KR100736063B1 - 치환된 피페리딘, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약리학적 특성, 특히 CGRP 길항 특성이 유용한 화학식 I의 치환된 피페리딘, 또는 이의 토오토머, 이의 부분입체이성체, 이의 엔안티오머, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 무기산 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005075345058-pct00087
위의 화학식 I에서,
A1, A2, R, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
CGRP 길항 특성, 치환된 피페리딘, 가산분해, RIA 또는 ELISA 검정, 엔안티오머

Description

치환된 피페리딘, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법{Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof}
본 발명은 신규한 화학식 I의 치환된 피페리딘, 이의 토오토머, 이의 부분입체이성체, 이의 엔안티오머, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 무기산 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R은 포화되거나 일불포화되거나 이불포화된 5 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사아자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥사이도티아디아자 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 결합되어 있고 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 한 개 또는 두 개 함유하고 질소원자 중의 한 개가 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고 한 개 또는 두 개의 탄소원자가 동일하거나 상이할 수 있는 알킬, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 이중결합은 벤젠, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸-피롤 또는 퀴놀린 환과 융합될 수 있거나, 질소원자가 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 2(1H)-옥소퀴놀린 환과 융합될 수 있거나, 이미다졸 또는 N-메틸-이미다졸 환과 융합될 수 있거나, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 올레핀 이중결합 두 개는 각각 벤젠 환과 융합될 수 있고, R에 함유되어 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹, 및 벤조, 티에노, 피리도 및 디아지노 융합된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 알킬, 알콕시, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R1은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹을 나타내고, 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 페닐알킬, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 메틸설포닐옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R2는 수소원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고,
A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 아미노, [1,4']비피페리디닐-1'-일 또는 알킬아미노 그룹, 또는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
상기한 알킬 및 알케닐 그룹 또는 상기한 그룹에 함유되어 있는 알킬 그룹은, 달리 언급된 것이 없는 한, 1 내지 5개의 탄소원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 상기한 방향족 또는 헤테로방향족 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 시아노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
Figure 112002020618418-pct00002
위의 화학식 II에서,
R3은 수소원자 또는 알킬 그룹을 나타내고,
Z는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고,
R4는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 피리디닐아미노, 벤조[b]푸라닐, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 아미노, 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-(C1-3-알킬)-N-(1'-C1-3-알킬-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, α 위치가 아미노, 3급 알콕시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 단지 하나의 키랄성 원소만을 갖는 경우에는 라세미체에 관한 것이다. 그러나, 본원은 또한 화학식 I의 화합물 중에 하나 이상의 키랄성 원소가 존재하는 경우 존재하는 각각의 부분입체이성체성 광학 대칭체 쌍 및 이의 혼합물 뿐만 아니라, 상기 라세미체를 구성하는 각각의 광학 활성 엔안티오머를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 선택적인 CGRP 길항 특성을 기본으로 한 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 또한, 본 발명은 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
R이 일불포화되거나 이불포화된 5 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자 또는 티아자 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 당해 헤테로사이클릭 그룹이 탄소원자 또는 질소원자를 통해 결합되어 있고 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 한 개 또는 두 개 함유하고 한 개의 탄소원자가 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 올레핀 이중결합이 벤젠, 피리딘, 디아진 또는 퀴놀린 환과 융합될 수 있거나, 질소원자가 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 2(1H)-옥소퀴놀린 환과 융합될 수 있거나, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 올레핀 이중결합 두 개는 각각 벤젠 환과 융합될 수 있고, R에 함유되어 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹, 및 벤조, 피리도 및 디아지노 융합된 헤테로사이클릭 그룹의 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R1이 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 그룹을 나타내고, 방향족 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R2가 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 [1,4']비피페리디닐-1'-일 그룹, 또는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
상기한 알킬 그룹 또는 상기한 그룹에 함유되어 있는 알킬 그룹이, 달리 언급된 것이 없는 한, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 상기한 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 시아노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 이의 부분입체이성체, 이의 엔안티오머 및 이의 염이다.
화학식 II
Figure 112002020618418-pct00003
위의 화학식 II에서,
R3은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내고,
Z는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고,
R4는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1- 또는 4-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 피리디닐아미노, 벤조[b]푸라닐, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-페닐메틸-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 아미노, 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-메틸페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-메틸-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디메틸아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-메틸-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R이 일불포화된 5 내지 7원 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 당해 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자를 통해 결합되어 있고 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 한 개 함유하고 한 개의 탄소원자가 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 올레핀 이중결합이 벤젠 또는 퀴놀린 환에 의해 치환될 수 있거나, 질소원자가 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 2(1H)-옥소퀴놀린 환에 의해 치환될 수 있거나, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 올레핀 이중결합 두 개가 각각 벤젠 환과 융합될 수 있고, R에 함유되어 있는 페닐 그룹, 및 벤조 융합된 헤테로사이클릭 그룹의 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 바람직하게는 치환되지 않거나 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
R1이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 그룹을 나타내고,
R2가 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 아미노, 메틸아미노 또는 [1,4']비피페리디닐-1'-일 그룹, 또는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
상기한 알킬 그룹 또는 상기한 그룹에 함유되어 있는 알킬 그룹이, 달리 언급된 것이 없는 한, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 상기한 방향족 및 헤테로방향족 그룹이 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 시아노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 이의 부분입체이성체, 이의 엔안티오머 및 이의 염이다.
화학식 II
Figure 112002020618418-pct00004
위의 화학식 II에서,
R3은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
Z는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고,
R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알콕시 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1- 또는 4-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 2-피리디닐아미노, 벤조[b]푸란-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-인돌-2일 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-페닐메틸-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 아미노, 페닐, 2-피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-메틸페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-메틸-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐, 4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐, (2-디메틸아미노에틸)-1-피페라지닐, 1-메틸-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환되거나, α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환되거나 ω 위치가 아미노, 페닐 또는 페닐메톡시카보닐아미노 그룹에 의해 치환되고 α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환된, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
가장 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 1,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일, 1,3-디하이드로-5-메틸-2,4(2H,5H)-디옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 5,7-디하이드로-6-옥소-1,3-디벤조디아제핀-5-일 또는 1,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일 그룹을 나타내고, 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 탄소 골격이 메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환될 수 있고,
R1이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 그룹을 나타내고,
R2가 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 아미노, 메틸아미노 또는 [1,4']비피페리디닐-1'-일 그룹, 또는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
상기한 알킬 그룹 또는 상기한 그룹에 함유되어 있는 알킬 그룹이, 달리 언급된 것이 없는 한, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 상기한 방향족 및 헤테로방향족 그룹이 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 시아노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, 이의 부분입체이성체, 이의 엔안티오머 및 이의 염이다.
화학식 II
Figure 112002020618418-pct00005
위의 화학식 II에서,
R3은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
Z는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고,
R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알콕시 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1- 또는 4-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 2-피리디닐아미노, 벤조[b]푸란-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-인돌-2-일 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-페닐메틸-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 아미노, 2-피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-메틸페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 4-피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-메틸-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐, 4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐, 1-메틸-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환되거나 ω 위치가 아미노, 페닐 또는 페닐메톡시카보닐아미노 그룹에 의해 치환되고, α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환된, 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
다음 화합물들은 특히 바람직한 화합물들의 예로서 언급할 수 있다:
(1) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)메틸아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(2) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}아세틸}메틸아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(3) (R,S)-2-[(아세틸)메틸아미노]-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(4) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-[(1,1-디메틸-에톡시카보닐)아미노]-1,4-부탄디온,
(5) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[4-(디메틸아미노)-1-옥소부틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(6) (R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(7) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{{{1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일}카보닐}아미노}-1,4-부탄디온,
(8) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(9) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[5-메틸-2,4-디옥소- 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(10) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[5,7-디하이드로-6(6H)-옥소디벤조[d,f][1,3]디아제핀-5-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(11) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소-4-페닐-1-이미다졸릴]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(12) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(13) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-5(5H)-옥소-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(14) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[7-메톡시-2(2H)-옥소- 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(15) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(16) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
(17) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1,1-디메틸-에톡시카보닐)아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(18) (R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(19) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(20) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(21) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(22) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(23) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(24) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(25) (R,S)-2-(아세틸아미노)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(26) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(27) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(28) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(29) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{2-{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}에틸}설포닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디 아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(30) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-2-메틸-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(31) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-2-(페녹시아세틸아미노)-1,4-부탄디온,
(32) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-클로로페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(33) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-하이드록시페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(34) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-브로모페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디 닐}-1,4-부탄디온,
(35) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-시아노페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(36) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(벤조[b]푸란-2-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(37) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(38) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(1H-인돌-2-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(39) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(페닐아미노아세틸-아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}- 1,4-부탄디온,
(40) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(N-메틸-페닐아미노)아세틸아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(41) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(N-메틸-4-클로로-페닐아미노)아세틸아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(42) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(43) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(2-피리디닐아세틸-아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(44) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(2-피리디닐아미노-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디 닐}-1,4-부탄디온,
(45) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(46) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(47) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{4-[4-(1-메틸-에틸)-1-피페라지닐]-1-피페리디닐}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(48) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(49) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-1-피페리디닐}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로- 1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(50) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{4-[4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐]-1-피페리디닐}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(51) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1-옥소-3-페닐-프로필)아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(52) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{3-{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-1-옥소프로필}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(53) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{N-메틸-N-{1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일}아미노}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(54) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(1-피페리디닐-메틸)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디 아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(55) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(56) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(57) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[4-(4-페닐메틸-1-피페라지닐)벤조일아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(58) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[2-(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)-1-옥소-6-(페닐메톡시카보닐아미노)헥실]-아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(59) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[2-아미노-1-옥소-6-(페닐-메톡시카보닐아미노)헥실]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아 제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(60) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{3-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(61) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-1-옥소-6-(페닐메톡시-카보닐아미노)헥실]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(62) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]에틸}설포닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(63) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{2-[4-(4-메틸-1-피페리디닐)-1-피페라지닐]에틸}설포닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(64) 2-{[6-아미노-2-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-1-옥소-헥실]아미노}-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하 이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(65) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)-1-옥소프로필]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(66) 2-{[2-아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-옥소-프로필]아미노}-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(67) (R,S)-3-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노}-)-4-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
(68) (R,S)-4-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-3-{{[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]아세틸}아미노}-1,4-부탄디온,
(69) (R,S)-4-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-3-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온 및 이들의 염.
특별히 언급할 수 있는 화학식 I의 화합물의 서브 그룹은
R이 포화되거나 일불포화되거나 이불포화된 5 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥사이도티아디아자 헤테로사이클릭 그룹이면서, 상기 헤테로사이클릭 그룹이 탄소원자 또는 질소원자를 통해 결합될 수 있고, 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 한 개 또는 두 개 함유할 수 있고, 질소원자 중의 한 개가 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 한 개 또는 두 개의 탄소원자가 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 이중결합은 벤젠, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸-피롤 또는 퀴놀린 환과 융합될 수 있거나, 질소원자가 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 2(1H)-옥소퀴놀린 환과 융합될 수 있거나 이미다졸 또는 N-메틸-이미다졸 환과 융합될 수 있거나, 불포화 헤테로사이클릭 그룹들 중의 하나의 올레핀성 이중결합 두 개는 각각 벤젠 환과 융합될 수 있고, R에 함유되어 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹, 및 벤조, 티에노, 피리도 및 디아지노 융합된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 알킬, 알콕시, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R1이 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이고, 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 페닐알킬 그룹, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 메틸설포닐옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R2가 수소원자를 나타내고,
A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 아미노, [1,4']비피페리디닐-1'-일 또는 알킬아미노 그룹, 또는 화학식 II의 그룹이고,
상기한 알킬 및 알케닐 그룹 또는 상기 그룹에 함유되어 있는 알킬 그룹이, 달리 언급된 것이 없는 한, 1 내지 5개의 탄소원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 것들을 포함한다.
화학식 II
Figure 112002020618418-pct00006
위의 화학식 II에서,
R3은 수소원자 또는 알킬 그룹을 나타내고,
Z는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고,
R4는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 그룹; ω 위치가 디알킬아미노 그룹; 디메틸아미노, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 그룹 또는 4-메틸-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 본래 공지된 방법으로 제조한다. 아래의 방법들은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기에 특히 적합한 것으로 입증되었다:
(a) 화학식 III의 카복실산을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 A1 그룹 및 A2 그룹이 임의로 알킬 치환된 아미노 그룹인 경우를 제외하고는 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112002020618418-pct00007
위의 화학식 III에서,
A1a 및 A2a는 알킬 치환된 아미노 그룹인 경우를 제외하고는 위에서 A1 그룹 및 A2 그룹에 대해 정의한 바와 같고,
R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
Figure 112002020618418-pct00008
위의 화학식 IV에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
커플링은, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포 스페이트(HBTU) 또는 -테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 펩타이드 화학[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]으로부터 공지된 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 가하여, 경우에 따라, 임의의 가능한 라세미화를 추가로 억제하거나, 반응 속도를 높일 수 있다. 커플링은 일반적으로 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서 -30 내지 30℃, 바람직하게는 -20 내지 25℃의 온도에서 등몰량의 커플링 성분 뿐만 아니라 커플링제를 사용하여 수행한다. 경우에 따라, 바람직하게는 N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)(휘니그 염기)을 추가의 보조 염기로서 사용한다.
이른바 무수물 방법을 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용한다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 염기, 예를 들면, 4-메틸-모르폴린 또는 4-에틸모르폴린의 존재하에 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여 커플링시킬 화학식 III의 카복실산과 모노이소부틸 카보네이트의 혼합 무수물을 수득하는, 혼합 무수물 방법의 파우간(Vaughan) 변형법이 바람직하다[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)]. 당해 혼합 무수물의 제조 및 아민과의 커플링은 상 기 용매를 사용하여 -20 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 원-포트 공정(one-pot process)으로 수행한다.
(b) 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 A1 그룹 및 A2 그룹이 임의로 알킬 치환된 아미노 그룹인 경우를 제외하고는 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112002020618418-pct00009
위의 화학식 V에서,
A1a 및 A2a는 알킬 치환된 아미노 그룹인 경우를 제외하고는 위에서 A1 그룹 및 A2 그룹에 대해 정의한 바와 같고,
R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
Nu는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자이거나, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹, 동일하거나 상이할 수 있는 염소원자, 브롬원자, 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 일치환-, 이치환- 또는 삼치환된 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹, 1H-이미다졸-1-일, 탄소 골격이 한 개 또는 두 개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐, 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈이미딜옥시, 1H-벤조-트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹을 나타낸다.
화학식 IV
Figure 112002020618418-pct00010
위의 화학식 IV에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
반응은 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 또는 아인호른(Einhorn) 조건하에 수행한다. 즉, 1당량 이상의 보조 염기의 존재하에 -50 내지 120℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃의 온도에서 임의로 용매의 존재하에 성분들을 반응시킨다. 사용된 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트 뿐만 아니라, 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔이고, 사용된 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세테이트가 보조 염기로서 사용되는 경우, 물을 또한 공용매로서 반응 혼합물에 가할 수 있다.
(c) 화학식 VI의 카복실산을 화학식 VII의 아민과 커플링시켜 두 개의 그룹 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00088

위의 화학식 II에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 벤조[b]푸라닐 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 피리디닐, 페닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노 그룹 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, α위치가 3급-알콕시-카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고,
Z는 카보닐 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00011
위의 화학식 VI에서,
R4'는 벤조[b]푸라닐 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 피리디닐, 페닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노 그룹 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, α위치가 3급-알콕시-카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00012
위의 화학식 VII에서,
A1b 및 A2b 중의 하나는 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 VIII의 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00013
위의 화학식 VIII에서,
R, R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다
커플링은, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 -테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 펩타이드 화학[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]으로부터 공지된 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 가하여, 경우에 따라, 임의의 가능한 라세미화를 추가로 억제하거나, 반응 속도를 높일 수 있다. 커플링은 일반적으로 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서 -30 내지 30℃, 바람 직하게는 -20 내지 25℃의 온도에서 등몰량의 커플링 성분 뿐만 아니라 커플링제를 사용하여 수행한다. 경우에 따라, 바람직하게는 N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)(휘니그 염기)을 추가의 보조 염기로서 사용한다.
이른바 무수물 방법을 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용한다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 염기, 예를 들면, 4-메틸-모르폴린 또는 4-에틸모르폴린의 존재하에 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여 커플링시킬 화학식 VI의 카복실산과 모노이소부틸 카보네이트의 혼합 무수물을 수득하는, 혼합 무수물 방법의 파우간(Vaughan) 변형법이 바람직하다[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)]. 당해 혼합 무수물의 제조 및 아민과의 커플링은 상기 용매를 사용하여 -20 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 원-포트 공정으로 수행한다.
(d) 화학식 IX의 화합물을 화학식 VII의 아민과 커플링시켜 두 개의 그룹 A1 및 A2 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00089

위의 화학식 II에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 벤조[b]푸라닐 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 피리디닐, 페닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노 그룹 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, α위치가 3급-알콕시-카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고,
Z는 카보닐 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00014
위의 화학식 IX에서,
Nu는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자이거나, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹, 동일하거나 상이할 수 있는 염소원자, 브롬원자, 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 일치환-, 이치환- 또는 삼치환된 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹, 1H-이미다졸-1-일, 탄소 골격이 한 개 또는 두 개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐, 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈이미딜옥시, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹이고,
R4'는 벤조[b]푸라닐 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 피리디닐, 페닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노 그룹 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, α위치가 3급-알콕시-카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
화학식 VII
Figure 112002020618418-pct00015
위의 화학식 VII에서,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
A1b 및 A2b 중의 하나는 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 VIII의 그룹을 나타낸다.
화학식 VIII
Figure 112005075345058-pct00090

위의 화학식 VIII에서,
R3은 수소원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
반응은 쇼텐-바우만 또는 아인호른 조건하에 수행한다. 즉 1당량 이상의 보조 염기의 존재하에 -50 내지 120℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃의 온도에서 임의로 용매의 존재하에 성분들을 반응시킨다. 사용된 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트 뿐만 아니라, 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔이고, 사용된 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세테이트가 보조 염기로서 사용되는 경우, 물을 또한 공용매로서 반응 혼합물에 가할 수 있다.
(e) 화학식 X의 화합물을 가산분해시켜 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나가 임의로 알킬 치환된 아미노 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112002020618418-pct00016
위의 화학식 X에서,
A1c 및 A2c 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 XI의 그룹을 나타내고,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
Figure 112002020618418-pct00017
위의 화학식 XI에서,
R5는 3급 알킬 그룹이고,
R3은 위에서 정의한 바와 같다.
트리플루오로아세트산을 사용하는 가산분해가 바람직하며, 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄의 존재하 또는 부재하에, 바람직하게는 물의 부재하에 수행한다. 적합한 온도는 -50 내지 90℃, 바람직하게는 0 내지 실온이다. 비록 경험에 의하면 카복스아미드 및 에스테르 작용기에 대한 공격은 완전히 배제할 수는 없는 것으로 밝혀졌지만, 환류 조건하에 메탄올성 염산 용액으로 화학식 X의 화합물을 가산분해하는 것도 만족스러운 것으로 입증되었고, 이것이 트리플루오로아세트산 변형법이 일반적으로 선택되는 방법인 이유이다.
(f) 화학식 VII의 아민을 화학식 XII의 화합물 및 화학식 XIII의 카본산 유도체와 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00091

위의 화학식 II에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 카보닐 그룹이고,
R4는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시 그룹, 피리디닐아미노 또는 1,2,4-트리아졸-1-일 그룹을 나타낸다.
화학식 VII
Figure 112002020618418-pct00018
위의 화학식 VII에서,
A1b 및 A2b 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 VIII의 그룹을 나타내고,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIII
Figure 112005075345058-pct00092

위의 화학식 VIII에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같다.
H-R4f
위의 화학식 XII에서,
R4f는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시 그룹, 피리디닐아미노 또는 1,2,4-트리아졸-1-일 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00019
위의 화학식 XIII에서,
X1 및 X2는 동일하거나 상이할 수 있고, 핵융합 그룹, 바람직하게는 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 트리클로로메톡시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시 그룹 또는 염소원자이다.
일반적으로, 이론적으로 2단계 반응인 당해 반응은 바람직하게는 제1 단계에서 보다 낮은 온도에서 적합한 용매 속에서 두 가지 성분 화학식 XII의 화합물 및 화학식 VII의 화합물 중의 하나를 등몰량의 화학식 XIII의 카본산 유도체와 반응시킨 후, 나머지 성분인 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물을 적어도 등몰량 첨가하고 승온에서 반응을 종결시킴으로써, 원-포트 방법으로 수행한다. 화학식 XII의 성분이 알콜에 상응하는 경우, 촉매량의 관련 알콕사이드 또는 이미다졸-나트륨을 사용하여 반응을 촉진시킬 수도 있다. 그러나, 화학식 VII의 화합물이 1급 아민인 경우, 촉매는 일반적으로 필요하지 않다. 비스-(트리클로로메틸)-카보네이트와의 반응은 바람직하게는 2당량 이상[비스-(트리클로로메틸)-카보네이트를 기준으로 함]의 3급 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, 피리딘, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재하에 수행한다. 무수 상태이어야 하는 용매의 예는, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 아세토니트릴을 포함하며, 비스-(트리클로로메틸)-카보네이트가 카보닐 성분으로 사용되는 경우, 무수 클로로하이드로카본, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌이 바람직하다. 제1 반응 단계의 반응 온도는 -30 내지 25℃, 바람직하게는 -5 내지 10℃이고, 제2 반응 단계의 반응 온도는 15℃ 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 20 내지 70℃이다[참조: H. A. Staab and W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Vol. V, p. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer and R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983)); M. Turconi, M. Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo and A. Donetti, J. Med. Chem. 33, 2101-2108, 2106 ff (1990)].
(g) 화학식 VII'의 아민을 화학식 XII'의 화합물 및 화학식 XV의 카본산 유도체와 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나가 화학식 XIV의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112002020618418-pct00020
위의 화학식 VII'에서,
A1d 및 A2d 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 아미노 그룹을 나타내고,
R 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다.
H-R4'
위의 화학식 XII'에서,
R4'는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00021
위의 화학식 XIV에서,
Z는 카보닐 그룹이고,
R4는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00022
위의 화학식 XV에서,
X3은, X4가 (1H)-1,2,3,4-테트라졸-1-일 그룹인 경우, 페녹시 그룹이고, X4가 4-니트로페녹시 그룹인 경우, 4-니트로페녹시 그룹이고, X4가 2,4,5-트리클로로페녹시 그룹인 경우, 염소원자이다.
반응은 이론적으로 2단계 반응으로, 우레탄이 중간에 형성되며 이는 분리할 수 있다. 그러나, 반응은 원-포트 반응으로서 수행할 수도 있다. 바람직하게는, 제1 단계에서, 보다 낮은 온도에서 적합한 용매 속에서 두 가지 성분인 화학식 XII'의 화합물 및 화학식 VII'의 화합물 중의 하나를 등몰량의 화학식 XV의 카본산 유도체와 반응시킨 후, 나머지 성분인 화학식 XII'의 화합물 또는 화학식 VII'의 화합물을 적어도 등몰량 첨가하고 고온에서 반응을 종결시킨다. 반응은 바람직하게는 무수 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 또는 무수 클로로하이드로카본, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌 속에서 수행한다. 제1 반응 단계의 반응 온도는 -15 내지 40℃, 바람직하게는 -10 내지 25℃이고, 제2 반응 단계의 반응 온도는 20℃ 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 20 내지 100℃이다[참조: R. W. Adamiak and J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam and P. S. Portoghese, J. med. Chem. 29, 1222-1225(1986); J. Izdebski and D. Pawlak, Synthesis 1989, 423-425].
(h) 화학식 VII"의 화합물을 화학식 XII'의 아민과 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나가 화학식 XIV의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 VII
Figure 112005075345058-pct00023
위의 화학식 VII"에서,
A1e 및 A2e 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 XVI 의 그룹을 나타내고,
R 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 XII'
H-R4'
위의 화학식 XII'에서,
R4'는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 그룹을 나타낸다.
화학식 XIV
Figure 112002020618418-pct00024
위의 화학식 XIV에서,
Z는 설포닐 그룹이고,
R4는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00025
위의 화학식 XVI에서,
Nu'는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자이거나, 알킬 또는 아릴설포닐옥시 그룹 또는 탄소수 10 이하의 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시 그룹, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 염소원자, 브롬원자, 메틸, 니트로 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페녹시 또는 나프톡시 그룹이고,
Z는 설포닐 그룹을 나타낸다.
화학식 XVI'에서, Nu'가 할로겐 원자, 알킬 또는 아릴설포닐옥시 그룹인 경우, 반응은 쇼텐-바우만 또는 아인호른 조건하에 수행한다. 즉, 1당량 이상의 보조 염기의 존재하에 -50 내지 120℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 임의로 용매의 존재하에 성분들을 반응시킨다.
사용된 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트 뿐만 아니라, 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔이고, 사용된 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세테이트가 보조 염기로서 사용되는 경우, 물을 또한 공용매로서 반응 혼합물에 가할 수 있다.
2-하이드록시페녹시 그룹이 화학식 XVI의 화합물 중의 핵융합 그룹 Nu'로서 바람직한 반면, 비등성 디옥산이 화학식 XII'의 아민과의 반응을 위한 용매로서 바람직하다.
부분 화학식 XVII의 비-분리성 아자설펜이 반응의 중간 생성물로서 생성된다.
Figure 112005075345058-pct00093
(i) 디알킬아민; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환되지만, 단, 1 위치는 치환되지 않는 피페리딘 또는 피페라진; 4-메틸-1-피페라진, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아민 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리딘을 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고, 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00094

위의 화학식 II에서,
R4는 ω 위치가 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, α위치가 3급-알콕시-카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00027
위의 화학식 XVIII에서,
A1i 및 A2i 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 XIX의 그룹을 나타내고,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
Figure 112002020618418-pct00028
위의 화학식 XIX에서,
R3 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고,
R4i는 α위치가 3급-알콕시-카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이고,
Nu"는 ω 위치의 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자이거나, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 염소원자, 브롬원자, 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
반응은 보조 염기의 존재하 또는 부재하에 0 내지 140℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 바람직하게는 용매의 존재하에 수행한다. 적합한 보조 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 및 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트 뿐만 아니라, 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔을 포함하고, 적합한 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산을 포함하지만, 바람직하게는 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 메틸-이소부틸케톤 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세테이트가 보조 염기로서 사용되는 경우, 물을 또한 공용매로서 반응 혼합물에 가할 수 있다. 또한, 화학식 V의 출발 물질 중의 그룹 X의 반응성을 증가시키기 위해 유기 또는 바람직하게는 무기 요오드화물, 예를 들면, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 반응 혼합물에 가할 수 있다.
(j) 화학식 XX의 화합물 또는 화학식 XX'의 화합물을 암모니아, 알킬아민 또는 [1,4']비피페리디닐과 반응시켜 A2가 수소원자를 나타내고, A1이 임의로 알킬 치환된 아미노 그룹 또는 [1,4']비피페리디닐-1'-일 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112002020618418-pct00029
Figure 112002020618418-pct00030
위의 화학식 XX 및 XX'에서,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
일반적으로 반응은 적당한 조건하에 촉매를 가하지 않고서도 성공적으로 수행된다. 일반적으로 반응은 -10 내지 150℃, 바람직하게는 15 내지 35℃의 온도에서 상압 내지 300bar의 압력하에 추가의 용매의 존재하 또는 부재하에 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 바람직한 용매는 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 및 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산이다. 촉매 작용이 필요한 경우, 염기성 및 산성 촉매를 사용할 수 있다. 바람직한 염기성 촉매 중에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 메톡사이드 뿐만 아니라, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B)를 언급할 수 있고, 산성 촉매 중에는 빙초산을 특히 언급할 수 있다.
(k) [1,4']비피페리디닐-1'-아세트산을 화학식 XXI의 아민과 커플링시켜 두 개의 그룹 A1 그룹 및 A2 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00095

위의 화학식 II에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 α위치에 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹을 갖고 ω 위치가 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 그룹 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고,
Z는 카보닐 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00031
위의 화학식 XXI에서,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
A1k 그룹 및 A2k 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXII의 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00032
위의 화학식 XXII에서,
R4k는 α 위치에 아미노 그룹을 갖고 ω 위치가 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1- 피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고,
Z는 카보닐 그룹을 나타낸다.
커플링은 펩티드 화학[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]에 공지된 방법, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 등의 카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행된다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HoBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가함으로써, 임의의 가능한 라세미화를, 경우에 따라, 추가로 억제시킬 수 있거나, 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 커플링은 통상 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서 -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃의 온도에서 등몰량의 커플링 성분 뿐만 아니라 커플링제를 사용하여 수행된다. 경우에 따라, N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)[휘니그 염기]은 바람직하게는 추가의 보조 염기로서 사용된다.
소위, 무수 공정은 화학식 I의 화합물을 합성시키기 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용된다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 4-메틸모르폴린 또는 4-에틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 이소부틸 클로로카보네이트를 사용함으로써 커플링하고자 하는 화학식 VI의 카복실산과 모노이소부틸 카보네이트와의 혼합 무수물을 수득하는 혼합 무수 공정의 파우간 변형법이 바람직하다[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)]. 이러한 혼합 무수물의 제조 및 아민과의 커플링은 위에서 언급한 용매를 사용하여 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃의 온도에서 원-포트 공정으로 수행된다.
(l) 화학식 XXIII의 화합물을 암모니아, 페닐아민, N-알킬-페닐아민, [1,4']비피페리디닐 또는 디알킬아민; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리딘 또는 피페라진; 1-메틸피페라진, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아민 또는 4-(1-피페리디닐메틸)피페리딘과 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00096

위의 화학식 II에서,
R3 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 ω 위치가 아미노, [1,4']비피페리디닐-1-일, 페닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1,2-에틸렌 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00033
위의 화학식 XXIII에서,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
A11 그룹 및 A21 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXIV의 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00034
화학식 XXIV에서,
R3 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은 일반적으로 온화한 조건하에 촉매의 첨가 없이 성공적으로 수행된다. 이러한 반응은 일반적으로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 +15 내지 +35℃의 온도에서 상압 내지 300bar의 압력하에 추가의 용매의 존재하 또는 부재하에 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 바람직한 용매는 알콜, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 및 에테르, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산이다. 촉매 작용이 필요한 경우, 염기성 촉매와 산성 촉매가 사용될 수 있다. 바람직한 염기성 촉매 중에는, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 메톡사이드, 뿐만 아니라 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드[트리톤 B(Triton B)]를 언급할 수 있고, 산성 촉매로는 빙초산을 특히 언급할 수 있다.
(m) 화학식 XXV의 화합물을 가산분해시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00097

위의 화학식 II에서,
R3 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 α위치가 아미노 치환되고 ω 위치가 아미노, 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00035
위의 화학식 XXV에서,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
두 개의 A1m 그룹 및 A2m 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXVI의 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00036
위의 화학식 XXVI에서,
Z는 위에서 정의한 바와 같고,
R4m은 α 위치에 3급 알콕시카보닐아미노 그룹을 갖고 ω 위치가 아미노, 페 닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄의 존재하 또는 부재하에, 바람직하게는 물의 부재하에 트리플루오로아세트산을 사용하여 가산분해시키는 것이 바람직하다. 적합한 온도는 -50 내지 +90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 비록 경험에 의하면 카복스아미드 및 에스테르 작용에 대한 공격은 완전히 배제할 수는 없는 것으로 밝혀졌지만, 환류 조건하에 메탄올성 염산 용액을 사용하여 화학식 XXVI의 화합물을 가산분해시키는 것도 만족스러운 것으로 입증되었고, 이것이 트리플루오로아세트산 변형법이 일반적으로 선택되는 방법인 이유이다.
(n) 화학식 XXVII의 화합물을 가산분해시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 II
Figure 112005075345058-pct00098

위의 화학식 II에서,
R3 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 α 위치가 아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환되고 ω 위치가 유리 아미노 그룹에 의해 치환된, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다
Figure 112002020618418-pct00037
위의 화학식 XXVII에서,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고,
두 개의 A1n 그룹 및 A2n 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXVIII의 그룹을 나타낸다.
Figure 112002020618418-pct00038
위의 화학식 XXVIII에서,
Z는 위에서 정의한 바와 같고,
R4n은 α 위치가 아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환되고 ω 위치가 페닐메톡시카보닐아미노 그룹에 의해 치환된, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
가산분해는 유기산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 피발산, 이소부티르산, 이소발레르산, 바람직하게는 아세트산 속에서 0 내지 40℃, 바람직하게는 실온에서, 바람직하게는 아니솔, 티오아니솔, 펜타메틸벤젠 또는 디메틸설파이드와 같은 부형제의 존재하에 브롬화수소를 사용하여 수행된다.
본 발명에 따르는 신규한 치환된 화학식 I의 피페리딘은 하나 이상의 키랄성 중심을 포함한다. R 그룹, A1 그룹 또는 A2 그룹 중의 하나가 또한 키랄성인 경우, 당해 화합물은 두 개의 부분입체이성체성 광학 대칭체 쌍의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
부분입체이성체는 이의 상이한 물리-화학적 특성을 기본으로 하여, 예를 들면, 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해 키랄성 또는 바람직하게는 비키랄성 정지상을 사용하여 고압 액체 또는 칼럼 크로마토그라피에 의해 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는, 예를 들면, 적합한 키랄성 정지상[예: 키랄 AGP, 키랄팩(chiralpak) AD]에서 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 작용기를 포함하는 라세미체는 또한 광학 활성 산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+)-캄포르설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과의 반응시에 제조되는 부분입체이성체성 광학 활성 염을 통해 분리될 수 있다.
이성체의 통상의 분리방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체를 용매 속에서 등몰량의 위에서 언급한 광학 활성 산 또는 염기 중의 하나와 반응시키고, 생성된 이의 결정성 부분입체이성체성 광학 활성 염을 이의 상이한 용해도를 사용하여 분리시킨다. 이러한 반응은 염의 용해도가 충분히 상이한 한, 임의의 유형의 용매 속에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는, 예를 들면, 용적비 50:50의 이의 혼합물을 사용한다. 여기서, 각각의 광학 활성 염을 물 속에 용해시키고, 염기, 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액으로 중화시킨 다음, 이러한 방식으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화학식 I에 포함되는 (R) 또는 (S) 엔안티오머 단독 또는 두 개의 광학 활성 부분입체이성체성 화합물의 혼합물은 또한 (R) 또는 (S) 배위의 적합한 반응 성분을 사용하여 위에서 언급한 합성을 수행함으로써 수득될 수 있다.
화학식 III의 출발 화합물은 α-아미노-γ-옥소-아레노부탄산[참조: J. E. Nordlander, M. J. Payne, F. G. Njoroge, V. M. Vishwanath, G. R. Han, G. D. Laikos and M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985)] 또는 β-아미노-γ-옥소-아레노부탄산[참조: M. Seki, H. Kubota, T. moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto and K. Matsumoto, Chem. pharm. Bull. (Japan) 34, 4516-4522 (1986); K. Basheeruddin, A. A. Siddiqui, N. H: Khan and S. Saleha, Synth. Commun. 9, 705-712 (1979); S. Ceriani and G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457-466 (1973)] 또는 이의 유도체로부터 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 문헌으로부터 공지되지 않거나 심지어 시판되지 않는 화학식 IV의 출발 화합물은 국제 공개특허공보 제WO 98/11128호 및 독일 특허원 제199 52 146호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 V의 출발 화합물은 통상의 방식으로 유도함으로써 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다. 출발 화합물로서 필요한 화학식 VI의 카복실산은 시판되거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 VII 및 화학식 VII'의 출발 화합물은 위에서 언급한 공정(e)에 의해 제조할 수 있다. 화학식 IX의 카복실산 유도체는 공지되어 있거나 화학식 VI의 출발 화합물로부터 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 X의 출발 화합물은 위에서 언급한 공정(a) 및 공정(b)에 따르는 상응하는 전구체 생성물로부터 제조할 수 있다. 화학식 XII 및 화학식 XII'의 출발 화합물은 시판되거나 문헌으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 XIII 및 화학식 XV의 출발 화합물은 또한 시판되거나 문헌으로부터 공지되어 있다. 출발 화합물로서 필요한 화학식 VII"의 화합물은 화학식 VII 또는 화학식 VII'의 아민으로부터 화학식 XXI의 설페이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXI
Figure 112005075345058-pct00099

위의 화학식 XXI에서,
Nu'는 공정(h)에서 정의한 바와 같고,
Nu''는 Nu'와는 상이할 수 있거나 Nu'와 동일한 의미를 가질 수 있다.
바람직한 설페이트는 화학식 XXII의 사이클릭 화합물이다[참조: G. E. DuBois and R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 5371-5373 (1980)].
화학식 XXII
Figure 112005075345058-pct00100

화학식 XVIII의 출발 물질은 위에서 언급한 화학식 VII 또는 화학식 VII'의 화합물로부터 트리에틸아민의 존재하에, 예를 들면, 주로 시판되는 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXIII
Figure 112005075345058-pct00101

위의 화학식 XXIII에서,
X는 할로겐 원자, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드이다
화학식 XX 및 화학식 XX'의 출발 물질은 독일 특허원 제199 52 146호에 기재된 방법으로 제조할 수 있으나, 또한 2위치에 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹을 모두 갖는 적합하게 치환된 4-아릴-4-옥소부티르산 피페리딘으로부터 동일 반응계 내에서 제조할 수 있다. 화학식 XXI 및 화학식 XXVII의 출발 화합물은 화학식 I의 범위내이며 위에서 언급한 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 XXIII의 출발 화합물은, 예를 들면, A1 또는 A2가 임의의 알킬 치환된 아미노 그룹인 화학식 I의 출발 화합물로부터 공지된 방식으로 적합한 산 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 XXV의 출발 화합물은 또한 화학식 I의 화합물로부터 시판되거나 공정(c) 또는 공정(d)의 조건하에 공지된 방법으로 용이하게 제조된, 적합하게 치환된 카복실산 또는 카복실산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
수득된 화학식 I의 화합물은, 염기성 작용기를 포함하는 경우, 특히 약제학적 용도를 위해 유기산 또는 무기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 적합한 산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
또한, 화학식 I의 신규한 화합물은, 산성 작용기, 예를 들어, 카복시 그룹을 포함하는 경우, 경우에 따라, 무기 염기 또는 유기 염기와 이의 부가염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 부가염으로 전환될 수 있다. 이를 위한 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
화학식 I의 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 CGRP 길항 특성을 가지며 CGRP 수용체 결합 연구에서 친화력이 우수하다. 당해 화합물은 이후에 언급하는 약물학적 시험 시스템에서 CGRP 길항 특성을 나타낸다.
다음 실험은 사람 CGRP 수용체 및 이의 길항 특성에 대한 화학식 I의 화합물의 친화력을 입증하고자 수행된다:
A. (사람 CGRP 수용체를 발현시키는) SK-N-MC 세포를 사용한 결합 연구
SK-N-MC 세포는 "둘벡코(Dulbecco)의 개질된 이글(Eagle) 배지" 속에서 배양한다. 당해 배지를 융합성 배양물로부터 제거한다. 세포를 PBS 완충액(Gibco 041-04190 M)으로 2회 세척하고, PBS 완충액을 가하여 떼어낸 다음, 0.02% EDTA와 혼합하고, 다시 떼어낸 다음, 원심분리하여 분리시킨다. "균염 용액(Balanced Salts Solution)"[BSS(mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-글루코즈 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 20㎖ 속에 재현탁시킨 후, 당해 세포를 100 x g으로 2회 원심분리하고, BSS 속에 재현탁시킨다. 세포수를 결정한 후, 울트라-투랙스(Ultra-Turrax)를 사용하여 세포를 균질화하고, 3000 x g으로 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 경사여과하고, 펠렛을 트리스 완충액(Tris buffer; 10mM Tris, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40) 속에서 다시 원심분리한 다음, 1% 소 혈청 알부민과 0.1% 바시트라신으로 농축시키고, 재현탁시킨다(1㎖/1,000,000개의 세포). 균질화된 생성물은 -80℃에서 동결시킨다. 막 제제는 이러한 조건하에 6주 이상 동안 안정하다.
해동 후, 균질화된 생성물을 검정 완충액(50mM 트리스, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)을 사용하여 1:10이 되도록 희석시키고, 울트라-투랙스를 사용하여 30초 동안 균질화한다. 균질화된 생성물 230㎕를 전체 용적 250㎕ 중의 증가된 농도의 시험 물질 및 50pM 125I-요오도티로실-칼시토닌-유전자-관련 펩티드[아머샴(Amersham)]를 사용하여 주위 온도에서 180분 동안 배양한다. 배양은 세포 수집기를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1%)으로 처리한 GF/B-유리 섬유 여과기를 통하여 신속하게 여과함으로써 종료된다. 단백질 결합 방사능은 γ 계수기를 사용하여 측정한다. 비특이성 결합은 배양 동안에 1μM 사람 CGRP-α의 존재하에 결합 방사능으로서 정의된다.
농도 결합 곡선은 컴퓨터를 사용한 비선형 곡선 조화를 사용하여 분석한다.
화학식 I의 화합물은 기재된 시험에서 IC50 값이 10000nM 이하임을 나타낸다.
B. SK-N-MC 세포 중의 CGRP 길항 작용
SK-N-MC 세포(100만개의 세포)를 배양 완충액(Hanks' HEPES, 3-이소부틸-1-메틸크산틴 1mM, 1% BSA, pH 7.4) 250㎕로 2회 세척하고, 37℃에서 15분 동안 예비배양한다. 작용제로서의 CGRP(10㎕)를 증가된 농도(10-11 내지 10-6M)로, 또는 추가로 3 내지 4개의 상이한 농도로 첨가한 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 배양한다.
1M HCl 20㎕를 첨가하고, 원심분리하여(2000 x g, 4℃, 15분 동안) 세포내 cAMP를 추출한다. 상청액을 액상 질소 속에서 동결시키고, -20℃에서 보관한다.
샘플의 cAMP 함량은 방사면역측정법(아머샴)에 의해 측정하며 길항적으로 작용하는 물질의 pA2 값은 그래프에 의해 측정한다.
화학식 I의 화합물은 기재된 시험관내 시험 모델의 CGRP 길항 특성을 10-11 내지 10-5M의 용량 범위로 나타낸다.
약물학적 특성면에서, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 염은 두통, 특히 편두통 또는 군발성 두통(cluster headache)의 급성 치료 및 예방 치료에 적합하다. 게다가, 화학식 I의 화합물은 또한 비인슐린-의존성 당뇨병("NIDDM"), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 피부 질환, 특히 일광화상(sunburn; 日光火傷)을 포함하는 열 및 방사선 유도된 피부 손상, 염증성 질환, 예를 들어, 관절의 염증성 질환(관절염), 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관확장 및 조직을 통과하는 혈관의 결과적인 순환 감소에 의해 수반되는 질환, 예를 들어, 쇽 및 패혈증에 대한 양성 효과를 갖는다. 혈관확장 및 혈류 증가에 기인된 에스트로겐-결핍 여성의 폐경기 안면홍조 증후군은 예방 및 급성 치료 능력에서 본원의 CGRP 길항제에 의해 유리하게 영향을 받는데, 이러한 치료적 방법은 부작용의 부재에 의해 호르몬 대체로부터 구별된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 통증에 대해 완화 작용을 갖는다.
상응하는 효과를 달성하는 데 필요한 용량은, 각각 1일당 1 내지 3회, 정맥내 투여하거나 피하 투여하는 경우, 편리하게는 0.001 내지 30mg/체중 1kg, 바람직하게는 0.01 내지 5mg/체중 1kg이며, 경구 투여, 비강 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 0.01 내지 50mg/체중 1kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/체중 1kg이다.
이를 위해, 임의로 기타 활성 물질, 예를 들면, 진토약(antiemetic), 프로키네틱(prokinetic), 신경 억제제, 항억제제, 뉴로키닌(neurokinine) 길항제, 항경련약, 히스타민-H1 수용체 길항제, 항무스카린제, β-차단제, α-작용제 및 α-길항제, 맥각 알칼로이드, 경진통제, 비스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1D 작용제 또는 기타 편두통 억제제가 하나 이상의 종래의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미정질 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈, 지방산 물질, 예를 들어, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 혼합된, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 통상의 추출 제제, 예를 들면, 플레인 또는 피복 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제, 액제, 미터 용량 에어로졸제 또는 좌제로 제형화될 수 있다.
따라서 위에서 언급한 배합물에 사용될 수 있는 활성 물질은, 예를 들면, 멜록시캄, 에르고트아민, 디하이드로에르고트아민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로로프로마진, 덱사메타존, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 프로파놀롤, 나돌롤, 아테놀롤, 클로니딘, 인도르아민, 카바마제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 리도카인, 딜티아젬 또는 수마트립탄 및 기타 5-HT1D-작용제, 예를 들면, 나라트립탄, 졸미트립탄, 아비트립탄, 리자트립탄 및 엘레트립탄을 포함한다. 이러한 활성 물질의 용량은, 편리하게는 최저 권장량의 1/5 내지 통상의 권장량의 1/1, 즉, 예를 들면, 수마트립탄 20 내지 100mg이다.
본 발명은 또한, 예를 들면, 125I 또는 131I를 사용한 직접 라벨링에 의하거나, 적합한 전구체의 삼중 수소화, 예를 들면, 할로겐 원자를 RIA 및 ELISA 검정에서 및 신경 전달 물질 연구에서 진단 또는 분석 보조제로서의 삼중 수소로 대체하여 적합한 방사성 균염화 후 뿐만 아니라, 광학 대칭제의 (친화성 크로마토그라피에 의한) 제조 및 정제에 유용한 보조제로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이다:
예비 주:
만족스러운 원소 분석인 IR, UV, 1H-NMR 및 일반적인 질량 스펙트럼은 모든 화합물들에 대해 널리 수행되어 왔다. 달리 언급하지 않는 한, Rf 값은 챔버가 포화되지 않은 상태에서 미리 준비된 실리카 겔 TLC 플레이트 60 F254[참조: E, Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714]를 사용하여 수득된다. 배위에 대한 상세한 정보가 없는 경우, 순수한 엔탄티오머인지 또는 부분적 또는 보다 완전한 라세미화가 발생되는지의 여부는 분명하지 않다. 다음의 용출액 또는 이의 혼합물은 크로마토그라피에 사용한다:
FM A = 에틸 아세테이트/메탄올 100/5v/v
FM B = 에틸 아세테이트/메탄올 80/20v/v
FM C = 에틸 아세테이트/메탄올/진한 암모니아 80/20/1v/v/v
FM D = 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 70/15/15/2v/v/v/v
FM E = 에틸 아세테이트/빙초산 99/1v/v
FM F = 에틸 아세테이트/메탄올/빙초산 90/10/1v/v/v
FM G = 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/1v/v/v
FM H = 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1v/v
FM I = 디클로로메탄/메탄올/빙초산 90/10/1.5v/v/v
FM K = 디클로로메탄/이소프로판올 9/1v/v
FM L = 에틸 아세테이트/메탄올 9/1v/v
FM M = 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 75/25/0.5v/v/v
FM N = 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1v/v
FM O = 디클로로메탄/메탄올 95/5v/v
FM P = 디클로로메탄/에틸 아세테이트/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 60/16/5/5/0.6v/v/v/v/v
삭제
FM Q = 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 90/10/0.5v/v/v
FM R = 디클로로메탄/메탄올/빙초산 80/20/1v/v/v
다음 약어는 당해 실험에 대한 설명에서 사용된다:
Mp.: 융점
(D): (분해)
DIEA: N,N-디이소프로필-에틸아민
Boc: (1,1-디메틸에톡시)카보닐
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸-하이드레이트
CDT: 1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸)
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: 디메틸 포름아미드
EE: 에틸 아세테이트
PE: 석유 에테르
LM: 용매
RT: 실온
I. No.: 항목 번호
당해 실시예에서 사용되는 문자와 숫자로 이루어진 기호의 의미는 다음 요약에 기재한다:
Figure 112002020618418-pct00039
Figure 112002020618418-pct00040
Figure 112002020618418-pct00041
Figure 112002020618418-pct00042
Figure 112002020618418-pct00043
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
(R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-α-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-γ-옥소-벤젠부탄산
디-t-부틸-디카보네이트 3.492g(0.016mmol)을 (R,S)-α,4-디아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-벤젠부탄산-하이드로브로마이드 6.5g(0.01454mol), 디옥산 100mL, 물 50mL 및 무수 탄산나트륨 1.59g(0.015mol)의 혼합물 속에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 디옥산을 진공하에 증발시키고, 잔사를 1M 황산수소칼륨 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 남김 없이 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔존하는 잔사를 디에틸에테르와 함께 완전히 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 무색 결정 5.0g(이론치의 74%)을 수득한다.
IR(KBr): 1704, 1691cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+=463/465/467(Br2)
다음을 유사하게 제조한다.
N B C 표지 수율 (%) FM Rf MS IR[cm-1] 융점 [℃]
HO B9 C4 디옥산/H2O 중의 HO-B6-C4, Boc2O 및 Na2CO3로부터 52 ESI:(M-H)-=375/377/379(Cl2) 3471, 3379(NH, NH2); 1716, 1689, 1672(C=O) 무색 결정
EtO B69 C1 THF 중의 EtO-B24-Cl, Boc2O 및 NEt3로부터 80 FM G 0.89 ESI:(M-H)-=505/507/509(Br2) 3481, 3429, 3361(NH, NH2); 1738, 1697, 1678(C=O) 무색 결정
HO B71 C5 디옥산/H2O 중의 HO-B64-C5, Boc2O 및 Na2CO3로부터 55 ESI:(M+H)+=464/4 66/468(Br2) 1707, 1691(C=O) 무색 결정

실시예 A2
(R,S)-α,4-디아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-벤젠부탄산-하이드로브로마이드
브롬 5.822mL(0.1067mol)를 70% 수성 아세트산 150mL 중의 (R,S)-α,4-디아미노-γ-옥소-벤젠부탄산-디하이드로브로마이드 14.7g(0.0523mol) 용액 속에 첨가하고, 혼합물을 70℃의 반응 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔사를 디에틸에테르와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 무색 결정형 물질 21.5g(이론치의 92%)을 수득한다.
IR(KBr): 1664cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+=365/367/369(Br2)
다음을 유사하게 제조한다.
N B C 표지 수율 (%) FM Rf MS IR[cm-1] 융점 [℃]
HO B64 C5 70% 수성 acOH 중의 HO-B6-C6* HBr 및 Br2로부터 71 ESI:(M+H)+= 366/368/ 370(Br2) 1665 (C=O) 하이드로 브로마이드: 무색 결정
실시예 A3
(R,S)-α,4-디아미노-γ-옥소-벤젠부탄산-디하이드로클로라이드
(R,S)-4-아세틸아미노-α-트리플루오로아세틸아미노-γ-옥소-벤젠부탄산 18.1g(0.0523mol)과 반농축형 염화수소산 200mL의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 테트라하이드로푸란과 함께 완전히 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 무색 결정 14.1g(이론치의 96%)을 수득한다.
IR(KBr): 1709, 1678cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+=209
실시예 A4
(R,S)-4-아세틸아미노-α-트리플루오로아세틸아미노-γ-옥소-벤젠부탄산
최대 반응 온도를 40℃에서 유지하면서 아세트아닐리드 13.517g(0.1mol)과 α-트리플루오로아세틸아미노석신산 무수물 21.11g(0.1mol)의 혼합물을 무수 염화알루미늄 133.341g(1.0mol)과 무수 디메틸 포름아미드 21.591mL(0.28mol)의 혼합물 속에 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 유지한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 500g과 진한 염산 60mL의 혼합물 속에서 교반시키고, 에틸 아세테이트로 남김 없이 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 반포화된 탄산수소나트륨 수용액 200mL로 5회 추출한다. 이들 수성 추출물을 합하고, 염산으로 조심스럽게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 남김 없이 추출한다. 이렇게 수득한 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 활성탄을 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 제거한다. 디에틸에테르로 분쇄하는 동안 잔사를 결정화시킨다.
수율: 무색 결정 22.2g(이론치의 64%), Rf 0.35(FM F).
IR(KBr): 1741, 1714, 1648cm-1(C=O)
실시예 A5
[1,4']비피페리디닐-1'-아세트산
벤질[1,4']비피페리디닐-1'-아세테이트 3.86g(0.012mol), 메탄올 100mL 및 팔라듐 블랙 1.0g의 혼합물을 수소의 흡수가 멈출 때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔존하는 잔사를 디에틸에테르와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과시키고 진공하에 건조시킨다.
수율: 2.13g(이론치의 78%)
IR(KBr): 1674cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+=227; (M-H)-=225; (M+Na)+=249
실시예 A6
4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디노아세트산
p-톨루엔설폰산 500mg과 빙초산 12mL(0.21mol)를 테트라하이드로푸란 500mL 중의 무수 글리옥실산 10.0g(135.069mmol)과 4-(4-메틸-1-피페라지닐)피페리딘 24.76g(135.08mmol)의 용액 속에 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 37.2g(175.555mmol)을 소량으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물 60mL를 추가로 교반하면서 적가하고, 테트라하이드로푸란 용액을 경사분리시키고, 잔존하는 생성물을 갓 제조한 디클로로메탄 20mL로 수 회 침지시킨 다음, 제거한다. 생성물을 물 50mL 속에 용해시키고, 수득한 용액을 디클로로메탄 30mL로 3회 추출하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 아세톤-디클로로메탄 혼합물[1/1(v/v)] 20mL로 완전히 3회 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 목적하는 생성물을 무색 결정으로 18.8g(이론치의 58%)의 수율로 수득한다.
IR(KBr): 1630cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+=242; (M-H)-=240
실시예 A7
(R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-α-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-γ-옥소- 벤젠부탄산
1M 수산화나트륨 용액 18mL를 메탄올 200mL 중의 메틸 (R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-α-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-γ-옥소-벤젠부타노에이트 8.7g(0.01672mol) 용액 속에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 1M 염산 18mL를 적가하고, 혼합물을 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 디클로로메탄과 이소프로판올의 혼합물[5/1(v/v)] 속에 현탁시키고, 여과시키고, 잔사를 동일한 용매 혼합물로 완전히 세척한다. 합한 여액을 진공하에 용매로부터 제거하고, 나머지 잔사를 디에틸에테르와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 목적하는 화합물 5.6g(이론치의 66%)을 무색 결정으로 수득한다.
IR(KBr): 1670cm-1(C=O)
ESI-MS: (M-H)-=503/505/507(Br2)
다음을 유사하게 수득한다.
N B C 표지 수율 (%) FM Rf MS IR[cm-1] 융점 [℃]
HO B69 C1 H2O/THF 1/4(v/v) 중의 LiOH를 사용한 비누화에 의해 EtO-B69-C1으로부터 88 FM R 0.74 ESI:(M-H)-=477/479/481(Br2) 3477, 3384(MH, NH2); 1703(C=O) 무색, 무정형 결정
실시예 A8
벤질 [1,4']비피페리디닐-1'-아세테이트
THF 50mL 중의 DIEA 3.264mL(0.019mol) 용액을 테트라하이드로푸란 100mL 중의 [1,4']비피페리디닐 4.0g(0.01746mol)과 벤질 브로모아세테이트 2.08mol(0.018mol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매로부터 제거하며, 잔사를 디이소프로필 에테르 속에 용해시키고, 다시 증발시켜 제거한다. 목적하는 무색 화합물 3.86g(이론치의 70%)을 수득한다.
IR(KBr): 1751cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+=317
실시예 A9
메틸 (R,S)-4-아미노-3,5-디브로모-α-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-γ-옥소-벤젠부타노에이트
실시예 1에 유사하게, 트리에틸아민과 DMF의 존재하에서 메틸 (R,S)-α,4-디아미노-3,5-디브로모-γ-옥소-벤젠부타노에이트 하이드로브로마이드, 4-메틸-1-피페라진아세트산 디하이드로클로라이드, TBTU 및 HOBt로부터 이론치의 43%의 수율로 제조한다. 무색 결정, Rf 0.65(FM D)
IR(KBr): 1751, 1672cm-1(C=O)
MS: M+=518/520/522(Br2)
다음을 유사하게 제조한다.
N B C 표지 수율 (%) FM Rf MS IR[cm-1] 융점 [℃]
N1 B9 C4 THF 중의 N1-H, HO-B9-C4, TBTU, HOBt 및 NEt3로부터 98 FM G 0.45 ESI:(M-H)-=602/604/606(Cl2); (M+H)+=604/606/608(Cl2); (M+Na)+=626/628/630(Cl2); EI:M+=603/605/607(Cl2) 약염기 3336(NH, NH2); 1709, 1657(C=O) 무색 결정
N1 B69 C1 THF 중의 N1-H, HO-B69-C1, TBTU, HOBt 및 NEt3로부터 25 FM G 0.55 ESI:(M-H)-=704/706/708(Br2); (M+Na)+=728/730/732(Br2); 3348(NH, NH2); 1707(C=O) 무색 무정형 물질
N2 B71 C5 THF 중의 N2-H, HO-B71-C5, TBTU, HOBt 및 NEt3로부터 12 FM G 0.51 ESI:(M-H)-=677/679/681(Br2); (M+Na)+=701/703/705(Br2); 3348, 3180(OH, NH); 1710(C=O) 무색 무정형 물질

실시예 A10
(R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온-트리플루오로아세테 이트
실시예 2에 유사하게, 디클로로메탄 중의 (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온과 트리플루오로아세트산으로부터 정량적 수율로 제조한다. 무색 결정, Rf 0.41(FM G)
IR(KBr): 1657(C=O); 1203, 1176(트리플루오로아세테이트)cm-1
ESI-MS: (M-H)-=502/504/506(Cl2); (M+H)+=504/506/508(Cl2)
다음을 유사하게 수득한다.
N B C 표지 수율 (%) FM Rf MS IR[cm-1] 융점 [℃]
HO B24 C1 CH2Cl2 중의 N1-B69-C1 및 CF3CO2H로부터 100 FM D 0.53 ESI:(M-H)-=604/606/608(Br2); (M+H)+=606/608/610(Br2); (M+Na)+=628/630/632(Br2) 3460, 3381(NH, NH2); 1653(C=O) 트리플루오로아세테이트 :무색 무정형 물질
N2 B64 C5 CH2Cl2 중의 N1-B71-C5 및 CF3CO2H로부터 98 FM G 0.38 ESI:(M-H)-=577/579/581(Br2); (M+H)+=579/581/583(Br2) 1660(C=O) 트리플루오로아세테이트:무색 무정형 물질
실시예 A11
(R,S)-α,4-디아미노-3,5-디클로로-γ-옥소-벤젠부탄산
(E)-4-아미노-3,5-디클로로-γ-옥소-벤젠부텐산 4.0g(15.38mmol) 및 암모니 아로 포화시킨 메탄올 100mL를 드라이 아이스와 메탄올로 충전된 강력 냉각기를 사용하여 30℃에서 4시간 동안 유지시킨다. 이어서, 혼합물을 용매로부터 제거하고, 잔사를 디이소프로필 에테르와 함께 교반하고, 흡인 여과시키고, 진공하에 건조시킨다. 무색 결정 3.69g(이론치의 87%)을 수득한다.
IR(KBr): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072(NH2, OH); 1668(C=O)cm-1
ESI-MS: (M-H)-=275/277/279(Cl2); (M+H)+=277/279/281(Cl2)
이렇게 하여 다음을 수득한다.
N B C 표지 수율 (%) FM Rf MS IR[cm-1] 융점 [℃]
EtO B24 C1 EtO-B70-C1 및 메탄올성 암모니아 용액으로부터 26 FM G 0.54 (M+H)+=407/409/411(Br2); 3429, 3359, 3317(NH2); 1736, 1678(C=O) 무색 결정

실시예 A12
(E)-4-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-1-에탄온 69.583g(0.341mol), 글리옥실산 수화물 47.038g(0.511mol), p-톨루엔설폰산 0.8g 및 빙초산 500mL와의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 침전된 결정을 흡인 여과시키고, 물로 완전히 세척하고, 70℃에서 순환 공기 건조기로 일정량에 도달할 때까지 건조시킨다. 담황색 결정 24.0g(이론치의 27%)을 수득한다.
IR(KBr): 3485, 3365(NH2); 1711(C=O)cm-1
ESI-MS: (M-H)-=258/260/262(Cl2)
실시예 A13
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(2-클로로에탄설포닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온
반응 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 97% 2-클로로에탄설폰산 클로라이드 0.152mL(1.414mmol)를 (R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온-트리플루오로아세테이트(I. No. 18) 1.00g(1.414mmol), 트리에틸아민 0.418mL(3.0mmol) 및 디클로로메탄 20mL와의 혼합물 속에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2-클로로에탄설폰산 클로라이드 0.3mL를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 100mL와 디클로로메탄 100mL 사이에 분배하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 디클로로메탄 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 다시 진공하에 증발시켜 제거한다. FM G를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획으로부터 무색 결정(디이소프로필에테르) 200mg(이론치의 20%)을 수득한다. Rf 0.52(FM G)
ESI-MS: (M-H)-=716/718/720(Br2)
이렇게 하여 다음을 수득한다.
N B C 표지 수율 (%) FM Rf MS IR[cm-1] 융점 [℃]
N1 B38 C1 CH2Cl2 중의 N1-B6-Cl, 브로모아세틸브로마이드 및 NEt3로부터 27 FM G 0.43 ESI:(M-H)-=710/712/714/716(Br3); (M+Na)+=734/736/738/740(Br3) 3331(NH, NH3); 1653(C=O) 무색 결정
N1 B48 C1 CH2Cl2 중의 N1-B6-Cl, 아크릴로일 클로라이드 및 NEt3로부터 87 FM G 0.34 ESI:(M-H)-=644/646/648(Br2); (M+Na)+=668/670/672(Br2) 3327(NH, NH2); 1657(C=O) 무색 결정

실시예 A14
에틸 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-메틸-4-옥소-2-부테노에이트
THF 300mL 중의 4-아미노-3,5-디브로모-α-옥소-페닐아세트알데히드-하이드레이트 20.0g(61.546mmol)과 에틸 2-(트리페닐포스필렌)-프로파노에이트 22.305g(61.546mmol)의 혼합물을 외부 냉각과 동시에 내부 온도를 0℃로 유지하면서 제조한 다음, 혼합물을 2시간 이내에 실온으로 되게 하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트[1/1(v/v)]를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피한다. 적합한 용출물을 통상적인 방식으로 후처리시킨 후, 무색 결정 12.8g(이론치의 53%)을 수득한다. Rf 0.79(FM 석유 에테르/에틸 아세테이트[1/1(v/v)])
IR(KBr): 3429, 3330(NH2); 1712, 1658, (C=O)cm-1
ESI-MS: (M-H)-=388/390/392(Br2); (M+Na)+=412/414/416(Br2)
실시예 A15
4-아미노-3,5-디브로모-α-옥소-페닐아세트알데히드-하이드레이트
4-아미노-3,5-디브로모-아세토페논 72.1g(0.246mol)을 디옥산 240mL와 물 8mL와의 혼합물 중의 이산화셀레늄 27.2g(0.245mol) 용액 속에 뱃치식으로 첨가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 여전히 뜨거운 동안 반응 혼합물을 활성탄으로 여과시키고, 물 240mL로 희석시킨다. 여액을 1시간 동안 교반하여 침전된 담황색 결정을 흡인 여과시킨 후, 물로 완전히 세척시킨 다음, 디에틸에테르 속에 현탁시키고, 다시 흡인 여과시키고, 진공하에 건조시킨다. 수율: 40.02g(이론치의 53%). Rf 0.65(석유 에테르/에틸 아세테이트[1/1(v/v)]).
IR(KBr): 3462, 3354(NH2); 1676, (C=O)cm-1
MS: M+=305/307/309(Br2)
실시예 A16
(R,S)-β-아미노-4-하이드록시-γ-옥소벤젠부탄산-하이드로브로마이드
빙초산 중의 디벤질 α-(4-벤질옥시벤조일)-α-포르밀아미노석시네이트 8.0g(14.5mmol)과 33% 브롬화수소 용액 42mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃의 내부 온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 물 속에 용해시키고, 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 1회 세척한다. 증발시킨 후, 수용액으로부터 결정형 생성물을 수득하여, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다. 수율: 1.0g(이론치의 24%).
IR(KBr): 1710, 1680cm-1(C=O)
ESI-MS: (M+H)+=210
실시예 A17
디벤질 α-(4-벤질옥시벤조일)-α-포르밀아미노석시네이트
조악한 4-벤질옥시벤조일클로라이드 5.3g(0.02mol)을 격렬한 교반과 동시에 반응 온도를 27 내지 34℃로 유지하면서 TFH 15mL 중의 디벤질 α-이소시아노석시네이트[참조: M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto and K. Matsumoto, Chem. pharm. Bull. 34, 4516-4522 (1986)] 6.468g(0.02mol)과 트리에틸아민 6mL의 용액 속에 적가한다. 이를 모두 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 30mL 속에 용해시키고, 수득한 현탁액을 물 15mL로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 제거한다. 잔사를 98% 포름산 20mL 속에 용해시키고, 수득한 혼합물을 40 내지 50℃의 온도에서 3시간 동안 교반한다. 포름산을 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 수득한 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 다시 증발시켜 제거한다. n-헥산과 함께 분쇄시켜 잔사를 결정화한다. 수율: 8.6g(이론치의 78%).
IR(KBr): 3340(NH2); 1735, 1690, 1640(C=O)cm-1
ESI-MS: (M+H)+=550/552/554
B. 최종 화합물의 제조
실시예 1
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)메틸아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 1)
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디-브로모페닐)-2-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)메틸아미노]-4-옥소-부탄산 1.5g(3.124mmol), 3-(4-피페리디닐)-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(2H)-온 0.7664g(3.124mmol), TBTU 1.044g(3.25mmol), HOBt 0.4304g(3.18mmol), 트리에틸아민 0.479mL(3.44mmol) 및 THF 50mL와의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 용매로부터 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 200mL 속에 용해시키고, 수득한 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 50mL, 5% 시트르산 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 연속하여 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 다시 진공하에 증발시켜 제거한다. 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아[90/10/1(v/v/v)]를 용출제로서 사용하여, 수득한 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적합한 용출물을 통상적인 방식으로 후처리하여 무색 결정형 생성물 1.05g(이론치의 48%)을 수득한다. Rf 0.65(FM 에틸 아세테이트).
IR(KBr): 3465, 3329(NH, NH2); 1652(C=O)cm-1
MS: M+=705/707/709(Br2);
ESI: (M-H)-=704/706/708(Br2);
(M+Na)+=728/730/732(Br2)
다음을 유사하게 제조한다.
Figure 112005075345058-pct00102
Figure 112005075345058-pct00103
Figure 112005075345058-pct00104
Figure 112005075345058-pct00105
Figure 112005075345058-pct00106
실시예 2
(R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온-트리플루오로아세테이트(I. No. 18)
트리플루오로아세트산 50mL를 디클로로메탄 500mL 중의 (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 17) 38.0g(0.055mol)의 빙냉 용액 속에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 40℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 디에틸에테르와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 무색 결정 38.5g(이론치의 99%)을 수득한다. Rf 0.46(FM Q) 또는 0.70(FM D).
IR(KBr): 1670(C=O)cm-1
ESI-MS: (M+H)+=592/594/596(Br2)
이렇게 하여 다음을 수득한다.
Figure 112005075345058-pct00107
실시예 3
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 21)
(R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온-트리플루오로아세테이트(I. No. 18) 1.0g(1.414mmol)과 트리에틸아민 0.222mL(1.6mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50mL)을 테트라하이드로푸란 50mL 중의 CDT 0.249g(1.52mmol)의 현탁액에 40분 동안 적가하고, 교반하고 -10℃로 냉각시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음으로 외부 냉각시키면서 1시간 동안 교반시키고 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, [1,4']비피페리디닐 0.239g(1.420mmol)과 혼합시킨다. 이어서, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 제거하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아를 포함한 구배 시스템을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 상응하는 분획을 용매로부터 제거하고, 잔사를 에테르와 함께 분쇄시키고, 수득한 고체(0.41g, 이론치의 37%)를 흡인 여과시키고 건조시킨다.
Rf=0.48(FM Q)
IR(KBr): 1676cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)+=786/788/790(Br2)
다음을 유사하게 제조한다.
Figure 112005075345058-pct00108
실시예 4
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 24)
디포스겐 2.657mL(0.022mol)를 빙수로 외부 냉각시키면서 아세토니트릴 20mL 중의 1-메틸-4-피페리딘올-하이드로클로라이드 2.4g(0.016mol)의 현탁액 속에 적가하고, 수득한 혼합물을 0℃의 반응 온도에서 30분 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하여 청정한 용액을 형성하고, 이를 진공하에 용매로부터 제거한다. 잔사를 디에틸에테르와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 건조시킨다. 당해 생성물을 (R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온-트리플루오로아세테이트(I. No. 18) 0.8g(1.131mmol), DIEA 0.175mL 및 THF 100mL와의 혼합물 속에 첨 가하고, 실온에서 교반하여 청정한 용액을 형성한다. 용매를 제거하고, 잔사를 진한 암모니아 10mL와 물 100mL와의 혼합물 속에 첨가한다. 이를 디에틸에테르로 남김 없이 추출하고, 합한 에테르 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 제거한다. 무색 결정 0.10g(이론치의 12%)을 수득한다. Rf 0.27(FM Q).
IR(KBr): 1716, 1655cm-1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)_=731/733/735(Br2); (M+H)+=733/735/737(Br2)
실시예 5
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 28)
N,N'-설포닐디이미다졸 246.6mg(1.244mmol)을 (R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온-트리플루오로아세테이트(I. No. 18) 800mg(1.131mmol), 트리에틸아민 2.0mL 및 테트라하이드로푸란 400mL와의 혼합물 속에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 환류 조건하에 5시간 동안 교반한다. 90% [1,4']비피페리디닐 211.5mg(1.131mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 더 환류시키고, 용매를 혼합물로부터 제거하고, FM G를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔로 정제한다. 적합한 분획을 후처리한 후, 1H-NMR, IR 및 MS에 따라, 표제에 제시된 구조를 지닌 무색 결정형 생성물(디이소프로필에테르) 420mg(이론치의 50%)을 수득한다. Rf 0.39(FM G) 또는 0.40(FM Q).
IR(KBr): 3464, 3379, 3334(NH, NH2); 1664, 1643(C=O)cm-1
ESI-MS: (M-H)-=741/743/745(Br2); (M+H)+=743/745/747(Br2)
실시예 6
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{2-{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}에틸}설포닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 29)
반응 온도를 +10℃ 이하로 유지하면서 90% [1,4']비피페리디닐 51.98mg(0.0278mmol)을 (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(2-클로로에탄설포닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온 200mg(0.278mmol), 트리에틸아민 0.1mL 및 디클로로메탄 20mL와의 혼합물 속에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 유지시키고, 진공하에 용매로부터 제거하고, FM G를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔로 정제한다. 적합한 분획을 후처리한 후, 무색 결정형 생성물(디이소프로필에테르) 57.0mg(이론치의 24%)을 수득한다. Rf 0.33(FM G) 또는 0.35(FM Q).
IR(KBr): 3462, 3346, 3126(NH, NH2); 1653(C=O)cm-1
ESI-MS: (M+H)+=850/852/854(Br2)
다음을 유사하게 수득한다.
Figure 112005075345058-pct00109
Figure 112005075345058-pct00110
실시예 7
(R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{3-{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-1-옥소프로필}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 52)
디클로로메탄 20mL 중의 (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(1-옥소-2-프로펜-1-일아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온 370mg(0.572mmol)과 [1,4']비피페리디닐 96.256mg(0.572mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 20mL와 함께 2회 진탕시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 제거한다. FM G를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 통상적인 방식으로 추가로 후처리하여 무색 무정형 물질을 수득하여 소량의 디이소프로필에테르와 함께 교반한다. 수율: 170mg(이론치의 36%).
IR(KBr): 1657(C=O)cm-1
ESI: (M+H)+=814/816/818(Br2)
다음을 유사하게 제조한다.
Figure 112005075345058-pct00111
실시예 8
2-{[6-아미노-2-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-1-옥소-헥실]아미노}-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온(I. No. 64)
4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[2-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-1-옥소-6-(페닐메톡시카보닐아미노)헥실]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온 480mg(0.451mmol), 빙초산 25mL, 빙초산 중의 48% 브롬화수소산 10mL 및 아니솔 0.9mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 조심하여 먼저 5% 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 고체 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 침전된 유지성 생성물을 메탄올 속에 용해시키고, 생성된 용액을 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔사를 디이소프로필 에테르 속에 용해시키고, 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아(80/20/1)를 용출제로서 사용하여, 수득된 생성물을 실리카 겔로 정제한다. 용출물을 통상적인 방식으로 추가로 후처리한 후, 무색 무정형 생성물 200mg(이론치의 48%)을 수득한다. Rf 0.14(FM 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아(80/20/1)).
IR(KBr): 3437(NH, NH2); 1641(C=O)cm-1
ESI: (M+H)+=928/930/932(Br2); (M+Na)+=950/952/954(Br2)
다음 실시예는 화학식 I의 목적하는 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 일부 약제학적 제형의 제조법을 예시한다.
실시예 I
활성 성분 1mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐제
조성:
분말 흡입용 캡슐제 1개당
활성 성분 1.0mg
락토즈 20.0mg
경질 젤라틴 캡슐제 50.0mg
71.0mg
제조법:
활성 성분을 흡입 물질에 요구되는 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄된 활성 성분을 락토즈와 균일하게 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐제 속으로 옮긴다.
실시예 II
활성 성분 1mg을 함유하는 레스피마트(Respimat R )용 흡입 용제
조성:
퍼프 1개당
활성 성분 1.0mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002mg
이나트륨 에데테이트 0.0075mg
정제수 약 15.0㎕
제조법:
활성 성분과 벤즈알코늄 클로라이드를 물 속에 용해시키고, 레스피마트 카트리지 속으로 옮긴다.
실시예 III
활성 성분 1mg을 함유하는 분무기용 흡입 용제
조성:
1병당
활성 성분 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
정제수 약 20.0mL
제조법:
활성 성분, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물 속에 용해시킨다.
실시예 IV
활성 성분 1mg을 함유하는 추진용 기체 작동식의 계량 에어로졸
조성:
퍼프 1개당
활성 성분 1.0mg
레시틴 0.1%
추진용 기체 약 50.0㎕
제조법:
미분된 활성 성분을 레시틴과 추진용 기체와의 혼합물 속에 균일하게 현탁시킨다. 현탁액을 계량 밸브가 장착된 압축기 속으로 옮긴다.
실시예 V
활성 성분 1mg을 함유하는 비강내 분무제
조성:
활성 성분 1.0mg
염화나트륨 0.9mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.025mg
이나트륨 에데테이트 0.05mg
정제수 약 0.1mL
제조법:
활성 성분과 부형제를 물 속에 용해시키고, 적합한 용기 속으로 옮긴다.
실시예 VI
5mL당 활성 성분 5mg을 함유하는 주사용 용제
조성:
활성 성분 5mg
글루코즈 250mg
사람 혈청 알부민 10mg
글리코푸롤 250mg
주사용수 약 5mL
제조법:
글리코푸롤과 글루코즈를 주사용수(WfI) 속에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 첨가하고, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI로 소정량으로 되게 하고, 질소 기체하에 앰플제 속으로 옮긴다.
실시예 VII
20mL당 활성 성분 100mg을 함유하는 주사용 액제
조성:
활성 성분 100mg
인산이수소칼륨(KH2PO4) 12mg
인산수소이나트륨(Na2HPO4·2H2O) 2mg
염화나트륨 180mg
사람 혈청 알부민 50mg
폴리소르베이트 80 20mg
주사용수 약 20mL
제조법:
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이나트륨을 주사용수(WfI) 속에 용해시키고, 사람 혈정 알부민을 첨가하고, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI로 소정량으로 되게 하고, 앰플제 속으로 옮긴다.
실시예 VIII
활성 성분 10mg을 함유하는 동결건조물
조성:
활성 물질 10mg
만니톨 300mg
사람 혈청 알부민 20mg
제조법:
만니톨을 주사용수(WfI) 속에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 첨가하고, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI로 소정량으로 되게 하고, 용기 속으로 옮기고, 동결 건조시킨다.
동결건조물용 용매:
폴리소르베이트 80[트윈(Tween) 80] 20mg
만니톨 200mg
주사용수 약 10mL
제조법:
폴리소르베이트 80과 만니톨을 주사용수(WfI) 속에 용해시키고, 앰플제 속으로 옮긴다.
실시예 IX
활성 성분 20mg을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 20mg
락토즈 120mg
옥수수 전분 40mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
포비돈 케이 25(Povidon K 25) 18mg
제조법:
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 균일하게 혼합하고, 포비돈 수용액과 함께 입상화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제 압축기로 압축시킨다. 정제 중량 200mg.
실시예 X
활성 성분 20mg을 함유하는 캡슐제
조성:
활성 물질 20mg
옥수수 전분 80mg
고도 분산된 실리카 5mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
제조법:
활성 물질, 옥수수 전분 및 실리카를 균일하게 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 혼합물을 캡슐 충전기로 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐제 속에 충전시킨다.
실시예 XI
활성 물질 50mg을 함유하는 좌제
조성:
활성 물질 50mg
경질 지방[아데프스 솔리더스(Adeps solidus)] 충분량 1700mg
제조법:
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고, 분쇄된 활성 물질을 용융된 경질 지방 속에 균일하게 분산시키고, 약 35℃로 냉각시킨 후, 급냉시킨 주형 속에 붓는다.
실시예 XII
1mL당 활성 성분 10mg을 함유하는 주사용 액제
조성:
활성 물질 10mg
만니톨 50mg
사람 혈청 알부민 10mg
주사용수 약 1mL
제조법:
만니톨을 주사용수(WfI) 속에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 첨가하고, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI로 소정량으로 되게 하고, 질소 기체하에 앰플제 속으로 옮긴다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 치환된 피페리딘, (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[5,7-디하이드로-6(6H)-옥소디벤조[d,f][1,3]디아제핀-5-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온, (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{4-[4-(1-메틸-에틸)-1-피페라지닐]-1-피페리디닐}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온, 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007004957747-pct00112
    위의 화학식 I에서,
    R은 일불포화된 5 내지 7원 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 질소원자를 통해 결합되어 있고 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하고 탄소원자가 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 불포화 헤테로사이클릭 그룹 중 일그룹의 올레핀 이중결합은 벤젠 또는 퀴놀린 환, 또는 질소원자가 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2(1H)-옥소퀴놀린 환에 의해 치환될 수 있거나, 불포화 헤테로사이클릭 그룹 중 일그룹의 올레핀 이중결합 두 개는 각각 벤젠 환과 융합될 수 있고, R에 함유되어 있는 페닐 그룹 및 벤조 융합된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    R1은 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자; 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고;
    R2는 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;
    A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 아미노, 메틸아미노 또는 [1,4']비피페리디닐-1'-일 그룹, 또는 화학식 II의 그룹을 나타내고;
    상기한 알킬 그룹 또는 상기한 그룹에 함유되어 있는 알킬 그룹은, 달리 언급된 것이 없는 한, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 상기한 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 시아노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
    화학식 II
    Figure 112007004957747-pct00113
    위의 화학식 II에서,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
    Z는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고,
    R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-5-알콕시 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1- 또는 4-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 2-피리디닐아미노, 벤조[b]푸란-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-인돌-2-일 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-페닐메틸-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 아미노, 페닐, 2-피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-메틸페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-메틸-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐, 4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐, (2-디메틸아미노에틸)-1-피페라지닐, 1-메틸-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환되고, α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환되거나 ω 위치가 아미노, 페닐 또는 페닐메톡시카보닐아미노 그룹에 의해 치환되고 α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환된, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R이 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일, 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 1,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일, 1,3-디하이드로-5-메틸-2,4(2H,5H)-디옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일, 5,7-디하이드로-6-옥소-1,3-디벤조디아제핀-5-일 또는 1,3-디하이드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일 그룹을 나타내고, 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 탄소 골격이 메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환될 수 있고;
    R1이 동일하거나 상이할 수 있는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내고;
    R2가 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;
    A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 아미노, 메틸아미노 또는 [1,4']비피페리디닐-1'-일 그룹, 또는 화학식 II의 그룹을 나타내고;
    상기한 알킬 그룹 또는 상기한 그룹에 함유되어 있는 알킬 그룹이, 달리 언급된 것이 없는 한, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 상기한 방향족 및 헤테로방향족 그룹이 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 시아노 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112007004957747-pct00114
    위의 화학식 II에서,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
    Z는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고,
    R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알콕시 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1- 또는 4-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 2-피리디닐아미노, 벤조[b]푸란-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-인돌-2-일 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-페닐메틸-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 아미노, 2-피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-메틸페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 4-피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-메틸-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐, 4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐, 1-메틸-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환되거나 ω 위치가 아미노, 페닐 또는 페닐메톡시카보닐아미노 그룹에 의해 치환되고, α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환된, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서,
    (1) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)메틸아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (2) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}아세틸}메틸아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (3) (R,S)-2-[(아세틸)메틸아미노]-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (4) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-[(1,1-디메틸-에톡시카보닐)아미노]-1,4-부탄디온,
    (5) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[4-(디메틸아미노)-1-옥소부틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (6) (R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (7) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{{{1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일}카보닐}아미노}-1,4-부탄디온,
    (8) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-2(2H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (9) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[5-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (10) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[5,7-디하이드로-6(6H)-옥소디벤조[d,f][1,3]디아제핀-5-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (11) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소-4-페닐-1-이미다졸릴]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (12) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,3-디하이드로-2(2H)-옥소-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (13) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[1,4-디하이드로-5(5H)-옥소-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (14) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[7-메톡시-2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (15) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (16) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐}-2-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1,4-부탄디온,
    (17) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1,1-디메틸-에톡시카보닐)아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (18) (R,S)-2-아미노-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (19) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (20) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (21) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (22) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (23) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (24) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]카보닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (25) (R,S)-2-(아세틸아미노)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (26) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (27) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (28) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (29) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{2-{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}에틸}설포닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (30) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-2-메틸-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (31) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-2-(페녹시아세틸아미노)-1,4-부탄디온,
    (32) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-클로로페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (33) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-하이드록시페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (34) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-브로모페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (35) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(4-시아노페녹시-아세틸아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (36) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(벤조[b]푸란-2-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (37) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (38) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(1H-인돌-2-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (39) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(페닐아미노아세틸-아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (40) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(N-메틸-페닐아미노)아세틸아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (41) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(N-메틸-4-클로로-페닐아미노)아세틸아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (42) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (43) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(2-피리디닐아세틸-아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (44) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-(2-피리디닐아미노-카보닐아미노)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (45) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (46) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (47) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{4-[4-(1-메틸-에틸)-1-피페라지닐]-1-피페리디닐}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (48) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (49) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{4-[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]-1-피페리디닐}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (50) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{4-[4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐]-1-피페리디닐}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (51) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[(1-옥소-3-페닐-프로필)아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (52) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{3-{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-1-옥소프로필}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (53) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{N-메틸-N-{1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일}아미노}아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (54) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{[4-(1-피페리디닐-메틸)-1-피페리디닐]아세틸}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (55) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (56) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (57) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-[4-(4-페닐메틸-1-피페라지닐)벤조일아미노]-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (58) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[2-(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)-1-옥소-6-(페닐메톡시카보닐아미노)헥실]-아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (59) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[2-아미노-1-옥소-6-(페닐-메톡시카보닐아미노)헥실]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (60) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{3-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-1-옥소프로필}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (61) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[2-{{{[1,4']-비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-1-옥소-6-(페닐메톡시-카보닐아미노)헥실]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (62) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]에틸}설포닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (63) (R,S)-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{{{2-[4-(4-메틸-1-피페리디닐)-1-피페라지닐]에틸}설포닐}아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (64) 2-{[6-아미노-2-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}-아세틸}아미노}-1-옥소-헥실]아미노}-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (65) 4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-2-{[3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)-1-옥소프로필]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (66) 2-{[2-아미노-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-옥소-프로필]아미노}-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (67) (R,S)-3-{{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노}-)-4-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온,
    (68) (R,S)-4-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-3-{{[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]아세틸}아미노}-1,4-부탄디온 및
    (69) (R,S)-4-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-3-{[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]아미노}-1-{4-[2(2H)-옥소-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일]-1-피페리디닐}-1,4-부탄디온인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항, 제4항 또는 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 무기산 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항, 제4항 또는 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다를 함유할 수 있는, 두통의 급성 치료 및 예방 치료에 적합한 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. (a) 화학식 III의 카복실산을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 A1 그룹 및 A2 그룹이 알킬 치환될 수 있는 아미노 그룹인 경우를 제외하고는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (b) 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 A1 그룹 및 A2 그룹이 알킬 치환될 수 있는 아미노 그룹인 경우를 제외하고는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (c) 화학식 VI의 카복실산을 화학식 VII의 아민과 커플링시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (d) 화학식 IX의 화합물을 화학식 VII의 아민과 커플링시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (e) 화학식 X의 화합물을 가산분해시켜 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 알킬 치환될 수 있는 아미노 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (f) 화학식 VII의 아민을 화학식 XII의 화합물 및 화학식 XIII의 카본산 유도체와 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (g) 화학식 VII'의 아민을 화학식 XII'의 화합물 및 화학식 XV의 카본산 유도체와 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 XIV의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (h) 화학식 VII''의 화합물을 화학식 XII'의 아민과 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 XIV의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (i) 디알킬아민; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단, 1 위치는 치환되지 않는 피페리딘 또는 피페라진; 4-메틸피페라진, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아민 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-피페리딘을 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (j) 화학식 XX 또는 XX'의 화합물을 암모니아, 알킬아민 또는 [1,4']비피페리디닐과 반응시켜 A2 그룹이 수소원자를 나타내고 A1 그룹이 알킬 치환될 수 있는 아미노 그룹 또는 [1,4']비피페리디닐-1'-일 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (k) [1,4']비피페리디닐-1'-아세트산을 화학식 XXI의 아민과 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (l) 화학식 XXIII의 화합물을 암모니아, 페닐아민, N-알킬-페닐아민, [1,4']비피페리디닐, 디알킬아민; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리딘 또는 피페라진; 1-메틸피페라진, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아민 또는 4-(1-피페리디닐메틸)피페리딘과 반응시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (m) 화학식 XXV의 화합물을 가산분해시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (n) 화학식 XXVII의 화합물을 가산분해시켜 두 개의 A1 그룹 및 A2 그룹 중의 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 화학식 II의 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하고,
    이렇게 수득한 화학식 I의 화합물을 이의 부분입체이성체, 엔안티오머 또는 이들 둘 다로 분리하거나, 이렇게 수득한 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항, 제4항 또는 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112007004957747-pct00115
    위의 화학식 III에서,
    A1a 및 A2a는 알킬 치환될 수 있는 아미노 그룹을 제외하고는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 A1 그룹 및 A2 그룹에 대해 정의한 바와 같고,
    R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IV
    Figure 112007004957747-pct00116
    위의 화학식 IV에서,
    R은 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 V
    Figure 112007004957747-pct00117
    위의 화학식 V에서,
    A1a 및 A2a는 알킬 치환될 수 있는 아미노 그룹을 제외하고는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 A1 그룹 및 A2 그룹에 대해 정의한 바와 같고,
    R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    Nu는 이탈 그룹을 나타낸다.
    화학식 II
    Figure 112007004957747-pct00118
    위의 화학식 II에서,
    R3은 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고
    R4는 공정 c 및 d에서는 벤조[b]푸라닐 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 피리디닐, 페닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고 α 위치가 3급 알콕시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고,
    공정 f에서는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시 그룹, 피리디닐아미노 또는 1,2,4-트리아졸-1-일 그룹을 나타내고,
    공정 i에서는 ω 위치가 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고 α 위치가 3급 알콕시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고,
    공정 k에서는 α 위치에 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹을 갖고 ω 위치가 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고,
    공정 l에서는 ω 위치가 아미노, [1,4']비피페리디닐-1-일, 페닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1,2-에틸렌 그룹을 나타내고,
    공정 m에서는 α 위치가 아미노 치환되고 ω 위치가 아미노, 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고,
    공정 n에서는 α 위치가 아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환되고 ω 위치가 유리 아미노 그룹에 의한 치환된, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고,
    Z는 공정 c, d, f 및 k에서는 카보닐 그룹을 나타내고, 공정 l, m 및 n에서는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 VI
    Figure 112007004957747-pct00119
    위의 화학식 VI에서,
    R4'는 벤조[b]푸라닐 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 피리디닐, 페닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고 α 위치가 3급 알콕시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
    화학식 VII
    Figure 112007004957747-pct00120
    위의 화학식 VII에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1b 그룹 및 A2b 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 VIII의 그룹을 나타낸다.
    화학식 VIII
    Figure 112007004957747-pct00121
    위의 화학식 VIII에서,
    R3은 공저 c 및 f에서는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, 공정 d에서는 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
    화학식 IX
    Figure 112007004957747-pct00122
    위의 화학식 IX에서,
    Nu는 이탈 그룹을 나타내고,
    R4'는 벤조[b]푸라닐 또는 1H-인돌릴 그룹; 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 피리디닐, 페닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있고 α 위치가 3급 알콕시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
    화학식 X
    Figure 112007004957747-pct00123
    위의 화학식 X에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1c 그룹 및 A2c 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XI의 그룹을 나타낸다.
    화학식 XI
    Figure 112007004957747-pct00124
    위의 화학식 XI에서,
    R3은 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R5는 3급 알킬 그룹을 나타낸다.
    화학식 XII
    H-R4f
    위의 화학식 XII에서,
    R4f는 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시 그룹, 피리디닐아미노 또는 1,2,4-트리아졸-1-일 그룹을 나타낸다.
    화학식 XIII
    Figure 112007004957747-pct00125
    위의 화학식 XIII에서,
    X1 및 X2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 핵융합 그룹(nucleofugic group)을 나타낸다.
    화학식 XIV
    Figure 112007004957747-pct00126
    위의 화학식 XIV에서,
    Z는 공정 g에서는 카보닐 그룹을 나타내고, 공정 h의 경우에는 설포닐 그룹을 나타내고,
    R4는 공정 g에서는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 그룹을 나타내고, 공정 h의 경우에는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 그룹을 나타낸다.
    화학식 VII'
    Figure 112007004957747-pct00127
    위의 화학식 VII'에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1d 그룹 및 A2d 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 아미노 그룹을 나타낸다.
    화학식 XII'
    H-R4'
    위의 화학식 XII'에서,
    R4'는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 그룹을 나타낸다.
    화학식 XV
    Figure 112007004957747-pct00128
    위의 화학식 XV에서,
    X3은, X4가 (1H)-1,2,3,4-테트라졸-1-일 그룹인 경우, 페녹시 그룹을 나타내고. X4가 4-니트로페녹시 그룹인 경우, 4-니트로페녹시 그룹을 나타내고, X4가 2,4,5-트리클로로페녹시 그룹인 경우, 염소원자를 나타낸다.
    화학식 VII''
    Figure 112007004957747-pct00129
    위의 화학식 VII''에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1e 그룹 및 A2e 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XVI의 그룹을 나타낸다.
    화학식 XVI
    Figure 112007004957747-pct00130
    위의 화학식 XVI에서,
    Z는 설포닐 그룹을 나타내고,
    Nu'는 이탈 그룹을 나타낸다.
    화학식 XVIII
    Figure 112007004957747-pct00131
    위의 화학식 XVIII에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1i 그룹 및 A2i 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XIX의 그룹을 나타낸다.
    화학식 XIX
    Figure 112007004957747-pct00132
    위의 화학식 XIX에서,
    R3 및 Z는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R4i는 α 위치가 3급 알콕시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹을 나타내고,
    Nu''는 ω 위치의 이탈 그룹을 나타낸다.
    화학식 XX
    Figure 112007004957747-pct00133
    위의 화학식 XX에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 XX'
    Figure 112007004957747-pct00134
    위의 화학식 XX'에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 XXI
    Figure 112007004957747-pct00135
    위의 화학식 XXI에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1k 그룹 및 A2k 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXII의 그룹을 나타낸다.
    화학식 XXII
    Figure 112007004957747-pct00136
    위의 화학식 XXII에서,
    R4k는 α 위치에 아미노 그룹을 갖고 ω 위치가 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고,
    Z는 카보닐 그룹을 나타낸다.
    화학식 XXIII
    Figure 112007004957747-pct00137
    위의 화학식 XXIII에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A11 그룹 및 A21 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXIV의 그룹을 나타낸다.
    화학식 XXIV
    Figure 112007004957747-pct00138
    위의 화학식 XXIV에서,
    R3 및 Z는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 XXV
    Figure 112007004957747-pct00139
    위의 화학식 XXV에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1m 그룹 및 A2m 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXVI의 그룹을 나타낸다.
    화학식 XXVI
    Figure 112007004957747-pct00140
    위의 화학식 XXVI에서,
    Z는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R4m은 α 위치에 3급 알콕시카보닐아미노 그룹을 갖고 ω 위치가 아미노, 페닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-알킬페닐아미노 또는 디알킬아미노 그룹; 페닐, 피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-알킬-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-(알킬설포닐)-1-피페라지닐, 4-(디알킬아미노알킬)-1-피페라지닐, 1-알킬-4-피페리디닐 또는 피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐 또는 피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
    화학식 XXVII
    Figure 112007004957747-pct00141
    위의 화학식 XXVII에서,
    R, R1 및 R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A1n 그룹 및 A2n 그룹 중의 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 화학식 XXVIII의 그룹을 나타낸다.
    화학식 XXVIII
    Figure 112007004957747-pct00142
    위의 화학식 XXVIII에서,
    Z는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R4n은 α 위치가 아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환되고 ω 위치가 페닐메톡시카보닐아미노 그룹에 의해 치환된, 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, R에 함유되어 있는 페닐 그룹 및 벤조 융합된 헤테로사이클릭 그룹의 탄소 골격이 치환되지 않거나 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  15. 제4항에 있어서, R4가 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알콕시 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1- 또는 4-피페리디닐 그룹; 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 2-피리디닐아미노, 벤조[b]푸란-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-인돌-2-일 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐 또는 4-페닐메틸-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 ω 위치가 아미노, 2-피리디닐, 페녹시, 페닐아미노, 페닐메톡시카보닐아미노, N-메틸페닐아미노 또는 디메틸아미노 그룹; 페닐, 4-피리디닐, 디메틸아미노, 4-모르폴리닐, 4-메틸-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐, 4-(3-디메틸아미노프로필)-1-피페라지닐, 1-메틸-4-피페리디닐 또는 1-피페리디닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페리디닐 또는 1-피페라지닐 그룹; 4-메틸-1-피페라지닐, N-메틸-N-(1'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1-일)아미노 또는 4-(1-피페리디닐메틸)-1-피페리디닐 그룹에 의해 치환되거나 ω 위치가 아미노, 페닐 또는 페닐메톡시카보닐아미노 그룹에 의해 치환되고, α 위치가 아미노, 3급 부톡시카보닐아미노 또는 {{{[1,4']비피페리디닐-1'-일}아세틸}아미노} 그룹에 의해 치환된, 1 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염
  16. 제7항에 있어서, 두통이 편두통 또는 군발성 두통인 약제학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 염이 생리학적으로 허용되는 염인 방법.
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