JP2002539208A - Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド - Google Patents

Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) 【化１】 （式中、Ａ、Ｒ、R1、R2、X1、X2、X3及びＹは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の修飾アミノ酸アミドに関する。また、本発明はこれらの互変異性体誘導体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基との生理学上適合性の塩に関するものであり、これにより前記酸及び塩基にCGRP拮抗活性が与えられる。更に、本発明は前記化合物を含む医薬品、これらの使用及びこれらの製造方法に関する。また、本発明は抗体を産生し、精製するための前記医薬品の使用並びにRIAアッセイ及びELISAアッセイにおける標識化合物として、また神経伝達物質研究における診断助剤又は分析助剤としてのこれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の開示） 本発明は一般式
【０００２】
【化１６】
【０００３】 の修飾アミノ酸アミド、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合
物及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、こ
れらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用並びにそれらの調製方法に関する
。
【０００４】 （発明を実施するための最良の形態） 上記一般式Ｉにおいて、 Ｒは1-ピペリジニル基を表し、これは窒素原子を介して結合されたモノ不飽和
又はジ不飽和５〜７員アザ複素環基、ジアザ複素環基又はトリアザ複素環基によ
り４位で置換されており、これは窒素原子に結合された１個又は２個のカルボニ
ル基を含み、 上記複素環基は炭素原子の位置で必要により置換されていてもよいフェニル基
により置換されていてもよく、 上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合はベンゼン、ピリジン、ジ
アジン、1,3-オキサゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、N-メ
チル-ピロール、キノリン、イミダゾールもしくはN-メチル-イミダゾール環と縮
合されていてもよく、又は上記不飽和複素環基の一つ中の２個のオレフィン性二
重結合はベンゾ縮合されていてもよく、
【０００５】 また、上記フェニル基並びにベンゾ縮合複素環基、チエノ縮合複素環基、ピリ
ド縮合複素環基及びジアジノ縮合複素環基は更に炭素骨格中でフッ素原子、塩素
原子もしくは臭素原子、アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、ニトロ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェニルアル
コキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボ
ニルアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアル
キル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、
ベンゾイル基、ベンゾイルアミノ基、ベンゾイルメチルアミノ基、アミノカルボ
ニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ヒドロ
キシアルキルアミノカルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピロリ
ジニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基、（ヘキサヒドロ-1-アゼ
ピニル）カルボニル基、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基、メチレンジ
オキシ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノアルキル基、ア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロメ
トキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又は
トリフルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換又は三置換されていても
よく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、 Ｙは２価の基
【０００６】
【化１７】
【０００７】 （式中、R9は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は必要によりハロゲン原
子もしくはメチル基又はメトキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表
す） を表し、 X1、X2及びX3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水
素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、分岐又は非分岐アルキル基、
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキ
ルアミノアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基
、メチルスルホニルオキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル
基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又
はトリフルオロメチルスルホニル基を表し、 Ａは結合又は式ＩのNR1R2基に-CO基を介して結合された２価の基
【０００８】
【化１８】
【０００９】 （式中、 R7は水素原子又はメチル基を表し、 R8は水素原子、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-
プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボ
ニル基又はアセチル基を表す） を表し、 R1は水素原子、 １〜７個の炭素原子を有するアルキル基（これはω位でシクロヘキシル基、フ
ェニル基、ピリジニル基、ジアジニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、アミノカル
ボニルアミノ基、アセチルアミノ基、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-
(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、ヘキサヒドロ-1H-1-
アゼピニル基、〔ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)〕アミノ基、4-アルキル-1-ピペ
ラジニル基又は4-(ω-ヒドロキシアルキル)-1-ピペラジニル基により置換されて
いてもよい）、 フェニル基又はピリジニル基を表し、 上記複素環基及びフェニル基は更にその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子も
しくは臭素原子、メチル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、シアノ基、メチルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフ
ルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基により一置換
、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、
また異なっていてもよく、 R2は水素原子又は必要によりフェニル基もしくはピリジニル基により置換され
ていてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、又は R1及びR2が含まれる窒素原子と一緒になって一般式III
【００１０】
【化１９】
【００１１】 〔式中、 Y1は炭素原子を表し、又はR4が電子の自由対を表す場合、それはまた窒素原子
を表してもよく、 ｍは数０、１又は２を表し、 ｎは数０、１又は２を表し、 R3は水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル
基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアル
キルアミノアルキル基、アミノイミノメチル基、アミノカルボニルアミノ基、ア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、
フェニルアミノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアルキル基、アミノカル
ボニルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアル
キル基、カルボキシアルキル基又はカルボキシ基、 フェニル基、ピリジニル基、ジアジニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ピ
リジニルカルボニル基又はフェニルカルボニル基（これらの夫々はその炭素骨格
中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、アルコキシ基、メチ
ルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセ
チルアミノ基、アミノカルボニル基、アミノカルボニルアミノ基、アミノカルボ
ニルアミノメチル基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキ
シアルキル基、カルボアルコキシアルキル基、アルカノイル基、ω-(ジアルキル
アミノ)アルカノイル基、ω-(ジアルキルアミノ)アルキル基、ω-(ジアルキルア
ミノ)ヒドロキシアルキル基、ω-(カルボキシ)アルカノイル基、トリフルオロメ
トキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又は
トリフルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換又は三置換されていても
よく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、
【００１２】 ４〜10員アザシクロアルキル基、５〜10員オキサザ基、チアザ基もしくはジア
ザシクロアルキル基、又は６〜10員アザビシクロアルキル基（上記単環式複素環
基及び二環式複素環基は窒素原子又は炭素原子を介して結合されている）、 1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル基又は4-アルキル-1-ピペラジニルカル
ボニル基 （上記単環式複素環基及び二環式複素環基並びに1-アルキル-4-ピペリジニルカ
ルボニル基及び4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基は環中で１〜７個の炭
素原子を有するアルキル基、アルカノイル基、ジアルキルアミノ基、フェニルカ
ルボニル基、ピリジニルカルボニル基、カルボキシアルカノイル基、カルボキシ
アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アミ
ノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロ
アルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基；必要により環中でアルキル置換
されていてもよいシクロアルキルカルボニル基、アザシクロアルキルカルボニル
基、ジアザシクロアルキルカルボニル基又はオキサザシクロアルキルカルボニル
基により置換されていてもよく、 これらの置換基中に含まれる脂環式部分は３〜10個の環員を含み、またヘテロ
脂環式部分は夫々４〜10個の環員を含み、また
【００１３】 上記フェニル基及びピリジニル基は順にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
子、アルキル基、アルコキシ基、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、アミ
ノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノメチル基、シアノ基、カルボキ
シ基、カルボアルコキシ基、カルボキシアルキル基、カルボアルコキシアルキル
基、アルカノイル基、ω-(ジアルキルアミノ)アルカノイル基、ω-(カルボキシ)
アルカノイル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフ
ルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基により一置換
、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、
また異なっていてもよい）を表し、又は R3はR4及びY1と一緒になって４〜７員脂環式環（メチレン基は基-NH-又は-N(
アルキル)-により置換されていてもよく、 基R3中の窒素原子に結合された水素原子は保護基により置換されていてもよい
） を表し、 R4は水素原子、 １〜４個の炭素原子を有するアルキル基（非分岐アルキル基はω位でフェニル
基、ピリジニル基、ジアジニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基、4
-モルホリニル基又はヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル基により置換されていても
よい）、 アルコキシカルボニル基、シアノ基もしくはアミノカルボニル基、又はY1が窒
素原子を表す場合には、電子の自由対を表し、かつ R5及びR6は夫々水素原子を表し、又は
【００１４】 Y1が炭素原子である場合には、R4はR6と一緒になってまた別の炭素-炭素結合
を表し、R3は先に定義されたとおりであり、かつR5は水素原子を表し、又は Y1が炭素原子である場合には、R4はR6と一緒になってまた更に別の炭素-炭素
結合を表し、かつR3はR5及び閉じ込められた二重結合と一緒になって部分水素化
又は芳香族の５〜７員の単環式又は二環式の炭素環式基又は複素環基を表す〕の
基を表し、 全ての上記アルキル基及びアルコキシ基並びに上記のその他の基中に存在する
アルキル基は、特に明記しない限り、１〜７個の炭素原子を含んでもよく、また 全ての上記シクロアルキル基並びに上記のその他の基中に存在するシクロアル
キル基は、特に明記しない限り、５〜10個の炭素原子を含んでもよい。
【００１５】 例えば、R3は1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-(ジメチルアミノ)-1-
ピペリジニル基、4-ピペリジニル基又は4-モルホリニル基（4-ピペリジニル基の
窒素原子は夫々の場合に１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基もしくはア
ルキル基又はメチルスルホニル基により置換されていてもよい）、ヘキサヒドロ
-1H-アゼピニル基、8-メチル-8-アザビシクロ〔3,2,1〕オクト-3-イル基、4-ア
ルキル-1-ピペラジニル基、ヘキサヒドロ-4-アルキル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イ
ル基、1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル基又は4-アルキル-1-ピペラジニル
カルボニル基を表してもよい。 例えば、Ｒは4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソイミダゾール-1-イル
)-1-ピペリジニル基、4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イ
ル)-1-ピペリジニル基、4-〔2,4(1H,3H)-ジオキソキナゾリン-3-イル〕-1-ピペ
リジニル基、4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-3-イル
基、4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル基、4-(
2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリ
ジニル基、4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジア
ゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル基、4-〔2(1H)-オキソキノリン-3-イル〕-1-ピ
ペリジニル基、4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール
-2-イル)-1-ピペリジニル基、4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5-c〕
キノリン-3-イル)-1-ピペリジニル基又は4-(5,7-ジヒドロ-6-オキソ-ジベンゾ〔
d,f〕〔1,3〕ジアゼピン-5-イル)-1-ピペリジニル基を表してもよい。
【００１６】 先の定義及び以下の定義に記載される保護基として、ペプチド化学で良く知ら
れている保護基、特に 必要によりフェニル核中でハロゲン原子、ニトロ基もしくはフェニル基、又は
１個又は２個のメトキシ基により置換されていてもよい、アルコキシ部分中に１
〜３個の炭素原子を有するフェニルアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジル
オキシカルボニル基、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-ニトロ-ベンジ
ルオキシカルボニル基、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル基、2-クロロ-ベ
ンジルオキシカルボニル基、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-クロロ-
ベンジルオキシカルボニル基、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシ
カルボニル基又は3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基
、 アルキル部分中に合計１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、
例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、1-メチルプロポ
キシカルボニル基、2-メチルプロポキシカルボニル基又はtert.ブチルオキシカ
ルボニル基、 アリルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基又は9-フ
ルオレニルメトキシカルボニル基又は ホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。
【００１７】 本発明は一般式Ｉの化合物が唯一のキラル元素を有するラセミ体に関する。し
かしながら、本件出願はまた一般式(I)の化合物中に一つより多いキラル元素が
ある場合に生じる鏡像体の個々のジアステレオマー対又はそれらの混合物を含む
。 式
【００１８】
【化２０】
【００１９】 のアミノ酸部分構造に関してD-配置又は(R)-配置であり、また基Ａ中に存在し得
る式IIのアミノ酸部分構造に関してL-配置又は(S)-配置である一般式Ｉの化合物
が特に好ましい。 一般式Ｉの化合物はそれらの選択的CGRP拮抗特性に基づく有益な薬理学的性質
を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及び
それらの調製に関する。 上記一般式Ｉの好ましい化合物は Ｒが1-ピペリジニル基を表し、これは窒素原子を介して結合されたモノ不飽和
又はジ不飽和５〜７員アザ複素環基、ジアザ複素環基又はトリアザ複素環基によ
り４位で置換されており、これは窒素原子に結合された１個又は２個のカルボニ
ル基を含み、 上記複素環基は炭素原子の位置でフェニル基により置換されていてもよく、 上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合がベンゼン、ピリジン又は
キノリン環と縮合されていてもよく、又は上記不飽和複素環基の一つ中の２個の
オレフィン性二重結合がベンゾ縮合されていてもよく、 また、上記縮合複素環基は炭素骨格中で、かつ／又はこれらの基中に含まれた
フェニル基の位置でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基
、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニト
ロ基、フェニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノ
カルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基
又は(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基により一置換、二置換又は三置換
されていてもよく、 これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、最後の三つ
の置換基による多置換が除かれ、 また一置換が特に好ましく、またC1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基及びフ
ェニル基が置換基として特に好ましく、 Ｙが２価の基
【００２０】
【化２１】
【００２１】 （式中、R9はC1-3-アルキル基又は必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭
素原子、又はメチル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル
基を表す） を表し、 X1、X2及びX3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アル
コキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基又はアセチルアミノ
基を表し、 Ａが結合又は式ＩのNR1R2基に-CO基を介して結合された２価の基
【００２２】
【化２２】
【００２３】 （式中、 R7及びR8は夫々の場合に互いに独立に水素原子又はメチル基を表す） を表し、 R1が水素原子又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基（これは必要によりω位でアミノ基、
メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又は4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル基
により置換されていてもよい）を表し、 R2が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、又は R1及びR2が閉じ込められた窒素原子と一緒になって一般式
【００２４】
【化２３】
【００２５】 〔式中、 Y1は炭素原子を表し、又はR4が電子の自由対を表す場合、それはまた窒素原子
を表してもよく、 ｍは数０又は１を表し、 ｎは数１又は２を表し、 R3は水素原子、 フェニル基、ピリジニル基又はジアジニル基（これらの夫々はその炭素骨格中
でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基もしくはメトキシ基によ
り置換されていてもよい）、 ５〜７員アザシクロアルキル基、５〜７員オキサザ基もしくはジアザシクロア
ルキル基又は７〜９員アザビシクロアルキル基（上記単環式複素環基及び二環式
複素環基は窒素原子又は炭素原子を介して結合されており、また１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、C1-4-アルカノイル基、ジ-C1-3-アルキルアミノ基又
はC1-3-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）を表し、 R4は水素原子、 １〜３個の炭素原子を有するアルキル基（非分岐アルキル基はω位でフェニル
基又はピリジニル基により置換されていてもよい）、又は Y1が窒素原子を表す場合には、電子の自由対を表し、かつ R5及びR6は夫々の場合に水素原子を表す〕の基を表す化合物、これらの互変異
性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩である。
【００２６】 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は Ｒが1-ピペリジニル基であり、これは４位で1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-
オキソイミダゾール-1-イル基、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール
-1-イル基、2,4(1H,3H)-ジオキソキナゾリン-3-イル基、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オ
キソイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-3-イル基、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾ
リン-3-イル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-
イル基、2(1H)-オキソキノリン-3-イル基、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オ
キソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル基、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5
-c〕キノリン-3-イル基又は5,7-ジヒドロ-6-オキソ-ジベンゾ〔d,f〕〔1,3〕ジ
アゼピン-5-イル基により置換されており、 上記二環式複素環基が炭素骨格中で、かつ／又はこれらの基中に含まれたフェ
ニル基の位置でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、フェニル基、フ
ェニルメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカ
ルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基又
は(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基により一置換、二置換又は三置換さ
れていてもよく、 これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、最後の三つ
の置換基による多置換が除かれ、 また一置換が特に好ましく、またメチル基、メトキシ基及びフェニル基が置換
基として特に好ましく、 Ｙが２価の基
【００２７】
【化２４】
【００２８】 （式中、R9はメチル基又はフェニル基を表す） を表し、 X1がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、 X2がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、メトキシ基、ヒドロ
キシ基又はアミノ基を表し、 X3がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、 Ａが結合又は式ＩのNR1R2基に-CO基を介して結合された２価の基
【００２９】
【化２５】
【００３０】 （式中、 R7及びR8は水素原子を表す） を表し、 R1及びR2が閉じ込められた窒素原子と一緒になって一般式
【００３１】
【化２６】
【００３２】 （式中、 Y1は炭素原子を表し、又はR4が電子の自由対を表す場合、それはまた窒素原子
を表してもよく、 ｍは数１を表し、 ｎは数１を表し、 R3はフェニル基又はピリジニル基（これらの夫々はその炭素骨格中でフッ素原
子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメチル基もしくはメトキシ基により置換さ
れていてもよい）、 1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル
基、4-ピペリジニル基又は4-モルホリニル基（4-ピペリジニル基の窒素原子は夫
々の場合に１〜２個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい
）、ヘキサヒドロ-1H-アゼピニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基又は4-エチル-
1-ピペラジニル基を表し、 R4は水素原子、１個又は２個の炭素原子を有するアルキル基又はY1が窒素原子
を表す場合には、電子の自由対を表し、かつ R5及びR6は夫々の場合に水素原子を表す）の基を表す化合物、これらの互変異
性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩である。
【００３３】 下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。 (1) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]メチルスルホニルイミノメチル]-D-フェニルアラニル]
-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン, (2) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペ
リジニル)-ピペリジン, (3) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]フェニルスルホニルイミノメチル]-D-フェニルアラニ
ル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン, (4) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3イル)-1-
ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジ
ン, (5) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]メチルスルホニルイミノメチル]-D-チロシル]-L-リシル]-4
-(4-ピリジニル)-ピペラジン,
【００３４】 (6) 1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]フェニルスルホニルイミノメチル]-D-チロシル]-L-リシル]
-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン, (7) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-
3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチ
ル-4-ピペリジニル)-ピペリジン, (8) 1-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1ピペ
リジニル]シアノイミノメチル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-(1-ピ
ペリジニル)-ピペリジン, (9) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3イル)-1-
ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン
, (10) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン
-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-ピ
リジニル)-ピペラジン,
【００３５】 (11) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-
1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニ
ル)-ピペリジン, (12) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-
1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニ
ル)ピペリジン, (13) 1-[4-ブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピ
ペリジニル]シアノイミノメチル]-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル]-4-(1-
メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン, (14) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキ
ソイミダゾール-1-イル]-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン, (15) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1
,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニ
ルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン,
【００３６】 (16) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキ
ソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェ
ニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン, (17) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1
,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニ
ルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン, (18) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-
トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1
-ピペリジニル)-ピペリジン, (19) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾ
ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1-
ピペリジニル)-ピペリジン, (20) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-
トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1
-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン,
【００３７】 (21) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾ
ジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1-
メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン, (22) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキ
ソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェ
ニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン, (23) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1
,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニ
ルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン, (24) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-
1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-(1-
メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン, (25) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-
1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-(1-
ピペリジニル)-ピペリジン,
【００３８】 (26) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-
1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-4-メチル-D,L-フェニルアラニル]-4-(4-
ピリジニル)-ピペラジン, (27) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4
,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン, (28) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1
H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル
]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン, (29) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(5,7-ジヒドロ-6-オキソジベンゾ-[d,f]
[1,3]ジアゼピン-5-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルア
ラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン, (30) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1
H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル
]-D-フェニルアラニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン,
【００３９】 (31) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4
,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン, (32) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1
,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]スルホニル]-D-フェニルアラニ
ル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン, (33) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ
-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロ
シル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン, (34) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ
-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロ
シル]-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン, (35) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]-キ
ノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1-ピペ
リジニル)ピペリジン, (36) 1-[3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]-キ
ノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-チロシル]-4-(1-メチ
ル-4-ピペリジニル)ピペラジン, (37) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1
H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]シアノイミノ-メチ
ル]-D-フェニルアラニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン及び (38) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-[1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4
,5-c]キノリン-3-イル]-1-ピペリジニル]シアノイミノメチル]-D-フェニルアラ
ニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン並びにこれらの塩。
【００４０】 一般式Ｉの化合物は、ペプチド化学（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Or
ganischen Chemie, 15/2巻を参照のこと）に由来する方法を使用して、主として
知られている方法により調製される。使用されるアミノ保護基はHouben-Weyl, M
ethoden der Organischen Chemie, 15/1巻に記載されたもの、好ましくはウレタ
ン保護基、例えば、フルオレニルメトキシカルボニル基、フェニルメトキシカル
ボニル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基であってもよい。一般式Ｉの化合
物の基Ａ又はそれらの前駆体中に存在する官能基が好適な保護基により更に保護
されて、副反応を防止する（例えば、G.B. Fieldsら, Int. J. Peptide Protein
Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesi
sを参照のこと）。この方法でそれらの側鎖中で保護されたアミノ酸の例として
、特に、Lys(Boc)、Lys(Cl-Z)及びLys(Teoc)が挙げられ、これらは或る場合にそ
れらの誘導体の形態で一般に市販されている。 アミノ基を側鎖中で保護することに代えて、前駆体官能基を有し、特にそれら
の側鎖中でニトロ又はシアノにより置換されているアミノ酸、又はそれらの誘導
体、例えば、5-シアノ-ノルバリンを使用することがまた可能である。
【００４１】 Ｎ末端置換アミノ酸誘導体及びＣ末端置換アミノ酸誘導体の合成後に、α-ア
ミノ酸部分構造の側鎖中に存在する保護基が最後に好適な試薬（これらはまた主
として文献により知られている）で水添分解で開裂され、例えば、アリールメト
キシカルボニル保護基が例えばパラジウムブラックの存在下で溶媒として氷酢酸
を使用して水素で開裂される。 α-アミノ酸の側鎖中に存在する前駆体官能基がまた最後に水添分解により所
望のアミノ官能基に変換されてもよい。ニトロアルキル基は化学者に良く知られ
ている条件下でアミノアルキル基を生じ、一方、シアノ基はアミノメチル基に変
換される。 下記の方法が本発明の一般式Ｉの化合物を調製するのに特に適している。 a)Ｙが２価のイミノメチル基
【００４２】
【化２７】
【００４３】 （式中、R9は前記のように定義される） の一つを表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式
【００４４】
【化２８】
【００４５】 （式中、Ａ、R1、R2、X1、X2及びX3は先に定義されたとおりであり、Y'は先に特
定された二つの上記イミノメチル基の一つを表し、かつNuは脱離基、例えば、夫
々の場合に10個までの炭素原子を有するアルコキシ基、アリールオキシ基、アル
キルチオ基、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基、例えば、メト
キシ基、エトキシ基、フェニルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メチル
スルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピ
ルスルフィニル基、メチルスルホニル基もしくはエチルスルホニル基、塩素原子
もしくは臭素原子、SO2H基、SO3H基又はOPOCl2基、好ましくはフェノキシ基であ
る） の化合物を一般式 R-H (VI) （式中、Ｒは先に定義されたとおりである） の二級アミンと反応させる。 これらの反応は文献（G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476〔1929〕;
B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297〔1884〕; R. Phillips及びH.T. Clarke, J. A
mer. Chem. Soc. 45, 1755〔1923〕; S.J. Angyal及びW.K. Warburton, J. Amer
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〔1923〕; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein及びD.A. Keszler, J. Org. Chem
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80858088 [1994]; P. J. Garratt, C. J. Hobbs 及びR. Wriggles-worth, J. O
rg. Chem. 54, 10621069 [1989]; P. J. Garratt 及びS. N. Thorn, tetrahedro
n 49, 68856898 [1993]を参照のこと）により知られている方法と同様にして０
℃〜+100℃、好ましくは+40℃〜+80℃の温度で、不活性溶媒、例えば、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、2-ペンタノール、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又は
これらの混合物を使用して、一般に補助塩基、特にアルカリ金属炭酸塩、例えば
、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は三級アミン、好ましくはN-エチル
-ジイソプロピルアミンもしくはトリエチルアミンの存在下で行われる。 b)Ｙが２価の基-SO2-を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式
【００４７】
【化２９】
【００４８】 （式中、Ａ、R1、R2、X1、X2及びX3は先に定義されたとおりであり、Y"はSO2基
を表し、かつNu'は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原
子もしくはヨウ素原子、アルキル基もしくはアリールスルホニルオキシ基又は夫
々の場合に10個までの炭素原子を有するアルコキシ基、例えば、メトキシ基もし
くはエトキシ基、又はフェノキシ基もしくはナフトキシ基（必要により塩素原子
もしくは臭素原子又はメチル基、ニトロ基又はヒドロキシ基により一置換、二置
換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異
なっていてもよい）である） の化合物を一般式 R-H (VI) （式中、Ｒは先に定義されたとおりである） の二級アミンと反応させ、そして 必要により、続いて前記方法を使用して保護基を開裂し、又は前駆体官能基を
修飾する。
【００４９】 一般式VII中でNu'がハロゲン原子、アルキル基又はアリールスルホニルオキシ
基を表す場合、その反応はショッテン-バウマン条件又はアインホルン条件下で
行なわれ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50℃〜+120℃
、好ましくは-10℃〜+100℃の温度で、必要により溶媒の存在下で反応させられ
る。好適な補助塩基として、好ましくはアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類
金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸
塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金
属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、並びに三級アミン、
例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、
N-エチルジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジア
ザビシクロ〔2,2,2〕オクタン又は1,8-ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ-7-エ
ンが挙げられ、一方、好適な溶媒として、例えば、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、N-メチルピロリドン又はこれらの混合物が挙げられる。アルカリ
金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢
酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添
加されてもよい。 一般式VIIの化合物中に使用される脱離基Nu'は2-ヒドロキシフェノキシ基であ
り、一方、一般式VIのアミンとの反応に使用される好ましい溶媒は沸騰ジオキサ
ンである。 反応の中間体生成物は一般式
【００５０】
【化３０】
【００５１】 の単離不能のアザスルフェンである。 本発明の一般式Ｉの変換アミノ酸は少なくとも一つのキラル中心を含む。基Ａ
がまたキラルである場合、これらの化合物はまた鏡像体の二つのジアステレオマ
ー対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体を含むだけでなく、これらの混合
物を含む。 ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適
な溶媒からの分別結晶化、キラル静止相又は好ましくはアキラル静止相を使用す
る高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離される
。 一般式Ｉのラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、
キラルパックAD）によるHPLCにより分離し得る。塩基性官能基又は酸性官能基を
含むラセミ体はまたジアステレオマーの光学活性塩を介して分離でき、これらは
光学活性酸、例えば、(+)-又は(-)-酒石酸、(+)-又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+
)-又は(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩
基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミ
ン又は(S)-ブルシンと反応させることにより生成される。
【００５２】 異性体分離の通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体が溶媒中で等
モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られた結晶性のジア
ステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この
反応はあらゆる種類の溶媒中で行なわれてもよいが、但し、それが塩の溶解性に
充分な相違を示すことを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50
:50の容積比の混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が
水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム溶液又は水酸化カリウム溶液で中和され、この方法で相当する遊離化合
物が(+)形態又は(-)形態で得られる。 しかしながら、上記合成方法が夫々の場合に好適な(R)-配置反応成分を用いて
行なわれる場合、一般式Ｉに入る(R)-鏡像体のみ又は２種の光学活性ジアステレ
オマー化合物の混合物が得られるであろう。 一般式Ｉの化合物を合成するのに必要とされる一般式Ｖ、VI及びVIIの出発物
質は文献により知られている方法と同様にして調製される。 一般式Ｖの出発化合物は、例えば、WO 98/11128に記載された一般式
【００５３】
【化３１】
【００５４】 （式中、Ａ、R1、R2、X1、X2及びX3は先に定義されたとおりである）のフェニル
アラニン誘導体を一般式 Nu-Y'-Nu" (X) （式中、Nu及びY'は上記a）に定義されたとおりであり、かつNu"（これはNuと異
なってもよく、またNuと同じであってもよい）はNuと同じ意味を有してもよい）
のイミノカーボネートと反応させることにより得られてもよい。これらの反応は
R. Mohr, A. Buschauer及びW. Schunack, Arch. Pharm. 321, 221-227〔1988〕
もしくはA. Buschauer, Arch. Pharm. 320, 377-380〔1987〕又はP.J. Garratt
及びS.N. Thorn, Tetrahedron 49, 6885-6898〔1993〕により提供されたデータ
と同様にして行なわれる。 一般式VIの化合物は一般にWO 98/11128に既に記載されていた。一般式VIに入
り、既に記載されていなかった化合物
【００５５】
【化３２】
【００５６】 は2-アミノ-2'-ニトロビフェニルから1-(フェニルメチル)-4-ピペリドンによる
還元アミン化、その後の文献により知られている方法によるニトロ基の還元、N,
N'-カルボニルジイミダゾールを使用する環化及びベンジル基の水添分解除去に
より容易に調製し得る。 出発化合物として必要とされる一般式VIIの化合物は先に特定された一般式IX
のフェニルアラニン誘導体から一般式 Nu'-Y"-Nu"' ' (XII) （式中、Nu'及びY"は先にb）に定義されたとおりであり、かつN" '（これはNu'
と異なっていてもよく、またNu'と同じであってもよい）はNu'と同じ意味を有し
てもよい）のスルフェートと反応させることにより得られてもよい。好ましいス
ルフェートは環状化合物
【００５７】
【化３３】
【００５８】 である（またG.E. DuBois及びR.A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 5371-5373
〔1980〕を参照のこと）。 得られた一般式Ｉの化合物は、特に医薬上の使用のために、無機又は有機の酸
とのそれらの生理学上許される塩に変換されてもよい。この目的に適した酸とし
て、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-ト
ルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、
クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。 加えて、得られた式Ｉの新規化合物が酸官能基、例えば、カルボキシ基を含む
場合、それらは所望により無機又は有機の塩基とのそれらの付加塩、特に医薬上
の使用に適した生理学上許される付加塩に変換されてもよい。使用し得る塩基と
して、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及
びトリエタノールアミンが挙げられる。 一般式Ｉの新規化合物及びこれらの生理学上許される塩はCGRP拮抗特性を有し
、CGRP-受容体結合研究において良好なアフィニティーを示す。これらの化合物
は以下に記載される薬理学試験系においてCGRP拮抗特性を示す。 以下の試験を行なってヒトCGRP受容体に関する一般式Ｉの化合物のアフィニテ
ィー及びそれらの拮抗特性を実証した。
【００５９】Ａ．SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究 SK-N-MC細胞を“ダルベッコの改良イーグル培地”中で培養する。培地を集密
培養液から除去する。細胞をPBS緩衝液（ギブコ041-04190M）で２回洗浄し、0.0
2％のEDTAと混合したPBS緩衝液の添加により脱着し、遠心分離により単離する。
“平衡塩溶液”〔BSS（単位mM）：NaCl 120、KCl 5.4、NaHCO3 16.2、MgSO4 0.8
、NaHPO4 1.0、CaCl2 1.8、D-グルコース5.5、HEPES30、pH7.40〕20ml中の再懸
濁後に、細胞を100xgで２回遠心分離し、BSS中で再懸濁する。細胞カウントを測
定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞を均一にし、3000xgで10分間遠
心分離する。上澄みを捨て、ペレットを再度遠心分離し、１％ウシ血清アルブミ
ン及び0.1％バシトラシンで濃縮されたトリス緩衝液（10mMトリス、50mM NaCl、
5mM MgCl2、1mM EDTA、pH 7.40）中で再懸濁する（1ml/1000000個の細胞）。均
一にした製剤を-80℃で凍結する。膜製剤はこれらの条件下で６週以上安定であ
る。
【００６０】 解凍後に、ホモジネートをアッセイ緩衝液（50mMトリス、150mM NaCl、5mM Mg
Cl2、1mM EDTA、pH 7.40）で1:10に希釈し、ウルトラ-タラックスで30秒間均一
にする。均一にした製剤230μlを180分間にわたって周囲温度で合計容積250μl
で50pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド（アメーシャム
）及び次第に増大する濃度の試験物質とともにインキュベートする。細胞回収器
によりポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/B-ガラス繊維フィルターを
使用してインキュベーションを迅速濾過により終了する。γカウンターを使用し
て、タンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合はヒトCGRP-α１μMの存在
下でインキュベーション中に結合された放射能と定義される。 コンピュータ補助非線形曲線適合を使用して、濃度-結合曲線を分析する。 一般式Ｉの化合物は記載された試験で10000nM以下のIC50値を有する。
【００６１】Ｂ．SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用 SK-N-MC細胞（百万の細胞）をインキュベーション緩衝液（ハンクスHEPES、1m
M 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、１％BSA、pH 7.4）250μlで２回洗浄し、
37℃で15分間プレインキュベートする。次第に増大する濃度（10-11〜10-6M）の
アゴニストとしてのCGRP（10μl）、又は更に３〜４種の異なる濃度のその物質
の添加後に、混合物を更に15分間インキュベートする。 次いで細胞内cAMPを1M HCl 20μlの添加及び遠心分離（2000xg、15分間で４℃
）により抽出する。上澄みを液体窒素中で凍結し、-20℃で貯蔵する。 サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ（アメーシャム社）により測定し
、拮抗作用物質のpA2値をグラフにより測定する。 一般式Ｉの化合物は10-11〜10-5Mの範囲の投与量で記載されたin vitroモデル
でCGRP拮抗特性を示す。
【００６２】 それらの薬理学的性質に基づいて、一般式Ｉの化合物及び生理学上許される酸
又は塩基とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛及び群発性頭痛の急性治療
及び予防措置に適している。また、一般式Ｉの化合物は下記の疾患に有益な効果
を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、皮膚疾患
、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼けを含む）、炎症性疾患、例えば、炎症
性関節疾患（関節炎）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度の血管拡
張及びその結果としての組織中の血流の低下により伴われる疾患、例えば、ショ
ック及び敗血症、並びにモルヒネトレランス。加えて、一般式Ｉの化合物は一般
に痛みに対し軽減効果を有し、また月経閉鎖顔面潮紅を治療するのに適している
。 相当する効果を得るのに必要とされる投薬量は静脈内投与又は皮下投与される
場合に体重1kg当り約0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、ま
た経口経路もしくは鼻内経路又は吸入により投与される場合に体重1kg当り0.01
〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合に毎日１〜３回投
与される。
【００６３】 この目的のために、必要によりその他の活性物質、例えば、鎮吐薬、プロキネ
チックス、神経弛緩薬、抗鬱剤、ノイロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒス
タミン-H1-受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン薬、β-ブロッカー、α-アゴニ
スト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、弱い鎮痛薬、非ステロイド抗
炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1D-アゴニスト
、5-HT1F-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬と組み合わされてもよい、本発明
に従って調製された一般式Ｉの化合物は、一種以上の不活性の通常の担体及び／
又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石
酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボ
キシメチルセルロース又は硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と
一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉
末、懸濁液、溶液、計量エアゾール又は座薬にされてもよい。
【００６４】 こうして、上記の組み合わせのための付加的な活性物質は、例えば、メロキシ
カム、麦角アミン、ジヒドロ麦角アミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジ
フェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロロプロマジン、デキサメタ
ゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、プロプラノロ
ール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン
、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、リドカイン、ジルチアゼ
ム又はスマトリプタン及びその他の5-HT1Dアゴニスト、例えば、ナラトリプタン
、ゾルミトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタン及びエレトリプタンであ
ってもよい。これらの活性物質に関する投薬量は通常推奨される最小投薬量の1/
5から通常推奨される最小投薬量の1/1まで、例えば、スマトリプタンについて20
〜100mgであることが有益である。
【００６５】 更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによ
る）に有益なアジュバントととして、そしてまた、例えば、125Iもしくは131Iに
よる直接標識又は、例えば、ハロゲン原子をトリチウムと交換することによる好
適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISA
アッセイにおいて、また神経伝達物質研究における診断助剤又は分析助剤として
の一般式Ｉの化合物の使用に関する。 以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。備考 全ての化合物について、充分な元素分析、IR、UV、1H-NMR及び通常の質量スペ
クトルを得た。特に明記しない限り、チャンバー飽和しない既製シリカゲルTLC
プレート60F254（E. Merck, Darmstadt, 連続番号5729）を使用して、Rf値を測
定した。配置についての正確な詳細が示されていない場合、化合物が純粋な鏡像
体であるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が生じたか否かは明らかではない
。クロマトグラフィーについて、下記の溶離剤又は溶離剤の混合物を使用した。 FM1=ジクロロメタン/シクロヘキサン/メタノール/アンモニア7/1.5/1.5/0.2(v/v
/v/v) FM2=ジクロロメタン/メタノール/アンモニア7.5/2.5/0.5(v/v/v) FM3=ジクロロメタン/メタノール8/2(v/v) FM4=ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール/シクロヘキサン/濃アンモニア水=5
9/25/7.5/7.5/1(v/v/v/v/v) FM5=酢酸エチル/ジクロロメタン=7/3(v/v) FM6=酢酸エチル/石油エーテル=1/1(v/v) FM7=ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア水=80/20/1(v/v/v)
【００６６】 下記の略号を実験の記載に使用する。 mp.:融点 (D):（分解） DIEA:N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン Boc: (1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テ
トラフルオロボレート HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 CDT: 1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール) THF: テトラヒドロフラン DMF: ジメチルホルムアミド Fmoc: (9-フルオレニルメトキシ)カルボニル EE: 酢酸エチル PE: 石油エーテル Sv: 溶媒
【００６７】 （実施例）実施例１ 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕メチルスルホニルイミノメチル〕-D-フェニルアラニル 〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン a) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）メチルスルホニルイミノメ チル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン N-メタンスルホニルイミノ-ジフェニルカーボネート0.5g(1.716ミリモル)、1-
(4-アミノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル)-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン-
ビス-(トリフルオロアセテート)0.72g（1.005ミリモル）、DIEA0.5ml（3.0ミリ
モル）及びジクロロメタン50mlの混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で蒸
発により濃縮し、ジクロロメタン50mlにもう一度吸収させ、0.5Nの水酸化ナトリ
ウム溶液及び水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発さ
せた。0.67g（理論値の97％）の収量で得られた粗生成物を更に精製しないで以
下の工程に使用した。
【００６８】b) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ ン-3-イル)-1-ピペリジニル〕メチルスルホニルイミノメチル〕-D-フェニルアラ ニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）メチルスルホニルイミノメチ
ル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン0.4g（0.584ミリモ
ル）、3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン0.46g（1.989ミリ
モル）及び2-ペンタノール10mlの混合物を14時間還流させた。混合物を真空で蒸
発により濃縮し、最初にジクロロメタン、次いでメタノール/濃アンモニア(9/1v
/v)を溶離剤として使用して残渣をシリカゲル（MN-シリカゲル60、マチェリイ-
ナーゲル、30-60μm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。通常の
方法で処理した後、無定形の無色の固体生成物130mg（理論値の27％）を得た。 IR (KBr): 1664 cm-1 (C=O) Rf: 0.53 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 821/823/825 (Br2)
【００６９】実施例２ 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピ ペリジニル)-ピペリジン a) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-
フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1a)と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート及び1-(4-ア
ミノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル)-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン-ビス-
(トリフルオロアセテート)から定量的収率で調製した。得られた粗生成物を更に
精製しないで以下の工程に使用した。b) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ ン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-( 1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノ
ン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D
-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンから理論値の43％の収率
で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1664 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.48 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 768/770/772 (Br2)
【００７０】実施例３ 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕フェニルスルホニルイミノメチル〕-D-フェニルアラニ ル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン a) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）フェニルスルホニルイミノ メチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1a)と同様にしてN-ベンゼンスルホニルイミノジフェニルカーボネート
及び1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル)-4-(1-ピペリジニル)ピペ
リジン-ビス-(トリフルオロアセテート)から理論値の60％の収率で調製した。無
色の無定形の物質、Rf 0.41（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニ
ア9/1/0.1）。b) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリ ン-3-イル)-1-ピペリジニル〕フェニルスルホニルイミノメチル〕-D-フェニルア ラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノ
ン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）フェニルスルホニルイミ
ノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンから理論値
の33％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1664 cm-1 (C=O) Rf: 0.50 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 883/885/887(Br2)
【００７１】実施例４ 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1- ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペ
リジン a) 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕 -4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1a)と同様にしてN-シアノイミノ-ジフェニルカーボネート及び1-(3,5-
ジブロモ-D-チロシル)-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン-ビス-(トリフルオロアセ
テート)から理論値の23％の収率で調製した。t-ブチルメチルエーテル/イソプロ
パノール(1/1v/v)ですり砕いた後、無色の結晶性物質を得た。b) 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル )-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-ピペリジニル)-
ピペリジン 実施例1b)と同様にして3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノ
ン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-チロシル
〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンから理論値の20％の収率で調製した。無色の
無定形の物質。 IR (KBr): 1658 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.28 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 769/771/773(Br2)
【００７２】実施例５ 1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル〕メチルスルホニルイミノメチル〕-D-チロシル〕-L-リシル 〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン a) 1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕メチルスルホニルイミノメチル〕-D-チロシル〕-N6-(1 ,1-ジメチルエトキシカルボニル)-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン ジオキサン50ml中の1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-D-チロシル〕-N6-(1,1-ジメチル
エトキシカルボニル)-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン1.0g（1.402ミ
リモル）の溶液に、N-(メタンスルホニル)-イミノジフェニルカーボネート0.4g
（1.373ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結
した後(TLC)、3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン0.33g（1.
427ミリモル）を添加し、その混合物を６時間還流させた。その反応混合物を真
空で蒸発させ、最初にジクロロメタン、次いでメタノール/濃アンモニア(9/1v/v
)を溶離剤として使用して、残っている残渣をシリカゲル（MN-シリカゲル60、マ
チェリイ-ナーゲル、30-60μm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。通常の方法で処理した後、無定形の無色の固体生成物590mg（理論値の41％
）を得た。 IR (KBr): 1655 cm-1 (C=O) ESI-MS: (M+H)+ = 1045/1047/1049(Br2)
【００７３】b) 1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕メチルスルホニルイミノメチル〕-D-チロシル〕-L-リ
シル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン 塩化メチレン20ml中の1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-
オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕メチルスルホニルイミノメチル〕-
D-チロシル〕-N6-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-L-リシル〕-4-(4-ピリジ
ニル)-ピペラジン0.58g（0.554ミリモル）の混合物に、トリフルオロ酢酸10mlを
添加した。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、続いて真空で蒸発により
濃縮した。残っている残渣を水50mlに吸収させ、固体炭酸水素ナトリウムで慎重
にアルカリ性にした。生成した沈殿を吸引濾過し、充分に水洗し、次いでt-ブチ
ルメチルエーテルで洗浄し、最後に空気中で乾燥させた。無色の無定形の固体0.
36g（理論値の69％）を得た。 IR (KBr): 1649 .cm-1 (C=O) Rf: 0.07 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 945/947/949 (Br2)
【００７４】実施例６ 1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル〕フェニルスルホニルイミノメチル〕-D-チロシル〕-L-リシ ル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン a) 1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕フェニルスルホニルイミノメチル〕-D-チロシル〕-N6- (1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-L-リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン 実施例5a)と同様にしてN-(ベンゼンスルホニル)-イミノジフェニルカーボネー
ト、3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔N2-(3,5-ジ
ブロモ-D-チロシル)-N6-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-L-リシル〕-4-(4-
ピリジニル)-ピペラジンから理論値の43％の収率で調製した。無色の無定形の物
質。 IR (KBr): 1657 .cm-1 (C=O) ESI-MS: (M+H)+ = 1107/1109/1111 (Br2) (M+H+Na)++ = 565/566/567 (Br2)b) 1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕フェニルスルホニルイミノメチル〕-D-チロシル〕-L-
リシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン 実施例5b)と同様にして1-〔N2-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)
-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル〕フェニルスルホニルイミノメチル
〕-D-チロシル〕-N6-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-L-リシル〕-4-(4-ピリ
ジニル)-ピペラジン及びトリフルオロ酢酸から理論値の91％の収率で調製した。
無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1649 (C=O) cm-1 Rf: 0.13 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 1007/1009/1111(Br2)
【００７５】実施例７ 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-メ チル-4-ピペリジニル)-ピペリジン N-シアノ-イミノジフェニルカーボネート0.35g（1.469ミリモル）、1-〔4-ア
ミノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペ
リジン0.75g（1.493ミリモル）及び無水ジクロロメタン30mlの混合物を室温で14
時間撹拌した。その反応混合物から最後に真空で溶媒を除き、残渣を3,4-ジヒド
ロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン0.35g（1.513ミリモル）及び2-ペン
タノール20mlと混合し、24時間還流させた。その混合物を真空で蒸発により濃縮
し、最初にジクロロメタン、次いでメタノール/濃アンモニア(9/1v/v)を溶離剤
として使用して残渣をシリカゲル（MN-シリカゲル60、マチェリイ-ナーゲル、30
-60μm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。通常の方法で処理し
た後、無定形の無色の固体生成物700mg（理論値の61％）を得た。 IR (KBr): 1668 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.87 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア80/20/2 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 782/784/786 (Br2)
【００７６】実施例８ 1-〔4-ブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペ リジニル〕シアノイミノメチル〕-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル〕-4-(1- ピペリジニル)-ピペリジン a) 1-〔4-ブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-3,5-ジメチル-D,L -フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 溶媒としてジオキサンを使用したが、実施例1a)と同様にしてN-シアノ-イミノ
ジフェニルカーボネート及び1-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル)
-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン-ビス-(トリフルオロアセテート)から理論値の5
1％の収率で調製した。無色の無定形の物質。b) 1-〔4-ブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1- ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル〕-4 -(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノ
ン及び1-〔4-ブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-3,5-ジメチル-D
,L-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンから理論値の45％の収
率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1664 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.37 (溶離剤: ジクロロメタン/酢酸エチル/ シクロヘキサン/メ
タノール/濃アンモニア 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v) MS: M+ = 702/704 (Br2)
【００７７】実施例９ 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1- ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラ
ジン 実施例1b)と同様にして3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノ
ン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-チロシル
〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジンから理論値の10％の収率で調製した。無色の無
定形の物質。 IR (KBr): 1657 (C=O), 2171 (CN) cm-1 Rf: 0.68 (溶離剤: メタノール) ESI-MS: (M+H)+ = 764/766/768 (Br2)実施例10 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3 -イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(4-ピ リジニル)-ピペラジン 実施例７と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート、3,4-ジヒド
ロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-D-
フェニルアラニル〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジンから理論値の43％の収率で調
製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1660 (C=O), 2171 (CN) cm-1 Rf: 0.27 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 9/1/0.
1 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 763/765/767 (Br2)
【００７８】実施例11 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1- ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニ ル)-ピペリジン 実施例７と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート、3,4-ジヒド
ロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔3,5-ジブロモ-D-チロシル
〕-4-(4-ピリジニル)-ピペラジンから理論値の12％の収率で調製した。無色の無
定形の物質。 IR (KBr): 2175 (CN) cm-1 Rf: 0.22 (溶離剤 ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 8/2/0.2
v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787 (Br2)実施例12 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル〕- 1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジ ニル)ピペリジン 実施例７と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート、3,4-ジヒド
ロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔3,5-ジブロモ-D-チロシル
〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジンから理論値の13％の収率で調製し
た。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1674 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.30 (溶離剤 ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 8/2/0.2
v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 784/786/788 (Br2)
【００７９】実施例13 1-〔4-ブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペ リジニル〕シアノイミノメチル〕-3,5-ジメチル-D,L-フェニルアラニル〕-4-(1- メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例７と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート、3,4-ジヒド
ロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔4-ブロモ-3,5-ジメチル-D-
フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジンから理論値の44
％の収率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1666 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.63 (溶離剤: ジクロロメタン/シクロヘキサン/ メタノール/濃
アンモニア 70/15/15/2 v/v/v/v) MS: M+ = 716/718 (Br2)
【００８０】実施例14 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オキソ -イミダゾール-1-イル〕-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニルア ラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン a) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-
フェニルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン 実施例1a)と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート及び1-(4-ア
ミノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリ
ジン-ビス-(トリフルオロアセテート)から理論値の82％の収率で調製した。無色
の結晶性物質、Rf 0.56 (FM1)。 IR (KBr): 1610 (C=O), 2195 (CN) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 646/648/650 (Br2)b) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-オ キソイミダゾール-1-イル〕-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニ
ルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして1,3-ジヒドロ-1-(4-ピペリジニル)-4-フェニル-2(2H)-
イミダゾロン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノ
メチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジンから
理論値の19％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1699 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.15 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 9/1/0.
1 v/v/v)) ESI-MS: (M+H)+ = 796/798/800 (Br2)
【００８１】実施例15 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3 -ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニ
ルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして3-(1-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベン
ゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）
シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピ
ペリジンから理論値の５％の収率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1653 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.27 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 9/1/0.
1 v/v/v)) ESI-MS: (M+H)+ = 797/799/801 (Br2)
【００８２】実施例16 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ- 1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニ ルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン a) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-
フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1a)と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート及び1-(4-ア
ミノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル)-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから理
論値の93％の収率で調製した。無色の結晶性物質、 Rf 0.25 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール 9/1 v/v). IR (KBr): 1616 (C=O), 2197 (CN) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 631/633/635 (Br2)b) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オ
キソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-
フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして2,4-ジヒドロ-2-(4-ピペリジニル)-5-フェニル-1,2,4-
トリアゾール-3(3H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）
シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン
から理論値の31％の収率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1695 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.26 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 9/1/0.
1 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 781/783/785 (Br2)
【００８３】実施例17 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3 -ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニ
ルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベン
ゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）
シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンか
ら理論値の22％の収率で調製した。無色の結晶性物質。 IR (KBr): 1658 (C=O), 2171 (CN) cm-1 Rf: 0.33 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 9/1/0.
1 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 782/784/786 (Br2)
【００８４】実施例18 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-ト
リアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-( 1-ピペリジニル)-ピペリジン a) 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕 -4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1a)と同様にしてN-シアノ-イミノジフェニルカーボネート及び1-(3,5-
ジブロモ-D-チロシル)-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから理論値の51％の収率
で調製した。無色の結晶性物質。 Rf 0.86 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 75/25/5 v/v/v). ESI-MS: (M+H)+ = 632/634/636 (Br2) (M-H)- = 630/632/634 (Br2)b) 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4 -トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕- 4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして2,4-ジヒドロ-2-(4-ピペリジニル)-5-フェニル-1,2,4-
トリアゾール-3(3H)-オン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミ
ノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから理論値の32％の収
率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1695 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.33 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 782/784/786 (Br2)
【００８５】実施例19 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジ アゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1- ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベン
ゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔4-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイ
ミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから理論値の40％の
収率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1653 (C=O), 2171 (CN) cm-1 Rf: 0.44 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787 (Br2)
【００８６】実施例20 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-ト
リアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-( 1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン a) 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕 -4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 実施例1a)と同様にしてN-シアノイミノジフェニルカーボネート及び1-(3,5-ジ
ブロモ-D-チロシル)-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンから理論値の44％
の収率で調製した。無色の結晶性物質。 Rf 0.50 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 75/25/5 v/v/v). IR (KBr): 1622 (C=O) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 647/649/651 (Br2) (M-H)- = 645/647/649 (Br2)b) 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4 -トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕- 4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 実施例1b)と同様にして2,4-ジヒドロ-2-(4-ピペリジニル)-5-フェニル-1,2,4-
トリアゾール-3(3H)-オン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミ
ノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンから理論値
の20％の収率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1701 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.18 (溶離剤 ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 8/2/0.2 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 797/799/801 (Br2)
【００８７】実施例21 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジ アゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1- メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 実施例1b)と同様にして3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベン
ゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミ
ノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンから理論値
の32％の収率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1653 (C=O), 2171 (CN) cm-1 Rf: 0.19 (溶離剤 ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 8/2/0.2 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 798/800/802 (Br2) (M-H)- = 796/798/800 (Br2)
【００８８】実施例22 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ- 1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニ ルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン a) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-
フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 実施例1a)と同様にしてN-シアノイミノジフェニルカーボネート及び1-(4-アミ
ノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラニル)-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジ
ンから理論値の38％の収率で調製した。無色の結晶性物質。 Rf 0.57 (FM1). IR (KBr): 1689 (C=O) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 646/648/650 (Br2)b) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オ
キソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-
フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 実施例1b)と同様にして2,4-ジヒドロ-2-(4-ピペリジニル)-5-フェニル-1,2,4-
トリアゾール-3(3H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）
シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピ
ペラジンから理論値の９％の収率で調製した。無色の無定形の物質。 IR (KBr): 1701 (C=O), 2171 (CN) cm-1 Rf: 0.33 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 796/798/800 (Br2)
【００８９】実施例23 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3 -ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニ
ルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン 実施例1b)と同様にして3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベン
ゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）
シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピ
ペラジンから理論値の15％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.19 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 797/799/801 (Br2)実施例24 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1- ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-4-メチル-D,L-フェニルアラニル〕-4-(1- メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例７と同様にしてN-シアノイミノジフェニルカーボネート、3,4-ジヒドロ
-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔3,5-ジブロモ-4-メチル-D,L-
フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペリジンから理論値の49
％の収率で調製した。無色の結晶性物質。 IR (KBr): 1668 (C=O), 2175 (CN) cm-1 Rf: 0.5 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 781/783/785 (Br2) (M-H)- = 779/781/783 (Br2)
【００９０】実施例25 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1- ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-4-メチル-D,L-フェニルアラニル〕-4-(1- ピペリジニル)-ピペリジン 実施例７と同様にしてN-シアノイミノジフェニルカーボネート、3,4-ジヒドロ
-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔3,5-ジブロモ-4-メチル-D.L-
フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジンから理論値の34％の収率で
調製した。無色の結晶性物質。 IR (KBr): 1664 (C=O), 2175 (CN) cm-1 Rf: 0.55 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 767/769/771 (Br2) (M-H)- = 765/767/769 (Br2)実施例26 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1- ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-4-メチル-D,L-フェニルアラニル〕-4-(4- ピリジニル)-ピペラジン 実施例７と同様にしてN-シアノイミノジフェニルカーボネート、3,4-ジヒドロ
-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン及び1-〔3,5-ジブロモ-4-メチル-D,L-
フェニルアラニル〕-4-(4-ピリジニル)ピペラジンから理論値の６％の収率で調
製した。無色の結晶性物質。 IR (KBr): 2171 (CN) cm-1 Rf: 0.60 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766 (Br2)
【００９１】実施例27 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4 ,5-c〕キノリン-3-イル〕-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニル
アラニル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジン 実施例1b)と同様にして1,3-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-イミダゾ〔4,5-c〕
キノリン-2(2H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シア
ノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから理
論値の９％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1712 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.45 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 805/807/809 (Br2)実施例28 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H) -オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル
〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして7-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フ
ェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)ピ
ペリジンから理論値の51％の収率で調製した。無色の結晶（アセトンから）。 IR (KBr): 1658 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.65 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 812/814/816 (Br2)
【００９２】実施例29 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(5,7-ジヒドロ-6-オキソジベンゾ〔d,f〕
〔1,3〕ジアゼピン-5-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニ
ルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 2-ニトロ-2'-〔〔1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル〕アミノ〕-ビフェニル ジクロロメタン1200ml中の2-アミノ-2'-ニトロ-ビフェニル30.0g（0.140モル
）及び1-(フェニルメチル)-4-ピペリドン111.5g（0.630モル）の溶液に、トリア
セトキシホウ水素化ナトリウム合計140.5g（0.630モル）を数回に分けて添加し
、その間０℃の反応温度を保ち、次いで混合物を室温で14時間撹拌した。それを
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタン相を分離して除き、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣をメタノールで蒸解し、次
いで濾過した。濾液を蒸発させ、PE/EE 9/1 (v/v)を溶離剤として使用して残っ
ている残渣を酸化アルミニウム（活性度段階３）によるクロマトグラフィーによ
り精製した。相当する画分を合わせ、溶媒を除き、更に精製しないで次の工程に
使用した。収量：40.0g（理論値の74％）。 2-アミノ-2'-〔〔1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル〕アミノ〕-ビフェニル メタノール500ml中の2-ニトロ-2'-〔〔1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル〕
アミノ〕-ビフェニル40.0g（0.103モル）の溶液を５％の水で湿らせたロジウム
／木炭の存在下で２時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、得られた溶液を
蒸発させ、こうして得られた粗生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
収量：36.0g（理論値の98％）。
【００９３】c) 5,7-ジヒドロ-5-〔1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル〕-ジベンゾ-〔d,f
〕〔1,3〕ジアゼピン-6-オン ジメチルホルムアミド200ml中の2-アミノ-2'-〔〔1-(フェニルメチル)-4-ピペ
リジニル〕アミノ〕-ビフェニル36.0g（0.101モル）の溶液に、N,N'-カルボニル
-ジイミダゾール40.5g（0.250モル）を添加し、次いでその混合物を100℃で２時
間撹拌し、その後に溶媒を真空で除いた。残渣を水とともに撹拌し、次いでジク
ロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、活性炭で浄化し、蒸発させた。PE/EE 2/1 (v/v)を使用して残渣(60g)を活性
度段階３の酸化アルミニウムによるクロマトグラフィーにより精製した。所望の
化合物を相当する画分から6.2g（理論値の16％）の収量で得た。 IR (KBr): 1676 (C=O) cm-1 Rf: 0.35 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール = 9.5/0.5 v/v) MS: M+ = 383
【００９４】d) 5,7-ジヒドロ-5-(4-ピペリジニル)-ジベンゾ〔d,f〕〔1,3〕ジアゼピン-6-
オン メタノール200ml中の5,7-ジヒドロ-5-〔1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル
〕-ジベンゾ〔d,f〕〔1,3〕ジアゼピン-6-オン6.0g（0.016モル）の溶液を、水
素の吸収が終了するまで、10％のパラジウム／木炭1.5gの存在下で50℃で水素化
した。触媒及び溶媒の除去後に、所望の化合物3.5g（理論値の76％）を得、これ
を更に精製しないで次の工程に使用した。 IR (KBr): 1678 (C=O) cm-1 Rf: 0.15 (FM1) MS: M+ = 293e) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(5,7-ジヒドロ-6-オキソジベンゾ〔d, f〕〔1,3〕ジアゼピン-5-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェ ニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして5,7-ジヒドロ-5-(4-ピペリジニル)-ジベンゾ〔d,f〕〔
1,3〕ジアゼピン-6-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シ
アノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから
理論値の25％の収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 1684 (C=O), 2173 (CN) cm-1 Rf: 0.65 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 830/832/834 (Br2)
【００９５】実施例30 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H) -オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル
〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 実施例1b)と同様にして7-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フ
ェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリ
ジニル)ピペラジンから理論値の53％の収率で調製した。無色の結晶（ジイソプ
ロピルエーテル）。 IR (KBr): 1647 (C=O) cm-1 Rf: 0.75 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 70/25/5
v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 827/829/831 (Br2) (M-H)- = 825/827/829 (Br2)実施例31 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4 ,5-c〕キノリン-3-イル〕-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニル
アラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン 実施例1b)と同様にして1,3-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-イミダゾ〔4,5-c〕
キノリン-2(2H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シア
ノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラ
ジンから理論値の13％の収率で調製した。無色の結晶性物質。 IR (KBr): 1711 (C=O) cm-1 Rf: 0.70 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 70/25/5
v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 820/822/824 (Br2) (M-H)- = 818/820/822 (Br2)
【００９６】実施例32 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3 -ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕スルホニル〕-D-フェニルアラニ
ル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン a) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-(2-ヒドロキシフェノキシスルホニル)-D-フ
ェニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 氷で外部冷却しながら、ピロカテコールスルフェート1.377g（7.998ミリモル
）をジメチルホルムアミド50ml中の1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-D-フェニルアラ
ニル)-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン2.000g（3.974ミリモル）及び
トリエチルアミン0.61ml（0.004ミリモル）の溶液に添加し、次いでその混合物
を依然として氷で冷却しながら１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。その反応
混合物を真空で+40℃の最高浴温度で蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテ
ルですり砕き、空気中で乾燥させ、更に精製しないで次の工程に使用した。収量
：2.68g（理論値の100％）。Rf：0.30(FM1)。
【００９７】b) 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ -1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕スルホニル〕-D-フェニルア
ラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-(2-ヒドロキシフェノキシスルホニル)-D-フェ
ニルアラニル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン2.680g（3.968ミリモ
ル）、3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)
-オン1.472g（6.00ミリモル）及びジオキサン100mlの混合物を１時間還流し、次
いで真空で蒸発させ、残渣を10％のアンモニア水溶液200ml中で撹拌した。こう
して得られた混合物を酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除いた。FM1を溶離剤として使用して、残渣を
シリカゲル（MN-シリカゲル60、マチェリイ-ナーゲル、30-60μm）によるクロマ
トグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、残渣をジエチル
エーテルですり砕き、吸引濾過し、真空で乾燥させた。所望の化合物0.1g（理論
値の3.1％）を無色の結晶の形態で得た。Rf：0.65(FM1)。 IR (KBr): 1657 (C=O) cm-1 ESI-MS: (M+H)+ = 809/811/813 (Br2)
【００９８】実施例33 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1 ,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロ
シル〕-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして7-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ
）シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから理論
値の24％の収率で調製した。無色の結晶（ジエチルエーテル）。 IR (KBr): 1653 (C=O) cm-1 Rf: 0.31 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 813/815/817 (Br2)実施例34 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1 ,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロ
シル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ピペラジン 実施例1b)と同様にして7-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ
）シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジ
ンから理論値の23％の収率で調製した。無色の結晶（ジエチルエーテル）。 IR (KBr): 1647 (C=O) cm-1 Rf: 0.42 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 75/25/5
v/v/v) ESI-MS: (M-H)- = 826/828/830 (Br2)
【００９９】実施例35 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5-c〕キ
ノリン-3-イル〕-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-
ピペリジニル)ピペリジン 実施例1b)と同様にして1,3-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-イミダゾ〔4,5-c〕
キノリン-2(2H)-オン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメ
チル〕-D-チロシル〕-4-(1-ピペリジニル)ピペリジンから理論値の10％の収率で
調製した。無色の結晶性物質。 IR (KBr): 1709 (C=O) cm-1 Rf: 0.21 (FM1) ESI-MS: (M+H)+ = 806/808/810 (Br2) (M-H)- = 804/806/808 (Br2)実施例36 1-〔3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5-c〕キ
ノリン-3-イル〕-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-チロシル〕-4-(1-
メチル-4-ピペリジニル)ピペラジン 実施例1b)と同様にして1,3-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-イミダゾ〔4,5-c〕
キノリン-2(2H)-オン及び1-〔3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シアノイミノメ
チル〕-D-チロシル〕-4-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンから理論値の31
％の収率で調製した。無色の結晶性物質。 IR (KBr): 1635, 1705 (C=O) cm-1 Rf: 0.07 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 80/20/2
v/ v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 821/823/825 (Br2) (M-H)- = 819/821/823 (Br2)
【０１００】実施例37 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-(7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H) -オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル
〕-D-フェニルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ピペリジン 実施例1b)と同様にして7-メトキシ-3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フ
ェノキシ）シアノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラ
ジニル)ピペリジンから理論値の21％の収率で調製した。無色の結晶（ジエチル
エーテル）。 Rf: 0.53 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 80/20/2 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 827/829/831 (Br2) (M-H)- = 825/827/829 (Br2) (M+Na)+ = 849/851/853 (Br2)
【０１０１】実施例38 1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔〔4-〔1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4 ,5-c〕キノリン-3-イル〕-1-ピペリジニル〕シアノイミノメチル〕-D-フェニル
アラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジン 実施例1b)と同様にして1,3-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-イミダゾ〔4,5-c〕
キノリン-2(2H)-オン及び1-〔4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-〔（フェノキシ）シア
ノイミノメチル〕-D-フェニルアラニル〕-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリ
ジンから理論値の８％の収率で調製した。無色の結晶性物質（ジイソプロピルエ
ーテル）。 IR (KBr): 1714 (C=O) cm-1 Rf: 0.43 (溶離剤: ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 80/20/2
v/ v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 820/822/824 (Br2) (M-H)- = 818/820/822 (Br2)
【０１０２】 以下の実施例は一般式Ｉの化合物を活性物質として含む医薬製剤の調製を記載
する。実施例Ｉ 活性物質1mgを含む粉末の吸入用カプセル 組成： 粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。 活性物質 1.0mg ラクトース 20.0mg 硬質ゼラチンカプセル 50.0mg 71.0mg調製の方法： 活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕した活性物質をラ
クトースと均一に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１０３】実施例II 活性物質1mgを含むレスピマット（登録商標）吸入用の溶液 組成： １回の作動は下記の成分を含む。 活性物質 1.0mg ベンザルコニウムクロリド 0.002mg 二ナトリウムエデテート 0.0075mg 精製水 15.0μlまで添加調製の方法： 活性物質及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解し、レスピマット（登録商
標）カートリッジに移す。
【０１０４】実施例III 活性物質1mgを含むネブライザーによる吸入用の溶液 組成： １個のバイアルは下記の成分を含む。 活性物質 0.1g 塩化ナトリウム 0.18g ベンザルコニウムクロリド 0.002g 精製水 20.0mlまで添加調製の方法： 活性物質、塩化ナトリウム及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解する。
【０１０５】実施例IV 活性物質1mgを含む噴射ガス操作計量エアゾール 組成： １回のパフは下記の成分を含む。 活性物質 1.0mg レシチン 0.1％ 噴射ガス 50.0μlまで添加調製の方法： 微粉砕活性物質をレシチンと噴射ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液
を計量バルブを備えた加圧容器に移す。実施例Ｖ 活性物質1mgを含む鼻内スプレー 組成： 活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 0.9mg ベンザルコニウムクロリド 0.025mg 二ナトリウムエデテート 0.05mg 精製水 0.1mlまで添加調製の方法： 活性物質及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
【０１０６】実施例VI 5ml当り活性物質5mgを含む注射液 組成： 活性物質 5mg グルコース 250mg ヒト血清アルブミン 10mg グリコフロール 250mg 注射用の水 5mlまで添加調製： グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解する。ヒト血清アル
ブミンを添加する。活性物質を加熱しながら溶解する。溶液をWfIで特定容積ま
でいっぱいにする。窒素ガスのもとにアンプルに移す。
【０１０７】実施例VII 20ml当り活性物質100mgを含む注射液 組成： 活性物質 100mg リン酸二水素一カリウム=KH2PO4 12mg リン酸水素二ナトリウム＝Na2HPO4・2H2O 2mg 塩化ナトリウム 180mg ヒト血清アルブミン 50mg ポリソルベート80 20mg 注射用の水 20mlまで添加調製： ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素
二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解する。ヒト血清アルブミンを添加する。
活性物質を加熱しながら溶解する。溶液をWfIで特定容積までいっぱいにする。
アンプルに移す。
【０１０８】実施例VIII 活性物質10mgを含む凍結乾燥製剤 組成： 活性物質 10mg マンニトール 300mg ヒト血清アルブミン 20mg調製： マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解する。ヒト血清アルブミンを添加する
。活性物質を加熱しながら溶解する。溶液をWfIで特定容積までいっぱいにする
。バイアルに移す。凍結乾燥する。 凍結乾燥製剤用の溶媒： ポリソルベート80＝トゥイーン80 20mg マンニトール 200mg 注射用の水 10mlまで添加調製： ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解する。アンプル
に移す。
【０１０９】実施例IX 活性物質20mgを含む錠剤 組成： 活性物質 20mg ラクトース 120mg トウモロコシ澱粉 40mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ポビドンK25 18mg調製： 活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合する。ポビドンの水
溶液でグラニュールにする。ステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤プレス
中で圧縮する。錠剤の重量200mg。実施例Ｘ 活性物質20mgを含むカプセル 組成： 活性物質 20mg トウモロコシ澱粉 80mg 高度に分散したシリカ 5mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg調製： 活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセ
ルに詰める。
【０１１０】実施例XI 活性物質50mgを含む座薬 組成： 活性物質 50mg 硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加 1700mg調製： 硬質脂肪を約38℃で融解する。粉砕した活性物質を融解した脂肪に均一に分散
させる。約35℃に冷却した後、それを冷却した金型に注入する。実施例XII 活性物質10mgを含む鼻用の水溶液 組成： 活性物質 10.0mg 中性塩を生成するのに充分な塩酸 メチルパラヒドロキシベンゾエート(PHB) 0.01mg プロピルパラヒドロキシベンゾエート(PHB) 0.005mg 精製水 1.0mlまで添加調製： 活性物質を精製水に溶解する。溶液が透明になるまで、塩酸を添加する。メチ
ルPHB及びプロピルPHBを添加する。その溶液を精製水で特定容積までいっぱいに
する。その溶液を無菌濾過し、好適な容器に移す。
【０１１１】実施例XIII 活性物質5mgを含む鼻用の水溶液 組成： 活性物質 5mg 1,2-プロパンジオール 300mg ヒドロキシエチルセルロース 5mg ソルビン酸 1mg 精製水 1mlまで添加調製： 活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解する。ソルビン酸を含む精製水中のヒ
ドロキシエチルセルロース溶液を調製し、活性物質の溶液に添加する。その溶液
を無菌濾過し、好適な容器に移す。
【０１１２】実施例XIV 活性物質5mgを含む静脈内投与用の水溶液 組成： 活性物質 5mg 1,2-プロパンジオール 300mg マンニトール 50mg 注射用の水(WfI) 1mlまで添加調製： 活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解する。その溶液にWfIを補給しておよ
その特定容積にする。マンニトールを添加し、WfIを補給して特定容積にする。
その溶液を無菌濾過し、個々の容器に移し、オートクレーブ処理する。実施例XV 活性物質7.5mgを含む静脈内注射用のリポソーム製剤 組成： 活性物質 7.5mg 卵レシチン、例えば、リポイドE80 100.0mg コレステロール 50.0mg グリセロール 50.0mg 注射用の水 1.0mlまで添加調製： 活性物質をレシチンとコレステロールの混合物に溶解する。その溶液をグリセ
ロールとWfIの混合物に添加し、高圧均一化又は微小流動化装置技術により均一
にする。こうして得られたリポソーム製剤を無菌条件下で好適な容器に移す。
【０１１３】実施例XVI 活性物質20mgを含む鼻内投与用の懸濁液 組成： 活性物質 20.0mg カルボキシメチルセルロース(CMC) 20.0mg リン酸一水素ナトリウム／リン酸 二水素ナトリウム緩衝液pH 6.8 充分な量 塩化ナトリウム 8.0mg メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.01mg プロピルパラヒドロキシベンゾエート 0.003mg 精製水 1.0mlまで添加調製： 活性物質をCMC水溶液中で懸濁させる。その他の成分を懸濁液に連続して添加
し、懸濁液に精製水を補給して特定容積にする。
【０１１４】実施例XVII 活性物質10mgを含む皮下投与用の水溶液 組成： 活性物質 10.0mg リン酸一水素ナトリウム／リン酸 二水素ナトリウム緩衝液 pH 7.0になるまで 充分な量添加 塩化ナトリウム 4.0mg 注射用の水 0.5mlまで添加調製： 活性物質をリン酸塩緩衝液に溶解し、食塩の添加後に、溶液に水を補給して特
定容積にする。その溶液を無菌濾過し、好適な容器に移し、オートクレーブ処理
する。
【０１１５】実施例XVIII 活性物質5mgを含む皮下投与用の水性懸濁液 組成： 活性物質 5.0mg ポリソルベート80 0.5mg 注射用の水 0.5ml調製： 活性物質をポリソルベート80溶液中で懸濁させ、好適な分散方法（例えば、湿
式粉砕、高圧均一化、微小流動化等）を使用して約１μmの粒子サイズに微粉砕
する。その懸濁液を無菌条件下で好適な容器に移す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5513 Ａ６１Ｋ 31/5513 49/00 49/00 Ａ Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 11/06 11/06 15/00 15/00 17/00 17/00 25/00 25/00 25/04 25/04 27/16 27/16 29/00 29/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エンゲル ヴォルフハルド ドイツ連邦共和国 デー−88400 ビベラ ッハ モーツァルトシュトラッセ 13 (72)発明者 ドーズ ヘンリ ドイツ連邦共和国 デー−88447 ヴァル タウゼン フライハール−フォン−ケーニ ッヒ−シュトラッセ ６ (72)発明者 ハッラーマイヤー ゲルハルト ドイツ連邦共和国 デー−88437 マーゼ ルハイム−ズルミンゲン グリューナー ヴェッヒ ８ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 CC31 CC37 DD10 EE01 4C065 AA05 BB06 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP13 PP15 QQ07 4C085 HH11 HH13 KA26 KB56 LL13 4C086 AA01 AA03 AA04 BC38 BC46 BC56 BC60 BC62 CB05 GA05 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA34 ZA36 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13 ZC02 ZC35

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 の修飾アミノ酸アミド、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合
    物及び塩。 〔式中、 Ｒは1-ピペリジニル基を表し、これは窒素原子を介して結合されたモノ不飽和
    又はジ不飽和５〜７員アザ複素環基、ジアザ複素環基又はトリアザ複素環基によ
    り４位で置換されており、これは窒素原子に結合された１個又は２個のカルボニ
    ル基を含み、 上記複素環基は炭素原子の位置で必要により置換されていてもよいフェニル基
    により置換されていてもよく、 上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合はベンゼン、ピリジン、ジ
    アジン、1,3-オキサゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、N-メ
    チル-ピロール、キノリン、イミダゾールもしくはN-メチル-イミダゾール環と縮
    合されていてもよく、又は上記不飽和複素環基の一つ中の２個のオレフィン性二
    重結合はベンゾ縮合されていてもよく、 また、上記フェニル基並びにベンゾ縮合複素環基、チエノ縮合複素環基、ピリ
    ド縮合複素環基及びジアジノ縮合複素環基は更に炭素骨格中でフッ素原子、塩素
    原子もしくは臭素原子、アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基、ニトロ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、ア
    ルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェニルアル
    コキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボ
    ニルアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアル
    キル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、
    ベンゾイル基、ベンゾイルアミノ基、ベンゾイルメチルアミノ基、アミノカルボ
    ニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ヒドロ
    キシアルキルアミノカルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピロリ
    ジニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基、（ヘキサヒドロ-1-アゼ
    ピニル）カルボニル基、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基、メチレンジ
    オキシ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノアルキル基、ア
    ルキルアミノカルボニルアミノ基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロメ
    トキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又は
    トリフルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換又は三置換されていても
    よく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、 Ｙは２価の基 【化２】 （式中、R9は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は必要によりハロゲン原
    子もしくはメチル基又はメトキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表
    す） を表し、 X1、X2及びX3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水
    素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、分岐又は非分岐アルキル基、
    アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキ
    ルアミノアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基
    、メチルスルホニルオキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル
    基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロ
    メトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又
    はトリフルオロメチルスルホニル基を表し、 Ａは結合又は式ＩのNR1R2基に-CO基を介して結合された２価の基 【化３】 （式中、 R7は水素原子又はメチル基を表し、 R8は水素原子、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-
    プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボ
    ニル基又はアセチル基を表す） を表し、 R1は水素原子、 １〜７個の炭素原子を有するアルキル基（これはω位でシクロヘキシル基、フ
    ェニル基、ピリジニル基、ジアジニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルア
    ミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、アミノカル
    ボニルアミノ基、アセチルアミノ基、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-
    (1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、ヘキサヒドロ-1H-1-
    アゼピニル基、〔ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)〕アミノ基、4-アルキル-1-ピペ
    ラジニル基又は4-(ω-ヒドロキシアルキル)-1-ピペラジニル基により置換されて
    いてもよい）、 フェニル基又はピリジニル基を表し、 上記複素環基及びフェニル基は更にその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子も
    しくは臭素原子、メチル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
    基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、シアノ基、メチルスル
    ホニルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフ
    ルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基により一置換
    、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、
    また異なっていてもよく、 R2は水素原子又は必要によりフェニル基もしくはピリジニル基により置換され
    ていてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、又は R1及びR2が含まれる窒素原子と一緒になって一般式III 【化４】 〔式中、 Y1は炭素原子を表し、又はR4が電子の自由対を表す場合、それはまた窒素原子
    を表してもよく、 ｍは数０、１又は２を表し、 ｎは数０、１又は２を表し、 R3は水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル
    基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアル
    キルアミノアルキル基、アミノイミノメチル基、アミノカルボニルアミノ基、ア
    ルキルアミノカルボニルアミノ基、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、
    フェニルアミノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアルキル基、アミノカル
    ボニルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアル
    キル基、カルボキシアルキル基又はカルボキシ基、 フェニル基、ピリジニル基、ジアジニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ピ
    リジニルカルボニル基又はフェニルカルボニル基（これらの夫々はその炭素骨格
    中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、アルコキシ基、メチ
    ルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセ
    チルアミノ基、アミノカルボニル基、アミノカルボニルアミノ基、アミノカルボ
    ニルアミノメチル基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキ
    シアルキル基、カルボアルコキシアルキル基、アルカノイル基、ω-(ジアルキル
    アミノ)アルカノイル基、ω-(ジアルキルアミノ)アルキル基、ω-(ジアルキルア
    ミノ)ヒドロキシアルキル基、ω-(カルボキシ)アルカノイル基、トリフルオロメ
    トキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又は
    トリフルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換又は三置換されていても
    よく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、 ４〜10員アザシクロアルキル基、５〜10員オキサザ基、チアザ基もしくはジア
    ザシクロアルキル基、又は６〜10員アザビシクロアルキル基（上記単環式複素環
    基及び二環式複素環基は窒素原子又は炭素原子を介して結合されている）、 1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル基又は4-アルキル-1-ピペラジニルカル
    ボニル基 （上記単環式複素環基及び二環式複素環基並びに1-アルキル-4-ピペリジニルカ
    ルボニル基及び4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基は環中で１〜７個の炭
    素原子を有するアルキル基、アルカノイル基、ジアルキルアミノ基、フェニルカ
    ルボニル基、ピリジニルカルボニル基、カルボキシアルカノイル基、カルボキシ
    アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アミ
    ノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロ
    アルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基；必要により環中でアルキル置換
    されていてもよいシクロアルキルカルボニル基、アザシクロアルキルカルボニル
    基、ジアザシクロアルキルカルボニル基又はオキサザシクロアルキルカルボニル
    基により置換されていてもよく、 これらの置換基中に含まれる脂環式部分は３〜10個の環員を含み、またヘテロ
    脂環式部分は夫々４〜10個の環員を含み、また 上記フェニル基及びピリジニル基は順にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
    子、アルキル基、アルコキシ基、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチ
    ル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、アミ
    ノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノメチル基、シアノ基、カルボキ
    シ基、カルボアルコキシ基、カルボキシアルキル基、カルボアルコキシアルキル
    基、アルカノイル基、ω-(ジアルキルアミノ)アルカノイル基、ω-(カルボキシ)
    アルカノイル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフ
    ルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基により一置換
    、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、
    また異なっていてもよい）を表し、又は R3はR4及びY1と一緒になって４〜７員脂環式環（メチレン基は基-NH-又は-N(
    アルキル)-により置換されていてもよく、 基R3中の窒素原子に結合された水素原子は保護基により置換されていてもよい
    ） を表し、 R4は水素原子、 １〜４個の炭素原子を有するアルキル基（非分岐アルキル基はω位でフェニル
    基、ピリジニル基、ジアジニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
    ミノ基、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基、4
    -モルホリニル基又はヘキサヒドロ-1H-1-アゼピニル基により置換されていても
    よい）、 アルコキシカルボニル基、シアノ基もしくはアミノカルボニル基、又はY1が窒
    素原子を表す場合には、電子の自由対を表し、かつ R5及びR6は夫々水素原子を表し、又は Y1が炭素原子である場合には、R4はR6と一緒になってまた別の炭素-炭素結合
    を表し、R3は先に定義されたとおりであり、かつR5は水素原子を表し、又は Y1が炭素原子である場合には、R4はR6と一緒になってまた更に別の炭素-炭素
    結合を表し、かつR3はR5及び閉じ込められた二重結合と一緒になって部分水素化
    又は芳香族の５〜７員の単環式又は二環式の炭素環式基又は複素環基を表す〕の
    基を表し、 全ての上記アルキル基及びアルコキシ基並びに上記のその他の基中に存在する
    アルキル基は、特に明記しない限り、１〜７個の炭素原子を含んでもよく、また 全ての上記シクロアルキル基並びに上記のその他の基中に存在するシクロアル
    キル基は、特に明記しない限り、５〜10個の炭素原子を含んでもよい〕
  2. 【請求項２】 式 【化５】 のアミノ酸部分構造がD-配置又は(R)-配置であり、また基Ａ中に必要により存在
    してもよい式 【化６】 のアミノ酸部分構造がL-配置又は(S)-配置である請求の範囲第１項記載の一般式
    Ｉの修飾アミノ酸アミド。
  3. 【請求項３】 Ｒが1-ピペリジニル基を表し、これは窒素原子を介して結合されたモノ不飽和
    又はジ不飽和５〜７員アザ複素環基、ジアザ複素環基又はトリアザ複素環基によ
    り４位で置換されており、これは窒素原子に結合された１個又は２個のカルボニ
    ル基を含み、 上記複素環基は炭素原子の位置でフェニル基により置換されていてもよく、 上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合はベンゼン、ピリジン又は
    キノリン環と縮合されていてもよく、又は上記不飽和複素環基の一つ中の２個の
    オレフィン性二重結合はベンゾ縮合されていてもよく、 また、上記縮合複素環基は更に炭素骨格中で、かつ／又はこれらの基中に含ま
    れたフェニル基の位置でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキ
    ル基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、
    ニトロ基、フェニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
    ニル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルア
    ミノカルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニ
    ル基又は(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基により一置換、二置換又は三
    置換されていてもよく、 これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、最後の三つ
    の置換基による多置換が除かれ、 また一置換が特に好ましく、またC1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基及びフ
    ェニル基が置換基として特に好ましく、 Ｙが２価の基 【化７】 （式中、R9はC1-3-アルキル基又は必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭
    素原子、又はメチル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル
    基を表す） を表し、 X1、X2及びX3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
    素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アル
    コキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基又はアセチルアミノ
    基を表し、 Ａが結合又は式ＩのNR1R2基に-CO基を介して結合された２価の基 【化８】 （式中、 R7及びR8は夫々の場合に互いに独立に水素原子又はメチル基を表す） を表し、 R1が水素原子又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基（これは必要によりω位でアミノ基、
    メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又は4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル基
    により置換されていてもよい）を表し、 R2が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、又は R1及びR2が閉じ込められた窒素原子と一緒になって一般式 【化９】 〔式中、 Y1は炭素原子を表し、又はR4が電子の自由対を表す場合、それはまた窒素原子
    を表してもよく、 ｍは数０又は１を表し、 ｎは数１又は２を表し、 R3は水素原子、 フェニル基、ピリジニル基又はジアジニル基（これらの夫々はその炭素骨格中
    でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基もしくはメトキシ基によ
    り置換されていてもよい）、 ５〜７員アザシクロアルキル基、５〜７員オキサザ基もしくはジアザシクロア
    ルキル基又は７〜９員アザビシクロアルキル基（上記単環式複素環基及び二環式
    複素環基は窒素原子又は炭素原子を介して結合されており、また１〜３個の炭素
    原子を有するアルキル基、C1-4-アルカノイル基、ジ-C1-3-アルキルアミノ基又
    はC1-3-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）を表し、 R4は水素原子、 １〜３個の炭素原子を有するアルキル基（非分岐アルキル基はω位でフェニル
    基又はピリジニル基により置換されていてもよい）、又は Y1が窒素原子を表す場合には、電子の自由対を表し、かつ R5及びR6は夫々の場合に水素原子を表す〕の基を表す請求の範囲第１項又は第
    ２項の少なくとも一つに記載の一般式Ｉの修飾アミノ酸アミド、これらの互変異
    性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩。
  4. 【請求項４】 Ｒが1-ピペリジニル基を表し、これは４位で1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-
    オキソイミダゾール-1-イル基、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール
    -1-イル基、2,4(1H,3H)-ジオキソキナゾリン-3-イル基、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オ
    キソイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-3-イル基、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾ
    リン-3-イル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-
    イル基、2(1H)-オキソキノリン-3-イル基、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オ
    キソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル基、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5
    -c〕キノリン-3-イル基又は5,7-ジヒドロ-6-オキソ-ジベンゾ〔d,f〕〔1,3〕ジ
    アゼピン-5-イル基により置換されており、 上記二環式複素環基が炭素骨格中で、かつ／又はこれらの基中に含まれたフェ
    ニル基の位置でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオ
    ロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、フェニル基、フ
    ェニルメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
    、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカ
    ルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基又
    は(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基により一置換、二置換又は三置換さ
    れていてもよく、 これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、最後の三つ
    の置換基による多置換が除かれ、 また一置換が特に好ましく、またメチル基、メトキシ基及びフェニル基が置換
    基として特に好ましく、 Ｙが２価の基 【化１０】 （式中、R9はメチル基又はフェニル基を表す） を表し、 X1がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、 X2がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、メトキシ基、ヒドロ
    キシ基又はアミノ基を表し、 X3がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、 Ａが結合又は式ＩのNR1R2基に-CO基を介して結合された２価の基 【化１１】 （式中、 R7及びR8は水素原子を表す） を表し、 R1及びR2が閉じ込められた窒素原子と一緒になって一般式 【化１２】 （式中、 Y1は炭素原子を表し、又はR4が電子の自由対を表す場合、それはまた窒素を表
    してもよく、 ｍは数１を表し、 ｎは数１を表し、 R3はフェニル基又はピリジニル基（これらの夫々はその炭素骨格中でフッ素原
    子、塩素原子もしくは臭素原子、又はメチル基もしくはメトキシ基により置換さ
    れていてもよい）、 1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル
    基、4-ピペリジニル基又は4-モルホリニル基（4-ピペリジニル基の窒素原子は夫
    々の場合に１〜２個の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてもよい
    ）、ヘキサヒドロ-1H-アゼピニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基又は4-エチル-
    1-ピペラジニル基を表し、 R4は水素原子、１個又は２個の炭素原子を有するアルキル基又はY1が窒素原子
    を表す場合には、電子の自由対を表し、かつ R5及びR6は夫々の場合に水素原子を表す）の基を表す請求の範囲第１項又は第
    ２項の少なくとも一つに記載の一般式Ｉの修飾アミノ酸アミド、これらの互変異
    性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩。
  5. 【請求項５】 無機又は有機の酸又は塩基との請求の範囲第１項又は第２項
    の少なくとも一つに記載の化合物の生理学上許される塩。
  6. 【請求項６】 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に
    請求の範囲第１項〜第４項の少なくとも一つに記載の化合物又は請求の範囲第５
    項記載のその生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  7. 【請求項７】 頭痛の急性治療及び予防措置、非インスリン依存性真性糖尿
    病、心血管疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度の血管
    拡張及びその結果としての組織中の血流の低下を特徴とする疾患、もしくはモル
    ヒネトレランスの治療、又は月経閉鎖の顔面潮紅の治療に適している医薬組成物
    を調製するための請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物の
    使用。
  8. 【請求項８】 請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物
    を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを
    特徴とする請求の範囲第６項記載の医薬組成物の調製方法。
  9. 【請求項９】 a)Ｙが２価のイミノメチル基 【化１３】 （式中、R9は請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである） の一つを表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化１４】 （式中、Ａ、R1、R2、X1、X2及びX3は請求の範囲第１項〜第５項に定義されたと
    おりであり、Y'は二つの上記イミノメチル基の一つを表し、かつNuは脱離基であ
    る） の化合物を一般式 R-H (VI) （式中、Ｒは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである） の二級アミンと反応させ、又は b)Ｙが２価の基-SO2-を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化１５】 （式中、Ａ、R1、R2、X1、X2及びX3は請求の範囲第１項〜第５項に定義されたと
    おりであり、Y"はSO2基を表し、かつNu'は脱離基である） の化合物を一般式 R-H (VI) （式中、Ｒは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである） の二級アミンと反応させ、そして 必要により、上記反応中に使用した保護基を開裂し、かつ／又は こうして得られた化合物中に使用した前駆体官能基を修飾し、かつ／又は 所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、
    かつ／又は こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬上の使用のためにその
    生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項の
    少なくとも一つに記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
  10. 【請求項１０】 抗体の産生及び精製のための請求の範囲第１項又は第２項
    の少なくとも一つに記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける、また神経伝達物
    質研究における診断助剤又は分析助剤としての請求の範囲第１項又は第２項の少
    なくとも一つに記載の一般式Ｉの標識化合物の使用。
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