HRP20020560A2 - Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof - Google Patents

Description

Predloženi izum odnosi se na nove supstituirane piperidine opće formule

[image]

njihove tautomere, diastereomere, enantiomere, njihove smjese i njihove soli, posebno na njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, na njihovu upotrebu i postupke za njihovu pripravu.

U gornjoj općoj formula (I)

R predstavlja zasićenu, mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza, oksaza, tiaza, tiadiaza ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličku skupinu,

pri čemu gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i

sadrže jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma,

mogu biti supstituirane s alkilnom skupinom na jednom od dušikovih atoma,

mogu biti supstituirane na jednom ili dva ugljikova atoma s alkilnom skupinom, sa supstituentom iz niza koji čine fenil, fenilmetil, naftil, bifenilil, piridinil, di-azinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil/ 1-metilpirazolil/ imidazolil ili 1-metilimidazolil, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

i pri čemu dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana s prstenom benzena, piridina, diazina, 1,3-oksazola, tiofena, furana, tiazola, pirola, N-metil-pirola ili kinolina, s 2(1H)-oksokinolinskim prstenom koji je prema potrebi supstituiran na dušikovom atomu s alkilnom skupinom ili s imidazolnim ili N-metil-imidazolnim prstenom ili svaka od dvije olefinske dvostruke veze jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenski prsten,

pri čemu fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metil-imidazolilna skupina, koje su sadržane u R, kao i benzo-, tieno-, pirido- i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, sa supstituentom iz niza koji čine alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfpnil, alkilsulfonilamino, fenil, trifluormetil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkil-amino, hidroksi, amino, acetilamino, propionilamino, amino-karbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, amino-karbonilamino, alkanoil, cijano, trifluormetoksi, trifluor-metiltio, trifluormetilsulfinil ili trifluor-metil-sulfonilna skupina, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R1 predstavlja fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1H-indol-3-il, 1-metil-1H-indol-3-il, 1-formil-1H-indol-3-i1,4-imidazolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tieni1,3-tienil, tiazolil, 1H-indazol-3-il, 1-metil-1H-indazol-3-il, benzo-[b]fur-3-il, benzo[b]tien-3-il, piridinil, kinolinil ili izokinolinilnu skupinu,

pri čemu gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di-ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, s alkilnim skupinama, cikloalkilnim skupinama s 3 do 8 ugljikovih atoma, fenilalkilnim skupinama, sa supstituentom iz niza koji čine alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluormetil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilamino, nitro, hidroksi, amino, alkilamino, acetilamino, propionil-amino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilamino-karbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluor-metoksi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinil ili trifluormetilsulfonilna skupina i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R2 predstavlja vodikv atom ili C1-3-alkilnu skupinu, jedna od skupina A1 i A predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino, [1,4']bipiperidinil-1’-il ili alkilamino skupinu ili skupinu

[image]

u kojoj

R3 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu,

Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i

R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu, piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, piridinilamino, benzo [b]furanil, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma, koja može biti supstituirana

u položaju ω sa supstituentom iz niza koji čine amino, fenil, piridinil, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksi-karbonilamino ili N-alkilfenilamino skupina, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-i1,4-alkil-1-piperazini1,4-(alkilsulfonil)-1-piperazini1,4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-(C1-3-alkil) -N-(1’-C1-3-alkil-[1,4’]bipiperidinil-1-il) amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i

neovisno o tome, u položaju α s amino, terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom,

pri čemu gore spomenute alkilne i alkenilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 5 ugljikovih atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.

Predloženi izum odnosi se na racemate ako spojevi opće formule I imaju samo jedan kiralni element. Međutim, patentna prijava obuhvaća također pojedinačne diastereomerne parove antipoda ili njihove smjese, koje nastaju ako je u spojevima opće formule (I) prisutno više od jednog kiralnog elementa, kao i pojedinačne optički aktivne enantiomere od kojih se sastoje gore spomenuti racemati.

Spojevi opće formule (I) imaju dragocjena farmakološka svojstva koja se temelje na njihovim selektivnim CGRP-antagonističkim svojstvima. Izuma se odnosi, nadalje, na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, na njihovu upotrebu i na njihovu pripravu.

Prednost se daje onim spojevima gornje opće formule I u kojima

R predstavlja mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličku skupinu,

pri čemu gore spomenute . heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i

sadrže jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma,

mogu biti supstituirane na ugljikovom atomu sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolilna skupina,

i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenski, piridinski, diazinski ili kinolinski prsten ili na 2(1H)-oksokinolinski prsten prema potrebi supstituiran na dušikovom atomu s metilnom skupinom, ili svaka od dvije olefinske dvostruke veze jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenov prsten,

pri čemu fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolilna skupina, koje su sadržane u R, kao i benzo-, pirido- i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, s alkilnom, alkoksi, nitro, trifluormetilnom, hidroksi, amino, acetilamino, acetilnom, cijano ili trifluormetoksi skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R predstavlja fenil, 1-naftil ili 2-naftilnu skupinu, pri čemu te aromatske skupine mogu biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, s razgranatim ili nerazgranatim alkilnim skupinama, s alkoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi, amino ili acetilamino skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R1 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu,

jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino, metilamino ili etilamino skupinu, [1,4']bipiperidinil-1'-il skupinu ili skupinu

[image]

u kojoj R3 predstavlja vodikov atom, metilnu ili etilnu skupinu,

Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i R predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkil-amino skupinu, 1- ili 4-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili 1-piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, piridinilamino, benzo[b]furanil, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-metil-1-piperazinilnom ili 4-fenilmetil-1-piperazinilnom skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana

u ω položaju s amino, fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksikarbonilamino ili N-metil-fenilamino skupinom, s dimetilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa skupinom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolini1,4-metil-heksahidro-1H-1,4-di-azepin-1-i1,4-metil-1-piperazini1,4-(metil-sulfonil)-1-piperazini1,4-(dimetilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-metil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4']bipiperidinil-1-il).amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i

neovisno o tome, u položaj ω s amino, terc-butoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1'-il}-acetil}-amino} skupinom,

pri čemu gore spomenute alkilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 4 ugljikova atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovim tautomerima, diastereomerima, enantiomerima i njihovim solima.

Posebnu prednost daje se spojevima gornje opće formule I u kojoj

R predstavlja mono-nezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličku skupinu,

pri čemu gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko dušikovog atoma,

sadrže karbonilnu skupinu susjednu do dušikovog atoma i

mogu dodatno biti supstituirane na ugljikovom atomu s fenilnom skupinom,

i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti supstituirana s benzenskim ili kinolinskim prstenom ili s 2(1H)-oksokinolinskim prstenom prema potrebi supstituiranim na dušikovom atomu s metilnom skupinom, ili svaka od dvije olefinske dvostruke veze jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenov prsten,

pri čemu fenilne skupine sadržane u R kao i benzo-kondenzirani heterocikl mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane skupine u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, s metilnom, metoksi, nitro, trifluormetilnom, hidroksi, amino, acetilamino, acetilnom, cijano ili trifluormetoksi skupinama,

pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i ponajprije su nesupstituirani ili monosupstituirani s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom ili metoksi skupinom,

R1 predstavlja fenilnu skupinu prema potrebi mono-, di- ili trisupstituiranu s atomima fluora, klora ili broma, s metilnom, metoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi ili amino skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R2 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu i

jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino ili metilamino skupinu, [1,4’]bipiperidinil-1’-ilnu skupinu ili skupinu

[image]

u kojoj

R3 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu,

Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i

R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-5-alkoksi skupinu, 1- ili 4-piperidinilnu skupinu koja je prema potrebi supstituirana s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili 1-piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, 2-piridinilamino, benzo[b]furan-2-il, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indol-2-ilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 4-metil-1-piperazinilnom ili 4-fenilmetil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja je supstituirana

u položaju ω s amino, fenilnom, 2-piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksikarbonilamino ili N-metil-fenilamino skupinom, s dimetilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolini1,4-metil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-i1,4-metil-1-piperazini1,4-(metil-sulfonil)-1-piperazini1,4-(3-dimetilaminopropil)-1-piperazinil, (2-dimetilaminoetil)-1-piperazinil, 1-metil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, s 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4']bi-piperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom ili

je supstituirana u položaju α s amino, terc-butoksi-karbonilamino ili {{{[1,4']bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom ili

je supstituirana u položaju ω s amino, fenilnom ili fenilmetoksikarbonilamino skupinom i u položaju α s amino, terc-butoksikarbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}acetil}amino} skupinom,

pri čemu gore spomenute alkilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 4 ugljikova atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama, njihovim tautomerima, diastereomerima, enantiomerima i njihovim solima.

Najveću posebnu prednost daje se spojevima gornje opće formule I u kojoj

R predstavlja 3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il, 1,3-dihidro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-1-i1,2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il, 1,3-dihidro-2 (2H) -oksoimidazo[4,5-c]kinolin-3-il, 1,3,4,5-tetrahidro-2-okso-1,3-benzodiazepin-3-il, 1,3-dihidro-5-metil-2, 4(2H,5H)-di-oksoimidazo[4,5-c]kinolin-3-il, 5,7-dihidro-6-okso-1,3-di-benzodiazepin-5-il ili 1,3-dihidro-2-oksobenzimidazol-1-ilnu skupinu,

pri čemu gore spomenute bicikličke heterocikličke skupine mogu dodatno biti monosupstituirane u ugljikovom kosturu s metoksi skupinama,

R1 predstavlja fenilnu skupinu prema potrebi mono-, di- ili trisupstituiranu s atomima fluora, klora ili broma,

ili s hidroksi ili amino skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R2 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino ili metilamino skupinu, [1,4’]-bi-piperidinil-1'-ilnu skupinu ili skupinu

[image]

u kojoj

R3 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu,

Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i

R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-4-alkoksi skupinu, 1- ili 4-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili 1-piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, 2-piridinilamino, benzo[b]furan-2-il, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indol-2-il skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-metil-1-piperazinilnom ili 4-fenilmetil-1-piperazinilnom skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja ima 1 do 7 ugljikovih atoma, ponajprije 1 do 5 ugljikovih atoma, koja je supstituirana

u položaju ω s amino, 2-piridinilnom, fenoksi, fenil-amino, fenilmetoksikarbonilamino ili N-metil-fenilamino skupinom, s dimetilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine feni1,4-piridinil, dimetilamino, 4-morfolini1,4-metil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-i1,4-metil-1-piperazini1,4-(metil-sulfonil)-1-piperazini1,4-(3-dimetilaminopropil)-1-piperazinil, 1-metil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-H-(1'-metil-[1,4']bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom ili je

supstituirana u položaju ω s amino, fenilnom ili fenilmetoksikarbonilamino skupinom, a u položaju α s amino, terc-butoksikarbonilamino ili {{{[1,4’]-bipiperidinil-1' -il}-acetil}amino} skupinom,

pri čemu gore spomenute alkilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 4 ugljikova atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate, i gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama, njihovim tautomerima, diastereomerima, enantiomerima i njihovim solima.

Kao primjeri spojeva kojima se daje posebnu prednost navode se slijedeći spojevi:

(1) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1,1-dimetil-etoksikarboni)metilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bipiperidinil-1'-il}acetil}metilamino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(3) (R,S)-2-[{acetil}metilamino]-4-(4-amino-3,5-dibrom-fenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(4) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil) -2-[(1,1-di-metil-etoksikarbonil)amino]-1,4-butandion,

(5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[4-dimetil-amino}-1-oksobutil]amino}-1,4-butandion,

(6) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(7) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{{{1'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il}karbonil}amino}-1,4-butandion,

(8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil) acetil]amino}-1,4-butandion,

(9) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[5-metil-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]-amino}-1,4-butandion,

(10) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[5,7-dihidro-6(6H)-oksodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-1,4-butandion,

(11) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,3-dihidro-2(2H)-okso-4-fenil-1-imidazolil]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil}acetil]amino}-1,4-butandion,

(12) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,3-dihidro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-1,4-butandion,

(13) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-5 (5H)-okso-3-fenil-[1,2,4]triazole-1-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-1,4-butandion,

(14) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[7-metoksi-2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]-amino}-1,4-butandion,

(15) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[(4-metil-1-piperazinil) acetil]amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4’-butandion,

(16) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2{2H)-okso-1,3-dihidrobenzimidazol-1-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil) acetil]amino}-1,4-butandion,

(17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1,1-dimetil-etoksikarbonil)amino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetra-hidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(18) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1'-il}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(20) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-{4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]karbonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(21) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bipiperidinil-1'-il}karbonil}amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(22) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(dimetil-amino)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(23) (R,S)-4-(4-amino-3, 5-dibromfenil)-2-{{[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(24) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[(1-metil-4-piperidinil)oksi]karbonil}amino}-1-{4-[2(2H) -okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(25) (R, S)-2-(acetilamino)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(26) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1’-il}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(27) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenil)-2-{{[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(28) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[1,4']-bi-piperidinil-1'-il}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(29) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{2-{[1,4']-bi-piperidinil-1'-il}etil}sulfonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(30) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1’-il}-acetil}amino}-2-metil-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(31) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-2-(fenoksiacetilamino}-1,4-butandion,

(32) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(4-klorfenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(33) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(4-hidroksi-fenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(34) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(4-bromfenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(35) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{4-cijanofenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(36) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(benzo[b]furan-2-karbonilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(37) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(1,2,4-triazole-1-karbonilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(38) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(1H-indol-2-karbonil-amino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(39) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(fenilaminoacetil-amino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(40) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(N-metil-fenil-amino)acetilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(41) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(N-metil-4-klor-fenilamino)acetilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(42) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(43) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(2-piridinil-acetil-amino)-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(44) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(2-piridinilamino-karbonilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(45) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(46) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]acetil}amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(47) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{4-[4-(1-metil-etil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(48) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-1-piperidinil]acetil}-amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(49) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{4-[4-(metil-sulfonil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(50) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{4-[4-(3-di-metil-aminopropil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}-acetil}-amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(51) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1-okso-3-fenil-propil)amino]--{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(52) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{3-{[1,4']-bipiperidinil-1'-il}-1-oksopropil}amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(53) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{N-metil-N-{1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-4-il}amino}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{[4-(1-piperidini1-metil)-1-piperidinil]acetiljamino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{3-[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]-1-oksopropilJamino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(56) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[4-(4-metil-1-piperazinil}benzoilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(57) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[4-(4-fenilmetil-1-piperazinil)benzoilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(58) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[2-(1,1-dimetiletoksi-karbonilamino)-1-okso-6-(fenilmetoksikarbonilamino)-heksil]-amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4, 5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(59) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[2-amino-1-okso-6-(fenilmetoksikarbonilamino)heksil]amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(60) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{3-[4-(dimetil-amino)-1-piperidinil]-1-oksopropil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(61) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[2-{{{[1,4']bi-piperidinil-1'-il}-acetil}amino}-1-okso-6-(fenil-metoksikarbonilamino)heksil]amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(62) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{2-[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]etil}sulfonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(63) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{2-[4-(4-metil-1-piperidinil)-1-piperazinil]etil}sulfonil}amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(64) 2-{[S-amino-2-{{{[1,4']bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino}-1-okso-heksil]amino}-4-{4-amino-3,5-dibrom-fenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(65) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[3-(3,5-dibrom-4-hidroksi-fenil)-2-(1,1-dimetiletoksikarbonilamino)-1-oksopropil]amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(66) 2-{[2-amino-3-(3,5-dibrom-4-hidroksifenil)-1-okso-propil]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(67) (R,S)-3-{{{[1,4']bipiperidinil-1’-il}acetil}amino}-)-4-(3,5-dibrom-4-hidroksifenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion,

(68) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hidroksifenil}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-3-{{[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]-acetil}amino}-1,4-butandion,

(69) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hidroksifenil)-3-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, i njihove soli.

Jedna podskupina spojeva opće formule (I) koje treba posebno spomenuti obuhvaća one u kojima

R predstavlja zasićenu, mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza, oksaza, tiaza, tiadiaza ili S, S-dioksido-tiadiaza heterocikličku skupinu,

pri čemu gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i

mogu sadržavati jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma,

mogu biti supstituirane s alkilnom skupinom na jendom od dušikovih atoma,

mogu biti supstituirane na jednom ili dva ugljikova atoma s alkilnom skupinom, s radikalom iz niza koji čine fenil, fenilmetil, naftil, bifenilil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

i pri čemu dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana s prstenom benzena, piridina, diazina, 1,3-oksazola, tiofena, furana, tiazola, pirola, N-metil-pirola ili kinolina, s 2(1H)-oksokinolinskim prstenom koji je prema potrebi supstituiran na dušikovom atomu s alkilnom skupinom ili s imidazolnim ili N-metil-imidazolnim prstenom, ili svaka od dviju olefinskih dvostruih veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina mogu biti kondenzirane na benzenski prsten,

pri čemu fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metil-imidazolilne skupine koje su sadržane u R kao i benzo-, tieno-, pirido- i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, s radikalom iz niza koji čine alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, trifluormetil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkil-amino, hidroksi, amino, -acetilamino, propionilamino, amino-karbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, amino-karbonilamino, alkanoil, cijano, trifluormetoksi, trifluor-metiltio, trifluormetilsulfinil ili trifluormetil-sulfonilne skupine, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R1 predstavlja fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1H-indol-3-il, 1-metil-1H-indol-3-il, 1-formil-1H-indol-3-il, 4-aimid-azolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tieni1,3-tienil, tiazolil, 1H-indazol-3-il, 1-metil-1H-indazol-3-il, benzo-[b]fur-3-il, benzo[b]tien-3-il, piridinil, kinolinil ili izokinolinilnu skupinu,

pri čemu gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di-ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili brom, s alkilnim skupinama, cikloalkilnim skupinama s 3 do 8 ugljikovih atoma, fenilalkilnim skupinama, s radikalom iz niza koji čine alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluormetil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilamino, nitro, hidroksi, amino, alkilamino, acetilamino, propionil-amino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilamino-karbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluor-metoksi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinil ili trifluormetilsulfonilne skupine i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

R2 predstavlja vodikv atom,

jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino, [1,4’]bipiperidinil-1’-il ili alkilamino skupinu ili skupinu

[image]

u kojoj

R3 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu,

Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i

R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu, piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljika atoma, koja može biti supstituirana u položaju ω s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom prema potrebi supstituiranom s dimetilamino,

4-metil-1-piperazinilnom skmpinom ili s piperidinilnom skupinom ili sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom,

pri čemu gore spomenute alkilne i alkenilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 5 ugljikovih atoma i mogu biti razgranate ili neraz granate.

Spojevi opće formule I proizvode se postupcima koji su načelno poznati. Slijedeći postupci su se pokazali posebno prikladnim za pripravu spojeva opće formule I prema izumu:

a) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj A1 i A2 imaju ranije data značenja, s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine:

karboksilna kiselina opće formule

[image]

u kojoj

A1a i A2a imaju ranije data značenja data za A1 i A2 u s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine, a R1 i R2 su definirani kao gore,

se povezuje sa spojem opće formule

[image]

u kojoj

R je definiran kao gore.

Povezivanje se provodi ponajprije postupcima koji su poznati iz kemije peptida (vidi npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15 2), na primjer upotrebom karbodiimida kao što je npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropil karbodiimida DIG) ili etil-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimida, O-1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata (HBTU) ili -tetrafluorborata (TBTU) ili 1H-benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijevog heksafluorfosfata (BOP). Dodatkom 1-hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) Dodatno se može potisnuti svaku moguću racemizaciju, ako se to želi, ili se može povećati brzinu reakcije. Povezivanje se normalno provodi s ekvimolarnim količinama komponenata povezivanja kao i reagenta za povezivanje u otapalima kao što su diklormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetil acetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove mješavine i pri temperaturi između -30 i +30°C, ponajprije -20 i +25°C. Prema potrebi, kao dodatna pomoćna baza upotrebljava se ponajprije N-etil-diizopropil-amin (DIEA) (Hünigova baza).

Takozvani postupak s anhidridom koristi se kao daljnja metoda povezivanja za sintezu spojeva opće formule I (vidi također: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, str. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, str. 21-27). Prednost se daje postupku miješanih anhidrida po Vaughanu (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), pri čemu se miješani anhidrid karboksilne kiseline opće formule (III) koji se želi povezati i monoizobutil karbonat dobiju iz izobutil klorkarbonata u prisutnosti baze kao što je 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Priprava ovog miješanog anhidrida i povezivanje s aminima provodi se postupkom u jednoj posudi upotrebom gore spomenutih otapala i pri temperaturi između -20 i +25°C, ponajprije 0 i +25°C.

b) Za pripravu spojevi opće formule (I) u kojoj A i A2 imaju gore data značenja, s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine,

spoj opće formule

[image]

u kojoj

A1a i A2a imaju značenja data za A1 i A2 kao gore, s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine, R1 i R2 su definirani kao u zahtjevima 1 do 5 i Nu predstavlja izlaznu skupinu, npr. halogeni atom kao što je atom klora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi skupina s 1 do 10 ugljikovih atoma u alkilnom dijelu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi skupina prema potrebi mono-, di- ili trisupstituirana s atomima klora ili broma, s metilnim ili nitro skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, 1H-imidazol-1-il, IH-pirazol-1-il prema potrebi supstituiran s l ili 2 metilne skupine u ugljikovom kosturu, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il, vinil, propargil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, triklorfenil, pentaklorfenil, pentafluor-fenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi, 2(1H)-oksopiridin-1-iloksi, 2,5-dioksopirolidin-1-iloksi, ftal-imidiloksi, IH-benzo-triazol-1-iloksi ili azidna skupina,

se povezuje sa spojem opće formule

[image]

u kojoj je R definiran kao gore.

Reakciju se provodi pod Schotten-Baumannovim ili Einhornovim uvjetima, tj. komponente reagiraju u prisutnosti najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze pri temperaturi između -50°C i +120°C, ponajprije -10°C i +30°C, i prema potrebi u prisutnosti otapala. Kao pomoćne baze upotrebljavaju se ponajprije hidroksidi alkalijskih metala i zemno alkalijskih metala, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, karbonati alkalijskih metala, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat, acetati alkalijskih metala, npr. natrijev ili kalijev acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-di-azabiciklo[2,2,2]oktan ili l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, a od otapala se mogu upotrijebiti, na primjer, diklor-metan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili njihove mješavine; ako se kao pomoćna baza upotrebljava hidroksid alkalijskog metala ili zemno alkalijskog metala, karbonat ili acetat alkalijskog metala, u reakcijsku smjesu se također može dodati vodu kao ko-otapalo.

c) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj je R definiran kao gore, R predstavlja benzo-[b]furanil ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju s piridinilnom, fenilnom, fenoksi ili fenilmetoksi-karbonil-amino skupinom, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-iperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i neovisno o tome može biti supstituirana u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom, i Z predstavlja karbonilnu skupinu, karboksilna kiselina opće formule

[image]

u kojoj R4' predstavlja benzo[b]furanil ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-alkil-1-piperazinilnom ili - 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju sa supstituentom iz niza koji čine piridinil, fenil, fenoksi ili fenilmetoksikarbonil-amino skupina, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazini1,4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i neovisno o tome može biti supstituirana u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bi-piperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom,

se povezuje s aminom opće formule

[image]

u kojoj jedna od skupina A1b i A2b predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R, R1, R2 i R3 definirani kao gore.

Povezivanje se provodi ponajprije primjenom metoda koje su poznate iz kemije peptida (vidi npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/2), na primjer upotrebom karbodiimida, kao što je npr. dicikloheksilkarbo-diimid (DCC), diizopropilkarbodiimida (DIG) ili etil-{3-di-metil-aminopropil)-karbodiimid, O-(IH-benzotriazol-1-il)-N,N-N' ,N'-tetrametiluronijev heksafluorfosfat (HBTU) ili tetrafluorborat (TBTU) ili IH-benzotriazol-1-il-oksi-tris-dimetilamino)-fosfonijev heksafluorfosfat (BOP). Dodatkom 1-hidroksibenzotriazola (HOEt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) može se, po želji, dodatno spriječiti svaku moguću racemizaciju, ili se može povećati brzinu reakcije. Povezivanje se normalno provodi s ekvimolarnim količinama komponenata povezivanja kao i reageanata povezivanja u otapalima kao što su diklormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidone (NMP) ili njihove mješavine, i pri temperaturi između -30 i +30°C, ponajprije -20 i +25°C. Prema potrebi, kao dodatna pomoćna baza upotrebljava se ponajprije N-etil-diizopropilamin (DIEA) (Hünigova baza).

Takozvani postupak s anhidridom koristi se kao daljnja metoda povezivanja za sintezu spojeva opće formule I (vidi također: M. Bodanszky, "Peptide Chemistrγ", Springer-Verlag 1988, str. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Sγnthesis", Springer-Verlag 1984, str. 21-27). Prednost se daje postupku miješanih anhidrida po Vaughanu (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), pri čemu se miješani anhidrid karboksilne kiseline opće formule (VI), koji se želi povezati, i monoizobutil karbonat dobiju iz izobutil klorkarbonata u prisutnosti baze kao što je 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Priprava ovog miješanog anhidrida i povezivanje s aminima provodi se postupkom u jednoj posudi upotrebom gore spomenutih otapala i pri temperaturi između -20 i +25°C, ponajprije između 0 i +25°C.

d) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna

od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj je R3 definiran kao gore, R4 predstavlja benzo[b]-furanilnu ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju s piridinilnom, fenilnom, fenoksi ili fenilmetoksikarbonil-amino skupinom, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, 4-metil-1-piperazinil skupina, s N-metil-N-(1'-metil[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidini1-metil)-1-piperidinilnom skupinom i može biti supstituirana u α položaju s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bi-piperidinil-1'-il}-acetil}amino} skupinom, i Z predstavlja karbonilnu skupinu,

spoj opće formule

[image]

u kojoj Nu predstavlja izlaznu skupinu, npr. halogeni atom kao što je atom klora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi skupina s 1 do 10 ugljikovih atoma u alkilnom dijelu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi skupina prema potrebi mono-, di- ili trisupstituirana s atomima klora ili broma, s metilnim ili nitro skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, 1H-imidazol-1-il, 1H-pirazol-1-il prema potrebi supstituiran s 1 ili 2 metilne skupine u ugljikovom kosturu, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il, vinil, propargil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, triklorfenil, pentaklorfenil, pentafluor-fenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi, 2 (1H)-oksopiridin-1-iloksi, 2,5-diokso-pirolidin-1-iloksi, ftal-imidiloksi, IH-benzo-triazol-1-il-oksi ili azido skupina,

i R4' predstavlja benzo[b]furanilnu ili 1H-indolilnu

skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom-skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju s piridinilnom, fenilnom, fenoksi ili fenilmetoksikarbonil-amino skupinom, s dialkil-amino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4-']bi-piperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i može biti supstituirana u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bi-piperidinil-1’-il}-acetil}amino} skupinom, povezuje se s aminom opće formule

[image]

u kojoj su R, R1 i R2 definirani kao gore, jedna od skupina Alb i A2b predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj R3 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu.

Reakciju se provodi pod Schotten-Baumannovim ili

Einhornovim uvjetima, t j . komponente reagiraju u prisutnosti najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze pri temperaturi između -50°C i +120°C, ponajprije -10°C i +30°C, i prema potrebi u prisutnosti otapala. Kao pomoćne baze upotrebljavaju se ponajprije hidroksidi alkalijskih metala i zemno alkalijskih metala, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, karbonati alkalijskih metala, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat, acetati alkalijskih metala, npr. natrijev ili kalijev acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-di-azabiciklo[2,2,2]oktan ili 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, a od otapala se mogu upotrijebiti, na primjer, diklor-metan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili njihove mješavine; ako se kao pomoćna baza upotrebljava hidroksid alkalijskog- metala ili zemno alkalijskog metala, karbonat ili acetat alkalijskog metala, u reakcijsku smjesu se također može dodati vodu kao ko-otapalo.

e) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja prema potrebi s alkilom supstituiranu amino skupinu, kiseloj hidrolizi podvrgava se spoj opće formule

[image]

u kojoj jedna od dviju skupina Alc i A2c predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj R5 predstavlja terc-alkilnu skupinu, a R, R1, R2 i R su definirani kao gore.

Kisela hidroliza se provodi ponajprije s trifluor-octenom kiselinom, i radi se sa ili bez inertnog otapala, npr. diklormetana, i ponajprije u odsutnosti vode. Odgovarajuće temperature su između -50 i +90°C, ponajprije između 0°C i sobne temperature. Također se je pokazalo povoljnim provesti kiselu hidrolizu spoja opće formule (X) s metanolnom otopinom solne kiseline pod uvjetima refluksa, iako je iskustvo pokazalo da se napad na karboksamidnu i estersku funkcionalnu skupinu ne može u cjelosti kontrolirati, i stoga se inačica s trifluoroctenom kiselinom općenito uzima kao metoda izbora.

f) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj je

R3 definiran kao gore,

Z predstavlja karbonilnu skupinu i

R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkil-amino skupinu, 1-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinom, piridinilamino ili 1,2,4-triazol-1-ilnom skupinom, amin opće formule

[image]

H-R4f (XIII)

kojoj jedna

od skupina A1b i A2b predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R, R1, R2 i R3 definiran kao gore, reagira sa spojem opće formule

H-R4f (XII),

u kojoj

R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkil-amino skupinu, 1-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, piridinilamino ili 1,2,4-triazol-1-il skupinu,

i s derivatom karbonske kiseline opće formule

[image]

u kojoj

svaki od X1 i X2, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavlja nukleofilnu skupinu, ponajprije 1H-imidazol-1-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, triklormetoksi, 2,5-dioksopirolidin-1-iloksi skupinu ili atom klora.

Reakcije, koje su teoretski reakcije u dva stupnja, provode se obično postupcima u jednoj posudi, ponajprije reakcijom jedne od dviju komponenata XII ili VII s ekvimolarnim količinama derivata karbonske kiseline opće formule XIII u odgovarajućem otapalu pri nižoj temperaturi u prvom stupnju, zatim dodatkom barem ekvimolarne količine druge komponente VII ili XII i završetkom reakcije pri povišenoj temperaturi. Ako komponenta opće formule XII odgovara alkoholu, reakciju se također može ubrzati upotrebom katalitičkih količina povezanih alkoksida ili imidazol-natrija. Međutim, ako je spoj opće formule VII primarni amin, katalizatori općenito nisu potrebni. Reakcije s bis-(triklormetil}-karbonatom se provode ponajprije u prisutnosti najmanje 2 ekvivalenta (računato prema bis-(triklormetil)-karbonatu) tercijarne baze, npr. trietilamina, N-etil-diizopropilamina, piridina, 1,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-ena, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktana ili l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ena. Primjeri otapala, koja moraju biti bezvodna, uključuju tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon ili acetonitril; ako se bis-(triklormetil)-karbonat upotrebljava kao karbonilna komponenta, prednost se daje bezvodnim ugljikovodicima s klorom, kao što je diklormetan, l,2-dikloretan ili triklor-etilen. Reakcijska temperatura za prvi stupanj reakcije je između -30 i +25°C, ponajprije -5 i +10°C, a za drugi stupanj reakcije je između +15°C i temperature vrelišta upotrijebljenog otapala, ponajprije između +20°C i +70°C (vidi također: H.A. Staab i W. Rohr, "Synthesen mit heterociklischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, sv. V, str. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer i R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara i H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)); M. Turconi, M. Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo i A. Donetti, J. Med. Chem. 33, 2101-2108, 2106 i dalje, (1990)).

g) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj Z predstavlja karbonilnu skupinu i R4 predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili 1-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, amin opće formule

[image]

u kojoj jedna od skupina A1d i A2d predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino skupinu, dok su R i R1 definirani kao gore, reagira sa spojem opće formule

H-R4' (XII'),

u kojoj

R4' predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiran s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom,

i s derivatom karbonske kiseline opće formule

[image]

u kojoj

X predstavlja fenoksi skupinu ako X4 predstavlja(1H)-1,2,3,4-tetra-zol-1-ilnu skupinu, 4-nitrofenoksi skupinu ako X4 predstavlja 4-nitrofenoksi skupinu, i atom klora ako X4 predstavlja 2,4,5-triklorfenoksi skupinu.

Reakcija se teoretski odvija u dva stupnja, s intermedijarnom tvorbom uretana koji se može izolirati. Međutim, reakcije se također mogu Sprovesti kao reakcije u jednoj posudi. Ponajprije, u prvom stupnju, jedna od dviju komponenata XII' ili VII' reagira s ekvimolarnom količinom derivata karbonske kiseline opće formule XV u odgovarajućem otapalu pri nižoj temperaturi, a zatim se doda barem ekvimolarnu količinu druge komponente VII' ili XII' i reakciju se završi pri višoj temperaturi. Reakcije se provode ponajprije provode u bezvodnim otapalima, na primjer u tetrahidrofuranu, dioksanu, dimetil fornamidu, dimetilacetamidu, N-metil-2-pirolidonu, 1,3-dimetil-2-imid-. azolidinonu, acetonitrilu ili bezvodnim ugljikovodicima koji sadrže klor, na primjer u diklormetanu, 1,2-diklor-etanu ili u trikloretilenu. Reakcijska temperatura za reakciju prvog stupnja je između -15 i +40°C, ponajprije -10 i +25°C, a za reakciju drugog stupnja je između +20°C i temperature vrelišta upotrijebljenog otapala, ponajprije između +20°C i 100°C (vidi također: R.W. Adamiak i J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A.W. Lipkowski, S.W. Tam i P.S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski i D. Pawlak, Sγnthesis 1989, 423-425).

h) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj Z predstavlja sulfonilnu skupinu i R4 predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, spoj opće formule

[image]

u kojoj jedna od skupina A1ei A2e predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R i R1definirani kao gore, Z predstavlja sulfonilnu skupinu, a Nu' predstavlja izlaznu skupinu, npr. halogeni atom kao što je atom klora, broma ili joda, alkil ili arilsulfoniloksi skupina ili alkoksi skupina koja ima do 10 ugljikovih atoma, npr. metoksi ili etoksi skupina, ili fenoksi ili naftoksi prema potrebi mono-, di- ili trisupstituirana s atomima klora ili broma, s metilnim, nitro ili hidroksi skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,

reagira s aminom opće formule

H-R4,(XII'),

u kojoj R4' predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom.

Ako u općoj formuli XVI Nu' predstavlja halogeni atom, alkilnu ili arilsulfoniloksi skupinu, reakcija se provodi pod Schotten-Baumannovim ili Einhornovim uvjetima, tj. komponente reagiraju u prisutnosti najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze pri temperaturi između -50°C i +120°C, ponajprije -10°C i +30°C, i prema potrebi u prisutnosti otapala.

Kao pomoćne baze upotrebljavaju se ponajprije hidroksidi alkalijskih metala i zemno alkalijskih metala, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, karbonati alkalijskih metala, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat, acetati alkalijskih metala, npr. natrijev ili kalijev acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan ili 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, a od otapala se mogu upotrijebiti, na primjer, diklormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili njihove mješavine; ako se kao pomoćna baza upotrebljava hidroksid alkalijskog metala ili zemno alkalijskog metala, karbonat ili acetat alkalijskog metala, u reakcijsku smjesu se također može dodati vodu kao ko-otapalo.

2-hidroksifenoksi skupina je prednosna kao nukleofilna skupina Nu' u spojevima opće formule XVI, dok se kipućem dioksanu daje prednost kao otapalu za reakciju s aminima opće formule XII'.

Kao intermedijarni proizvodi reakcije nastaju azasulfeni koji se ne mogu izolirati, a koji imaju

[image]

djelomično strukturu XVII.

i) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

4 u kojoj R predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma i koja može biti supstituirana u ω položaj s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, .piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna . skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, a u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}amino} skupinom,

dialkilamin, piperidin ili piperazin prema potrebi supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, ali koja nije supstituirana u položaju 1,4-metil-piperazin, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-amin ili 4-(1-piperidinilmetil) -piperidin, reagira sa spojem opće formule

[image]

u kojoj jedna od dviju skupina A1i i A2i predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R, R1, R2 i R3 i Z su definirani kao gore, R4i predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilensku skupinu koja ima 1 do 7 ugljikovih atoma i koja može biti supstituirana u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4']bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinu i

Nu'' predstavlja izlaznu skupinu u položaju ω, npr. halogeni atom kao što je atom klora, broma ili joda, alkil-sulfoniloksi skupina s 1 do 10 ugljikovih atoma u alkilnom dijelu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi skupina prema potrebi mono-, di- ili trisupstituirana s atomima klora ili broma, s metilnim ili nitro skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.

Reakcija se provodi sa ili bez pomoćne baze pri temperaturi između 0°C i +140°C, ponajprije između +20°C i +100°C, i ponajprije u prisutnosti otapala. Odgovarajuće pomoćne baze uključuju hidrokside alkalijskih i zemno alkalijskih metala, na primjer natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksida, ali ponajprije karbonate alkalijskih metala, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat, i također acetate alkalijskih metala, npr. natrijev ili kalijev acetat, kao i tercijarne amine, na primjer piridin, 2,4,6-trimetil-piridin, kinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-diaza-biciklo[2, 2,2]oktan ili 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, dok odgovarajuća otapala uključuju na primjer diklormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, ponajprije dipolarna, aprotonska otapala, na primjer acetonitril, dimetil formamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon, metil-izobutilketon ili njihove mješavine; ako je kao pomoćna baza upotrijebljen hidroksid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala, karbonat ili acetat alkalijskog metala, tada se u reakcijsku smjesu kao ko-otapalo može također dodati vodu. Osim toga, za povećanje reaktivnosti skupine X u polaznim materijalima opće formule V, u reakcijsku smjesu se mogu dodati organski ili ponajprije anorganski jodidi, na primjer natrijev ili kalijev iodid.

j) Za pripravu spojeva opće- formule (I) u kojoj A2 predstavlja vodikov atom, a A1 predstavlja prema potrebi s alkilom supstituiranu amino skupinu ili [1,4’]bi-piperidinil-1'-ilnu skupinu,

spoj opće formule

[image]

ili

[image]

u kojoj su R, R1 i R2 definiran kao gore, reagira s amonijakom, alkilaminom ili s [1,4’]bi-piperidinilom.

Reakcija se općenito uspješno provodi pod umjerenim uvjetima i bez dodatka katalizatora. Reakcija se može općenito provesti pri temperaturi između -10°C i 150°C, ponajprije +15 do +35°C, pod tlakom između normalnog tlaka i 300 bara i bez ili u prisutnosti dodatnih otapala. Prednosna otapala koja se mogu upotrijebiti jesu alkoholi kao što je metanol ili etanol, i eteri kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan. Ako je potreban katalizator, može se upotrijebiti bazičan i kiseli katalizator. Od bazičnih katalizatora kojima se daje prednost, treba spomenuti hidrokside alkalijskih ili zemno alkalijskih metala kao što je natrijev, kalijev ili barijev hidroksid, alkokside alkalijskih metala kao što je natrijev etoksid ili kalijev metoksid, kao i benziltrimetilamonijev hidroksid (Triton B), "dok se od kiselih katalizatora može -posebno spomenuti ledenu octenu kiselinu.

k) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj je R3 definiran kao gore, R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja nosi {{{[1,4’]-bipiperidinil-1'-il}-acetil}amino} skupinu u položaju α i može biti supstituirana u položaju ω sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, fenoksi, fenilmetoksikarbonil-amino ili N-alkilfenilamino skupina, s dialkilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazini1,4-(alkilsulfonil}-1-piperazinil, 4-(dialkil-aminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, i Z predstavlja karbonilnu skupinu, [1,4’]bipiperidinil-1’-octena kiselina reagira s aminom opće formule

[image]

lk 2k

u kojoj jedna od skupina A1k i A2k predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R, R1 i R2 definirani kao gore, a R4k predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja nosi amino skupinu u položaju α i može biti supstituirana u položaju ω s fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilmetoksi-karbonilamino ili N-alkil-fenilamino skupinom, s dialkilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koij čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinu, i Z predstavlja karbonilnu skupinu.

Povezivanje se provodi ponajprije primjenom metoda koje su poznate iz kemije peptida (vidi npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/2), na primjer upotrebom karbodiimida, kao što je npr. dicikloheksilkarbo-diimid (DCC), diizopropilkarbodiimida (DIG) ili etil-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimida, O-(IH-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog;heksafluorfosfata (HBTU) ili tetrafluorborata (TBTU) ili 1H-benzotriazol-1-il-oksi-tris-dimetilamino)-fosfonijevog heksafluorfosfata (BOP). Po želji, dodatkom 1-hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) može se dodatno spriječiti svaku moguću racemizaciju, ili se može povećati brzinu reakcije. Povezivanje se normalno provodi s ekvimolarnim količinama komponenata povezivanja kao i reagenata povezivanja u otapalima kao što je su diklormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil form-amid (DMF), dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove mješavine i pri temperaturi između -30 i +30°C, ponajprije -20 i +25°C. Prema potrebi, kao dodatna pomoćna baza upotrebljava se ponajprije N-etil-diizopropilamin (DIEA) (Hiinigova baza).

Takozvani postupak s anhidridom koristi se kao daljnja metoda povezivanja za sintezu spojeva opće formule I (vidi također: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, str. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Sγnthesis", Springer-Verlag 1984, str. 21-27). Prednost se daje postupku miješanih anhidrida po Vaughanu (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), pri čemu se miješani anhidrid karboksilne kiseline opće formule (VI) koji se želi povezati i monoizobutil karbonata dobiju iz izobutil klorkarbonata u prisutnosti baze kao što je 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Priprava ovog miješanog anhidrida i povezivanje s aminima provodi se postupkom u jednoj posudi upotrebom gore spomenutih otapala i pri temperaturi između -20 i +25°C, ponajprije 0 i +25°C.

1) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj R3 i Z su definirani kao gore, a R4 predstavlja 1,2-etilensku skupinu koja može biti supstituirana u položaju ω s amino, [1,4’]bipiperidinil-1-ilnom, fenil-amino ili N-alkilfenilamino skupinom, s dialkilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(l'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-amino ili 4-{1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, spoj opće formule

[image]

u kojoj su R, R1 i R2 definiran kao gore i jedna od skupina A11 i A21 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R i Z definirani kao gore,

reagira s amonijakom, fenilaminom ili N-alkil-fenil-aminom, s [1,4’Jbipiperidinilom, s dialkilaminom, piperidinom ili piperazinom, prema potrebi supstituiranim sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-di-azepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, s 1-metil-piperazinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4']bipiperidinil-1-il)-aminom ili 4-(1-dipiperidinilmetil)piperidinom.

Reakcija se općenito uspješno provodi pod umjerenim uvjetima i bez dodatka katalizatora; Reakcija se može općenito provesti pri temperaturi između -10°C i 150°C, ponajprije +15 do +35°C, pod tlakom između normalnog tlaka i 300 bara i bez ili u prisutnosti dodatnih otapala. Prednosna otapala koja se mogu upotrijebiti jesu alkoholi kao što je metanol ili etanol, i eteri kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan. Ako je potreban katalizator, može se upotrijebiti bazičan i kiseli katalizator. Od bazičnih katalizatora kojima se daje prednost, treba spomenuti hidrokside alkalijskih ili zemno alkalijskih metala kao što je natrijev, kalijev ili barijev hidroksid, alkokside alkalijskih metala kao što je natrijev etoksid ili kalijev metoksid, kao i benziltrimetilamonijev hidroksid (Triton B), dok se od kiselih katalizatora može posebno spomenuti ledenu octenu kiselinu.

m) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R3 i Z definirani kao gore i R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma, koja je supstituirana s amino u položaju α i može biti supstituirana u ω položaju s amino, fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksi-karbonilamino ili N-alkilfenilamino skupinom, s dialkil-amino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom, koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, spoj opće formule

[image]

u kojoj jedna od dviju skupina A1m i A2m predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R, R1 i R2 i Z definiran kao gore i R4m predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja nosi terc-alkoksikarbonilamino skupinu u položaju α i može biti supstituirana u ω položaju s amino, fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksi-karbonil-amino ili N-alkilfenilamino skupinom, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkil-aminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, podvrgava se kiseloj hidrolizi.

Kisela hidroliza se provodi ponajprije s trifluor-octenom kiselinom, i radi se sa ili bez inertnog otapala, npr. diklormetana, i ponajprije u odsutnosti vode. Odgovarajuće temperature su između -50 i +90°C, ponajprije između 0°C i sobna temperatura. Također se je pokazalo povoljnim provesti kiselu hidrolizu spoja opće formule (XXVI) s metanolnom otopinom solne kiseline pod uvjetima refluksa, iako je iskustvo pokazalo da se napad na karboksamidnu i estersku funkcionalnu skupinu ne može u cijelosti kontrolirati, i stoga se inačica s trifluoroctenom kiselinom općenito uzima kao metoda izbora.

n) Za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R iz definirani kao gore, a R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja je supstituirana u položaju α s amino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}amino} skupinom, a u položaju ω sa slobodnom amino skupinom, spoj opće formule

[image]

u kojoj jedna od dviju skupina A1n i A1n predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu

[image]

u kojoj su R, R1, R2 iZ definiran kao gore i R4n predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja je supstituirana u položaju α s amino ili {{{[1,4’]bi-piperidinil-1’-il}-acetil}amino} skupinom, a u položaju ω s fenilmetoksi-karbonilamino skupinom,

podvrgava se kiseloj hidrolizi.

Kiselu hidrolizu se provodi s bromovodikom u organskim kiselinama, kao što je trifluoroctena kiselina, pivalinska kiselina, izomaslačna kiselina, izovalerijanska kiselina, ali ponajprije u octenoj kiselini, i pri temperaturi između 0 i 40°C, a ponajprije pri sobnoj temperaturi, i ponajprije u prisutnosti pomoćnog sredstva kao što je anisol, tioanizol, pentametilbenzen ili dimetilsulfid.

Novi supstituirani piperidini opće formule (I) prema izumu sadrže najmanje jedno kiralno središte. Ako je jedna od skupina R, A1 ili A2 također kiralna, spojevi se mogu pojaviti u obliku dvaju diastereomernih parova antipoda. Izum obuhvaća pojedinačne izomere i njihove smjese.

Diastereomeri se mogu rastaviti na osnovi njihovih različitih fizičko-kemijskih svojstava, npr. frakcijskom kristalizacijom iz odgovarajućih otapala, visokotlačnom tekućinskom ili kromatografijom na stupcu, upotrebom kiralnih ili ponajprije ne-kiralnih stacionarnih faza.

Racemati obuhvaćeni općom formulom (I) mogu se rastaviti, na primjer, pomoću HPLC na odgovarajućim kiralnim stacionarnim fazama (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji sadrže bazične ili kisele funkcionalne skupine mogu se također rastaviti preko diastereomernih, optički aktivnih soli koje se dobiju reakcijom s optički aktivnom kiselinom, na primjer (+)- ili (-)-vinskom kiselinom, (+) ili (-)-diacetil vinskom kiselinom, (+)- ili (-)-monometil tartaratom ili (+)-kamforsulfonskom kiselinom, ili optički aktivnom bazom, na primjer s (R) -(+)-1-feniletilaminom, (S)-(-)-1-feniletilaminom ili (S)-brucinom.

U skladu s uobičajenim metodama rastavijanja izomera, racemat spoja opće formule (I) reagira s jednom od gore spomenutih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnim količinama u otapalu i dobivene njihove kristalinične, diastereomerne, optički aktivne soli rastave se pomoću njihovih različitih topivosti. Tu se reakciju može provesti u bilo kojem tipu otapala pod uvjetom da se time postiže dovoljnu razliku u pogledu topivosti soli. Upotrebljava se, ponajprije, metanol, etanol ili njihove mješavine, na primjer u volumnom omjeru od 50:50. Zatim se svaku optički aktivnu sol otopi u vodi, neutralizira s bazom kao što je otopina natrijevog karbonata ili kalijevog karbonata, natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida i na taj način se dobije odgovarajući slobodan spoj u (+) ili (-) obliku.

(R) ili (S) enantiomer sam ili kao smjesa dvaju optički aktivnih diastereomernih spojeva koji su obuhvaćeni općom formulom I mogu se također dobiti provedbom gore opisane sinteze s odgovarajućom komponentom reakcije u (R) ili (S) konfiguraciji.

Polazni spojevi opće formule (III) mogu se dobiti analogno metodama koje su poznate iz literature iz α-amino-γ-okso-arenobutanskih kiselina (vidi na primjer: J.E. Nordlander, M.J. Payne, P.G. Njoroge, V.M. Vishwanat, G.R. Han, G.D. Laikos i M.A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985)) ili (β-amino-γ-okso-arenobutanske kiseline (vidi npr. : M. Seki, H. Kubota, T. Moriγa, M. Tamagishi, S. Nishimoto i K. Matsumoto, Chem. pharm. Buli. (Japan) 34, 4516-4522 (1986); K. Basheeruddin, A.A. Siddigui, N.H: Khan i S. Saleha, Synth. Commun. 9, 705-712 (1979); S. Ceriani i G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457-466 (1973)) ili njihovih derivata. Polazni spojevi opće formule (IV) koji nisu poznati iz literature ili se čak mogu kupiti, mogu se dobiti u skladu s postupcima koji su opisani u W0 98/11128 i DE 199 52 146. Polazni spojevi opće formule (V) mogu se proizvesti iz spojeva opće formule (III) derivatizacijom na uobičajen način. Karboksilne kiseline opće formule (VI) koje su potrebne kao polazni spojevi su komercijalno dostupne ili se mogu proizvesti poznatim metodama. Polazni spojevi općih formula VII i VII' mogu se dobiti postupkom e) koji je ovdje opisan. Derivati karboksilne kiseline opće formule (IX) su poznati ili se mogu dobiti analogno metodama koje su poznate iz literatur iz polaznih spojeva opće formule (VI). Polazni spojevi opće formule X mogu se proizvesti iz odgovarajućih intermedijarnih proizvoda u skladu s postupcima a) i b) koji su gore opisani. Polazni spojevi općih formula (XII) i (XII') su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti metodama koje su poznate iz literature. Polazni spojevi općih formula (XIII) i (XV) su također komercijalno dostupni ili su poznati iz literature. Spojevi opće formule VII'' koji su potrebi kao polazni spojevi mogu se proizvesti iz amina općih formula VII ili VII' reakcijom sa sulfatima opće formule

Nu'-SO2-Nu" (XXI)

u kojoj je Nu" definiran kao u h), a Nu", koji može biti različit od Nu' ili može imati isto značenje kao Nu'.

[image]

Prednosni sulfat je ciklički spoj XXII

(vidi također: G.E. DuBois i R.A. Stefenson, J. Org. Chem. 45, 5371-5373 [1980]). Polazni materijali opće formule XVIII mogu se dobiti iz spojeva općih formula VII ili VII' gore opisanom reakcijom, u prisutnosti trietilamina, na primjer, s uglavnom komercijalno dostupnim spojevima opće

[image]

formule

u kojoj X predstavlja halogeni atom, kao što je klor, brom ili jod. Polazni spojevi općih formula (XX) i (XX') mogu se dobiti metodama koje su opisane u DE 199 52 146, ali oni također mogu nastati in situ iz odgovarajuće supstituiranih piperidida 4-aril-4-oksomaslačne kiseline koji svi nose amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu u položaju 2. Polazni spojevi općih formula (XXI) i (XXVII) spadaju pod definiciju opće formule (I) i mogu se proizvesti primjenom ovdje gore opisanih postupaka. Polazni spojevi opće formule (XXIII) mogu se lako proizvesti, na primjer, iz onih spojeva opće formule (I) u kojoj Al ili A2 predstavljaju prema potrebi s alkilom supstituiranu amino skupinu, reakcijom s odgovarajućim kiselinskim kloridima ili bromidima na poznati način. Polazni spojevi opće formule (XXV) su također proizvedeni iz spojeva opće formule (I) reakcijom s odgovarajuće supstituiranim karboksilnim kiselinama ili derivatima karboksilnih kiselina koji su komercijalno dostupni ili se mogu lako proizvesti poznatim metodama pod uvjetima postupka c) ili d).

Ako dobiveni spojevi opće formule I sadrže bazične funkcionalne skupine, oni se mogu prevesti, posebno za farmaceutsku upotrebu, u njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Odgovarajuće kiseline uključuju na primjer solnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, fosfornu kiselinu, dušičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, octenu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, bademovu kiselinu, jabučnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.

Osim toga, ako novi spojevi formule (I) sadrže kiselinsku funkcionalnu skupinu, na primjer karboksi skupinu, oni se mogu po želji prevesti u njihove adicijske soli s anorganskim ili organskim bazama, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki prihvatljive adicijske soli. Odgovarajuće baze za tu svrhu uključuju, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijak, cikloheksilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.

Novi spojevi opće formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju CGRP-antagonistička svojstva i pokazuju dobar afinitet u proučavanju vezanja CGRP receptora. Spojevi pokazuju CGRP-antagonistička svojstva u sistemima farmakoloških ispitivanja koji su opisani ovdje u nastavku.

Slijedeći pokusi su provedeni da se pokaže afinitet spojeva opće formule I za humane CGRP-receptore i njihova antagonistička svojstva.

A. Proučavanje vezanja sa stanicama SK-N-MC (koje ekspresioniraju humani CGRP receptor)

Stanice SK-N-MC su uzgajane u "Dulbecco modificiranom Eagle mediju". Medij je odstranjem iz konfluentnih kultura. Stanice su isprane dva puta s PBS puferom (Gibco 041-04190 M), odvojene su dodatkom PBS pufera,- pomiješane s 0,02% EDTA, zatim su ponovno odvojene i izolirane centrifugiranjem. Zatim su ponovno suspendirane u 20 ml "balancirane otopine soli" [BSS (u mM) : NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO3 16,2, MgSO4 0,8, NaHPO4 1,0, CaCl2 1,8, D-glukoze 5,5, HEPES 30, pH 7,40] i zatim su stanice centrifugirane dva puta pri 100 x g i ponovno suspendirane u BSS. Zatim je utvrđen broj stanica, nakon čega su stanice homogenizirane pomoću Ultra-Turrax-a i centrifugirane 10 minuta pri 3000 x g. Supernatant je odbačen i talog je ponovno centrifugiran u Tris puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40), obogaćenom s 1% albumina goveđeg seruma i 0,1% bacitracina) i ponovno suspendiran (l ml/1000000 stanica). Homogenizirani proizvod je smrznut pri -80°C. Pripravci membrana su postojani više od 6 tjedana pod tim uvjetima.

Nakon otapanja, homogenizirani proizvod se razrijedi 1:10 s puferom za pokus (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40) i homogenizira 30 sekundi s Ultra-Turax-om. 230 μl homogeniziranog proizvoda se inkubira 180 minuta pri sobnoj temperaturi s 50 pM peptidom koji je srodan gennu kalcitonina, 125J-jodotirozil-kalcitonin-gen (125I-iodotyrosil-Calcitonin-Gene-Related Peptide, Amersham) i koncentraciju ispitnih tvari se poveća na ukupni volumen od 250 μl. Inkubaciju se završi brzom filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana GF/B obrađene s polietileniminom (0,1%) upotrebom uređaja za skupljanje stanica. Radioaktivnost vezana proteinom izmjeri se pomoću gama brojača. Ne-specifično vezanje je definirano kao vezana radioaktivnost u prisutnosti 1 μM humanog CGRP-alfa tijekom inkubacije.

Krivulje koncentracije i vezanja analizirane su usporedbom s ne-linearnom krivuljom pomoću računala.

U opisanom ispitivanju, spojevi opće formule I pokazuju vrijednosti IC50 ≤ 10000 nM.

B. CGRP Antagonizam u stanicama SK-N-MC

SK-N-MC stanice (1 milijun stanica) su isprane dva puta s 250 μl pufera za inkubaciju (Hanksov HEPES, 1 mM 3-izobutil-1-metilksantina, 1% BSA, pH 7,4) s prethodnom inkubacijom 15 minuta pri 37°C. Nakon dodatka CGRP (10 μl) kao agonista u rastućim koncentracijama (10-11 do 10-6 M), ili dodatno tvari u 3 do 4 različite koncentracije, smjesa je inkubirana još 15 minuta.

Zatim je intracelularni cAMP ekstrahiran dodatkom 20 μl IM HCl i centrifugiranjem (15 minuta pri 2000 x g, 4°C).

Supernatanti su zamrznuti u tekućem dušiku i pohranjeni pri -20°C.

Sadržaj cAMP u uzorcima utvrđen je radioimunosnim pokusom (Messrs, Amersham) i vrijednosti pA2 za antagonističke djelovanje tvari su utvrđene grafički.

Spojevi opće formule I pokazuju CGRP-antagonistička svojstva u opisanom modelu ispitivanja in vitro u rasponu doziranja između 10-11 do 10-5 M.

Imajući u vidu njihova farmakološka svojstva, spojevi opće formule I i njihove soli s fiziološki prihvatljivim kiselinama ili bazama su stoga prikladni za akutno i profilaktičko liječenje glavobolje, posebno migrene ili cluster glavobolje. Osim toga, spojevi opće formule I također imaju pozitivan učinak na slijedeće bolesti: dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu ("NIDDM"), kardiovaskularne bolesti, morfinsku toleranciju, kožne bolesti, posebno s toplinom i s radijacijom uzrokovane ozljede kože, uključiv opekotine od sunca, upalne bolesti, npr. upalne bolesti zglobova (artritis), upalne plućne bolesti, alergijski rinitis, astmu, bolesti povezane s prekomjernom vazodilatacijom i zbog toga smanjenom cirkulacijom krvi kroz tkiva, npr. šok i sepsa. Na simptome valunga u menopauzi kod žena s pomanjkanjem estrogena uzrokovane vazodilatacijom i povećanim dotokom krvi povoljno se utječe sa CGRP-antagonistima predloženog izuma s preventivnim mogućnostima i mogućnostima akutnog liječenja, pri čemu se ovaj terapeutski pristup razlikuje od nadomjestaka hormona time što nema sporednih učinaka. Osim toga, spojevi opće formule I imaju ublažujući učinak na bol općenito.

Doziranje potrebno za postizanje odgovarajućeg učinka je uobičajeno 0,001 do 30 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,01 do 5 mg/kg tjelesne težine ako se daje intravenski ili supkutano, i 0,01 do 50 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,1 do 30 mg/kg tjelesne težine ako se daje oralno, nazalno ili inhalacijom, 1 do 3 puta dnevno u svakom slučaju.

U tu svrhu, spojevi opće formule I prema izumu pripravljaju se, prema potrebi zajedno s drugim aktivnim tvarima, kao što su npr. antiemetici, prokinetici, neuroleptici, antidepresanti, neurokinin antagonisti, antikonvulzanti, histamin-Hl receptor antagonisti, antimuskarinici, β-blokeri, α-agonisti i α-antagonisti, ergot alkaloidi, blagi analgetici, ne-steroidna anti-upalna sredstva, kortikosteroidi, kalcij antagonisti, 5-HT1D agonisti ili druga sredstva protiv migrene, zajedno s jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili sredstava za razredivanje, kao što je npr. s kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinil pirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilenglikol, propilenglikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao što je tvrda mast ili njihove odgovarajuće mješavine, i mogu se formulirati u uobičajene galenske pripravke kao što su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, suspenzije, otopine, aerosoli s odmjerenom dozom ili čepići.

Aktivne tvari koje se mogu upotrijebiti za gore spomenute kombinacije uključuju tako, na primjer, meloksicam, ergotamin, dihidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenhidramin, ciklizin, prometazin, klor-promazin, deksametazon, flunarizin, dekstropropoksifen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproat, amitriptilin, lidokain, diltiazem ili sumatriptan i drugi 5-HT1D-agoniste kao što su, na primjer, naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan i eletriptan. Doziranje ovih aktivnih tvari iznosi prikladno 1/5 od najniže preporučene doze do 1/1 od normalno preporučene doze, tj. na primjer 20 do 100 mg sumatriptana.

Izum se, nadalje, odnosi na upotrebu spojeva opće formule I kao dragocjenih dodataka za proizvodnju i čišćenje (afinitetnom kromatografijom) antitijela kao i nakon odgovarajućeg radioaktivnog obilježavanja, na primjer izravnim obilježavanjem sa J ili J ili tricijacijom odgovarajućeg predkurzora, na primjer zamjenom halogenih atoma s tricijem, u RIA i ELISA pokusima, i kao dijagnostičkog ili analitičkog pomoćnog sredstva u istraživanju neurotransmitera.

Primjeri koji slijede predviđeni su za prikaz izuma.

Prethodne napomene

Zadovoljavajuće elementarne analize, IR, UV, 1H-NMR i također općenito maseni spektri su dobiveni za sve spojeve. Ako nije navedeno drugačije, Rf vrijednosti su dobivene na gotovim pločicama silika gela TLC 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, proizvod br. 1.05714) bez zasićenja komore. Ako nisu navedene pojedinosti o konfiguraciji, tada nije jasno da li se radi o čistom enantiomeru ili je došlo do djelomične ili čak potpune racemizacije. Za kromatografiju su upotrijebljena slijedeća sredstva za ispiranje ili mješavine sredstava za ispiranje:

FM = etil acetat/metanol 100/5 v/v

FM B = etil acetat/metanol 80/20 v/v

FM C = etil acetat/metanol/konc. amonijak 80/20/1 v/v/v

FM D = diklormetan/cikloheksan/metanol/konc. Amonijak 70/15/15/2 v/v/v/v

FM E = etil acetat/ledena octena kiselina 99/1 v/v

FM F = etil acetat/metanol/ledena octena kiselina 90/10/1 v/v/v

FM G = diklormetan/metanol/konc. amonijak 90/10/1 v/v/v

FM H = petrol eter/etil acetat 1/1 v/v

FM I = diklormetan/metanol/ledena octena kiselina 90/10/1,5 v/v/v

FM K = diklormetan/izopropanol 9/1 v/v FM L = etil acetat/metanol 9/1 v/v

FM M = diklormetan/metanol/konc. amonijak 75/25/0,5 v/v/v

FM N = diklormetan/etil acetat 1/1 v/v

FM O = diklormetan/metanol 95/5 v/v

FM P = diklormetan/etil acetat/cikloheksan/metanol/konc. amonijak 60/16/5/5/0,6 v/v/v/v/v

FM Q = diklormetan/metanol/konc. amonijak 90/10/0,5 v/v/v

FM R = diklormetan/metanol/ledena octena kiselina 80/20/1 v/v/v

U opisu pokusa upotrijebljene su slijedeće kratice:

Mp.: talište

(D): (raspadanje)

DIEA: N,N-diizopropil-etilamin

Boe: (1,1-dimetiletoksi)karbonil

TBTU: 2-(IH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij-tetrafluorborat

HOBt: 1-hidroksibenzotriazol-hidrat

CDT: 1,1'-karbonildi-(1,2,4-triazol)

THF: tetrahidrofuran

DMF: dimetil formalnid

EE: etil acetat

PE: petrol eter

LM: otapala

RT: sobna temperatura

I. No.: broj spoja

Značenja simbola koji se sastoje od slova i brojeva, a koji su upotrijebljeni u primjerima, zbirno su prikazana u nastavku:

[image]

[image]

[image]

[image]

[image]

A. Priprava intermedijanih spojeva

Primjer A1

(R,S)-4-amino-3,5-dibrom-α-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)-amino]-γ-okso-benzenbutanska kiselina

3,492 g (0,016 mola) di-t-butil-dikarbonata doda se u mješavinu od 6,5 g (0,01454 mola) (R, S)-α,4-diamino-3,5-dibrom-γ-okso-benzenbutanska kiselina-hidrobromida, 100 ml dioksana, 50 ml vode i 1,59 g (0,015 mola) bezvodnog natrijevog karbonata i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Dioksan se odstrani u vakuumu, ostatak se zakiseli s 1 M vodenom otopinom kalijevog hidrogen sulfata i temeljito se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti u etil acetatu se osuše preko natrijevog sulfata i ispare do kraja u vakuumu. Dobiveni ostatak se temeljito triturira s dietil eterom, odfiltrira odsisavanjem i osuši u vakuumu. Dobiveno je 5,0 g (74% od teorijskog) bezbojnih kristala.

IR (KBr) : 1704, 1691 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 463/465/467 (BR2)

Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi:

[image]

Primjer A2

(R,S)-α,4-diamino-3,5-dibrom-γ-okso-benzenbutanska kiselina-hidrobromid

5,822 ml (0,1067 mola) broma doda se kap po kap u otopinu od 14,7 g (0,0523 mola) (R,S)-α,4-diamino-i-okso-benzenbutanska kiselina-dihidroklorida u 150 ml 70%-tne vodene octene kiseline i smjesu se miješa 2 sata pri reakcijskoj temperaturi od 70°C. Smjesu se ispari do kraja u vakuumu, ostatak se triturira s dietil eterom, odsisa se i osuši u vakuumu. Dobiveno je 21,5 g (92% od teorijskog) bezbojne, kristalinične tvari.

IR (KBr) : 1664 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H) + = 365/367/369 (BR2)

S tim u skladu proizveden je slijedeći spoj:

[image]

Primjer A3

(R,S)-α,4-diamino-γ-okso-benzenbutanska kiselina-dihidroklorid

Mješavinu od 18,1 g (0,0523 mola) (R, S)-4-acetil-amino-α-trifluoracetilamino-γ-okso-benzenbutanske kiseline i 200 ml polukoncentrirane solne kiseline refluktira se 2 sata, zatim se ispari do kraja u vakuumu. Ostatak se triturira temeljito s tetrahidrofuranom, odsisa i osuši u vakuumu. Dobiveno je 14,1 g {96% od teorijskog) bezbojnih kristala.

IR (KBr) : 1709, 1678 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 209

Primjer A4

(R,S)-4-acetilamino-α-trifluoracetilamino-γ-okso-benzen-butanska kiselina

Mješavinu od 13,517 g (0,1 mola) acetanilida i 21,11 g (0,1 mola) α-trifluoracetilaminosukcinskog anhidrida doda se k mješavini od 133,341 g (1,0 mola) bezvodnog aluminijevog klorida i 21,591 ml (0,28 mola) bezvodnog dimetil formamida uz održavanje maksimalne reakcijske temperature od 40°C i smjesu se zatim drži 2 sata pri 80°C. Ohlađenu reakcijsku smjesu se pomiješa u mješavinu od 500 g smrvljenog leda i 60 ml konc. solne kiseline i ekstrahira se temeljito s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti u etil acetatu se ekstrahiraju pet puta s 200 ml poluzasićene vodene otopine natrijevog hidrogen karbonata. Ti vodeni ekstrakti se sjedine, oprezno se zakisele sa solnom kiselinom i ponovno se ekstrahiraju temeljito s etil acetatom. Tako dobiveni ekstrakti u etil acetatu se sjedine, osuše preko natrijevog sulfata, filtriraju kroz aktivirani ugljen i ispare do kraja u vakuumu. Ostatak kristalizira tijekom trituriranja s dietil eterom. Iskorištenje: 22,2 g (64% od teorijskog) bezbojnih kristala, Rf 0,35 (FM F).

IR (KBr): 1741, 1714, 1648 cm-1 (C=O)

Primjer A5

[1,4’]bipiperidinil-1’-octena kiselina

Mješavinu od 3,86 g (0,012 mola) benzil [1,4’]-bi-piperidinil-1'-acetata, 100 ml metanola i 1,0 g paladija na ugljenu se hidrogenira do prestanka uzimanja vodika. Katalizator se odfiltrira, filtrat se ispari do kraja u vakuumu i dobiveni ostatak se triturira s dietil eterom, odsisa i osuši u vakuumu.

Iskorištenje: 2,13 g (78% od teorijskog).

IR (KBr) : 1674 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 227; (M-H)- - 225; (M+Na)+ = 249

Primjer A6

4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidino-octena kiselina

500 mg p-toluensulfonske kiseline i 12 ml (0,21 mola) ledene octene kiselina doda se u otopinu od 10,0 g (135,069 mmolova) bezvodne glioksilne kiseline i 24,76 g (135,08 mmolova) 4-(4-metil-1-piperazinil)piperidina u 500 ml tetrahidrofurana, zatim se u malim obrocima doda 37,2 g (175,555 mmolova) natrijevog triacetoksiborhidrida i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Kap po kap doda se 60 ml vode uz daljnje miješanje, otopinu u tetra-hidrofuranu se dekantira i zaostali proizvod se digestira nekoliko puta s 20 ml svježeg diklormetana koji se zatim odbaci. Proizvod se otopi u 50 ml vode, dobivenu otopinu se ekstrahira tri puta s 30 ml diklormetana i ispari do kraja u vakuumu. Ostatak se temeljito ispere tri puta s 20 ml mješavine aceton-diklormetana (1/1 v/v) i osuši se u vakuumu. Željeni proizvod se dobije u obliku bezbojnih kristala s iskorištenjem od 18,8 g (58% od teorijskog).

IR (KBr) : 1630 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 242; (M-H)+ = 240

Primjer A7

(R,S)-4-amino-3,5-dibrom-α-{[(4-metil-1-piperazinil)-acetil]amino}-γ-okso-benzenbutanska kiselina

18 ml 1M otopine natrijevog hidroksida doda se k otopini od 8,7 g (0,01672 mola) metil (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-α-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-γ-okso-benzenbutanoata u 200 ml metanola i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim-se doda kap po kap 18 ml IM solne kiseline i smjesu se ispari do kraja u vakuumu. Ostatak se suspendira u mješavini diklormetana i izopropanola (5/1 v/v) i profiltrira i ostatak se ispere temeljito s istom mješavinom otapala. Sjedinjeni filtrati se oslobode od otapala u vakuumu, dobiveni ostatak se triturira s dietil eterom, odsisa i osuši u vakuumu. 5,6 g (66% od teorijskog) željenog spoja se dobije u obliku bezbojnih kristala.

IR (KBr) : 1670 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M-H)-1 = 503/505/507 (BR2)

Analogno je dobiven slijedeći spoj:

[image]

Primjer A8

Benzil [1,4']bipiperidinil-1’-acetat

Otopinu od 3,264 ml (0,019 mola) DIEA u 50 ml THF-a doda se kap po kap u otopinu od 4,0 g (0,01746 mola) [1,4']bipiperidinila i 2,08 ml (0,018 mola) benzil brom-acetata u 100 ml tetrahidrofurana. Smjesu se miješa preko noći, zatim se ispari do kraja u vakuumu i ostatak se podijeli između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogen karbonata i etil acetata. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i oslobodi se od otapala, ostatak se preuzme u diizopropil eter i ponovno ispari do kraja. Dobije se 3,86 g (70% od teorijskog) željenog bezbojnog spoja.

IR (KBr) : 1751 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 317

Primjer A9

Metil (R,5)-4-amino-3,5-dibrom-α-{[(4-metil-1-piperazinil)-acetil]amino}-γ-okso-benzenbutanoat

Proizveden je analogno primjeru l iz metil (R,S)-α,4-diamino-3,5-dibrom-γ-okso-benzenbutanoat hidrobromida, 4-metil-1-piperazinoctena kiselina dihidroklorida, TBTU i HOBt-a u prisutnosti trietilamina i DMF-a s iskorištenjem od 43% od teorijskog. Bezbojni kristali, Rf 0,65 (FM D).

IR (KBr) : 1751, 1672 cm-1 (C=O)

MS: M+ = 518/520/522 (BR2)

Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi:

[image]

Primjer A10

(R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-diklorfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion-trifluoracetat

Proizveden je analogno primjeru 2 iz (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenil)-2-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)amino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandiona i trifluoroctene kiseline u diklormetanu s kvantitativnim iskorištenjem. Bezbojni kristali, Rf 0,41 (FM G).

IR (KBr): 1657 (C=O); 1203, 1176 (trifluoracetat) cm-1

ESI-MS: (M-H)- = 502/504/506 (Cl2);

(M+H)+ = 504/506/508 (Cl2)

Analogno su dobiveni slijedeći spojevi:

[image]

[image]

Primjer A11

(R, S)-α,4-diamino-3,5-diklor-γ-okso-benzenbutanska kiselina 4,0 g (15,38 mmolova) (E)-4-amino-3,5-diklor-γ-okso-benzenbutenske kiseline i 100 ml metanola zasićenog s amonijakom drži se 4 sata pri 30°C upotrebom paketa za intenzivno hlađenje sa suhim ledom i metanolom. Zatim se smjesu oslobodi od otapala, ostatak se pomiješa s diizopropil eterom, odsisa se i osuši u vakuumu. Dobiveno je 3,69 g (87% od teorijskog) bezbojnih kristala.

IR (KBr) : 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (NH2, OH); 1668 (C=O) cm-1

ESI-MS: (M-H)- = 275/277/279 (Cl2);

(M+H)+ = 277/279/281 (Cl2)

Analogno je dobiven slijedeći spoj:

[image]

Primjer A12

(E)-4-(4-amino-3,5-diklorfenil) -4-okso-2-butenska kiselina

Smjesu od 69,583 g (0,341 mola) l- (4-amino-3,5-diklorfenil)-1-etanona, 47,038 g (0,511 mola) glioksilna kiselina hidrata, 0,8 g p-toluensulfonske kiseline i 500 ml ledene octene kiseline se refluktira 7 sati. Smjesu se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi, istaloženi kristali se odsisaju, isperu temeljito s vodom i suše se pri 70°C u optočnom zraku do konstantne težine. Dobiveno je 24,0 g (27% od teorijskog) blijedo žutih kristala.

IR (KBr) : 3485, 3365 (NH2); 1711 (C=O) cm-1

ESI-MS: (M-H)- = 258/260/262 (Cl2)

Primjer A13

(R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(2-kloretansulfonil-amino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodi-azepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion

0,152 ml (1,414 mmola) od 97%-tnog klorida 2-klor-etansulfonske kiseline doda se kap po kap u mješavinu od 1,00 g (1,414 mmola) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodi-azepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion-trifluoracetata (spoj br. 18), 0,418 ml (3,0 mmola) trietilamina i 20 ml diklormetana uz održavanje reakcijske temperature pri najviše 10°C. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, doda se još 0,3 ml klorida 2-kloretansulfonske kiseline i smjesu se miješa još 24 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se podijeli između 100 ml vode i 100 ml diklormetana, netopivu tvar se odfiltrira, fazu u diklormetanu se osuši preko natrijevog sulfata i ponovno se ispari do kraja u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela upotrebom FM G za ispiranje. Iz odgovarajućih frakcija dobiveno je 200 mg (20% od teorijskog) bezbojnih kristala (diizopropil eter), Rf 0,52 (FM G).

ESI-MS: (M-H)- = 716/718/720 (BR2)

Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi:

[image]

Primjer A14

Etil 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-metil-4-okso-2-butenoat

Smjesu od 20,0 g (61,546 mmola) 4-amino-3,5-dibrom-α-okso-fenilacetaldehid-hidrata i 22,305 g (61,546 mmola) etil 2-(trifenilfosfilen)-propanoata u 300 ml THF-a pripravi se s vanjskim hlađenjem i održavanjem unutarnje temperature od 0°C. Smjesu se zatim pusti zagrijati sve do sobne temperature kroz 2 sata, miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira na stupcu silika gela upotrebom petrol eter/etil acetata 1/1 (v/v) za ispiranje. Nakon obrade odgovarajućih eluata na uobičajen način, dobiveno je 12,8 g (53% od teorijskog) bezbojnih kristala. Rf 0,79 (FM petrol eter/etil acetat 1/1 (v/v).

IR (KBr) : 3429, 3330 (NH2); 1712, 1658, (C=O) cm-1

ESI-MS: (M-H)- = 388/390/392 (BR2);

(M+Na)+ = 412/414/416 (BR2)

Primjer A15

4-amino-3,5-dibrom-α-okso-fenilacetaldehid-hidrat

72,1 g (0,246 mola) 4-amino-3,5-dibrom-acetofenona doda se u obrocima u otopinu od 27,2 g (0,245 mola) selenovog dioksida u mješavini od 240 ml dioksana i 8 ml vode i smjesu se zatim refluktira 4 sata. Još vruću reakcijsku smjesu izbistri se s aktiviranim ugljenom, profiltrira i razrijedi s 240 ml vode. Filtrat se miješa još jedan sat, nakon čega se istalože blijedo žuti kristali koji se odsisaju, isperu temeljito s vodom, zatim se suspendiraju u dietil eter, ponovno se odsisaju i osuše u vakuumu. Iskorištenje: 40,02 g (53% od teorijskog). Rf 0,65 (petrol eter/etil acetat 1/1 v/v).

IR (KBr): 3462, 3354 (NH2); 1676, (C=O) cm-1

MS: M+ = 305/307/309 (BR2)

Primjer A16

(R,S)-p-amino-4-hidroksi-γ-oksobenzenbutanska kiselina-hidrobromid

Smjesu od 8,0 g (14,5 mmolova) dibenzil α-(4-benzil-oksibenzoil)-α-formilaminosukcinata i 42 ml 33%-tne otopine bromovodika u ledenoj octenoj kiselini miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim još 3 sata pri unutarnjoj temperaturi od 50°C. Otapalo se odstrani, ostatak se otopi u vodi i dobivenu otopinu se ispere jednom s etil acetatom. Nakon isparavanja, iz vodene otopine se izluči kristaliničan proizvod koji se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 1,0 g (24% od teorijskog).

IR (KBr) : 1710, 1680 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 210

Primjer A17

Dibenzil α-(4-benziloksibenzoil)-α-formilaminosukcinat

5,3 g (0,02 mola) sirovog 4-benziloksibenzoilklorida doda se kap po kap u otopinu od 6,468 g (0,02 mola) dibenzil α-izocijanosukcinata (M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto i K. Matsumoto, Chem. pharm. Buli. 34, 4516-4522 (1986)) i 6 ml trietilamina u 15 ml THF-a, uz snažno miješanje i održavanje reakcijske temperature od 27 do 34°C. Po završenom dodavanju smjesu se miješa još 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se hlapijive tvari odstrane u vakuumu. Ostatak se preuzme u 30 ml etil acetata, dobivenu suspenziju se ispere tri puta s 15 ml vode, osuši preko natrijevog sulfata i ispari do kraja. Ostatak se preuzme u 20 ml 98%-tne mravlje kiseline i dobivenu smjesu se miješa 3 sata pri temperaturi između 40 i 50°C. Mravlju kiselinu se odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u etil acetat, dobivenu otopinu se ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i ponovno ispari do kraja. Ostatak kristalizira kad se triturira s n-heksanom.

Iskorištenje: 8,6 g (78% od teorijskog).

IR (KBr) : 3340 (NH2); 1735, 1690, 1640 (C=O) cm-1

ESI-MS: (M+H)+ = 550/552/554

B. Priprava krajnjih spojeva

Primjer 1

(R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1,1-dimetiletoksi-karbonil)metilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion (spoj br. 1)

Smjesu od 1,5 g (3,124 mmola) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)metilamino]-4-okso-butanske kiseline, 0,7664 g (3,124 mmol) 3-(4-piperidinil)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(2H)-ona, 1,044 g (3,25 mmola) TBTU, 0,4304 g (3,18 mmola) HOBt, 0,479 ml (3,44 mmola) trietilamina i 50 ml THF-a miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se oslobodi od otapala u vakuumu, ostatak se preuzme u 200 ml etil acetata i dobivenu otopina se ekstrahira uzastopce s 50 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata, 5%-tne otopine limunske kiseline i zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata, osuši se preko natrijevog sulfata i ponovno ispari do kraja u vakuumu. Dobiveni proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom diklormetan/metanol/konc. amonijaka (90/10/1 v/v/v) za ispiranje. Nakon obrade odgovarajućih eluata na uobičajen način, dobiveno je 1,05 g (48% od teorijskog) bezbojnog kristaliničng proizvoda. Rf 0,65 (FM etil acetat).

IR (KBr): 3465, 3329 (NH,NH2); 1652 (C=O) cm-1

MS: M+ = 705/707/709 (BR2);

ESI: (M-H)- = 704/706/708 (BR2);

(M+Na)+ = 728/730/732 (BR2)

Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi:

[image]

[image]

[image]

[image]

[image]

Primjer 2

(R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromofenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion-trifluoracetat (spoj br. 18)

50 ml trifluoroctene kiseline doda se u ledeno hladnu otopinu od 38,0 g (0,055 mola) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibrom-fenil)-2-[(1,1-dimetiletoksikarbonil)amino]-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandiona (spoj br. 17) u 500 ml diklor-metana, smjesu se miješa 6 sati pri sobnoj temperaturi i 5 sati pri 40°C i zatim se ispari do kraja u vakuumu. Ostatak se triturira s dietil eterom, odsisa i osuši u vakuumu. Dobiveno je 38,5 g (99% od teorijskog) bezbojnih kristala.

Rf 0,46 (FM Q) ili 0,70 (FM D).

IR (KBr) : 1670 (C=O) cm-1

ESI-MS: (M+H)+ = 592/594/596 (BR2)

S tim u skladu dobiveni su slijedeći spojevi

[image]

Primjer 3

(R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4’]-bi-piperidinil-1’-il}karbonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion (spoj br. 21)

Otopina (50 ml) od 1,0 g (1,414 mmola) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion-trifluoracetata (spoj br. 18) u tetrahidrofuranu i 0,222 ml (1,6 mmola) trietilamina doda se kap po kap tijekom 40 minuta u suspenziju od 0,249 g (1,52 mmola) CDT-a u 50 ml tetrahidrofurana, koju se miješa i ohladi na -10°C. Reakcijsku smjesu se zatim miješa još l sat uz vanjsko hlađenje s ledom i 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s 0,239 g (1,420 mmola) [1,4’]bi-piperidinila. Smjesu se zatim refluktira 6 sati. Reakcijsku smjesu se ispari do kraja u vakuumu, ostatak se očisti kromatografijom na stupcu upotrebom sistema gradijenta koji sadrži diklormetan, metanol i konc. amonijak. Odgovarajuće frakcije se oslobode od otapala, ostatak se triturira s eterom i dobivenu krutu tvar (0,41 g; 37% od teorijskog) se odsisa i osuši.

Rf = 0,48 (FM Q)

IR (KBr) : 1676 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H) + = 786/788/790 (BR2)

Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi:

[image]

Primjer 4

(R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[(1-metil-4-piperidinil)oksi]karbonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion (spoj br. 24)

2,657 ml (0,022 mola) difozgena doda se kap po kap u suspenziju od 2,4 g (0,016 mola) 1-metil-4-piperidinol-hidroklorida u 20 ml acetonitrila, uz vanjsko hlađenje s ledenom vodom, dobivenu smjesu se miješa 30 minuta pri reakcijskoj temperaturi od 0°C i preko noći pri sobnoj temperaturi, nakon čega nastane bistra otopina koju se oslobodi od otapala u vakuumu. Ostatak se triturira s dietil eterom, odsisa i osuši. Taj proizvod se doda smjesi od 0,8 g (1,131 mmola) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodi-azepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion-trifluoracetata (spoj br. 18), 0,175 ml DIEA i 100 ml THF-a i miješa se pri sobnoj temperaturi dok nastane bistra otopina. Otapalo se odstrani i ostatak se doda u mješavinu od 10 ml konc. amonijaka i 100 ml vode. To se ekstrahira temeljito s dietil eterom, sjedinjeni eterski ekstrakti se osuši preko natrijevog sulfata i ispare do kraja. Dobiveno je 0,10 g (12% od teorijskog) bezbojnih kristala. Rf = 0,27 (FM Q).

IR (KBr) : 1716, 1655 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M-H)- = 731/733/735 (BR2);

(M+H)+ = 733/735/737 (BR2).

Primjer 5

(R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{[1,4’]bipiperidinil-1'-il}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodi-azepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion (spoj br. 28)

246,6 mg (1,244 mmola) N,N'-sulfonildiimidazola se doda u smjesu od 800 mg (1,131 mmola) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion-tri-fluoracetata (spoj br. 18), 2,0 ml trietilamina i 40 ml tetrahidrofurana i smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i 5 sati pod uvjetima refluksa. Nakon dodatka 211,5- mg (1,131 mmola) 90%-tnog [1,4’]bipiperidinila, smjesu se refluktira još 4 sata, otapalo se odstrani iz smjese i ostatak se očisti na silika gelu upotrebom FM G za ispiranje. Nakon obrade odgovarajućih frakcija, dobiveno je 420 mg (50% od teorijskog) bezbojnog kristaliničnog proizvoda (diizopropil eter), Rf 0,39 (FM G) ili 0,40 (FM Q), koji prema 1H-NMR, IR i MS ima strukturu datu u naslovu.

IR (KBr): 3464, 3379, 3334 (NH, NH2); 1664, 1643 (C=O) cm-1

ESI-MS: (M-H)- = 741/743/745 (BR2);

(M+H) + = 743/745/747 (BR2).

Primjer 6

(R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{2-{[1,4']-bi-piperidinil-1’-il}etil}sulfonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-ilj-1-piperidinil}-1,4-butandion (spoj br. 29)

51,98 mg (0,278 mmola) 90%-tnog [1,4’]bipiperidinila se doda u smjesu od 200 mg (0,278 mmola) (R,3)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(2-kloretansulfonilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandiona, 0,1 ml trietilarnina i 20 ml diklormetana, uz održavanje reakcijske temperature pri najviše +10°C. Smjesu se drži preko noći pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti na silika gelu upotrebom FM G za ispiranje. Nakon obrade odgovarajućih frakcija, dobiveno je 57,0 mg (24% od teorijskog) bezbojnog, kristaliničnog proizvoda (diizo-propil eter), Rf 0,33 (FM G) ili 0,35 (FM Q).

IR (KBr) : 3452, 3346, 3126 (NH, NH2); 1653 (C=O) cm-1

ESI-MS: (M+H)+ = 850/852/854 (BR2)

Analogno su dobiveni slijedeći spojevi:

[image]

[image]

Primjer 7

(R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{3-{[1,4']bi-piperidinil-1'-il}-1-oksopropil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion (spoj br. 52)

Smjesu od 370 mg (0,572 mmola) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(1-okso-2-propen-1-ilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandiona i 96,256 mg (0,572 mmola) [1,4’]bipiperidinila u 20 ml diklormetana miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se promućka dva puta s 20 ml diklormetana, osuši se preko natrijevog sulfata i ispari do kraja u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela upotrebom FM G za ispiranje. Bezbojnu amorfnu tvar dobivenu nakon daljnje obrade na uobičajen način pomiješa se s malo diizopropil etera. Iskorištenje: 170 mg (36% od teorijskog).

IR (KBr) : 1657 (C=O) cm-1

ESI: (M+H)+ = 814/816/818 (BR2)

Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi

[image]

Primjer 8

2-{[6-amino-2-{{{[1,4']bipiperidinil-1’-il}-acetil}amino}-1-okso-heksil]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion (spoj br. (64)

Smjesu od 480 mg (0,451 mmola) 4-(4-amino-3,5-dibrom-fenil}-2-{[2-{{{[1,4']bipiperidinil-1'-il}-acetil}amino}-1-okso-6-(fenilmetoksikarbonilamino)heksil]amino}-1-{4-2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandiona, 25 ml ledene octene kiseline, 10 ml 48%-tne bromovodične kiseline u ledenoj octenoj kiselini i 0,9 ml anisola miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se oprezno neutralizira najprije s 5%-tnom otopinom natrijevog hidroksida, a zatim s krutim natrijevim hidrogen karbonatom, i masni istaloženi proizvod se preuzme u metanol, nastalu otopinu se ispari do kraja u vakuumu, ostatak se preuzme u diizopropil eter i dobiveni proizvod se očisti na silika gel upotrebom diklormetan/metanol/konc. amonijaka (80/20/1) za ispiranje. Nakon daljnje obrade eluata na uobičajen način, dobiveno je 200 mg (48% od teorijskog) bezbojnog amorfnog proizvoda, Rf 0,14 (FM diklormetan/metanol/konc. amonijak (80/20/1)).

IR (KBr) : 3437 (NH, NH2); 1641 (C=O) cm-1

ESI: (M+H)+ = 928/930/932 (BR2);

(M+Na) + = 950/952/954 (BR2).

U primjerima koji slijede prikazana je priprava nekih farmaceutskih formulacija koje kao aktivan sastojak sadrže bilo koji željeni spoj opće formule I:

Primjer I

Kapsule za inhalaciju praha koje sadrže l mg aktivnog sastojka

Sastav:

1 kapsula za inhalaciju praha sadrži:

aktive sastojak 1,0 mg

laktoza 20,0 mg

tvrde želatinske kapsule 50,0 mg

71,0 mg

Postupak priprave:

Aktivan sastojak se smrvi do čestica veličine potrebne za tvari za inhalaciju. Smrvljeni aktivan sastojak se homogeno pomiješa s laktozom. Smjesu se prenese u tvrde želatinske kapsule.

Primjer II

Inhalacijska otopina za Respimat® koja sadrži 1 mg aktivnog sastojka

Sastav:

1 umetak sadrži:

aktivan sastojak 1,0 mg

benzalkonij klorid 0,002 mg

dinatrijev edetat 0,0075 mg

pročišćena voda ad 15,0 μl

Postupak priprave:

Aktivan sastojak i benzalkonij klorid se otope u vodi i prenesu u umetke za Respimat® .

Primjer III

Inhalacijska otopina za atomizer koja sadrži 1 mg aktivnog sastojka

Sastav:

1 vijala sadrži:

aktivan sastojak 0,1 g

natrijev klorid 0,18 g

benzalkonij klorid 0,002 g

pročišćena voda ad 20,0 ml

Postupak priprave

Aktivan sastojak, natrijev klorid i benzalkonij klorid se otope u vodi.

Primjer IV

Odmjerni aerosol na potisni plin koji sadrži 1 mg aktivnog sastojka

Sastav:

1 umetak sadrži:

aktivan sastojak 1,0 mg

lecitin 0,1%

potisni plin ad 50,0 μl

Postupak priprave:

Mikronizirana aktivna tvar se homogeno suspendira u mješavini lecitina i potisnog plina. Suspenziju se prenese u tlačni spremnik s odmjernim ventilom.

Primjer V

Nazalni sprej koji sadrži 1 mg aktivnog sastojka

Sastav:

aktivan sastojak 1,0 mg

natrijev klorid 0,9 mg

benzalkonij klorid 0,025 mg

dinatrijev edetat 0,05 mg

pročišćena voda ad 0,1 ml

Postupak priprave:

Aktivan sastojak i pomoćne tvari se otope u vodi i prenesu u odgovarajući spremnik.

Primjer VI

Injekcijska otopina koja sadrži 5 mg aktivne tvari u 5 ml

Sastav:

aktivna tvar 5 mg

glukoza 250 mg

albumin iz humanog seruma 10 mg

glikofurol 250 mg

voda za injekcije ad 5 ml

Priprava

Glikofurol i glukoza se otope u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivnu tvar se otopi uz grijanje; s WfI se nadopuni do navedenog volumena i prenese u ampule pod plinom dušikom.

Primjer VII

Injekcijska otopina koja sadrži 100 mg aktivne tvari u 20 ml

Sastav:

aktivna tvar 100 mg

monokalijev dihidrogen fosfat = KH2PO4 12 mg

dinatrijev hidrogen fosfat = Na2HPO4•2H2O 2 mg

natrijev klorid 180 mg

albumin iz humanog seruma 50 mg

Polisorbat 80 20 mg voda za injekcije ad 20 ml

Priprava:

Polisorbat 80, natrijev klorid, monokalijev dihidrogen fosfat i dinatrijev hidrogen fosfat se otope . u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; s WfIl se nadopuni na navedeni volumen i prenese u ampule.

Primjer VIII

Liofilizat koji sadrži 10 mg aktivne tvari

Sastav:

Aktivna tvar 10 mg

manitol 300 mg

albumin iz humanog seruma 20 mg

Priprava

Mannitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se otopi s grijanjem; nadopuni se s WfI do navedenog volumena i prenese u vijale; osuši se smrzavanjem.

Otapalo za liofilizat:

Polisorbat 80 = Tween 80 20 mg

mannitol 200 mg

voda za injekcije ad 10 ml

Priprava:

Polisorbat 80 i manitol se otope u vodi za injekcije (WfI); prenese se u ampule.

Primjer IX

Tablete s koje sadrže 20 mg aktivne tvari

Sastav:

aktivna tvar 20 mg

laktoza 120 mg

kukuruzni škrob 40 mg

magnezijev stearat 2 mg

Povidon K 25 18 mg

Priprava:

Aktivna tvar, laktoza i kukuruzni škrob se homogeno pomiješaju; granulira se s vodenom otopinom Povidona; pomiješa se s magnezijevim stearatom; preša se na preši za tablete; masa tablete 200 mg.

Primjer X

Kapsule koje sadrže 20 mg aktivne tvari

Sastav:

aktivna tvar 20 mg

kukuruzni škrob 80 mg

visoko dispergirani silicijev oksid 5 mg

magnezijev stearat 2,5 mg

Priprava:

Aktivna tvar, kukuruzni škrob i silicijev oksid se homogeno pomiješaju; pomiješa se s magnezijevim stearatom; smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule veličine 3 na stroju za punjenje kapsula.

Primjer XI

Čepići koji sadrže 50 mg aktivne tvari

Sastav:

aktivna tvar 50 mg

tvrda mast (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Priprava:

Tvrdu mast se rastali pri pribl. 38°C; smrvljenu aktivnu tvar se homogeno dispergira u rastaljenoj tvrdoj masti; kad se ohladi na pribl. 35°C prelije se u pothlađene kalupe.

Primjer XII

Injekcijska otopina koje sadrži 10 mg aktivne tvari u 1 ml

Sastav:

aktivna tvar 10 mg

manitol 50 mg

albumin iz humanog seruma 10 mg

voda za injekcije ad 1 ml

Priprava:

Manitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se otopi s grijanjem; s WfI se nadopuni do navedenog volumena; prenese se u ampule pod plinom dušikom.

Claims (13)

1. Supstituirani piperidini opće formule [image] naznačeni time, da R predstavlja zasićenu, mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza, oksaza, tiaza, tiadiaza ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličku skupinu, pri čemu gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrže jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma, mogu biti supstituirane s alkilnom skupinom na jednom od dušikovih atoma, mogu biti supstituirane na jednom ili dva ugljikova atoma s alkilnom skupinom, sa supstituentom iz niza koji čine fenil, fenilmetil, naftil, bifenilil, piridinil, di-azinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i pri čemu dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana s prstenom benzena, piridina, diazina, 1,3-oksazola, tiofena, furana, tiazola, pirola, N-metil-pirola ili kinolina, s 2 (1H)-oksokinolinskim prstenom koji je prema potrebi supstituiran na dušikovom atomu s alkilnom skupinom ili s imidazolnim ili N-metil-imidazolnim prstenom ili svaka od dvije olefinske dvostruke veze jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenski prsten, pri čemu fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metil-imidazolilna skupina, koje su sadržane u R, kao i benzo-, tieno-, pirido- i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, sa supstituentom iz niza koji čine alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, trifluormetil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkil-amino, hidroksi, amino, acetilamino, propionilamino, amino-karbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, amino-karbonilamino, alkanoil, cijano, trifluormetoksi, trifluor-metiltio, trifluormetilsulfinil ili trifluor-metil-sulfonilna skupina, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R1 predstavlja fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1H-indol-3-il, 1-metil-1H-indol-3-il, 1-formil-1H-indol-3-il, 4-aimidazolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tieni1,3-tienil, tiazolil, 1H-indazol-3-il, 1-metil-1H-indazol-3-il, benzo-[b]fur-3-il, benzo[b]tien-3-il, piridinil, kinolinil ili izokinolinilnu skupinu, pri čemu gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di-ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, s alkilnim skupinama, cikloalkilnim skupinama s 3 do 8 ugljikovih atoma, fenilalkilnim skupinama, sa supstituentom iz niza koji čine alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluormetil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilamino, nitro, hidroksi, amino, alkilamino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluor-metoksi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinil ili trifluormetilsulfonilna skupina i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R2 predstavlja vodikv atom ili C1-3-alkilnu skupinu, jedna od skupina A1 i A predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino, [1,4’]bipiperidinil-1’-il ili alkilamino skupinu ili skupinu [image] u kojoj R3 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu, Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkil- amino skupinu, piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, piridinilamino, benzo [b]furanil, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma, koja može biti supstituirana u položaju ω sa supstituentom iz niza koji čine amino, fenil, piridinil, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksi-karbonilamino ili N-alkilfenilamino skupina, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-(C1-3-alkil)-N-(1'-C1-3-alkil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i neovisno o tome, u položaju α s amino, terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4-']bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom, pri čemu gore spomenute alkilne i alkenilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 5 ugljikovih atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove soli.

2. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R predstavlja mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličku skupinu, pri čemu gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrže jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma, mogu biti supstituirane na ugljikovom atomu sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolilna skupina, i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenski, piridinski, diazinski ili kinolinski prsten ili na 2(1H)-oksokinolinski prsten prema potrebi supstituiran na dušikovom atomu s metilnom skupinom, ili svaka od dvije olefinske dvostruke veze jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenov prsten, pri čemu fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolilna skupina, koje su sadržane u R, kao i benzo-, pirido- i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, s alkilnom, alkoksi, nitro, trifluormetilnom, hidroksi, amino, acetilamino, acetilnom, cijano ili trifluormetoksi skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R1 predstavlja fenil, 1-naftil ili 2-naftilnu skupinu, pri čemu te aromatske skupine mogu biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, s razgranatim ili nerazgranatim alkilnim skupinama, s alkoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi, amino ili acetilamino skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R2 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino, metilamino ili etilamino skupinu, [1,4-']bipiperidinil-1’-il skupinu ili skupinu [image] u kojoj R3 predstavlja vodikov atom, metilnu ili etilnu skupinu, Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkil-amino skupinu, 1- ili 4-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili 1-piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, piridinilamino, benzo[b]furanil, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-metil-1-piperazinilnom ili 4-fenilmetil-1-piperazinilnom skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju s amino, fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksikarbonilamino ili N-metil-fenilamino skupinom, s dimetilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa skupinom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-metil-heksahidro-1H-1,4-di-azepin-1-il, 4-ametil-1-piperazinil, 4-(metil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dimetilaminoalkil}-1-piperazinil, 1-metil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i neovisno o tome, u položaj ω s amino, terc-butoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom, pri čemu gore spomenute alkilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 4 ugljikova atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate i, gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.

3. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R predstavlja mono-nezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličku skupinu, pri čemu gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko dušikovog atoma, sadrže karbonilnu skupinu susjednu do dušikovog atoma i mogu dodatno biti supstituirane na ugljikovom atomu s fenilnom skupinom, i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti supstituirana s benzenskim ili kinolinskim prstenom ili s 2(1H)-oksokinolinskim prstenom prema potrebi supstituiranim na dušikovom atomu s metilnom skupinom, ili svaka od dvije olefinske dvostruke veze jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenov prsten, pri čemu fenilne skupine sadržane u R kao i benzo-kondenzirani heterocikl mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane skupine u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, s metilnom, metoksi, nitro, trifluormetilnom, hidroksi, amino, acetilamino, acetilnom, cijano ili trifluormetoksi skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i ponajprije su nesupstituirani ili monosupstituirani s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom ili metoksi skupinom, R1 predstavlja fenilnu skupinu prema potrebi mono-, di- ili trisupstituiranu s atomima fluora, klora ili broma, s metilnom, metoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi ili amino skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R2 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu i jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino ili metilamino skupinu, [1,4’]bipiperidinil-1’-ilnu skupinu ili skupinu [image] u kojoj R3 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-5-alkoksi skupinu, 1- ili 4-piperidinilnu skupinu koja je prema potrebi supstituirana s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili 1-piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, 2-piridinilamino, benzo[b]furan-2-il, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indol-2-ilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 4-metil-1-piperazinilnom ili 4-fenilmetil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja je supstituirana u položaju ω s amino, fenilnom, 2-piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksikarbonilamino ili N-metil-fenilamino skupinom, s dimetilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom prema potrebi supstituiranom sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-metil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-ametil-1-piperazinil, 4-(metil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(3-dimetilaminopropil)-1-piperazinil, (2-dimetilaminoetil)-1-piperazinil, 1-metil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, s 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bi-piperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom ili je supstituirana u položaju α s amino, terc-butoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom ili je supstituirana u položaju ω s amino, fenilnom ili fenilmetoksikarbonilamino skupinom i u položaju α s amino, terc-butoksikarbonilamino ili {{{[1,4-']bipiperidinil-1’-il}acetil}amino} skupinom, pri čemu gore spomenute alkilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 4 ugljikova atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.

4. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R predstavlja 3, 4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il, 1,3-dihidro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-1-i1,2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il, 1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo.[4,5-c]kinolin-3-il, 1,3,4,5-tetrahidro-2-oksb-1,3-benzodiazepin-3-il, 1,3-dihidro-5-metil-2,4(2H,5H)-di-oksoimidazo[4,5-c]kinolin-3-il, 5,7-dihidro-6-okso-1,3-di-benzodiazepin-5-il ili 1,3-dihidro-2-oksobenzimidazol-1-ilnu skupinu, pri čemu gore spomenute bicikličke heterocikličke skupine mogu dodatno biti monosupstituirane u ugljikovom kosturu s metoksi skupinama, R1 predstavlja fenilnu skupinu prema potrebi mono-, di- ili trisupstituiranu s atomima fluora, klora ili broma, ili s hidroksi ili amino skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R2 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino ili metilamino skupinu, [1,4’]-bi-piperidinil-1'-ilnu skupinu ili skupinu [image] u kojoj R3 predstavlja vodikov atom ili metilnu skupinu, Z predstavlja karbonilnu ili sulfonilnu skupinu i R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-4-alkoksi skupinu, 1- ili 4-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili 1-piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, 2-piridinilamino, benzo[b]furan-2-il, 1,2,4-triazol-1-il ili 1H-indol-2-il skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-metil-1-piperazinilnom ili 4-fenilmetil-1-piperazinilnom skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja ima 1 do 7 ugljikovih atoma, ponajprije 1 do 5 ugljikovih atoma, koja je supstituirana u položaju ω s amino, 2-piridinilnom, fenoksi, fenil-amino, fenilmetoksikarbonilamino ili N-metil-fenilamino skupinom, s dimetilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, 4-piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-metil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-ametil-1-piperazinil, 4-(metil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(3-dimetilaminopropil)-1-piperazinil, 1-metil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-H-(l'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom ili je supstituirana u položaju ω s amino, fenilnom ili fenilmetoksikarbonilamino skupinom, a u položaju α s amino, terc-butoksikarbonilamino ili {{{[1,4-']-bipiperidinil-1'-il}-acetil}amino} skupinom, pri čemu gore spomenute alkilne skupine ili alkilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama, ako nije navedeno drugačije, sadrže 1 do 4 ugljikova atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate, i gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi skupinama, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.

5. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su do slijedeći spojevi: (1) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1,1-dimetil-etoksikarboni)metilamino]-1-{4-[2{2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1'-il}acetil}metilamino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (3) (R,S)-2-[{acetil}metilamino]-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (4) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil)-2-[(1,1-di-metil-etoksikarbonil)amino]-1,4-butandion, (5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[4-dimetil-amino}-1-oksobutil]amino}-1,4-butandion, (6) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (7) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{{(1'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il}karbonil}amino}-1,4-butandion, (8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-2(2H)-oksokinazolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil) acetil]amino}-1,4-butandion, (9) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[5-metil-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]-amino}-1,4-butandion, (10) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[5,7-dihidro-6(6H)-oksodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-1,4-butandion, (11) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,3-dihidro-2(2H)-okso-4-fenil-1-imidazolil]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil}acetil]amino}-1,4-butandion, (12) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,3-dihidro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-1,4-butandion, (13) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[1,4-dihidro-5(5H)-okso-3-femil-[1,2,4]triazole-1-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]amino}-1,4-butandion, (14) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[7-metoksi-2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil]-amino}-1,4-butandion, (15) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[(4-metil-1-piperazinil) acetil]amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (16) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3-dihidrobenzimidazol-1-il]-1-piperidinil}-2-{[(4-metil-1-piperazinil) acetil]amino}-1,4-butandion, (17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1,1-dimetil-etoksikarbonil)amino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (18) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1'-il}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (20) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-{4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]karbonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (21) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1’-il}karbonil}amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (22) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(dimetil-amino)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (23) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (24) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[(1-metil-4-piperidinil)oksi]karbonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (25) (R,S)-2-(acetilamino)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (26) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1’-il}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (27) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenil)-2-{{[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H) -okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (28) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[1,4']-bi-piperidinil-1'-il}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (29) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{2-{[1,4']-bi-piperidinil-1’-il}etil}sulfonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il] -1-piperidinil}-1,4-butandion, (30) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{[1,4']-bi-piperidinil-1’-il}-acetil}amino}-2-metil-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (31) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-2-(fenoksiacetilamino}-1,4-butandion, (32) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(4-klorfenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (33) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(4-hidroksi-fenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (34) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(4-bromfenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (35) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{4-cijanofenoksi-acetilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (36) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(benzo[b]furan-2-karbonilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (37) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(1,2,4-triazole-1-karbonilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (38) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(1H-indol-2-karbonil-amino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (39) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil) -2-(fenilaminoacetil-amino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (40) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(N-metil-fenil-amino)acetilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (41) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(N-metil-4-klor-fenilamino)acetilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (42) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (43) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-(2-piridinil-acetil-amino)-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (44) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil) -2-(2-piridinilamino-karbonilamino)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (45) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]acetil}amino}-1-{4-[2(2H) -okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (46) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]acetil}amino}-1-(4-[2(2H) -okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (47) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{4-[4-(1-metil-etil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (48) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil) -2-{{[4-(heksahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-1-piperidinil]acetil}-amino}-1-{4-[2 (2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (49) (R, S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{4-[4-(metil-sulfonil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (50) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{4-[4-(3-di-metil-aminopropil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}-acetil}-amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (51) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[(1-okso-3-fenil-propil)amino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinll}-1,4-butandion, (52) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{3-{[1,4']-bipiperidinil-1'-il}-1-oksopropil}amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (53) (R,S)-4-{4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{N-metil-N-{1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-4-il}amino}acetil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{[4-(1-piperidini1-metil)-1-piperidinil]acetiljamino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{3-[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]-1-oksopropil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (56) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[4-(4-metil-1-piperazinil}benzoilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (57) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-[4-(4-fenilmetil-1-piperazinil)benzoilamino]-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (58) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[2-(1,1-dimetiletoksi-karbonilamino)-1-okso-6-(fenilmetoksikarbonilamino)-heksil]-amino}-1-{4-[2(2H) -okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (59) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[2-amino-1-okso-6-(fenilmetoksikarbonilamino)heksil]amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (60) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{3-[4-(dimetil-amino)-1-piperidinil]-1-oksopropil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (61) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[2-{{{[1,4']bi-piperidinil-1'-il}-acetil}amino}-1-okso-6-(fenilmetoksikarbonilamino) heksil]amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (62) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil}-2-{{{2-[4-(4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinil]etil}sulfonil}amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (63) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{{{2-[4-(4-metil-1-piperidinil)-1-piperazinil]etil}sulfonil}amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3, 4, 5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (64) 2-{[S-amino-2-{{{[1,4' ]bipiperidinil-1'-il}-acetil}-amino}-1-okso-heksil] amino}-4-{4-amino-3,5-dibrom-fenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (65) 4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-2-{[3-(3,5-dibrom-4-hidroksi-fenil)-2-(1,1-dimetiletoksikarbonilamino)-1-oksopropil]amino}-1-{4-[2(2H) -okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (66) 2-{[2-amino-3-(3,5-dibrom-4-hidroksifenil)-1-okso-propil]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (67) (R,S)-3-{{{[1,4']bipiperidinil-1’-il}acetil}amino}-)-4-(3,5-dibrom-4-hidroksifenil)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, (68) (R,S)-4- (3,5-dibrom-4-hidroksifenil}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-3-{{[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]-acetil}amino}-1,4-butandion, (69) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hidroksifenil)-3-{[(4-metil-1-piperazinil)acetil] amino}-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il]-1-piperidinil}-1,4-butandion, i njihove soli.

6. Fiziološki prihvatljive soli, naznačene time, da su to soli spojeva prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 5 s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.

7. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 5 ili fiziološki prihvatljivu sol prema zahtjevu 6 prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.

8. Upotreba spoja prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog pripravka koji ima CGRP-antagonistička svojstva.

9. Upotreba spoja prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog pripravka koji je prikladan za akutno i profilaktičko liječenje glavobolje, za liječenje dijabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, kardiovaskularnih bolesti, kožnih bolesti, upalnih bolesti, alergijskog rinitisa, astme, bolesti koje su povezane s prekomjernom vazodilatacijom i zbog toga smanjenjem protoka krvi kroz tkivo, morfinske tolerancije ili za suzbijanje valunga u menopauzi.

10. Postupak za pripravu farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 7, naznačen time, da se spoj prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 6 nekemijskim postupkom ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.

11. Postupak za pripravu spojeva opće formule I prema zahtjevima 1 do 6, naznačen time, da a) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj A1 i A2 imaju značenja data u zahtjevima 1 do 5, s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine: karboksilna kiselina opće formule [image] u kojoj Ala i A12a imaju značenja data za A1 i A2 u zahtjevima 1 do 5, s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine, a R1 i R2 su definirani kao u zahtjevima 1 do 5, se povezuje sa spojeni opće formule [image] u kojoj R je definiran kao u zahtjevima 1 do 5, ili b) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj A1 i A2 imaju značenja data u zahtjevima 1 do 5, s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine, spoj opće formule [image] u kojoj Ala i A2a imaju značenja data za A i A u zahtjevima 1 do 5, s izuzetkom prema potrebi s alkilom supstituirane amino skupine, R1 i R2 su definirani kao u zahtjevima 1 do 5 i Nu predstavlja izlaznu skupinu, se povezuje s spoj opće formule [image] u kojoj je R definiran kao u zahtjevima 1 do 5, ili c) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj je R3 definiran kao u zahtjevima 1 do 5, R4 predstavlja benzo[b]furanil ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju s piridinilnom, fenilnom, fenoksi ili fenil-metoksi-karbonilamino skupinom, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il) amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i neovisno o tome može biti supstituirana u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom, i Z predstavlja karbonilnu skupinu, karboksilna kiselina opće formule [image] u kojoj R4' predstavlja benzo[b]furanil ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju sa supstituentom iz niza koji čine piridinil, fenil, fenoksi ili fenilmetoksikarbonil-amino skupina, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il) amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom i neovisno o tome može biti supstituirana u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bi-piperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom, se povezuje s aminom opće formule [image] u kojoj jedna od skupina A1b i A2b predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R, R1, R i R3 definirani kao u zahtjevima 1 do 5, ili d) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj je R3 definiran kao u zahtjevima 1 do 5, R4 predstavlja benzo[b]furanilnu ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom skupinom ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju s piridinilnom, fenilnom, fenoksi ili fenil-metoksikarbonilamino skupinom, s dialkilamino skupinm, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, 4-metil-1-piperazinilna skupina, s N-metil-N-{l'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il) amino ili 4-(1-piperidini1-metil)-1-piperidinilnom skupinom i može biti supstituirana u α položaju s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4-']bi-piperidinil-1'-il}-acetil}amino} skupinom, i Z predstavlja karbonilnu skupinu, spoj opće formule [image] u kojoj Nu predstavlja izlaznu" skupinu i R4' predstavlja benzo[b]furanilnu ili 1H-indolilnu skupinu, fenilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa 4-alkil-1-piperazinilnom ili 4-arilalkil-1-piperazinilnom-skupinom, ili razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja može biti supstituirana u ω položaju s piridinilnom, fenilnom, fenoksi ili fenilmetoksikarbonil-amino skupinom, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(l'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnoni skupinom i može biti supstituirana u položaj α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4']bipiperidinil-1’-il}-acetil}amino} skupinom, povezuje se s aminom opće formule [image] u kojoj su R, R1 i R2 definirani kao u zahtjevima 1 do 5, jedna od skupina A1b i A2b predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj R3 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu, ili e) za pripravu spojeva opće - formule (I) u kojoj jedna od skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja prema potrebi s alkilom supstituiranu amino skupinu, spoj opće formule [image] u kojoj jedna od dviju skupina A1c i A2c predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj R5 predstavlja terc-alkilnu skupinu, a R, R1, R2 i R su definirani kao u zahtjevima 1 do 5, podvrgava se do kiseloj hidrolizi, ili f) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj je R3 definiran kao u zahtjevima 1 do 5, Z predstavlja karbonilnu skupinu i R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkil-amino skupinu, 1-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinom, piridinilamino ili 1,2,4-triazol-1-ilnom skupinom, amin opće formule [image] u kojoj jedna od skupina A1b i A2b predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R, R1, R2 i R3 definiran kao u zahtjevima 1 do 5, reagira sa spojem opće formule H-R4f(XII), u kojoj R4 predstavlja alkoksi, amino, alkilamino ili dialkil-amino skupinu, 1-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, 1-metil-4-piperidiniloksi skupinu, piridinilamino ili 1,2,4-triazol-1-il skupinu, i s derivatom karbonske kiseline opće formule [image] u kojoj svaki od X1 i X2, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavlja nukleofilnu skupinu, ili g) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj Z predstavlja karbonilnu skupinu i R predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili 1-piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, amin opće formule [image] u kojoj jedna od skupina A1d i A2d predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja amino skupinu, dok su R i R1 definirani kao u zahtjevima 1 do 5, reagira sa spojem opće formule H-R4' (XII'), u kojoj R4' predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiran s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, i s derivatom karbonske kiseline opće formule [image] u kojoj X3 predstavlja fenoksi skupinu ako X4 predstavlja (1H)-1,2,3,4-tetra-zol-1-ilnu skupinu, 4-nitrofenoksi skupinu ako X4 predstavlja 4-nitrofenoksi skupinu, i atom klora ako X4 predstavlja 2,4,5-triklorfenoksi skupinu, ili h) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj Z predstavlja sulfonilnu skupinu i R predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, spoj opće formule [image] u kojoj jedna od skupina A1e i A2e predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R i R1 definiran kao u zahtjevima 1 do 5, Z predstavlja sulfonilnu skupinu i Nu' predstavlja izlaznu skupinu, reagira s aminom opće formule H-R4' (XII'), u kojoj R4' predstavlja amino, alkilamino ili dialkilamino skupinu ili piperidinilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s 1-metil-4-piperidinilnom, 4-metil-1-piperazinilnom ili piperidinilnom skupinom, ili i) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma i koja može biti supstituirana u ω položaj s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, a u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’jbipiperidinil-1'-il}-acetil}amino} skupinom, dialkilamin, piperidin ili piperazin prema potrebi supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina ali koja nije supstituirana u položaju 1,4-metil-piperazin, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amin ili 4-(1-piperidinilmetil)-piperidin, reagira sa spojem opće formule [image] u kojoj jedna od dviju skupina A1i i A2i predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R, R1, R2 i R3 i Z su definirani kao u zahtjevima 1 do 5, R4i predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilensku skupinu koja ima 1 do 7 ugljikovih atoma i koja može biti supstituirana u položaju α s terc-alkoksi-karbonilamino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}-amino} skupinom i Nu'' predstavlja izlaznu skupinu u položaju ω, ili j) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj A2 predstavlja vodikov atom, a A1 predstavlja prema potrebi s alkilom supstituiranu amino skupinu ili [1,4’]bi-piperidinil-1'-ilnu skupinu, spoj opće formule [image] u kojoj su R, R1 i R2 definirani kao u zahtjevima 1 do 5, reagira s amonijakom, alkilaminom ili s [1,4’]bi-piperidinilom ili k) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj je R3 definiran kao u zahtjevima 1 do 5, R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja nosi {{{[l/4']-bipiperidinil-1'-il}-acetil}amino} skupinu u položaju α i može biti supstituirana u položaju ω sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, fenoksi, fenilmetoksi-karbonil-amino ili N-alkilfenilamino skupina, s dialkil-amino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil}-1-piperazinil, 4-(dialkil-aminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, s N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bi-piperidinil-1-il)-amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, i Z predstavlja karbonilnu skupinu, [1,4’]bipiperidinil-1'-octena kiselina reagira s aminom opće formule [image] u kojoj jedna od skupina A1k i A2k predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R, R1 i R2 definirani kao u zahtjevima 1 do 5, a R4k predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja nosi amino skupinu u položaju α i može biti supstituirana u položaju ω s fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilmetoksi-karbonilamino ili N-alkil-fenilamino skupinom, s dialkil-amino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkil-aminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili 1-piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinu, i Z predstavlja karbonilnu skupinu, ili l) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj R3 i Z su definirani kao u zahtjevima 1 do 5, a R4 predstavlja 1,2-etilensku skupinu koja može biti supstituirana u položaju ω s amino, [1,4’]bipiperidinil-1-ilnom, fenilamino ili N-alkilfenilamino skupinom, s di-alkilamino skupinom, s 1-piperidinilnom ili 1-piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bi-piperidinil-1-il)-amino ili 4-{1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, spoj opće formule [image] u kojoj su R, R1 i R2 definirani kao u zahtjevima 1 do 5 i jedna od skupina A11 i A21 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R3 i Z definirani kao u zahtjevima 1 do 5, reagira s amonijakom, fenilaminom ili N-alkil-fenil-aminom, s [1,4’jbipiperidinilom, s dialkilaminom, piperidinom ili piperazinom, prema potrebi supstituiranim sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, s 1-metil-piperazinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)-aminom ili 4-dipiperidinilmetil}piperidinom, ili m) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R3 i Z definirani kao u zahtjevima 1 do 5 i R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma, koja je supstituirana s amino u položaju α i može biti supstituirana u ω položaju s amino, fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksikarbonilamino ili N-alkilfenilamino skupinom, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom, koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetil-amino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkilsulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bi-piperidinil-1-il)-amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, spoj opće formule [image] u kojoj jedna od dviju skupina Alm i A2m predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R, R1 i R2 i Z definiran kao u zahtjevima 1 do 5 i R1m predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja nosi terc-alkoksikarbonilamino skupinu u položaju α i može biti supstituirana u ω položaju s amino, fenilnom, piridinilnom, fenoksi, fenilamino, fenilmetoksi-karbonilamino ili N-alkilfenilamino skupinom, s dialkilamino skupinom, s piperidinilnom ili piperazinilnom skupinom koja je prema potrebi supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, dimetilamino, 4-morfolinil, 4-alkil-heksahidro-1H-1,4-diazepin-1-il, 4-alkil-1-piperazinil, 4-(alkil-sulfonil)-1-piperazinil, 4-(dialkilaminoalkil)-1-piperazinil, 1-alkil-4-piperidinil ili piperidinilna skupina, sa 4-metil-1-piperazinilnom skupinom, N-metil-N-(1'-metil-[1,4’]bipiperidinil-1-il)amino ili 4-(1-piperidinilmetil)-1-piperidinilnom skupinom, podvrgava se kiseloj hidrolizi, ili n) za pripravu spojeva opće formule (I) u kojoj jedna od dviju skupina A1 i A2 predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R3 i Z definirani kao u zahtjevima 1 do 5, a R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja je supstituirana u položaju α s amino ili {{{[1,4’]bipiperidinil-1’-il}-acetil}amino} skupinom, a u položaju ω sa slobodnom amino skupinom, spoj opće formule [image] u kojoj jedna od dviju skupina A1n i A2n predstavlja vodikov atom, a druga predstavlja skupinu [image] u kojoj su R, R1, R2 i Z definiran kao u zahtjevima 1 do 5 i R4n predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja sadrži 1 do 7 ugljikovih atoma koja je supstituirana u položaju α s amino ili {{{[1,4’]bi-piperidinil-1'-il}-acetil}amino} skupinom, a u položaju ω s feniImetoksikarbonilamino skupinom, podvrgava se kiseloj hidrolizi, i po želji, tako dobiven spoj opće formule I se rastavi na svoje diastereomere i/ili enantiomere i/ili tako dobiven spoj opće formule I se prevede u njegove soli, posebno njegove fiziološki prihvatljive soli.

12. Upotreba spojeva opće formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju ili za čišćenje antitijela.

13. Upotreba obilježenih spojeva opće formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste u RIA i ELISA pokusima ili kao dijagnostička ili analitička pomagala u istraživanju neurotransmitera.