -30 y +30°C, preferiblemente entre -20 y +25°C. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere N - e t i 1 - di i s opr opi 1 ami na (DIEA) (base de Hunig) . • Como otro procedimiento de acoplamiento para la sintesis de compuestos de la fórmula general 10 I se emplea el denominado "procedimiento del anhidrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", • editorial Springer 1984, págs. 21-27) . 15 Preferiblemente, el "procedimiento del anhidrido mixto" se emplea en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 7_3_, 3547 (1951) ) , en la que, con empleo de éster isobutilico de ácido c 1 o r o c a r bón i c o y en presencia de bases tales como 4- 20 metilmorfolina o 4 - e t i lmo r f o 1 i na se obtiene el • anhidrido mixto a partir del ácido carboxilico de la fórmula general VI a acoplar y del éster mo n o i s obu t i 11 c o de ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con aminas 25 se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente . A.aa At-T -A*..-flrf**•" con empleo de los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20 y +25°C, preferiblemente entre 0 y +25°C. 1) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno ele los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo en donde R y Z están definidos como se ha mencionado al comienzo, y R4 representa un grupo 1,2-etileno que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo amino, [1,4'] bipiperidil-1-ilo, fenilamino o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami n o , con un grupo d i a 1 qu i 1 ami n o , con un radical 1 -p ipe r i d i n i 1 o o 1-piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dime t i 1 ami n o , 4 -mo r f o 11 n i 1 o , 4-alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f o n i 1 ) - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , 4-(dialquilaminoalquil) -1-piperaz?nilo, l-alquil-4-piperidinilo o 1 - p i p e r i di n i 1 o , con un radical 4-me 111 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -metil- [1, 4' ]bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 -piperidinilmetil ) -1-piperidinilo : reacción de compu estos de la fórmula gene al (XXIII) , en la que R, R1 y R2 están definidos como se ha indicado al comienzo y uno de los dos radicales A 11 y ^ significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo -1- N z-^ (XXIV) en la que R y Z tienen los significados indicados al comienzo, con amoniaco, una fenilamina o N-alquil-fenilamina, con [1,4' ] bipiperidinilo, con una d i a 1 qu 11 ami na , una piperidina o piperazina sustituida eventualmente con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-alqu?l- hexah?dro-lH-l,4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4- (alquilsulfonil) -1-piperazinilo, 4 - ( d i a 1 qu i 1 ami n o - a 1 qu i 1 ) - 1 -p i pe r a z i n i 1 o , l-alquil-4- piperidinilo o p ipe r i d i n 11 o , con 1- metilpiperazina, N-metil-N- (1' -metil- [l,4' ]bipiper?dmil-l-il)amina o 4 - ( 1 - piperidinilmetil ) piperidina .

La reacción SQ consigue, par norma general, bajo condiciones suaves y sin adición de catalizadores. La reacción se puede llevar a cabo, de manera muy general, a temperaturas entre - 10 ° C y 150°C, preferiblemente de +15 hasta +35°C, a presiones entre la presión normal y 300 bar, y sin o en presencia de disolventes adiciónales. Como eventuales disolventes se prefieren alcoholes tales como metanol o etanol, y éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. En la medida en que sea necesaria una catálisis, entran en consideración catalizadores de carácter básico y ácido. Entre Los catalizadores de carácter básico que se prefieren se han de mencionar hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como hidróxido de sodio, potasio o bario, alcoholatos de metales alcalinos tales como etilato de sodio o metilato de potasio, asi como hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B) , entre los de carácter ácido, ante todo, ácido acético glacial. m) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno ele los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo en donde R3 y Z están definidos como se ha mencionado al comienzo, y R4 significa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, está • 5 sustituido con amino y que, en posición ? , puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilamino, f e n i lme t ox i c a r b on i 1 ami no o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo 10 o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- alqu?l-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 -p i pe r a z i n i 1 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- 15 piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 1 -p ipe r a z i ni 1 o , con un radical N-metil-N- (1' -metil- [1,4' ]bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 - • piperidinilmetil) -1-piperidinilo : acidolisis de compuestos de la fórmula 20 g e n e r a l en la que uno de los dos radicales A m y A significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo estando R, R1 y R' y Z definidos como se ha 5 mencionado al comienzo, y R4m representa un radical - alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, porta un grupo • terc-alcoxicarbonilamino y, en posición 0), puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, 10 piridinilo, fenoxi, fenilamino, fenilmetoxi- carbonilamino o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- • 15 a 1 qu i 1 - he x a h i d r o - 1 H - 1 , 4 - di a z ep i n - 1 - i 1 o , 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 1 - p i pe r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- (1' -metil- [ 1 , 4 ' ] bip i pe r i di ni 1 - 1 - i 1 ) ami no o 4- (l- piperidinilmetil) -1-piperidinilo . Se prefiere la acidolisis con ácido trifluoroacético, trabajando con o sin disolventes inertes, por ejemplo diclorometano, y referiblemente en ausencia de agua. Temperaturas adecuadas se encuentran entre -50 y +90°C, preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente. Se ha acreditado también la acidolisis de compuestos de fórmula general XXVI con solución metanólica de cloruro de hidrógeno bajo condiciones de reflujo, no pudiendo excluirse por completo sin embargo, de acuerdo con la experiencia, un ataque a las funciones carboxamida y éster, con lo que la variante de ácido trifluoroacético representa, por norma general, el método de elección. n) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno ele los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo e n donde están definidos como s e ha mencionado al comienzo, y R4 significa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, está sustituido con un grupo amino o un grupo { { { [l,4' ]b?p?peridinil-l'-il}-acetil}am?no} y, en posición ? , está sustituido con un grupo amino libre : acidolisis de compuestos de la fórmula general (XXVII) , • 10 en la que uno de los dos radicales Aln y A2n significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo (XXVIll) estando R, R1, R2 y Z definidos como se ha mencionado al comienzo, y R4n representa un radical • 15 alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición , está sustituido con un grupo amino o un grupo { { ( [l,4' ]b?p?per?dinil-l'-il}-acetil}ammo} y, en posición on, está sustituido con un grupo 20 f e n i 1 me t o x i c a r b o n i 1 ami n o .

La acidolisis se lleva a cabo con bromuro de hidrógeno en ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacetico, ácido piválico, ácido isobutirico, ácido isovalérico, pero preferiblemente en ácido acético, y a temperaturas entre 0 y 40°C, pero preferiblemente a la temperatura ambiente y, de preferencia, en presencia de coadyuvantes tales como anisol, tioanisol, p en t ame t i 1 be n c e no o sulfuro de dimetilo . Las nuevas piperidinas sustituidas de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención contienen al menos un centro de quiralidad. Si también uno de los radicales R, A1 o A" es quiral, entonces los compuestos pueden presentarse en forma de dos pares de antipodas d i a s c e r e o i s óme r o s . La invención abarca a los isómeros individuales al igual que a sus mezclas. La separación de los respectivos diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades f i s i co - qu imi c a s , por ejemplo para cristalización fraccionada a partir de disolventes adecuados, por cromatografia liquida a alta presión o cromatografia en columna con empleo de fases quirales o, preferiblemente, fases estacionarias aquirales. tiíáÉÉJiÉ M? +***±-—~ •**- ¿Jy ^ ••• '• -—********•* ----»**«"---• '- ^-- * La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general (I) se consigue, por ejemplo, por HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak AD) . Racematos que contienen una función de carácter básico o ácido se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras y ópticamente activas • que forman en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido ( + )- o ( - ) - t a r t á r i c o , 10 ácido ( + ) - o (-) -diacetiltartárico, tartrato de (+)- o (-)- monometilo o ácido ( + )- o ( - ) - can - f o s u 1 f ón i c o , o bien de una base ópticamente activa, por ejemplo con (R) - (+) -1-feniletilamina, (S) - (-) -1-fenilet?lamina o 15 (S) -brucina. Según un procedimiento habitual para la separación de isómeros, el racemato de un compuesto de la fórmula general (I) se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases ópticamente activos 20 precedentemente indicados en cantidad equimolar en • un disolvente, y las sales cristalinas, diastereoisómeras y ópticamente activas obtenidas se separan aprovechando su distinta solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier tipo de 25 disolventes, en tanto éstos presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad de las sales. Preferiblemente, se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en una relación en volumen 50:50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza con una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, le j ia de sosa o le j ia de potasa y, con ello, se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-) . En cada case sólo el enantiómero (R) o (S) o bien una mezcla de dos compuestos ópticamente activos y diastereoisómeros que caen dentro de la fórmula general I se obtiene también llevando a cabo las sintesis antes descritas en cada caso con un componente de la reacción configurado en (R) o (S) adecuado . Los compuestos de partida de la fórmula general (III) se pueden preparar en analogía a procedimientos conocidos por la bibliografía, a partir de ácidos a-amino- ?-oxo-arentutanoicos precedentemente descritos (véase, por ejemplo: J. E. Nordlander, M. J. Payne, F. G. Njoroge, V. M. Vish anath, G. R. Han, G. D. Laikos y M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985) ) o bien ácidos |?-amino-?- o x o - a r e nbu t a n o i c o s (véase, por ejemplo: M. Seki, H.

Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto y K. Matsumeto, Chem. Pharm. Bull. (Japón) 34, 4516-4522 (1986) ; K. Basheeruddin, A. A. Siddigui, N. H: Khan y S. Saleda, Synth. Commun. 9, 705-712 (1979) ; S. Ceriani y G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457-466 (1973) ) o bien sus derivados. Los compuestos de partida de la fórmula general (IV) se obtienen, en • tanto no sean conocidos por la bibliografía o incluso adquiribles en el comercio, de manera 10 correspondiente a los procedimientos indicados en los documentos WO 98/11128 y DE 199 52 146. Compuestos de partida de la fórmula general (V) se (j^k pueden preparar de manera habitual a partir de co puestos de la fórmula general (III) por 15 de r i va t i z a c i ón . Los ácidos carboxilicos de la fórmula general (VI) , necesarios como compuestos de partida, se pueden adquirir en el comercio o se pueden obtener según métodos conocidos. Los compuestos de partida de las formulas general VII y ^^ 20 VII' son accesibles según el procedimiento e) precedentemente descrito. Los derivados de ácido carboxilico de la fórmula general (IX) son conocidos o se obtienen en analogía a métodos conocidos por la bibliografía, a partir de los compuestos de partida 25 de la fórmula general (VI) . Los compuestos de «?^fcMÉ**itfaiÉaMi^>M.AJi -h^iJa>A«M^ri*^. ...*, ^^-?^_.^^..Jt^:..t.^^^^^A....^- lt ^to....-i-^a4Í^ttÍ^.^fi partida de la fórmula general X se pueden preparar a partir de correspondientes productos previos según los procedimientos a) y b) precedentemente indicados. Los compuestos de partida de las fórmulas generales (XII) y (XII') se pueden adquirir en el comercio o se pueden obtener en analogía a procedimientos conocidos por la bibliografía. Los compuestos de partida de las fórmulas generales (XIII) y (XV) son asimismo adquiribles en el comercio o conocidos por la bibliografía. Los compuestos de la fórmula general VII", requeridos como compuestos de partida, se pueden preparar a partir de aminas de las fórmulas generales VII o VII' , por reacción con sulfatos de la fórmula general Nu' - S02 - Nu" (XXI) en la que Nu' está definido como en el apartado h) y Nu", que puede ser distinto de Nu' o adoptar también los mismos significados que Nu' .

Como sulfato se prefiere el compuesto ciclico XXII (véase también: G. E. DuBois y R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 5371 - 5373

[1980] ) . Los materiales de partida de la fórmula general Í?..Í XVIII se pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales VII o VII' precedentemente descritos por reacción, por ejemplo en presencia de trietilamina, con compuestos, la mayoría de las 5 veces adquiribles en el comercio, de la fórmula general X R4i ^Z^ XNu» ' (XXIID , • en que X significa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Los compuestos de partida 10 de las fórmulas generales (XX) y (XX' ) se pueden obtener según los procedimientos indicados en el documento DE 199 52 146, pero también se forman in situ a partir de ácido 4 - a r i 1 - 4 - o x obu t i r i c o correspondientemente sustituidas, que en posición 2 15 portan en cada caso un grupo amino, alquilamino o dialquilamino. Los compuestos de partida de las fórmulas generales (XXI) y (XXVII) caen bajo la definición de la fórmula general (I) y se pueden preparar según los procedimientos precedentemente 20 descritos. Los compuestos de partida de la fórmula general (XXIII) se pueden preparar fácilmente de manera conocida, por ejemplo a partir de compuestos de la fórmula general (I) , en los que A1 o A significa un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo, por reacción con cloruros o bromuros de ácido adecuados. Los compuestos de partida de la fórmula general (XXV) se pueden preparar asimismo a partir de compuestos de la fórmula general (I) por reacción con ácidos carboxilicos o derivados de ácidos carboxilicos sustituidos de manera adecuada, adquiribles en el comercio o fácilmente obtenibles según procedimientos conocidos, bajo las condiciones de los procedimientos c) o d) . Los compuestos de la fórmula general I obtenidos se pueden transformar, en la medida en que contengan funciones de carácter básico adecuadas, en particular para aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p - t o 1 u e no s u 1 f ón i c o , ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los nuevos compuestos de la fórmula (I) , en el caso de que contengan una función de carácter ácido, por ejemplo un grupo carboxi, se * **• pueden transformar, en caso deseado, en sus sales por adición con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales por adición fisiológicamente compatibles. Como 5 bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco, c i c 1 ohe x i 1 ami na , di c i c 1 o h e x i 1 ami na , • etanolamina, dietanolamina y t r i e t a no 1 ami n a . Los nuevos compuestos de la fórmula general 10 I y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos presentan propiedades antagonistas de • CGRP en los sistemas de ensayo farmacológicos 15 descritos a continuación. Para la determinación de la afinidad de compuestos de la fórmula general I a receptores de CGRP humanos y de sus propiedades antagonistas, se llevaron a cabo los siguientes ensayos: 20 • A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor de CGRP humano) Células SK-N-MC se cultivan en "medio de Eagle modificado por Dulbecco". Se elimina el medio 25 de cultivos confluentes. Las células se lavan dos l > ,r » fam., lii rTffitri AfcA,á?afeJ veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M) , se separan por disolución mediante la adición de tampón PBS mezclado con EDTA al 0,02%, y se aislan mediante centrifugación. Después de la resuspensión en 20 ml de "solución de sales equilibradas'' [BSS (en mM ) : NaCl 120, KCl 5.4, NaHC03 16,2, MgS04 0,8, NaHP04 1,0, CaCl2 1,8, D-glucosa 5,5, HEPES 30, pH 7,40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de la determinación del número de células, las células se homogeneizan con ayuda de una Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El material sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM , NaCl 50 mM , MgCl2 5 mM , EDTA 1 mM , pH 7,40) , enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y bacitracina al 0,1% y se resuspende (1 ml/l.000.000 de células) . El producto homogeneizado se congela a -80°C. Las preparaciones de membrana son estables, en estas condiciones, durante más de 6 semanas. Después de la descongelación, el producto homogeneizado se diluye en la relación 1:10 con tampón de análisis (Tris 50 mM , NaCl 150 M , MgCl2 5 mM , EDTA 1 mM , pH 7,40) y se homogeneiza durante 30 segundos con una Ultra-Turrax. 230 µ l del producto homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM de péptidos relacionados con el gen de 125 - y o do t i r o s i 1 o - calcitonina (Amersham) y concentraciones crecientes 5 de las sustancias de ensayo en un volumen total de 250 /1. La incubación se finaliza mediante una filtración rápida a través de filtros de fibra de • vidrio GF/B tratados con polietilenimina (al 0,1%) mediante un recolector de células. La radiactividad 10 unida a las proteinas se determine con ayuda de un contador gamma. Como unión no especifica se define la radiactividad unida en presencia de 1 µM de CGRP- • alfa humane durante la incubación. El análisis de Las curves de conce tración- 15 unión se efectúa con ayuda de una adaptación de las curvas no lineal asistida por ordenador. Los compuestos de la fórmula general I muestran en el ensayo descrito valores CI50 < 10000 nM . 20 B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC Células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 µl de tampón de incubación (HEPES de Hanks, 3 - i s obu t i 1 - 1 -me t i 1 xa n t i n a 1 mM , BSA 25 al 1%, pH 7,4) y se preincuban a 37°C durante 15 ^¡j^|||«¡ta| minutos. Después de la adición de CGRP (10 µl ) como agonista en concentraciones crecientes (10"11 a 10" M) D, a d i c i o n a lme n t e , de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se incuba de nuevo durante 15 minutos. A continuación, el AMPc intracelular se extrae mediante la adición de 20 µl de HCl 1M y centrifugación (2000 x g, 4°C, durante 15 minutos) . Los materiales sobrenadantes se congelan en nitrógeno liquido y se almacenan a -20°C. Los contenidos en AMPc de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham) y los valores pA2 de sustancias de acción antagonista se calculan gráficamente. Los compuestos de la fórmula general I muestran en el modelo de ensayo in vitro descrito propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 10"11 y 10~5 M. En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula general I y sus sales con ácidos o bases fisiológicamente compatibles se adecúan, por co siguiente, para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular migraña o dolor de cabeza por acumulación. Además, los compuestos de la fórmula general I influyen también positivamente sobre las siguientes enfermedades: diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM") , enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por radiaciones, incluidas las quemaduras solares, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis) , enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos disminuida, condicionada por lo anterior, por ejemplo choque y sepsis. La sintomatologia de sofocos en mujeres deficientes en estrógenos, menopáusicos y provocados por un ensanchamiento de los vasos y un flujo sanguíneo incrementado, se ve fa orablemente influenciada de forma preventiva y de forma terapéutica aguda mediante los antagonistas de CGRP de la presente aplicación, distinguiéndose esta intervención terapéutica antes de la sustitución hormonal por una deficiencia en efectos secundarios. Además de ello, los compuestos de la fórmula general I muestran un efecto aliviador sobre estados de Ítá-j. .,1 Atá^M?. dolor en general . La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende, convenientemente en el caso de administración intravenosa o subcutánea, 5 a 0, 001 hasta 30 mg/kg de peso corporal, referiblemente de 0, 01 a 5 mg/kg de peso corporal y, en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0, 01 hasta 50 mg/kg de peso corporal, preferibleme te de 0, 1 hasta 30 mg/kg de peso 10 corporal, en cada caso 1 a 3 veces al dia . Para ello, los compuestos de la fórmula general I preparados de acuerdo con la invención se pueden incorporar en preparados galénicos habituales • tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, 15 suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios, eventualmente en combinación con otras sustancias activas tales como, por ejemplo, antieméticos, p r o c i né t i c o s , neurolépticos, a n t i dep r e s i vo s , antagonistas de n e u r o qu i n i na , 20 a n t i c on vu 1 s i vo s , antagonistas del receptor Hl de • histamina, a n t imu s ca r in i c o s , bloqueadores ß, agonistas a y antagonistas u , ergotalcaloides, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroides, c o r 11 c o s t e r o i de s , antagonistas del calcio, agonistas 25 de 5-HT?D u otros agentes a n t i -mi g r añ a , junta con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes habituales inertes, por ejemplo con almidón de maiz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesia, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, a g u a / g 1 i c e r o 1 , a g u a / s o r b i t a , a gua / p o 1 i e t i 1 e n g 1 i c o 1 , propilenglicol, • alcohol c e 111 e s t e a r i 1 i co , carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa tales como grasa 10 dura o sus mezclas adecuadas. Para las combinaciones antes mencionadas entran, por consiguiente, en consideración como otras sustancias activas, por ejemplo meloxicam, • ergotamina, dib i dr oe r go t ami n a , me t o c 1 op r ami d , 15 domperidon, difenhidramina, ciclizina, prometazina, clorpromazina, doxame t a s o n a , flunarizina, dextropropoxifeno, meperridina, propranolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, c a r b ama z e g i n a , fenitoina, valproato, ami t r i p t i 1 i n a , 20 lidocaina, diltiazem o sumatriptan y otros agonistas de 5-HT?D tales como, por ejemplo, naratriptan, z o Imi t r i p t a n , avitriptan, rizatriptan y eletriptan. La dosis para estas sustancias activas asciende en este caso convenientemente a 1/5 de la dosificación 25 más baja habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la táj?.^tié. i^.j.i.^A.te^^ dosificación normalmente aconsejada, es decir por ejemplo a 20 hasta 100 mg de sumatriptan. Otro objeto de la invención es la utilización de los compuestos de la fórmula general I como valiosos coadyuvantes para la producción y purificación (por cromatografia de afinidad) de anticuerpos asi como, después de un mareaje radiactivo adecuado, por ejemplo mediante mareaje directo con 125I o 131I o por valoración de precursores adecuados, por ejemplo por reemplazo de átomos de halógeno por tritio, en análisis RÍA y ELISA, y como coadyuvantes de diagnóstico o analíticos en la investigación de n e u r o t r a n smi s o r e s . Los siguientes Ejemplos deben explicar más detalladamente la invención: Observaciones previas: Para todos los compuestos se presentan análisis elementales, espectros IR, UV, LH-RMN y, por normal general, también de masas satisfactorios. Si no se indica de otro modo, los valores Rf se determinaron con utilización de placas preparadas por CCD de gel de silice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, n° de articulo 1.05714) sin saturación en cámara. En el caso de que falten datos más detallados con respecto a la configuración, queda abierto si se trata de enantiómeros puros o si se ha producido una racemización parcial o incluso completa. Para la cromatografia se utilizaron los siguientes agentes eluyentes o mezclas de agentes eluyentes : FM A = éster etílico d e ácido a c é t i c o /me t a n o 1 100/5 v/v FM B = éster etílico de ácido a c é t i c o /me t a n o 1 80/20 v/v FM C = éster etílico de ácido a c é t i c o /me t a n o 1 / amon i a c o concentrado 80/20/1 v/v/v FM D diclorometano/ciclohexano/metanol/amoniaco concentrado 70/15/15/2 v/v/v/v FM E = éster etílico de ácido a c é t i c o / á c i do acético glacial 99/1 v/v FM F = éster etílico de ácido a c é t i c o /me t a n o 1 / á c i do acético glacial 90/10/1 v/v/v FM G = diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90/10/1 v/v/v FM H = éter de petróleo/éster etílico de ácido acético 1/1 v/v FM I = di cl o rome taño /me t anoi / á c i do acético glacial 90/10/1,5 v/v/v itt-la-yj. Am l?A?AlAH M?^ FM K = di c 1 o r ome t ano / i s op opano 1 9/1 v/v FM L = éster etílico de ácido a c é t i c o /me t a n o 1 9/1 v/v FM M = diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 75/25/0,5 v/v/v FM N = di c 1 o r ome t ano / é s t e r etílico de ácido acético 1/1 v/v FM O = diclorometano/metanol 95/5 v/v FM P = d i c 1 o r ome t a no / é s t e r etílico de ácido a cé t i c o / c i c 1 oh e x a n o /me t a no 1 / amon i a c o concentrado 60/16/5/5/0,6 v/v/v/v/v FM Q = diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 90/10/0,5 v/v/v FM R = d i c 1 o r ome t a no /me t a no 1 / á c i do acético glacial 80/20/1 v/v/v En la descripción de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas: P.f. : punto de fusión (desc) : descomposición DIEA: N , N - d i i s op r op i 1 - e t i 1 ami n a Boc: ( 1 , 1 - d ime t i 1 e t oxi ) c a r b on 11 o TBTU: tetrafluoroborato de 2 - ( 1 H -be n z o t r i a z o 1 - 1 -il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio HOBt: 1 - h i d r o x ib e n z o t r i a z o 1 hidrato CDT: 1, 1' -carbonildi- (1, 2, 4-triazol) ÍMA*Í. ¡? A. ÍAk?i?. t..

THF: tetrahidrofurano DMF: dimetilformamida EE: éster etílico de ácido acético PE: éter de petróleo LM: disolvente TA: temperatura ambiente N°. cur: número en curso El significado de los símbolos utilizados en los ejemplos y compuestos por letras y cifras se deduce de la siguiente recopilación: íiiíiiiiinÉiiÉÉiiirÉiüÉiiii - - r*~ '*-""- --^.J-*^ *.---•-- «.-*~.a~j-.~ C2 C6 C4 m, Í jA*.t ... ^»..,.^»^^,^,^^, .... , ...yy..^-,'.-^ --.I. i^ , A. Preparación de compuestos intermedios E ] emp lo Al Ácido (R,S)-4-amino-3,5-dibromo-a-[ (1,1- dimetil-etoxicarbonil) -amino] -?-oxo-bencenobutanoico A la mezcla a base de 6,5 g (0,01454 moles) de hidrobromuro de ácido ( R , S ) -a , 4 - d i ami no - 3 , 5 - d i r omo -?- ox o - b e n c e nobu t ano i c o , 100 ml de dioxano, 50 ml de agua y 1,59 g (0,015 moles) de carbonato de sodio anhidro se añadieron 3,492 g (0,016 moles) de dicarbonato de di-t-butilo y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El dioxano se eliminó en vacio y el residuo se acidificó con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio 1 M y se e yX trajo hasta agotamiento con éster etílico de ácido acético. Los extractos en acetato de etilo reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación en vacio. El residuo remanente se mezcló triturando a fondo con dietiléter, se filtró con succión y se secó en vacio. Se obtuvieron 5,0 g (74% del teórico) de cristales incoloros. IR (KBr) : 1704, 1691 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 463/465/467 (Br2) De manera correspondiente, se prepararon: E j emp lo A2 Hidrobromuro de ácido ( R , 5 ) -a , 4 - di ami n o - 3 , 5 - d i b r omo - ?-oxo-bencenobutanoico A la solución de 14,7 g (0,0523 moles) de • dihidrocloruro de ácido ( R , S ) -a , 4 - di ami n o -?- o xo - b e n c e nobu t a n o i c o en 150 ml de ácido acético acuoso al 70 por ciento se añadieron gota a gota 5,822 ml (0,1067 moles) de bromo y se agitó durante 2 horas a 10 la temperatura de reacción de 70°C. La mezcla se concentró en vacio, el residuo se mezcló triturando con dietiléter, se filtró con succión y se secó en • vacio. Se obtuvieron 21,5 g (92% del teórico) de una sustancia cristalina incolora. 15 IR (KBr ) : 1664 cm"1 (C = 0) ESI-MS: (M+H)+ = 365/367/369 (Br2) De manera correspondiente, se preparó: E j emp lo A3 Dihidrocloru o de ácido ( R , S ) - a , 4 - d i ami n o -?- • oxo-bencenobutanoico La mezcla a base de 18,1 g (0,0523 moles) de ácido ( R , S ) - 4 - a c e t i 1 ami no - a - t r i f 1 u r o a c e t i 1 ami o - ?-oxo-bencenobutanoico y 200 ml de ácido clorhídrico s emi c o n c e n t r a do se hirvió a reflujo durante 2 horas y luego se concentró por evaporación en vacio. El 10 residuo se mezcló triturando a fondo con tetrahidrofurano, se filtró con succión y se secó en vacio. Se obtuvieron 14,1 g (96% del teórico) de cristales incoloros. IR (KEr) : 1709, 1678 cm"1 (C=0) 15 ESI -MS : (M+H ) + = 209 • E j emp lo 4 Ácido (R, S) -4-acetilamino-a-tpfluoroacet?lamino-?- oxo-bencenobutanoico 20 A la mezcla a base de 133,341 g (1,0 moles de cloruro de aluminio anhidro y 21,591 ml (0,2 i .J.Jj, .JÍ toijyi?,«-....J«.a-ii-<s.y ». ...„>_ .aia., "í líHÉíiilteMlMi moles) de dimetilformamida anhidra se añadió, manteniendo una temperatura de reacción de como máximo 40°C, la mezcla a base de 13,517 g (0,1 moles) de acetanilida y 21,11 g (0,1 moles) de anhidrido de ácido a- t r i f 1 uo r o a c e t i 1 ami no s u c c i n i c o y, a continuación, la mezcla se mantuvo durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se incorporó con agitación en una mezcla a base de 500 g de hielo machacado y 60 ml de ácido clorhídrico concentrado y se extrajo hasta agotamiento con éster etílico de ácido acético. Los extractos en acetato de etilo reunidos se extrajeron cinco veces en cada caso con 200 ml de solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. Estos extractos acuosos se reunieron, se acidificaron cuidadosamente con ácido clorhídrico y se extrajeron de nuevo hasta agotamiento con éster etílico de ácido acético. Los extractos en acetato de etilo, asi obtenidos, se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron sobre carbón activo y se concentraron por evaporación en vacio. El residuo cristalizaba al mezclar triturando con dietiléter. Rendimiento: 22,2 9 (64% del teórico) de cristales incoloros de Rf 0,35 ( FM F) . IR (KBr) : 1741, 1714, 1648 cm"1 (C=0) a.Jtt.W¿J_>fa*-ti. .*.-»- .¡u^^ -AJÍ'-- '.^^*AttA^=l^?^^..s^^^?^?Ik^?^ff?.^1f.

E j e mp l o A 5 Ácido [1, 4 ' ? bipiperidinil-1 ' -acético La mezcla a base de 3,86 g (0,012 moles) de éster bencílico de ácido [ 1 , 4 ' ] bip ipe r i di ni 1 - 1 ' - acético, 100 ml de metanol y 1,0 g de negro de paladio se hidrogenó hasta la finalización de la absorción de hidrógeno. El catalizador se separó por • filtración, el filtrado se concentró por evaporación en vacio y el residuo remanente se mezcló triturando 10 con dietiléter, se filtró con succión y se secó en vacio . Rendimiento: 2,13 g (78% del teórico) • IR ( KBr) : 1674 era:"1 (C = 0) ESI-MS: (M+H)+ = 227; (M-H)+ = 225; (M+Na)+ = 249 15 E j emp lo A 6 Ácido 4- (4-metil-l-piperazinil) -1- piperidinacético A la solución de 10,0 g (135,069 mmol) de 20 ácido glioxilico anhidro y 24,76 g (135,08 mmol) de 4 - ( 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 ) p i r ipe r i d i na en 500 ml de t e t r ab i dr o f u r a no se añadieron 500 mg de ácido p- toluenosulfónico y 12 ml (0,21 moles) de ácido acético glacial y luego, en porciones pequeñas, 37,2 25 g (175,555 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se dejó agitar durante una noche a la temperatura ambiente. Bajo agitación adicional, se incorporaron gota a gota 60 ml de agua, la solución en tetrahidrofurano se separó por decantación y el producto remanente se digirió varias veces, en cada caso con 20 ml de diclorometano fresco, que se desechó. El producto se disolvió en 50 ml de agua, la solución resultante se extrajo tres veces con agitación en cada caso con 30 ml de diclorometano y 10 se concentró por evaporación en vacio. El residuo se lavó a fondo tres veces en cada caso con 20 ml de una mezcla de acetona y diclorometano (1/1 v/v) y se • secó en vacio. Se obtuvo el producto buscado en forma de cristales incoloros con un rendimiento de 15 18,8 g (58% del teórico) . IR ( KBr ) : 1630 cm"1 (C = 0) ESI-MS: (M + H)+ = 242; (M-H)"" = 240 E j emp lo A7 20 Ácido ( R , S ) - 4 -amino- 3 , 5 -dibr omo-a- { [ ( 4 - • metil-1-pirerazinil) -acetil] amino} -?-oxo- bencenobutanoico A la solución de 8,7 g (0,01672 moles) de éster metílico de ácido ( R , S ) - 4 - ami no - 3 , 5 - d i b r omo -a - 25 { [ (4-metil-l-piperazinil) acetil] amino}-?-oxo- bencenobut anoi co en 200 ml de metanol se añadieron 18 ml de lejia de sosa 1 M y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después, se añadieron gota a gota 13 ml de ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se concentró por evaporación en vacio. El residuo se suspendió en una mezcla de diclorometano e isopropanol (5/1 v/v) y se filtró, y el residuo se lavó a fondo con la misma mezcla de disolventes. Los filtrados reunidos se liberaron de disolvente en vacio y el residuo remanente se mezcló triturando con dietiléter, se filtró con succión y se secó en vacio. Se obtuvieron 5,6 g (66% del teórico) del compuesto buscado en forma de cristales incoloros . IR ( KBr ) : 1670 cm"1 (C = 0) ESI-MS: (M-H)" = 503/505/507 (Br2) Análogamente se obtuvo: E j emp lo A8 Éster bencílico de ácido [ 1 , 4 ' ] b i p i pe r i di n i 1 - 1 ' -acético A la solución de 4,0 g (0,01746 moles d e ^ m ^k^. ti mte^.^Mi ******»**.- -J.^..^ itoi A»-. — -*¡| tu ? ?lÉfÉMltllillWliiíltfíaiiitÉiiiMi •É bi??¡ÍÍitiiHl^MMÍ [ 1 , 4 ' ] bipiperidinilo y 2,08 ml (0,018 moles) de éster bencílico de ácido bromoacético en 100 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota la solución de 3,264 ml (0,019 moles) de DIEA en 50 ml de THF. Se agitó durante una noche, la mezcla se concentró por evaporación en vacio y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de • hidrogenocarbonato de sodio y éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se secó sobre sulfato de 10 sodio y se liberó de disolvente y el residuo se recogió en diisopropiléter y se concentró de nuevo por evaporación. Se obtuvieron 3,86 g (70% del • teórico) del compuesto icoloro buscado. IR (KBr ) : 1751 cm"1 (C=0) 15 ESI-MS : (M+H) " = 317 E j emplo A9 Éster metílico de ácido ( R , S ) - 4 - ami n o - 3 , 5 - dibromo-a-{ [4-metill-l-piperazinil) acetil] amino) -?- 20 o x o - b e n c e n obu t a n o i co Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de hidrobromuro de éster metílico de ácido (R, S) -a , 4-diamino-3, 5-dibromo-?-oxo-benceno- butanoico, dihidrocloruro de ácido 4-metil-l- 25 p i pe r a z i n a c é t i c o , TBTU y HOBt en presencia de trietilamina y DMF en un rendimiento del 43% del teórico. Cristales incoloros de Rf 065 ( FM D) . IR (KBr) : 1751, 1672 cm"1 (C=0) MS: M+ = 518/520/522 (Br2 ) De manera correspondiente, se prepararon: Ejemplo AlO Trifluoroacetato de ( R , S ) - 2 - ami no - 4 - ( 4 - amino-3, 5-didiclorof enil) -1- { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5- tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } - 1, 4-butanodiona Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de ( R , S ) - 4 - ( 4 - ami no - 3 , 5 - d i c 1 o r o f en i 1 ) - 2 - [ (1, l-d?metiletoxicarbon?l)amino]-l-{4-[2 ( 2 H ) -oxo- 1 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-il] - 1 - p i p e r i d i n i 1 } - 1 , 4 -bu t anodi ona y ácido t r i f 1 uo r o a c é t i c o en diclorometano en un rendimiento cuantitativo. Cristales incoloros de Rf 0,41 ( FM G) . IR (KBr) : 1657 ( C = O ) ; 1203, 1176 ( t r i f 1 uo r o a c e t a t o ) cm"1 ESI-MS: (M-H)" = 502/504/506 ( C 12 ) ; (M + H)+ = 504/506/508 (Cl2) Análogamente, se obtuvieron: E j emplo Al 1 Ácido ( R, S ) -a , 4 -diami no- 3 , 5 -di clor o-?-oxo- bencenobutanoico 4,0 g (15,38 mmol) de ácido (E) -4-amino- 3 , 5 - di c 1 o r o -?- o xo -b e ncenobu t ano i c o y 100 ml de metanol saturado con amoniaco se mantuvieron durante 4 horas a 30°C con utilización de un refrigerador intensivo cargado con hielo seco y metanol. La mezcla se liberó entonces del disolvente y el residuo se mezcló agitando con diisopropiléter, se filtró con succión y se secó en vacio. Se obtuvieron 3,69 g (87% del teórico) de cristales incoloros. IR (KBr) : 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (NH2, OH ) ; 1668 ( C=0) cm"1 ESI-MS: (M-H)" = 275/277/279 ( C 12 ) ; (M + H) + 277/279/281 (Cl2 ) De manera correspondiente, se obtuvo: E j emp lo 12 Ácido ( E ) - 4 - ( 4 -amino-3 , 5 -diclorof eni 1 ) - 4 -oxo-2 -butanoico La mezcla a base de 69,583 g (0,341 moles) de 1 - ( 4 - ami no - 2 , 5 -di c lor o f en i 1 ) - 1 - e t anona , 47,038 g (0,511 moles) de ácido glioxilico hidrato, 0,8 g de ácido p-toluenosulfónico y 500 ml de ácido acético glacial se hirvió durante 7 horas a reflujo. Se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente, los cristales precipitados se filtraron con succión, se lavaron a fondo con agua y se secaron a 70°C en una estufa de aire circulante hasta la constancia de peso. Se obtuvieron 24,0 g (27% del teórico) de cristales débilmente amarillos. IR (KBr) : 3485, 3365 ( N H 2 ) ; 1711 ( C = O ) cm" ESI-MS: (M-H)" = 258/260/262 (Cl2) E j emp lo A 13 (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibro of enil ) -2- (2-cloroetano-sulfonilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil}-1, 4-butanodiona A la mezcla a base de 1,00 g (1,414 mmol) de trifluoroacetato de ( R , S ) - 2 - ami no - 4 - ( 4 - ami no - 3 , 5 -dibromofenil) - 1 - { 4 - [2 (2H) - oxo - 1 , 3, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil} - 1 , 4 -butanodiona (n° en cur. 18) , 0,418 ml (3,0 mmol) de trietilamina y 20 ml de diclorometano se añadieron gota a gota, manteniendo una temperatura de reacción de como máximo 10°C, 0,152 ml (1,414 mmol) de cloruro de ácido 2 - c 1 o r oe t ano s u 1 f ón i c o al 97 por ciento, se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, se añadieron de nuevo 0,3 ml de cloruro de ácido 2 - c 1 o r o c t a no s u 1 f ón i c o y se agitó durante otras 24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en vacio, el residuo se repartió entre 100 ml de agua y 100 ml de diclorometano, se separó por filtración de los componentes no solubles y la fase 1.S"ZL.& A..A., MÍ*&I Éß^^ájj en diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se concentró de nuevo por evaporación en vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de sílice con utilización de FM G para la elución. A partir de las fracciones adecuadas se obtuvieron 200 mg (20% del teórico) de cristales incoloros (diisopropiléter) de Rf 0, 52 ( FM G) . ESI-MS: (M-H)" = 716/718/720 (Br2) De manera correspondiente, se obtuvieron: E empl o Al 4 Éster etílico de ácido 4 - ( 4 - ami no - 3 , 5 -dibromofenil ) -2-metil-4-oxo-2-butanoico Bajo enfriamiento exterior y manteniendo una temperatura interior de 0°C se preparó una mezcla a base de 20,0 g (61,546 mmol) de 4-ammo-3 , 5 - d i b r omo -a - o x o - f e n i 1 a c e t a 1 de h i do hidrato, 22,305 g (61,546 mmol) de éster etílico de ácido 2 -t r i f e n i 1 f o s r i 1 e n ) - p r op a n o i c o en 300 ml de THF, a continuación se dejó calentar en el espacio de 2 horas hasta TA, se agitó durante una noche a TA, el disolvente se eliminó en vació y el residuo se cromatografió utilizando éter de petróleo/éster etílico de ácido acético 1/1 (v/v) para la elución en una columna de gel de sílice. Después de la elaboración habitual de los materiales eluidos adecuados se obtuvieron 12,8 g (53% del teórico) de cristales incoloros de Rf 0,79 ( FM éter de petróleo/éster etílico de ácido acético 1/1 (v/v) . IR (KBr) : 3429, 3330 (NH2) ; 1712, 1658 ( C = O ) cm - 1 ESI:-MS: (M-H)" = 388/390/392 ( B r 2 ) ; (M + Na) + = 412/414/416 (Br2) E j emp lo A 15 4-amino-3, 5-dibromo-a-oxo-fenilacetaldehido hidrato A la solución de 27,2 g (0,245 moles) de dióxido de selenio en la mezcla a base de 240 ml de dioxano y 8 ml de agua se añadieron en porciones 72,1 g (0,246 moles) de 4 - ami no - 3 , 5 - d i b r omo -acetofenona y, a continuación la mezcla se hirvió durante 4 horas a reflujo. La mezcla de reacción, todavia caliente, se clarificó con carbón activo, se filtró y se diluyó con 240 ml de agua. Los cristales amarillo pálido, que precipitan después de agitar durante una hora el filtrado, se filtraron con succión, se lavaron a fondo con agua, luego se suspendieron en dietiléter, se filtraron de nuevo con succión y se secaron en vacio. Rendimiento: 40,02 g (53% del teórico) . Rf 0,65 (éter de petróleo/éster etílico de ácido acético 1/1 v/v) .

• IR (KBr) : 3462, 3354 (NH2) ; 1676, (C=0) cm"1 MS : M+ = 305/307/309 (Br2) 10 E j emp lo 16 Hidrobromuro de ácido R, S ) - ?-amino- 4 hidroxi-?-oxobencenobutanoico La' mezcla a base de 8,0 g (14,5 mmol) de 15 éster dibencilico de ácido a- (4-benc?lox?benzo?l) - a - f o rmi 1 ami n o s u c c i n i co y 42 ml de una solución de bromuro de hidrógeno al 33 por ciento en ácido acético glacial se agitó durante una noche a TA y, a continuación durante 3 horas, a una temperatura 20 interior de 50°C. El disolvente se eliminó, el residuo se disolvió en agua y la solución obtenida se lavó una vez con éster etílico de ácido acético. La solución acuosa dejó, después de la concentración por evaporación, un producto cristalino que se 25 utilizó en la siguiente etapa sin purificación ^^a?<ÉÉáÉIÉÉIií^^ ^_¿ayiiiy¿yAy^^?a._ , .«jt-jyAj.. -AjMAritf.jLj, . ,ng? A.Mi*&LáA * adicional. Rendimiento: 1,0 g (24% del teórico IR (KBr) : 1710, 1680 cm"1 (C=0) ESI -MS : (M+H ) + = 210 5 E j emp lo A 17 Éster dibencilico de ácido a-(4- benciloxibenzoil) -a-formilamino succinico En la solución de 6,468 g (0,02 moles) de éster dibencilico de ácido a- i s o c i a no s u c c i n i c o (M. 10 Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto y K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. 34, 4516-4522 (1986) ) y 6 ml de trietilamina en 15 ml de • THF se añadieron, bajo buena agitación y manteniendo una temperatura de la reacción de 27 a 34 °C, 5,3 g 15 (0,02 moles) de cloruro de 4 -be nc i 1 o x i be n z o i 1 o bruto, se agitó después de la adición gota a gota todavia durante 2 horas a TA y luego se eliminaron las sustancias volátiles en vacio. El residuo se recogió en 30 ml de éster etílico de ácido acético y 20 la suspensión resultante se lavó tres veces en cada caso con 15 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo se recogió en 20 ml de ácido fórmico al 98 por ciento y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a una 25 temperatura entre 40 y 50°C. El ácido fórmico se eliminó en vacio, el residuo se recogió en éster etílico de ácido acético y la solución obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró de nuevo por evaporación. El residuo cristalizaba al mezclar triturando con n-hexano. Rendimiento: 8,6 g (78% del teórico) . IR (KBr) : 3340 (NH2) ; 1735, 1690, 1640 (C=0) cm"1 • ESI-MS: (M+H)+ = 550/552/554 10 B. Preparación de los compuestos finales E j emplo 1 (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2- [ (1, 1-dimetil- • etoxi-carbonil)metilamino] - 1 - { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-pipepdinil}- 15 1 , 4 - b u t a n od i on a (n° cur. 1) La mezcla a base de 1,5 g (3,124 mmol) de ácido (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-[ (1,1- dimetiletoxicarbonil) metilamino] -4-oxobutanoico, 0,7664 g (3,124 mmol) de 3 - ( 4 - p i pe r i d i n i 1 ) - 1 , 3 , 4 , 5 - 20 t e t r a h i dr o - 1 , 3 - b e n z odi a z ep i n - 2 ( 2 H ) - on a , 1,044 g (3,25 mmol) de TBTU, 0,4304 g (3,18 mmol) de HOBt, 0,479 ml (3,44 mmol) de trietilamina y 50 ml de THF se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se liberó del disolvente en 25 vacio, el residuo se recogió en 200 ml de éster etílico de ácido acético y la solución resultante se extrajo con agitación sucesivamente en cada caso con 50 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, solución de ácido cítrico al 5 por ciento y 5 solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró de nuevo por evaporación en vacio. El producto obtenido se purificó por cromatografia en columna en gel de sílice con utilización de 10 diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (90/10/1 v/v/v) para la elución. Después de la elaboración habitual de los materiales eluidos adecuados, se ^ J obtuvieron 1,05 g (48% del teórico) de un producto cristalino incoloro de Rf 0,65 ( FM éster etílico de 15 ácido acético) . IR (KBr) : 3465, 3329 (NH, NH2) ; 1652 ( C = O ) cm"1 MS: M+ = 705/707/709 (Br2) ESI: (M-H)" = 704/706/708 (Br2) ; (M+Na)" = 728/730/732 (Br2) 20 Análogamente se prepararon: • • I^^^^ |j ,.__M_t_, .....^-...¿^.¡2.^- .... • • • • aüüiiii .'*W* ¿^¿**? Ejemplo 2 Trifluoroacetato de ( R , S ) - 2 - ami no - 4 - ( 4 - ami no - 3 , 5 - dibromofenil) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4-butadiona (n° cur . 18 ) A la solución, enfriada con hielo, de 38,0 g (0,055 moles) de ( R , S ) - 4 - ( - ami n o - 3 , 5 - dibromofenil) -2- [ ( 1 , 1-dimetiletoxicarbonil) amino] - 1 - { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin- 3 - i 1 ] - 1 -p i p e r i d i n i 1 } - 1 , 4 -bu t a nod i ona (n° cur. 17) en 500 ml de diclorometano se añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético, la mezcla se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente y durante 5 horas a 40°C y, a continuación, se concentró en vacio. El residuo se mezcló triturando con dietiléter, se filtró con succión y se secó en vacio. Se obtuvieron 38,5 g (99% del teórico) de cristales incoloros de Rf de 0,46 (FM Q) 0 de 0,70 (FM D) . IR ( KBr ) : 1670 (C = 0) era" L ESI-MS: ( + H ) + = 592/594/596 (Br2) De manera correspondiente, se obtuvieron: • Ejemplo 3 (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 - { { { [1, 4' ]bip?peridinil-l'-il}carbonil}ammo}-l-{4- [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- • i 1 ] - 1 -pige r idini 1 } - 1 , 4 -but adiona (n° cur. 21) Una solución en tetrahidrofurano (50 ml ) de 1,0 g (1,414 mmol) de trifluoroacetato de (R,S)-2- amino-4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) - 1 - { - [2 ( 2 H ) -oxo- 1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 - 10 p i p e r i di n i 1 } - 1 , 4 -bu t a nodi ona (n° cur. 18) y 0,222 ml (1,6 mmol) de trietilamina se añadió gota a gota, en el espacio de 40 minutos, a una suspensión, enfriada hasta -10°C y agitada, de 0,249 g (1,52 mmol) de CDT en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción 15 se agitó a continuación durante 1 hora ba o enfriamiento exterior con hielo y durante 30 minutos a la temperatura ambiente y luego se mezcló con .* ,?*S *& ? 0,239 g (1,420 mmol) de [ 1 , 4 ' ] b i p i pe r i d i n i 1 o . A continuación, la mezcla se hirvió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacio, y el residuo se purificó por cromatografia en columna con una utilización de un sistema de gradientes a base de diclorometano, metanol y amoniaco concentrado. Las fracciones • correspondientes se liberaron de disolvente, el residuo se mezcló triturando con éter y el sólido 10 resultante (0,41 g ; 37% del teórico) se filtró con succión y se secó. Rf = 0 , 48 ( FM Q) • IR (KBr) : 1676 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 786/788/790 (Br2) 15 Análogamente, se prepararon: • Ejemplo 4 R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) - 2 - { { [ ( 1 - met?l-4-piperidinil) oxi] carbonil}amino}-l-{4- [2 (2H) - oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 - p i g e r i di n i 1 } - 1 , 4 - b u t a nodi ona (n° cur. 24) A la suspensión de 2,4 g (0,016 moles) de 5 hidrocloruro de 1 -me t i 1 - 4 -p i p e r i di no 1 en 20 ml de acetonitrilo se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento exterior con hielo/agua, 2,657 ml • (0,022 moles) de difosgeno, se agitó durante 30 minutos a una temperatura de reacción de 0°C y 10 durante una noche a la temperatura ambiente, resultando una solución transparente que se liberó de disolvente en vacio. El residuo se mezcló • triturando con dietiléter, se filtró con succión y se secó. Este producto se añadió a la mezcla a base 15 de 0,8 g (1,131 mmol) de trifluoroacetato de ( R , S ) - 2-amino-4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) - 1 - { - [2 (2H) - oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 - piperidinil}-!, 4-butanod?ona ( n ° cur. 18) , 0,175 ml de DIEA y 100 ml de THF y se agitó a la temperatura 20 ambiente hasta que se habia formado una solución transparente. Se liberó de disolvente y el residuo se incorporó en una mezcla a base de 10 ml de amoniaco concentrado y 100 ml de agua. Se extrajo hasta agotamiento con dietiléter, los extractos en 25 éter reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se j__t¿- concentraron por evaporación. Se obtuvieron 0,10 g (12% del teórico) de cristales incoloros de Rf = 0, 27 ( FM Q) . IR (KBr) : 1716, 1655 crrT1 (C = 0) ESI-MS: ( M - H ) "= 731/733/735 ( B r 2 ) ; (M + H) - 733/735/737 (Br2) • Ejemplo 5 (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 2 - 10 { [1,4' ]bipipepdinil-l'-il}-l-(4-[2(2H)-oxo-l, 3,4,5- tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil}- 1 , 4 - b u t a n odi o n a (n° cur. 28) • A la mezcla a base de 800 mg (1,31 mmol) de trifluoroacetato de ( R , S ) - 2 - ami no - 4 - ( 4 - a mi no - 3 , 5 - 15 dibromofenil) - 1- { 4- [2 ( 2H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-pipepd?nil } -1, 4 - butanodiona (n° cur. 18) , 2,0 ml de trietilamina y 40 ml de tetrahidrofurano se añadieron 246,6 mg (1,244 mmol) de N , N , - s u 1 f on i 1 d i imi da z o 1 y se agitó 20 durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 5 horas bajo condiciones de reflujo. Después de la adición de 211,5 mg (1,131 mmol) de [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n i 1 o al 90 por ciento, se calentó durante otras 4 horas a reflujo, se liberó la mezcla 25 de disolvente y el residuo se purificó en gel de üHÉ^MiMlM^üU^ sílice utilizando FM G como eluyente. Después de la elaboración de las fracciones adecuadas, se obtuvieron 420 mg (50% del teórico) de un producto cristalino e incoloro (diisopropiléter) de Rf de 0,3g ( FM G) o de 0,40 ( FM Q) al que, según 1H-RMN, IR y MS, le corresponde la estructura indicada en el titulo. IR (KBr) : 3464, 3379, 3334 (NH, NH2) ; 1664, 1643 (C=0) cm-1 ESI-MS : (M-H)" = 741/743/745 ( B r : ) ; (M + H) + = 743/745/747 (Br2) E j emplo 6 (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofen?l) -2 - { { { 2 - { [1, 4' ]bifipepdinil-l'-il}etil}sulfonil}amino}-l- {4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzadiazepin- 3 - i 1 ] - 1 - p i pe r i d i n i 1 } - 1 , 4 -bu t a na di ona (n° cur. 29) A la mezcla a base de 200 mg (0,278 mmol) de (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofen?l)-2-(2- cloroetano-sulfonilamino) - 1 - { - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piperidinil}- 1 , 4 -bu t a n od i on a , 0,1 ml de trietilamina y 20 ml de diclorometano se añadieron, manteniendo una temperatura de reacción de a lo sumo +10°C, 51,98 mg (0,278 mmol) de [ 1 , 4 ' ] - b i p i p e r i d i n i 1 o al 90 por ciento, la mezcla se mantuvo durante una noche a la temperatura ambiente, se liberó en vacio del disolvente y el residuo se purificó en gel de sílice con utilización de FM G como eluyente. Después de la elaboración de las fracciones adecuadas, se obtuvieron 57,0 mg (24% del teórico) de un producto cristalino e incoloro (diisopropiléter) de Rf de 0,33 (FM G) o de 0,35 (FM Q) . IR (KBr) : 3462, 3346, 3126 (NH, NH2) ; 1653 10 C = 0 cm ESI-MS: (M+H)+ = 850/852/854 (Br2 Análogamente, se obtuvieron: • . ***..... .^.... ... .- . >.... - y.i.,.,^y^M^J5r.;.^^lAjljili íá • • • Ejemplo 7 (R,S) -4- (4-amino-3,5-dibromofen?l) - 2 - {' { 3 - { [1,4' ]bipiperidin-l'-il 1 -1-oxopropil} amino} -1- 14- [2 ( 2 H ) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzadiazepin-3- 11 ] - 1 -p ipe r i di n 11 } - 1 , 4 -bu t anodi ona (n° cur. 52) La mezcla a base de 370 mg (0,572 mmol) de (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2- (l-oxo-2- propen-1-ilamino) -l-{4- [ (2 (2H) -oxo-1, 3, , 5- 10 tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-pipepdinil } - 1 , 4 -but anodiona y 96,256 mg (0,572 mmol) de • [ 1 , 4 ' ] bipipe r idini lo en 20 ml de diclorometano se agitó durante una noche a TA . La tanda se sacudió a fondo durante dos veces en cada caso con 20 ml de 15 diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de silice con utilización de FM G como eluyente. La sustancia amorfa e incolora, obtenida después de una elaboración ulterior habitual, se mezcló agitando con un poco de diisopropiléter. Rendimiento: 170 mg (36% del teórico) . IR ( KBr ) : 1657 (C = 0) cm"1 ESI: (M+H)+ = 314/336/313 (Br2) Análogamente, se prepararon: Ejemplo 8 2- { [6-amino-2-{ { { [1, 4' ] bipiperid?n?l-1' -íl } -acetil } amino} -1-oxo-hexil] amino} -4- ( 4-amino-3, 5 -dibromofenil) -l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4-5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 -hntannHi ona ( n ° C 1.1 r 64 ) ——— La mezcla a base de 480 mg (0,451 mmol) de 4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 2 - { [ 2 - { { ( [1,4' ]b?piperidinil-l'-il}-acetil}amino}-l-oxo-6-( fenilmetoxicarbonilamino) hexil] amino} -1- { 4- [2 ( 2 H ) - .Ai Éáit^ ^ u attam?iki oxo-1 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-?l } - 1 - p i p e r i d i n i 1 } - 1 , 4 -bu t anod i ona , 25 ml de ácido acético glacial, 10 ml de ácido bromhidrico al 48 por ciento en ácido acético glacial y 0,9 ml de anisol se agitó durante una noche a TA. Se neutralizó cuidadosamente, al principio con lejia de sosa al 5 por ciento y luego con hidrogenocarbonato de sodio • sólido y el producto lubricante precipitado se recogió en metanol, la solución resultante se 10 concentró por evaporación en vacio, el residuo se recogió en diisopropiléter y el producto obtenido se cromatografió en gel de sílice utilizando ^P diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (80/20/1) para la elución. Después de una elaboración ulterior 15 habitual de los materiales eluidos, se obtuvieron 200 mg (48% del teórico) de un producto amorfo e incoloro de Rf de 0,14 ( FM diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (80/20/1) ) . 20 IR (KBr) : 3437 (NH, NH2) ; 1641 (C = 0) cnrT1 ESI: (M + H)+ - 928/930/932 ( B r 2 ) ; (M + Na)+ = 950/952/954 ( Br2 ) Los siguientes ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas 25 que como principio activo contienen un compuesto yy..........^....^....^^.y^.„y1|Mtt||| ^ ^ J g^^jg^ arbitrario de la fórmula general I E j emplo I Cápsulas para la inhalación de polvos con 1 mq de principio activo Comp o s i c i ón : 1 cápsula para la inhalación de polvos • contiene : principio activo 1,0 mg 10 lactosa 20,0 mg cápsulas de gelatina dura 50.0 mg 71,0 mg 15 Procedimiento de preparación: El principio activo se muele al tamaño de grano necesario para productos de inhalación. El principio activo molido se mezcla homogé eamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de • 20 gelatina dura.

E j emplo 11 Solución cara inhalación para Respi at® con 1 mg de principio activo 25 C ompo s i c i ón : ÍaÉ.jjJ fci____ ...? . &.^±'^.?ua*»AL?¿».?* ^...M?cAlA&A **.., ,. ?H&^.?^ 1 carrera contiene principio activo i, o mg cloruro de benzalconio 0, 002 mg edetato disódico 0, 0075 mg agua purificada hasta 15, 0 µl Procedimiento de preparación: El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de Respimat©.

E j emp lo III Solución de inhalación para nebulizadores con 1 mq de principio activo Composición: 1 frasquito contiene: principio activo 0,1 g cloruro de sodio 0,18 g cloruro de benzalconio 0,002 g agua purificada hasta 20,0 ml Procedimiento de preparación: El principio activo, el cloruro de sodio y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua. E j emplo I Aerosol de dosificación con gas propulsor con 1 mq de principio activo C omp o s i c i ón : 1 carrera contiene: principio activo 1 , 0 mg lecitina 0,1 % gas propulsor hasta 50,0 µl Procedimiento de preparación: El principio activo micronizado se suspende homogéneamente en una mezcla a base de lecitina y gas propulsor. La suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula do s i f i c a do r a .

E j emp lo V Atomizador nasal con 1 mg de principio activo C omp o s i c i ón : principio activo 1 , 0 mg cloruro de sodio 0,9 mg cloruro de benzalconio 0,025 mg edetato disódico 0,05 mg agua purificada hasta 0,1 ml Procedimiento de preparación: El principio activo y los coadyuvantes se .. » wflm¡Ay.H ^ <y^ disuelven en agua y se envasan e n u n recipiente correspondiente E j emplo VI Solución para inyección con 5 mg de sustancia activa por cada 5 ml C ompo s i c i ón : sustancia active 5 mg glucosa 250 mg 10 albúmina de suero humano 10 mg glicofurol 250 mg agua para fines de inyección hasta 5 ml • Preparación : 15 Disolver glicofurol y glucosa en agua para fines de inyección; añadir alúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en ampollas bajo 20 gasificación con nitrógeno. • E j emplo VII Solución para inyección con 100 mg de sustancia activa por cada 20 ml 25 C omp o s i c i ón : ^ü sustancia activa 100 mg d i h i dr o g e n o f o s f a t o monopotásico = KH2P04 12 mg hidrogenofosfato disódico = Na2HP04.2H20 2 mg cloruro de sodio 180 mg allúmina de suero humano 50 mg Polysortat 80 20 mg agua para fines de inyección hasta 20 ml Preparación : Disolver Polysorbat 80, cloruro de sodio, d i h i d r oge no f o s f a t o monopotásico e hidrogenofosfato disódico en agua para fines de inyección; añadir albúmina de suero humano; disolver el principio active bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en ampollas.

E] emplo VIII Liofilizado con 10 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 10 mg manita 300 mg albúmina de suero humano 20 mg Preparación Disolver manita en agua para fines de inyección; añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en viales; liofilizar. Disolvente para el liofilizado: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg ma n 11 a 200 mg agua para fines de inyección hasta 10 ml Preparación : Disolver Polysorbat 80 y manita en agua para fines de inyección; envasar en ampollas.

E 3 emp lo IX Comprimidos con 20 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 20 mg lactosa 120 mg almidón de maiz 40 mg estearato de magnesio 2 mg povidona K 25 18 mg H*.A^*-**-*- Preparación : Mezclar homogéneamente la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maiz; granular con una solución acuosa de povidona; mezclar con estearato de magnesio; prensar en una prensa para comprimidos; peso del comprimido 200 mg .

• E j emp lo X Cápsulas con 20 mg de sustancia activa 10 Composición: Sustancia activa 20 mg almidón de maiz 80 mg ácido silícico muy disperso 5 mg estearato de magnesio 2,5 mg 15 Preparación : Mezclar homogéneamente la sustancia activa, el almidón de maiz y el ácido silícico; mezclar con estearato de magnesio; envasar la mezcla en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas de 20 gelatina dura del tamaño 3.

E j emp lo XI Supositorios con 50 mq de sustancia activa C ompo s i c i ón : 25 sustancia activa 50 mg ^^^¡£¡ grasa dura, c.s. hasta 1700 mg Preparación : Fundir la grasa dura a aproximadamente 38°C; dispersar homogéneamente la sustancia activa muy molida en grasa dura fundida; después del enfriamiento hasta aproximadamente 35°C, verter en moldes previamente enfriados.

E j emplo XII 10 Solución para inyección 10 mg de sustancia activa cada 1 ml C omp o s i c i ó n : sustancia activa 10 mg ma n i t o 150 mg 15 albúmina de suero humano 10 mg agua para fines de inyección hasta 1 ml Preparación : Disolver el manitol en agua para fines de 20 inyección; añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar hasta el volumen de la tanda con agua para fines de inyección; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno . 'f¡á*Í?.?^Í.^..?^?„.

Claims (11)

REIVINDICACIONES 1. Piperidinas sustituidas de la fórmula general R significa un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S, S-dióxido- tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una o dos veces, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno y conteniendo uno o dos grupos carbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo, pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1 , 3 - oxa z o 111 o , 1 , 3 - t i a z o 111 o , isoxazolilo, pirazolilo, 1 -me t i 1 p i r a z o 1 i 1 o , imidazoliloo 1 -me t i 1 imi da z o 1 i 1 o , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y pudiendo estar condensado un doble enlace de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridina, diazina, 1,3- oxazol, tiofeno, furano, tiazol, pirrol, N-metil- pirrol o quinolina, con un anillo de 2 (1H)- oxoquinolina eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo, o con un anillo de imidazol o N -me t i 1 - imi da z o 1 , o también dos dobles enlaces olefinicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de benceno, en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1 , 3 - ox a z o 1 i 1 o , 1,3- tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1- me t i 1 p i r a z o 1 i 1 o , imidazolilo o 1 -me t i 1 imi da z o 1 i 1 o contenidos en R, asi como heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulf onilo, alquilsulfonilamino, fenilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, a 1 qu i 1 ami n o c a r b on i 1 o , dialquilaminocarbonilo, (4- mo r f o 1 i ni 1 ) ca r bon i 1 o , ( 1 - p i r r o 1 i d i n i 1 ) c a r bon i 1 o , (1- piperidinil) carbonilo, (hexahidro-1- a z e p i n i 1 ) c a r b o n i 1 o , (4-metil-l- p i p e r a z i n i 1 ) c a b on i 1 o , metilendioxi, aminocarbonil-amino, alcanoilo, ciano, trifluorometoxi, t r i f 1 u o r ome t i 11 i o , t r i f 1 uo r ome t i 1 s u 1 f i n i 1 o o t r i f 1 u o r ome t i 1 s u 1 f on i 1 o , pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R1 significa un grupo fenilo, l-naf tilo, 2-naf tilo, lH-?ndol-3-?lo, 1 -me t i 1 - 1 H - i ndo 1 - 3 - i 1 o , 1 - f o rmi 1 - 1 H - i ndo 1 - 3 - i 1 o , 4-imidazolilo, 1 -me t i 1 - 4 - imi da z o 1 i 1 o , 2-tienilo, 3-tienilo, tiazolilo, 1 H - i nda z o 1 - 3 - i 1 o , 1-metil-lH-i nda z o 1 - 3 - i 1 o , b e n z o [ b ] f u r - 3 - i 1 o , benzo [b] tien-3-ilo, piridinilo, quinolinilo o i s o qu i n o 1 i n i 1 o , pudiendo estar los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, grupos fenilalquilo, grupos alquenilo, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, d i a 1 qu i 1 ami n o , nitro, hidroxi, amino, a 1 qui 1 ami no , acetilamino, p r op i on i 1 ami no , me t i 1 s u 1 f on i 1 o x i , ami n o c a r b on i 1 o , alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, tiazolilo, furilo, trifluorometoxi, t r i f 1 u o r ome t i 11 i o , t r i f 1 uo r ome t i 1 s u 1 f i n i 1 o o t r i f 1 uo r ome t i 1 s u 1 f on i 1 o , y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R' significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C]_3, y uno de los radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino, el grupo [ 1 , 4 ' ] b i p ip e r i - di n i 1 - 1 ' - i 1 o o un grupo alquilamino, o el grupo -N . " R II en donde R representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo, Z representa el grupo carbonilo o el grupo sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i di n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n 11 o o piperidinilo, un radical 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i d i n i 1 ox i , un grupo p i r i d i n i 1 ami no , b e n z o [ b ] f u r a n i 1 o , 1,2,4-t r i a z ol - 1 - i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4-alquil-l-piperazinilo o 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, que en posición ? puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilamino, f e n i lme t ox i c a r b on i 1 ami no o N - a 1 qu i 1 f e n 11 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo 0 piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 11 n i 1 o , 4-alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alqu?l-l-piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 - p i pe r a z i n i 1 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperaz?nilo, l-alquil-4-piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil-1-piperazin?lo, con un radical N- (alquil C i - 3 , ) - N - ( 1 ' - a 1 qu i 1 - C i - 3 - [ 1 , 4 ' ] b i p i pe r i di n i 1 - 1 - i 1 ) ami no o 4- (l-piperidinilmetil)-l-piperidin?lo e, independientemente de ello, en posición a puede estar sustituido con un grupo amino, con un grupo terc-alcoxi-carbonilamino o { ( { [1, 4' ] bipiperidinil-1 ' - 11 ) - a c e 111 } ami no } , en donde los grupos alquilo y alquenilo precedentemente mencionados o ios grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen

1 a 5 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s a d i c i o na lme t e con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.

2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que R significa un heterociclo aza, diaza, triaza o tiaza, de 5 a 7 miembros, insaturado una o dos veces, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de carbono o nitrógeno y • conteniendo uno o dos grupos carbonilo contiguos a un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos en 10 un átomo de carbono con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1 , 3 - t i a z o 1 i 1 o , isoxazolilo, pirazolilo o 1 -me t i 1 p i r a z o 1 i 1 o , y aBf pudiendo estar condensado un doble enlace olefinico de uno de los heterociclos msaturados 15 precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridma, diazina o quinolina, o con un anillo de 2 ( 1 H ) - oxo qu i no 1 i na eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo metilo, o también dos dobles enlaces olefinicos de 20 uno de los heterociclos insaturados precedentemente • mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de benceno, en donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, tienilo, pirrolilo, 1 , 3 - 11 a z o 111 o , isoxazolilo, pirazolilo o 1- 25 me t i 1 p i r a z o 111 o contenidos en R, asi como heterociclos condensados con benzo, pirido y diazino pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, acetilo, ciano o trifluorometoxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R1 significa un grupo fenilo, l-naf tilo o 2-naf tilo, pudiendo estar estos radicales aromáticos mono-, di-o t r i - s u s t i t u i do s con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo ramificados o no ramificados, con grupos alcoxi, trifluorometilo, nitro, hidroxi, amino o acetilamino, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R" significa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, uno de los radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino, metilamino o etilamino, el grupo [l,4']bipiperidinil-l'-?lo o el grupo -N-. R (II) , en donde R representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, Z representa el grupo carbanilo o sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, un radical 1- o 4 - p i pe r i di n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo 1 -me t i 1 - 4 -p i p e r i d i n i 1 o , 4-metil-l- pigerazinilo o 1 - p ipe r i di n i 1 o , un radical l-metil-4- 5 p i p e r i d i n i 1 ox i , un grupo p i r i d i n i 1 ami n o , b e n z o [ b ] f u r a n i 1 o , 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4 -me t i 1 - 1 -p ipe r a z i n i 1 o o 4 - f e n i lme t i 1 - 1 - piperazinilo, o representa también un radical 10 alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, que en posición ? puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, piridinilo, • fenoxi, fenilamino, f e n i lme t ox i c a r b on i 1 ami n o o N- me t i 1 f e n i 1 ami no , con un grupo d ime t i 1 ami n o , con un 15 radical 1 - p i pe r i di n i 1 o o 1 - p i p e r a z i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-metil- hexahidro-lH-l,4-diazepin-l-ilo, 4-metil-l- piperazinilo, 4 - ( me t i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , 4- • 20 ( d ime t i 1 ami n o a 1 qu i 1 ) - 1 -p i pe r a z i n i 1 o , l-metil-4- piperidinilo o 1 - p i pe r i di n i 1 o , con un radical 4- me 111 - 1 -p i pe r a z i ni 1 o , con un radical N-metil-N- (1' - metil- [1, 4' ]bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 - piperidinilmetil)-l-piperidinilo e, 25 independientemente de ello, en posición a puede estar sustituido con un grupo amino, con un grupo t e r c -bu t ox i c a r boni 1 ami no o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n i 1 -1 ' - i 1 } - a c e t i 1 } ami no } , en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros y sus sales.

3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que R significa un heterociclo diaza o triaza, de 5 a 7 miembros, insaturado una vez, estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados a través de un átomo de nitrógeno y conteniendo un grupo carbonilo contiguo a un átomo de nitrógeno y, a di c i o n a lme n t e , pudiendo estar sustituidos en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y pudiendo estar condensado un doble enlace olefinico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un „.-i>JÍHr>_? «»_y_i¿_.. -..- *í ÍA^^*^m*cJl8*^ ,X Í^?Í»?toifa anillo de benceno o quinolina, o con un anillo de 2 ( 1 H ) - ox oqu i n o 11 n a eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo metilo, o también de dobles enlaces olefinicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados pueden estar condensados en cada caso con un anillo de benceno, en donde los grupos fenilo contenidos en R, asi como heterociclos condensados con benzo pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, acetilo, ciano o t r i f 1 uo r ome t o x i , pudiendo ser los s u s t i t u y e n t e s iguales o diferentes, pero preferiblemente están no sustituidos o están mo n o s u s t i t u i do s con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi, R1 significa un grupo fenilo, mono-, di- o tri-sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, hidroxi o amino, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R2 significa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, y uno de los radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino o metilamino, el grupo [l,4' ]bipiperidin?l-l'-ilo o el aim*... grupo - . R (II en donde R3 representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, Z representa el grupo carbonilo o sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi C?-5 ramificado o no ramificado, un radical 1- o 4- • piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i di n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 -p ip e r a z i n i 1 o o 1- piperidinilo, un radical 1 -me 111 - 4 -p i p e r i d i n i 1 o x i , un grupo 2 - p i r i d i n i 1 ami no , be n z o [ b ] f u r a n - 2 - i 1 o , 10 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o o 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o , un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4- me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o 4 - f e n i lme t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, 15 que en posición ? puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, 2 -p i r i di n i 1 o , fenoxi, fenilamino, f e n i lme t ox i ca r b on i 1 ami n o o N- • me t i 1 f e n i 1 ami n o , con un grupo dimetilamino, con un radical 1 - p i pe r i di n i 1 o o 1 - p i p e r a z i n i 1 o 20 eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-metil- hexahidro-lH-l,4-diazepin-l-ilo, 4-metil-l- piperazinilo, 4 - ( me t i 1 e u 1 f on i 1 ) - 1 -p ip e r a z i n i 1 o , 4- (3-dimetilaminopropil)-l-piperazinilo, ( 2 -dimetilaminoetil) -1-piperazinilo, l-met?l-4-piperidinilo o 1 - p i pe r i di n i 1 o , con un radical 4-me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N -me 111 - - ( 1 ' -met?l-[l,4' ]bipiperidinil-l-il)amino o 4 - ( 1 -p i p e r i di n i lme 111 ) - 1 -p i p e r i di n i 1 o , o en posición a está sustituido con un grupo amino, un grupo terc-butoxicarbonilamino o {{{ [l,4' ]bipiperidin?l-l'-?l}-a c e t i 1 } ami no } , o en posición ? está sustituido con un grupo amino, fenilo o f e n i lme t ox i ca r b on i 1 ami n o , y en posición a está sustituido con un grupo amino, un grupo t e r c - bu t ox i ca r bo n i 1 ami no o {{{ [l,4']bip?peridinil-l'-il}-acetil}am?no) , en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros y sus sales. ?~L*iM±?*.Í?lpA*f». - M, ** ..

4. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que R significa un grupo 3, .-dihidro-2 ( 1 H ) -oxoquinazolin-3-ilo, 1, 3-dihidro- 4-fenil-2H-2-oxoimidazol-l-ilo, 2, 4-dihidro-5-fenil-3 (3H) -oxo-1, 2, .-triazol-2-ilo, 1, 3-dihidro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] quinolin-3-ilo, 1, 3, 4, 5-tetrahidro-2-oxo-l, 3-benzodiazepin-3-ilo, 1, 3-dihidro-5-metil-2, 4 (2H, 5H) -dioxoimidazo [4, 5-c] quinolin-3-ilo, 5, 7 -d i h i dr o - 6 - oxo - 1 , 3 -diben z odi a z epi n - 5 - i 1 o o 1.3-d i h i d r o - 2 - o x ob e n c imi da z o 1 - 1 - i 1 o , estando los heterociclos biciclicos precede temente mencionados mon o s u s t i t u i do s adicionalmente en el esqueleto de carbonos con grupos metoxi, R1 significa un grupo fenilo, eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos hidroxi o amino, pudiendo ser los s u s t i t u y e n t e s iguales o diferentes, R2 significa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, uno de los radicales A y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo amino o metilamino, el grupo [l,4' ]bipiperidinil-l'-ilo o el grupo en donde R3 representa el átomo de hidrógeno tt. A??MÜ?Í? ... o el grupo metilo, Z E¡.e presenta el grupo carbonilo o sulfonilo y R4 representa un grupo alcoxi Cl-4 ramificado o no ramificado, un radical 1- o 4-piperidinilo e entualmente sustituido con un grupo 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i di n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 - p i pe r a z i n i 1 o o 1-piperidinilo, un radical 1 -me t i 1 - 4 -p i p e r i d i n i 1 o x i , un grupo 2 - p i r i di n i 1 ami no , be n z o [ b ] f u r a n - 2 - i 1 o , 1,2,4-triazol-l-ilo o lH-indol-2-ilo, un grupo fen lo eventualmente sustituido con un radical 4-me t i 1 - 1 -p i pe r a z i n i 1 o o 4 - f e n i lme t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , 0 representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 5 átomos de carbono, que en posición 03 está sustituido con un grupo amino, 2 -piridinilo, fenoxi, fenilamino, f e n i lme t ox i c a r bon i 1 ami no o N -me t i 1 f e n i 1 ami n o , con un grupo dimetilamino, con un radical 1 - p i p e r i d i n i 1 o o 1 - p i p e r a z i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo fenilo, - 4 - p i r i di n i 1 o , dimetilamino, 4 - o f o 1 i n 11 o , -me t i 1 - he xahi dr o- 1 H- 1 , 4 -di a z epi n - 1 - i 1 o , 4-metil-l-piperazinilo, 4- (metilsulfonil) -1-piperazinilo, 4- ( 3 -dimetilaminopropil) -1-piperazinilo, l-metil-4-piperidinilo o 1 -p i p e r i di n i 1 o , con un radical 4-me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -met?l-[l,4' ]bipiperidinil-l-il)amino o 4 - ( 1 - !i¡L.t ¿. A.¡¿Zí.¡± p ipe r i di ni lme t i 1 ) - 1 -pipe r idin i 1 o , o en posición ? está sustituido con un grupo amino, fenilo o f e n i lme t ox i c a r b o n i 1 ami no , y en posición a está sustituido con un grupo amino, un grupo terc-butoxicarbonilamino o {{{ [l,4' ]bipiperidinil-l'-il}-a ce t i 1 } ami no } , en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los radicales precedentemente mencionados, si no se indicó de otro modo, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramificados, y los radicales aromáticos y heteroaromáticos precedentemente mencionados pueden estar mono-, di- o t r i - s u s t i t u i do s adicionalment con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos ciano o hidroxi, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros y sus sales.

5. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1: (1) (R,S)-4-(4-amino-3, 5-dibromofenil) -2- [ (1, 1 -dimetiletoxicarboni)metilamino] - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil }-l,4-butanodiona; (2) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dlbromofenil) -2- { { { [1, 4' ] bipepiridinil-1 ' -il}acetil}met?lamino}-l-{4-[2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } - ^?-tAA^j-*.^^-*^-.*---'^*-JaHttMi»jj^fcilÉ ?r*^«^»Ír.^ ,*..*> .y- -jjag-^iAaJt?a>t>é'M .la.y^,¿« ^ylte:"- - i 1,4-butanodiona; (3) (R,S) -2- [ (acetil) metilamino] -4 (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5 -tetrah?dro-l~3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1,4-butanodiona; (4) (R,S)-4-(4-amino-3,5 dibromofenil) - 1 - { 4 - [1, 4-dthidro-2 (2H) -oxoquinazolin-3-il] -l-piperidinil}-2- [ (1, 1-dimetiletoxicarbonil) amino] -1, 4-butanodiona; (5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-l-{4-[l,4-dihidro-2 (2H) -oxoquinazolin-3-il] -1-pipepdinil } -2-{ [4- (dimetilamino) -1-oxobutil] ami o } - 1 , 4 -butanodiona; (6) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5 dibromofenil) - 1 - { 4 - [ 1 , 4-dihidro-2 (2H) -oxoquinazolin-3-il] -l-piperidinil}-l, 4-butanodiona; (7) (R, S) -4- ( • amino-3, 5-dibromofenil) - 1 - { 4 - [ 1 , 4-dihidro-2 (2H) -oxoquinazolin-3-il] -1-piperidin?l } -2- ( { { 1 ' -metil [1, 4' ]bipiperidinil-4-il} carbonil} amino }-l, 4 -butanodiona; (8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-1 - { 4 - [1, 4-dihidro-2 (2H) -oxoquinazolin-3-il] - 1 -piperidinil } -2- ( [ (4-metil-l-piperazinil) acetil] amino} -1,4-butanodiona; (9) ( R , S ) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -1 - { 4- [5-met?l-2, 4 -d?oxo-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-3-il] -l-piperidinil}-2-{ [ (4-metil-l-piperazinil) acetil] amino}-l, 4-butanodiona; (10) ( R , S ) -4 - ( 4 -amino-3 , 5-dibromof enil ) -1 - { 4 - [ 5 , - -fr^----- —.-->- tc-^^M í ^^í .^M,,.^kia,A,?it,tí?.ts?iÁ ^ff 15 d?hidro-6 ( 6H) -oxodibenzo [d ?] [ 1, 3] diazepm-5-il] - 1 - piperidinil ) -2- ( [ (4-metil-l- piperazinil) acetil] am i n o } - 1 , 4-butanodiona; (11) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -1- { 4- [1, 3- 5 dihidro-2 (2H) -oxo-4-fenil-l-imidazolil] - 1 - piperidinil } -2- { [ (4-metil-l- piperazinil) acetil] ami n o } - 1 , 4-butanodiona; • (12) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-l-{4-[l,3- dihidro-2 (2H) -oxo-imidazo [4, 5-c] quinolin-3-il] - 1 - 10 piperidinil } -2- { [ ( 4-metil-l- piperazinil) acetil] ami n o } - 1 , 4-butanodiona; (13) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) -1- { 4 - [1, 4 - dihidro-5 (5H) -oxo-3-f enil- [1, 2, 4 ] triazol-1-il] - 1 - piperidinil } -2- ( [ (4-metil-l- 15 piperazinil) acetil] ami n o } - 1 , 4-butanodiona; (14) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-l-{4-[7- metoxi-2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3 - benzadiazep?n-3-il] -l-piperidin?l } -2- { [ ( 4-metil-l- piperazinil) acetil] amino} -1, 4-butanodiona; 20 (15) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) -2 - { [ ( 4-met?l- 1-p?perazinil) acetil] amino} -l-( 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4 , 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-pipepd?nil } - 1,4-butanodiona; (16) (R,S)-4-(4-ammo-3,5- dibromofenil)-l-{4-[2(2H)-oxo-l,3- 25 d?h?drobenc?m?dazol-l-il]-l-piper?dinil}-2-{ [ (4- metil-1-piperazinil) acetil] amino} -1, 4-butanodiona; (17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-2-[ (1,1-dimetiletoxicarbonil) amino] -1- { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4 , 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper idinil } -1,4-butanodiona; (18) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5 dibromofenil) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 -butanodiona; (19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil) 2 - { { { [l,4']bipepiridinil-l'-il}acetil}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzadiazepin-3-il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (20) ( R , S ) - 4 - ( 4 -amino-3, 5-dibromofenil) - 2 - { { [4- (4-metil-l-piperazinil) -1-pizeridinil] carbonil} amino}-!- {4-[2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l ' 3-benzod?azepin-3-il ]- 1 -piper idinil } -1 , 4 -butanodiona ; ( 21 ) ( R , S ) - 4 - ( 4 -amino-3, 5-dibromofenil) - 2 - { { { [1,4' ] bipepiridinil-1' • il}carbonil}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dinil}-1,4-butanodiona; (22) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil) - 2 - { { [4- (dimetilamino) - 1 -piperidinil] acetil}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?dinil}-1,4-butanodiona; (23) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil) - 2 - { { [4- (4-metil-l-piperazinil) - 1 -piperidinil] acetil}amino) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 - ^ . k?. A.??.U??^ 2 mili i» iniÉiiiMMÉÉÉtlIl >.-.„. a^^A^^.^ateA. tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piperidinil} - 1,4-butanodiona; (24) (R,S)-4-(4-ammo-3,5 dibromofenil) -2 - { { [ (l-metil-4- piperidinil) oxi] carbonil }amino} -1- { 4- [2 (2H) - oxo - 1, 3, , 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 - piperidinil}-l,4-butanodiona; (25) ( R , S ) - 2 - (acetilamino) -4- (4-amino-3,5-dibromofen?l) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (26) ( R , S ) - 4 - ( 4 - amino-3, 5-dibromofenil) - 2 - { { { [1, 4' ] bipep?rid?nil-1' - il}acetil}amino}-l-{4-[2(2H) -oxo- 1,3,4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 - butanodiona; (27) (R,S)-4-(4-am?no-3,5-dlclorofen?l)- 2-( { [4- (4-metil-l-piperazinil) - 1- piperidinil]acetii}amino}-l-{4-[2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahidro-1' 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?dinil } - 1,4-butanod?ona; (28) (R, S) -4- ( .-am?no-3, 5- dibromofenil) - 2 - { [1,4' ]bipepirid?nil-l'-?l}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzad?azepin-3- il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (29) ( R , S ) - 4 - ( 4 - ammo-3, 5-d?bromofenll) - 2 - { { { 2 - { [1, 4' ] bipepiridinil- 1 ' -íl } etil } sulfonil}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5- tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piperidinil}- 1,4-butanodiona; (30) (R,S)-4-(4-amino-3,5- dibromofenil)-2-{ {{ [1,4' ] bipepipdinil-1' -íl } - acetil}amino}-2-metil-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, , 5- tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil}- 1,4-butanodiona; (31) (R,S)-4-(4-amino-3,5 dibromofenil) - 1- { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazep?n-3-il] -l-piperidiniil-2- (fenoxiacetilamino) -1, 4-butanodiona; (32) ( R , S ) - 4 - ( 4 amino-3, 5-dibromofenil) -2- ( 4 - clorofenoxiacetilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 - tetrahidro-1, 3-benzadiazepin-3-il] -1-piperidinil}- 1,4-butanod?ona; (33) (R, S) -4- ( -ammo-3 , 5 dibromofenil) -2- (4-hidroxifenoxiacetilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (34) (R,S)-4-(4 amino-3, 5-dibromofenil) -2- ( 4 - bromofenoxiacetilamino)-l-{4-[2 (2H) -oxo-1, 3,4,5- tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil}- 1,4-butanodiona; (35) (R,S)-4-(4-amino-3,5 dibromofenil) -2- (4-cianofenoxiacetilamino) - 1 - { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzadiazepin-3- ?l]-l-piperidinil}-2,4-butanodiona; (36) ( R , S ) - 4 - ( 4 - amino-3, 5-dibromof enil) -2- (benzo [b] furan-2- carbonilamino) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil }-l, 4 - butanodiona; (37) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) 2- ( 1 , 2, 4-tpazol-l-carbonilamino) - 1- { 4- [2 (2H) -oxo- 1, 3, 4, 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 - piperidinil }-l,4-butanodiona; (38) (R,S) -4- (4-amino 3, 5-dibromof enil) -2- (lH-indol-2-carbonilamino) -1- { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (39) ( R , S ) - 4 - ( 4 - amino-3, 5-dibromof enil) -2- (fenilaminoacetilamino) - 1 - {4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin- • 3-il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (40) ( R , S ) - 4 - (4-amino-3, 5-dibromof enil) -2- [ (N-metil- 10 fenilamino) acetilamino] - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } - 1,4-butanodiona; (41) (R,S)-4-(4-amino-3,5- Wm- dibromofenil) -2- [ (N-metil-4- clorofenilamino) acetilamino] - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo- 15 1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzadiazepin-3-?l] - 1 - piperidinil } -1 , 4-butanodiona; (42) (R, S) -4- (4-amino- 3, 5-d?bromofenil) - 2 - { { [4- (l-metil-4-piperid?nil) - 1 - piperazinil] acetil}amino}-l-{4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil}- 20 1,4-butanodiona; (43) (R,S)-4-(4-amino-3,5- dibromofenil) -2- (2-piridinilacet?lamino) - 1 - { 4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4,5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- ?l]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (44) ( R , S ) - 4 - ( 4 - amino-3, 5-dibromof enil) -2- ( 2 - 25 piridinilaminocarbonilamino) -1- { 4- [2 (2H) -oxo- 1, 3, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 - p?pepdinil } -l, 4-butanod?ona; ( 15) (R, S) -4- (4-amino 3, 5-dibromofenll) -2 - { { [4- (4-morf olinil) - 1 - piperidinil] acetil }amino}-l-( 4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4 , 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-pipepdinil } - 1, 4-butanod?ona; (46) (R, S) -4- (4-amino-3, 5- dibromofenil) - 2 - { { [4- (4-piridin?l) - 1 - • piperazinil] acetil}amino} -l-{ 4- [2 (2H) - o x o - 1 , 3, 4 , 5 - tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-p?pepdinil } - 10 1, 4-butanod?ona; (47 ) (R, S) -4- (4-amino-3, 5- dibromofenil) -2 - { { { 4- [4- (1-metiletil) - 1 - piperazinil] -l-piperidinil}acetil lamino} -1- { 4 - [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azep?n-3- ?l] -l-pipepdmil } -l, 4-butanodiona; (48 ) ( R , S ) - 4 - ( 4 - 15 am?no-3, 5-d?broraof enil) - 2 - { { [4- (hexahidro-4-metil- lH-l, 4-diazepin-l-il) -l-piperid?n?l] acet?l } amino} -l- { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin- 3-il] -l-piperidinil} -l, 4-butanod?ona; ( 49) ( R , S ) - 4 - (4-amino-3, 5-d?bromofenil) -2- { { { 4 - [ 4 - 20 (metilsulfonil) -1-piperazinil] - 1 - • piperidinil } acet?l } amino } -l- ( 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4 , 5 - tetrah?dro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dinil } - 1, 4-butanodiona; (50) (R, S) -4- (4-amino-3, 5- dibromofenil) - 2 - { { { 4- [4- (3-dimet?laminopropil) -1- 25 piperazinil] -1-p?peridinil} acetil }amino} -1- { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzod?azepin-3-il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (51) (R,S)-4-(4 amino-3, 5-dibromof enil) -2- [ (l-oxo-3-fenilpropil) amino ] -1- { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-piper?dinil } -1,4-butanodiona; (52) (R,S)-4-(4-am?no-3,5 dibromofenil) - 2 - { ( 3 - { [1, 4' ] ípepiridinil-1 ' - i 1 } - 1 -oxopropil} amino] - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?d?nil } -1, 4 -butanodiona; (53) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromof enil) 2-{ { {N-metil-N-{l' -metil- [1,4' ] b?pepirid?nil-4-il}amino}acet?l}amino}-l-{4- [2 (2H) - oxo- 1 , 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?dinil}-1,4-butanodiona; (54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromofenil) - 2 - { { [4- (1-piperidin?lmetil) - 1 -piperidinil] acetil}amino}-l-{4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4 , 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piper?dinil}-1,4-butanodiona; (55) (R, S) -4- ( 4-amino-3, 5 dibromofenil) - 2 - { { 3 - [ 4 - (4-met?l-l-piperaz?n?l) - 1 -piperidinil] -l-oxopropil}amino}-l-{4- [2 (2H) - oxo -1, 3, 4 , 5-tetrah?dro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 -pipepdinil}-!, 4-butanodiona; (56) (R, S) -4- (4-ammo-3, 5-dibromofen?l) -2- [4- (4-metil-l-piperazinil) benzoilamino] -1- { 4- [2 ( 2 H ) -oxo-1, 3, 4 , 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-?l] -1-p?per?d?n?l}- Í?¡ ,á?M,-f 'fg f rt^- itÉTTiri -- --j¿a«jjj,-. 1,4-butanodiona; (57) (R,S)-4-(4-amino-3,5 dibromofenil) -2- [4- (4- (fenilmetil-1-piperazinil) benzoilamino] - 1 - { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5 -tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil} -1,4-butanodiona; (58)4-(4-amino-3, 5-dibromof enil) -2-{ [2- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) -l-oxo-6- (fenilmetoxicarbonilamino) hexil] -amino} -1- ( 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil } -1 , 4-butanod?ona; (59) 4- (4-amino-3, 5 -dibromofenil) - 2 - { [2-amino-l-oxo-6- ( fenilmetoxicarbonilamino) hexil] amino} -1- { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -p?peridinil}-l, 4-butanodíona; (60) (R, S) -4- (4-amino-3, 5-dibromofenil) - 2 - { (3- [4- (dimetilamino) - 1 -piperidinil] -1-oxopropil} amino} -l-{ 4- [2 (2H)-oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil } -1, 4-butanodiona; (61) 4- (4-amino-3,5-dibromofenil) -2 - { [ 2- { { { [1, 4' ] ipepiridinil-1' -il } -acetil } amino } -l-oxo-6-( fenilmetoxicarbonilamino) hexil] amino} -1- { 4- [2 (2H) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 -piperidinil}-!, 4-butanodiona; (62) (R,S)-4-(4-amino-3, 5-dibromofenil) -2 - { { {2- [4- (4-metil-l-piperazinil) -1-piperidinil] etil }sulf onil lamino} -l-{ 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 - á.- .M.a.^A-^ii-^.^..^ -*p-."^ -,->.. - fff^f-t^..-i^.^ja^.jí<Ayfato---..a¿t«a^ *^* —>A «*="-'* ^ f-M piperidinil}-!, 4-butanodiona; (63) (R, S) -4- (4-amino- 3, 5-dibromofenil) - 2 - { { {2- [4- (4-metil-l-piperidinil) - 1-piperazinil] etil}sulfonil}amino}-l-{4- [2 (2H) - oxo - 1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il] - 1 - 5 piperidinil }-l,4-butanodiona; (64)2-{ [6-ammo-2- { { { [1,4' ] bipepiridinil-l'-il} -acetil} amino} -1-oxo- hexil] amino}-4- ( -amino-3, 5-dibromof enil) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3- il] -1-piperidinil } -1, 4-butanodiona; (65) 4- (4-amino- 10 3, 5-dibromofenil) -2 - { [3- (3, 5-dibromo-4- hidroxifenil) -2- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) - 1 - oxopropil] amino} - 1 - { 4- [2 (2H) -oxo-1, 3, 4, 5-tetrahidro- • 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 - butanodiona; ( 66 ) 2 - { [2-amino-3-(3,5-dibromo-4- 15 hidroxifenil) -1-oxopropil] amino} -4- (4-amino-3, 5 - dibromofenil) - 1 - { 4- [2 ( 2 H ) -oxo- 1 , 3, 4, 5-tetrahidro- 1, 3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil } -1 , 4 - butanodiona; (67) (R,S)-3-{{{ [l,4' ]bipiperidinil-l'- il}acetil}amino}-4- (3,5-dibromo-4-hidrox?fenll) - 1 - 20 {4- [ 2 ( 2 H ) -oxo- 1 , 3 , 4 , 5 - t e t r ahidr o- 1 , 3 -ben zodi a zepin- • 3-il]-l-piperidinil}-l,4-butanodiona; (68) (R,S)-4- (3, 5-dibromo-4-hidroxifenil) - 1 - { 4 - [2 (2H) -oxo- 1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-?l] - 1 - pipepdinil } -3- ( { [4-4-piridinil) - 1 - 25 piperazinil] acetil} amino}-!, 4-butanodiona; ^^j^^^^^j (69) (R,S)-4-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-3-{ [ ( 4 - metil-1-piperazinil) acetil] amino } -1- { 4- [2 (2H) - o xo - 1 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 3-berzodiazepin-3-il] - L - piperidinil}-!, 4-butanodiona; y sus sales.

6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicacio es 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

7. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente según la reivindicación 6, eventualmente junta a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

8. Empleo de un compuesto según al menos una de Las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento que presenta propiedades antagonistas de CGRP.

9. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, de enfermedades cardiovasculares, de enfermedades de la piel, de enfermedades inflamatorias, de la rinitis alérgica, de asma, de enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos disminuida condicionada por lo anterior, de la tolerancia a la morfina o para combatir sofocos menopáusicos .

10. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la rei indicación 7, caracterizado porque, por via no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

11. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque: a) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que A1 y A" tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, con excepción del de un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo, se acopla un ácido carboxilico de la fórmula general, en la que, A a y A~a tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5 para A1 y A2, con excepción del de un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo, y R1 y R2 están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general *^ ^ H (iv) , • en la que R está definido como en las reivindicaciones 1 a 5, o; b) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que A1 y A2 tienen los significados indicados en las 10 reivindicaciones 1 a 5, con excepción del de un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo, se acopla un compuesto de la fórmula general 'N (IV), 1MU Á" en la que; Ala y A2a tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5 para A1 y 15 A~, con excepción del de un grupo amino • eventualmente sustituido con alquilo, R1 y R2 están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5 y Nu significa un grupo lábil; con un compuesto de la fórmula general; en la que R está definido 20 como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5, o; c) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A" significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo en donde R está definido como en las reivindicaciones 1 a 5, R4 representa un grupo b e n z o [ b ] f u r a n i 1 o o iH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4-alquil-l-piperazinilo o 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 - p i pe r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición co , puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, fenoxi o fenilmetoxicarbonilamino, con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo o piperazinilo, eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 su 1 f on i 1 ) - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , 4-(dialquilammoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4-piperidinilo o p i pe r i d i n 11 o , con un radical 4-met?l-1-p?perazin?lo, con un radical N-metil-N- (l'-metil- [l,4' ]bipiperidinil-l-il)-amino o 4 - (lpiperidin?lmetil)-l-piperidin?lo e, independientemente de ello, en posición a puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- carbonilamino o {{{ [l,4' ]b?piperid?nil-l'-il}- acetiljamino} , y Z representa el grupo carbonilo; se acopla un ácido carboxilico de la fórmula general • «"Y (VI), O en la que R representa un grupo 10 b e n z o [ b ] f u r a n i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4-alquil-l- piperazinilo o 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono 15 que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, fenoxi o f e n i lme t ox i ca r b on i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo o • piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo 20 fenilo, piridmilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f o i 1 ) - 1 -p ip e r a z i n i 1 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperazin?lo, l-alquil-4- pipepdinilo o piperidinilo, con un radical 4-met?l- 1 - p i pe r a z i n i 1 o , con un radical N -me t i 1 - N - ( 1 ' -me t i 1 - [1,4' ]bipiper?d?nil-l-il) -amino o 4 - ( 1 - p?peridinilmetil)-l-piperidinilo e, independientemente de ello, en posición a puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- carbonilamino o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n i 1 - 1 ' - 11 } - • acetil}amino}; con una amina de la fórmula general en la que uno de los radicales Alb y A 10 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el radical estando definidos R, R1, R2 y R3 como en las reivindicaciones 1 a 5, o; d) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno 15 de los dos radicales A1 y A' significa el átomo de • hidrógeno y el otro significa el grupo -N. R II) , en donde R" está definido como e n las reivindicaciones 1 5, R representa un grupo ^aSMiai^^ b e n z o [ b ] f u r a n 11 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4-alquil-l-piperazinilo o 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 -p ip e r a z i n i 1 o , o representa también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, fenoxi o fenilmetoxicarbonilamino, con un grupo d i a 1 qu i 1 ami n o , con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 H e x a h i d r o - 1 H -1 , 4 - d i a z ep i n - 1 - i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 -p ip e r a z i n 11 o , 4- (alquilsulfonil)-l-piperazinilo, 4 - (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4-piperidmilo o p ipe r i di n 11 o , con un radical 4-metil- 1 -p i p e r a z i n 11 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -metil- [l,4' ]bipiperidinil-l-il)-amino o 4 - ( 1 -p íp e r i di n i lme 111 ) - 1 -p ip e r i di n i 1 o , y en posición a puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi-carbonilamino o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p ipe r i d i n 11 - 1 ' - i 1 } -a c e t i 1 } ami n o } , y Z representa el grupo carbonilo, se acopla un compuesto de la fórmula general Nu?R' ( i?> . O en la que Nu significa un grupo lábil, y R' ájmáM rrtiaiiMiit"i?rrtff-i¡ ikil i representa un grupo ben z o [ b ] f u r a n i 1 o o lH-indolilo, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un radical 4 - a 1 qu i 1 - 1 -p ipe r a z i n i 1 o o 4 - a r i 1 a 1 qu i 1 - 1 - • piperazinilo, o también un radical alquilo ramificado o no ramificado, que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, e n posición ? puede estar sustituido con un grupo piridinilo, fenilo, fenoxi o f e n i lme t ox i c a r b a n i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo o • 10 pigerazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- 15 piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -raetil- [ 1 , 4 ' ] b ip ipe r i dini 1 - 1 - i 1 ) - amino o 4- (l- p ipe r i di ni lme t i 1 ) - 1 -pipe r idini 1 o , y en posición a puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- 20 carbonilamino o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p ip e r i d i n i 1 - 1 ' - i 1 } - a c e t i 1 } ami n o } , con una amina de la fórmula general ^^A i ímÉÉ í^Á M ,.^Aí?M?^?k ^,,. , -^,y.,. ,.. .. - -^..^^Mj^-^^^^^^^^^-.^^^.fafcA^ en la que R, R1 y R2 están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, uno de los radicales Alb y A'b significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el radical en el que R representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o; e) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los radicales A1 y A2 representa el átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo 10 amino eventualmente sustituido con alquilo, se somete a acidolisis a un compuesto de la fórmula general en la que uno de los dos radicales Alc y A2C significa el átomo de hidrógeno y el otro significa 15 el grupo representando R5 un grupo t e r c - a 1 qu i 1 o , y estando R R1 R' y R3 definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, o, f) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo -N. . 1 R (II), en donde R está definido como en las • reivindicaciones 1 a 5, Z representa el grupo carbanilo y R4 representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, un radical 1- piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo 10 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i di n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 -p ip e r a z i n i 1 o o piperidinilo, un radical 1 -me t i 1 - 4 -p i p e r i d i no 1 ox i , un grupo p i r i d i n i 1 ami no o 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o , se hace reaccionar una amina de la fórmula general en la que uno de los radicales Alb y A2b # 15 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el radical; estando R, R1, R2 y R3 definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de- la fórmula general H - R4fq (XII ) , en la que R representa un grupo alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, un radical 1- piperidinilo eventualmente sustituido por un grupo 1 -me t i 1 - 4 -p i p e r i d i n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 -p i p e r a z i n i 1 o o piperidinilo, un radical 1 -me 111 - 4 -p i p e r i d i n i 1 o x i , un grupo p i r i d i n i 1 ami no o 1 , 2 , 4 - t r i a z o 1 - 1 - i 1 o , y con un derivado de ácido carbónico de a fórmula general en la que X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, significan cada caso un grupo nucleófugo, o; g) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo (XIV) en donde Z representa el grupo carbonilo y R4 representa un grupo amino, alquilamino o dialquilamino o un radical 1 - p i p e r i d i n 11 o eventualmente sustituido con un grupo l-metil-4- p ip e r i din i 1 o , -me t i 1 - 1 - p ip e r a z i n 11 o o piperidinilo, se hace reaccionar una amina de la fórmula general en la que uno de los radicales Ald y A2d siqnifica el átomo de hidrógeno, el otro significa el grupo amino y R y R1 están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general H-R\ XII' en la que R representa un grupo amino, alquilamino o dialquilamino o un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo #> 10 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i di n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 -p i ge r a z i n i 1 o o p i p e r i di n i 1 o , y con derivados de ácido carbónico de la fórmula general O l^\ 4 X X (XV), en la que X significa el grupo fenoxi, cuando X es el radical (lH)-l,2,3,4-tetrazol-l-ilo, el grupo 4 - • 15 nitrofenoxi, cuando X4 es el grupo 4 - n 11 r o f e n ox i , y el átomo de cloro, cuando X4 representa el grupo 2,4,5-triclorofenoxi, o; h) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de i í rílMillHtf i n il i ful ,**"-*-- "*— ^. j^^- iAu,. .,. -s ..,,,. hidrógeno y el otro significa el grupo en donde Z representa el grupo sulfonilo y R representa un grupo amino, alquilamino o di a 1 qu i 1 ami no , o un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo l-metil-4- piperidinilo, 4 -me t i 1 - 1 - p ip e r a z i i 1 o o piperidinilo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que uno de los radicales Ale y A2e significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo H^Z-NU' (xvi) en donde R y R1 están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, Z significa el grupo sulfonilo y Nu' significa un grupo lábil, con una amina de la fórmula general H-R4 (XII ' ) en la que R4 representa un grupo amino, alquilamino o d i a 1 qu i 1 ami n o o un radical piperidinilo eventualmente sustituido con un grupo 1 -me t i 1 - 4 - p i p e r i d i n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o o piperidinilo, o i) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A2 significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo en donde R representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo dialquilamino, con un radical piperidinilo o pp i p e r a z i n i 1 o , eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i ni 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - h e xa h i d r o - 1 H - 1 , 4 - d i a z e p i n - 1 - i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p ip e r a z i n 11 o , 4- (alquilsulfonil)-l-piperazinilo, 4 - (dialquilaminoalquil) -1-piperazmlo, l-alquil-4- piperidinilo o 1 -p ip e r i di n i 1 o , con un radical 4- me 111 - 1 - p i pe r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' - me t i 1 - [ 1 , 4 ' ] bipepi r i di ni 1 - 1 - i 1 ) amino o 4-(l- p ipe r i dini lme 111 ) - 1 -pipe r idin i 1 o y, en posición a, puede estar sustituido con un grupo terc-alcoxi- carboni lamino o { { { [ 1 , 4 ' ] b i p i p e r i d i n 11 - 1 ' - 11 } - a c e t i 1 } ami no } , se hace reaccionar una d i a 1 qu i 1 ami n a , una piperidina o piperazina sustituida eventualmente con un grupo fenilo, piridinilo, dime t i 1 ami n o , 4- morfolinilo, 4-alquil-hexahidro-lH-l, 4-d?azepin-l- ilo, 4 - a 1 qu 11 - 1 -p ipe r a z i n i 1 o , 4- (alquils?lf onil) -1- piperazinilo, 4-(dialquilammoalquil)-l- piperazinilo, 1 - a 1 qu i 1 - 4 - p i p e r i d i n i 1 o o 1- piperidinilo, pero no sustituida en posición 1,4- metilpiperazina, N-metil-N- (l'-metil- [1,4' ]bipiperidinil-l-il) amina o 4 - ( 1 - p i p e r i di n i lme 111 ) -p ipe r i di n a , con un compuesto de la fórmula general (XVIII) e n la que uno de los dos radicales A 1 i y A 2 i representa el átomo de hidrógeno y el otro representa el grupo en donde R, R1, R2 y R3 y Z están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, R significa un radical alquileno ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, puede estar sustituido con un grupo terc- alcoxicarbanilamino o {{{ [l,4' ]b?piperid?n?l-l'-?l}- acetil) araino) , y Nu" significa un grupo lábil en posición ?, o j) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que A~ significa el átomo de hidrógeno y A1 significa un grupo amino eventualmente sustituido con alquilo o el grupo [l,4' ]bipiperidinil-l'-ilo, se hace reaccionar un compuesto de las fórmulas generales ^^B» 10 en las que R, R1 y R2 están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, con amoniaco, una alquilamina o con [ 1 , 4 ' ] b ip i p e r i d i n i 1 o , o k) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A y A significa 15 el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo e n donde R está definido como en las reivindicaciones 1 a 5, R representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a , porta un radical ( ( ( [1, 4' ] bipiperidinil-1 ' -il}-acet?l}amino} y que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilmetoxicarbonilamino o N - a 1 qu i 1 f en i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical 1 - p i pe r i d i n i 1 o o 1-piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 -p ip e r a z i n i 1 o , 4- (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4-piperidinilo o 1 -p ipe r i di n i 1 o , con un radical 4-me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -met?l-[l,4' ]bipiperidinil-l-il)amino o 4 - ( 1 -p i p e r i d i n i lme 111 ) - 1 -p i pe r i di n i 1 o , y Z representa el grupo carbonilo, se acopla ácido [1,4' ]bipiperidinil-l' -acético con una amina de la fórmula general en la que uno de los radicales Alk y A2k significa el átomo de hidrógeno y el otro significa t naiff*»'-- ~ " *•"*""— a^& ,.fei f -* a i .*fatft¿_¿-^feM.j?i!*yy,-_. el radical estando R, R1 y R2 definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y R4k representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, porta un grupo amino y que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilmetoxicarbonilamino o - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical 1- piperidinilo o 1 -p ipe r a z i n i 1 o eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i ni 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - h e x a h i d r o - 1 H - 1 , 4 - d i a z ep i n - 1 - i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 - p i pe r a z i n i 1 o , 4- (alquilsulfonil)-l-piperazinilo, 4 - ( d i a 1 qu i 1 ami n oa 1 qu i 1 ) - 1 -p ipe r a z i n i 1 o , l-alquil-4- piperidinilo o 1 - p i pe r i di n i 1 o , con un radical 4- me t i 1 - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' - metil- [1, 4' ]bip?peridinil-l-il) amino o 4 - ( 1 - p i p e r i di n i lme t i 1 ) - 1 -p ipe r i di n i 1 o , y Z representa el grupo carbonilo, o, 1) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A y A significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo en donde R y Z están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y R4 representa un grupo 1, 2-et?leno que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo amino, [ 1 , 4 ' ] bip ipe r i di n - 1 - ^ - ilo, fenilamino o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami no , con un grupo dialquilamino, con un radical 1 - p i pe r i di n i 1 o o 1- piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- ßky 10 piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 - p i pe r a z i n i 1 o , 4-v (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 1 - p i pe r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -metil- [l, 4' ] bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 - 15 p i p e r i d i n i lme t i 1 ) - 1 -p ipe r i di n i 1 o , se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general .21 (XXIII) 11 en la que R, R1 y R2 están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5 y uno de los dos radicales A11 y A21 significa el átomo de hidrógeno y lli I li li 1 ?l llilli I i iniii i •"- " -"• •*. MM.mmm...m,** Mkáml Si*aUtmÍ* l e l o t r o s i g n i f i c a e l g r u p o R3^ z"^> ( xv) en la que R y Z están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, con amoniaco, una fenilamina o N-alquil-f enilamina, con [1,4' ] bipipepdinilo, con una di a 1 qu i 1 ami na , una piperidina o piperazina f sustituida e entualmente con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4-alquil- hexahidro-lH-l,4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 - p i p e r a z i n i 1 o , 4- 10 (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- * piperidinilo o piperidinilo, con 1 -me 111 p i p e r a z i n a , N -me t i 1 - N - ( 1 ' -me t i 1 [ 1 , 4 ' ] b ip i p e r i di n i 1 - 1 - i 1 ) ami n a o 4 - ( 1 - p i p e r i d i n i lme t i 1 ) - 1 -p ipe r i d i n a , o, m) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , 15 en la que uno de los dos radicales A1 y A" significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo -*^N /S' rrT 1 en donde R3 y Z están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y R4 significa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 20 átomos de carbono que, en posición a, está sustituido con amino y que, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilamino, fenilmetoxicarbonilamino o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami n o , con un grupo d i a 1 qu i 1 ami no , con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo fenilo, piridinilo, dimetilamino, 4 -mo r f o 1 i n i 1 o , 4- * alquil-hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f o n i 1 ) - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , 4- 10 (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 1 - p i p e r a z i n i 1 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -metil- É [1, 4' ] bipiperidinil-l-il) amino o 4 - ( 1 - p i p e r i d i n i lme t i 1 ) - 1 - p i p e r i di n i 1 o , se somete a 15 acidolisis a un compuesto de la fórmula general s Alm y A~m significa el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo -Ira -N -R H (XXVI 20 estando R, R1 y R2 y Z definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y R4m representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, porta un grupo terc-alcoxicarbonilamino y, en posición ?, puede estar sustituido con un grupo amino, fenilo, piridinilo, fenoxi, fenilamino, fenilmetoxi- carbonilamino o N - a 1 qu i 1 f e n i 1 ami no , con un grupo * d i a 1 qu 11 ami n o , con un radical piperidinilo o piperazinilo eventualmente sustituido con un grupo 10 fenilo, piridmilo, dime t i 1 ami n o , 4 -mo r f o 1 i n 11 o , 4- alquil-hexah?dro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, 4-alquil-l- piperazinilo, 4 - ( a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ) - 1 -p i p e r a z i n i 1 o , 4-r- (dialquilaminoalquil) -1-piperazinilo, l-alquil-4- piperidinilo o piperidinilo, con un radical 4-metil- 15 1 - p i p e r a z i n 11 o , con un radical N-metil-N- ( 1' -metil- [l,4' ]bipiperidinil-l-il)amino o 4 - ( 1 - p i p e r i di n i Ime t i 1 ) - 1 -p ip e r i di n i 1 o , o n) para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) , en la que uno de los dos radicales A1 y A~ significa 20 el átomo de hidrógeno y el otro significa el grupo * ,/N, . * R Cl en donde R3 y Z están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y R4 significa un radical - - ?friPfr t alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición , está sustituido con un grupo amino o un grupo { { { [l,4' ]bipiperidinil-l'-il}-acetil}am?no} y, en posición 0), está sustituido con un grupo amino libre, se somete a acidolisis a un compuesto de la fórmula general (XXVII) , en la que uno de los dos radicales Aln y A2n significa el átomo de hidrógeno y el otro significa ? 10 el grupo (XXVIll) estando R, R1, R2 y Z definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y R4n representa un radical alquilo ramificado o no ramificado que abarca 1 a 7 átomos de carbono que, en posición a, está 15 sustituido con un grupo amino o un grupo { { { [l,4']bipiperidinil-l'-il}-acetil}amino} y, en posición co, está sustituido con un grupo fenilmetoxicarbonilamino y, en caso deseado, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, 20 asi obtenido, se separa en sus d i a s t e r e o i s óme r o s y/o -*"" ^-^-^«-m ? «i iiiin» ?n-M__á__?_i___tt_ÉiÉ__l