EA005600B1 - Замещенные пиперидины, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны замещенные пиперидины общей формулыв которой А, А, R, Rи Rимеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, при этом такие соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего свойствами CGRP-антагонистов, а также описаны содержащие эти соединения лекарственные средства, применение этих соединений и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиперидинам общей формулы

О ₂ А² (I)

А* О их таутомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям, с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, к их применению и к способу их получения.

В приведенной выше общей формуле (I)

К означает насыщенный, однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или 8,8-диоксидотиадиазагетероцикл, причем вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота и содержат одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, у одного из атомов азота могут быть замещены алкилом, у одного или двух атомов углерода могут быть замещены алкилом, фенилом, фенилметилом, нафтилом, дифенилилом, пиридинилом, диазинилом, фурилом, тиенилом, пирролилом, 1,3-оксазолилом, 1,3-тиазолилом, изоксазолилом, пиразолилом, 1-метилпиразолилом, имидазолилом или 1-метилимидазолилом, при этом заместители могут быть идентичными или различными, и двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым, диазиновым, 1,3-оксазольным, тиофеновым, фурановым, тиазольным, пиррольным, Ν-метилпиррольным или хинолиновым кольцом, с необязательно замещенным у атома азота алкилом 2(1Н)-оксохинолиновым кольцом или с имидазольным либо Ν-метилимидазольным кольцом или же две олефиновые двойные связи одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов в каждом случае могут быть сконденсированы с бензольным кольцом, причем содержащиеся в К фенильные, пиридинильные, диазинильные, фурильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-оксазолильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные, 1 -метилпиразолильные, имидазолильные или 1-метилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными, алкокси-, нитро-, алкилтио-, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфониламино-, фенил-, трифторметильными, алкоксикарбонильными, карбокси-, диалкиламино-, гидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, аминокарбонильными, алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, (4морфолинил)карбонильными, (1-пирролидинил)карбонильными, (1-пиперидинил)карбонильными, (гексагидро-1-азепинил)карбонильными, (4-метил-1-пиперазинил)карбонильными, метилендиокси-, аминокарбониламино-, алканоильными, циано-, трифторметокси-, трифторметилтио-, трифторметилсульфинильными или трифторметилсульфонильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или различными,

К¹ означает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 1-формил-1Ниндол-3-ил, 4-имидазолил, 1-метил-4-имидазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, тиазолил, 1Н-индазол-3-ил, 1метил-1Н-индазол-3-ил, бензо[Ь]фур-3-ил, бензо[Ь]тиен-3-ил, пиридинил, хинолинил или изохинолинил, при этом вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными группами, циклоалкильными группами с 3-8 атомами углерода, фенилалкильными группами, алкенильными, алкокси-, фенильными, фенилалкокси-, трифторметильными, алкоксикарбонильными, карбокси-, диалкиламино-, нитро-, гидрокси-, амино-, алкиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, метилсульфонилокси-, аминокарбонильными, алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, алканоильными, циано-, тетразолильными, фенильными, пиридинильными, тиазолильными, фурильными, трифторметокси-, трифторметилтио-, трифторметилсульфинильными или трифторметилсульфонильными группами, причем заместители могут быть идентичными или различными,

К² означает атом водорода или С^алкил, один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает аминогруппу, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или алкиламиногруппу либо группу формулы _Κ3/^Ν·\_ζ/^Κ’ (II) в которой

К³ представляет собой атом водорода или алкильный остаток,

Ζ представляет собой карбонил или сульфонил и

К⁴ представляет собой алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или пиперидинилом пиперидинильный остаток, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток, пиридиниламино-, бензо[Ь]фуранильную, 1,2,4-триазол-1ильную или 1Н-индолильную группу, необязательно замещенный 4-алкил-1-пиперазинильным или 4арилалкил-1-пиперазинильным остатком фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвлен-1005600 ный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении может быть замещен амино-, фенильной, пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или Ν-алкилфениламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной,

4-(алкилсульфонил)-1 -пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1 -алкил-4-пипе- ридинильной или пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4метил-1-пиперазинильным остатком, М(С|_-3алкил)-№(Г-С|_-3алкил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком и независимо от этого в α-положении может быть замещен амино-, трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил} амино} группой, при этом вышеуказанные алкильные и алкенильные группы или содержащиеся в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 5 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, циано- или гидроксигруппами, причем заместители могут быть идентичными или различными.

Настоящее изобретение относится также к соответствующим рацематам, если соединения общей формулы I имеют только один хиральный центр. Однако в объем изобретения включены и отдельные диастереомерные пары антиподов или смеси таких антиподов, в виде которых соединения общей формулы (I) могут существовать при наличии у них более одного хирального центра, а также отдельные оптически активные энантиомеры, из которых состоят вышеуказанные рацематы.

Соединения общей формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, основанными на их селективной активности в качестве ССКР-антагонистов. Другими объектами изобретения являются содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и их получение.

К предпочтительным соединениям вышеприведенной общей формулы I относятся соединения, в которых

К означает однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза- или тиазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота и содержат одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены у атома углерода фенилом, пиридинилом, диазинилом, тиенилом, пирролилом, 1,3-тиазолилом, изоксазолилом, пиразолилом или 1-метилпиразолилом и олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым, диазиновым или хинолиновым кольцом либо с необязательно замещенным у атома азота метилом 2(1Н)-оксохинолиновым кольцом или же две олефиновые двойные связи одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов в каждом случае могут быть сконденсированы с бензольным кольцом, причем содержащиеся в К фенильные, пиридинильные, диазинильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные или 1-метилпиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными, алкокси-, нитро-, трифторметильными, гидрокси-, амино-, ацетиламино-, ацетильными, циано- или трифторметоксигруппами, при этом заместители могут быть идентичными или различными,

К¹ означает фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, причем указанные ароматические остатки могут моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, разветвленными или неразветвленными алкильными группами, алкокси-, трифторметильными, нитро-, гидрокси-, амино- или ацетиламиногруппами, при этом заместители могут быть идентичными или различными,

К² означает атом водорода или метил, один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает амино-, метиламино- или этиламиногруппу, [1,4']бипиперидинил-1'-ильную группу либо группу формулы

И1) в которой

К³ представляет собой атом водорода, метил- или этил,

Ζ представляет собой карбонил или сульфонил и

К⁴ представляет собой алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или 1-пиперидинилом 1- либо 4пиперидинильный остаток, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток, пиридиниламино-, бензо[Ь]фуранильную, 1,2,4-триазол-1-ильную или 1Н-индолильную группу, необязательно замещенный 4-метил-1пиперазинилом или 4-фенилметил-1-пиперазинилом фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении может быть замещен амино-, фенильной, пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или Νметилфениламиногруппой, диметиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридиниль-2005600 ной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-метил-1пиперазинильной, 4-(метилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диметиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-метил-4-пиперидинильной или 1-пиперидинильной группой 1-пиперидинильным или 1пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, Х-метил-Х-(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком и независимо от этого может быть замещен в α-положении амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил1'-ил} ацетил} амино (-группой, при этом вышеуказанные алкильные группы или содержащиеся в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, циано-или гидроксигруппами, причем заместители могут быть идентичными или различными. их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли.

Более предпочтительными соединениями вышеприведенной общей формулы I являются соединения, в которых

К означает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены у атома углерода фенилом и олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным или хинолиновым кольцом либо с необязательно замещенным у атома азота метилом 2(1Н)-оксохинолиновым кольцом или же две олефиновые двойные связи одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов в каждом случае могут быть сконденсированы с бензольным кольцом, причем содержащиеся в К фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, метальными, метокси-, нитро-, трифторметильными, гидрокси-, амино-, ацетиламино-, ацетильными, циано- или трифторметоксигруппами, при этом заместители могут быть идентичными или различными, предпочтительно, однако, являются незамещенными или монозамещены атомом фтора, хлора или брома, метилом или метоксигруппой,

К¹ означает необязательно моно-, ди- или тризамещенный атомами фтора, хлора или брома, метильными, метокси-, трифторметильными-, нитро-, гидрокси- или аминогруппами фенил, при этом заместители могут быть идентичными или различными, К² означает атом водорода или метил и один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает амино- или метиламиногруппу, [1,4']бипиперидинил-1'-ильную группу либо группу формулы

в которой

К³ представляет собой атом водорода или метил, Ζ представляет собой карбонил или сульфонил и К⁴ представляет собой разветвленную или неразветвленную С_1-5алкоксигруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинильной, 4-метил-1-пиперазинильной или 1-пиперидинильной группой 1- либо

4-пиперидинильный остаток, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток, 2-пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2ильную, 1,2,4-триазол-1-ильную или 1Н-индол-2-ильную группу, необязательно замещенный 4-метил-1пиперазинильным или 4-фенилметил-1-пиперазинильным остатком фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении замещен амино-, фенильной, 2-пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или Х-метилфениламиногруппой, диметиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-метилгексагидро-1 Н-1,4диазепин-1-ильной, 4-метил-1-пиперазинильной, 4-(метилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинильной, (2-диметиламиноэтил)-1-пиперазинильной, 1-метил-4-пиперидинильной или 1-пиперидинильной группой 1-пиперидинильным или 1-пиперазинильным остатком, 4метил-1-пиперазинильным остатком, Х-метил-Х-(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком или в α-положении замещен амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'ил} ацетил} амино} группой либо в ω-положении замещен амино-, фенильной или фенилметоксикарбониламиногруппой, а в αположении замещен амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил} амино} группой, при этом вышеуказанные алкильные группы или содержащиеся в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, циано- или гидроксигруппами, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли.

-3005600

Наиболее предпочтительными соединениями вышеприведенной общей формулы (I) являются соединения, в которых

К означает 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил, 1,3-дигидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил, 1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил, 1,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил, 1,3-дигидро-5-метил-2,4(2Н,5Н)-диоксоимидазо[4,5-с] хинолин-3-ил, 5,7-дигидро-6-оксо-1,3-дибензодиазепин-5-ил или 1,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил, при этом вышеуказанные бициклические гетероциклы дополнительно могут быть монозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, К¹ означает необязательно моно-, ди- или тризамещенный атомами фтора, хлора или брома, гидрокси- или аминогруппами фенил, при этом заместители могут быть иден тичными или различными,

К² означает атом водорода или метил и один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает амино- или метиламиногруппу, [1,4']бипиперидинил-1'-ильную группу либо группу формулы

в которой

К³ представляет собой атом водорода или метил, Ζ представляет собой карбонил или сульфонил и

К⁴ представляет собой разветвленную или неразветвленную С_1-4алкоксигруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или 1-пиперидинилом 1- либо 4пиперидинильный остаток, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток, 2-пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2ильную, 1,2,4-триазол-1-ильную или 1Н-индол-2-ильную группу, необязательно замещенный 4-метил-1пиперазинилом или 4-фенилметил-1-пиперазинилом фенил или же имеющий от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ωположении замещен амино-, 2-пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламиноили Ν-метилфениламиногруппой, диметиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, 4пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-метилгексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4метил-1-пиперазинильной, 4-(метилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(3-диметиламинопропил)-1пиперазинильной, 1-метил-4-пиперидинильной или 1-пиперидинильной группой 1-пиперидинильным или 1 -пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, №метил-№(1'-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком или в ωположении замещен амино-, фенильной или фенилметоксикарбониламиногруппой, а в α-положении замещен амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-группой, при этом вышеуказанные алкильные группы или содержащиеся в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 4 атомом углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, циано- или гидроксигруппами, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли.

В качестве примера особо предпочтительных соединений можно назвать следующие:

(1) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-2-[(1,1 -диметилэтоксикарбонил)метиламино]- 1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (2) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-2-{{{[1,4'] бипиперидинил-1'-ил} ацетил} метиламино }-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (3) (К,8)-2-[(ацетил)метиламино]-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (4) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил}-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1,4-бутандион, (5) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил}-2-{[4-(диметиламино)-1-оксобутил]амино}-1,4-бутандион, (6) (К, 8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил}-1,4-бутандион , (7) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил }-2-{{{1'-метил-[ 1,4']бипиперидинил-4-ил} карбонил} амино} - 1,4-бутандион, (8) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил }-2-{ [(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (9) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфеннл)-1-{4-[5-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-3-ил]-1 -пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино }-1,4-бутандион, (10) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[5,7-дигидро-6(6Н)-оксодибензо[й,£][1,3]диазепин-5ил]-1 -пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино} - 1,4-бутандион, (11) (К, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)- 1-{4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксо-4-фенил-1-имидазолил]-1пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (12) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]1-пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион,

-4005600 (13) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-5(5Н)-оксо-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил]1-пиперидинил}-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино }-1,4-бутандион, (14) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[7-метокси-2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино }-1,4-бутандион, (15) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (16) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3-дигидробензимидазол-1-ил]-1-пиперидинил}-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино }-1,4-бутандион, (17) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (18) (В,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]- 1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (19) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (20) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]карбонил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (21) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}карбонил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (22) (В, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]ацетил}амино }-1{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (23) (В, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (24) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[(1-метил-4-пиперидинил)окси]карбонил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (25) (В,8)-2-(ацетиламино)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3 -ил] - 1-пиперидинил }-1,4-бутандион, (26) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (27) (В, 8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-{{[4-(4-метил-1 -пиперазинил)-1-пиперидинил] ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (28) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (29) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}этил}сульфонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил }-1,4-бутандион, (30) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино }-2-метил-1{ 4-[2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (31) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил]-1 -пиперидинил}-2-(феноксиацетиламино)-1,4-бутандион, (32) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-хлорфеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (33) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-гидроксифеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-

1.3.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (34) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-бромфеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (35) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-цианофеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (36) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(бензо[Ь]фуран-2-карбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-

1.3.4.5- тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (37) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-карбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (38) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1Н-индол-2-карбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (39) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(фениламиноацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (40) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(Ы-метилфениламино)ацетиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (41) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(Ы-метил-4-хлорфениламино)ацетиламино]-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (42) (В, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (43) (В,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридинилацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион,

-5005600 (44) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридиниламинокарбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (45) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]ацетил}амино}-1{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (46) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-пиридинил)-1-пиперазинил]ацетил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (47) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{4-[4-(1-метилэтил)-1 -пиперазинил]-1 -пиперидинил} ацетил } амино }-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5 -тетрагидро -1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4бутандион, (48) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-1-пиперидинил] ацетил } амино }-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро -1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-

1.4- бутандион, (49) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1 -пиперидинил}ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (50) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{4-[4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил}ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (51) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (52) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-1-оксопропил}амино}1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (53) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{Х-метил-Х-{1'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил}амино}ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (54) (К, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(1-пиперидинилметил)-1 -пиперидинил] ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (55) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]-1-оксопропил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (56) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бензоиламино]-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (57) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-фенилметил-1-пиперазинил)бензоиламино]-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (58) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-(1,1-диметилэтоксикарбониламино)-1-оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)гексил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (59) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-амино-1-оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)гексил] амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (60) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-1-оксопропил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (61) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-оксо-6(фенилметоксикарбониламино)гексил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил] -1 -пиперидинил} - 1,4-бутандион, (62) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]этил} сульфонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (63) (К,§)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-[4-(4-метил-1-пиперидинил)-1-пиперазинил]этил} сульфонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (64) 2-{[6-амино-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-оксогексил]амино}-4-(4-амино-

3.5- дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (65) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-(1,1-диметилэтоксикарбониламино)-1-оксопропил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил}-1,4-бутандион, (66) 2-{[2-амино-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-оксопропил]амино}-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (67) (К,8)-3-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-4-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (68) (К,8)-4-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин3-ил]- 1-пиперидинил}-3-{{ [4-(4-пиридинил)-1-пиперазинил]ацетил}амино }-1,4-бутандион,

-6005600 (69) (К,8)-4-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-3-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5 -тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион и их соли.

Особо следует отметить подгруппу соединений общей формулы (I), в которых

К означает насыщенный, однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или 8,8-диоксидотиадиазагетероцикл, причем вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота и могут содержать одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, у одного из атомов азота могут быть замещены алкилом, у одного или двух атомов углерода могут быть замещены алкилом, фенилом, фенилметилом, нафтилом, дифенилилом, пиридинилом, диазинилом, фурилом, тиенилом, пирролилом, 1,3-оксазолилом, 1,3-тиазолилом, изоксазолилом, пиразолилом, 1-метилпиразолилом, имидазолилом или 1-метилимидазолилом, при этом заместители могут быть идентичными или различными и двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с бензольным, пиридиновым, диазиновым, 1,3оксазольным, тиофеновым, фурановым, тиазольным, пиррольным, Ν-метилпиррольным или хинолиновым кольцом, с необязательно замещенным у атома азота алкилом 2(1Н)-оксохинолиновым кольцом или с имидазольным либо Ν-метилимидазольным кольцом или же две олефиновые двойные связи одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов в каждом случае могут быть сконденсированы с бензольным кольцом, причем содержащиеся в К фенильные, пиридинильные, диазинильные, фурильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-оксазолильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные, 1метилпиразолильные, имидазолильные или 1-метилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными, алкокси-, нитро-, алкилтио-, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфониламино-, фенильными, трифторметильными, алкоксикарбонильными, карбокси-, диалкиламино-, гидрокси-, амино-, ацетиламино-, пропиониламино-, аминокарбонильными, алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, (4-морфолинил)карбонильными, (1-пирролидинил)карбонильными, (1-пиперидинил)карбонильными, (гексагидро-1-азепинил)карбонильными, (4-метил-1-пиперазинил)карбонильными, метилендиокси-, аминокарбониламино-, алканоил-, циано-, трифторметокси-, трифторметилтио-, трифторметилсульфинильными или трифторметилсульфонильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или различными,

К¹ означает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 1-формил-1Ниндол-3-ил, 4-имидазолил, 1-метил-4-имидазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, тиазолил, 1Н-индазол-3-ил, 1метил-1Н-индазол-3-ил, бензо [Ъ]фур-3-ил, бензо[Ъ]тиен-3-ил, пиридинил, хинолинил или изохинолинил, при этом вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, алкильными группами, циклоалкильными группами с 3-8 атомами углерода, фенилалкильными, алкенильными, алкокси-, фенильными, фенилалкокси-, трифторметильными, алкоксикарбонильными, карбокси-, диалкиламино-, нитро-, гидрокси-, амино-, алкиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, метилсульфонилокси-, аминокарбонильными, алкиламинокарбонильными, диалкиламинокарбонильными, алканоильными, циано-, тетразолильными, фенильными, пиридинильными, тиазолильными, фурильными, трифторметокси-, трифторметилтио-, трифторметилсульфинильными или трифторметилсульфонильными группами, причем заместители могут быть идентичными или различными, К² означает атом водорода, один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает аминогруппу, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или алкиламиногруппу либо группу формулу

I 4 _Κ ³/^Ν\_ζ/^Κ (II) в которой

К³ представляет собой атом водорода или алкильный состаток,

Ζ представляет собой карбонил или сульфонил и

К⁴ представляет собой алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1пиперазинилом или пиперидинилом пиперидинильный остаток, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток или же имеющий от 1 до 4 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении может быть замещен диалкиламиногруппой, необязательно замещенным диметиламиногруппой, 4-метил-1-пиперазинилом или пиперидинилом пиперидинильным остатком или 4-метил-1пиперазинильным остатком, при этом вышеуказанные алкильные и алкенильные группы или содержащиеся в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 5 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными.

-7005600

Соединения общей формулы I получают по методам, которые в принципе известны. Рассмотренные ниже методы зарекомендовали себя как наиболее приемлемые для получения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I.

а) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которых А¹ и А² имеют вышеуказанные значения, за исключением необязательно замещенной алкилом аминогруппы, карбоновую кислоту общей формулы

в которой А^1а и А^2а имеют указанные выше для А¹ и А² значения, за исключением необязательно замещенной алкилом аминогруппы, а К и К имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции сочетания с соединением общей формулы (IV) в которой К имеет вышеуказанные значения.

Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, ИоиЬеп-^еу1, Ме1йобеп бег Огдашзейеп Сйет1е, т. 15/2), при этом используют, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторофосфат либо тетрафтороборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-У,У-У',У'-тетраметилурония (ГЕТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторофосфат 1Н-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Добавление 1-гидроксибензотриазола (ГОЕТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ) позволяет дополнительно при необходимости подавить возможную рацемизацию, соответственно повысить скорость реакции. Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (Ν-МП) или их смеси, при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +25°С. При необходимости в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно используют Νэтилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига).

Другим пригодным для синтеза соединений общей формулы I методом сочетания является так называемый ангидридный метод (см. также М. Вос1ап8/ку, Рерйбе Сйет181гу, изд-во 8ргтдег-Уег1ад 1988, с. 58-59; М. Вобапз/ку, Ргше1р1е8 о£ Рерйбе ЗуЩйеыз, изд-во 8ргтдег-Уег1ад 1984, с. 21-27). Предпочтительным при этом является метод смешанных ангидридов, проводимый по методике Уаидйап (1.К. Уаидйап 1г., I. Атег. Сйет. 8ое. 73: 3547 (1951)), согласно которой при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4-метилморфолин или 4этилморфолин, из подвергаемых сочетанию карбоновой кислоты общей формулы (III) и моноизобутилового эфира угольной кислоты получают смешанный ангидрид. Процесс получения такого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами проводят так называемым методом осуществления реакции в одном реакционном аппарате с применением вышеуказанных растворителей при температуре от -20 до +25°С, предпочтительно от 0 до +25°С.

б) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которых А¹ и А² имеют вышеуказанные значения, за исключением необязательно замещенной алкилом аминогруппы, соединение общей формулы

в которой А^1а и А^2а имеют вышеуказанные для А¹ и А² значения, за исключением необязательно заме12 щенной алкилом аминогруппы, К и К имеют вышеуказанные значения, а N4 означает уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном фрагменте, необязательно моно-, ди- или тризамещенную атомами хлора или брома, метильными или нитрогруппами фенилсульфонилокси- или нафтилсульфонилоксигруппу, при этом заместители могут быть идентичными или различными, 1Н-имидазол-1-ил, необязательно замещенный в углеродном скелете 1 или 2 метильными группами 1Н-пиразол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил, винил, пропаргил, и-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, пиранил либо пиридинил, диметиламинилокси-, 2(1Н)-оксопиридин-1-илокси-, 2,5-диоксопирролидин-1-илокси-, фталимидилокси-, 1Н-бензотриазол-1илокси- или азидогруппу, подвергают реакции сочетания с соединением общей формулы (IV)

-8005600 в которой К имеет вышеуказанные значения.

Вышеописанное взаимодействие проводят в условиях реакции Шоттена-Баумана или реакции Айнхорна, т.е. компоненты вводят в реакцию в присутствии по меньшей мере одного эквивалента вспомогательного основания при температуре от -50 до +120°С, предпочтительно от -10 до +30°С, и необязательно в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительны гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Ν-этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителя предпочтительны, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон либо их смеси, при этом при применении в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорастворителя.

в) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы (II) в которой К³ имеет вышеуказанные значения, К⁴ означает бензо [Ъ]фуранил или 1Н-индолил, необязательно замещенный 4-алкил-1-пиперазинилом или 4-арилалкил-1-пиперазинилом фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ωположении может быть замещен пиридинильной, фенильной, фенокси- или фенилметоксикарбониламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4-метил1-пиперазинильным остатком, №метил-№(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком и независимо от этого может быть замещен в αположении трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-группой, и Ζ означает карбонил, карбоновую кислоту общей формулы

в которой К⁴ означает бензо[Ъ]фуранил или 1Н-индолил, необязательно замещенный 4-алкил-1пиперазинилом или 4-арилалкил-1-пиперазинилом фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении может быть замещен пиридинильной, фенильной, фенокси- или фенилметоксикарбониламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4алкилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, \-метил-\-(Г-метил-|1,4'|бининериди11ил-1-ил)ами11о- или 4-(1-пиперидинилметил)-1пиперидинильным остатком и независимо от этого может быть замещен в α-положении треталкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-группой, подвергают реакции сочетания с амином общей формулы

к' (VII)

в которой один из остатков А^1Ъ и А^2Ъ означает атом водорода, а другой означает остаток формулы в которой К, К¹, К² и К³ имеют вышеуказанные значения.

Эту реакцию сочетания предпочтительно проводить с применением известных из химии пептидов методов (см., например, НоиЪеп-Шеу1, МеШобеп бег Огдатзейеп СБетте, т. 15/2), при этом используют, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторофосфат либо тетрафтороборат О-(1Нбе11зотриазол-1-ил)-\,\-\',\'-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторофосфат 1Н-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Добавление 1-гидроксибензотриазола

-9005600 (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ) позволяет дополнительно при необходимости подавить возможную рацемизацию, соответственно повысить скорость реакции. Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (Ν-МП) или их смеси, при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +25°С. При необходимости в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно используют Ν-этилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига).

Другим пригодным для синтеза соединений общей формулы I методом сочетания является так называемый ангидридный метод (см. также М. Водапзгку, РернОе СЬешЫгу, изд-во 8рппдег-Уег1ад 1988, с. 58-59; М. Вос1ап8/к\^;, Рппщр1е8 о£ РерПс1е 8уп£йе818, изд-во 8рппдег-Уег1ад 1984, с. 21-27). Предпочтительным при этом является метод смешанных ангидридов, проводимый по методике УаидБап (БК. УаидБап 1г., I. Атег. СЬет. 8ое. 73: 3547 (1951)), согласно которой при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4-метилморфолин или 4этилморфолин, из подвергаемых сочетанию карбоновой кислоты общей формулы У1 и моноизобутилового эфира угольной кислоты получают смешанный ангидрид. Процесс получения такого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами проводят так называемым методом осуществления реакции в одном реакционном аппарате с применением вышеуказанных растворителей при температуре от -20 до +25°С, предпочтительно от 0 до +25°С.

г) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы

Τ’ .

(II) в которой К³ имеет вышеуказанные значения, К⁴ означает бензо [Ь] фуранил или 1Н-индолил, необязательно замещенный 4-алкил-1-пиперазинилом или 4-арилалкил-1-пиперазинилом фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ωположении может быть замещен пиридинильной, фенильной, фенокси- или фенилметоксикарбониламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4-метил1-пиперазинильным остатком, Мметил-М(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком и в α-положении может быть замещен треталкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил} ацетил} амино }-группой, и Ζ означает карбонил, соединение общей формулы

в которой Νυ означает уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном фрагменте, необязательно моно-, диили тризамещенную атомами хлора или брома, метильными или нитрогруппами фенилсульфонилоксиили нафтилсульфонилоксигруппу, при этом заместители могут быть идентичными или различными, 1Нимидазол-1-ил, необязательно замещенный в углеродном скелете 1 или 2 метильными группами 1Нпиразол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил, винил, пропаргил, п-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, пиранил или пиридинил, диметиламинилокси-, 2(1 Н)-оксопиридин-1-илокси-, 2,5-диоксопирролидин-1-илокси-, фталимидилокси-, 1Н-бензотриазол-1-илокси- или азидогруппу, а К⁴ означает бензо[Ь]фуранил или 1Н-индолил, необязательно замещенный 4-алкил-1-пиперазинилом или 4-арилалкил-1-пиперазинилом фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении может быть замещен пиридинильной, фенильной, фенокси- или фенилметоксикарбониламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4-метил1-пиперазинильным остатком, №метил-М(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком и в α-положении может быть замещен трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}группой, подвергают реакции сочетания с амином общей формулы

-10005600 (VII)

А^1Ь О _2ь в которой К, К¹ и К² имеют вышеуказанные значения и один из остатков А^1Ь и А^2Ь означает атом водорода, а другой означает остаток формулы ₃ в³^н (νιιι>

в которой К³ означает атом водорода или алкил.

Вышеописанное взаимодействие проводят в условиях реакции Шоттена-Баумана или реакции Айнхорна, т.е. компоненты вводят в реакцию в присутствии по меньшей мере одного эквивалента вспомогательного основания при температуре от -50 до +120°С, предпочтительно от -10 до +30°С, и необязательно в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительны гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Ν-этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло [2,2,2] октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителя предпочтительны, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон либо их смеси, при этом при применении в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорас творителя.

д) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает необязательно замещенную алкилом аминогруппу, соединение общей формулы

в которой один из двух остатков А^1с и А^2с означает атом водорода, а другой означает группу формулы

в которой К⁵ означает трет-алкильную группу, а К, К¹, К² и К³ имеют вышеуказанные значения, подвер гают ацидолизу.

Для такого ацидолиза предпочтительно использовать трифторуксусную кислоту, при этом реакцию проводят с применением инертного растворителя, например дихлорметана, или без него и предпочтительно в отсутствие воды. Эту реакцию проводят при температуре от -50 до +90°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Как эффективный зарекомендовал себя также ацидолиз соединений общей формулы (X), проводимый с использованием раствора соляной кислоты в метаноле при кипячении с обратным холодильником, однако, при этом согласно полученным на практике данным нельзя полностью исключить воздействие на карбоксамидную и сложноэфирную функции, и поэтому предпочтение, как правило, следует отдавать трифторуксусной кислоте.

е) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы

в которой К³ имеет вышеуказанные значения, Ζ означает карбонил и К⁴ означает алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил1-пиперазинилом или пиперидинилом 1-пиперидинил, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток, пиридиниламино- или 1,2,4-триазол-1-ильную группу, амин общей формулы

в которой один из остатков А^1Ь и А^2Ь означает атом водорода, а другой означает остаток формулы

-11005600

Κ^3Χ'^Ν''Η (^νΙΙΙ>

в которой К, К¹, К² и К³ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н-К^4Г (XII) в которой К^4Г означает алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или пиперидинилом 1-пиперидинил, 1-метил4-пиперидинилоксиостаток, пиридиниламино- или 1,2,4-триазол-1-ильную группу, а также с производным угольной кислоты общей формулы _χΑ_χ2 (XIII) в которой Х¹ и X², которые могут быть идентичными или различными, в каждом случае означают нуклеофобную группу, предпочтительно 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, трихлорметокси-, 2,5диоксопирролидин-1-илоксигруппу или же атом хлора.

Эти реакции, которые в принципе являются двухстадийными, обычно проводят по методу осуществляения реакций в одном реакционном аппарате, причем в предпочтительном варианте на первой стадии один из обоих компонентов XII или VII в пригодном для этой цели растворителе при более низкой температуре вводят в реакцию с эквимолярным количеством производного угольной кислоты общей формулы XIII, после чего по меньшей мере в эквимолярном количестве добавляют другой из компонентов VII или XII и завершают взимодействие при более высокой температуре. Если компонентом общей формулы XII является спирт, то реакцию можно также ускорить добавлением каталитических количеств соответствующего алкоголята или имидазолнатрия, однако, если соединение общей формулы VII является первичным амином, то необходимость в катализаторах обычно отсутствует. Взаимодействие с бис(трихлорметил)карбонатом предпочтительно проводить в присутствии по меньшей мере 2 эквивалентов (в пересчете на бис(трихлорметил)карбонат) третичного основания, например триэтиламина, Νэтилдиизопропиламина, пиридина, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ена, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. В качестве растворителей, которые должны быть безводными, можно использовать, например, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, №метил-2пирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или ацетонитрил, а при использовании бис(трихлорметил)карбоната в качестве карбонильного компонента предпочтительны безводные хлорированные углеводороды, например дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен. Реакции на первой стадии проводят при температуре от -30 до +25°С, предпочтительно от -5 до +10°С, а на второй стадии - от +15°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от +20 до +70°С (см. также Н.А. 81ааЬ и А. Койт, 8уЩйезеп ιηίΐ Ъе1егосус118сйеп Ат1беп (Αζοίΐόβη), №иеге МеШобеп бег Ргарагайуеп Огдашзсйеп Скепие, т. V, с. 53-93, изд-во \^;ег1ад Скепче, Аешйе1т/Вегд81г., 1967; Р. Ма)ег и К.8. Капбаб, I. Огд. СЬет. 59, 1937-1938 (1994); К. Такеба, Υ. Акадц А. 8а1к1, Т. 8икакага и Н. Одига, Тейакебгоп кеПегз 24 (42), 4569-4572 (1983)); М. Тигсош, М. №со1а, Ь. МаюссЫ, К. М1ске1еЩ, Е. 01га1бо и А. ЭопеШ, I. Меб. Скет. 33, 2101-2108, 2106 и далее (1990)).

ж) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы (XIV) в которой Ζ означает карбонил, а К⁴ означает амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу либо необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или пиперидинилом 1пиперидинил, амин общей формулы

в которой один из остатков а¹⁶ и а²⁶ означает атом водорода, а другой означает аминогруппу и К и К¹ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Н-К⁴' (XII') в которой К⁴ означает амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу либо необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или пиперидинилом пиперидинил, а также с производными угольной кислоты общей формулы

-12005600 в которой Х³ означает феноксигруппу, если Х⁴ представляет собой (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-ил, или означает 4-нитрофеноксигруппу, если Х⁴ представляет собой 4-нитрофеноксигруппу, или же означает атом хлора, если Х⁴ представляет собой 2,4,5-трихлорфеноксигруппу.

Эти реакции в принципе являются двухстадийными и сопровождаются образованием промежуточных уретанов, которые можно выделять. Однако такие реакции можно также проводить по методу осуществления реакций в одном реакционном аппарате. В предпочтительном варианте при проведении этих реакций на первой стадии один из обоих компонентов XII' или VII' в пригодном для этой цели растворителе при более низких температурах вводят в реакцию с эквимолярным количеством производного угольной кислоты общей формулы XV, после чего добавляют по меньшей мере в эквимолярном количестве другой из компонентов VII' или XII' и взаимодействие завершают при более высокой температуре. Реакции предпочтительно проводить в безводных растворителях, например в тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде, диметилацетамиде, Х-метил-2-пирролидоне, 1,3-диметил-2-имидазолидиноне, ацетонитриле или безводных хлорированных углеводородах, например дихлорметане, 1,2-дихлорэтане или трихлорэтилене. Реакции на первой стадии предпочтительно проводить при температуре от -15 до +40°С, более предпочтительно от -10 до +25°С, а на второй стадии - от +20°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от +20 до 100°С (см. также К.V. Лбаш1ак и 3. 81а\у тзкЕ ТеГгайебгоп кеИегз 22, 1935-1936 (1977); Α.ν. НрСжАг 8.А. Тат и Р.8. РогГодйезе, 1. Меб. Сйет. 29, 1222-1225 (1986); 1. ЬбеЬзкх и Ό. РаМак, 8упГйе§18, 423-425 (1989)).

з) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы г , _Η-^Ν\_Ζ/^Κ (XIV) в которой Ζ означает сульфонил, а К⁴ означает амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу либо необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или пиперидинилом пиперидинил, соединение общей формулы

в которой один из остатков А^1е и А^2е означает атом водорода, а другой означает группу формулы

в которой К и К¹ имеют вышеуказанные значения, Ζ означает сульфонил, а Хи' означает уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, алкил или арилсульфонилоксигруппу или алкоксигруппу в каждом случае с числом атомов углерода до 10 включительно, например метоксиили этоксигруппу, либо необязательно моно-, ди- или тризамещенную атомами хлора или брома, метильными, нитро- или гидроксигруппами фенокси- или нафтоксигруппу, при этом заместители могут быть идентичными или различными, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н-К⁴' (XII') в которой К^4' означает амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу либо необязательно замещенный 1метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или пиперидинилом пиперидинил.

Если в общей формуле XVI Хи' представляет собой атом галогена, алкил или арилсульфонилоксигруппу, то вышеописанное взаимодействие проводят в условиях реакции Шоттена-Баумана или реакции Айнхорна, т.е. компоненты вводят в реакцию в присутствии по меньшей мере одного эквивалента вспомогательного основания при температуре от -50 до +120°С, предпочтительно от -10 до +100°С, и необязательно в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительны гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например пиридин,

2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, Х-этилдиизопропиламин, Х-этилдициклогексиламин,

1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителя используют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Х-метилпирролидон либо их смеси, при этом при применении в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорастворителя.

В качестве нуклеофобной группы Хи' в соединениях общей формулы XVI предпочтительна 2гидроксифеноксигруппа, а предпочтительным растворителем для взаимодействия с аминами общей формулы XII' является кипящий диоксан.

К промежуточным продуктам, образующимся при проведении вышеописанной реакции, следует отнести не выделяемые азасульфены частичной структуры XVII

-13005600 (XVII) о

и) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы в которой К⁴ означает имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении может быть замещен диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или 1-пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, \-метил-\(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком и в ω-положении может быть замещен трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'ил}ацетил}амино}-группой, диалкиламин, необязательно замещенный фенилом, пиридинилом, диметиламиногруппой, 4-морфолинилом, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-илом, 4-алкил-1-пиперазинилом, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинилом, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинилом, 1-алкил-4пиперидинилом или 1-пиперидинилом, но не замещенный в положении 1 пиперидин либо пиперазин, 4метилпиперазин, \-метин-\-(1'-метин-|1,4'|бипиперидинин-1-ин)амин или 4-(1-пиперидинилметил)пиперидин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

2ί (XVIII) в которой один из двух остатков А¹¹ и А²¹ означает атом водорода, а другой означает группу формулы лерода разветвленный или неразветвленный алкиленовый остаток, который в α-положении может быть замещен трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил} ацетил} амино }-группой, и N4 означает уходящую группу в ω-положении, например атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном фрагменте, необязательно моно-, ди- или тризамещенную атомами хлора или брома, метильными или нитрогруппами фенилсульфонилокси- или нафтилсульфонилоксигруппу, при этом заместители могут быть идентичными или различными.

Вышеописанную реакцию проводят с использованием вспомогательных оснований или без них при температуре от 0 до +140°С, предпочтительно от +20 до +100°С, и предпочтительно в присутствии растворителей. При этом в качестве вспомогательных оснований используют гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, предпочтительно, однако, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и наряду с ними ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, \'-этилдиизопропиламин, ^этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителей применяют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, предпочтительно, однако, диполярные апротонные растворители, например ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, \'-ме'тиднирродидон, метилизобутилкетон либо их смеси, причем при использовании в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорастворителя. Для повышения реакционной способности группы Х в исходных соединениях общей формулы V в реакционную смесь, кроме того, можно добавлять органические или предпочтительно неорганические йодиды, например йодид натрия или калия.

к) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой А² означает атом водорода, а А¹ означает необязательно замещенную алкилом аминогруппу или [1,4']бипиперидинил-1'-ил, соединение общей формулы

К‘ (XX)

-14005600 либо

в которых К, К¹ и К² имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком, алкиламином или [1,4']бипиперидинилом.

Эту реакцию проводят, как правило, в мягких условиях и без добавления катализаторов. В более общем случае взаимодействие можно проводить при температуре от -10 до +150°С, предпочтительно от +15 до +35°С, при давлении от нормального до 300 бар и в отсутствие или в присутствии дополнительных растворителей. В качестве возможных растворителей предпочтительны спирты, такие как метанол или этанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан. При необходимости применения катализатора используют основные и кислотные катализаторы. К предпочти тельным для применения в этих целях основным катализаторам относятся гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид натрия, калия или бария, алкоголяты щелочных металлов, такие как этилат натрия или метилат калия, а также гидроксид бензилтриметиламмония (Тритон В), а к кислотным катализаторам - прежде всего уксусная кислота.

л) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы _з в которой К³ имеет вышеуказанные значения, К⁴ означает имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в α-положении несет {{{[1,4']бипиперидинил1'-ил} ацетил} амино }-остаток и в ω-положении может быть замещен фенильной, пиридинильной, фенокси-, фенилметоксикарбониламино- или Ν-алкилфениламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, гексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, зинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной динильной группой 1-пиперидинильным или 1-пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, №метил-№(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1пиперидинильным остатком, и Ζ означает карбонил, [1,4']бипиперидинил-1'-уксусную кислоту подвергают реакции сочетания с амином общей формулы

4-морфолинильной, 4-алкил4-(алкилсульфонил)-1-пипераили 1-пипери“ л 1к Λ 2к в которой один из остатков А и А означает

атом водорода, а другой означает остаток формулы

в которой К, К¹ и К² имеют вышеуказанные значения, К^4к означает имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в α-положении несет аминогруппу и в ω-положении может быть замещен фенильной, пиридинильной, фенокси-, фенилметоксикарбониламиноили Ν-алкилфениламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил1-пиперазинильной, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или 1-пиперидинильной группой 1-пиперидинильным или 1пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, №метил-№(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком, и Ζ означает карбо нил.

Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, НоиЬеп-Аеу1, МеФобеп бег Огдашзсйеп СИет1е, т. 15/2), при этом используют, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторофосфат либо тетрафтороборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-^№№,№-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторофосфат 1Н-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Добавление 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ) позволяет дополнительно при необходимости подавить возможную рацемизацию, соответственно повысить скорость реакции. Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых со

-15005600 четанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (Ν-МП) или их смеси, при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +25°С. При необходимости в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно используют Ν-этилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига).

Другим пригодным для синтеза соединений общей формулы I методом сочетания является так называемый ангидридный метод (см. также М. Войаизгку, Рерййе СЬепшРу, изд-во 8ргт§ег-Уег1а§ 1988, с. 58-59; М. Воскшзхку, Ргтс1р1ез о£ Рерййе ЗуиЛезхз, изд-во 8ргт§ег-Уег1а§ 1984, с. 21-27). Предпочтительным при этом является метод смешанных ангидридов, проводимый по методике УаидЬап (1.К. УаидЬап 1г., 1. Атег. СЬет. 8ос. 73: 3547 (1951)), согласно которой при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4-метилморфолин или 4этилморфолин, из подвергаемых сочетанию карбоновой кислоты общей формулы У1 и моноизобутилового эфира угольной кислоты получают смешанный ангидрид. Процесс получения такого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами проводят так называемым методом осуществления реакции в одном реакционном аппарате с применением вышеуказанных растворителей при температуре от -20 до +25°С, предпочтительно от 0 до +25°С.

м) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы (II) в которой К³ и Ζ имеют вышеуказанные значения, а К⁴ означает 1,2-этилен, который в ω-положении может быть замещен амино-, [1,4']бипиперидинил-1-ильной, фениламиноили Ν-алкилфениламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил1-пиперазинильной, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или пиперидинильной группой 1-пиперидинильным или 1-пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, №метил-Ы-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком, соединение общей формулы

в которой К, К¹ и К² имеют вышеуказанные значения и один из остатков А¹¹ и А²¹ означает атом водорода, а другой означает группу формулы

в которой К³ и Ζ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком, фениламином или Ν-алкил-фениламином, с [1,4']бипиперидинилом, с диалкиламином, с необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или пиперидинильной группой пиперидином либо пиперазином, с 1-метилпиперазином, №метил-Ы-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амином или 4-(1-пиперидинилметил)пиперидином.

Эту реакцию проводят, как правило, в мягких условиях и без добавления катализаторов. В более общем случае взаимодействие можно проводить при температуре от -10 до +150°С, предпочтительно от +15 до +35°С, при давлении от нормального до 300 бар и в отсутствие или в присутствии дополнительных растворителей. В качестве возможных растворителей предпочтительны спирты, такие как метанол или этанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан. При необходимости применения катализатора используют основные и кислотные катализаторы. К предпочти тельным для применения в этих целях основным катализаторам относятся гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид натрия, калия или бария, алкоголяты щелочных металлов, такие как этилат натрия или метилат калия, а также гидроксид бензилтриметиламмония (Тритон В), а к кислотным катализаторам - прежде всего уксусная кислота.

н) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы ' 4 _(Ы)

-16005600 в которой К³ и Ζ имеют вышеуказанные значения, а К⁴ означает имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в α-положении замещен аминогруппой и в ω-положении может быть замещен амино-, фенильной, пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или Ν-алкилфениламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4-(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4-пиперидинильной или пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, \'-метил-\'-(Г-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком, соединение общей формулы

к' (XXV)

в которой один из двух остатков А^1т и А^2т означает атом водорода, а другой означает группу формулы

в которой К, К¹ и К² и Ζ имеют вышеуказанные значения, а К^4т означает имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в α-положении несет треталкоксикарбониламиногруппу и в ω-положении может быть замещен амино-, фенильной, пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или Ν-алкилфениламиногруппой, диалкиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4морфолинильной, 4-алкилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4-алкил-1-пиперазинильной, 4(алкилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинильной, 1-алкил-4пиперидинильной или пиперидинильной группой пиперидинильным или пиперазинильным остатком, 4метил-1-пиперазинильным остатком, \-метил-\-(Г-ме'тил-|1.4'|бинине'ридинил-1-ил')амино- или 4-(1пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком, подвергают ацидолизу.

Для такого ацидолиза предпочтительно использовать трифторуксусную кислоту, при этом реакцию проводят с применением инертного растворителя, например дихлорметана, или без него и предпочтительно в отсутствие воды. Эту реакцию проводят при температуре от -50 до +90°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Как эффективный зарекомендовал себя также ацидолиз соединений общей формулы (XXVI), проводимый с использованием раствора соляной кислоты в метаноле при кипячении с обратным холодильником, однако, при этом согласно полученным на практике данным нельзя полностью исключить воздействие на карбоксамидную и сложноэфирную функции, и поэтому предпочтение, как правило, следует отдавать трифторуксусной кислоте.

о) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой один из двух остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает группу формулы

в которой К³ и Ζ имеют вышеуказанные значения, а К⁴ означает имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в α-положении замещен амино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-группой и в ω-положении замещен свободной аминогруппой, соединение общей формулы

К (XXVII)

в которой один из двух остатков А^1п и А^2п означает атом водорода, а другой означает группу формулы

в которой К, К¹, К² и Ζ имеют вышеуказанные значения, а К^4п означает имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в α-положении замещен аминоили {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-группой и в ω-положении замещен фенилметоксикарбониламиногруппой, подвергают ацидолизу.

Для такого ацидолиза используют бромисто-водородную кислоту в органических кислотах, таких как трифторуксусная кислота, пивалиновая кислота, изомасляная кислота, изовалериановая кислота, предпочтительно, однако, в уксусной кислоте, при температуре от 0 до 40°С, предпочтительно, однако,

-17005600 при комнатной температуре, и предпочтительно в присутствии вспомогательных веществ, таких как анизол, тиоанизол, пентаметилбензол или диметилсульфид.

Предлагаемые в изобретении новые замещенные пиперидины общей формулы (I) содержат по меньшей мере один хиральный центр. Если же хиральным является также один из остатков К, А¹ или А², то такие соединения могут также существовать в виде двух диастереомерных пар антиподов. В объем настоящего изобретения включены отдельные изомеры, а также их смеси.

Соответствующие диастереомеры разделяют на основе различий их физико-химических свойств, например фракционированной кристаллизацией из пригодных для этой цели растворителей, жидкостной хроматографией высокого давления или колоночной хроматографией с использованием хиральных или предпочтительно ахиральных неподвижных фаз.

Подпадающие под общую формулу (I) рацематы разделяют, например, с помощью ЖХВР на пригодных для этой цели хиральных неподвижных фазах (например на Сй1га1 АСР, Сййа1рак ΆΌ). Рацематы, содержащие основную или кислотную функцию, можно разделять также путем получения их диастереомерных, оптически активных солей, образующихся при взаимодействии с оптически активной кислотой, например с (+)- или (-)-винной кислотой, (+)- или (-)-диацетилвинной кислотой, (+)- или (-)-монометилтартратом или (+)-камфорсульфоновой кислотой, соответственно соптически активным основанием, например с (К)-(+)-1-фенилэтиламином, (8)-(-)-1-фенилэтиламином или (8)-бруцином.

В соответствии с одним из обычных методов разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию в эквимолярном количестве в растворителе с одной из вышеуказанных оптически активных кислот, соответственно с одним из вышеуказанных оптически активных оснований и полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют на основе различий их растворимости. Подобное взаимодействие можно проводить в растворителях любого типа, при условии, что такие растворители способны растворять указанные соли в различной, достаточной для разделения таких солей степени. При этом предпочтительно применять метанол, этанол либо их смеси, например в объемном соотношении 50:50. При таком подходе каждую из оптически активных солей растворяют в воде, нейтрализуют основанием, таким как карбонат натрия или карбонат калия, едкий натр или едкое кали, и в результате получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)-форме.

Кроме того, существует также возможность сразу получать только соответствующий (К)- или (8)энантиомер, соответственно смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу I диастереомерных соединений, если рассмотренные выше процессы синтеза проводить в каждом случае с использованием имеющего соответствующую (К)- или (8)-конфигурацию компонента реакции.

Исходные соединения общей формулы (III) можно получать аналогично известным из литературы методам из уже описанных а-амино-у-оксоаренмасляных кислот (см., например, Ί.Ε. Цогб1апбег, МП. Раупе, Р.С. \|огоде, ν.Μ. У18Й^апа1Е, С.К. Нап, Ο.Ό. Йа1ко8 и М.А. Ва1к, I. Огд. Сйет. 50, 3619 (1985)) или из β-амино-у-оксоаренмасляных кислот (см., например, М. 8ек1, Н. КпЬо1а, Т. Мопуа, М. Уатад1§Ы, 8. \181нто1о и К. Ма18пто1о, Сйет. Рйагт. Ви11. (,1арап) 34, 4516-4522 (1986); К. Вазйеегиббт, А.А. 8ΐάιΐκμιί, Ц.Н. Кйап и 8. 8а1ейа, 8уп1й. Соттип. 9, 705-712 (1979); 8. Сенат и С. Тата, Апп. Сй1т. (Кот) 63, 457-466 (1973)) либо из их производных. Исходные соединения общей формулы (IV) получают, если они не известны из литературы или отсутствуют в продаже, в соответствии с описанными в АО 98/11128 и ΌΕ 19952146 методами. Исходные соединения общей формулы (V) можно получать из соединений общей формулы (III) путем дериватизации по обычной методике. Необходимые в качестве исходных соединений карбоновые кислоты общей формулы (VI) имеются в продаже либо их можно получать по известным методам. Исходные соединения общих формул VII и VII' можно получить в соответствии с описанным выше вариантом д). Производные карбоновой кислоты общей формулы (IX) либо являются известными соединениями, либо их получают аналогично известным из литературы методам из исходных соединений общей формулы (VI). Исходные соединения общей формулы Х можно получать из соответствующих продуктов-предшественников в соответствии с описанными выше вариантами а) и б). Исходные соединения общих формул (XII) и (XII') либо имеются в продаже, либо их получают аналогично известным из литературы методам. Исходные соединения общих формул (XIII) и (XV) также имеются в продаже или известны из литературы. Необходимые в качестве исходных соединений соединения общей формулы VII можно получать из аминов общей формулы VII или VII' взаимодействием с сульфатами общей формулы

Цц'-8О2-Ци (XXI) в которой Νιι' имеет указанные в варианте з) значения, а Νυ может иметь отличное от Νυ' значение или же может принимать те же значения, что и Νιι'. Предпочтительным сульфатом является циклическое соединение XXII (см. также С.Е. ОиВо18 и К.А. 81ерйеп8оп, I. Огд. Сйет. 45, 5371-5373 [1980]). Исходные соединения общей формулы XVIII можно получать из вышеописанных соединений общей формулы VII, соответствен

-18005600 но VII' взаимодействием, например в присутствии триэтиламина, с обычно имеющимися в продаже соединениями общей формулы γ р^{41 х}Ыи’ ’ (XXIII) в которой Х означает атом галогена, такого как хлора, брома или йода. Исходные соединения общих формул (XX) и (XX') можно получать по описанному в ΏΕ 19952146 методу, однако, эти соединения образуются также ίη зйи из соответствующим образом замещенных пиперидидов 4-арил-4-оксомасляной кислоты, которые в положении 2 несут соответственно амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу. Исходные соединения общих формул (XXI) и (XXVII) подпадают под определение общей формулы (I) и их можно получать по описанным выше методам. Исходные соединения общей формулы (XXIII) можно легко получить известным методом, например, из таких соединений общей формулы (I), в которых А¹ или А² означает необязательно замещенную алкилом аминогруппу, взаимодействием с пригодными для этой цели хлор- или бромангидридами кислот. Исходные соединения общей формулы (XXV) равным образом можно получать из соединений общей формулы (I) взаимодействием с соответствующим образом замещенными, имеющимися в продаже или легко получаемыми по известным методам карбоновыми кислотами или их производными в условиях, описанных в варианте в) или г).

Полученные соединения общей формулы I, если они содержат соответствующую основную функцию, можно переводить в их пригодные прежде всего для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, η-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту.

Помимо этого новые соединения формулы (I), если они содержат кислотную функцию, например карбоксигруппу, при необходимости можно переводить в их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые аддитивные соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Новые соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают свойствами ССКР-антагонистов и проявляют высокое сродство при анализе связывания с ССКР-рецептором. Предлагаемые в изобретении соединения проявляют свойства ССКР-антагонистов в описанных ниже фармакологических тест-системах.

Для выявления сродства соединений общей формулы I к ССКР-рецепторам человека и подтверждения их антагонистических свойств проводили следующие опыты.

А. Исследование связывания с использованием (экспрессирующих ССКР-рецептор человека) клеток линии δΚ-Ν-МС.

Клетки линии δΚ-Ν-МС культивируют в среде ΏΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла). Среду со слипшимися культурами удаляют. Клетки дважды промывают ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) (С1Ьсо 041-04190 М), отделяют добавлением ЗФР, смешанного с 0,02% ЭДТК, и выделяют путем центрифугирования. После ресуспендирования в 20 мл сбалансированного солевого раствора [ССР, состав (в мМ): №С1 120, КС1 5,4, №НСО₃ 16,2, Μ§δΟ₄ 0,8, №НРО₄ 1,0, СаС1₂ 1,8, Э-глюкоза 5,5, НΕРΕδ (№2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота) 30, рН 7,40] клетки дважды центрифугируют при 100 д и ресуспендируют в ССР. После определения количества клеток последние гомогенизируют с помощью гомогенизатора типа и11га-Тиггах и в течение 10 мин центрифугируют при 3000 д. Супернатант отбрасывают, а осадок после центрифугирования повторно центрифугируют в трис-буфере (10 мМ трис, 50 мМ №С1, 5 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40), обогащенном 1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,1% бацитрацина, и ресуспендируют (1 мл/1000000 клеток). Гомогенат замораживают охлаждением до -80°С. При этих условиях мембранные препараты остаются стабильными в течение более 6 недель.

После оттаивания гомогенат разбавляют в соотношении 1:10 буфером для анализа (50 мМ трис, 150 мМ №С1, 5 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40) и в течение 30 с гомогенизируют с помощью гомогенизатора типа и11га-Тиггах. 230 мкл гомогената в течение 180 мин инкубируют при комнатной температуре с 50 пМ меченного 'Ч-иодтирозилом пептида, связанного с геном кальцитонина (ССКР, фирма Лшегзйаш), и с возрастающими концентрациями тестируемых соединений общим объемом 250 мкл. Инкубацию прекращают с помощью харвестера (сборщика) клеток быстрой фильтрацией через обработанные полиэтиленимином (0,1%) стекловолоконные фильтры типа СЕ/В. Связанную с протеином радиоактивность определяют с помощью гамма-счетчика. В качестве неспецифического связывания во время инкубации определяют связанную радиоактивность в присутствии 1 мкМ человеческого ССКР-альфа.

Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых.

В описанном опыте значения !С₅о соединений общей формулы I составляли <10000 нМ.

-19005600

Б. ССКР-антагонизм в клетках линии 8Κ-Ν-Μ0.

Клетки линии 8Κ-Ν-Μί.' (1 млн клеток) дважды промывают 250 мкл буфера для инкубации (НЕРЕ8среда Хэнкса, 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантин, 1% БСА, рН 7,4) и предварительно инкубируют при 37°С в течение 15 мин. После добавления ССКР (10 мкл) в качестве агониста в возрастающих концентрациях (от 10^-11 до 10^-6 М), соответственно после дополнительного добавления субстанции в 3-4 различных концентрациях инкубацию продолжают еще в течение 15 мин.

Затем межклеточный цАМФ (циклический аденозиномонофосфат) экстрагируют путем добавления 20 мкл 1М НС1 и центрифугирования (2000 д, 4°С, в течение 15 мин). Супернатанты замораживают в жидком азоте и хранят при -20°С.

Содержание цАМФ в образцах выявляют с помощью радиоиммуноанализа (фирма Лтегайат), а рА2-значения обладающих антагонистическим действием соединений определяют построением соответствующих графиков.

Соединения общей формулы I проявляют в описанной тест-модели ίη νίΐΓΟ свойства ССКРантагонистов в интервале концентраций от 10^-11 до 10^-5 М.

Соединения общей формулы I благодаря их фармакологическим свойствам и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, соответственно основаниями пригодны тем самым для экстренного и профилактического лечения головных болей, прежде всего мигрени, соответственно гистаминовой цефалгии. Кроме того, соединения общей формулы I оказывают также положительное действие при таких заболеваниях, как инсулиннезависимый сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, толерантность к морфию, заболевания кожи, прежде всего повреждения кожи под действием высоких температур и облучения, включая солнечный ожог, воспалительные заболевания, например воспалительные заболевания суставов (артрит), воспалительные заболевания легких, аллергический ринит, астма, заболевания, сопровождающиеся избыточным расширением сосудов и обусловленным этим снижением кровоснабжения тканей, например шок и сепсис. На симптоматическое проявление обусловленных расширением сосудов и повышением кровотока приливов в период менопаузы у женщин с дефицитом эстрогенов благодаря предусмотренному согласно изобретению применению ССКР-антагонистов можно оказывать положительное профилактическое и экстренное терапевтическое воздействие, при этом такому терапевтическому подходу отдается предпочтение перед гормонозаместительной терапией, поскольку он характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов. Кроме того, соединения общей формулы I в целом проявляют болеутоляющее действие.

Требуемая для достижения соответствующего эффекта доза составляет при внутривенном или подкожном введении предпочтительно от 0,001 до 30 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении - предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг, в каждом случае из расчета на 1-3 приема в сутки.

В этих целях получаемые согласно изобретению соединения общей формулы I, при необходимости в сочетании с другими действующими веществами, такими как противорвотные средства, прокинетики, нейролептическими средства, антидепрессанты, антагонисты нейрокинина, противосудорожные средства, антагонисты рецептора гистамина Н1, антимускариновые средства, β -блокаторы, α-агонисты и αантагонисты, эрготалкалоиды, слабые анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, антагонисты кальция, 5-НТ_1С-агонисты или иные средства против мигрени, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими соединениями, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно прорабатывать в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозируемые аэрозоли или суппозитории.

В качестве примера других действующих веществ, которые пригодны для применения в указанном выше сочетании с соединениями общей формулы I, можно назвать мелоксикам, эрготамин, дигидроэрготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, циклизин, прометазин, хлорпромазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, пропранолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, вальпроат, амитриптилин, лидокаин, дилтиазем или суматриптан и другие

5-НТ_ш-агонисты. такие, например, как наратриптан, золмитриптан, авитриптан, ризатриптан и элетриптан. Дозу таких действующих веществ целесообразно выбирать при этом в пределах от 1/5 от обычно рекомендуемой самой низкой дозы до 1/1 от нормально предписываемой дозы, т.е., например, применительно к суматриптану эта доза составляет от 20 до 100 мг.

Еще одним объектом изобретения является применение соединений общей формулы I в качестве ценных вспомогательных веществ для получения и очистки (аффинной хроматографией) антител, а также после введения соответствующей радиоактивной метки, например путем непосредственного введения в качестве радиоактивной метки изотопа ¹²4 либо ¹³4 или путем тритиирования соответствующих предшественников, например путем замены атомов галогена на тритий, при радиоиммуноанализе (РИА) и

-20005600 твердофазном иммуноферментном анализе (ЕЫ8А), а также в качестве диагностических или аналитических вспомогательных средств в исследованиях нейротрансмиттеров.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.

Предварительные пояснения

Для всех соединений были получены удовлетворительные данные элементного анализа, а также ИК-, УФ-, ¹Н-ЯМР- и, как правило, также масс-спектра. Значения К_£ определяли, если не указано иное, с использованием готовых пластин силикагель 60 Е₂₅₄ для ТСХ (фирма Е. Мегск, Дармштадт, каталожный № 1.05714) без насыщения камер. При отсутствии более подробной информации о конфигурации остается открытым вопрос, идет ли речь о чистых энантиомерах либо имеет место частичная или даже полная рацемизация. Для хроматографии использовали следующие растворители, соответственно системы растворителей (СР):

СР А этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в объемном соотношении 100:5

СР Е этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в объемном соотношении 80:20

СР В этиловый эфир уксусной кислоты/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 80:20:1

СР Г дихлорметан/циклогексан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 70:15:15:2

СР Д этиловый эфир уксусной кислоты/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 99:1

СР Е этиловый эфир уксусной кислоты/метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 90:10:1

СР Ж дихлорметан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 90:10:1

СР З петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1

СР И дихлорметан/метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 90:10:1,5

СР К дихлорметан/изопропанол в объемном соотношении 9:1

СР Л этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в объемном соотношении 9:1

СР М дихлорметан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 75:25:5

СР Н дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1

СР О дихлорметан/метанол в объемном соотношении 95:5

СР П дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 60:16:5:5:0,6

СР Р дихлорметан/метанол/конц. аммиак в объемном соотношении 90:10:0,5

СР С дихлорметан/метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 80/20/1

В приведенном ниже описании опытов и примерах использованы следующие сокращения и аббревиатуры:

1_пл температура плавления (разл.) разложение

ДИЭА Ν,Ν-диизопропилэтиламин

Вос (1,1-диметилэтокси)карбонил

ТЕТУ тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония

ГОЕТ гидрат 1-гидроксибензотриазола

КДТ 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол)

ТГФ тетрагидрофуран

ДМФ диметилформамид

ЭУ этиловый эфир уксусной кислоты

ПЭ петролейный эфир р-ль растворитель

КТ комнатная температура соед. № порядковый номер соединений

Значения условных буквенно-цифровых обозначений, используемых в примерах, поясняются ниже в обобщенном виде:

-21005600

-22005600

-23005600

-24005600

-25005600

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1. (К,8)-4-Амино-3,5-дибром-а-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-у-оксобензолмасляная кислота.

К смеси из 6,5 г (0,01454 моля) гидробромангидрида (К,8)-а,4-диамино-3,5-дибром-уоксобензолмасляной кислоты, 100 мл диоксана, 50 мл воды и 1,59 г (0,015 моля) безводного карбоната натрия добавляли 3,492 г (0,016 моля) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивали в течение ночи при КТ. Диоксан удаляли в вакууме, остаток подкисляли 1-молярным водным раствором гидросульфата калия и тщательно экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные ацетатные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток тщательно растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Таким путем получили 5,0 г (74% от теории) бесцветных кристаллов.

ИК (КВг): 1704, 1691 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Σ): (М+Н)⁺= 463/465/467 (Вг₂).

Аналогичным путем получали следующие соединения:

-26005600

N	В	С	Примечания	Выход, %	СР		МС	ИК [см-1]	ί™ 1°С]
НО	В9	С4	из НО-В6-С4, Вос2О и Иа2СОз в диоксане/Н2О	52			Ε8Ι: (М-Н) = 375/377/379 (С12)	3471, 3379 (ΝΗ, ΝΗ2); 1716, 1689, 1672 (С=О)	бесцветные кристаллы
ЕЮ	В69	С1	из ЕЮ-В24-С1, Вос2О и ΝΕΪ3 в ТГФ	80	Ж	0,89	Ε8Ι: (М-Н) = 505/507/509 (Вг2)	3481,3429, 3361 (ΝΗ, ΝΗ2); 1738, 1697,1678 (С=О)	бесцветные кристаллы
НО	В71	С5	из ИО-В64-С5, Вос2О и Ма2СОз в диоксане/Н2О	55			Е8Г. (М+Н)+ = 464/466/468 (Вг2)	1707,1691 (С=О)	бесцветные кристаллы

Пример А2. Гидробромангидрид (К,8)-а,4-диамино-3,5-дибром-у-оксобензолмасляной кислоты.

К раствору 14,7 г (0,0523 моля) дигидрохлорангидрида (К,8)-а,4-диамино-у-оксобензолмасляной кислоты в 150 мл 70%-ной водной уксусной кислоты по каплям добавляли 5,822 мл (0,1067 моля) брома и перемешивали в течение 2 ч при температуре реакции 70°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Таким путем получили 21,5 г (92% от теории) бесцветного кристаллического вещества.

ИК (КВг): 1664см^-1 (С=О).

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=365/367/369 (В^).

Аналогичным путем получали следующее соединение:

N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	кг	мс	ИК [см-1]	Гпл [°С]
НО	В64	С5	из НО-В6С6*НВг и Вг2 в 70%-ной водн. АсОН	71			Ε8Ι: (М+Н)+ = 366/368/370 (Вг2)	1665 (С=О)	гидробромангидрид: бесцветные кристаллы

Пример А3. Дигидрохлорангидрид (К,8)-а,4-диамино-у-оксобензолмасляной кислоты.

Смесь из 18,1 г (0,0523 моля) (К,8)-4-ацетиламино-а-трифторацетиламино-у-оксобензолмасляной кислоты и 200 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником, после чего упаривали в вакууме. Остаток тщательно растирали с тетрагидрофураном, фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Таким путем получили 14,1 г (96% от теории) бесцветных кристаллов.

ИК (КВг): 1709, 1678 см^-1 (СО).

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=209.

Пример А4. (К,8)-4-ацетиламино-а-трифторацетиламино-у-оксобензолмасляная кислота.

К смеси из 133,341 г (1,0 моль) безводного хлорида аммония и 21,591 мл (0,28 моля) безводного диметилформамида добавляли, поддерживая температуру реакции не выше 40°С, смесь из 13,517 г (0,1 моля) ацетанилида и 21,11 г (0,1 моля) ангидрида α-трифторацетиламиноянтарной кислоты и затем смесь выдерживали в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения реакционную смесь вмешивали в смесь из 500 г колотого льда и 60 мл конц. соляной кислоты и тщательно экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные ацетатные экстракты пятикратно экстрагировали полунасыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 200 мл. Эти водные экстракты объединяли, осторожно подкисляли соляной кислотой и вновь тщательно экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученные таким путем ацетатные экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через активированный уголь и упаривали в вакууме. Остаток выкристаллизовывался при растирании с диэтиловым эфиром. Выход: 22,2 г (64% от теории) бесцветных кристаллов с К 0,35 (СР Е).

ИК (КВг): 1741, 1714, 1648 см^-1 (С=О).

Пример А5. [1,4']Бипиперидинил-1'-уксусная кислота.

Смесь из 3,86 г (0,012 моля) бензилового эфира [1,4']бипиперидинил-1'-уксусной кислоты, 100 мл метанола и 1,0 г палладиевой черни гидрировали до прекращения поглощения водорода. После этого катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Выход: 2,13 г (78% от теории).

ИК(КВг): 1674 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=227; (М-Н)^-=225; (М+Иа)⁺=249.

Пример А6. 4-(4-Метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинуксусная кислота.

К раствору 10,0 г (135,069 тмоля) безводной глиоксиловой кислоты и 24,76 г (135,08 ммоля) 4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидина в 500 мл тетрагидрофурана добавляли 500 мг п-толуолсульфоновой кислоты и 12 мл (0,21 моля) ледяной уксусной кислоты, а затем небольшими порциями добавляли 37,2 г (175,555 ммоля) триацетоксиборогидрида натрия и оставляли на ночь для перемешивания при КТ. При последующем перемешивании по каплям добавляли 60 мл воды, тетрагидрофурановый раствор деканти

-27005600 ровали и оставшийся продукт несколько раз дигерировали свежим дихлорметаном порциями по 20 мл, который отбрасывали. Далее продукт растворяли в 50 мл воды, полученный раствор трижды встряхиванием экстрагировали дихлорметаном порциями по 30 мл и упаривали в вакууме. Остаток трижды тщательно промывали смесью ацетон/дихлорметан (в объемном соотношении 1:1) порциями по 20 мл и сушили в вакууме. Таким путем получили целевой продукт в виде бесцветных кристаллов с выходом 18,8 г (58% от теории).

ИК (КВг): 1630 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=242; (М-Н)^-=240.

Пример А7. (К,§)-4-Лмино-3,5-дибром-а-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-у-оксобензолмасляная кислота.

К раствору 8,7 г (0,01672 моля) метилового эфира (К,8)-4-амино-3,5-дибром-а-{[(4-метил-1пиперазинил)ацетил]амино}-у-оксобензолмасляной кислоты в 200 мл метанола добавляли 18 мл 1молярного раствора едкого натра и перемешивали в течение ночи при КТ. После этого по каплям добавляли 18 мл 1М соляной кислоты и смесь упаривали в вакууме. Остаток взмучивали в смеси дихлорметан/изопропанол (в объемном соотношении 5:1) и фильтровали и остаток тщательно промывали той же смесью растворителей. Из объединенных фильтратов удаляли растворитель в вакууме, остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Таким путем получили 5,6 г (66% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

ИК (КВг): 1670 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Ι): (М-Н)^-=503/505/507 (Вг₂).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

N	в	с	Примечания	Выход, %	СР	Кг	мс	ИК [см']	^пл [°С]
НО	В69	С1	из ЕЮ-В69-С1 омылением с помощью 1лОН в Н2О/ТГФ в об. соотнош. 1:4	88	с	0,74	Ε8Ι: (М-Н)’ = 477/479/481 (Вг2)	3477, 3384 (ΝΗ, ΝΗ2); 1703 (С=О)	бесцветное аморфное вещество

Пример А8. Бензиловый эфир [1,4']бипиперидинил-1'-уксусной кислоты.

К раствору 4,0 г (0,01746 моля) [1,4']бипиперидинила и 2,08 мл (0,018 моля) бензилового эфира бромуксусной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана по каплям добавляли раствор 3,264 мл (0,019 моля) ДИЭА в 50 мл ТГФ. После этого перемешивали в течение ночи, смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель, остаток растворяли в диизопропиловом эфире и вновь упаривали. Таким путем получили 3,86 г (70% от теории) бесцветного целевого соединения.

ИК (КВг): 1751 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=317.

Пример А9. Метиловый эфир (К,§)-4-амино-3,5-дибром-а-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-у-оксобензолмасляной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1 из гидробромида метилового эфира (К,8)-а,4-диамино-3,5-дибром-у-оксобензолмасляной кислоты, дигидрохлорангидрида 4-метил-1пиперазинуксусной кислоты, ТБТУ и ГОБТ в присутствии триэтиламина и ДМФ с выходом 43% от теории. Бесцветные кристаллы с К_£ 0,65 (СР Г).

ИК (КВг): 1751, 1672 см^-1 (С=О).

МС: М⁺=518/520/522 (Вг₂).

Аналогичным путем получали следующие соединения:

N	В	с	Примечания	Выход, %	СР	кг	мс	ИК [см-']	«пл [°С]
N1	В9	С4	из N 1-Н, НОВ9-С4, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ(3 в ТГФ	98	ж	0,45	Ε8Ι: (М-Н)' = 602/604/606 (С12); (М+Н)+ = 604/606/608 (С12); (М+Иа)+ = 626/628/630 (С12); ΕΙ: М+ = 603/605/607 (С12), слабый сигнал	3336 (ΝΗ, ΝΗ2); 1709, 1657 (С=О)	бесцветные кристаллы
N1	В69	С1	из Ν1-Η, НОВ69-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕΐ3 в ТГФ	25	ж	0,55	Ε5Ι: (М-Н)’ 704/706/708 (Вг2); (Μ+Νη)+ = 728/730/732 (Вг2);	3348 (ΝΗ, ΝΗ2); 1707 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
N2	В71	С5	из Ν2-Η, НОВ71-С5, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕί3 в ТГФ	12	ж	0,51	Е81: (М-Н)' = 677/679/681 (Вг2); (Μ+Να)' = 701/703/705 (Вг2);	3348, 3180 (ОН, ΝΗ); 1710 (С=О)	бесцветное аморфное вещество

-28005600

Пример А10. Трифторацетат (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандиона.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 2 из (К,8)-4-(4-амино-3,5дихлорфенил)-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона и трифторуксусной кислоты в дихлорметане с количественным выходом. Бесцветные кристаллы с Кр 0,41 (СР Ж).

ИК (КВг): 1657 (С=О); 1203, 1176 (трифторацетат) см^-1.

МС (Ε8Σ): (М-Н)^-=502/504/506 (СЬ); (М+Н)⁺=504/506/508 (СЬ).

Аналогичным путем получали следующие соединения:

N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	Кр	МС	ИК [см' ’]	Ел [°С]
N1	В24	С1	изЫ1-В69-С1 и СЕ3СО2Н в СН2С12	100	Г	0,53	Ε8Ι: (М-Н)' = 604/606/608 (Вг2); (М+Н)+ = 606/608/610 (Вг2); (М+Иа)+ = 628/630/632 (Вг2)	3460, 3381 (ΝΗ, ΝΗ2); 1653 (С=О)	трифторацетат: бесцветное аморфное вещество
N2	В64	С5	изЫ1-В71-С5 и СРзСО2Н в СН2С12	98	Ж	0,38	Ε8Ι: (М-Н)' = 577/579/581 (Вг2); (М+Н)+ = 579/581/583 (Вг2)	1660 (С=О)	трифторацетат: бесцветное аморфное вещество

Пример А11. (К,8)-α,4-диамино-3,5-дихлор-γ-оксобензолмасляная кислота.

4,0 г (15,38 ммоля) (Е)-4-амино-3,5-дихлор-у-оксобензолбутеновой кислоты и 100 мл насыщенного аммиаком метанола выдерживали в течение 4 ч при 30°С с применением высокоэффективного холодильника с помещенной в него смесью сухой лед/метанол. После этого из смеси удаляли растворитель, остаток размешивали с диизопропиловым эфиром, фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Таким путем получили 3,69 г (87% от теории) бесцветных кристаллов. ИК (КВг): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (ΝΗ₂, ОН); 1668 (С=О) см^-1. МС (Ε8Σ): (м-Н)^-=275/277/279 (С12); (М+Н)⁺=277/279/281 (С12).

Аналогичным путем получали следующее соединение:

N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	Кр	МС	ИК [см’1]	Ел [°С]
ЕЮ	В24	С1	из ЕЮ-В70-С1 и метанольного раствора аммиака	26	Ж	0,54	(М+Н)+ = 407/409/411 (Вг2);	3429, 3359, 3317 (ΝΗ2); 1736, 1678, (С=О)	бесцветные кристаллы

Пример А12. (Е)-4-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота.

Смесь из 69,583 г (0,341 моля) 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-1-этанона, 47,038 г (0,511 моля) гидрата глиоксиловой кислоты, 0,8 г п-толуолсульфоновой кислоты и 500 мл ледяной уксусной кислоты в течение 7 ч кипятили с обратным холодильником. После этого смесь оставляли на ночь при КТ, а затем отфильтровывали на нутче выпавшие кристаллы, которые тщательно промывали водой и сушили при 70°С в камерной сушилке с циркуляцией воздуха до постоянной массы. Таким путем получили 24,0 г (27% от теории) светло-желтых кристаллов.

ИК (КВг): 3485, 3365 (ΝΗ); 1711 (С=О) см^-1.

МС (Ε8Σ): (М-Н)^-=258/260/262 (СЬ).

Пример А13. (К, 8)-4-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-хлорэтансульфониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион.

К смеси из 1,00 г (1,414 ммоля) трифторацетата (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандиона (соед. № 18), 0,418 мл (3,0 ммоля) триэтиламина и 20 мл дихлорметана по каплям добавляли, поддерживая температуру реакции не выше 10°С, 0,152 мл (1,414 ммоля) 97%-ного хлорангидрида 2-хлорэтансульфоновой кислоты, перемешивали в течение ночи при КТ, повторно добавляли 0,3 мл хлорангидрида 2хлорэтансульфоновой кислоты и перемешивали в течение 24 ч при КТ. После этого растворитель удаляли в вакууме, остаток распределяли между 100 мл воды и 100 мл дихлорметана, отфильтровывали нерастворимый остаток, дихлорметановую фазу сушили над сульфатом натрия и вновь упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования СР Ж. Из соответствующих фракций получили 200 мг (20% от теории) бесцветных кристаллов (диизопропиловый эфир) с К_р 0,52 (СР Ж). МС (Ε8Σ): (М-Н)^-=716/718/720 (Вг₂). Аналогичным путем получали следующие соединения:

-29005600

N	В	С	Примечания	Выход, %	СР		МС	ИК [см’1]	Ел [°С]
N1	В38	С1	изЫ1-В6-С1, бромацетилбромид и ΝΕί3 в СН2С12	27	Ж	0,43	Ε8Ι: (М-Н)’ = 710/712/714/716 (Вг3); (М+Иа)+ = 734/736/738/740 (Вгз)	3331 (ΝΗ, ΝΗ2); 1653 (С=О)	бесцветные кристаллы
N1	В48	С1	изМ-В6-С1, акрилоилхлорид и ΝΕί3 в СН2С12	87	Ж	0,34	Ε8Ι: (М-Н)’ = 644/646/648 (Вг2); (М+Иа)+ = 668/670/672 (Вг2)	3327 (ΝΗ, НН2); 1657 (С=О)	бесцветные кристаллы

Пример А14. Этиловый эфир 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-метил-4-оксо-2-бутеновой кислоты.

При внешнем охлаждении и поддержании внутренней температуры в 0°С приготавливали смесь из 20,0 г (61,546 ммоля) гидрата 4-амино-3,5-дибром-а-оксофенилацетальдегида и 22,305 г (61,546 ммоля) этилового эфира 2-(трифенилфосфилен)нронионовой кислоты в 300 мл ТГФ, после чего в течение 2 ч давали нагреться до КТ, перемешивали в течение ночи при КТ, удаляли растворитель в вакууме и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с использованием для элюирования смеси петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты в объемном соттношении 1:1. После обычной переработки соответствующих элюатов получили 12,8 г (53% от теории) бесцветных кристаллов с К 0,79 (СР петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

ИК (КВг): 3429, 3330 (ΝΗ₂); 1712, 1658, (С=О) см^-1.

МС (Ε8Ι): (М-Н)^-=388/390/392 (Вг2); (Μ+Να)⁺=412/414/416 (Вг2).

Пример А15. Гидрат 4-амино-3,5-дибром-а-оксо-фенилацетальдегида.

К раствору 27,2 г (0,245 моля) диоксида селена в смеси из 240 мл диоксана и 8 мл воды порциями добавляли 72,1 г (0,246 моля) 4-амино-3,5-дибромацетофенона и затем смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. Еще горячую реакционную смесь очищали (осветляли) с помощью активированного угля, фильтровали и разбавляли 240 мл воды. Светло-желтые кристаллы, выпавшие после часового перемешивания фильтрата, отфильтровывали на нутче, тщательно промывали водой, после чего суспендировали в диэтиловом эфире, вновь фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Выход: 40,02 г (53% от теории). Кг 0,65 (петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

ИК (КВг): 3462, 3354 (ΝΗ2); 1676, (С=О) см^-1.

МС: М⁺=305/307/309 (Вг₂)

Пример А16. Гидробромангидрид (К,8)-3-амино-4-гидрокси-у-оксобензолмасляной кислоты.

Смесь из 8,0 г (14,5 ммоля) дибензилового эфира а-(4-бензилоксибензоил)-а-формиламиноянтарной кислоты и 42 мл 33%-ного раствора бромисто-водородной кислоты в ледяной уксусной кислоте перемешивали в течение ночи при КТ, а затем в течение 3 ч при внутренней температуре 50°С. После этого удаляли растворитель, остаток растворяли в воде и полученный раствор однократно промывали этиловым эфиром уксусной кислоты. После упаривания водного раствора получили кристаллический продукт, который без дополнительной очистки использовали на последующей стадии. Выход: 1,0 г (24% от теории).

ИК (КВг): 1710, 1680 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=210.

Пример А17. Дибензиловый эфир а-(4-бензилоксибензоил)-а-формиламиноянтарной кислоты.

К раствору 6,468 г (0,02 моля) дибензилового эфира а-изоцианоянтарной кислоты (получение см.

М. 8ек1, Н. КиЪо1а, Т. Мопуа, М. УатадЕЫ, 8. №8Ыто1о и К. Ма1зито1о, СБет. РЬагт. Ви11. 34, 45164522 (1986)) и 6 мл триэтиламина в 15 мл ТГФ по каплям при интенсивном перемешивании и при поддержании температуры реакции в пределах от 27 до 34°С добавляли 5,3 г (0,02 моля) сырого 4бензилоксибензоилхлорида, по окончании этой операции добавления смесь перемешивали еще в течение 2 ч при КТ и после этого летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 30 мл этилового эфира уксусной кислоты, образовавшуюся суспензию трижды промывали водой порциями по 15 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток растворяли в 20 мл 98%-ной муравьиной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре в пределах от 40 до 50°С. Муравьиную кислоту удаляли в вакууме, остаток растворяли в этиловом эфире уксусной кислоты, полученный раствор промывали водой, сушили над сульфатом натрия и вновь упаривали. Остаток кристаллизовался при растирании с н-гексаном. Выход: 8,6 г (78% от теории).

ИК (КВг): 3340 (Ν^); 1735, 1690, 1640 (С=О) см^-1.

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=550/552/554.

Б. Получение конечных соединений.

Пример 1. (К,8)-4-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)метиламино]-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (соед. № 1).

Смесь из 1,5 г (3,124 ммоля) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил) метиламино]-4-оксомасляной кислоты, 0,7664 г (3,124 ммоля) 3-(4-пиперидинил)-1,3,4,5-тетрагидро-1,3

-30005600 бензодиазепин-2(2Н)-она, 1,044 г (3,25 ммоля) ТБТУ, 0,4304 г (3,18 ммоля) ГОБТ, 0,479 мл (3,44 ммоля) триэтиламина и 50 мл ТГФ перемешивали в течение ночи при КТ. После этого из реакционной смеси в вакууме удаляли растворитель, остаток растворяли в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты и полученный раствор путем встряхивания последовательно экстрагировали, используя каждый раз порции по 50 мл, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, 5%-ным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и вновь упаривали в вакууме. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан/метанол/конц. аммиак (в объемном соотношении 90:10:1). После обычной переработки соответствующих элюатов получили 1,05 г (48% от теории) бесцветного, кристаллического продукта с К 0,65 (СР этиловый эфир уксусной кислоты).

ИК (КВг): 3465, 3329 (ΝΗ, ΝΗ₂); 1652 (С=О) см^-1.

МС: М⁺=705/707/709 (Вг₂);

Ε8Ι: (М-Н)^-=704/706/708 (Вг₂);

(Μ+Να)⁺=728/730/732 (Вг₂).

Аналогичным путем получали следующие соединения:

Соед №	N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	Кг	МС	ИК [см'1]	1щ1 [°С]
2	N1	Β2	С1	из Ν1-Β15-ΟΙ, [1,4']бипиперидинилΓ-уксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	44	ж Р	0,46 0,43	Ε8Ι (М+Н)+ = 814/816/818 (Вг2), (М-Н)’ = 812/814/816 (Вг2)	1649 (С=О)	бесцветные кристаллы
3	N1	вз	С1	из Ы1-В18-С1, уксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	37	ж Р	0,48 0,62	Ε8Ι (М+Иа)+ = 670/672/674 (Вг2), (М-Н)' = 646/648/650 (Вг2)	1653 (С=О)	бесцветные кристаллы
4	N2	В4	С1	из Ν2-Η, НО-В4-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	69	АсОЕ( Р	0,50 0,62	Ε8Ι (М-Н)' = 676/678/680 (Вг2)	1709, 1666 (С=О)	бесцветные кристаллы
5	N2	В5	С1	из Ν2-Β5-Ο1, 4диметиламиномасляной кислоты ТБТУ, ГОБТ и ΝΕΐ3 в ДМФ	38	Г Р	0,30 0,20	Ε8Ι (М+Н)+ = 691/693/695 (Вг2)	1666 (С=О)	бесцветные кристаллы
7	N2	В7	С1	из Ν2-Β6-Ο1, Г-метил- [ 1,4'] би пиперидини л-4-карбоновой кислоты, ТБТУ ГОБТ и ΝΕ(3 в ДМФ	22	г Р	0,38 0,15	Ε8Ι (М+Н)+ = 786/788/790 (Вг2)	1664 (С=О)	бесцветные кристаллы
8	N2	В8	С1	из Ν2-Β6-Ο1, 4-мет1п-|пиперазинуксусной кислоты. ТБТУ, ГОБТ и ΝΕΐ3 в ДМФ	50	г Р	0,50 0,34	Ε8Ι (М+Н)+ = 718/720/722 (Вг2)	1668 (С=О)	бесцветные кристаллы
9	N3	В8	С1	из Ν3-Η, НО-В8-С1. ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ(3 в ДМФ	30	Р	0,30	Ε8Ι (М+Н)+ = 785/787/789 (Вг2)	1705 (С=О)	бесцветные кристаллы

-31005600

10	N4	В8	С1	из Ν4-Η, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ДМФ	29	Р	0,35	ΕΙ М+ = 779/781/783 (Вг2), Ε8Ι (МН)' = 778/780/782 (Вг2), (Μ+Νβ)+ = 802/804/806 (Вг2), (М+Н)+ = 780/782/784 (Вг2)	1677 (С=О)	бесцветные кристаллы
11	N5	В8	С1	из Ν5-Η, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕΐ3 в ДМФ	13	Р	0,28	Ε5Ι (М+Н)+ = 730/732/734 (Вг2)	1680 (С=О)	бесцветные кристаллы
12	N6	В8	С1	из Ν6-Η, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕΐ3 в ДМФ	22	Р	0,27	Ε5Ι (М+Н)+ = 755/757/759 (Вг2)	1685 (С=О)	бесцветные кристаллы
13	N7	В8	С1	из Ν7-Η, Н0-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕί3 в ДМФ	28	Р	0,29	Ε5Ι (М+Н)+ = 731/733/735 (Вг2)	1680 (С=О)	бесцветные кристаллы
14	N8	В8	С1	из Ν8-Η, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ДМФ	34	Р	0,36	Ε5Ι (М+Н)+ = 762/764/766 (Вг2)	1653 (С=О)	бесцветные кристаллы
15	N1	В8	С1	из Ν1-Η, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ДМФ	14	Р	0,36	Е81 (М+Н)+ = 732/734/736 (Вг2)	1662 (С=О)	бесцветные кристаллы
16	N9	В8	С1	из Ν9-Η, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕΙ3 в ДМФ	24	Р	0,32	Ε5Ι (М+Н)+ = 704/706/708 (Вг2)	1697 (С=О)	бесцветные кристаллы
17	N1	В9	С1	из Ν1-Η, НО-В9-С1, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	53	АсОЕ[ Р	0,65 0,64	Ε5Ι (М-Н)' = 690/692/694 (Вг2)	1714, 1666 (С=О)	бесцветные кристаллы
19	N1	В10	С1	из Ν1-Β6-01, [1,4']бипиперидинил-Гуксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	67	Г Р	0,50 0,43	Ε5Ι (М+Н)+ = 800/802/804 (Вг2)	1653 (С=О)	бесцветные кристаллы
22	N1	В13	С1	Η3Ν1-Β6-Ο1,4диметиламинопиперидин-1 -уксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ДИЭА в ТГФ	22	Р	0,36	Е51 (М-Н)’ = 758/760/762 (Вг2), (М+Н)+ = 760/762/764 (Вг2)	1660 (С=О)	бесцветные кристаллы
23	N1	В14	С1	из Ν1-Β6-01, 4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин-1-уксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ДИЭА в ТГФ	14	Р	0,47	Ε8Ι (М-Н)’ = 813/815/817 (Вг2), (М+Н)+ = 815/817/819 (Вг2)	1660 (С=О)	бесцветные кристаллы
25	N1	ΒΙ7	С1	из N1-В6-С1, уксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	100	Р	0,56	ΕΙ М+ = 633/635/637 (Вг2), Ε8Ι (МН)’ = 632/634/636 (Вг2), (М+№)+ = 656/658/660 (Вг2)	3327 (ΝΗ, МН2), 1662 (С=О)	бесцветные кристаллы
26	N1	В10	С4	из N1 -В6-С4»СЕ3СО2Н, [1,4']бипиперидиниз-Г-укС}Сной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕι3 в ТГФ	52	ж Р	0,38 0,37	Ε8Ι (М+Н)+ = 712/714/716 (С12),	бесцветные кристаллы
27	N1	В14	С4	из N1 -В6-С4.СЬ3СО2Н, 4-(4-метиз-1пиперазинил)-! -пиперидин! кс> с ной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕΙ3 в ТГФ	16	ж Р	0,270,26	Ε8Ι (М-Н)' = 725/727/729 (СЬ),	бесцветные кристаты

-32005600

30	N1	В25	С1	из N1-В24-С1 »СР3СО2Н, [1,4']бипиперидинил-Г-уксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	57	Ж	0,38	Ε5Ι (М-Н)’ = 812/814/816 (Вг2), (М+Н)+ = 814/816/818 (Вг2)	3444, 3344 (ΝΗ, МН2), 1664 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
31	N1	В26	С1	из N1-В6-С1 ·€Ε3ΓΌ2Η, феноксиуксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕΐ3 в ТГФ	46	Ж	0,38	Ε8Ι (М-Н)’ = 724/726/728 (Вг2), (М+Ыа)+ = 748/750/752 (Вг2)	3460, 3329 (ΝΗ, ΝΗ2), 1660 (С=О)	бесцветные кристаллы
32	N1	В27	С1	из Ч1-В6-С1»СЕ3СО2Н, 4хлорфеноксиуксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ/ТГФ (1 2)	32	Ж	0,55	Ε8Ι (М-Н)’ = 758/760/762 (Вг2), (М+1Ча)+ = 782/784/786 (Вг2)	3421, 3329 (ΝΗ, ΝΗ2), 1660 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
33	N1	В28	С1	из Ч1-В6-С1«СЕ3СО2Н, 4гидроксифеноксиуксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕι3 в ТГФ	38	Ж	0,51	Ε8Ι (М-Н)’ = 740/742/744 (Вг2), (М+1Ча)+ = 764/766/768 (Вг2)	3446, 3344, 3072 (ОН, ΝΗ, ΝΗ2), 1653 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
34	N1	В29	С1	из М1-В6-С1«СЕ3СО2Н, 4бромфеноксиуксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ/ТГФ (1 2)	51	Ж	0,53	Ε5Ι (М-Н)‘ = 802/804/806 (Вг2), (М+Ча)+ = 826/828/830/ 832 (Вг3)	3329 (ΝΗ, МН2), 1659 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
35	N1	В30	С1	из М1-В6-С1«СГ3СО2Н, 4цианфеноксиуксусной кислоты ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ/ТГФ (1 2)	44	Ж	0,53	Ε8Ι (М-Н)' = 749/751/753 (Вг2), (М+Ча)+ = пзтзпп (Вг2)	3481, 3323 (ΝΗ, ΝΗ2), 2216 (аг ΟΝ), 1684, 1655 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
36	N1	В31	С1	из М1-В6-С1«СЕ3СО2Н, бензо[Ь]фуран-2-карбоновой кислоты ТБТУ и ΝΕ13 в ТГФ/ДМФ (2 1)	55	Ж	0,52	ЕМ (М-Н)' = 734/736/738 (Вг2), (М+Ча)+ = 758/760/762 (Вг2)	3394, 3278 (ΝΗ, ΝΗ2), 1676, 1660 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
38	N1	ВЗЗ	С1	из Ч1-В6-С1«СГ3СО2Н, 1Н-ИИДО1-2карбоновой кислоты, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ	40	Ж	0,55	ЕМ (М-Н)' = 733/735/737 (Вг2), (М+Ча)+ = 757/759/761 (Вг2)	3377, 3331 (ΝΗ, МН2), 1660 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
39	N1	В34	С1	из Ы1-В6-С1»СЕ3СО2Н, Νфенилглицина, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ	31	Ж	0,55	ЕМ (М-Н)’ = 723/725/727 (Вг2), (М+№)+ = 747/749/751 (Вг2)	3377 (ΝΗ, ΝΗ2), 1653 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
40	N1	В35	С1	из М-В6-С1«СГ3СО2Н Νфенизсаркозина, 3 БТУ и ΝΕΐ3 в ДМФ	69	Ж	0,55	Ε8Ι (М-Н)’ = 737/739/741 (Вг2), (М+1Ча)+ = 761/763/765 (Вг2)	3440, 3321 (ΝΗ, ΝΗ2), 1659, 1630 (С=О)	бесцветно!, аморфное вещество

-33005600

41	N1	В36	С1	из Ш-В6-С1«СГзСО2Н, Ν-4хлорфенилсаркозина, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ	36	Ж	0,55	Ε8Ι (М-Н)’ = 773/775, (М+Ца)+ = 795/797/799/801 (С1Вг2)	3331 (ΝΗ, МН2), 1653 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
44	N1	В40	С1	из М1-В6-С1»СГ3СО2Н, 2пиридинуксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕΙ3 в ДМФ	44	Ж	0,53	Ε8Ι (М-Н)' = 709/711/713 (Вг2), (М+Н)+ = 711/713/715 (Вг2), (Μ+Ν3)+ = 733/735/737 (Вг2)	3326 (ΝΗ, ΝΗ2), 1657 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
51	N1	В47	С1	из М1-В6-С1»СЕ3СО2Н, бензолпропионовой кислоты, ТБТУ и ΝΕΙ3 в ДМФ	90	Ж	0,55	Ε5Ι (М-Н)' = 724, (М+1Ча)+ = 746/748/750 (Вг2)	3327 (ΝΗ, ΝΗ2), 1660 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
56	N1	В53	С1	из Ν1-Β6-01·εΓ30Ο2Η, 4-(4-метил-1пиперазинил)бензойной кислоты, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ	59	Ж	0,38	Е81 (М-Н)’ = 792/794/796 (Вг2), (М+Н)+ = 794/796/798 (Вг2)	3452, 3329 (ΝΗ, ΝΗ2), 1653 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
57	N1	В54	С1	из М1-В6-С1.СЕ3СО2Н, 4-[4(фенилметил)-] пиперазинил]бензойной кислоты, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ	26	Ж	0,55	Е81 (М+Н)+ = 870/872/874 (Вг2), (Μ+Ν3)+ = 892/894/896 (Вг2)	бесцветное аморфное вещество
58	N1	В55	С1	из М1-В6-С1»СГ3СО2Н, (Κ,5)-Ν2-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Ы6(фенилметоксикарбонил)норлейцина, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	93	Ж	0,39		3329 (ΝΗ, МН2), 1707 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
61	N1	В58	С1	из Ы1-В56-С1»СЕ3СО2Н, [1,4']бипиперидинил-Г-уксусной кислоты, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	50	Ж	0,28	Ε5Ι (М-Н)' = 1060/1062/ 1064 (Вг2), (М+Н)+= 1062/1064/ 1066 (Вг2)	бесцветное аморфное вещество
65	N1	В62	С1	из Ц1-В6-С1«СГзСО2Н, (К,8)-3,5дибром-Ы-(1,1диметилэтоксикарбонил)тирозина, ТБТУ, ГОБТ и ΝΕ13 в ТГФ	72	ж	0,34	Ε8Ι (М-Н)' = 1013, (М+Иа)+ = 1037	1653 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
67	N2	В66	С5	из Ν2-Β64-Ο5·ΟΕ3ΟΟ2Η, [ 1,4']бипиперидинил-1 '-у ксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ	28	ж	0,43	Ε8Ι (М-Н)'= 785/787/789 (Вг2), (Μ+Νβ)+ = 809/811/813 (Вг2)	1657 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
68	N2	В67	С5	из 1М2-В64-С5«СГ3СО2Н, 4-(4пиридинил)-! -пиперазин} ксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕΙ3 в ДМФ	32	ж	0,44	Е81 (М-Н)’ = 780/782/784 (Вг2), (Μ+Ν3)+ = 804/806/808 (Вг2)	1660 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
69	N2	В68	С5	из К2-В64-С5«СЕ3СО2Н, 4-метит-1пиперазинуксусной кислоты, ТБТУ и ΝΕ13 в ДМФ	35	г	0,47	Е81 (М-Н)' = 717/719/721 (Вг2), (М+Ыа)+ = 741/743/745 (Вг2)	1665 (С=О)	бесцветное аморфное вещество

Пример 2. Трифторацетат (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона (соед. № 18).

К охлаждаемому льдом раствору 38,0 г (0,055 моля) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1диметилэтоксикарбонил)амино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона (соед. № 17) в 500 мл дихлорметана добавляли 50 мл трифторуксусной кислоты, смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ и в течение 5 ч при 40°С и после этого концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали на нутче и сушили в вакууме. Таким путем получили 38,5 г (99% от теории) бесцветных кристаллов с К_£ 0,46 (СР Р), соответственно 0,70 (СР Г).

ИК (КВг): 1670 (С=О) см^-1.

МС (Ε8Σ): (М+Н)⁺=592/594/596 (Вг₂).

Аналогичным путем получали следующие соединения:

-34005600

Соед. №	N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	кг	мс	ИК [см’1]	1пл [°С]
6	N2	В6	С1	из Ν2-Β4-Ο1 и этанольной НС1	99	Р	0,43	Ε8Ι: (М+Н)+ 578/580/582 (Вг2)	1653 (С=О)	бесцветные кристаллы
59	N1	В56	С1	изЫ1-В55-С1 и СР3СО2Н в СН2С12	99	ж	0,38	Ε8Ι: (М+Н)+ 854/856/858 (Вг2)	3336 (ΝΗ, ΝΗ2); 1676 (С=О)	трифторацетат: бесцветное аморфное вещество
66	N1	В63	С1	из Ы1-В62-С1 и СЕ3СО2Н в СН2С12	79	ж	0,36	Ε8Ι: (М-Н)’ = 909/911/913 (Вг2)	3381 (ΝΗ, ΝΗ2); 1674 (С=О)	трифторацетат: бесцветное аморфное вещество

Пример 3. (К,8)-4-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}карбонил}амино}1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (соед. №

21).

Раствор 1,0 г (1,414 ммоля) трифторацетата (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона (соед. № 18) и 0,222 мл (1,6 ммоля) триэтиламина в тетрагидрофуране (50 мл) в течение 40 мин по каплям добавляли к охлажденной до -10°С и перемешиваемой суспензии 0,249 г (1,52 ммоля) КДТ в 50 мл тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь в течение 1 ч перемешивали при внешнем охлаждении льдом и в течение 30 мин при КТ и затем смешивали с 0,239 г (1,420 ммоля) [1,4']бипиперидинила. Далее смесь в течение 6 ч кипятили с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, используя градиентное элюирование системой растворителей из дихлорметана, метанола и конц. аммиака. После этого из соответствующих фракций удаляли растворитель, остаток растирали с простым эфиром и выпавшее в осадок твердое вещество (0,41 г, 37% от теории) отфильтровали на нутче и сушили.

Κί=0,48 (СР Р).

ИК (КВг): 1676 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Ι): (М+Н)⁺=786/788/790 (Вг₂).

Аналогичным путем получали следующие соединения:

Соед. №	N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	Кг	МС	ИК [см’1]	Ел [°С]
20	N1	В1 1	С1	из Ы1-В6-С1* СЕ3СО2Н, КДТ, 4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин и ΝΕΙ3 в ТГФ	35	Р	0,36	Ε8Ι: (М+Н)+ 801/803/805 (Вг2)	1660 (С=О)	бесцветные кристаллы
37	N1	В32	С1	из Ν1-Β6- С1»СГЗСО2Н, Ν,Ν'карбонилдитриазола и ΝΕΙ3 в ТГФ при КТ	76	ж	0,36	(Μ+Νβ)+ = 709/711/713 (Вг2)	3329 (ΝΗ, ΝΗ2); 1732, 1637 (С-О)	бесцветное аморфное вещество
43	N1	В39	С1	из Ν1-Β6С1»СГЗСО2Н, Ν,Ν'карбон илдитриазола, 2-пиридинамина и ΝΕΐ3 в ТГФ	38	ж	0,48	Ε8Ι: (М-Н)’ 710/712/714 (Вг2); (Μ+Ν3)+ = 734/736/738 (Вг2)	3460, 3329 (ΝΗ, ΝΗ2); 1659 (С=О)	бесцветное аморфное вещество

Пример 4. (К,8)-4-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[(1-метил-4-пиперидинил)окси]карбонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (соед. № 24).

К суспензии 2,4 г (0,016 моля) гидрохлорида 1-метил-4-пиперидинола в 20 мл ацетонитрила по каплям при внешнем охлаждении смесью льда с водой добавляли 2,657 мл (0,022 моля) дифосгена и перемешивали в течение 30 мин при температуре реакции 0°С и в течение ночи при КТ, при этом образовывался прозрачный раствор, из которого в вакууме удаляли растворитель. Остаток растирали с диэтило

-35005600 вым эфиром, фильтровали на нутче и сушили. Этот продукт добавляли к смеси 0,8 г (1,131 ммоля) трифторацетата (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона (соед. № 18), 0,175 мл ДИЭА и 100 мл ТГФ и перемешивали при КТ до получения прозрачного раствора. После этого удаляли растворитель и остаток вносили в смесь из 10 мл конц. аммиак и 100 мл воды. Далее тщательно экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. Таким путем получили 0,10 г (12% от теории) бесцветных кристаллов с К_£ 0,27 (СР Р).

ИК (КВг): 1716, 1655 см^-1 (С=О).

МС (Ε8Σ): (М-Н)^-=731/733/735 (Вг2); (М+Н)⁺=733/735/737 (Вг2).

Пример 5. (К,8)-4-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (соед. № 28).

К смеси из 800 мг (1,131 ммоля) трифторацетата (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона (соед. № 18), 2,0 мл триэтиламина и 40 мл тетрагидрофурана добавляли 246,6 мг (1,244 ммоля) Х,Х'сульфонилдиимидазола и перемешивали в течение 2 ч при КТ и в течение 5 ч в условиях кипячения с обратным холодильником. После добавления 211,5 мг (1,131 ммоля) 90%-ного [1,4']бипиперидинила смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 4 ч, далее из смеси удаляли растворитель и остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента СР Ж. После переработки соответствующих фракций получили 420 мг (50% от теории) бесцветного кристаллического продукта (диизопропиловый эфир) с К_£ 0,39 (СР Ж), соответственно 0,40 (СР Р), который согласно данным ¹Н-ЯМР-, ИКи масс-спектроскопии соответствует указанной в заголовке структуре.

ИК (КВг): 3464, 3379, 3334 (ХН, ХН₂); 1664, 1643 (С=О) см^-1.

МС (Ε8Σ): (М-Н)^-=741/743/745 (Вг2); (М+Н)⁺=743/745/747 (Вг2).

Пример 6. (К,8)-4-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}этил}сульфонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (соед. № 29).

К смеси из 200 мг (0,278 ммоля) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-хлорэтансульфониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона, 0,1 мл триэтиламина и 20 мл дихлорметана добавляли, поддерживая температуру реакции не выше +10°С, 51,98 мг (0,278 ммоля) 90%-ного [1,4']бипиперидинила, после чего смесь выдерживали в течение ночи при КТ, в вакууме удаляли растворитель и остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента СР Ж. После переработки соответствующих фракций получили 57,0 мг (24% от теории) бесцветного кристаллического продукта (диизопропиловый эфир) с К_£ 0,33 (СР Ж), соответственно 0,35 (СР Р).

ИК (КВг): 3462, 3346, 3126 (ХН, ХН₂); 1653 (С=О) см^-1.

МС (Е8Т): (М+Н)⁺=850/852/854 (Вг₂).

Аналогичным путем получали следующие соединения:

Соед. №	N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	кг	МС	ИК [см'1]	(пл [°С]
42	N1	В37	С1	из ТИ-В38-С1, гидрата тригидрохлорида 1-метил-4-(1пиперазинил)пиперидина и ΝΕί3 в СН2С12	26	Ж	0,61	Ε8Ι: (М- С1)‘ = 849/851/853 (Вг2); (М+Н)+ = 815/817/819 (Вг2)	3427 (ΝΗ, ΝΗ2); 1649 (С=О)	бесцветные кристаллы

-36005600 из 141-В38-С1, 4-(4морфолинил)пиперидина и ΝΕί₃ в СН₂С1₂

(М+Н) бесцветные кристаллы бесцветное аморфное вещество бесцветные кристаллы бесцветное аморфное вещество бесцветное аморфное вещество бесцветное аморфное вещество бесцветное аморфное вещество бесцветное аморфное вещество бесцветное аморфное вещество бесцветное аморфное вещество (М+Н)

843/845/847 пиперазинил)пиперидина и

ΝΕί₃ в СН₂С1₂ пиридинил)пиперазина и ΝΕΙ3 в СН₂С1₂ изЫ1-В38-С1, 1-метилэтил-4(4-пиперидинил)-пиперазинтрис-(трифторацетата) и ΝΕί₃ в СН₂С1₂ из 1Ч1-В38-С1, гексагидро-1метил-4-(4-пиперидинил)-1 Н1,4-диазепина и ΝΕΙ3 в СН₂С1₂ (метилсульфонил)-4-(4пиперидинил)-пиперазин-бис(трифторацетата) и ΝΕί3 в СН₂С1₂ изИ1-В38-С1, 1-(3диметиламинопропил)-4-(4пиперидинил)пиперазина и ΝΕ(₃ в СН₂С1₂ (метиламино)-1 пиперидинил]пиперидина и и ΝΕ1₃ в СН₂С1₂ пиперазинил)пиперидина и ΝΕί₃ в СН₂С1₂ (М+Н) 802/804/806 (Вг₂);

(М+Иа)

824/826/828 (М+Н)⁺ =

795/797/799

-Н)' (М+Н) = 829/831/833 = 879; (М+Н)⁺ = 879/881/883 (Вг₂);

(М+Иа) 901/903/905 (Вг₂)

Ε8Ι:

(М+Н)⁺ =

886/888/890 (Вг₂)

Ε8Ι: (М+Н)⁺ = 843/845/847

863/865/867 (Вг₂);

(М+Н)⁺ = 865/867/869 (Вг₂)

Ε8Ι: (М+Н)⁺ = 865/867/869 (Вг₂)

-37005600

Пример 7. (К^)-4-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-1-оксопропил} амино }-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион (соед. № 52).

Смесь из 370 мг (0,572 ммоля) (К^)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1-оксо-2-пропен-1-иламино)1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона и 96,256 мг (0,572 ммоля) [1,4']бипиперидинила в 20 мл дихлорметана перемешивали в течение ночи при КТ. Далее смесь дважды взбалтывали с дихлорметаном, используя порции по 20 мл, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента СР Ж. Полученное в результате последующей обычной переработки бесцветное аморфное вещество растирали с небольшим количеством диизопропилового эфира. Выход: 170 мг (36% от теории).

ИК (КВг): 1657 (С=О) см^-1.

ΕδΓ (М+Н)⁺=814/816/818 (Вг₂). Аналогичным путем получали следующие соединения:

Соед. №	N	В	С	Примечания	Выход, %	СР	Кг	МС	ИК [см’1]	Сл [°С]
55	N1	В52	С1	изМ1-В48-С1 и4-(1-метил- 4-пиперазинил)пиперидина в СН2С12	13			Е8Г. (М+Н)+ = 829/831/833 (Вг2)	3421(ΝΗ, ΝΗ2); 1684 (С=О)	бесцветное аморфное вещество
60	N1	В57	С1	из Ш-В48-С1 и 4- (диметиламино)пиперидина в СН2С12	7	Ж	0,38	Ε8Ι: (М+Н)+ = 774/776/778 (Вг2)	3331 (ΝΗ, ΝΗ,); 1649 (С=О)	бесцветное аморфное вещество

Пример 8. 2-{[6-Амино-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-оксогексил]амино}-4-(4амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}1,4-бутандион (соед. № (64)).

Смесь из 480 мг (0,451 ммоля) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'ил} ацетил} амино}-1-оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)гексил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандиона, 25 мл ледяной уксусной кислоты, 10 мл 48%-ной бромисто-водородной кислоты в ледяной уксусной кислоте и 0,9 мл анизола перемешивали в течение ночи при КТ. После этого смесь осторожно нейтрализовали сначала 5%-ным едким натром, а затем твердым гидрокарбонатом натрия и выпавший в осадок вязкий продукт растворяли в метаноле, полученный раствор упаривали в вакууме, остаток растворяли в диизопропиловом эфире и полученный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан/метанол/конц. аммиак (80:20:1). В результате последующей обычной переработки элюатов получили 200 мг (48% от теории) бесцветного аморфного продукта с К._г 0,14 (СР дихлорметан/метанол/конц. аммиак (80:20:1)).

ИК (КВг): 3437 (ΝΗ, ΝΉ ); 1641 (С=О) см^-1.

ΕδΓ (М+Н)⁺=928/930/932 (Вг2); (М+№)⁺=950/952/954 (Вг2).

В последующих примерах описаны фармацевтические лекарственные формы, содержащие в качестве активного вещества любое из соединений общей формулы I, а также получение таких лекарственных форм.

Пример I. Капсулы для порошковой ингаляции, содержащие 1 мг действующего вещества.

Состав из расчета на 1 капсулу для порошковой ингаляции:

Действующее вещество 1,0 мг

Лактоза 20,0 мг

Твердожелатиновые капсулы 50,0 мг

71,0 мг

Получение.

Действующее вещество измельчают до получения частиц требуемой для ингаляции крупности. Измельченное действующее вещество смешивают до гомогенности с лактозой. Эту смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы.

Пример II. Раствор для ингаляции, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора типа Кезрта!® со сменными баллончиками.

Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку ингалятора:

Действующее вещество Бензалконийхлорид Динатрийэдетат Вода очищенная

1,0 мг 0,002 мг 0,0075 мг До 15,0 мкл

-38005600

Получение.

Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в сменные баллончики, предназначенные для ингалятора типа Ке8р1та1®.

Пример III. Раствор для ингаляции, содержащий 1 мг активного вещества, для ингалятора с распылителем.

Состав из расчета на содержимое 1 флакончика:

Действующее вещество

Хлорид натрия

Бензалконийхлорид

Вода очищенная

0,1 г

0,18 г

0,002 г

До 20,0 мл

Получение.

Действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде.

Пример IV. Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг действующего вещества.

Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку распылителя: Действующее вещество 1,0 мг

Лецитин 0,1%

Пропеллент До 50,0 мкл

Получение.

Микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента. Полученную суспензию расфасовывают в аэрозольный баллончик с клапаном-дозатором.

Пример V. Назальный спрей, содержащий 1 мг действующего вещества.

Состав:

Действующее вещество

Хорид натрия

Бензалконийхлорид

Динатрийэдетат

Вода очищенная

1,0 мг

0,9 мг

0,025 мг

0,05 мг До 0,1 мл

Получение.

Активное вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость.

Пример VI. Раствор для инъекции, содержащий 5 мг действующего вещества на 5 мл.

Состав:

Действующее вещество

Глюкоза

Сывороточный альбумин человека

Гликофурол

Вода для инъекций мг

250 мг мг

250 мг

До 5 мл

Получение.

Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого и в завершение расфасовывают при продувке азотом в ампулы.

Пример VII. Раствор для инъекции, содержащий 100 мг активного вещества на 20 мл.

Состав:

Действующее вещество

Монокалийдигидрофосфат (КН₂РО₄)

Динатрийгидрофосфат (Ца₂НРО₄-2Н₂О)

Хлорид натрия

Сывороточный альбумин человека

Полисорбат 80

Вода для инъекций

100 мг мг мг

180 мг мг мг

До 20 мл

Получение.

Полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого и в завершение расфасовывают в ампулы.

-39005600

Пример VIII. Лиофилизат, содержащий 10 мг действующего вещества.

Состав:

Действующее вещество 10 мг

Маннит 300 мг

Сывороточный альбумин человека 20 мг

Получение.

Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого, расфасовывают в склянки и в завершение сушат вымораживанием.

Растворители для лиофилизата:

Полисорбат 80=твин 80 20 мг

Маннит 200 мг

Вода для инъекций До 10 мл

Получение.

Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы. Пример IX. Таблетки, содержащие 20 мг действующего вещества.

Состав:

Действующее вещество 20 мг

Лактоза 120 мг

Кукурузный крахмал 40 мг

Стеарат магния 2 мг

Повидон К 25 18 мг

Получение.

Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают до гомогенности, далее гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение прессуют на таблетировочном прессе. Масса одной таблетки составляет 200 мг.

Пример Х. Капсулы, содержащие 20 г активного вещества.

Состав:

Действующее вещество 20 мг

Кукурузный крахмал 80 мг

Кремниевая кислота, высокодисперсная 5 мг Стеарат магния 2,5 мг

Получение.

Действующее вещество, кукурузный крахмал и кремниевую кислоту смешивают до гомогенности, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.

Пример XI. Свечи, содержащие 50 мг активного вещества.

Состав:

Действующее вещество 50 мг

Отвержденный жир (Абер8 8ойби8) с.|.8. до 1700 мг

Получение.

Отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38°С, затем в расплавленном отвержденном жире до гомогенности диспергируют измельченное действующее вещество и после охлаждения примерно до 35°С разливают по предварительно охлажденным формам.

Пример XII. Раствор для инъекции, содержащий 10 мг активного вещества на 1 мл.

Состав:

Действующее вещество 10 мг

Маннит 50 мг

Сывороточный альбумин человека 10 мг

Вода для инъекций До 1 мл

Получение.

Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до требуемого и в завершение расфасовывают при продувке азотом в ампулы.

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Замещенные пиперидины общей формулы

   О ₂ д^{2 (1)}

   А¹ О в которой

   К означает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены у атома углерода фенилом, и одна или две олефиновые двойные связи одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов могут быть сконденсированы с бензольным или хинолиновым кольцом, либо с необязательно замещенным у атома азота метилом 2(1Н)-оксохинолиновым кольцом, причем содержащиеся в К фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, метильными, метокси-, трифторметильными, гидрокси-, циано- или трифторметоксигруппами, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно, однако, являются незамещенными или монозамещенными атомом фтора, хлора или брома, метилом или метоксигруппой,

   К¹ означает необязательно моно-, ди- или тризамещенный атомами фтора, хлора или брома, метильными, метокси-, трифторметильными, гидрокси- или аминогруппами фенил, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными,

   К² означает атом водорода или метил и один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает амино- или метиламиногруппу, [1,4']бипиперидинил-1'-ильную группу либо группу формулы _Κ^^Ν\_Ζ/^Κ’ (II) в которой

   К³ представляет собой атом водорода или метил,

   Ζ представляет собой карбонил или сульфонил и

   К⁴ представляет собой разветвленную или неразветвленную С|_-5алкокеи1'рунну, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинильной, 4-метил-1-пиперазинильной или 1-пиперидинильной группой 1либо 4-пиперидинильный остаток, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток, 2-пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2-ильную, 1,2,4-триазол-1-ильную или 1Н-индол-2-ильную группу, необязательно замещенный 4-метил-1-пиперазинильным или 4-фенилметил-1-пиперазинильным остатком фенил или же имеющий от 1 до 7 атомов углерода разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в ω-положении замещен амино-, фенильной, 2-пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или Ν-метилфениламиногруппой, диметиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-метилгексагидро-1Н-1,4диазепин-1-ильной, 4-метил-1-пиперазинильной, 4-метилэтил-1-пиперазинильной, 4-(метилсульфонил)1-пиперазинильной, 4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинильной, (2-диметиламиноэтил)-1пиперазинильной, 1-метил-4-пиперидинильной или 1-пиперидинильной группой 1-пиперидинильным или 1-пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, №метил-№(Е-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком или в α-положении замещен амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'ил} ацетил} амино} группой либо в ω-положении замещен амино-, фенильной или фенилметоксикарбониламиногрупиой, а в α-положении замещен амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}группой, при этом вышеуказанные алкильные крупны или содержащиеся в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, циано- или гидроксигруппами, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли.
2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой К означает 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3ил, 1,3-дигидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил,

   1.3- дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил, 1,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил,

   1.3- дигидро-5-метил-2,4(2Н,5Н)-диоксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил, 5,7-дигидро-6-оксо-1,3-дибензоди- азепин-5-ил или 1,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил, при этом вышеуказанные бициклические гетероциклы дополнительно могут быть монозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,

   К¹ означает необязательно моно-, ди- или тризамещенный атомами фтора, хлора или брома, гидрокси- или аминогруппами фенил, при этом заместители могут быть идентичными или различными,

   -41005600 _К2 означает атом водорода или метил и один из остатков А¹ и А² означает атом водорода, а другой означает амино- или метиламиногруппу, [1,4']бипиперидинил-1'-ильную группу либо группу формулы в которой

   К³ представляет собой атом водорода или метил,

   Ζ представляет собой карбонил или сульфонил и

   К⁴ представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-4алкоксигруппу, необязательно замещенный 1-метил-4-пиперидинилом, 4-метил-1-пиперазинилом или 1-пиперидинилом 1- либо 4пиперидинильный остаток, 1-метил-4-пиперидинилоксиостаток, 2-пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2ильную, 1,2,4-триазол-1-ильную или 1Н-индол-2-ильную группу, необязательно замещенный 4-метил-1пиперазинилом или 4-фенилметил-1-пиперазинилом фенил или же имеющий от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, разветвленный или неразветвленный алкильный остаток, который в юположении замещен амино-, 2-пиридинильной, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламиноили Х-метилфениламиногруппой, диметиламиногруппой, необязательно замещенным фенильной, 4пиридинильной, диметиламино-, 4-морфолинильной, 4-метилгексагидро-1 Н-1,4-диазепин-1-ильной, 4метил-1-пиперазинильной, 4-(метилсульфонил)-1-пиперазинильной, 4-(3-диметиламинопропил)-1пиперазинильной, 1-метил-4-пиперидинильной или 1-пиперидинильной группой 1-пиперидинильным или 1-пиперазинильным остатком, 4-метил-1-пиперазинильным остатком, Х-метил-Х-(1'-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинильным остатком или в ω -положении замещен амино-, фенильной или фенилметоксикарбониламиногруппой, а в αположении замещен амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил} ацетил} амино} группой, при этом вышеуказанные алкильные группы или содержащиеся в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 4 атомом углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, циано- или гидроксигруппами, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их соли.
3. 3. Соединения общей формулы I по п.1 из группы, включающей (1) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)метиламино]-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5 -тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (2) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-2-{{{[1,4'] бипиперидинил-1'-ил} ацетил} метиламино }-1-{4[2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил ]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (3) (К,8)-2-[(ацетил)метиламино]-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил ]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (4) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил }-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]- 1,4-бутандион, (5) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил }-2-{ [4-(диметиламино)-1 -оксобутил]амино}-1,4-бутандион, (6) (К, 8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил}-1,4-бутандион, (7) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил }-2-{{{1'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил} карбонил} амино} - 1,4-бутандион, (8) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил}-2-{[(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (9) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[5-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-3-ил]-1 -пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (10) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[5,7-дигидро-6(6Н)-оксодибензо[б,£][1,3]диазепин-5ил]-1 -пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}- 1,4-бутандион, (11) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксо-4-фенил-1-имидазолил]-1пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (12) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]1-пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (13) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дигидро-5(5Н)-оксо-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил]1-пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (14) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[7-метокси-2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил ]-1 -пиперидинил }-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил] амино }-1,4-бутандион, (15) (К, 8)-4-(4-амино-3,5 -дибромфенил)-2- {[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино }-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5 -тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион,

   -42005600 (16) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3-дигидробензимидазол-1-ил]-1-пиперидинил}-2-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1,4-бутандион, (17) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (18) (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]- 1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (19) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (20) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]карбонил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (21) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}карбонил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (22) (К, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]ацетил}амино }-1{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (23) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (24) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[(1-метил-4-пиперидинил)окси]карбонил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (25) (К,8)-2-(ацетиламино)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3 -ил] - 1-пиперидинил }-1,4-бутандион, (26) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (27) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-{{[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (28) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (29) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}этил}сульфонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (30) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-2-метил-1{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (31) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил]-1-пиперидинил}-2-(феноксиацетиламино)-1,4-бутандион, (32) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-хлорфеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (33) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-гидроксифеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (34) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-бромфеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (35) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-цианофеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (36) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(бензо[Ь]фуран-2-карбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-

   1.3.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (37) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-карбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-

   1.3.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (38) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1Н-индол-2-карбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (39) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(фениламиноацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (40) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(Ц-метилфениламино)ацетиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-

   1.3.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (41) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(Ц-метил-4-хлорфениламино)ацетиламино]-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (42) (К, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (43) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридинилацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (44) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридиниламинокарбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-

   1.3.4.5- тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил }-1,4-бутандион, (45) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]ацетил}амино}-1{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (46) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-пиридинил)-1-пиперазинил]ацетил}амино}-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион,

   -43005600 (47) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{4-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-1 -пиперидинил} ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (48) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-1-пиперидинил]ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-

   1.4- бутандион, (49) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил}ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (50) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{4-[4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинил]-1пиперидинил}ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил}-1,4-бутандион, (51) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (52) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-1-оксопропил}амино}1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (53) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{М-метил-Ы-{Г-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил}амино}ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (54) (К, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(1-пиперидинилметил)-1 -пиперидинил] ацетил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (55) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]-1-оксопропил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (56) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бензоиламино]-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (57) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-фенилметил-1-пиперазинил)бензоиламино]-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (58) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-(1,1-диметилэтоксикарбониламино)-1-оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)гексил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил}-1,4-бутандион, (59) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-амино-1-оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)гексил] амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (60) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-1-оксопропил} амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (61) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-1-оксо-6(фенилметоксикарбониламино)гексил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (62) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]этил} сульфонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (63) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-[4-(4-метил-1-пиперидинил)-1-пиперазинил]этил} сульфонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (64) 2-{[6-амино-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}амино}-1-оксогексил]амино}-4-(4-амино-

   3.5- дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион, (65) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-(1,1-диметилэтоксикарбониламино)-1-оксопропил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил}-1,4-бутандион, (66) 2-{[2-амино-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-оксопропил]амино}-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион, (67) (К,8)-3-{{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-4-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-{4[2(2Н)-оксо- 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион, (68) (К, 8)-4-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-

   3-ил]- 1-пиперидинил }-3-{{[4-(4-пиридинил)-1-пиперазинил] ацетил } амино }-1,4-бутандион, (69) (К,8)-4-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-3-{[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино}-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион и их соли.
4. 4. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-3 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

   -44005600
5. 5. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-3 или физиологически приемлемую соль по п.4, а также необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, обладающего свойствами СОКР-антагониста.
7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, пригодного для экстренного и профилактического лечения головных болей, для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний кожи, воспалительных заболеваний, аллергического ринита, астмы, заболеваний, обусловленных избыточным расширением сосудов и связанным с этим пониженным кровоснабжением тканей, толерантности к морфию или для устранения приливов в период менопаузы.
8. 8. Способ получения лекарственного средства по п.5, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-4 нехимическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
9. 9. Применение соединений общей формулы I по п.1 для получения и очистки антител.
10. 10. Применение меченых соединений общей формулы I по п.1 при радиоиммуноанализе (РИА) и твердофазном иммуноферментном анализе (ЕЫ8А) либо в качестве диагностического или аналитического вспомогательного средства в исследовании нейротрансмиттеров.