CZ20022628A3 - Substituované piperidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Substituované piperidiny obecného vzorce I, ve kterých A¹,

A², R, R¹ a R² mají specifické významy, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, jejich směsi a jejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště antagonistické účinky na CGRP, farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin, použití těchto sloučenin a způsob jejich výroby.

v

CZ 2002 - 2628 A3 í

s l· i <

• · * β «β e s c _{e 5 5} Fe

Substituované piperidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin

Oblast techniky

Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové substituované 5 piperidiny obecného vzorce

jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin, použití těchto is sloučenin a způsob jejich výroby.

Podstata vynálezu

Ve výše uvedeném obecném vzorci (I) mají jednotlivé substituenty následující význam:

R znamená nasycený, jednonásobně nebo dvojnásobně nenasycený 5- až 7-členný heterocykl aza, diaza, triaza, oxaza, thiaza, thiadiaza nebo S,S-dioxidothiadiaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány přes atom uhlíku nebo dusíku, a obsahují vedle atomu dusíku dvě sousední karbonylové skupiny, • · · · • · • · · · na jednom z atomů dusíku mohou být substituovány alkylovou skupinou, na jednom nebo dvou atomech uhlíku mohou být substituovány skupinou alkyl, fenyl, fenylmethyl, naftyl, bifenylyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3oxazolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methyl-pyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidažolyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž dvojná vazba výše uvedených heterocyklú může být kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým,

1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, N-methylpyrrolovým nebo chinolinovým kruhem, s 2(1 H)-oxochinolinovým kruhem, který může být popřípadě na atomu dusíku substituován alkylovou skupinou, nebo může být kondenzována s imidazolovým nebo Nmethylimidazolovým kruhem, nebo také dvě olefinické dvojné vazby některého z výše uvedených nenasycených heterocyklú mohou být kondenzovány vždy s jedním benzenovým kruhem, přičemž ve skupině R obsažené skupiny fenyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl, 1,3thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methylpyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl stejně jako benzo-, thieno-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, alkoxy, nitro, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, fenyl, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, karboxy, dialkylamino, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, aminokarbonyl, alkyl-aminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, (4-morfolinyl)-karbonyl, (1 -pyrrolidinyljkarbonyl, (1 -piperidinyl)-karbonyl, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl, (4-methyl-1piperazinyl)karbonyl, methylendioxy, aminokarbonyl-amino, alkanoyl, kyano, trifluormethoxy, trifluor5 -methylthio, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethyl-sulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R¹ znamená skupinu fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1 H-indol-3-yl, 1-methyl-1 H-indol-3-yl, 1-formyl-1 H-indol-3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4io -imidazolyl, 2-thiényi, 3-thienyl, thiazolyl, 1 H-indazol-3-yl, 1-methyl-1 H-indazol-3-yi, benzo-[b]fur-3-yl, benzo[b]thien-3-yl, pyridinyl, chinolinyi nebo isochinolinyl, přičemž výše uvedené aromatické a heteroatomatické zbytky mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylalkylovými skupinami, skupinami alkenyl, alkoxy, fenyl, fenylalkoxy, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, karboxy, dialkylamino, nitro, hydroxy, amino, alkylamino, acetylamino, propionylamino, methyisulfonyloxy, aminokarbonyl, alkyl-aminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkanoyl, kyano, tetrazolyl, fenyl, pyridinyl, thiazolyl, furyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethyi-sulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R² znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_₃-alkyl, jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý aminovou, [1,4’]bipiperidinyl-1’-ylovou nebo alkylaminovou skupinu nebo skupinu (II),

- 4 « β • · kde R³ je atom vodíku nebo alkylový zbytek,

Z je skupina karbonyl nebo sulfonyl a

R⁴ znamená skupinu alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituován skupinou 1 -methyl-4-piperidinyI,. 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, skupinu pyridinylamino, benzo[b]furanyl, 1,2,4-triazol-1-yl nebo 1 H-indoíyl, fenylovou skupinu, která je ío popřípadě substituována zbytkem 4-alkyl-1-piperazinyl nebo

4-arylalkyl-1 -piperazinyl, nebo také rozvětveným nebo přímým alkylovým zbytkem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou amino, fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-alkyl-fenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 420 -alkyl-1 -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1 -piperazinyl, zbytkem N-(Ci.₃-alkyl)-N-(1 ’-Ci-3-aIkyl-[ 1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo zbytkem 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 25 -piperidinyl, a nezávisle v poloze α skupinou amino, terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’yl}-acetyl}-amino}, přičemž výše uvedené alkylové a alkenylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny, pokud ·» e e ee nebylo uvedeno jinak, obsahují 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé.

Předkládaný vynález se týká racemátů, pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují pouze jedno centrum chirality. Přihláška však také zahrnuje jednotlivé páry diastereomerních antipodů nebo io jejich směsi, které se vyskytují v případě, jestliže je přítomno ve sloučeninách obecného vzorce (I) více než jedno centrum chirality, stejně jako jednotlivých opticky aktivních enantiomerů, z nichž se výše uvedené racemáty skládají.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mají cenné farmakologické 15 vlastnosti, které se vztahují k jejich selektivním antagonistickým vlastnostem na CGRP.

Další předmět vynálezu jsou farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin, použití těchto sloučenin a způsob jejich výroby.

Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých

R znamená jednonásobně nebo dvojnásobně nenasycený, 5- až 7členný heterocyklus aza, diaza, triaza nebo thiaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány atomem uhlíku nebo 25 atomem dusíku, a obsahují jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, na atomu uhlíku mohou být substituovány skupinou fenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methylpyrazolyl, ···· ·· 9· •ι · · 9 · ·« * · • · a přičemž olefinická dvojná vazba některého z výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým nebo chinolinovým kruhem nebo s 2(1H)-oxochinolinovým kruhem, který může být na atomu dusíku popřípadě substituován skupinou methyl, nebo také dvě olefinické dvojné vazby výše uvedených heterocyklů mohou být vždy kondenzovány s jedním benzenovým kruhem, přičemž skupiny fenyl, pyridiny!, diazinyl, thienyl, pyrrolyl,

1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methylpyrazolyl, ío stejně jako benzo-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, dinebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, alkoxy, nitro, trifluormethyl, hydroxy, amino, acetylamino, acetyl, kyano nebo trifluormethoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R¹ znamená skupinu fenyl, 1 -naftyl nebo 2-naftyl, přičemž tyto aromatické zbytky mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými skupinami,

2o skupinami alkoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy, amino nebo acetylamino, přičemž susbstituenty mohou být stejné nebo různé,

R² znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu amino, methylamino nebo ethylamino, skupinu [1,4’]bipiperidinyl—1’-yi nebo skupinu z(II) z kde R³ znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl,

Z znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl, a

R⁴ znamená skupinu alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, 4-piperidinylový zbytek, který může být popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl-, 4-methyl-1-piperazinyl- nebo 1-piperidinyl, zbytek 1-methyl-4piperidinyloxy, skupinu pyridinylamino, benzo[b]furanyl, 1,2,4-triazol-1-yl nebo 1H-indolyl, skupinu fenyl, která je popřípadě substituována zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl io nebo 4-fenylmethyl-1-piperazinyl, nebo rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou amino, fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N15 methylfenylamino, skupinou dimethylamino, zbytkem 1piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-methylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-(methylsulfonyl)-1.-piperazinyl,

4-(dimethylaminoalkyl)-1-piperazinyl, 1-methyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N,-methyl-N-(1 ’-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4-(1-piperidinyl-methyl)-1 -piperidinyl, a nezávisle v poloze α skupinou amino, skupinou tercbutoxykarbonylamino nebo skupinou {{{[1,4’] b ip i perid i nyl-1 ’-yl}-acetyl}-amino, přičemž výše uvedené alkylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny, pokud nebylo uvedeno jinak, obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a heteroaromatické ····

zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých

R znamená jednonásobně nenasycený, 5- až 7-členný heterocykl diaza nebo triaza, io přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány přes atom dusíku, obsahují karbonylovou skupinu sousedící s atomem dusíku, a navíc mohou být na atomu uhlíku substituovány fenylovou skupinou, a přičemž olefinická dvojná vazba výše uvedených nenasycených heterocyklů může být substituována benzenovým nebo chinolinovým kruhem nebo 2(1 H)-oxochinolinovým kruhem, který může být popřípadě substituovaný na atomu dusíku methylovou skupinou, nebo mohou také být dvě olefinické dvojné vazby výše uvedeného nenasyceného heterocyklů kondenzovány vždy s jedním benzenovým kruhem, přičemž fenylové skupiny obsažené ve skupině R stejně jako benzokondenzované heterocykly mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl, methoxy, nitro, trifluormethyl, hydroxy, amino, acetylamino, acetyl, kyano nebo trifluormethoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, s výhodou však jsou nesubstituované nebo ···· ·« • · · · • · · · • · · · · φ · •φ ···· monosubstituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl nebo methoxy,

R¹ znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě mono-, dinebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl, methoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy nebo amino, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R² znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, a jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu amino nebo methylamino, skupinu [1,4’]bipiperidinyI-1 ’-yi nebo skupinu

R'

R (II) kde R³ znamená atom vodíku nebo skupinu methyl,

Z znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl, a

R znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu C1-5-alkoxy, zbytek 1- nebo 4-piperidinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou 1 -methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1 -piperazinyl nebo 1-piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, skupinu 2-pyridinylamino, benzo[b]furan-2-yl,

1,2,4-triazol-1-yl nebo 1 H-indol-2-yl, skupinu fenyl, která je popřípadě substituovaná skupinou 4-methyl-1 -piperazinyl nebo 4-fenylmethyl-1-piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze ω skupinou amino, fenyl, 2-pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-methyl-fenylamino, skupinou dimethylamino, zbytkem 1piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě

- 10 ·»»· «» ·· ·»·· ·· ·· • · · · ♦ · · • · · • · · íí ···· substituovaný skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-methylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl,. 4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl, (2-dimethyl5 -aminoethyl)-1-piperazinyl, 1-methyl-4-piperidinyl nebo

1-piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl-[1,4’]bipiperid inyl-1 -yl)amino nebo zbytkem 4-(1-piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, nebo ío v poloze α skupinou amino, terc-butoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}-amino}, nebo v poloze ω skupinou amino, fenyl neb.o fenylmethoxykarbonylamino a v poloze α skupinou amino, terc-butoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bi15 -piperid i nyl-1 ’-yl}-acetyl}-amino}, přičemž výše uvedené alkylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny obsahují, pokud nebylo uvedeno jinak, 1 áž 4 atomy uhlíku, a mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.

Zcela zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých

R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl, 1,3-di-hydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazoi-1-yl, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-y 1, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-cj-chinolin-3-yl, 1,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl,

1,3-dihydro-5-methyl-2,4(2H,5H)-dioxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, ···· 4*0 • · • · ·· ·«·· ··

5,7-dihydro-6-oxo-1,3-d ibenzod iazepin-5-yl nebo 1,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-1 -yl, přičemž výše uvedené bicyklické heterocykly mohou být navíc v uhlíkové kostře monosubstituovány skupinou methoxy

R¹ znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě mono-, dinebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy nebo amino, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, w R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu amino nebo methylamino, skupinu [1,4’]bipiperidinyi-T-yl nebo skupinu

.R (II), kde R³ znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, Z znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl, a

R⁴ znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu C¹'⁴alkoxy, zbytek 1- nebo 4-piperidinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou 1-methyi-4-piperidinyl, 4methyl-1-piperazinyl nebo 1-piperidinyl, zbytek 1-methyl-4piperidinyloxy, skupinu 2-pyridinylamino, benzo[b]furan-2-yl,

1,2,4-triazol-1-yl, nebo 1 H-indol-2-yl, skupinu fenyl, která může být popřípadě substituována zbytkem 4-methyl-1piperazinyl nebo 4-fenylmethyl-1-piperazinyl, nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku, který je substituován ·· ·«««

- 12 ·· • · · · • · « * · · · · • · · · * ·· ♦··· v poloze ω skupinou amino, 2-pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-methyl-fenylamino, skupinou dimethylamino, zbytkem 1piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou fenyl, 4-pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-methylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-(methyl-sulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl, 1-methyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, ío zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo zbytkem

4-(1-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl, nebo v poloze ω skupinou amino, fenyl nebo fenylmethoxykarbonylamino a v poloze a skupinou amino, terc-butoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bi-piperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}-amino}, přičemž výše uvedené alkylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny obsahují, pokud nebylo uvedeno jinak, 1 až 4 atomy uhlíku, a mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a hěteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.

Jako zcela zvláště výhodná provedení je možno uvést například následující sloučeniny:

9*9,9 *· ··»

- 13 99 99 » · · « (1) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxy-karbonyl)methylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3benzodiazepin-3-yl]-1-piperid inyl}-1,4-butandion (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’] b i piperid i ny I-1 ’5 -yl}acetyl}methylamino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (3) (R,S)-2-[(acetyl)methylamino]-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion ío (4) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-[(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-amino]-1,4-butandion (5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[4-(dimethylamino)-1-oxo15 -butyl]amino}-1,4-butandion (6) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (7) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{{{1’-methyl-[1,4’]bipiperid i nyl-420 -yl}karbonyl}amino}-1,4-butandion (8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1- piperazinyl)acetyl]-amino}-1,4-butandion (9) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[5-methyl-2,4-dioxo25 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1 -piperid inyl}-2-{[(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion (10) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[5,7-dihydro-6(6H)-oxodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-yl]-1 -piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion

- 14 ·«»· ·« • · · • * 9 9 • · · · • 9 • · * ♦ • · • ·

9f>

9999 »

• · ·

9 • · • ·

9· ·

··*· (11) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxo-4-fenyl-1-imidazolyl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-amino}-1,4-butandion (12) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxo5 -imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]amino}-1,4-butandion (13) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-5(5H)-oxo-3-fenyl-[1,2,4]triazol-1 -yl]-1 -piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1 -piperazinyl)-acetyl]amino}-1,4-butandion io (14) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[7-methoxy-2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion (15) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-315 -yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (16) · (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3-dihydro-benzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetylJ-amino}-1,4-butandion (17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxy20 -karbonyl)amino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (18) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzod iazepin-3-y l]-1 -piperid iny l}-1,4-butandion (19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -p i perid i nyl}-1,4-butandion (20) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyi)-2-{{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]karbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,530 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion ll • 4 · ·· ·

(21) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}karbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzo-d iazepin-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butandion (22) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(dimethylamino)-15 -piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (23) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion io (24) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[(1 -methyl-4-piperidinyl) -oxy]karbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (25) (R,S)-2-(acetylamino)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H) -oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,415 -butandion (26) · (R,S)-4-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-{{{[1,4’]bipiperidinyI-1 -yl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-d iazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (27) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-{{[4-(4-methyl-120 -pipérazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4- butandion (28) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[1,4’]b ipiperid iny I-1 ’-y I}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid iny l}-1,4-butandion (29) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{2-{[1,4’]bipiperid i ny 1-1

-yl}ethyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (30) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}acetyl}amino}-2-methyl-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,330 -benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion • · · · ·· • · · » · * v « « · · β e « «

- 16 -·’ “ “ ’ ......

(31) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-(fenoxyacetyl-amino)-1,4-butandion (32) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-chlorfenoxyacetylamino)5 -1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (33) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-hydroxyfenoxyacetyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion ío (34) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-bromfenoxyacetyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid iny I}-1,4-butandion (35) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-kyanofenoxyacetyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-115 -piperidinyl}-1,4-butandion (36) · (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(benzo[b]furan-2-karbonyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (37) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(1,2,5-triazol-1-karbonyl20 -amiňo)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid inyl}-1,4-butandion (38) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(1 H-indol-2-karbonyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid inyl}-1,4-butandion (39) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(fenylaminoacetylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butandion (40) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(N-methyifenylamino)-acetylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-330 -yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion ···· ·· ··· · ··

-17(41) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(N-methyl-4-chlorfenyl-amino)-acetylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (42) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(1 -methyl-45 -piperidinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (43) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-pyridinylacetylamino)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion io (44) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-pyridinylaminokarbonyl -amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (45) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(4-morfolinyl)-1 -piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,315 -benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (46) · (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (47) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{4-[4-(1-methylethyl)-120 -piperazinyl]-1-piperidinyl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -pi perid i ny I}-1,4-butandion (48) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(hexahydro-4-methyl) 1H-1,4-diazepin-1-yl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,425 -butandion (49) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{4-[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinyl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (50) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{4-[4-(3-dimethylamino30 -propyl)-1 -piperazinyl]-1 -piperidinyl}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo• · · · · · • · · · · · e e e e ©ee eee . 18-’.....* ”

-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (51) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[1-oxo-3-fenylpropyl)-amino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-15 -piperid inyl}-1,4-butandion (52) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{3-{[1,4’]bipiperid iny I-1 -yl}-1 -oxopropyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (53) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{N-methyl-N-{1’-methylio -[1,4’]bipiperidinyl-4-yl}amino}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid inyl}-1,4-butandion (54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(1-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperid inyl]-1-oxopropyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (56) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)

-berizoylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin

-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (57) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[4-(4-fenylmethyl-1 -piperazinyl)-benzoylamino]-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (58) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl-amino)-1-oxo-6-(fenylmethoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

(59) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-amino-1-oxo-6-(fenylmethoxy-karbonylamino)hexyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (60) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{3-[4-(dimethylamino)-15 -piperidinyl]-1-oxopropyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (61) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-{{{[1,4’]bipiperid inyl-1 ’-yl}-acetyl}amino}-1-oxo-6-(fenylmethoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}io -1,4-butandion (62) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1 -piperidinyl]ethyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (63) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{2-[4-(4-methyl-1 -p i perid i ny I)-1 -piperazinyl]ethyl}sulfonyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (64) 2-{[6-amino-2-{{{[1,4’] b ip i perid i ny I-1 ’-y l}-acetyl}am i no}-1 -oxo20 -hexyl]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (65) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-2-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)-1-oxopropyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,425 -butandion (66) 2-{[2-amino-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

·· . 20 -*...... ···’ (67) (R, S)-3-{{{[ 1,4’]b ip i perid i ny I-1 ’-yl}-acetyl}amino}-)-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (68) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,55 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-3-{{[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-1,4-butandion (69) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-3-{[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion io a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny uvedené podskupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých

R znamená nasycený, jednonásobně nebo dvojnásobně nenasycený, 5- až 7-členný heterocykl aza, diaza, triaza, oxaza;

thiaza, thiadiaza nebo S,S-dioxidothiadiaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány přes atom uhlíku nebo atom dusíku, a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, a mohou být na jednom z atomů dusíku substituovány alkylovou skupinou, na jednom nebo dvou atomech uhlíku mohou být substituovány skupinou alkyl, fenyl, fenylmethyl, naftyl, bifenyly!, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,325 oxazolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1methylpyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž dvojná vazba výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzována s benzenovým,

pyridinovým, diazinovým, 1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, N-methylpyrrolovým nebo chinolinovým kruhem, 2(1 H)-oxochinolinovým kruhem, který může být popřípadě substituovaný na atomu dusíku alkylovou skupinou, nebo imidazolovým nebo Nmethylimidazolovým kruhem, nebo mohou být také dvě olefinické dvojné vazby výše uvedeného nenasyceného heterocyklu kondenzovány vždy s jedním benzenovým kruhem, io přičemž skupiny fenyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1methylpyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl, obsažené ve skupině R stejně jako benzo-, thieno-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykly mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, alkoxy, nitro, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, fenyl, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, karboxy, dialkylamino, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino,

2o aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, (4-morfolinyl)karbonyl, (1 -pyrolid inyl)karbonyl, (1piperidinyl)karbonyl, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl, (4methyl-1-piperazinyl)karbonyl, methylandioxy, amino-karbonylamino,· alkanoyl, kyano, trifluormethoxy, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl nebo trifluor-methylsulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R¹ znamená skupinu fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1 H-indoI-3-yl, 1-methyl-1 H-indol-3-yl, 1-formyl-1 H-indol-3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, thiazolyl, 1 H-indazol-3-yl, 1-methyl-1 H-indazol-3-yl, benzo-[b]fur-3-yl, benzo[b]thien-3-yl, pyridinyl, chinolinyl nebo isochinolinyl,

- 22 « · · · » 9 · »· »·« .« přičemž výše uvedené aromatické a heteroatomatické zbytky mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylalkylovými skupinami, skupinami alkenyl, alkoxy, fenyl, fenylalkoxy, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, karboxy, dialkylamino, nitro, hydroxy, amino, alkylamino; acetylamino, propionylamino, methyisulfonyloxy, aminokarbonyl, alkyl-aminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkanoyl, kyano, w tetrazolyl, fenyl, pyridinyl, thiazolyl, furyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethyl-sulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R² znamená atom vodíku, jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý aminovou, [1,4’]bipiperidinyl-1’-ylovou nebo alkylaminovou skupinu nebo skupinu

R'

(II) , přičemž R³ je atom vodíku nebo alkylový zbytek,

Z je skupina karbonyl nebo sulfonyl, a

R⁴ znamená skupinu alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituován skupinou 1 -methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, nebo také rozvětveným nebo přímým alkylovým zbytkem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, který může být substituován

^W· • »·^:· • · · ··· ·· · ·· »· *· * ·····»

- 23 v poloze ω skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl, který může být popřípadě substituován skupinou dimethylamino, 4-methyl-1-piperazinyl, nebo piperidinyl, nebo zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, přičemž výše uvedené alkylové a alkenylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny, pokud nebylo uvedeno jinak, obsahují 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se vyrábějí v podstatě známými způsoby. Následující způsoby se pro výrobu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I) zvláště osvědčily:

a) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých A a A² mají výše uvedené významy s výjimkou aminové skupiny popřípadě substituované alkylovou skupinou:

provede se reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce

(III), kde A^1a a A^2a mají významy uvedené výše pro skupiny A¹ a A² s výjimkou aminoskupiny popřípadě substituované alkylovými skupinami, a R¹ a R² jsou jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce

« · « · · · ·

- 24 kde R má výše uvedené významy.

Reakce se s výhodou provádí s použitím způsobů známých z chemie peptidů (viz např. Houben-Weyl, methoden der Organischen

Chemie, sv. 15/2), přičemž se používají například karbodiimidy, jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) nebo ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1 H-benzotriazol-1-yl)-N,N-N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo -tetrafluoroborát (TBTU) nebo 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-trisio -(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfát (BOP). Přídavkem 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazinu (HOObt) je možno podle potřeby potlačit případnou racemizaci, popřípadě zvýšit reakční rychlost. Reakce se obvykle provádějí s ekvimolárními poměry reakčních složek a reakčních činidel v rozpouštědlech jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidon (NMP) nebo jejich směsích při teplotách mezi -30 a +30 °C, s výhodou mezi -20 a +25 °C. Pokud je nutné, je jako další pomocná báze vhodný N-ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hůnigova báze).

2o Jako další způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I se používá tzv. „anhydridový způsob“ (viz také M. Bodanszky, „Peptide Chemistry“, Springer-Verlag 1988, str. 58 - 59; M. Bodanszky, „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag 1984, str. 21 - 27). S výhodou se používá „směsný anhydridový způsob“ ve variantě podle

Vaughana (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), při kterém se s použitím isobutylesteru kyseliny chloruhličité získá v přítomnosti bází jako je 4-methylmorfolin nebo 4-ethylmorfolin, směsný anhydrid z reagující kyseliny uhličité obecného vzorce (III) a monobutylesteru kyseliny uhličité. Výroba těchto směsných anhydridů a reakce s aminy probíhá v jednom reaktoru za použití výše ·· . Φ· φ ·♦ · Φ¹

V i «'

- 25 uvedených rozpouštědel a při teplotách mezi -20 a +25 °C, s výhodou mezi 0 a +25 °C.

b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých mají 5 A¹ a A² výše uvedené významy s výjimkou aminové skupiny popřípadě substituované alkylovými skupinami:

provede se reakce sloučeniny obecného vzorce

kde

A^1a a A^2a mají významy uvedené výše pro skupiny A¹ a A² s výjimkou aminové skupiny popřípadě substituované alkylovými is · substituenty, R¹ a R² jsou jak definováno výše a Nu znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu alkylsulfonyloxy s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skuinu fenylsulfonyloxy nebo naftylsulfonyloxy, popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou atomy chloru nebo

2o bromu, skupinami methyl nebo nitro, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu 1 H-imidazol-1-yl, skupinu 1 H-pyrazol-1-yl, která je popřípadě v uhlíkové kostře substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinu 1H-1,2,4-triazol-1-yl, skupinu 1H-1,2,3-triazol-1-yl, skupinu 1 H-1,2,3,4-tetrazoi-1-y I, skupinu vinyl, propargyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, trichlorfenyl, pentachlorfenyl, pentafluorfenyl, pyranyl nebo pyridinyl, dimethylaminyloxy, 2(1 H)-oxopyridin-1-yloxy, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy, ftalimidyloxy, 1H-benzotriazol-1-yloxy nebo azido, se sloučeninou obecného vzorce ’5.

R'

(IV) , kde skupina R je jak definováno výše.

Reakce se provádí za podmínek podle Schotten-Baumanna nebo Einhorna, to znamená, že se složky ponechají reagovat v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu pomocné báze při teplotách mezi -50 °C a +120 °C, s výhodou -10 °C a +30 °C, a popřípadě ío v přítomnosti rozpouštědel. Jako pomocné báze přicházejí v úvahu s výhodou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, nebo hydroxid barnatý, • uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, octany alkalických kovů, například octan sodný nebo octan draselný a terciární aminy, například pyridin, 2,4,6-trimethyipyridin, chinolin, triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-ethyldicyklohexylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, a jako rozpouštědla například dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethyl20 -formamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo jejich směsi; pokud se jako pomocné báze používají hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany nebo octany alkalických kovů, je možno přidávat do reakční směsi jako pomocné rozpouštědlo tako vodu.

c) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých

-jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu

R*

N-.

Z' (II)

- 27 kde R³ je jak definováno výše, R⁴ znamená skupinu

benzo[b]furanyl nebo 1 H-indolyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl nebo 4-arylalky I-1 piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4alkyl-1 -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialky!amino-alkyl)-1-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, skupinou 4methyl-1-piperazinyl, skupinou N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1 -yl)amino nebo 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl a nezávisle může být v poloze α substituován skupinou tercalkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}amino}, a Z znamená karbonylovou skupinu:

provede se reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce

H' •O^R (VI) , kde R⁴ znamená skupinu benzo[b]furanyl nebo 1 H-indolyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou skupinou 4-alkýl-1 -piperazinyl nebo 4-arylalkyl-1-piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4- 28 ?i | { f π »j · · é I é 0 · · 0 • · · 0 · · 0· · alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4(alkylsulfonyl)-l-piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl, 1alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, skupinou 4-methyl-1-pi,perazinyl, skupinou N-methyl-N-(1’-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 45 (1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl a nezávisle může být v poloze a substituován skupinou terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]-bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}amino}, s aminem obecného vzorce

ve kterém jeden ze zbytků A^1b a A^2b znamená atom vodíku a 15 druhý zbytek

R^3/N^H (viii)

2o kde skupiny R, R¹, R² a R³ jsou jak definováno výše.

Reakce se s výhodou provádí s použitím způsobů známých z chemie peptidů (viz např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/2), přičemž se používají například ddicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) nebo ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1 H-benzotriazol-1-yl)-Ν,Ν-Ν’,Ν’-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo -tetrafluorborát (TBTU) nebo 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-trisdimethyl-amino)-fosfoniumhexafluorfosfát (BOP). Přídavkem 1-hydroxy- 29 -

-benzotriazolu (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazinu (HOObt) je možno popřípadě navíc potlačit případnou racemizaci, popřípadě zvýšit rychlost reakce. Reakce se obvykle provádějí s ekvimolárními poměry reakčních složek a reakčních činidel v rozpouštědlech jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidon (NMP) nebo směsích těchto rozpouštědel při teplotách mezi -30 a +30 °C, s výhodou mezi -20 a +25 °C. V případě potřeby je jako další pomocná báze vhodný N-ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hunigova báze).

Jako další způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (I) se používá tzv. „anhydridový způsob“ (viz také M. Bodanszky, „Peptide Chemistry“, Springer-Verlag 1988, str. 58 - 59; M. Bodanszky, „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag 1984, str. 21 - 27). S výhodou se používá „směsný anhydridový způsob“ ve variantě podle Vaughana (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), při kterém se s použitím isobutylesteru kyseliny chloruhličité v přítomnosti bází jako je 4-methylmorfolin nebo 4-ethylmorfolin, získá směsný anhydrid reagující karboxylové kyseliny obecného vzorce VI a monoisobutylesteru kyseliny uhličité. Reakce tohoto směsného anhy-dridu a reakce s aminy probíhá v jednom reaktoru s použitím výše uvedených rozpouštědel a při teplotách mezi -20 a +25 °C, s výhodou mezi 0 a +25 °C.

d) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých znamená jeden z obou zbytků A¹ a A² atom vodíku a druhý skupinu

R'

N.

(II)

kde R³ je jak definováno výše, R⁴ znamená skupinu benzo[b]furanyl nebo 1H-indolyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou skupinou 4-alkyl-1-piperazinyi nebo 4-ary lalkyl-1 piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4io alkyl-1 -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylamino-alkyl)-1 -piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, skupinou 4methyl-1-piperazinyl, skupinou N-methyl-N-(r-methyl-[1,4’]-bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4-(1-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl, a v poloze a může být substituován skupinou terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}amino}, a Z znamená karbonylovou skupinu:

. provede se reakce sloučeniny obecného vzorce

Nu_x/R· (íx) kde Nu znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu jako je atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu alkylsulfonyloxy s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu fenyisulfonyloxy nebo naftylsulfonyloxy, která je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována atomy chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo nitro, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, skupinu 1H-imidazol-1-yl, skupinu 1H-pyrazol-1-yl, která může být popřípadě v uhlíkové kostře substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinu 1 H-1,2,4-triazol-1 -yi, 1H-1,2,3-triazol-1-yl, 1H- 31 -1,2,3,4-tetrazol-1-yl, vinyl, propargyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, trichlorfenyl, pentachlorfenyl, pentafluorfenyl, pyranyl nebo pyridinyl, skupinu dimethylaminyloxy, 2(1 H)-oxopyridin-1-yloxy, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yloxy, ftalimidyloxy, 1H-benzotriazol-1-yloxy nebo azido, a R⁴ znamená skupinu benzo[b]furanyl nebo 1H-indolyl, skupinu fenyl· popřípadě substituovanou skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl nebo 4arylalkyl-1 -piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo io fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4(alkylsulfonyl)-l-piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)- 1-piperazinyl, 115 alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, skupinou 4-methyl-1 -piperazinyl, skupinou N-methyl-N-(r-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl a v poloze α může být substituován skupinou terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyljamino}, s aminem obecného vzorce

kde R, R¹ a R² jsou jak definováno výše, jeden ze zbytků A^1b a

A^2b znamená atom vodíku a druhý skupinu (VIII)

- 32 *··· ·· ·« 9+4-9 . ·· ·· < ♦ · · * · '* ·9 · • 99 9 9 9 '9 · · • · 9 • 9 4+.

·

9 99 9 ve které R³ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek.

Reakce se provádí za podmínek podle Schotten-Baumanna nebo Einhorna, to znamená, že se složky ponechají reagovat v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu pomocné báze při teplotách mezi -50 °C a +120 °C, s výhodou -10 °C a +30 °C, a popřípadě v přítomnosti rozpouštědel. Jako pomocné báze přicházejí v úvahu s výhodou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, nebo hydroxid barnatý, io uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, octany alkalických kovů, například octan sodný nebo octan draselný a terciární aminy, například pyridin, 2,4,6-trimethylpyridin, chinolin, triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-ethyldicyklohexyiamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo 1,815 -diazabicyklo[5,4,0jundec-7-en, a jako rozpouštědla například dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethyl-formámid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo jejích směsi; pokud se jako pomocné báze používají hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany nebo octany alkalických kovů, je možno přidávat do reakční směsi jako pomocné rozpouštědlo tako vodu:

e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý znamená aminovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovými skupinami: provede se acidolýza sloučenin obecného vzorce

2c

R· (X)

A‘ lc

0000 00 00 9+9-9 00 0.0

0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ' 0 0 0 '0 0 0 0

0000 «00 00«

00 00 0 00 0000

- 33 ve kterých jeden ze zbytků A^1c a A^2c znamená atom vodíku a druhý skupinu

O kde R⁵ znamená terc-alkylovou skupinu a R, R¹, R² a R³ jsou jak w definováno výše.

Acidolýza kyselinou trifluoroctovou je výhodná, přičemž se pracuje s nebo bez inertního rozpouštědla, například dichlormethanu, a s výhodou v nepřítomnosti vody. Vhodné teploty jsou mezi -50 a +90 °C, s výhodou mezi 0 °C a laboratorní teplotou. Osvědčila se také acidolýza sloučenin obecného vzorce (X) methanolickým roztokem chlorovodíku za podmínek varu pod zpětným chladičem, přičemž však nelze zcela vyloučit napadení karboxamidových a esterových funkčních skupin, takže se zpravidla volí varianta metody používající kyselinu trifluoroctovou.

f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých je jeden z obou zbytků A¹ a A² atom vodíku a druhý je skupina

(II) kde R³ je jak definováno výše, Z je karbonylová skupina a R⁴ je skupina alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, 1 -piperidinylový

5. > _v ^{u r} ’«

- 34 zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, skupina pyridinylamino nebo 1,2,4-triazol-1-yl:

provede se reakce aminu obecného vzorce

kde jedna ze skupin A^1b a A^2b znamená atom vodíku a druhá je skupina _r ³^ⁿ^_h (VIII) kde R, R¹, R² a R³ jsou jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce

H-R^4f (XII), kde R^4f je skupina alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, 20 1-piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, skupina pyridinylamino nebo 1,2,4-triazol-1yi.

a s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce (XIII)

φ·«φ ΦΦ Φ· Φ**Φ ·· *» φ « ' * φ · -· Φ φ · • « 4· φ · · 'Φ · » φ Φ » · Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ • · I · Φ· * Φ ·.«<·'

ΦΦ ·* ·« · ·Φ ··*·

- 35 ť kde

X¹ a X², které mohou být stejné nebo různé, znamenají nukleofugní skupinu, s výhodou 1H-imidazol-1-yl, 1 H-1,2,4-triazol-15 -yl, trichlormethoxy, skupinu 2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy nebo také atom chloru.

Tyto v podstatě dvojstupňové reakce se zpravidla provádí v jediném reaktoru, a to s výhodou způsobem; při kterém se v prvním stupni přivede do reakce jedna z obou složek XII nebo VII io s ekvimolárním množstvím derivátu kyseliny uhličité obecného vzorce XIII ve vhodném rozpouštědle při nižší teplotě, potom se přidá alespoň ekvimolární množství druhé složky VII nebo XII a reakce se zakončí při zvýšené teplotě. Jestliže je složkou obecného vzorce XII alkohol, může se reakce urychlit také katalytickým množstvím příslušného alkoholátu nebo imidazolnatria; jestliže je sloučenina obecného vzorce VII již primární amin, nejsou katalyzátory zpravidla nutné. Reakce s bis-(trichlormethyl)karbonátem se s výhodou provádějí v přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů (vztaženo na bis-(trichlormethyl)-karbonát) terciární báze, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu,

2o pyridinu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0jnon-5-enu, 1,4-diazabicyklo-[2,2,2joktanu nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Jako rozpouštědla, která by měla být s výhodou bezvodá, přicházejí v úvahu například tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylacet-amid, N-methyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon nebo acetonitril, při použití bis-(trichlormethyl)-karbonátu jako karbonylové složky se s výhodou používají chlorované uhlovodíky, např. dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen. Reakční teploty jsou pro první stupeň reakce mezi -30 a +25 °C, s výhodou mezi -5 a +10 °C, pro druhý reakční krok mezi +15 °C a teplotou varu použitého

3o rozpouštědla, s výhodou mezi +20 °C a +70 °C (viz také H. A. Staab a W. Rohr, „Synthesen mít heterocyclischen Amiden (Azoliden)“, Neuere

·#· *· < · , · • · · ·· ·*·· * « * c »» »» ι* · · · • · * ······♦ · · ·* ·· ·♦ ·· ·' ·· ·«««

- 36 Methoden der Práparativen Organischen Chemie, díl V, str. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer a R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara a H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983)); M. Turconi, M. Nicoia, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo a

A. Donetti, J. Med. Chem. 33, 2101 - 2108, 2106 ff (1990)).

g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý je skupina (XIV) kde Z je karbonylová skupina a R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo . dialkylamino, nebo skupina 1-piperidinyl, popřípadě substituovaná skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-pipeřaZinyl nebo piperidinyl:

provede se reakce aminu obecného vzorce

(VII’) , kde jeden z obou zbytků A^1d a A^2d znamená atom vodíku, druhý aminovou skupinu a R a R¹ jsou jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce H-R⁴' (XII’) ·»·· α· ·· ·<·> ** • « · · · · · · 9 · ··· · · · ·· · ···· ··· ·«· ·· ·* ·· fl. ·· ····

- 37 kde R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo skupina 1-piperidinyl, popřípadě substituovaná skupinou 1-methyl-4piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, a s deriváty kyseliny uhličité obecného vzorce

(XV) ,

kde .

X³ znamená skupinu fenoxy, jestliže X⁴ je skupina (1 H)-1,2,3,4io -tetrazol-1 -yl, skupinu 4-nitrofenoxy, jestliže X⁴ je skupina 4nitrofenoxy, a atom chloru, jestliže skupina X⁴ je skupina 2,4,5-trichlorfenoxy.

Reakce jsou v podstatě dvojstupňové za vytváření urethanů jako meziproduktů, které se mohou izolovat. Reakce se však také mohou provádět v jednom reaktoru. S výhodou se v prvním stupni ponechá reagovat jedna z obou složek ΧΙΓ nebo VII’ s ekvimolárním množstvím derivátu kyseliny uhličité obecného vzorce XV ve vhodném rozpouštědle při nižší teplotě, potom se přidá alespoň ekvimolární množství druhé složky Vil’ nebo XII’ a reakce se ukončí při vyšší teplotě. Reakce se s výhodou provádějí v bezvodých rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimethyl-2imidazolidinon, acetonitril nebo bezvodých uhlovodících, jako je například dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen.

Reakční teploty pro první reakční krok jsou mezi -15 a +40 °C, s výhodou mezi -10 a +25 °C, pro druhý reakční krok mezi +20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, s výhodou mezi +20 °C a 100 °C (viz také R. W. Adamiak a J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935 - 1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam a P. S. Portoghese, J.

- 38 ···· -4« • · · • · · • · · · ·· ·· ··

• · · • · · ·· ····

Med. Chem. 29, 1222 - 1225 (1986); J. Izdebski a D. Rawlak, Synthesis 1989, 423 - 425).

h) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých 5 jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý je skupina ¹ 4 ^(XIV) kde Z je sulfonylové skupina a R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1 -piperazinyl nebo piperidinyl:

provede se reakce sloučeniny obecného vzorce

ve které znamená jeden ze zbytků A^1e a A^2e atom vodíku a druhý skupinu

H' (XVI) kde R a R¹ jsou jak definováno výše, Z je skupina sulfonyl a Nu’ je odštěpitelná skupina, například atom halogenu, jako je atom chloru,

···· ·<

bromu nebo jodu, skupina alkyl nebo arylsulfonyloxy nebo alkoxylová skupina vždy s až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina methoxy nebo ethoxy, nebo skupina fenoxy nebo naftoxy, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaná atomy chloru nebo bromu, skupinami methyl, nitro nebo hydroxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, s aminem obecného vzorce

H-R⁴ (XII’), kde R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo io piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou 1methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl:

Jestliže skupina obecného vzorce XVI Nu’ znamená atom halogenu, skupinu alkyl- nebo arylsulfonyloxy, reakce se provádí za podmínek podle Schotten-Baumanna nebo podle Einhorna, tzn., že se složky ponechají reagovat v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu pomocné báze při teplotách mezi -50 °C a +120 °C, s výhodou mezi 10 °C a +100 °C, a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla. Jako pomocné báze přicházejí v úvahu s výhodou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, octany alkalických kovů, například octan sodný nebo octan draselný a terciární aminy, například pyridin, 2,4,6-trimethylpyridin, chinolin, triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-ethyldicyklohexylamin, 1,425 diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, a jako rozpouštědla například dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, Nmethylpyrrolidon nebo jejich směsi; pokud se jako pomocné báze používají hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany nebo octany alkalických kovů, je možno přidávat do reakční směsi jako pomocné rozpouštědlo také vodu.

• · · · ··

- 4 Ω r e c * · · · · · ♦» ββ ·· ® ·· ····

Jako nukleofugní skupina Nu’ ve sloučeninách obecného vzorce XVI je výhodná skupina 2-hydroxyfenoxy, jako rozpouštědlo pro reakci s aminy obecného vzorce XIΓ je vhodný vroucí dioxan.

Jako meziprodukty je třeba uvést azasulfeny částečné struktury 5 XVII, které nelze izolovat:

Νχ.

s (XVII)

i) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu .'· · R^3/N\_Z/*⁴ (ID kde R⁴ znamená rozvětvený nebo přímý alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který můžebýt popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl,'4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylamino-alkyl)-1 -piperazinyl, 1-alkyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bi25 -piperidinyl-1-yl)amino nebo 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, a v poloze a může být substituován skupinou tercalkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]b ipi perid i ny I-1 ’-yl}-acetyl}amino}:

··♦· ··

1 «-· « s provede se reakce dialkylaminu, piperidinu nebo piperazinu, kteVý může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, • dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-a!kylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylamino5 -alkyl)-1 -piperazinyl, 1-alkyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, ale který je nesubstituovaný v poloze 1, 4-methyl-1-piperazinu, N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1 -yljaminu nebo 4-(1-piperidinylmethyl)-1piperidinu, se sloučeninou obecného vzorce

kde jeden z obou zbytků A¹¹ a A²' znamená atom vodíku a druhý skupinu

4i

Nu' (XIX) kde R, R¹, R² a R³ a Z jsou jak definováno výše, R⁴' znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze a skupinou tercalkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}amino}, a Nu” znamená odštěpitelnou skupinu v poloze ω, například atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu alkylsulfonyloxy s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu fenylsulfonyloxy nebo naftyisulfonyloxy, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány atomy chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo nitro, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé.

-_š:K ;

_ -4 2*-* · · · · · · · «· ·· · ·· ····

Reakce se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti pomocných bází při teplotách mezi 0 °C a +140 °C, s výhodou mezi +20 °C a +100 °C, a s výhodou v přítomnosti rozpouštědel. Jako pomocné báze se mohou použít hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, s výhodou ale uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, a také octany alkalických kovů, například octan sodný nebo octan draselný, a terciární aminy, například pyridin, 2,4,6-trimethylpyridin, chinolin, ío triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-ethyldicyklohexylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, jako rozpouštědlo je možno použít například dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, s výhodou však dipolární aprotické rozpouštědlo, například acetonitril, dimethylformamid, dimethyl15 -acetamid, N-methylpyrroiidon, methylisobutylketon nebo jejich směsi; pokud se jako pomocné báze používají hydroxidy nebo octany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, může se do směsi jako pomocné rozpouštědlo přidat také voda. Pro zvýšení reakční schopnosti skupiny X ve výchozích látkách obecného vzorce V se mohou do reakční směsi přidávat navíc organické nebo s výhodou anorganické jodidy, například jodid sodný nebo jodid draselný.

j) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých A znamená atom vodíku a A¹ znamená aminovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovými skupinami, nebo skupinu [1,4’]bipiperidinyl- -1’-yl-:

provede se reakce sloučenin obecného vzorce

(XX)

nebo

kde R, R¹ a R² jsou jak definováno výše, s amoniakem, alkylaminem nebo [1,4’]bipiperidinylem.

Reakce zpravidla probíhá za mírných podmínek a bez přídavku katalyzátoru. Reakce může být prováděna obecně při teplotách mezi -10 °C a 150 °C, s výhodou mezi +15 a +35 °C, při tlacích mezi normálním tlakem a 30 MPa a v přítomnosti nebo bez přítomnosti dalších rozpouštědel. Jako případná rozpouštědla jsou výhodné alkoholy jako methanol nebo ethanol,'a ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan. Pokud je nezbytná katalýza, je možno použít bazické a kyselé katalyzátory. Jako bazické katalyzátory, které jsou výhodné, je možno uvést hydroxidy alkalických .kovů nebo kovů alkalických zemin jako je hydroxid sodný, draselný nebo barnatý, alkoholáty alkalických kovů jako je ethylát sodný nebo methylát draselný a benzyltrimethylamoniumhydroxid (Triton B), jako kyselé katalyzátory především ledovou kyselinu octovou.

k) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých 25 jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu

Z' (II)

Č3 *

···· kde R³ je jak definováno výše, R⁴ znamená rozvětvený nebo přímý alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze a skupinou {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}5 -amino} a v poloze ω může být substituován skupinou fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem 1 -piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl,. pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1 ío. -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(d ialky laminoalkyl)-1 -piperazinyl, 1 -alky l-4-piperid i nyl nebo 1 -piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1 -piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1 -yl)-amino nebo 4-( 1 -piperid inylmethyl)-1 -piperidinyl, a Z znamená karbonylovou skupinu:

provede se reakce kyseliny [1,4’]bipiperidinyl-1’-octové s aminem obecného vzorce

kde jeden z obou zbytků A^1k a A^2k znamená atom vodíku a druhý skupinu (xxii) kde R, R¹ a R² jsou jak definováno výše, a R^4k znamená

• · • · ·

-·45 rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze a skupinou amino a v poloze ω může být substituován skupinou fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, zbytkem 4-methylio -1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)-amino nebo 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, a Z znamená karbonylovou skupinu.

Reakce se s výhodou provádí s použitím způsobů známých z chemie peptidů (viz např. Houben-Weyl, methoden der Organischen

Chemie, sv. 15/2), přičemž se používají například karbodiimidy, jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) nebo ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1 H-benzotriazol-1-yl)-N,N-N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) nebo -tetrafluoroborát (TBTU) nebo 1 H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris20 -(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfát (BOP). Přídavkem 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriaziriu (HOObt) je možno podle potřeby potlačit případnou racemizaci, popřípadě zvýšit reakční rychlost. Reakce se obvykle provádějí s ekvimolárními poměry reakčních složek a reakčních činidel v rozpouštědlech jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidon (NMP) nebo jejich směsích při teplotách mezi -30 a +30 °C, s výhodou mezi -20 a +25 °C. Pokud je nutné, je jako další pomocná báze vhodný N-ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hůnigova báze).

Jako další způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I se používá tzv. „anhydridový způsob“ (viz také M. Bodanszky, „Peptide Chemistry“, Springer-Verlag 1988, str. 58 - 59; M. Bodanszky, ·»»· «· ·· ··<* • » » » ·♦ * Σ * * ϊ • · · · * · · · „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag 1984, str. 21 - 27). S výhodou se používá „směsný anhydridový způsob“ ve variantě podle Vaughana (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), při kterém se s použitím isobutylesteru kyseliny chloruhličité získá v přítomnosti bází jako je 4-methylmorfolin nebo 4-ethylmorfolin, směsný anhydrid z reagující kyseliny uhličité obecného vzorce (VI) a monoisobutylesteru kyseliny uhličité. Výroba těchto směsných anhydridů a reakce s aminy probíhá v jednom reaktoru za použití výše uvedených rozpouštědel a při teplotách mezi -20 a +25 °C, s výhodou mezi 0 a +25 °C.

I) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu (II) kde R³ a Z jsou jak definováno výše, a R⁴ znamená skupinu 1,2ethylen, která v poloze ω může být substituována skupinou amino, [1,4’jbipiperidinyl-1-yl, fenylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)-amino nebo zbytkem 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl:

provede se reakce sloučenin obecného vzorce

• ••9 ·· t i (XXIII) ,

·· 9 kde skupiny R, R¹ a R² jsou jak definováno výše a jeden z obou zbytků A¹¹ a A²¹ znamená atom vodíku a druhý skupinu (XXIV) .

kde R³ a Z mají výše uvedený význam, s amoniakem, fenylaminem nebo N-alkylfenylaminem, s [1,4’]bipiperidinylem, dialkyiaminem, piperidinem nebo piperazinem, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 415 -morfóiinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, 1-methyl-piperazinem, N-methyl-N-(r-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)-aminem nebo 4-(1-piperidinylmethyl)-piperidinem.

Reakce zpravidla probíhá za mírných podmínek a bez přídavku katalyzátoru. Reakce může být prováděna obecně při teplotách mezi -10 °C a 150 °C, s výhodou mezi +15 a +35 °C, při tlacích mezi normálním tlakem a 30 MPa a v přítomnosti nebo bez přítomnosti dalších rozpouštědel. Jako případná rozpouštědla jsou výhodné alkoholy jako methanol nebo ethanol, a ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan. Pokud je nezbytná katalýza, je možno použít bazické a kyselé katalyzátory. Jako bazické katalyzátory, které jsou výhodné, je možno uvést hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako je hydroxid sodný, draselný

nebo barnatý, alkoholáty alkalických kovů jako je ethylát sodný nebo methylát draselný a benzyltrimethylamoniumhydroxid (Triton B), jako kyselé katalyzátory především ledovou kyselinu octovou.

rn) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu (II) kde R³ a Z jsou jak definováno výše, a R⁴ znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je v poloze a aminosubstituován a v poloze ω může být substituován skupinou amino, fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-120 -piperazinyl, 1 -alkyi-4-piperidinyl nebo piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1 -yl)-amino nebo zbytkem 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl:

provede se acidolýza sloučenin obecného vzorce

O (XXV),

- 45 - ·· kde jeden z druhý skupinu obou zbytků A^1m a A^2m znamená atom vodíku a (XXVI) kde skupiny R, R¹, R² a Z jsou jak definováno výše a R^4m znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je v poloze a substituován skupinou ío alkoxykarbonylamino a v poloze ω může být substituován skupinou amino, fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxy-karbonylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, ^?í zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který . může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 415 -alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkyl-sulfo'nyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl, 1 -alkyl-4piperidinyl nebo piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1'-methyl[1,4']bipiperidinyl-1-yl)-amino nebo zbytkem 4(1-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl.

Acidolýza se s výhodou provádí kyselinou trifluoroctovou, v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouštědla, například dichlormethanu, a s výhodou bez přítomnosti vody. Vhodné teploty jsou mezi -50 a +90 °C, s výhodou mezi 0 °C a laboratorní teplotou. Osvědčila se také acidolýza sloučenin obecného vzorce (XXVI) methanolickým roztokem chlorovodíku za varu pod zpětným chladičem, přičemž však nelze zcela vyloučit napadení karboxamidových a esterových funkčních skupin, takže se zpravidla volí varianta s kyselinou trifluoroctovou.

iíÁír·· ♦· • · ¢, «λ *

- 5ϋ

η) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu (II) kde R³ a Z jsou jak definováno výše, a R⁴ znamená rozvětvený nebo přímý alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze a skupinou {{{[1,4’]bipiperidiny!-1’-yl}-acetyl}io -amino} a v poloze ω volnou aminovou skupinou:

provede se acidolýza sloučenin obecného vzorce

kde jeden z obou zbytků A¹ⁿ a A²ⁿ znamená atom vodíku a druhý skupinu „N,

4n (XXVIII) kde R, R¹ a R² a Z jsou jak definováno výše, a R⁴ⁿ znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze a skupinou amino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}-amino} a v poloze ω skupinou fenylmethoxykarbonylamino.

. p'.

•999 ·· •i · · • 9 ·

9 ·

·· • ·>

999 9

Acidolýza se provádí bromovodíkem v organických kyselinách jako je kyselina trifluoroctová, pivalová, isomáselná, isovalerová, s výhodou ale v kyselině octové, a při teplotách mezi 0 a 40 °C, s výhodou při laboratorní teplotě, a s výhodou v přítomnosti pomocných látek jako je anisol, thioanisol, pentamethylbenzen nebo dimethylsulfid.

Nové substituované piperidiny obecného vzorce (I) obsahují alespoň jedno centrum chirality. Jestliže je také jeden ze zbytků R, A nebo A² chirální, mohou být sloučeniny ve formě dvojných io diastereomerních párů antipodů. Vynález zahrnuje jednotlivé isomery stejně jako jejich směsi.

Dělení jednotlivých diastereomerů se provádí na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností, například frakční krystalizaci z vhodných rozpouštědel, vysokotlakou kapalinovou chromatografií nebo chromatografií na koloně za použití chirálních nebo s výhodou achirálních stacionárních fází.

Dělení racemátů obecného vzorce (I) se provádí například HPLC na vhodných chirálních stacionárních fázích (například Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemáty, které obsahují bazickou nebo kyselou funkční skupinu, je možno dělit také přes diastereomerní opticky aktivní soli, které vznikají reakcí s opticky aktivní kyselinou, například kyselinou (+)- nebo (-)-vinnou, kyselinou (+)- nebo (-)-diacetylvinnou, kyselinou (+)- nebo (-)-monomethylvinnou nebo kyselinou (+)kafrsulfonovou, popř. s opticky aktivní bází, například s (R)-(+)-125 -fenylethylaminem, (S)-(-)-1-fenylethylaminem nebo (S)-brucinem.

Pomocí obvyklých způsobů pro dělení isomerů se racemát sloučeniny obecného vzorce (I) ponechá reagovat s výše uvedenou opticky aktivní kyselinou, popřípadě bází, v ekvimolárním množství v rozpouštědle a získané krystalické, diastereomerní, opticky aktivní sole se dělí s využitím jejich rozdílné rozpustnosti. Tyto reakce se mohou provádět v jakémkoli rozpouštědle, pokud poskytuje dostatečný „· «3 '· * 2- ¹ - '‘‘'Ks

« ·* • · · ·· «

• · · • · · · · · rozdíl z hlediska rozpustnosti soli. Používají se například methanol, ethanol nebo jejich směsi, například v objemovém poměru 50 : 50. Když se kterákoli z opticky aktivních solí rozpustí ve vodě, neutralizuje se bází jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a tím se získá odpovídající volná sloučenina v (+)- nebo (-)-formě.

Příslušný samostatný (R)- nebo (S)-enantiomer, popř. směs dvou opticky aktivních diastereomerních sloučenin obecného vzorce (!) se získá také tím, že se provádějí výše popsané syntézy již s vhodnými reakčními složkami v konfiguraci (R), popř. (S).

Výchozí sloučeniny obecného vzorce (III) je možno vyrobit analogicky se způsoby popsanými v literatuře z již popsaných a-amino-y-oxo-arenbutanových kyselin (viz např. J. E. Nordlander, M. J. Payne, F. G. Njoroge, V. M. Vishwanath, G. R. Han, G. D. Laikos a M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985)) popř. β-amino-y-oxo-arenbutanových kyselin (viz například M. Seki, H. Kubota, T. Moriya,

M. Yamagishi, S. Nishimoto a K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. (Japonsko) 34, 4516 - 4522 (1986); K. Basheeruddin, A. A. Siddiqui,

N. H. Khan a S. Saleha, Synth. Commun. 9, 705 - 712 (1979); S. Ceriani a G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457 - 466 (1973)), popř. jejich derivátů. Výchozí sloučeniny obecného vzorce (IV) se získají, pokud nejsou známé z literatury nebo pokud je nelze zakoupit, způsoby popsanými v dokumentech WO 98/11128 a DE 199 52 146. Výchozí sloučeniny obecného vzorce (V) je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce (III) derivatizací obvyklými způsoby. Karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) potřebné jako výchozí sloučeniny jsou obchodně dostupné nebo je možno je získat známými způsoby. Výchozí sloučeniny obecných vzorců (VII) a (Vli’) jsou dostupné výše popsaným způsobem e). Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce (IX) jsou buď známé nebo mohou být získány analogicky se způsoby popsanými v literatuře z výchozích sloučenin obecného vzorce (VI). Výchozí sloučeniny obecného vzorce (X) je možno připravit z odpovídajících meziproduktů způsobem popsaným v a) a b). Výchozí sloučeniny obecných vzorců (Xil) a (ΧΙΓ) jsou buď dostupné v obchodě nebo je možno je získat analogicky s postupy popsanými v literatuře. Výchozí sloučeniny obecných vzorců (XIII) a (XV) jsou rovněž obchodně dostupné nebo známé z literatury. Sloučeniny obecného vzorce (VII”) nezbytné jako výchozí sloučeniny mohou být vyrobeny z aminů obecných vzorců (VII) nebo (VII’) reakcí se sulfáty obecného vzorce o - Nu’-SO₂-Nu” (XXI) kde Nu’ je jak definováno v části h) a Nu” může být různá od Nu’ nebo může mít stejný význam jako Nu’. Jako sulfát je výhodná cyklická sloučenina (XXII)

(XXII) . -(viz také G. E. DuBois a R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 20 5371 - 5373 [1980]). Výchozí sloučeniny obecného vzorce (XVIII) mohou být získány z výše popsaných sloučenin obecných vzorců (VII), popřípadě (VII’), reakcí například v přítomnosti triethylaminu s většinou obchodně dostupnými sloučeninami obecného vzorce ²⁵ X r^4í \-u'' (XXIII),

00' * · 0

0000 » · 0 0 0 0 • '· '«0 0 0 0 0 kde X je atom halogenu jako je chlor, brom nebo jod. Výchozí sloučeniny obecných vzorců (XX) a (XX’) je možno získat způsobem uvedeným v DE 199 52 146, vznikají však také in šitu z odpovídajících substituovaných 4-aryl-4-oxobutyrpipeřidinů, které nesou v poloze 2 vždy skupinu amino, alkylamino nebo dialkylamino. Výchozí sloučeniny obecných vzorců (XXI) a (XXVII) spadají do definice obecného vzorce (I) a mohou být vyrobeny výše popsanými způsoby. Výchozí sloučeniny obecného vzorce (XXIII) mohou být například snadno vyrobeny z takových sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých skupina A¹ nebo A² znamená popřípadě alkylsubstituovanou aminoskupinu, reakci s vhodnými chloridy nebo bromidy kyselin, známým způsobem.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce (XXV) je rovněž možno snadno získat ze sloučenin obecného vzorce (I) reakcí s vhodně substituovanými, obchodně dostupnými nebo známými způsoby získatelnými karboxylovými kyselinami, popřípadě deriváty karboxylových kyselin, za podmínek způsobů c) nebo d).

Získané sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být převedeny, pokud obsahují vhodné bazické funkční skupiny, zvláště pro farmaceutická použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu k tomuto účelu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Kromě toho je možno převést nové sloučeniny vzorce (I), pokud obsahují kyselou funkční skupinu, například karboxylovou skupinu, v případě potřeby na jejich adiční soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na jejich ···· · ·♦·· ·« • · 4· · · · • · <· * ! 1 I ·· i

- 55 ·· ·♦ • · · · • · · • · · • · · ·· ·«·· fyziologicky přijatelné adiční soli. Jako báze zde přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Nové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky 5 přijatelné soli mají antagonistické vlastnosti vůči CGRP a při studiích vazby na receptor CGRP mají dobré vlastnosti z hlediska afinity. Tyto sloučeniny prokázaly v dále popsaných farmakologických testovacích systémech antagonistické vlastnosti vůči CGRP.

Pro důkaz afinity sloučenin obecného vzorce (I) k lidským ío receptorům CGRP a jejich antagonistických vlastností byly prováděny následující pokusy.

A. Vazebné studie s buňkami SK-N-MC exprimujícími receptor

CGRP

Buňky SK-N-MC se kultivují v médiu „Dulbecco’s modified Eagle

Medium“. Médium z konfluentních kultur se odstraní. Buňky se dvakrát promyjí pufrem PBS (Gibco 041-04190 M), oddělí pomocí pufru PBS s přídavkem 0,02% EDTA, a izolují centrifugací. Po resuspendování ve 20 ml roztoku „Balanced Salts Solution“ [BSS (v mM): NaCl 120, KCI

5,4, NaHCO₃ 16,2, MgSO₄ 0,8, NaHPO₄ 1,0, CaCI₂ 1,8, D-glukóza 5,5,

HEPES 30, pH 7,40] se buňky dvakrát centrifugují při 100 x g a resuspendují v pufru BSS. Po zjištění počtu buněk se buňky homogenizují na mixéru Ultra-Turrax a 10 min centrifugují při 3000 x g. Supernatant se odstraní a usazené buňky se recentrifugují a resuspendují v pufru tris (10 mM tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCb, 1 mM EDTA, pH 7,40), obohaceném 1% hovězím sérovým albuminem a 0,1% bacitracinem) (1 ml/1 000 000 buněk). Homogenát se zamrazí při -80 °C. Membránové preparáty jsou za těchto podmínek stabilní více než šest týdnů.

•999 φ 9 · φ • φ • 9 ·

99 9999

9 Φ

9 · • · ·

Φ · ,· • Φ '9

ΦΦ '9 9 9' · '9 • 9 9

9 9

9 <9999

Po roztátí se homogenát zředí v poměru 1 : 10 testovacím pufrem (50 mM tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7,40) a homogenizuje se 30 s na miséru Ultra-Turrax. 230 pl homogenátu se inkubuje 180 min při laboratorní teplotě s 50 pM značeným peptidem

I ¹²⁵l-lodotyrosyl-Kalcitonine-Gene-Related Peptide (Amersham) a stoupajícími koncentracemi testovaných látek v celkovém objemu 250 pl. Inkubace se zakončí rychlou filtrací přes polyethyleniminem (0,1%) ošetřenými skleněnými filtry GF/B-Glasfaserfilter na zařízení pro sklízení buněk. Radioaktivita navázaná na protein se určuje na ío gamačítači. Jako nespecifická vazba je definována navázaná radioaktivita v přítomnosti 1 μΜ lidského CGRP-alfa v průběhu inkubace.

Analýza křivek závislosti vazby na koncentraci se provádí počítačovým proložením nelineárních křivek.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mají v popsaném testu hodnoty

IC₅₀ < 10 000 nM.

B. Antagonistické účinky na CGRP v buňkách SK-N-MC

Buňky SK-N-MC (1 mil. buněk) se dvakrát promyjí 250 μΙ inkubačního pufru (Hanks' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7,4) a předinkubují při 37 °C 15 min. Po přídavku CGRP (10 μΙ) jako agonisty ve stoupajících koncentracích (10^-11 až 10'⁶ M), popř. s přídavkem testované látky ve třech až čtyřech různých koncentracích, se buňky inkubují ještě dalších 15 minut.

Potom se extrahuje intracelulární cAMP přidáním 20 μΙ 1M HCI a centrifugací (2000 x g, 4 °C, 15 min). Supernatanty se zamrazí v kapalném dusíku a uchovávají při -20 °C.

Obsah cAMP ve vzorcích se zjišťuje radioimunologickým testem (fa Amersham) a hodnoty pA₂ antagonisticky působících sloučenin se zjistí graficky.

«·

Sloučeniny obecného vzorce (I) mají v popsaném testovacím modelu iň vitro antagonistické vlastnosti na CGRP v rozmezí dávek mezi 10¹¹ až 10⁵ M.

Na základě svých farmakologických vlastností jsou sloučeniny 5 obecného vzorce (I) a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, popřípadě bázemi, vhodné jak pro akutní, tak i profylaktické ošetření bolestí hlavy, zvláště migrenózních, popřípadě clusterových bolestí hlavy. Sloučeniny obecného vzorce (I) ovlivňují dále pozitivně následující onemocnění: diabetes mellitus nezávislá na inzulínu io („NÍDDM“), kardiovaskulární onemocnění, morfinová tolerance, onemocnění kůže, zvláště poškození kůže působením tepla a záření včetně spálení sluncem, zánětlivá Onemocnění, například zánětlivá onemocnění kloubů (artritida), zánětlivá onemocnění plic, alergickou v rýmu, astma, onemocnění v důsledku nadměrného rozšíření cév a tím 15 způsobeného sníženého prokrvení tkání, například šok a sepse. Sloučeninami s antagonistickými účinky na CGRP podle předkládaného vynálezu jsou také preventivně a akutně léčebně příznivě ovlivňovány symptomatické menopauzální rozšířením cév a zvýšeným průtokem krve způsobené návaly tepla u žen s deficiencí estrogenů, přičemž toto léčení se proti hormonální substituci vyznačuje nižšími vedlejšími účinky. Sloučeniny obecného vzorce (I) mají navíc také tlumivý účinek na bolestivé stavy obecně.

Dávkování pro dosažení odpovídajícího účinku je při intravenózním nebo subkutánním podání vhodně 0,001 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti, a při orálním, nosním nebo inhalačním podání 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, vždy 1 až 3 x denně.

Navíc je možno sloučeniny obecného vzorce (I) vyrobené podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako např. antiemetiky, prokinetiky, neuroleptiky, antidepresivy, antagonisty •Ά

·· » ♦* *···

- 58 neurokininu, antikonvulzivy, antagonisty histaminového receptorů H1, antimuskariniky, β-blokátory, α-agonisty a α-antagonisty, ergotovými alkaloidy, slabými analgetiky, nesteroidními antiflogistiky, kortikosteroidy, antagonisty vápníku, agonisty 5-HT1D nebo jinými prostředky proti migréně zpracovat do formy obvyklých galenických preparátů jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, dávkovači aerosoly nebo čípky, spolu s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředivy, jako je například kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, stearan horečnatý, w polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs voda/ethanol, směs voda/glycerql, směs voda/sorbitol, směs voda/polyethylenglykol, propylenglykol, cetylstearylaikohol, karboxymethylcelulóza nebo tukově látky jako je pevný tuk nebo jejich vhodné směsi.

Pro výše uvedené kombinace přicházejí v úvahu jako další účinné látky například meloxicam, ergotamin, dihydroergotamin, metoclopramid, domperidon, difenhydramin, cyclizin, promethazin, chlorpromazin, dexamethason, flunarizin, dextropropoxyfen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, clonidin, indoramin, karbamazepin, fenytoin, valproat, amitryptilin, lidocain, diltiazem nebo sumatriptan a jiné látky s antagonistickým účinkem na receptor 5HT_1D, jako je například naratriptan, zolmitriptán, avitriptan, rizatriptan a eletriptan. Dávka těchto účinných látek je přitom vhodně 1/5 obvyklého doporučeného nejnižšího dávkování až 1/1 normálního doporučeného dávkování, tedy například 20 až 100 mg sumatriptanu.

Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) jako cenného pomocného prostředku pro výrobu a čištění (afinitní chromatografie protilátek, po vhodném radioaktivním označení, například přímým značením ¹²⁵l nebo ¹³¹l nebo tritiováním vhodných prekurzorů, například náhradou atomů halogenu tritiem, v testech RIA a ELISA a jako diagnostických, popřípadě analytických pomocných prostředků při výzkumu nervových přenašečů.

··*· ·· » · '9 • 0 ** • · λ· • * · · ·«

- 59 ·· ···· • ' 0 • « ·

0 0

0 '··

Vynález bude blíže osvětlen následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Poznámky

Pro všechny sloučeniny se uvádějí elementární analýzy, analýzy

IR, UV a ¹H-NMR a zpravidla také hmotnostní spektra. Pokud není uvedeno jinak, byly hodnoty Rf určovány použitím hotových desek DCFertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1,05714) bez nasycení komory. Pokud chybí bližší údaje o konfiguraci, zůstává otevřeno, zda jde o čistý enantiomer nebo zda došlo k částečné nebo dokonce úplné racemizaci. Pro chromatografií byly použity následující mobilní fáze, popřípadě směsi mobilních fází:

FMA =	.ethylacetát/methanol 100/5 obj./obj.
FM B =	ethylacetát/methanol 80/20 obj./obj.
FM C =	ethylacetát/methanol/konc. amoniak 80/20/1 obj./obj./obj.
FM D =	dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. amoniak 70/15/15/2 obj./obj./obj./obj.
FM E =	ethylacetát/ledová kyselina octová 99/1 obj./obj.
FM F =	ethylacetát/methanol/ledová kyselina octová 90/10/1 obj./obj./obj.
FM G =	dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/1 obj./obj./obj.
FM H =	petrolether/ethylacetát 1/1 obj./obj.
FM 1 =	dichlormethan/methanol/ledová kyselina octová 90/10/1,5 obj./obj./obj.
FM K =	dichlormethan/isopropanol 9/1 obj./obj.
FM L =	ethylacetát/methanol 9/1 obj./obj.

• 9 ·

fl·· ···· • » • · • · • · · ·* ·9 »

' 9 '· ·· ·· ···· • · • · • · · · • flfl ·· ·

- 60 FM M = dichlormethan/methanol/konc. amoniak 75/25/0,5 obj./obj./obj.

FM N = dichlormethan/ethylacetát 1/1 obj./obj.

FM O = dichlormethan/methanol 95/5 obj./obj.

FM P = dichlormethan/ethylacetát/cyklohexan/methanol/konc.

amoniak 60/16/5/5/0,6 obj./obj./obj./obj./obj.

FM Q = dichlormethan/methanol/konc. amoniak 90/10/0,5 obj./obj./obj.

FM R = dichlormethan/methanol/ethylacetát 80/20/1 obj./obj./obj.

Při popisu experimentů se používají následující zkratky:

DIEA:	Ν,Ν-diisopropylethylamin
Boc:	(1,1-dimethylethoxy)karbonyl
TBTU:	2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetra
15	-fluorborát
HOBt:	hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
CDT:	1,1’-karbonyldi-(1,2,4-triazol)
THF:	tetrahydrofuran
DMF:	dimethylformamid
20 EE:	ethylacetát
PE:	petrolether

Význam symbolů složených z písmen a číslic, které se používají v příkladech, je zřejmý z následujícího přehledu:

···· ··

HjC· ”Ή^θ

O Bil

h₃c.

Ν'

h₃c .N~

Jk_ H,C H

O

B15 vwV'^h o B14 o Bis

O B17 B18

B23

O

Ή

B22

B70 <4γ o_v ^ra° HjC O ^B69

ILC—A

CH,

B69

B26 • ·

...

•^-Ví , <· ' 'i—

A. Výroba meziproduktů

Příklad A1

Kyselina (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-g-|(1,1-dimethylethoxvkarbonyl)aminol-Y-oxo-benzenbutanová

Ke směsi 6,5 g (0,01454 moi) hydrobromidu kyseliny (R,S)-a,4-diamino-3,5-dibrom-y-oxo-benzenbutanové, 100 ml dioxanu, 50 ml vody a 1,59 g (0,015 mol) bezvodého uhličitanu sodného bylo přidáno 3,492 g (0,016 mol) di-t-butyldikarbonátu a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Dioxan byl odstraněn ve vakuu, zbytek byl io okyselen 1M vodným roztokem hydrogensíranu draselného a důkladně extrahován ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl důkladně rozetřen s diethyletherem, odsát a sušen ve vakuu.. Bylo získáno 5,0 g (74 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.

IR (KBr): 1704, 1691 cm’¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)⁺ = 463/465/467 (Br₂)

Odpovídajícím způsobem byly vyrobeny:

N	- B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
HO	B9	C4	z HO-B6-C4, BOC2O a Na2CO3 v dioxanu/-H2O	52			ESI:(M-H)'= 375/377/379 (Cb)	3471,3379 (NH, NH2); 1716, 1689, 1672(C=O)	bezbarvé krystaly
EtO	B69	C1	zEtO-B24-C1, Boc2O a NEt3 v THF	80	FM G	0,89	ESI:(M-H)'= 505/507/509 (Br2)	3481,3429 3361, (NH, NH2); 1738, 1697, 1678 (C=O)	bezbarvé krystaly
HO	B71	C5	z HO-B64-C5, BOC2O a Na2CO3 v dioxanu/H2O	55			ESI:(M+H)+ = 464/466/468 (Br2)	1707, 1691 (C=O)	bezbarvé krystaly

• -'Λ'

Příklad A2

Hydrobromid kyseliny (R,S)-a,4-diamino-3,5-dibrom-y-oxobenzenbutanové

K roztoku 14,7 g (0,0523 mol) dihydrochloridu kyseliny (R,S)-a,4-diamino-y-oxo-benzenbutanové ve 150 ml 70% vodné kyseliny octové bylo přikapáváno 5,822 ml (0,1067 mol) bromu a směs byla míchána 2 hod při reakční teplotě 70 °C. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, zbytek byl rozetřen s diethyletherem, odsát a sušen ve io vakuu. Bylo získáno 21,5 g (92 % teoretického výtěžku) bezbarvé krystalické látky.

IR (KBr): 1664 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)⁺ = 365/367/369 (Br₂)

Odpovídajícím způsobem byla vyrobena:

N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
HO	B64	C5	z HO-B6-C6.HBr a Br2 v 70% vod. AcOH	71			ESI:(M+H)+= 366/368/370 (Br2)	1665 (C=O)	hydro- bromid: bezbarvé krystaly

Příklad A3

Dihydrochlorid kyseliny (R,S)-a,4-diamino-y-oxobenzenbutanové

Směs 18,1 g (0,0523 mol) kyseliny (R,S)-4-acetylamino-a20 -trifluoracetylamino-y-oxo-benzenbutanové a 200 ml z poloviny koncentrované kyseliny chlorovodíkové byla vařena 2 hod pod zpětným chladičem a potom odpařena ve vakuu. Zbytek byl důkladně rozetřen s tetrahydrofuranem, odsát a sušen ve vakuu. Bylo získáno

14,1 g (96 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.

IR (KBr): 1709, 1678 cm’¹ (C=O) ESI-MS: (M+H)⁺ = 209

Příklad A4

Kyselina (R,S)-4-acetvlamino-a-trifluoracetvlamino-Y-oxobenzenbutanová

Ke směsi 133,341 g (1,0 mol) bezvodého chloridu hlinitého a 21,591 ml (0,28 mol) bezvodého dimethylformamidu byla přidána za udržování reakční teploty maximálně 40 °C směs 13,517 g (0,1 mol) ío acetanilidu a 21,11 g (0,1 mol) anhydridu kyseliny a-trifluoracetylaminojantarové a směs byla udržována další 2 hod při 80 °C. Ochlazená reakční směs byla vmíchána do směsi 500 g ¹ rozdrceného ledu a 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a důkladně extrahována ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty byly 5 x extrahovány vždy 200 ml z poloviny nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tyto vodné extrakty byly čištěny, opatrně okyseleny kyselinou chlorovodíkovou a znovu důkladně extrahovány ethylacetátem. Takto získané ethylacetátové extrakty byly zahuštěny, sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány přes aktivní uhlí a odpařeny ve vakuu. Zbytek krystalizoval při rozetření s diethyletherem. Výtěžek: 22,2 g (64 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů s hodnotou Rf 0,35 (FM F).

IR (KBr): 1741, 1714, 1648 cm'¹ (C=O)

Příklad A5

Kyselina f1,4’1bipiperidinyl-1 ’-octová

Směs 3,86 g (0,012 mol) benzylesteru kyseliny [1,4’]bipiperidinyl-1’-octové, 100 ml methanolu a 1,0 g paladiové černi byla hydrogenována až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem, odsát a sušen ve vakuu. Výtěžek: 2,13 g (78 % teoretického výtěžku).

IR (KBr): 1674 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)⁺ = 227; (M-H)' = 225; (M+Na)⁺ = 249

Příklad A6

Kyselina 4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinoctová

K roztoku 10,0 g (135,069 mmol) bezvodé kyseliny glyoxylové a ío 24,76 g (135,08 mmol) 4-(4-methyl-1-piperazinyl)piperidinu v 500 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 500 mg kyseliny p-toluensulfonové a 12 ml (0,21 mol) ledové kyseliny octové, potom po malých částech 37,2 g (175,555 mmol) triacetoxyborohydridu sodného a směs byla ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě. Za dalšího míchání bylo přikapáno 60 ml vody, tetrahydrofuranový roztok byl dekantován a získaný produkt byl několikrát promyt vždy 20 ml čerstvého dichlormethanu, který byl vylit do odpadu. Produkt byl rozpuštěn v 50 ml vody, vzniklý roztok byl 3 x protřepán vždy se 30 ml dichlormethanu a odpařen ve vakuu. Zbytek byl 3 x důkladně promyt vždy 20 ml směsi aceton-dichlormethan (1/1 obj./obj.) a sušen ve vakuu. Byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů s výtěžkem 18,8 g (58 % teoretického výtěžku).

IR (KBr): 1630 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)⁺= 242; (M-H)'= 240

. íj·* ···<

···· . <

- 70 - ··

Příklad A7

Kyselina (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-a-{[(4-methvl-1-piperazinyl)acetvl1amino)-Y-oxo-benzenbutanová

K roztoku 8,7 g (0,01672 mol) methylesteru kyseliny (R,S)-45 -aminO’3,5-dibrom-a-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-y-oxO’ benzenbutanové v 200 ml methanolu bylo přidáno 18 ml 1M hydroxidu sodného a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Potom bylo přikapáno 18 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a směs byla odpaena ve vakuu. Zbytek byl rozmíchán ve směsi dichlormethanio isopropanol (5/1 obj./obj.) a zfiltrován, a zbytek byl důkladně promyt stejnou směsí rozpouštědel. Spojené filtráty byly zbaveny ve vakuu rozpouštědla, zbytek byl rozetřen s diethyletherem, odsát a sušen ve * vakuu. Bylo získáno 5,6 g (66 % teoretického výtěžku) požadované sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

IR (KBr): 1670 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M-Η)’ = 503/505/507 (Br₂)

Analogicky byla získána:

N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm·1]	T. tání [°C]
HO	B69	C1	zEtO-B69-C1 zmýdelněním s LiOH v H2O/ THF 1/4 (obj./obj.)	88	FMR	0,74	ESI.(M-H) = 477/479/481 (Br2)	3477, 3384 (NH, NH2); 1703(C=O)	bezbarvá amorfní látka

Příklad A8

Benzylester kyseliny [ 1,4’1bipiperidinyl-1 ’-octové

K roztoku 4,0 g (0,01746 mol) [1,4’jbipiperidinylu a 2,08 ml (0,018 mol) benzylesteru kyseliny bromoctové ve 100 ml ·· ···· ·

- 71 ···· 4 ·

tetrahydrofuranu byl přikapáván roztok 3,264 ml (0,019 mol) DIEA v 50 ml THF. Směs byla míchána přes noc, odpařena ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a zbavena rozpouštědla, zbytek byl převeden do diisopropyletheru a znovu odpařen. Bylo získáno 3,86 g (70 % teoretického výtěžku) požadované bezbarvé sloučeniny.

IR (KBr): 1751 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)⁺ = 317

Příklad A9

Methylester kyseliny (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-a-{F(4-methyl-1 piperazinvOacetylIaminoj-Y-oxo-benzenbutanové

Tato sloučenina byla vyrobena analogicky jako v příkladu 1 z hydrobromidu methylesteru kyseliny (R,S)-a,4-diamino-3,5-dibrom-y-oxo-benzenbutanové, dihydrochloridu kyseliny 4-methyl-1-piperazin-octové, TBTU a HOBt v přítomnosti triethylaminu a DMF s výtěžkem 43 % teoretického výtěžku. Bezbarvé krystaly s hodnotou Rf 0,65 (FM D).

IR (KBr): 1751, 1672 cm'¹ (C=O)

MS: M⁺ = 518/520/522 (Br₂)

Odpovídajícím způsobem byly vyrobeny:

····

- 72 - ·’

N	B	C	Pozn.	výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
N1	B9	C4	z N1-H, HO-B9- C4, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	98	FM G	0,45	ESI:(M-H)= 602/604/606 (Cl2); (M+H)+ =604/606/608 (Cl2); (M+Na)+ 626/628/630 (Cl2); EI:M+= 603/605/607 (CI2) slabý	3336 (NH, NH2); 1709, 1657 (C=O)	bezbarvé krystaly
N1	B69	C1	ZN1-H, HO-B69- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v THF	25	FMG	0,55	ESI:(M-H)'= 704/706/708 (Br2); (M+Na)+ = 728/730/732 (Br2)	3348 (NH, NH2); 1707 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
N2	B71	C5	z N2-H, HO-B71- C5, TBTU, HOBt - aNEt3vTHF	12	FM G	0,51	ESI:(M-H) = 677/679/681 (Br2); (M+Na)+ = 701/703/705 (Br2)	3348, 3180 (OH, NH); 1710(C=O)	bezbarvá amorfní látka

Příklad Α10

Trifluoracetát (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3_l5-dichlorfenyl)-1-{4-[2(2H)5 -oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-vl1-1-piperidinyl)-1,4-butandionu

Tato sloučenina byla vyrobena analogicky jako v příkladu 2 z (R,S)-4-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-amino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1io -piperidínyl}-1,4-butandionu a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu s kvantitativním výtěžkem. Bezbarvé krystaly s hodnotou Rf 0,41 (FM

G).

** ····

- 73 • · · íísí

IR (KBr): 1657 (C=0); 1203, 1176 (trifluoracetát) cm'¹ ESI-MS: (M-H)' = 502/504/506 (Cl2); (M+H)⁺ = 504/506/508 (Cl2)

Analogicky byly získány:

N	B	c	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm1]	T. tání [°C]
N1	B24	C1	z N1-B69-C1 a CF3CO2H V CH2CI2	100	FM D	0,53	ESI:(M-H)'= 604/606/608 (Br2); (M+H)+ =606/608/610 (Br2); (M+Na)+ = 628/630/632 (Brz)	3460, 3381 (NH, NH2); 1653(C=O)	trifluor- acetát: bezbarvá amorfní látka
N2	B64	C5	zN1-B71-C5a CF3CO2H V CH2CI2	98	FM G	0,38	ESl:(M-H) = 577/579/581 (Br2); (M+H)+ =579/581/583 (Br2)	1660 (C=O)	trifluor- acetát: bezbarvá amorfní látka

Příklad A11

Kyselina (R,S)-a,4-diamino-3,5-dichlor-Y-oxo-benzenbutanová

4,0 g (15,38 mmol) kyseliny (E)-4-amino-3,5-dichlor-y-oxo-benzenbuteové a 100 ml methanolu nasyceného amoniakem bylo io udržováno použitím intenzivního chladiče pod vrstvou suchého ledu a methanolu 4 hod při 30 °C. Ze směsi bylo potom odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl míchán s diisopropyletherem, odsát a sušen ve vakuu. Bylo získáno 3,69 g (87 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.

IR (KBr): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (NH₂, OH); 1668 (C=O) cm'¹ ESI-MS: (M-H)’ = 275/277/279 (Cl2); (M+H)⁺ = 277/279/281 (Cl2) .z·,*? i * ** / & v , : .

• 0 9 99 9

A ·· *·

- 74 Odpovídajícím způsobem byla získána následující sloučenina:

N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rr	MS	IR [cm1]	T. tání [°C]
EtO	B24	C1	z EÍO-B70-C1 a methanolického roztoku amoniaku	26	FMG	0,54	(M+H)+ = 407/409/411 (Br2)	3429, 3359, 3317 (NH2); 1736, 1678 (C=O)	bezbarvé krystaly

Příklad A12

Kyselina (E)-4-(4-amino-3,5-dihlorfenyl)-4-oxo-2-butenová

Směs 69,583 g (0,341 mol) 1-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-1ethanonu, 47,038 g (0,511 mol) hydrátu kyseliny glyoxylové, 0,8 g kyseliny p-toluensulfonové a 500 ml ledové kyseliny octové byla vařena 7 hod pod zpětným chladičem. Směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě, vytvořené krystaly byly odsáty, důkladně ío promyty vodou a sušeny při 70 °C v sušárně s nuceným oběhem vzduchu až do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 24,0 g (27 % teoretického výtěžku) nažloutlých krystalů.

IR (KBr): 3485, 3365 (NH₂); 1711 (C=O) cm'¹ ESI-MS: (M-H)' = 258/260/262 (Cl₂)

Příklad A13 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-chlorethansulfonylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-vl1-1-piperidinyl)-1,4-butandion

Ke směsi 1,00 g (1,414 mmol) trifluoracetátu (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-ylj-1-piperidinyl}-1,4-butandionu (pořadové číslo 18), 0,418 ml (3,0 mmol) triethylaminu a 20 ml dichlormethanu bylo přikapáváno při udržování reakční teploty maximálně 10 °C 0,152 ml • fc fcfcfcfc fcfc»· fcfc fcfc ·

.. · · '· • · · • · · fcfcfcfc • · · * · * • fcfc· fcfcfc · fcfcfc fcfcfc • fc fc fc β fcfcfcfc (1,414 mmol) 97% chloridu kyseliny 2-chlorethansulfonové, směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, bylo přidáno 0,3 ml chloridu kyseliny 2-chlorethansulfonové a směs byla míchána dalších 24 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek byl rozdělen mezi 100 ml vody a 100 ml dichlormethanu, filtrací byly odstraněny nerozpustné podíly, dichlormethanová fáze byla sušena nad síranem sodným a znovu odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn na silikagelu s použitím mobilní fáze FM G pro eluci na chromatografické koloně. Ze zakoncentrovaných frakcí bylo získáno 200 mg (20 % io teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů (diisopropylether) s hodnotou Rf 0,52 (FM G).

ESI-MS: (M-H)' = 716/718/720 (Br₂)

Odpovídajícím způsobem byly získány:

N	B	C	Pozn.	Výt %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
N1	B38	C1	ZN1-B6-C1, bromacetyl- bromidu a NEt3 v CH2CI2	27	FM G	0,43	ESI:(M-H)’= 710/712/714/ 716 (Br3); (M+Na)+ = 734/736/738/ 740 (Br3)	3331 (NH, NH2); 1653 (C=O)	bezbarvé krystaly
N1	B48	C1	ZN1-B6-C1, akryloylchloridu a NEt3 v CH2CI2	87	FMG	0,34	ESI:(M-H)'= 644/646/648 (Br2); (M+Na)+ = 668/670/672 (Br2)	3327(NH, NH2); 1657 (C=O)	bezbarvé krystaly

-dfc > * .“-r A&

n

ΦΦ·Φ 99 • 9 · • · · • Φ · 9

ΦΦ 99·9

ΦΦΦ ·« Φ

ΦΦ ΦΦ ·, · 9 9 • · ·

9 · ίβ ΦΦΦΦ

Příklad Α14

Ethylester kyseliny 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-methvl-4-oxo-2-butenové

Za vnějšího chlazení a udržování vnitřní teploty 0 °C byla připravena směs 20,0 g (61,546 mmol) hydrátu 4-amino-3,5-dibrom-a-oxofenylacetaldehydu, 22,305 g (61,546 mmol) ethylesteru kyseliny 2(trifenylfosfylen)-propanové ve 300 ml THF, která byla potom v průběhu 2 hod ponechána ohřát na laboratorní teplotu, byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, rozpouštědlo bylo odstraněno ve io vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií s použitím směsi petrolether/ethylacetát 1/1 (obj./obj.) pro eluci na koloně silikagelu. Po obvyklém zpracování patřičného eluátu bylo získáno 18,2 g (53 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů s hodnotou Rf 0,79 (mobilní fáze petrolether/ethylacetát 1/1 (obj./obj.).

IR (KBr): 3429, 3330 (NH₂); 1712, 1658 (C=O) cm'¹

ESI-MS: (H-H)' = 388/390/392 (Br₂); (M+Na)⁺ = 412/414/416 (Br₂)

Příklad A15

Hydrát 4-amino-3,5-dibrom-a-oxofenylacetaldehvdu

K roztoku 27,2 g (0,245 mol) oxidu seleničitého ve směsi 240 ml dioxanu a 8 ml vody bylo po částech přidáno 72,1 g (0,246 mol) 4amino-3,5-dibromacetofenonu a směs byla potom vařena 4 hod pod zpětným chladičem. Ještě horká reakční směs byla čištěna aktivním uhlím, zfiltrována a zředěna 240 ml vody. Nažloutlé krystaly získané po 1 hod míchání filtrátu byly odsáty, důkladně promyty vodou, suspendovány v diethyletheru, znovu odsáty a sušeny ve vakuu. Výtěžek: 40,02 g (53 % teoretického výtěžku). Rf 0,65 (petrolether/ethylacetát 1/1 obj./obj.).

IR (KBr): 3462, 3354 (NH₂); 1676 (C=O) cm'¹

- 77 • 9 « · 9 * • 9 « • 9 ·

9 · • · 9 9

9« «· ·· «99» «

9

9 • 9

SS »9 « 9 9 9 9 • « 9 9 • 9 9 9 9 • · 9 9 « e« 9999

MS: Μ⁺ = 305/307/309 (Br₂)

Příklad A16

Hydrobromid kyseliny (R,S)-8-amino-4-hvdroxv-Y-oxobenzenbutanové

Směs 8,0 g (14,5 mmol) dibenzylesteru kyseliny a-(4-benzyloxy-benzoyl)-a-formylaminojantarové a 42 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a potom 3 hod při vnitřní teplotě 50 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno, zbytek byl rozpuštěn ve vodě a získaný roztok byl jednou promyt ío ethylacetátem. Vodný roztok poskytl po odpaření krystalický produkt, který byl použit bez dalšího čištění v následujícím kroku. Výtěžek:

1,0 g (24 % teoretického výtěžku).

IR (KBr): 1710, 1680 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)⁺= 210

Příklad A17

Dibenzylester kyseliny a-(4-benzvloxvbenzovl)-a-formylaminoiantarové . Do roztoku 6,468 g (0,02 mol) dibenzylesteru kyseliny aisokyanojantarové (M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S.

Nishimoto a K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. 34, 4516 - 4522 (1986)) a 6 ml triethylaminu v 15 ml THF bylo přikapáváno za dobrého míchání a udržování reakční teploty v rozmezí 27 až 34 °C 5,3 g (0,02 mol) surového 4-benzyloxybenzoylchloridu, směs byla míchána po ukončení přikapávání ještě 2 hod při laboratorní teplotě a těkavé složky byly potom odstraněny ve vakuu. Zbytek byl převeden do 30 ml ethylacetátu, získaná suspenze byla 3 x promyta vždy 15 ml vody, sušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek byl převeden do 20 ml 98% kyseliny mravenčí a získaná směs byla míchána 3 hod při teplotě mezi 40 a 50 °C. Kyselina mravenčí byla odstraněna ve vakuu, ' Až .

99* .

» «··* • · • ·

0··· ·· · * • 0 ··

- 78 « 0' · · • * 0

I *· • · « • · • · • 0 • 000 zbytek byl převeden do ethylacetátu, získaný roztok byl promyt vodou, sušen nad síranem sodným a znovu odpařen. Zbytek krystalizoval při rozetření s n-hexanem. Výtěžek: 8,6 g (78 % teoretického výtěžku).

IR (KBr): 3340 (NH₂); 1735, 1690, 1640 (C=O) cm¹

ESI-MS: (M+H)⁺= 550/552/554

B. Výroba konečných sloučenin

Příklad 1 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-r(1,1-dimethylethoxvkarbonvl)io -methvlamino1-1-{4-r2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yll-1-piperidinylM ,4-butandion (poř. č. 1)

Směs 1,5 g (3,124 mmol) kyseliny (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)methylaminb]-4-oxobutanové, 0,7664 g (3,124 mmol) 3-(4-piperidinyl)-1,3,4,515 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(2H)-onu, 1,044 g (3,25 mmol) TBTU, 0,4304 g (3,18 mmol) HOBt, 0,479 ml (3,44 mmol) triethylaminu a 50 ml THF byla přes noc míchána při laboratorní teplotě. Z reakčni směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl převeden do 200 ml ethylacetátu a vzniklý roztok byl postupně vytřepán vždy s

50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztoku kyseliny citrónové a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušen nad síranem sodným a znovu odpařen ve vakuu. Získaný produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/konc. amoniak (90/10/1 obj./obj./obj.) pro elucí. Po obvyklém zpracování příslušného eluátu bylo získáno 1,05 g (48 % teoretického výtěžku) bezbarvého krystalického produktu s hodnotou Rf 0,65 (mobilní fáze ethylacetát).

IR (KBr): 3465, 3329 (NH, NH₂); 1652 (C=O) cm¹ MS: M = 705/707/709 (Br₂);

.Λ t

..fe

- 79 ESI: (M-H)‘ = 704/706/708 (Br₂); (M+Na)⁺ = 728/730/732 (Br₂)

Analogicky byly získány následující sloučeniny:

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm’1]	T. tání fC]
2	N1	B2	C1	ZN1-B15-C1, kys. [1,4’]biperidinyl-1’-octové, TBTU, HOBt a NEta v THF	44	FMG FM Q	0,46 0,43	ESI:(M+H)+- 814/816/818 (Br2); (M-H) = 812/814/816 (Br2)	1649 (C=O)	bezbarvé krystaly
3	N1	B3	C1	ZN1-B18-C1, kys. octové, TBTU, HOBt a NEta v THF	37	FM G FMQ	0,48 0,62	ESI:(M+Na)+= 670/672/674 (Br2); (M-H)’ = 646/648/650 (Br2)	1653(C=O)	bezbarvé krystaly
4	N2	B4	C1	z N2-H, HO-B4- C1.TBTU, HOBt a NEta v THF	69	AcOEt FMQ	0,50 0,62	(M-H)‘ = 676/678/680 (Br2)	1709;1666 (C=O)	bezbarvé krystaly
5	N2	B5	C1	ZN2-B5-C1, kys. 4-dimethylamino- butanové, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	38	FM D FMQ	0,30 0,20	ESI:(M+H)+= 691/693/695 (Br2)	1666 (C=O)	bezbarvé krystaly
7	N2	B7	C1	ZN2-B6-C1, kys. 1'-methyl[1,4’]- -bipiperidinyl-4- -karbonylové, TBTU, HOBt a NEta v DMF	22	FM D FMQ	0,38 0,15	ESI:(M+H)+= 786/788/790 (Br2)	1664(C=O)	bezbarvé krystaly
8	N2	B8	C1	z N2-B6-C1, kys. 4-methyl-1- piperazinové, TBTU, HOBt a NEta v DMF	50	FM D FMQ	0,50 0,34	ESI:(M+H)+= 718/720/722 (Br2)	1668(C=O)	bezbarvé krystaly

···:.··. .··.··*: .··..*·· ,,···· ·♦ · ······· ···· · · · · · · ·· * e® ee··

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
9	N3	B8	C1	z N3-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	30	FMQ	0,30	ESI:(M+H)+= 785/787/789 (Brz)	1705 (C=O)	bezbarvé krystaly
10	N4	B8 '	C1	z N4-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	29	FMQ	0,35	ESI: M+ = 779/781/783 (Br2); (M-H)’ = 778/780/782 (Brz); (M+H)+ =802/804/806 (Br2); (M+H)+ =780/782/784 (Br2)	1677(0=0)	bezbarvé krystaly
11	N5	B8	C1	z N5-H, HO-B8- 01, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	13	FMQ	0,28	ESI:(M+H)+= 730/732/734 (Brz)	1680(C=O)	bezbarvé krystaly
12	N6	B8	C1	z N6-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	22	FMQ	0,27	ESI:(M+H)+= 755/757/759 (Brz)	1685 (C=O)	bezbarvé krystaly
13	N7	B8	C1	z N7-H, HO-B8- C1, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF .	28	FM Q	0,29	ESI:(M+H)+= 731/733/735 (Brz)	1680 (C=O)	bezbarvé krystaly
14	N8	B8	C1	z N8-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	34	FM Q	0,36	ESI:(M+H)+= 762/764/766 (Brz)	1653(C=O)	bezbarvé krystaly
15	N1	B8	C1	zN1-H, HO-B8- C1, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	14	FMQ	0,36	ESI:(M+H)+= 732/734/736 (Brz)	1662(C=O)	bezbarvé krystaly
16	N9	B8	C1	z N9-H, H0-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	24	FMQ	0,32	ESI:(M+H)+= 704/706/708 (Brz)	1697 (C=O)	bezbarvé krystaly
17	N1	B9	C1	zN1-H, HO-B9- 01, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	53	AcOEt FMQ	0,65 0,64	ESI:(M-H)'= 690/692/694 (Brz)	1714, 1666 (C=O)	bezbarvé krystaly

-Λ J' ·* ' iW • ·

Φ β «

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
19	N1 '	B10	C1	z N1-B6-C1, kys. [1,4']bipiperidinyl- -1'-octové, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	67	FM D FM Q	0,50 0,43	ESI:(M+H)+= 800/802/804 (Br2)	1653(C=O)	bezbarvé krystaly
22	N1	B13	C1	ZN1-B6-C1, kys. 4-dimethylamino- -piperidin-1- -octové, TBTU, HOBt a DIEA v THF	22	FMQ	0,36	ESI:(M+H)+= 758/760/762 (Brz); (M+H)+ =760/762/764 (Br2)	1660(C=O)	bezbarvé krystaly
23	N1	B14	C1	z N1-B6-C1, kys. 4-(4-methyl-1- -piperazinyl)- -piperidin-1- -octové, TBTU, HOBt a DIEA v THF	14	FM Q	0,47	ESI:(M-H)'= 813/815/817 (Br2); (M+H)+ =815/817/819 (Br2)	1660(C=O)	bezbarvé krystaly
25	N1	B17	C1	z N1-B6-C1, kys. octové, TBTU, HOBt a NEta v THF	100	FM Q	0,56	ESI: M+ = 633/635/637 (Br2); ESI: (M-H)'= 632/634/636 (Brz); (M+H)+ =656/658/660 (Brz)	3327 (NH, NH2); 1662 (C=O)	bezbarvé krystaly
26	N1	B10	C4	ZN1-B6- C4.CF3CO2H, kys. [1,4’]bipiperidinyl- -T-octové, TBTU, HOBt a NEta v THF	52	FM G FM Q	0,38 0,37	ESI: (M+H)+= 712/714/716 (Cl2)	bezbarvé krystaly

a. ú»t _,

. i - i • 9

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm·1]	T. tání [°C]
27	N1	B14	C4	ZN1-B6- C4.CF3CO2H, kys. 4-(4-methyl- 1-piperazinyl)-1- -piperidinoctové, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	16	FMG FM Q	0,27 0,26	ESI: (M-H)’= 725/727/729 (Cl2)	bezbarvé krystaly
30	N1	B25	C1	z N1-B24- C1.CF3CO2H, kys. [1,4’]bipiperidinyl- -T-octové, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	57	FM G	0,38	ESI:(M-H)’= 812/814/816 (Br2); (M+H)+ =814/816/818 (Br2)	3444, 3344 (NH, NH2); 1664 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
31	N1	B26	C1	z N1-B6- C1.CF3CO2H, kys. fenoxyoctové, TBTU a NEt3 v THF	46	FMG	0,38	ESI:(M-H) = 724/726/728 (Br2); (M+H)+ =748/750/752 (Br2)	3460,3329 (NH, NH2); 1660 (C=O)	bezbarvé krystaly
32	N1	B27	C1	z N1-B6- C1.CF3CO2H, kys. 4-chlor- -fenoxyoctové, TBTU a NEt3 v DMF/THF (1/2)	32	FM G	0,55	ESI:(M-H)'= 758/760/762 (Br2); (M+Na)+ = 782/784/786 (Br2)	3421,3329 (NH, NH2); 1660 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
33	N1	B28	C1	ZN1-B6- C1.CF3CO2H, kys. 4-hydroxy-fenoxyoctové, TBTU a NEt3 v THF	38	FMG	0,51	ESI:(M-H)’= 740/742/744 (Br2); (M+Na)+ = 764/766/768 (Br2)	3446, 3344, 3072 (OH, NH, NH2); 1653 (C=O)	bezbarvá amorfní látka

• ·

ee ©eee

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
34	N1	B29	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, kys. 4-brom- fenoxyoctové, TBTU a NEt3 v DMF/THF (1/2)	51	FMG	0,53	ESI:(M-H) = 802/804/806 (Brz); (M+H)+ =826/828/830 (Brz)	3329 (NH, NHz); 1659 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
35	N1	B30	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, kys. 4-kyano- -fenoxyoctové, TBTU a NEt3 v DMF/THF (1/2)	44	FM G	0,53	ESI:(M-H) = 749/751/753 (Br2); (M+H)+ =773/775/777 (Br2)	3481, 3323 (NH, NHz); 2216 (ar. CN); 1655 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
36	N1	B31	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, kys. benzo[b]- -furan-2- -karbonylové, TBTU a NEt3 v THF/DMF (2/1)	55	FMG	0,52	ESI:(M-H) = 734/736/738 (Br2); (M+H)+ =758/760/762 (Br2)	3394, 3378 (NH, NHz); 1676, 1660 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
38	N1	B33	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, kys. 1H-indol-2- -karbonylové, TBTU a NEt3 v DMF	40	FM G	0,55	ESI:(M-H)'= 733/735/737 (Brz); (M+Na)+ = 757/759/761 (Brz)	3377, 3331 (NH, NHz); 1660 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
39	N1	B34	ci	ZN1-B6- CI.CF3CO2H, N- -fenylglycinu, TBTUaNEtsv DMF	31	FMG	0,55	ESI:(M-H)’= 723/725/727 (Br2); (M+Na)+ = 747/749/751 (Br2)	3377 (NH, NHz); 1653 (C=O)	bezbarvá amorfní látka

.,*£ i·^,· ;?U-v ·- v i.'-; >·

Poř. č.	Ν	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
40	N1	B35	C1	ZN1-B6- CI.CF3CO2H, N- -fenylsarkosinu, TBTU a NEt3 v DMF	69	FMG	0,55	ESI:(M-H) = 737/739/741 (Brz); (M+Na)+ = 761/763/765 (Br2)	3440, 3321 (NH, NH2); 1659, 1630 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
41	N1	B36	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, N- 4-chlorfenyl- -sarkosinu, TBTU a NEt3 v DMF	36	FMG	0,55	ESI:(M-H) = 773/775; (M+Na)+ = 795/797/799/ 801 (CIBr2)	3331 (NH, NH2); 1653 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
44	N1	B40	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, kys. 2-pyridin- -octové, TBTU a NEt3 v DMF	44	FMG	0,53	ESI:(M-H)'= 709/711/713 (Br2); (M+H)+ =711/713/715 (Br2); (M+Na)+ = 733/735/737 (Br2)	3326 (NH, NH2); 1657 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
51	N1	B47	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, kys. benzen- -propanové, TBTU a NEt3 v DMF	90	FMG	0,55	ESI:(M-H)'= 724; (M+Na)+ =746/748/750 (Br2)	3327 (NH, NH2); 1660 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
56	N1	B53	C1	ZN1-B6- CI.CF3CO2H, kys. 4-(4-methyl- -1 -piperazinyl)- -benzoové, TBTU a NEta v DMF	59	FMG	0,38	ESI;(M-H)'= 792/794/796 (Br2); (M+H)+ =794/796/798 (Br2)	3452,3329 (NH, NH2); 1653(C=O)	bezbarvá amorfní látka

φ ·'

Poř. č.	N	B	C	Pozři.	Výt. %	FM	Ri	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
57	N1	B54	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, kys. 4-[4-(fenyl- -methyl)-1- piperazinyl]- benzoové, TBTU a NEt3 v DMF	26	FM.G	0,55	ESI: (M+H)+= 870/872/874 (Br2); (M+Na)+= 892/894/896 (Br2)	bezbarvá amortní látka
58	N1	B55	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2H, (R,S)-N2-(1,1- -dimethylethoxy- -karbonyl)-N6- -(fenylmethoxy- -karbonyl)-nor- -leucinu, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	93	FM G	0,39		3329 (NH, NH2); 1707 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
61	N1	B58	C1	z N1-B56- CI.CF3CO2H, kys. [1,4]bipiperidinyl- -T-octové, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	50	FMG	0,28	ESI: (M-H)' = 1060(1062/1064 (Br2); (M+H)+ = 1062/1064/1066 (Br2)	bezbarvá amorfní látka
65	N1	B62	C1	ΖΝ1-Β6- CI.CF3CO2H, (R,S)-3,5-dibrom- N-(1,1-dimethyl- -ethoxykarbonyl)- -tyrosinu, TBTU, HOBt a NEts v THF	72	FMG	0,34	ESI: (M-H)’ = 1013; (M+Na)+ = 1037	1653(C=O)	bezbarvá amorfní látka

4,.40, i’¹

- 86 0*00 · 0' *

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
67	N2	B66	C5	z N2-B64- C5.CF3CO2H, kys. [1,4’]- -bipiperidinyl-1 -octové, TBTU a NEts v DMF	28	FMG	0,43	ESI: (M-H)’ = 785/787/789 (Br2); (M+Na)+ = 809/811/813 (Br2)	1657 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
68	N2	B67	C5	z N2-B64- C5.CF3CO2H, kys. 4-(4-pyridinyl)-!- -piperazinoctové, TBTU a NEt3 v DMF	32	FM G	0,44	ESI: (M-H)‘ = 780/782/784 (Br2); (M+Na)+ = 804/86/88 (Br2)	1660 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
69	N2	B68	C5	Z N2-B64- C5.CF3CO2H, kys. 4-methyl-1- -piperazinoctové, TBTU a NEt3 v DMF	35	FMD	0,47	ESI: (M-H)' = 717/719/721 (Brz); (M+Na)+ = 741/743/745 (Br2)	1665 (C=O)	bezbarvá amorfní látka

Příklad 2

Trifluoracetát (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)5 -oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl1-1-piperidinyl}-1,4-butandionu (poř. č. 18)

K ledem chlazenému roztoku 38,0 g (0,055 mol) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)amino]-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}io -1,4-butandionu (poř. č. 17) v 500 ml dichlormethanu bylo přidáno 50 ml kyseliny trifluoroctové, směs byla míchána 6 hod při laboratorní teplotě a 5 hod při 40 °C a nakonec byla zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diethylether, odsát a sušen ve vakuu. Bylo • · · získáno 38,5 g (99 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů s hodnotou R_f 0,46 (FM Q) popř. 0,70 (FM D).

IR (KBr): 1670 (C=O) cm'¹

ESI-MS: (M+H)⁺ = 592/594/596 (Br₂)

Odpovídajícím způsobem byly získány následující látky:

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
6	N2	B6	C1	z N2-B4-C1 a etanolického HCl	99	FM Q	0,43	ESI:(M+H)*= 578/580/582 (Br2)	1653 (C=O)	bezbarvé krystaly
59	N1	B56	C1	z N1-B55-C1 a CF3CO2H v CH2CI2	99	FMG	0,38	ESI:(M+H)+= 854/856/858 (Br2)	3336 (NH, NH2); 1676 (C=O)	trifluor- -acetát: bezbarvá amorfní látka
66	N1	B63	C1	ZN1-B62-C1 a CF3CO2H v CH2CI2	79	FM G	0,36	ESI:(M-H)'= 909/911/913 ' (Br2)	3381 (NH, NH2); 1674 (C=O)	trifluor- -acetát: bezbarvá amorfní látka

Příklad 3 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenvl)-2-{{{[1,4^,1bipiperidinyl-1’-vl)karbonvl)amino)-1-{4-(2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3io -benzodiazepin-3-vll-1-piperidinyl)-1,4-butandion (poř. č. 21)

Tetrahydrofuranový roztok (50 ml) 1,0 g (1,414 mmol) trifluoracetátu (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandionu (poř. č. 18) a 0,222 ml (1,6 mmol) triethylaminu byl po kapkách přidáván v průběhu 40 min k suspenzi 0,259 g (1,52 mmol) CDT v 50 ml tetrahydrofuranu ochlazené na -10 °C. Reakční směs byla potom míchána 1 hod za vnějšího chlazení ledem a 30 min při laboratorní teplotě a potom byla ponechána reagovat s 0,239 g <· ···>,··. ..Ί ·· ·· : :· :

• · * • · · • « · · · · (1,420 mmol) [1,4’]bipiperidinylu. Směs byla potom 6 hod vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek byl čištěn chromatografií na koloně s použitím gradientu dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku. Odpovídající frakce byly zbaveny rozpouštědla, zbytek byl rozetřen s etherem a získaná pevná látka (0,41 g; 37 % teoretického výtěžku) byla odsáta a usušena.

R_f = 0,48 (FM Q)

IR (KBr): 1676 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br₂) io Analogicky byly získány následující sloučeniny:

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm‘1]	T. tání [°C]
20	N1	B11	C1	z N1-B6- CI.CF3CO2OH, CDT, 4-(4- -methyl-1- -piperazinyl)- -piperidinu a NEt3 v THF	35	FMQ	0,36	ESI:(M+H)+= 801/803/805 (Br2)	1660 (C=O)	bezbarvé krystaly
37	N1	B32	C1	ZN1-B6- CI.CF3CO2H, N,N’-karbonyldi- -triazolu a NEt3 v THF při lab. teplotě	76	FM G	0,36	(M+Na)+= 709/711/713 (Br2)	3329 (NH, NH2); 1732, 1637(C=O)	bezbarvá amorfní látka
43	N1	B39	C1	z N1-B6- C1.CF3CO2H, N,N’-karbonyl- -ditriazolu, 2- -pyridinaminu aNEtsvTHF V CH2CI2	38	FM G	0,48	ESI:(M-H)'= 710/712/714 (Brz); (M+Na)+ = 734/736/738 (Br2)	3460, 3329 (NH, NH2); 1659 (C=O)	bezbarvá amorfní látka

H 7·μ*:

Příklad 4 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenvl)-2-fU(1-methvl-4-piperidinyl)oxy1-karbonyl}amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-vn-1-PÍperidinvl}-1,4-butandion (poř. č. 24)

K suspenzi 2,4 g (0,016 mol) hydrochloridu 1-methyl-4-piperidinolu ve 20 ml acetonitrilu bylo přikapáváno.. za vnějšího chlazení ledovou vodou 2,657 ml (0,022 mol) difosgenu, směs byla míchána 30 min při reakční teplotě 0 °C a přes noc při laboratorní teplotě, přičemž vznikl čirý roztok, který byl ve vakuu zbaven io rozpouštědla. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem, odsát a usušen. Tento produkt byl přidán ke směsi 0,8 g (1,131 mmol) trifluoracetátu (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandionu (poř. č. 18), 0,175 ml DIEA a 100 ml THF a byla míchána při laboratorní teplotě, přičemž se vytvořil čirý roztok. Tento roztok byl zbaven rozpouštědla a poskytl zbytek, který byl vložen do směsi 10 ml koncentrovaného amoniaku a 100 ml vody. Směs byla důkladně extrahována diethyletherem, zakoncentrované etherové extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny. Bylo získáno 0,10 g (12 %

2o teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů s hodnotou Rf = 0,27 (FM Q). '

IR (KBr): 1716, 1655 cm’¹ (C=O)

ESI-MS: (M-H)'= 731/733/735 (Br₂); (M+H)⁺= 733/735/737 (Br₂)

Příklad 5 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{f1,4’1bipiperidinyl-T-yl-}1-{4-f2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-vl1-1-piperidinyl)-1,4-butandion (poř. č. 28)

Ke směsi 800 mg (1,131 mmol) trifluoracetátu (R,S)-2-amino-430 -(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandionu (poř. č. 18), 2,0 ml triethylaminu a 40 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 246,6 mg (1,244 mmol) Ν,Ν’-sulfonyldiimidazolu a směs byla míchána 2 hod při laboratorní teplotě a 5 hod za varu pod zpětným chladičem. Po přidání

211,5 mg (1,131 mmol) 90% [1,4’]bipiperidinylu byla směs další 4 hod zahřívána pod zpětným chladičem, potom byla zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn na silikagelu s použitím mobilní fáze FM G jako eluentu. Po zpracování příslušných frakcí bylo získáno 420 mg (50 % teoretického výtěžku) bezbarvého krystalického produktu io (diisopropylether) s hodnotou Rf 0,39 (FM G) popř. 0,40 (FM Q), u kterého byla zjištěna pomocí ¹H-NMR, IR a MS v názvu uvedená struktura.

IR (KBr): 3464, 3379, 3334 (NH, NH₂); 1664, 1643 (C=O) cm'¹ ESI-MS: (M-H)' = 741/743/745 (Br2); (M+H)⁺ = 743/745/747 (Br2)

Příklad 6 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-f{{2-{í1,4’1bipiperidinyl-1’-yl)-ethvl}sulfonyl)amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-vl1-1-piperidinyl)-1,4-butandion (poř. č. 29)

Ke směsi 200 mg (0,278 mmol) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-chlorethansulfonylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandionu,

0,1 ml triethylaminu a 20 ml dichlormethanu bylo při udržování reakční teploty maximálně +10 °C přidáno 51,98 mg (0,278 mmol) 90% [1,4’]bipiperidinylu, směs byla udržována přes noc při laboratorní teplotě, ve vakuu byla zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn na silikagelu s použitím FM G jako eluentu. Po zpracování vhodných frakcí bylo získáno 57,0 mg (24 % teoretického výtěžku) bezbarvého krystalického produktu (diisopropylether) s hodnotou Rf 0,33 (FM G) popř. 0,35 (FM Q).

IR (KBr): 3462, 3346, 3126 (NH, NH₂); 1653 (C=0) cm'¹

ESI-MS: (M+H)⁺ = 850/852/854 (Br₂)

Analogicky byly získány následující sloučeniny:

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rr	MS	IR [cm1]	T. tání [°C]
42	N1	B37	C1	ZN1-B38-C1, hydrátu trihydrochloridu 1-methyl-4-(1- -piperazinyl)- -piperidinu a NEt3 v CH2Cl2	26	FM G	0,61	ESI:(M-CI)' = 849/851/853 (Br2); (M+H)+ =815/817/819 (Br2)	. 3427 (NH, NH2); 1649 (C=O)	bezbarvé krystaly
45	N1	B41	C1	z N1-B38-C1,4- -(4-morfolinyl)- -piperidinu a NEt3 V CH2CI2	22	FM G	0,47	ESI:(M-H)' = 802; (M+H)+= 802/804/806 (Br2); (M+Na)+ = 824/826/828 (Br2)	3460,3327 (NH, NH2); 1655 (C=O)	bezbarvé krystaly
46	N1	B42	C1	z N1-B38-C1,4- -(4-piridinyl)- -piperazinu a NEt3 v CH2CI2	9	FMG	0,47	ESI: (M+H)+ =795/797/799 (Br2)	1645 (C=O)	bezbarvé krystaly
47	N1	B43	C1	ZN1-B38-C1,1- -methylethyl-4- -(4-piperidinyl)- -piperazin-tris- -(trifluoracetátu) a NEts v CH2CI2	9	FMG	0,43	ESI:(M-H)’ = 843; (M+H)+ =843/845/847 (Br2)	3329 (NH, NH2); 1647 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
48	N1	B44	C1	ZN1-B38-C1, hexahydro-1- -methyl-4-(4- -piperidinyl)-1H- -1,4-diazepinu a NEta v CH2CI2	9	FMG	0,34	ESI:(M-H)’ = 829; (M+H)+ =829/831/833 (Br2)	3329(NH, NH2); 1647 (C=O)	bezbarvá amorfní látka

Ά «000 ··_

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T. tání [°C]
49	N1	B45	C1	ZN1-B38-C1, 1- -(methylsulfonyl)- -4-(4- -piperidinyl)- -piperazin-bis- -(trifluoracetátu) a NEt3 v CH2CI2	34	FM G	0,55	ESI:(M-H)' = 879; (M+H)+ =879/881/883 (Br2); (M+Na)+ =901/903/905 (Brz)	3334 (NH, NH2); 1653 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
50	N1	B46	C1	ZN1-B38-C1,1- -(3-dimethyl- -aminopropyl)-4- -(4-piperidinyl)- -piperazinu a NEt3 v CH2CI2	18	FMG	0,31	ESI:(M+H)+ = 886/888/890 (Br2)	3466, 3304 (NH, NH2); 1662, 1637 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
53	N1	B50	C1	z N1-B38-C1, 1- -methyl-4-[4- -(methylamino)- -1-piperidinyl]- -piperidinu a NEt3 v CH2CI2	2,2	FMG	0,18	ESI: (M+H)+ =843/845/847 (Br2)	3446, 3331 (NH, NH2); 1653 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
54	N1	B51	C1	z N1-B38-C1,4- -(1 -piperidinyl- -methyl)- -piperidinu a NEt3 v CH2CI2	30	FMG	0,30	ESI: (M+H)+ =814/816/818 (Br2)	3456, 3336 (NH, NH2); 1662 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
62	N1	B59	C1	z N1-B22-C1,4- -(1-methyl-4- -piperazinyl)- -piperidinu a NEt3 v CH2CI2	4	FM G	0,55	ESI:(M-H)' = 863/865/867 (Br2); (M+H)+ =865/867/869 (Br2)	3458, 3350 (NH, NH2); 1656 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
63	N1	B60	C1	ZN1-B22-C1,1- -methyl-4-(1 - -piperazinyl)- -piperidinu a NEU v CH2CI2	6	FMG	0,30	ESI: (M+H)+ =865/867/869 (Br2)	1647(C=O)	bezbarvá amorfní látka

•· ··*· • · φ « · *

Příklad 7 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{(3-(ri ,4’1bipiperidinyl-1’-yl)-1-oxopropyl)amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-vn-1-Piperidinyl)-1,4-butandion (poř. č. 52)

Směs 370 mg (0,572 mmol) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(1-oxo-2-propen-1-ylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandionu, a 96,256 mg (0,572 mmol) [1,4’]bipiperidinylu v 20 ml dichlormethanu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla vytřepána dvakrát vždy s 20 ml io dichlormethanu, sušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím FM G jako eluentu. Obvyklým způsobem získaná bezbarvá amorfní látka byla rozmíchána s malým množstvím diisopropyletheru. Výtěžek: 170 mg (36 % teoretického výtěžku).

IR (KBr): 1657 (C=O) cm'¹

ESI: (M+H)⁺= 814/816/818 (Br₂)

Analogicky byly získány následující sloučeniny:

Poř. č.	N	B	C	Pozn.	Výt. %	FM	Rf	MS	IR [cm1]	T. tání [°C]
55	-N1	B52	C1	z N1-B48-C1 a4- -(1-methyl-4- -piperazinyl)- -piperidinu v CH2CI2	13			ESI: (M+H)+ =829/831/833 (Br2)	3421 (NH, NH2); 1684 (C=O)	bezbarvá amorfní látka
60	N1	B57	C1	z N1-B48-C1 a4- -(dimethylamino)- -piperidinu V CH2CI2	7	FMG	0,38	ESI: (M+H)+ =774/776/778 (Br2)	3331 (NH, NH2); 1649 (C=O)	bezbarvá amorfní látka

Příklad 8

2-{í6-amino-2-({{í1,4’1bipiperidinvl-1’-vl)-acetvl)amino)-1-oxohexvl1amino)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-f4-r2(2H)-oxo-1,3,4,5 >·. ‘Λ.··

'9 '9t 9

-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-vl1-1 -piperidinyl)-1,4-butandion (poř.

L..64)

Směs 480 mg (0,451 mmol) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-{{{[ 1,4 ’] b i p ipe rid i ny I-1 ’-yl}-acetyl}amino}-1 -oxo-6-(fenylmethoxy5 -karbonylamino)hexyl]amino}-4-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandionu, 25 ml ledové kyseliny octové, 10 ml 48% bromovodíku v ledové kyselině octové a 0,9 ml anisolu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla opatrně neutralizována, nejprve 5% hydroxidem sodným, potom ío pevným hydrogenuhličitanem sodným, vysrážený mazlavý produkt byl převeden do methanolu, vzniklý roztok byl odpařen ve vakuu, zbytek převeden do diisopropyletheru a získaný produkt byl chromatografován na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak (80/20/1) pro eluci. Po obvyklém dalším zpracování eluátu '15 bylo získáno 200 mg (48 % teoretického výtěžku) bezbarvého amorfního produktu s hodnotou Rf 0,14 (FM dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 80/20/1).

IR (KBr): 3437 (NH, NH₂); 1641 (C=O) cm’¹

ESI: (M+H)⁺ = 928/930/932 (Br2); (M+Na)⁺ = 050/952/954 (Br2)

Následující příklady popisují výrobu farmaceutických lékových forem. Jako účinná látka je obsažena libovolná sloučenina obecného vzorce (I):

Příklad I

Kapsle pro inhalaci prášku s 1 mg účinné látky

Složení:

kapsle pro inhalaci prášku obsahuje účinná látka

1,0 mg

• ·

laktóza tvrdá želatinová kapsle

20,0 mg 50,0 mg

71,0 mg

Způsob výroby

Účinná látka se rozemele na velikost částic nutnou pro inhalační léčiva. Rozemletá účinná látka se homogenně promísí s laktózou. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad II ío Inhalační roztok pro zařízení Respimat® s 1 mg účinné látky

Složení:

stříknutí obsahuje účinná látka benzalkoniumchlorid dinatriumedetát čištěná voda do

1,0 mg 0,002 mg 0,0075 mg 15,0 pl

Způsob výroby

- Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě a plní 20 se do lahviček Respimat®.

Příklad III

Inhalační roztok pro nebulizér s 1 mg účinné látky

Složení:

lahvička obsahuje účinná látka chlorid sodný benzalkoniumchlorid

0,1 g 0,18g 0,002 g

- 96 e-e ·· čištěná voda do

20,0 ml

Způsob výroby

Účinná látka, chlorid sodný a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě.

Příklad IV

Dávkovači aerosol s hnacím plynem s 1 mg účinné látky

Složení:

stříknutí obsahuje účinná látka 1,0 mg lecitin hnací plyn do

0,1 % 50,0 pl

Způsob výroby

Mikronizovaná účinná látka se homogenně suspenduje ve směsi lecitinu a hnacího plynu. Suspenze se plní do tlakové nádobky s dávkovacím ventilem.

Příklad V

Nosní sprej s 1 mg účinné látky

Složení:

účinná látka 1,0 mg chlorid sodný 0,9 mg benzalkoniumchlorid 0,025 mg dinatriumedetát 0,05 mg čištěná voda do 0,1 ml

Λ >.

·«·· ·* • ♦ ?

%··«

- 97 Způsob výroby

Účinná látka a pomocné látky se rozpustí ve vodě a plní do odpovídající nádobky.

Příklad VI

Injekční roztok s 5 mg účinné látky na 5 ml

Složení:

účinná látka 5 mg glukóza 250 mg io lidský sérový albumin 10 mg glykofurol 250 mg voda pro injekce do 5 ml

Způsob výroby

Glykofurol a glukóza se rozpustí ve vodě pro injekce (Wfl); přidá se lidský sérový albumin; účinná látka se zahříváním rozpustí; směs se doplní na potřebný objem vodou pro injekce; roztok se plní do ampulí pod dusíkem.

Příklad Vil

Injekční roztok obsahující 100 mg účinné látky na 20 ml

Složení:

účinná látka 100 mg dihydrogenfosforečnan draselný KH₂PO₄ 12 mg hydrogenfosforečnan sodný Na₂HPO₄.2H₂O 2 mg chlorid sodný 180 mg lidský sérový albumin 50 mg

Polysorbat 80 20 mg

-«i.

9*9 9

9 9

9999 *«· • · 9 • · 0 • 9 9

9 9

9 mi ·?»· • · · • · · • · · • 9 9 * ··

- 98 voda pro injekce do

Způsob výroby

Polysorbat 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a 5 hydrogenfosforečnan sodný se rozpustí ve vodě pro injekce; přidá se lidský sérový albumin; účinná látka se rozpustí za zahřívání; roztok se doplní injekční vodou na potřebný objem; směs se plní do ampulí.

Příklad Vlil ío Lyofilizát s 10 mg účinné látky

Složení:

účinná látka 10 mg mannitol 300 mg lidský sérový albumin 20 mg

Způsob výroby

Mannitol se rozpustí ve vodě pro injekce; přidá se lidský sérový albumin; účinná látka se za zahřívání rozpustí; roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce; směs se plní do lahviček;

provede se lyofilizace.’

Rozpouštědlo pro lyofilizát:

Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg mannitol 200 mg voda pro injekce do 10 ml

Způsob výroby

Polysorbat 80 a mannitol se rozpustí ve vodě pro injekce; roztok se plní do ampulí.

- 99 ···:. fl · • · • · · flfl ·· ύ··· • · fl • flfl • · · · • · · •fl · ·· • · • · flfl · • · • fl ·· • · fl ····

Příklad IX

Tablety s 20 mg účinné látky

Složení:

účinná látka 5 laktóza kukuřičný škrob stearan hořečnatý Povidon K25 mg 120 mg 40 mg 2 mg 18 mg ío Způsob výroby

Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se homogenně promíchají. Směs se granuluje vodným roztokem Povidonu; směs se míchá se stearanem hořečnatým; směs se lisuje na tabletovacím lisu; hmotnost tablety 200 mg.

Příklad X

Kapsle s 20 mg účinné látky

Složení:

	' účinná látka	20 mg
20	kukuřičný škrob	80 mg
	vysoce disperzní kyselina křemičitá	5 mg
	stearan hořečnatý	2,5 mg

Způsob výroby

Účinná látka, kukuřičný škrob a kyselina křemičitá se homogenně promíchají. Směs se smísí se stearanem hořečnatým; směs se plní na plničce do tvrdých želatinových kapslí velikost 3.

- 100 Příklad XI

Čípky s 50 mg účinné látky

Složení:

účinná látka 50 mg pevný tuk (Adeps solidus) podle potřeby do 1700 mg

Způsob výroby

Pevný tuk se roztaví při přibližně 38 °C; rozemletá účinná látka se homogenně disperguje v roztaveném pevném tuku; po ochlazení na io přibližně 35 °C se směs odlévá do předchlazených forem.

Příklad XII

Roztok pro injekce s 10 mg účinné látky na 1 ml

Složení:

15	účinná látka	10 mg
	mannitol	50 mg
	lidský sérový albumin	10 mg
	voda pro injekce do	1 ml

Způsob výroby

Mannitol se rozpustí ve vodě pro injekce; přidá se lidský sérový albumin; účinná látka se zahříváním rozpustí; směs se doplní na potřebný objem vodou pro injekce; roztok se plní do ampulí pod dusíkem.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1-piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1 -piperazinyl nebo piperidinyl, zbytek 1• ·· · ···· ·· « ·

- 128 s c s se ··

-methyl-4-piperidinyloxy, skupina pyridinylamino nebo 1,2,4-triazol-1-yi.

a s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce o

·..··♦«· ·· · ·· ** • * · 1 • · * * · · .· • · * — ·· ··*· se sloučeninou obecného vzorce

Ν' (IV) , kde R má významy uvedené v některém z nároků 1 až 5, nebo

b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých mají A¹ a A² významy uvedené v některém z nároků 1 až 5 s výjimkou aminové io skupiny popřípadě substituované alkylovými skupinami, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce kde

A^1a a A^2a mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 5 pro skupiny A¹ a· A² s výjimkou aminové skupiny popřípadě substituované

20 alkylovými substituenty, R¹ a R² jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5 a Nu znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce

R'

H (IV) , ··,’*·:

• · • ·

- 122 kde skupina R je jak definováno výše, nebo

c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu kde R³ je jak definováno v některém z nároků 1 až 5, R⁴ io znamená skupinu benzo[b]furanyl nebo 1 H-indolyl, skupinu fenyi popřípadě substituovanou skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl nebo 4arylalkyl-1-piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo

15 fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4(alkylsulfonyl)-l-piperazinyl, 4-(dialkylamino-alkyl)-1 -piperazinyl, 120 alkyl-4-piperidinyl nebo. piperidinyl, skupinou 4-methyl-1-piperazinyl, skupinou N-methyl-N-(1'-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4(1-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl a nezávisle může být v poloze a substituován skupinou terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-T-yl}-acetyl}amino}, a Z znamená karbonylovou

25 skupinu, se provede reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) , ··.···:

• · • · • · •ft · ft

9 « • ft • · · ·« ····

- 123 kde R⁴ znamená skupinu benzo[b]furanyl nebo 1H-indolyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl nebo 4-arylalkyl-1-piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl, (alkylsuifony!)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl, alkyi-4-piperidinyi nebo piperidinyl, skupinou 4-methyl-1-piperazinyl, skupinou N-methyl-N-(1’-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4(1-piperidinylmethyí)-1-piperidinyl a nezávisle může být v poloze a substituován skupinou terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]-bipiperidinyl-1 ’-y!}-acetyl}amino}, • s aminem obecného vzorce (VII) , ve kterém jeden ze zbytků A^1b a A^2b znamená atom vodíku a druhý zbytek

(VIII) ·· ···· : : · • ·· ^: : ·· · ·*·: .*·.

·.: :

- 124 ·· »· • · · ϊ *··*···· kde skupiny R, R¹, R² a R³ jsou jak definováno v některém z nároků 1 až , nebo

d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých znamená 5 jeden z obou zbytků A¹ a A² atom vodíku a druhý skupinu

R (II) ío kde R³ je jak definováno v některém z nároků 1 až 5, R⁴ znamená skupinu benzo[b]furanyl nebo 1H-indolyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl nebo 4arylalkyl-1-piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být

15 substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 420 (alkylsulfonyl)-l-piperazinyl, 4-(díalkylamino-alkyI)-1 -piperazinyl, 1alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, skupinou 4-methyl-1-piperazinyl, skupinou N-methyl-N-(r-methyl-[1,4’]~bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, a v poloze a může být substituován skupinou terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}25 acetyljamino}, a Z znamená karbonylovou skupinu, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce

Nu^^-R (ix),

- 125 ···· ·· • * ··· · ·· ·· kde Nu znamená odštěpitelnou skupinu a R⁴ znamená skupinu benzo[b]furanyl nebo 1 H-indolyl, skupinu fenyl popřípadě substituovanou skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl nebo 4-arylalkyl-1 5 -piperazínyi nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou pyridinyl, fenyl, fenoxy nebo fenylmethoxykarbonylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazínyi, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, ío dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazínyi, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazínyi, 4-(dialkylaminoa!kyl)-1-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, skupinou 4-methyl-1-piperazinyl, skupinou N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl

15 a v poloze a může být substituován skupinou tercalkoxykarbonylamino nebo {{{[ 1,4’]bipiperidinyI-1 ’-y!}-acetyl}amino}, • s aminem obecného vzorce kde R, R¹ a R²jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, jeden ze zbytků A^1b a A^2b znamená atom vodíku a druhý skupinu

R'

Ή (vili)

- 126 ve které R³ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, nebo

e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý znamená aminovou

5 skupinu popřípadě substituovanou alkylovými skupinami, se provede acidolýza sloučenin obecného vzorce ve kterých jeden ze zbytků A^1c a A^2c znamená atom vodíku a druhý skupinu

O (XI) kde R⁵ znamená terc-alkylovou skupinu a R, R¹, R² a R³ jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, nebo

f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých je jeden z obou zbytků A¹ a A² atom vodíku a druhý je skupina

R' z/

R (II)

(1) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxy-karbonyl)methylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3io benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’]b ip i pe rid iny I-1 ’-yl}acetyl}methylamino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (3) (R,S)-2-[(acetyl)methylamino]-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{415 -[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (4) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-[(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-amino]-1,4-butandion

20 (5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[4-(dimethylamino)-1-oxo-butyl]amino}-1,4-butandion (6) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

25 (7) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -pi perid i ny l}-2-{{{1 ’-methyl-[1,4’]b i p i pe rid i ny I-4-yl}karbonyl}amino}-1,4-butandion

- 113 •· ¹ fy (8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1- piperazinyl)acetyl]-amino}-1,4-butandion (9) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[5-methyl-2,4-dioxo5 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion (10) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[5,7-dihydro-6(6H)-oxodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-yl]-1 -piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion ío (11) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxo-4-fenyl-1 - i m id azo ly I]-1 -p i perid i ny l}-2-{[(4-methy I-1 -piperazinyl)acetyl]-amino}-1,4-butandion (12) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)15 -acetyl]amino}-1,4-butandion (13) . (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-5(5H)-oxo-3-fenyl-[1,2,4]tri azo I-1 -yl]-1 -p i peri d iny l}-2-{[(4-methy I-1 -piperazinyl)-acetyl]amino}-1,4-butandion (14) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 -{4-[7-methoxy-2(2H)-oxo20 -1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion (15) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3 -yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion

25 (16) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3-dihydro-benzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-amino}-1,4-butandion (17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(1,1-dimethylethoxy-karbonyl)amino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo30 -diazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion

- 114 (18) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’]bipiperidinyl-1 ’5 -yl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (20) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]karbony!}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion ío (21) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’]bipiperidinyl-r-yl}karbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (22) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,315 -benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (23) · (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (24) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[(1-methyl-4-piperidinyl)20 -oxy]karbonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (25) (R,S)-2-(acetylamino)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

25 (26) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-{{{[1,4’]b i p iperid i ny I-1 ’-yl}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (27) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-{{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,530 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4- butandion

- 115 - « ί¹« i ♦ · .

• · 0 ·· ·♦·· (28) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid inyl}-1,4-butandion (29) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{2-{[1,4’]bi p iperid i ny I-1 ’5 -yl}ethyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (30) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{[1,4’] bip iperid inyi-1 -yl}acetyl}amino}-2-methyl-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion io (31) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-(fenoxyacetyl-amino)-1,4-butandion (32) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-chlorfenoxyacetylamino) -1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-115 -piperidinyl}-1,4-butandion (33) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-hydroxyfenoxyacetyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-ylJ-1-piperid iny I}-1,4-butandion (34) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-bromfenoxyacetyl20 -amirio)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid iny I}-1,4-butandion (35) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-kyanofenoxyacetyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

25 (36) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(benzo[b]furan-2-karbonyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid inyl}-1,4-butandion (37) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(1,2,5-triazol-1-karbonyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-130 -piperidinyl}-1,4-butandion «· ·*·; : : ·· : : ;

·· φ

- 116 (38) · (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(1 H-indol-2-karbonyl-amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperid iny l}-1,4-butandion (39) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(fenylaminoacetylamino)-1

5 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-p i pe rid i ny I}-1,4-butandion (40) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(N-methylfenylamino)-acetylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3 -yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion io (41) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(N-methyl-4-chlorfenyl-amino)-acetylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperid inyI}-1,4-butandion (42) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(1-methyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,515 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (43) · (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-pyridinylacetylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (44) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-pyridinylaminokarbonyl20 -amino)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (45) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(4-morfolinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion

25 (46) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(4-pyridinyl)-1 -piperazinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (47) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{4-[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinyl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,530 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion • fl·· ·♦ • · !

- 117 ·' ·' • · • A· fl. · ·· ·· • · · · • · fl '9 •fl ···♦ flfl.

(48) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(hexahydro-4-methyl)1 H-1,4-diazepin-1 -yl)-1 -piperidinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

5 (49) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{4-[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinyl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (50) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{4-[4-(3-dimethylamino-propyl)-1 -piperazinyl]-1 -piperidinyl}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxoio -1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (51) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[1-oxo-3-fenylpropyl)-amino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion

15 (52) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{3-{[1,4’]b ipiperid i ny l-1 ’-yl}-1-oxopropyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzúdiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (53) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{N-methyl-N-{1 ’-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-4-yl}amino}acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,520 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{[4-(1-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{3-[4-(4-methyl-1 25 -piperazinyl)-1 -pi perid i ny I]-1 -oxopropyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (56) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-benzoylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin30 -3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion ·· ··*· » ♦ · · ♦

- 118 (57) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[4-(4-fenylmethyl-1-piperazinyl)-benzoylamino]-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (58) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-(1,1-dimethylethoxykarbonyl5 -amino)-1-oxo-6-(fenylmethoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (59) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-amino-1-oxo-6-(fenylmethoxy-karbonylamino)hexyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3io -benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (60) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{3-[4-(dimethylamino)-1-p i pe rid i ny I]-1 -oxopropyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion v (61) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-{{{[1,4’]b i p i perid i ny I-1 ’-yi}15 -acetyl}amino}-1-oxo-6-(fenylmethoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl} -1,4-butandion (62) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]ethyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo20 -1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (63) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{2-[4-(4-methyl-1-piperidinyl)-1-piperazinyl]ethyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,425 -butandion (64) 2-{[6-amino-2-{{{[1,4’]bipiperidinyl-T-yl}-acetyl}amino}-1-oxo-hexyl]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (65) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-230 -(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)-1-oxopropyl]amino}-1-{4-[2(2H)- 119 ··*· ·· ··.

-οχο-1,3,4,5-tetrahyd ro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -p i perid iny I}-1,4-butandion (66) 2-{[2-amino-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,35 -benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (67) (R, S)-3-{{{[ 1,4’]b i piperid i ny I-1 ’-yl}-acetyl}amino}-)-4_:(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butandion (68) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5io -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-3-{{[4-(4-pyridinyl)-1 -piperazinyl]acetyl}amino}-1,4-butandion (69) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-3-{[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-y I]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion

15 a jejich soli.

6. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle některého z nároků 1 až 5 s anorgnickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

20

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 6 popřípadě spolu s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředivy.

25

8. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku s antagonistickými účinky na CGRP.

λ.••.fcfc* ·· fc fc · · • · >* fc · · • fcfc fcfc ♦···

120 9.

Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro akutní i profylaktické ošetření bolestí hlavy, diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění kůže, zánětlivých onemocnění, alergické rýmy, astmtu, onemocnění v důsledku nadměrného rozšíření cév a tím způsobeného sníženého prokrvení tkání, morfinové tolerance nebo návalů tepla v menopauze.

io 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.

15 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že

a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých A¹ a A² mají významy definované v některém z nároků 1 až 5 s výjimkou aminové skupiny popřípadě substituované alkylovou skupinou:

20 se provede reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce (III), kde A^1a a A^2a mají významy definované v některém z nároků 1 až 5 pro skupiny A¹ a A² s výjimkou aminoskupiny popřípadě substituované alkylovými skupinami, a R¹ a R² jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5,

- 121 ···· ·· « • · & ζ · *

·.: v : ::

1,3-dihydro-5-methyl-2,4(2H,5H)-dioxoimidazo[4,5-c]chinoiin-3-yl,

5,7-dihydro-6-oxo-1,3-dibenzodiazepin-5-yl nebo 1,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-1-yl, přičemž výše uvedené bicyklické heterocykly mohou být 15 navíc v uhlíkové kostře monosubstituovány skupinou methoxy,

R¹ znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě mono-, dinebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy nebo amino, přičemž substituenty mohou být

20 stejné nebo různé,

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu amino nebo methylamino, skupinu [1,4’]bipiperidinyi-1’-yl nebo skupinu kde R³ znamená atom vodíku nebo skupinu methyl,

Z znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl, a

R⁴ znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu C^{1 4}alkoxy, zbytek 1- nebo 4-piperidinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4methyl-1-piperazinyl nebo 1-piperidinyl, zbytek 1-methyl-4piperidinyloxy, skupinu 2-pyridinylamino, benzo[b]furan-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, nebo 1 H-indql-2-yl, skupinu fenyl, která může být popřípadě substituována zbytkem 4-methyl-1piperazinyl nebo 4-fenylmethyl-1 -piperazinyl, nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku, který je substituován v poloze ω skupinou amino, 2-pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-methyl-fenylamino, skupinou dimethylamino, zbytkem 1piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou fenyl, 4-pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl, 4-methyl-1 -piperazinyl, 4-(methyl-sulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl, 1-methyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo zbytkem 4-(1-piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, nebo v poloze ω skupinou amino, fenyl nebo fenylmethoxykarbonylamino a v poloze a skupinou amino, terc-butoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bi-piperidinyl-1’-yl}-acetyl}-amino}, přičemž výše uvedené alkylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny obsahují, pokud nebylo uvedeno jinak, 1 až 4 atomy uhlíku, a mohou být rozvětvené nebo

- 112- nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich

5 soli.

5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kterými jsou:

1,2,4-triazol-1-yl nebo 1 H-indolyl, skupinu fenyl, která je popřípadě substituována zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl nebo 4-fenylmethyl-1-piperazinyl, nebo rozvětvený nebo

20 nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou amino, fenyl,, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo Nmethylfenylamino, skupinou dimethylamino, zbytkem 125 piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-methylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-methyl-1 -piperazinyl, 4-(methylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dimethylaminoalkyl)-1-piperazinyl, 1-methyl-430 -piperidinyl nebo 1-piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1‘•i

- 107 -piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1 ’-meťhyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amino nebo 4-(1 -piperidinyl-methyl)-1-piperidinyl, a nezávisle v poloze a skupinou amino, skupinou terc5 butoxykarbonylamino nebo skupinou {{{[1,4’] bip ipe rid iny I-1 ’-yl}-acetyl}-amino, přičemž výše uvedené alkylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny, pokud nebylo uvedeno jinak, obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mohou být rozvětvené nebo io nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich 15 soli.

1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, • ···

- 102 pyrrolovým, N-methylpyrrolovým nebo chinolinovým kruhem, s 2(1 H)-oxochinolinovým kruhem, který může být popřípadě na atomu dusíku substituován alkylovou skupinou, nebo může být kondenzována s imidazolovým nebo N5 methylimidazolovým kruhem, nebo také dvě olefinické dvojné vazby některého z výše uvedených nenasycených heterocyklů mohou být kondenzovány vždy s jedním benzenovým kruhem, přičemž ve skupině R obsažené skupiny fenyl, pyridinyl, io diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl, 1,3thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methylpyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl stejně jako benzo-, thieno-, pyrido- a diazinokondenzované heterocykiy mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, di- nebo

15 trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, alkoxy, nitro, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsuifonyl, alkylsulfonylamino, fenyl, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, karboxy, dialkylamino, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, aminokarbonyl, alkyl20 -aminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, (4-morfolinyl)-karbonyl, (l-pyrrolidinyl)karbonyl, _ (1 -piperidinyl)-karbonyl, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl, (4-methyl-1piperazinyl)karbonyl, methylendioxy, aminokarbonyl-amino, alkanoyl, kyano, trifluormethoxy, trifluor25 -methylthio, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethyl-sulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R¹ znamená skupinu fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1 H-indol-3-yl, 1-methyl-1 H-indol-3-yl, 1-formyl-1 H-indol-3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, thiazolyl, 1 H-indazol-3-yl, 1-methyl-1H-indazol-3-yl, benzo-[b]fur-3-yl, benzo[b]thien-3-yl, pyridinyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, přičemž výše uvedené aromatické a heteroatomatické zbytky mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atomy uhlíku,

5 . fenylalkylovými skupinami, skupinami alkenyl, alkoxy, fenyl, fenylalkoxy, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, karboxy, dialkylamino, nitro, hydroxy, amino, alkylamino, acetylamino, propionylamino, methylsulfonyioxy, aminokarbonyl, alkyl-aminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkanoyl, kyano, ío tetrazolyl, fenyl, pyridinyl, thiazolyl, furyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethyl-sulfonyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R² znamená atom vodíku nebo skupinu C-i-3-alkyl, jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý aminovou,

15 [1,4’jbipiperidinyl-r-ylovou nebo alkylaminovou skupinu nebo skupinu

20 ' kde R³ je atom vodíku nebo alkylový zbytek,

Z je skupina karbonyl nebo sulfonyl a

R⁴ znamená skupinu alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, piperidinylový zbytek, který je popřípadě

25 substituován skupinou 1-methyi-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, skupinu pyridinylamino, benzofbjfuranyl, 1,2,4-triazol-1-yl nebo 1H-indolyl, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována zbytkem 4-alkyl-1-piperazinyl nebo

30 4-arylalkyl-1-piperazinyl, nebo také rozvětveným nebo . . if ··*· přímým alkylovým zbytkem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou amino, fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-alkyl5 -fenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4io -(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-ÍCvs-alkylj-N-ÍT-Cvs-alkyl-fl ,4’] b i p i perid i ny I-1-yl)amino nebo zbytkem 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, a

15 nezávisle v poloze a skupinou amino, terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidi nyl-1’yl}-acetyl}-amino}, přičemž výše uvedené alkylové a alkenylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny, pokud

20 nebylo uvedeno jinak, obsahují 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a hěteroaromatické zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo

25 různé, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich soli.

1. Substituované piperidiny obecného vzorce w kde

R znamená nasycený, jednonásobně nebo dvojnásobně nenasycený 5- až 7-členný heterocykl aza, diaza, triaza, oxaza, thiaza, thiadiaza nebo S,S-dioxidothiadiaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány přes atom is uhlíku nebo dusíku, a obsahují vedle atomu dusíku dvě sousední karbonyiové skupiny, na jednom z atomů dusíku mohou být substituovány alkylovou skupinou,

20 na jednom nebo dvou atomech uhlíku mohou být substituovány skupinou alkyl, fenyl, fenylmethyl, naftyl, bifenylyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3oxazolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methyl-pyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl, přičemž

25 substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemž dvojná vazba výše uvedených heterocyklú může být kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým,

₂ (XIII)

X x kde

X¹ a X², které mohou být stejné nebo různé, znamenají nukleofugní skupinu, nebo

g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý je skupina (XIV) kde Z je karbonylová skupina a R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo skupina 1 -piperidiny I, popřípadě substituovaná skupinou 1 -methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl

20 nebo piperidinyl, se provede reakce aminu obecného vzorce ···· ··

- 129 kde jeden z obou zbytků A^1d a Á^2d znamená atom vodíku, druhý • aminovou skupinu a R a R¹ jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, se sloučeninou obecného vzorce

H-R⁴ (XII’), kde R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo skupina 1-piperidinyl, popřípadě substituovaná skupinou 1-methyl-4io piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, a s deriváty kyseliny uhličité obecného vzorce

15 kde

X³ znamená skupinu fenoxy, jestliže X⁴ je skupina (1 H)-1,2,3,4-tetrazol-1-yl, skupinu 4-nitrofenoxy, jestliže X⁴ je skupina 4nitrofenoxy, a atom chloru, jestliže skupina X⁴ je skupina 2,4,5-trichlorfenoxy, nebo

h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý je skupina

H' (XIV) kde Z je sulfonylové skupina a R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo piperidinylový zbytek, který je popřípadě

- 130 - substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce ve které znamená jeden ze zbytků A^1e a A^2e atom vodíku a druhý 10 skupinu

Τ' (XVI)

15 kde R a R¹ jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, Z je skupina sulfonyl a Nu’ je odštěpitelná skupina, s aminem obecného vzorce

H-R⁴ (XII’), kde R⁴ je skupina amino, alkylamino nebo dialkylamino, nebo piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou 1methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo piperidinyl, nebo

25 i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu ···· ·0 • 0 0 0*0

- 131 (II) kde R⁴ znamená rozvětvený nebo přímý alkylový zbytek

5 obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze ω skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který můžebýt popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylaminoio -alkyl)-1 -piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyI, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyi-N-(1’-methyí[1,4’]bi-piperidinyl-1-yl)amino nebo 4-(1 -piperid inylmethyl)-1 -piperidinyl, a v poloze a může být substituován skupinou tercalkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}amino.},

15 se provede reakce dialkylaminu, piperidinu nebo piperazinu, který, může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyi-1-piperazinyl, 4-(alkylsu lfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylamino-alkyl)-1 -piperazinyl, 1-alkyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, ale který

20 je nesubstituovaný v poloze 1, 4-methyl-1-piperazinu, N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)aminu nebo 4-(1-piperidinyimethyl)-1piperidinu, se sloučeninou obecného vzorce (XVIII), kde jeden z obou zbytků A¹' a A²' znamená atom vodíku a druhý skupinu τ

····

- 132 R' (XIX) kde R, R¹, R² a R³ a Z jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, R⁴' znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který může být substituován v poloze io a skupinou terc-alkoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}acetyl}amino}, a Nu” znamená odštěpitelnou skupinu v poloze ω, nebo

j) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých A² znamená atom vodíku a A¹ znamená aminovou skupinu popřípadě

15 substituovanou alkylovými skupinami, nebo skupinu [1,4’]bipiperidinyi-1 ’-yl-:

se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (XX) (XX') ,

- 133 ·' • fc ···· kde R, R¹ a R² jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, s amoniakem, alkylaminem nebo [1,4’]bipiperidinylem, nebo

5 k) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu r^3/N\_z^^R (II) ¹⁰ kde R³ je jak definováno v některém z nároků 1 až 5, R⁴ znamená rozvětvený nebo přímý alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze a skupinou {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}-amíno} a v poloze ω může být

15 substituován skupinou fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-120 -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo 1 -piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(T-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)-amino nebo 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, a Z znamená karbonylovou skupinu,

25 se provede reakce kyseliny [1,4’]bipiperidinyl-1’-octové s aminem obecného vzorce ···· •9 0000 ·· (XXI), kde jeden z obou zbytků A^1k a A^2k znamená atom vodíku a druhý skupinu

R^4k (XXII) kde R, R¹ a R² jsou jak definováno výše, a R^4k znamená rozvětvený, nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze α skupinou amino a v poloze ω může být substituován skupinou fenyl, pyridinyl, fenoxy,

15 fenyrmethoxykarbonylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem 1 -piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyi, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyi-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-120 -piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo 1 -piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1 -piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1 -yl)-amino nebo 4-(1-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl, a Z znamená karbonylovou skupinu, nebo

25 I) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu

(II)

9999 ··

9 9 9999

- 135 kde R a Z jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, a R znamená skupinu 1,2-ethylen, která v poloze ω může být substituována skupinou amino, [1,4’]bipiperidinyl-1 -yl, fenylamino nebo

5 N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4diazepin-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, io zbytkem 4-methyl-1 -piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1'-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)-amino nebo zbytkem 4-(1-piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce n

'Ν'

A O ; kde skupiny R, R¹ a R² jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5 a jeden z obou zbytků A¹¹ a A²¹ znamená atom vodíku a druhý skupinu

-)R^^z^^· (XXIV) kde R³ a Z mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, s amoniakem, fenylaminem nebo N-alkyifenylaminem, s [1,4’]bipiperidinylem, dialkylaminem, piperidinem nebo piperazinem, ···· ·«

♦. ·

- 136 - ·· *· • ί» ♦ 9

9 · · • · · • · ·

Λ Λ · · · · který může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylamino-alkyl)-1-piperazinyl, 1 -aIkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, 1-methyl5 -piperazinem, N-methyl-N-(1’-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)-aminem nebo 4-(1-piperidinylmethyl)-piperidinem, nebo

m) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu

2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

- 105 R znamená jednonásobně nebo dvojnásobně nenasycený, 5- až 7členný heterocyklus aza, diaza, triaza nebo thiaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány atomem uhlíku nebo atomem dusíku, a

5 obsahují jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, na atomu uhlíku mohou být substituovány skupinou fenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methylpyrazolyl, io a přičemž olefinická dvojná vazba některého z výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzována s benzenovým, pyridinovým, diazinovým nebo chinolinovým kruhem nebo s 2(1 H)-oxochinolinovým kruhem, který může být na atomu dusíku popřípadě substituován skupinou methyl, nebo také dvě

15 olefinické dvojné vazby výše uvedených heterocyklů mohou být vždy kondenzovány s jedním benzenovým kruhem, přičemž skupiny fenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methylpyrazolyl, stejně jako benzo-, pyrido- a diazinokondenzované

2o heterocykly mohou být navíc v uhlíkové kostře mono-, dinebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, alkoxy, nitro, trifluormethyl, hydroxy, amino, acetylamino, acetyl, kyano nebo trifluormethoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

25 R¹ znamená skupinu fenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl, přičemž tyto aromatické zbytky mohou být mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými alkylovými skupinami, skupinami alkoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy, amino nebo

-.«fič

M

- 1Q6 acetylamino, přičemž susbstituenty mohou být stejné nebo různé, . ,

R² znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu amino, 5 methylamino nebo ethylamino, skupinu [1,4’]bipiperidinyl--1’-yl nebo skupinu (II) ,

10 kde R³ znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl,

Z znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl, a

R⁴ znamená skupinu alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, 4-piperidinylový zbytek, který může být popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl-, 415 -methyl-1-piperazinyl- nebo 1-piperidinyl, zbytek 1-methyl-4piperidinyloxy, skupinu pyridinylamino, benzo[b]furanyl,

3 4 kde R a Z jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, a R

15 znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je v poloze α aminosubstituován a v poloze ω ’ může být substituován skupinou amino, fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-alkylfenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který

20 může být popřípadě substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-J H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl, 4-(dialkylamino-alkyl)-1 -piperazinyl, 1 -alkyl-4-piperidinyl nebo piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1 ’-methyl[1,4’]bipiperi25 -dinyl-1-yl)-amino nebo zbytkem 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, se provede acidolýza sloučenin obecného vzorce

Ím (XXV) , ···* ·· • ft «···

- 137 ft · ·' · kde jeden z druhý skupinu obou zbytku A a A znamená atom vodíku a •H z (XXVI)

R, R¹, R² a Z jsou jak definováno v některém z kde skupiny nároků 1 až 5 a R^4m znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový io zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je v poloze a substituován skupinou alkoxykarbonyiamino a v poloze ω může být substituován skupinou amino, fenyl, pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxy-karbonylamino nebo N-alkyifenylamino, skupinou dialkylamino, zbytkem piperidinyl nebo piperazinyl, který může být popřípadě

15 substituován skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino, 4-morfolinyl, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl, 4-(alkyl-sulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl, 1 -alkyl-4piperidinyl nebo piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1-piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(1 ’-methyl[1,4’]bipiperidinyl-1 -yl)-amino nebo zbytkem 42o (1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl, nebo

n) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých jeden z obou zbytků A a A znamená atom vodíku a druhý skupinu

(II) • β ···· * · · « · • · • · ·· ··

- 138 ·· ···· kde R³ a Z jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, a R⁴ znamená rozvětvený nebo přímý alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze a skupinou {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}-amino} a v poloze ω volnou aminovou

5 skupinou, se provede acidolýza sloučeniny obecného vzorce (XXVII), kde jeden z obou zbytků A¹ⁿ a A²ⁿ znamená atom vodíku a druhý skupinu ,R

4n (XXVIII) kde R, R¹ a R² a Z jsou jak definováno v některém z nároků 1 až 5, a R⁴ⁿ znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek

20 obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze a skupinou amino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}-amino} a v poloze ω skupinou fenylmethoxykarbonylamino, a popřípadě se následně takto získaná sloučenina obecného vzorce (I)

25 rozdělí na své diastereomery a/nebo enantiomery, a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) se převede na své soli, zvláště na své fyziologicky přijatelné soli.

v« ···· • . · ·«·· *·

- 139 • a · · • · · · • · · · a • a a ·

9 · · «« «esa

12. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu nebo čištění protilátek.

3/ •··· ·· ·· ···· ·· * · · · · · · kde R³ je jak definováno v některém z nároků 1 až 5, Z je karbonylová skupina a R⁴ je skupina alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, 1-piperidinylový zbytek, který je popřípadě substituovaný skupinou 1-methyl-4-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl nebo 5 piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, skupina pyridinylamino nebo 1,2,4-triazol-1 -yl, se provede reakce aminu obecného vzorce (VII) _r kde jedna ze skupin A^1b a A^2b znamená atom vodíku a druhá je skupina (VIII) kde R, R¹, R² a R³ jsou jak definováno v některém z nároků 1 až

20 5, se sloučeninou obecného vzorce

H-R^4f (XII),

25 kde R^4f je skupina alkoxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino,

3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých

R znamená jednonásobně nenasycený, 5- až 7-členný heterocykl diaza nebo triaza,

20 přičemž výše uvedené heterocykly jsou navázány přes atom dusíku, obsahují karbonylovou skupinu sousedící s atomem dusíku, a navíc mohou být na atomu uhlíku substituovány fenylovou 25 skupinou, a přičemž olefinická dvojná vazba výše uvedených nenasycených heterocyklů může být substituována benzenovým nebo chinolinovým kruhem nebo 2(1 H)-oxochinolinovým kruhem, který může být popřípadě ·' * *

- 108 substituovaný na atomu dusíku methylovou skupinou, nebo mohou také být dvě olefinické dvojné vazby výše uvedeného nenasyceného heterocyklů kondenzovány vždy s jedním benzenovým kruhem,

5 přičemž fenylové skupiny obsažené ve skupině R stejně jako benzokondenzované heterocykly mohou být v uhlíkové kostře navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl, methoxy, nitro, trifluormethyl, hydroxy, amino, acetylamino, acetyl, kyano to nebo trifluormethoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, s výhodou však jsou nesubstituovaná nebo monosubstituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl nebo methoxy,

R¹ znamená fenylovou skupinu, která může být popřípadě mono-, di15 nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami -methyl, methoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy nebo amino, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R² znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, a jeden ze zbytků A¹ a A² znamená atom vodíku a druhý skupinu amino

20 ' nebo methylamino, skupinu [1,4’]bipiperidinyl-1’-yl nebo skupinu ^(II) '

25 kde R³ znamená atom vodíku nebo skupinu methyl,

Z znamená skupinu karbonyl nebo sulfonyl, a

R znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu C1.5-alkoxy, zbytek 1- nebo 4-piperidinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou 1-methyi-4-piperidinyl, 4-

-methyl-1-piperazinyl nebo 1-piperidinyl, zbytek 1-methyl-4-piperidinyloxy, skupinu 2-pyridinyiamino, benzo[b]furan-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl nebo 1 H-indol-2-yl, skupinu fenyl, která je popřípadě substituovaná skupinou 4-methyl-1-piperazinyl

5 nebo 4-fenylmethyl-1 -piperazinyl nebo také rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, který je substituován v poloze ω skupinou amino, fenyl, 2-pyridinyl, fenoxy, fenylamino, fenylmethoxykarbonylamino nebo N-methylio -fenylamino, skupinou dimethylamino, zbytkem 1piperidinyl nebo 1-piperazinyl, který může být popřípadě substituovaný skupinou fenyl, pyridinyl, dimethylamino,

4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých

R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl, 1,3-di-hydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl, 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]io -ch inolin-3-y 1, 1,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl,

4-morfolinyl, 4-methylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl,

15 4-(3-dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl, (2-dimethyl-aminoethyl)-1-piperazinyl, 1-methyl-4-piperidinyl nebo 1-piperidinyl, zbytkem 4-methyl-1 -piperazinyl, zbytkem N-methyl-N-(r-methyl-[1,4’]bipiperidinyl-1 -yl)amino nebo zbytkem 4-(1 -piperidinylmethyl)-1 -piperidinyl,

20 nebo v poloze α skupinou amino, terc-butoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}-amino}, nebo v poloze ω skupinou amino, fenyl nebo fenylmethoxykarbonylamino a v poloze α skupinou

25 amino, terc-butoxykarbonylamino nebo {{{[1,4’jbi-p iperid i ny I-1 ’-yl}-acetyl}-amino}, přičemž výše uvedené alkylové skupiny nebo ve výše uvedených zbytcích obsažené alkylové skupiny obsahují, pokud nebylo uvedeno jinak, 1 až 4 atomy uhlíku, a mohou být rozvětvené nebo

30 nerozvětvené, a výše uvedené aromatické a heteroaromatické ' -.A* ..

···« ί . I

- 110 zbytky mohou být navíc mono-, di- nebo trisubstituovány atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami kyano nebo hydroxy, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery a jejich soli.

5 13. Použití značených sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 při testech RIA nebo ELISA nebo jako diagnostický nebo analytický pomocný prostředek při výzkumu nervových přenašečů.