JP2003513088A - アリールアルカン、アリールアルケン及びアリール−アザアルカン、これら化合物を含有する製薬組成物及びその調製方法 - Google Patents

アリールアルカン、アリールアルケン及びアリール−アザアルカン、これら化合物を含有する製薬組成物及びその調製方法

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JP2003513088A JP2001534800A JP2001534800A JP2003513088A JP 2003513088 A JP2003513088 A JP 2003513088A JP 2001534800 A JP2001534800 A JP 2001534800A JP 2001534800 A JP2001534800 A JP 2001534800A JP 2003513088 A JP2003513088 A JP 2003513088A
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ヴォルフガンク エーベルライン
ヴォルフハルト エンゲル
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ゲルハルト ハーレルマイアー
エックハルト バウアー
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ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1において、式中Ｒ、Ｚ1、及びＺ2-Ｚ3が請求項１と同様に定義される化合物、その互変異性体、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、その混合物及び塩、特に、有益な薬理特性、特にＣＧＲＰ拮抗特性を示す、無機又は有機酸及び塩基とそれらとの生理学的に適合性の塩に関する。本発明は、上記化合物を含有する薬物、その使用及びその製造方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、下記一般式の化合物 Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (Ｉ)， それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、混合物及び塩、特に
、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容されるそれらの塩、これら化
合物を含有する製薬組成物、その使用及びその調製方法に関する。
【０００２】 上記一般式Ｉにおいて、 ＲはＨ2Ｎ基又は下式の基を表し、
【化１８】 式中、 ｏは数１を表し、又はＹが窒素原子を表さない場合は、数０をも表し、 ｐは数１を表し、又はＹが窒素原子を表さない場合は、数０をも表し、 Ｙは炭素原子を表し、又はＹがヘテロ原子に結合されていない場合は、窒素原
子をも表し、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
子を表す場合は水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し
、 Ｒ3及びＲ4は水素原子を表し、又は一緒に１〜３個の炭素原子を有するアルキ
レンブリッジを表し、 Ｒ5及びＲ6は水素原子を表し、又は一緒に１-〜３-員不分岐アルキレンブリッ
ジを表し、ここでメチレン基はメチルイミノ基で置換されてよく、 ＲNは、飽和、モノ-若しくはジ不飽和５-〜７-員アザ、ジアザ、トリアザ、オ
キサアザ、チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザヘテロ環を表し
、
【０００３】 ここで上記ヘテロ環は炭素若しくは窒素原子を介して連結されてよく、かつ 窒素原子に隣接してカルボニル、チオキソ若しくはイミノカルボニル基又は
２個のカルボニル基又はカルボニル基とチオキソ若しくはイミノカルボニル基を
含んでよく、ここで上記イミノカルボニル基は、シアノ基又はアルキル部分に１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基によって置換されてよく、 窒素原子の１個でアルカノイル、ヒドロキシカルボニルアルキル又はアルコ
キシカルボニルアルキル基によって置換されてよく、 １又は２個の炭素原子で、分岐又は不分岐アルキル基によって、フェニル、
フェニルメチル、ナフチル、ビフェニルイル、ピリジニル、ジアジニル、フリル
、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、
ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基に
よって置換されてよく、これら置換基は同一又は異なってよく、 さらに、３〜６個の炭素原子を有する不分岐アルキレン基が、２個の隣接炭
素原子を介して上記５-〜７-員ヘテロ環に結合され、又は基=CH-S-CH=が、２個
の隣接炭素原子を介して上記５-〜７-員飽和ヘテロ環に結合されてよく、又は、 上記不飽和ヘテロ環の１個のオレフィン性二重結合が、ベンゼン、ピリジン
、ジアジン、1,3-オキサゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、
N-メチル-ピロール、キノリン、イミダゾール又はN-メチル-イミダゾール環に接
合されてよく、
【０００４】 又は、Ｙが炭素原子を表す場合、ＲNは、ヒドロキシ基、ベンゾイルアミノカ
ルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素でアミノカルボニル基によって置換され
たフェニルアミノ基、又は任意にベンジルアミン窒素でアルコキシカルボニル基
によって置換されたフェニルメチルアミノ基を表し、 ここで、ＲNについて述べた基中に含まれるフェニル、ピリジニル、ジアジ
ニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソ
キサゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミ
ダゾリル基、並びに該炭素骨格中のベンゾ−、チエノ−、ピリド−、ジアジノ−
及びキノリノ−接合ヘテロ環は、さらに、フッ素、塩素若しくは臭素原子によっ
て、アルキル基によって、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ニト
ロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチ
ル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カル
ボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、シクロアルカンカルボニルアミノ、ベンゾイル、ベ
ンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ
カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニ
ル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリ
ジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピ
ペラジニル)カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)-ピペリジニル]カルボニル、[4-(
1-ピペリジニル)-ピペリジニル]カルボニルアミノ、メチレンジオキシ、アミノ
カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニ
ルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アミノメチル、アルカノイル、
シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル
スルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって、一−、二−又は三
置換されてよく、ここで、これら置換基は同一又は異なってく、かつ上記ベンゾ
イル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルアミノカルボニルアミノ及びベンゾイルメ
チルアミノ基は、順次さらに該フェニル部分内でフッ素、塩素若しくは臭素原子
、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ又はアセチルアミノ基によって置換さ
れてもよく、
【０００５】 かつ上記基中に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り１〜５個の炭素
原子を含んでよく、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合、Ｒは4-[3,4-ジヒドロ-2(
1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも意味し、
Ｚ1はメチレン若しくはルボニル基を表し、又はＺ2が一般式IIIの二価基を表す
場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、 ここで、水素原子がＣ1-3-アルキル又はヒドロキシ基で置換されてよく、 基-NH-CH2、-CH2-NH、-NH-(CH2)2-又は-(CH2)2-NH-の１つであって、 ここで、炭素原子に結合されている水素原子及び／又はイミノ基の水素原子は
、それぞれＣ1-3-アルキル基によって置換されてよく、かつ窒素原子は、それぞ
れ基Ｚ1又はＺ3のカルボニル基に結合されており、 基-CH=CH-又は下記一般式の二価基であって、
【０００６】
【化１９】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３、又は４を表し、かつ 窒素原子は、基Ｚ3のカルボニル基に結合されており、 Ｚ3はメチレン又はカルボニル基を表し、 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基であり、かつ Ｒ1はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-
2-オキソベンゾイミダゾリル、オクタヒドロ-9-フェナントロリル又はベンゾジ
オキソラニル基を表し、 ここで、炭素骨格中の上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらに、フッ素、塩
素、臭素若しくはヨウ素原子によって、アルキル基によって、３〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、フェニルアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、
フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキル
アミノアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベン
ゾイルメチルアミノ、4-(ジアルキルアミノアルキル)-1-ピペラジニル、ピペリ
ジニル、4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1
-ピペリジニル、4-(4-ジアルキルアミノアルキル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジ
ニル、ニトロ、メタンスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリ
フルオロメチルスルホニル基によって、一−、二−又は三置換されてよく、これ
ら置換基は同一又は異なってよく、かつ上記ベンゾイル、ベンゾイルアミノ及び
ベンゾイルメチルアミノ基は、順次さらに該フェニル部分内でフッ素、塩素若し
くは臭素原子によって、又はアルキル、トリフルオロメチル、アミノ若しくはア
セチルアミノ基によって置換されてもよく、
【０００７】 ここで、上記基中に含まれるヒドロキシ、アミノ及びイミダゾリル基は、ペプ
チド化学から周知の保護基、好ましくはアセチル、ベンジルオキシカルボニル又
はｔ-ブチルオキシカルボニル基で置換されてよく、 すべての上記アルキルとアルコキシ基及び特定した他の基内に存在するアルキ
ル又はアルキレン部分は、特に言及しない限り１〜７個の炭素原子を含み、かつ すべての上記シクロアルキル基及び特定した他の基内に存在するシクロアルキ
ル基は、特に言及しない限り５〜10個の炭素原子を含みうる。
【０００８】 前述の定義で述べた保護基は、ペプチド化学から精通している保護基、特に、
任意にそのフェニル核内でハロゲン原子によって、ニトロ若しくはフェニル基に
よって、１若しくは２個のメトキシ基によって置換された、該アルコキシ部分に
１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルコキシカルボニル基、 例えば、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4
-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2
-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-
クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニルイル-α,α-ジメチル-ベンジ
ルオキシカルボニル又は3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボ
ニル基、 該アルキル部分に全部で１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、 例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカル
ボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル又はｔ-ブチルオキシカルボニル基、 アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)-カルボニ
ル若しくは9-フルオレニルメトキシカルボニル基又は ホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基を意味する。
【０００９】 本発明は、一般式Ｉの化合物が唯一のキラル元素を有する場合のラセミ化合物
に関する。しかし、本出願は、一般式（Ｉ）の化合物中に１個より多くのキラ
ル元素がある場合に得られる個々のジアステレオマー対の対掌体又はその混合物
をも包含する。Ｚ2が基-ＣＨ=ＣＨ-を表す場合の一般式Ｉに従属される化合物の
中で、(E)-配置のジアステレオマーが好ましい。 一般式（Ｉ）の化合物は、その選択的なＣＧＲＰ拮抗特性に基づく有益な薬理
特性を有する。本発明は、さらに、これら化合物を含有する製薬組成物、その使
用及びその調製に関する。
【００１０】 上記一般式Ｉの好ましい化合物は、以下の化合物： 式中、 Ｒは、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつＲ1がH2N基によって若しくはＺ 2 がイミノ基を含有しない場合はさらに追加の置換基によって少なくとも二置換
されている場合はH2N基、又は 下記式の基であって、
【化２０】 式中、 ｏ、ｐ、Ｒ5、Ｒ6及びＹは上記定義通りであり、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
子を表す場合、Ｒ2は水素原子若しくはメチル基を表し、 Ｒ3及びＲ4は水素原子を表し、又は一緒に２〜３個の炭素原子を有するアルキ
レンブリッジを表し、 ＲNは、単環式の飽和、モノ-若しくはジ不飽和５-〜７-員アザ、ジアザ、トリ
アザ、オキサアザ、チアザ、チアジアザ又は１〜２個のイミノ基を含有するS,S-
ジオキシド-チアジアザヘテロ環を表し、
【００１１】 ここで、上記ヘテロ環は炭素若しくは窒素原子を介して連結されてよく、か
つ 窒素原子に隣接してカルボニル、チオキソ若しくはイミノカルボニル基又は
２個のカルボニル基又はカルボニル基とチオキソ若しくはイミノカルボニル基を
含んでよく、ここで上記イミノカルボニル基は、シアノ基によって又は該アルキ
ル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基によって置換され
てよく、 ２個のイミノ基を含有する上記ヘテロ環は、イミノ窒素原子の１個で、該ア
ルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルカノイル、ヒドロキシカルボニル
アルキル又はアルコキシカルボニルアルキル基によって置換されてよく、 １又は２個の炭素原子で、不分岐アルキル基によって、フェニル、フェニル
メチル、ナフチル、ビフェニルイル又はチエニル基によって置換されてよく、こ
れら置換基は同一又は異なってよく、 かつさらに、３〜４個の炭素原子を有する不分岐アルキレン基が２個の隣接
炭素原子を介して上記５-〜７-員ヘテロ環に結合され、若しくは基=CH-S-CH=が
２個の隣接炭素原子を介して上記５-〜７-員飽和ヘテロ環に結合されてよく、又
は 上記不飽和ヘテロ環の１個のオレフィン性二重結合が、ベンゼン、ピリジン
、ジアジン、チオフェン若しくはキノリン環に接合されてよく、 但し、 (ｉ)ＲNは、2,6-ジオキソ-3-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピリミジ
ン-3-イル基、任意に３位でアシル基によって一置換された2-オキソ-1,3,4,5-テ
トラヒドロ-1-イミダゾリル基及び2(1H)-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1-ピリ
ミジニル基の意味を持たず、かつ (ii)Ｒ1は、ＲNが1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル、
1,3-ジヒドロ-2(2H)-チオキソベンゾイミダゾール-1-イル、2(1H)-オキソキノキ
サリン-1-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサジン-4-イル、3-オキソ-2,
3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イル又は2(1H)-オキソキノ
リン-3-イル基の意味を持つ場合、2-アルコキシ-4-アミノ-5-クロロフェニル、2
-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-
クロロフェニル又は2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-ブロモフェニル基の意味
ではなく、 又は、Ｙが炭素原子を表す場合、以下を条件とし、 (ｉ)Ｒ1が、2-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-ア
ミノ-5-クロロフェニル若しくはナフチル基を表さないか或いは (ii)Ｚ2がＮを含む基を表さないか或いは (iii)Ｚ1及びＺ3が、それぞれＣＯ基を表し、 ＲNは、ヒドロキシ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、かつＺ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、
ベンゾイルアミノカルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素で、アミノカルボニ
ル基によって及び該フェニル部分内で少なくとも一置換されたフェニルアミノ基
、 又は、Ｙが炭素原子を表し、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつ一般式
(II)の基においてｏ及びｐをそれぞれ値１と仮定した場合は、任意にベンジルア
ミン窒素でＣ1-4-アルコキシ-カルボニル基によって、及び該フェニル部分内で
少なくとも一置換されたフェニルメチルアミノ基を表してもよく、 ここで、ＲNについて述べた基中に含まれるフェニル及びチエニル基並びに
ベンゾ-、チエノ-、ピリド-、ジアジノ-及びキノリノ−縮合ヘテロ環は、さらに
、該炭素骨格内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子によって、メチル基によって
、５〜６個の炭素を有するシクロアルキル基、ニトロ、メトキシ、メチルチオ、
メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メタンスルホニルアミノ、フェニル、
トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、
アセチルアミノ、シクロヘキサンカルボニルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロ
キシエチルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニ
ル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カ
ルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)-ピペ
リジニル]カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)ピペリジニル]-カルボニルアミノ、
アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニルアミノ、アミノメチル、アセチル、シアノ若しくはトリフルオロメト
キシ基によって、一−、二−又は三置換されてよく、ここで、これら置換基は同
一又は異なってよく、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合は、Ｒは、4-[3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも表し
、 Ｚ1はメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
表す場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、 ここで、水素原子がＣ1-3-アルキル又はヒドロキシ基によって置換されてよく
、 以下の基の１つであって、 -NH-CH2、-CH2-NH、-NH-(CH2)2-又は-(CH2)2-NH-、 ここで、該窒素原子は、それぞれ基Ｚ1又はＺ3のカルボニル基に連結されてお
り、かつ イミノ基中の水素原子は、各場合にＣ1-3-アルキル基によって置換されてよく
、 基-CH=CH-を表すか又は、Ｒ1が、シクロアルキル若しくはフェニル基によって置
換された芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表さない場合、或いはＲNが、隣接位
置で結合されるイミノ基を介してベンゼン系縮合環に連結されていない場合は、
Ｚ2は下記一般式の二価基をも意味し、
【化２１】 式中、 ｍ及びｎは相互独立的に数１、２又は３を表し、かつ 窒素原子は、カルボニル基の意味を有する基Ｚ3に連結されており、 Ｚ3は、カルボニル基を表すか又は、ＲNが、隣接位置で結合されるイミノ基を介
して芳香族若しくはヘテロ芳香族系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ3はメ
チレン基をも意味し、 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基を表し、かつ配列Ｚ1-
Ｚ2-Ｚ3は少なくとも４-員であり、かつ Ｒ1は、一-、二-又は三置換フェニル基、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-2-
オキソベンゾイミダゾリル、オクタヒドロ-9-フェナントリル若しくはベンゾジ
オキソラニル基を表すか又は、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、Ｒ1
は1-ナフチル若しくは2-ナフチル基をも意味し、 ここで、上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、該炭素骨格内で、フッ素、塩素、
臭素若しくはヨウ素原子によって、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によ
って、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ
、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
カルボキシ、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル
アミノ、4-[3-(ジメチルアミノプロピル)]-1-ピペラジニル、ピペリジニル、4-(
1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニ
ル、4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル、ニト
ロ、メタンスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アセチル、シアノ若しくはト
リフルオロメトキシ基によって、一-、二-又は三置換されてよく、かつこれら置
換基は同一又は異なってよく、 ここで、すべての上記アルキルとアルコキシ基及び特定した他の基内に存在す
るアルキル若しくはアルキレン部分は、特に言及しない限り１〜５個の炭素原子
を含みうる； それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩である。
【００１２】 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、以下の化合物： Ｒは、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつＲ1がＨ2Ｎ基によって、若しく
はＺ2がイミノ基を含有しない場合はさらに追加の置換基によって少なくとも二
置換されている場合はＨ2Ｎ基、又は 下記式の基であって、
【化２２】 式中、 ｏ、ｐ及びＹは上記定義通りであり、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
子を表す場合、Ｒ2は水素原子若しくはメチル基を表し、 Ｒ3及びＲ4は水素原子を表し、又は一緒に２個の炭素原子を有するアルキレン
ブリッジを表し、 Ｒ5及びＲ6は水素原子を表すか、又は一緒にn-プロピレンブリッジを表し、こ
こで、該中心のメチレン基はメチルイミノ基によって置換されてよく、 ＲNは、単環式の飽和、モノ-若しくはジ不飽和５-〜７-員アザ、ジアザ、トリ
アザ、チアジアザ又は１〜２個のイミノ基を含有するS,S-ジオキシド-チアジア
ザヘテロ環を表し、 ここで、上記ヘテロ環は炭素若しくは窒素原子を介して連結されてよく、か
つ 窒素原子に隣接してカルボニル、チオキソ若しくはイミノカルボニル基又は
２個のカルボニル基又はカルボニル基とチオキソ若しくはイミノカルボニル基を
含んでよく、上記イミノカルボニル基は、シアノ基又はｔ-ブトキシカルボニル
基よって置換されてよく、 ２個のイミノ基を含有する上記ヘテロ環は、イミノ窒素原子の１個で、アセ
チル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチル基によって置換されてよ
く、 １又は２個の炭素原子で、メチル基によって、フェニル、フェニルメチル、
ナフチル、ビフェニルイル又はチエニル基によって置換されてよく、これら置換
基は同一又は異なってよく、 かつさらに、４個の炭素原子を有する不分岐アルキレン基が、２個の隣接炭
素原子を介して上記５-〜７-員ヘテロ環に結合され、又は基=CH-S-CH=が、２個
の隣接炭素原子を介して上記５-〜７-員飽和ヘテロ環に結合されてよく、又は、 上記不飽和ヘテロ環の１個のオレフィン性二重結合が、ベンゼン、ピリジン
、ジアジン、チオフェン又はキノリン環に接合されてよく、 但し、 (ｉ)ＲNは、2,6-ジオキソ-3-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピリミジ
ン-3-イル基、任意に３位でアシル基によって一置換された2-オキソ-1,3,4,5-テ
トラヒドロ-1-イミダゾリル基及び2(1H)-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1-ピリ
ミジニル基の意味を持たず、かつ (ii)Ｒ1は、ＲNが1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル、
1,3-ジヒドロ-2(2H)-チオキソベンゾイミダゾール-1-イル、2(1H)-オキソキノキ
サリン-1-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサジン-4-イル、3-オキソ-2,
3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イル又は2(1H)-オキソキノ
リン-3-イル基の意味を持つ場合、2-アルコキシ-4-アミノ-5-クロロフェニル、2
-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-
クロロフェニル又は2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-ブロモフェニル基の意味
ではなく、 又は、Ｙが炭素原子を表す場合、以下を条件とし、 (ｉ)Ｒ1が、2-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-ア
ミノ-5-クロロフェニル若しくはナフチル基を表さないか或いは (ii)Ｚ2がＮを含む基を表さないか、或いは (iii)Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、 ＲNは、ヒドロキシ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、かつＺ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、
ベンゾイルアミノカルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素でアミノカルボニル
基によって及び該フェニル部分内で少なくとも一置換されたフェニルアミノ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつ一般式
(II)の基においてｏ及びｐがそれぞれ値１と仮定した場合は、任意にベンジルア
ミン窒素で及び該フェニル部分内で、ｔ-ブトキシカルボニル基によって、少な
くとも一置換されたフェニルメチルアミノ基を表してもよく、
【００１３】 ここで、ＲNについて述べた基中に含まれるフェニル及びチエニル基並びに
ベンゾ-、チエノ-、ピリド-、ジアジノ-及びキノリノ−縮合ヘテロ環は、さらに
該炭素骨格内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子によって、メチル基、ニトロ、
メトキシ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ
カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シクロヘキサ
ンカルボニルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、
(4-モルフォリニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、[4-(1
-ピペリジニル)-1-ピペリジニル]カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)ピペリジニ
ル]-カルボニルアミノ、アミノメチル若しくはアミノカルボニルアミノ基によっ
て、一−、二−又は三置換されてよく、ここでこれら置換基は同一又は異なって
よく、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合は、Ｒは、4-[3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも意味
し、 Ｚ1はメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
表す場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、
【００１４】 ここで、水素原子がＣ1-3-アルキル又はヒドロキシ基によって置換されてよく
、 以下の基の１つであって、 -NH-CH2、-CH2-NH、-NH-(CH2)2-又は-(CH2)2-NH-、 ここで、該窒素原子は、それぞれ基Ｚ1又はＺ3のカルボニル基に連結されてお
り、かつ イミノ基中の水素原子は、各場合にＣ1-3-アルキル基によって置換されてよく
、 基-CH=CH-を表すか又は、Ｒ1がシクロアルキル若しくはフェニル基によって置換
された芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表さない場合、或いはＲNが隣接位置で
結合されるイミノ基を介してベンゼン系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ2
は下記一般式の二価基をも意味し、
【００１５】
【化２３】 式中、 ｍは数１又は２の１つを表し、かつｎは数１、２又は３の１つを表し、かつ窒
素原子は、カルボニル基の意味を有する基Ｚ3に連結されており、 Ｚ3は、カルボニル基を表すか又は、ＲNが隣接位置で結合されるイミノ基を介し
て芳香族若しくはヘテロ芳香族系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ3はメチ
レン基をも意味し、 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基を表し、かつ配列Ｚ1-
Ｚ2-Ｚ3は少なくとも４-員であり、かつ Ｒ1は、一置換フェニル基、5-ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-2-オキソベン
ゾイミダゾール-5-イル、オクタヒドロ-9-フェナントリル若しくは5-ベンゾジオ
キソラニル基を表すか又は、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、Ｒ1は1
-ナフチル若しくは2-ナフチル基をも意味し、
【００１６】 ここで、上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらに該炭素骨格内で、フッ素、
塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基によって、シクロヘキシル、ヒドロキシ、該アルキル部分に３個までの炭素原
子を有するアルコキシ基、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノ、4-[3-(ジメチルアミノプロピル)]-1-ピペラジ
ニル、ピペリジニル、4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-(4-メチル-1-ピ
ペラジニル)-1-ピペリジニル、4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラジニ
ル]-1-ピペリジニル、ニトロ、シアノ若しくはトリフルオロメトキシ基によって
、一-、二-又は三置換されてよく、かつこれら置換基は同一又は異なってよく；
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩である。
【００１７】 上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は、以下の化合物： 式中、 Ｒは、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつＲ1がＨ2Ｎ基によって、若しく
はＺ2がイミノ基を含有しない場合はさらに追加の置換基によって少なくとも二
置換されている場合はＨ2Ｎ基を表すか、又はＲは下記式の基であって、
【化２４】 式中、 Ｙは炭素原子を表し、かつｏ及びｐは相互独立的に数１又は０を表すか又は、 Ｙは炭素原子を表し、かつｏ及びｐはそれぞれ数１を表し、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
子を表す場合は、Ｒ2は水素原子若しくはメチル基を表し、 Ｒ3及び4は水素原子を表すか又は一緒にエチレンブリッジを表し、 Ｒ5及びＲ6は水素原子を表すか又は一緒に-CH2-N(CH3)-CH2-ブリッジを表し、
【００１８】 ＲNは、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-
オキソキナゾリン-1-イル、1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2H-2-オキソイミダゾール
-1-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド-[2,3-d]ピリミジン-3-イル、4-フ
ェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-オキソイミダゾール-1-イル、1,3-ジヒドロ
-5-メチル-4-フェニル-2H-2-オキソイミダゾール-1-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-
オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル、1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2H-2-
オキソイミダゾール-1-イル、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-ト
リアゾール-2-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イ
ル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル、3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-オキソピリド[4,3-d]ピリミジン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソ
キノリン-3-イル、2(1H)-オキソキノキサリン-3-イル、1,1-ジオキシド-3(4H)-
オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダ
ゾ[4,5-d]ピリミジン-3-イル、3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2(1H)-オキソ
キナゾリン-3-イル、2,5-ジオキソ-4-(フェニルメチル)-イミダゾリジン-1-イル
、2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル、3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキ
シド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル、1,3-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-2H-2-
オキソイミダゾール-1-イル、4-(4-ビフェニルイル)-1,3-ジヒドロ-2H-2-オキソ
イミダゾール-1-イル、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-
イル、2-(ジメチルエトキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル
、2-アミノ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-チオキソキ
ナゾリン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-シアノイミノキナゾリン-3-イル、2,3,4
,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル若しくは2,4(1H,3
H)-ジオキソキナゾリン-3-イル基を表すか又は、 Ｒ1が2-アルコキシ-4-アミノ-5-クロロフェニル、2-アルコキシ-4-アミノ-5-
ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-クロロフェニル若しくは2-
アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-ブロモフェニル基を意味しない場合は、1,3-ジ
ヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル若しくは2(1H)-オキソキノリン
-3-イル基をも意味し、
【００１９】 ここで、２個のイミノ基を含有する上記一-及び二環式ヘテロ環は、イミノ-窒
素原子の１個で、アセチル、カルボキシメチル若しくはメトキシカルボニルメチ
ル基によって置換されてよく、及び／又は さらに、該炭素骨格内で及び／又はこれら基中に含まれるフェニル基で、フッ
素、塩素若しくは臭素原子によって、メチル基、ニトロ、メトキシ、メタンスル
ホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、カルボキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シクロヘキサンカルボニルアミノ、
アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カ
ルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)-1-ピ
ペリジニル]カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルアミノ
若しくはアミノカルボニルアミノ基によって、一-、二-又は三置換されてよく、
これら置換基は同一又は異なってく、かつ最後の６個の置換基を有する多置換は
除外され、
【００２０】 又は、Ｙが炭素原子を表す場合は、以下を条件とし、 (ｉ)Ｒ1は2-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アミ
ノ-5-クロロフェニル若しくはナフチル基を意味しないか又は (ii)Ｚ2はＮを含有する基を意味せず、 ＲNは、ヒドロキシ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、かつＺ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、
ベンゾイルアミノカルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素で及びフェニル部分
内でアミノカルボニル基によって少なくとも一置換されたフェニルアミノ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつ一般式
(II)の基においてｏ及びｐがそれぞれ値１と仮定した場合は、任意にベンジルア
ミン窒素で及び該フェニル部分内でｔ-ブトキシカルボニル基によって、少なく
とも一置換されたフェニルメチルアミノ基をも意味し、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合は、Ｒは、4-[3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも意味
し、 Ｚ1はメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
表す場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、
【００２１】 ここで、水素原子はメチル若しくはヒドロキシ基によって置換されてよく、 以下の基の１つであって、 -NH-CH2、-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NH-、 ここで、該窒素原子はそれぞれ基Ｚ1若しくはＺ3のカルボニル基に連結され、
かつ イミノ基の水素原子は、各場合にメチル基によって置換されてよく、 基-CH=CH-を表すか又は、Ｒ1が、シクロアルキル若しくはフェニル基によって置
換された芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表さない場合、或いはＲNが、隣接位
置で結合されるイミノ基を介してベンゼン系縮合環に連結されていない場合は、
Ｚ2は下記一般式の二価基をも意味し、
【化２５】 式中、 ｍは数１又は２の１つを表し、かつｎは数１、２又は３の１つを表し、かつ窒
素原子は、カルボニル基の意味を有する基Ｚ3に連結されており、 Ｚ3は、カルボニル基を表すか又は、ＲNが、隣接位置で結合されるイミノ基を介
して芳香族若しくはヘテロ芳香族系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ3はメ
チレン基をも意味し、
【００２２】 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基を表し、かつ配列Ｚ1-
Ｚ2-Ｚ3は少なくとも４-員であり、かつ Ｒ1は、特に好ましい化合物についての上記定義通りであり； それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩である。
【００２３】 以下、最も好ましい化合物を列挙するが： (1) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (2) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-6-メチル-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (3) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-5-メチル-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (4) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-5-ニトロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (5) 5-アミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブ
チル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (6) 5-アセチルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4
-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (7) 3-アセチル-5-アセチルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモ
フェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミ
ダゾロン (8) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-5-シクロヘキサンカルボニルアミノ-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾ
イミダゾロン
【００２４】 (9) 5-アミノカルボニルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフ
ェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダ
ゾロン (10) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (11) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (12) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン (13) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-ピリド[2,3-d]ピリミジノン (14) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2(2H)-イミダゾロン (15) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-5-メチル-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン (16) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-8-メチル-2(1H)-キナゾリノン (17) 3-{1-[4-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブ
チル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-8-メチル-2(1H)-キナゾリノン
【００２５】 (18) 3-{1-[4-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブ
チル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (19) 1-{1-[4-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブ
チル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (20) 1-{1-[4-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (21) 1-{1-[4-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブ
チル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン (22) 3-{1-[4-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-
ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (23) 3-{1-[4-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-
ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-8-メチル-2(1H)-キナゾリノン (24) 1-{1-[4-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン
【００２６】 (25) 3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-メトキシフェニル)ブチ
ル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (26) 3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-(4-クロロフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (27) 3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-メチルアミノ-3-ニトロ
フェニル)ブチル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (28) 3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,4-ジオ
キソブチル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (29) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2(1H)-キナゾリノン (30) 3-{1-[4-(1H-ベンゾイミダゾール5-イル)-1,4-ジオキソブチル]-
4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (31) 3-{1-[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール5-イル
)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (32) (R,S)-3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ
ブチル]-3-ピロリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
【００２７】 (33) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2(1H)-キナゾリノン (34) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (35) 3-{1-[4-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-
ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (36) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-チエノ[3,4-d]ピリミジノン (37) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2(2H)-イ
ミダゾロン (38) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-イミダゾロン
【００２８】 (39) 2-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-1,2,4-トリアゾロン (40) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-チエノ[3,2-d]ピリミジノン (41) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2(2H)-イ
ミダゾロン (42) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-ピリド[3,4-d]ピリミジノン (43) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-ピリド[4,3-d]ピリミジノン (44) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(1H)-キナゾリノン (45) (E)-3-{1-[4-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イ
ル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (46) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-1,4-ジオキ
ソ-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (47) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-ヒドロキシフェニ
ル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン
【００２９】 (48) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(1-ナフチル)-2-ブテ
ン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (49) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-
1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (50) (E)-3-{1-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1
-イル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (51) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3-ニトロフェニル)-2
-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (52) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3-メチルフェニル)-2
-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (53) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-(4-シクロヘキシルフェニル)-1,4-ジ
オキソ-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (54) (E)-3-{1-[4-[3,5-ビs-(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェ
ニル]-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キナゾリノン
【００３０】 (55) (E)-3-{1-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブ
テン-1-イル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (56) (E)-3-{1-[4-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブ
テン-1-イル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (57) (E)-3-{1-[4-(3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イ
ル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (58) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{2-[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1
-ベンゾイミダゾリル)-1-ピペリジニル]エチル}-ベンズアミド (59) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペラジニル}-2(1H)-キノリノン (60) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (61) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペラジニル}-2(1H)-キノキサリノン (62) 3-{1-[4-(4-ビフェニルイル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジ
ニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
【００３１】 (63) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-1-(4-フルオロフェニル)-ウレア (64) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン (65) 3-{1-[4-(3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペ
リジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (66) 3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(2-メトキシフェニル)ブチル]-4-ピペリ
ジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (67) 3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-フルオロフェニル)ブチル]-4-ピペリ
ジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (68) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-メチル-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (69) 3-{1-[4-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)-1-オキソブチル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
【００３２】 (70) 3-{1-[4-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)-1-オキソブチル]-4-ピペ
リジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (71) (E)-3-{1-[4-(4-シアノフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イ
ル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (72) 3-{1-[4-(4-シアノフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジ
ニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (73) (R,S)-3-{1-[4-(4-アミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,4-
ジオキソ-2-ヒドロキシブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリ
ノン (74) (E)-3-{1-[4-(4-アミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,4-ジ
オキソ-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (75) 3-{1-[4-(4-アミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,4-ジオキ
ソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (76) 3-{1-[4-(4-アミノメチル)フェニル]-1-オキソブチル]-4-ピペリ
ジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (77) 1-{1-[4-(4-アミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1,4-ジオキ
ソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン
【００３３】 (78) 2-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-1,1-ジオキシド-1,2,4-ベンゾチアジアジン-3(4H)-オン (79) 3-{1'-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチ
ル]-[1.4']ビピペリジニル-4-イル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (80) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4
-ヒドロキシピペリジン (81) 3-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニ
ル-4-イル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (82) (E)-3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-2
-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (83) (E)-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-2
-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロ
ン (84) (E)-4-アミノ-3,5-ジブロモ-γ-オキソベンゼンブテン酸アミド
【００３４】 (85) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キノリノン (86) (R,S)-3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ
ブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン (87) 1-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-3-{[4-(3,4-ジヒドロ-2(
1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル}-アゼチジン (88) 1-(3,5-ジブロモ4-ヒドロキシベンゾイル)-3-{[4-(3,4-ジヒドロ
-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル}-アゼチジン (89) 3-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニ
ル-4-イル]-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン (90) 1-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニ
ル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン (91) 3-[1'-(3,5-ジブロモ4-ヒドロキシベンゾイル)-[1.4']ビピペリ
ジニル-4-イル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
【００３５】 (92) 3-[1'-(3,5-ジブロモ4-ヒドロキシベンゾイル)-[1.4']ビピペリ
ジニル-4-イル]-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン (93) 1-[1'-(3,5-ジブロモ4-ヒドロキシベンゾイル)-[1.4']ビピペリ
ジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン (94) 1-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニ
ル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2(2H)-イミダゾ
ロン (95) 1-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニ
ル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2(
2H)-イミダゾロン (96) 1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-4-{[[(3-トリフルオロ
メチル-ベンゾイル)アミノ]カルボニル]アミノ}-[1.4']ビピペリジニル (97) 1-[1'-(3,5-ジブロモ4-ヒドロキシベンゾイル)-[1.4']ビピペリ
ジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2(2H)-イミ
ダゾロン (98) 1-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-3-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1
H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-アゼチジン (99) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル
]-3-アゼチニジル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
【００３６】 (100) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イ
ミダゾロン (101) 3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1,4-ジ
オキソブチル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (102) 3-{1-[4-(3,5-ジブロモ4-メチルフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-
4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (103) (E)-3-{1-[4-[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,4-ジオ
キソ-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (104) 3-{1-[4-[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,4-ジオキソ-
ブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (105) 3-{1-[4-[3-クロロ-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラ
ジニル]フェニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キナゾリノン (106) 3-{1-[4-[3-ブロモ-4-[[1.4']ビピペリジニル-1'-イル]フェニル]
-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (107) 3-{1-[4-[3-ブロモ-4-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジ
ニル]フェニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キ
ナゾリノン
【００３７】 (108) 3-{1-[4-[3-ブロモ-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラ
ジニル]フェニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
キナゾリノン (109) N-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-2-オキソエチル]-N-メチ
ル-4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキ
サミド (110) 3-{1-[4-[3,5-ジブロモ4-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ピペ
リジニル]フェニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H
)-キナゾリノン (111) 3-{1-[4-[3,5-ジブロモ4-[4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-
ピペラジニル]-1-ピペリジニル]フェニル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
ル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (112) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-3-メトキシカルボニルメチル-2(2H)-ベンゾイミダ
ゾロン (113) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-3-カルボキシメチル-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (114) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンゾイミダゾロン
【００３８】 (115) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (116) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2(2H)-イミダゾ[4,5-d]-ピリミ
ジノン (117) メチル 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ
ブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-7-カルボキシ
レート (118) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-7-カルボン酸 (119) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-
(2-アミノカルボニルアミノベンゼンアミノ)-ピペリジン (120) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-7-カルボキサミド (121) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-2(
1H)-キナゾリノン (122) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-2(1H)-キ
ナゾリノン
【００３９】 (123) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2(1H)-オキソキナゾ
リン-7-カルボキサミド (124) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-
(2-メタンスルホニルアミノベンゼンアミノ)-ピペリジン (125) N-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-2-オキソエチル]-4-(3,4
-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキサミド (126) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{3-[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1-
ベンゾイミダゾリル)-1-ピペリジニル]-3-オキソプロピル}-ベンズアミド (127) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{3-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキ
ナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-3-オキソプロピル}-ベンズアミド (128) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{2-[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1-
ベンゾイミダゾリル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル}-ベンズアミド (129) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{2-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキ
ナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル}-ベンズアミド (130) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{2-[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H
)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル}-ベンズアミ
ド
【００４０】 (131) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-
(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N-[(2-アミノカルボニルアミノフェニル)メ
チル]-4-ピペリジンアミン (132) 3-{1-[4-(4-アセチルアミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキ
ソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (133) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-
[(2-アミノカルボニルアミノフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン (134) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-
[(2-メタンスルホニルアミノフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン (135) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{3-[4-(1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H
)-オキソイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]-3-オキソプロピル}-ベンズア
ミド (136) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{2-[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1-
ベンゾイミダゾリル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル}-N-メチル-ベンズアミ
ド (137) 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{2-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキ
ナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル}-N-メチル-ベンズアミド (138) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (139) N-{2-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペ
リジニル]-2-オキソエチル}-2-ナフタレンカルボキサミド
【００４１】 (140) N-{2-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペ
リジニル]-2-オキソエチル}-1-ナフタレンカルボキサミド (141) 4-アミノ-3-クロロ-N-{2-[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1-ベン
ゾイミダゾリル)-1-ピペリジニル]エチル}-5-トリフルオロメチルベンズアミド
(142) 1,3-ジヒドロ-1-{1-[4-(2-ナフチル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピ
ペリジニル}-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (143) 3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-(2-ナフチル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピ
ペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (144) 1,3-ジヒドロ-1-{1-[4-(1-ナフチル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピ
ペリジニル}-2(2H)-ベンゾイミダゾロン (145) 3,4-ジヒドロ-3-{1-[4-(1-ナフチル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピ
ペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (146) (R,S)-3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-
2-メチルブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (147) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-
{2-{[1.4']ビピペリジニル-1'-イルカルボニルアミノ}フェニルメチル}-4-ピペ
リジンアミン (148) 3-{8-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
【００４２】 (149) 3-{3-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-7-メチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナ
ゾリノン（化合物番号150のジアステレオマー） (150) 3-{3-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-7-メチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナ
ゾリノン（化合物番号149のジアステレオマー） (151) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-5-(フェニルメチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン (152) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン (153) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2,1,3-ベンゾチアジアジン-2,2-ジオキシド (154) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(4-フルオロフェニル)-2(2H)-イミダゾロン (155) 4-アミノ-N-{2-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イ
ル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル}-3-フルオロ-5-ヨードベンズアミド (156) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-2(2H)-イミダゾロン
【００４３】 (157) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-4-(4-ビフェニルイル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾロン (158) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン (159) 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾロ
ン (160) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (161) 3-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニ
ル-4-イル]-5-(フェニルメチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン (162) 1-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニ
ル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-2(2H)-イミダゾロン (163) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾ[4.5-c]キノリノン (164) 3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-9-フェナ
ントリル)ブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (165) (R,S)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-3-[4-(3,4-ジヒド
ロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-ピロリジン
【００４４】 (166) (R,S)-1-(3,4-ジクロロベンゾイル)-3-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-
オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-ピロリジン (167) (E)-3-{1-[4-(4-ビフェニルイル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (168) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-エトキシカルボニル
フェニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (169) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (170) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3-トリフルオロメトキ
シフェニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (171) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3-エチルフェニル)-2-
ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (172) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3-メトキシフェニル)-
2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン
【００４５】 (173) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-メチルエトキシフェ
ニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (174) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3-フルオロ-4-メトキ
シフェニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (175) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-[4-(1-ピペリジニル)-
フェニル]-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (176) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(3,4-メチレンジオキシ
-フェニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (177) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-トリフルオロメチル
-フェニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (178) (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-カルボキシフェニル
)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (179) 3-{1-[5-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,5-ジオキソペンチ
ル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (180) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-2-(1,1-ジメチルエトキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロキ
ナゾリン (181) 2-アミノ-3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキ
ソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロキナゾリン
【００４６】 (182) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリンチオン (183) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-2-シアニミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン (184) (R,S)-3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-
3-メチルブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (185) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(
1H)-オン (186) 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]
-4-ピペリジニル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン (187) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-
(1,1-ジメチルエトキシカルボニル-N-[(2-メタンスルホニルアミノフェニル)-メ
チル]-4-ピペリジンアミン (188) 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-
(1,1-ジメチルエトキシカルボニル-N-{2-{[1.4']ビピペリジニル-1'-イルカルボ
ニルアミノ}フェニルメチル}-4-ピペリジンアミン； 特に、上記化合物(12)、(37)、(38)、(81)、(82)、(83)、(115)、(117)、(120)
、(123)、(163)及び(182)、及びそれらの塩が好ましい。
【００４７】 一般式Ｉの化合物は、一般原則として公知の方法で調製される。本発明の一般
式Ｉの化合物を調製するため、以下の方法が特に好適であることが判った： ａ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がメチレン基を表し、Ｚ2が基-(CH2)2、-(CH2)3-又は-CH=CH-の１つを表し、
かつＺ3がカルボニル基を表し、かつ Ｒが、4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビペリジニル-
1'-イル基を除く上述した意味を有する場合の化合物を調製するため： 下記一般式の化合物であって、 Ｒ'-Ｈ (IVa)， 式中、 Ｒ'は、4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジ
ニル-1'-イル基を除くＲについて上述した意味を有する化合物を、 下記一般式の化合物であって、 Ｘ-ＣＨ2-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (V)， 式中、 Ｒ1が前述の定義通りであり、 Ｚ2が基-(CH2)2、-(CH2)3-又は-CH=CH-の１つを意味し、 Ｚ3がカルボニル基を意味し、かつ Ｘが脱離基、例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロゲン原子、該ア
ルキル部分に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、任意に塩
素若しくは臭素原子によって、メチル若しくはニトロ 基によって、一-、二-又
は三置換され、同時に該置換基は同一又は異なってよい化合物でアルキル化する
。
【００４８】 反応は、０℃〜+140℃、好ましくは+20℃〜+100℃の温度で、好ましくは溶媒
の存在下、補助塩基と共に又は無しで行われる。使用する補助塩基は、アルカリ
金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム又は水酸化バリウムでよいが、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、及びアルカリ金属の酢酸塩、例え
ば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、並びに三級アミン、例えば、ピリジン、2,
4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロ
ピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オ
クタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は
、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンでよいが、好
ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-
メチル-ピロリドン、メチル-イソブチルケトン又はそれらの混合物のような双極
性中性溶媒であり; 補助塩基としてアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩を使用する場合は、共溶媒として反応混合
物に水を添加してもよい。一般式Ｖの出発原料中の基Ｘの反応性を高めるため、
有機又は好ましくはヨウ化ナトリウム若しくはヨウ化カリウムのような無機ヨウ
化物も反応混合物に加えられる。
【００４９】 ｂ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がカルボニル基を表し、Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原
子がＣ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、基-C
H2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原子及び／又
はイミノ基の水素原子がそれぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基の１
つ、又は基-CH=CH-を表し、かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化合物を調製するため: 下記一般式のカルボン酸であって、 ＨＯＯＣ-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (VI)， 式中、 Ｒ1が上述の定義通りであり、 Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原子がＣ1-3-アルキル若しくは
ヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHで
あって、炭素原子に結合している水素原子及び／又はイミノ基の水素原子がそれ
ぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基の１つ、又は基-CH=CH-を表し、
かつＺ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合のカルボン酸を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｈ (IV)， 式中、 Ｒが前述の定義通りである化合物とカップリングさせる。
【００５０】 カップリングは、好ましくはペプチド化学から知られる方法（例えば、Houben
-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)を用いて、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又は
エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾー
ル-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HB
TU)若しくは-テトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル
-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(B
OP)のようなカルボジイミドを用いて行われる。所望により、1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾ
トリアジン(HOObt)を添加することによって、如何なる起こりうるラセミ化も、
さらに抑制することができ、或いは反応速度を高めることができる。カップリン
グは、普通に等モル量のカップリング成分及びカップリング試薬で、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジ
メチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はそれらの混合物のよう
な溶媒中、かつ-30〜+30℃、好ましくは-20〜+20℃の温度で行われる。必要なら
ば、N-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)(Hunig塩基)を追加の補助塩基として
用いると好ましい。
【００５１】 一般式Ｉの化合物を合成するためのさらに別のカップリング法として、いわゆ
る無水物法が使用される（M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verl
ag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Spri
nger-Verlag 1984, p.21-27参照)。この混合無水物法のVaughan変形が好ましく
（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、4-メチルモルフ
ォリン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下、イソブチルクロロカー
ボネートを用いて、任意にＮ2-保護された、カップリングすべきα-アミノ酸と
モノイソブチルカーボネートの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製及
びアミンとのカップリングは、上記溶媒を用い、かつ-20〜+20℃、好ましくは０
〜+20℃の温度で、ワンポットプロセスで行われる。
【００５２】 ｃ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がカルボニル基を表し、Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原
子がＣ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、基-C
H2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原子及び／又
はイミノ基の水素原子がそれぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基の１
つ、又は基-CH=CH-を表し、かつＺ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化
合物を調製するため: 下記一般式の化合物であって、 Ｎｕ-ＣＯ-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (VII)， 式中、 Ｒ1が上述の定義通りであり、 Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原子がＣ1-3-アルキル若しくは
ヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、 基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原子及び
／又はイミノ基の水素原子がそれぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基
の１つ、又は基-CH=CH-を表し、 Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表し、かつ Ｎｕは、脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、
該アルキル部分に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、任
意に塩素若しくは臭素原子によって、メチル若しくはニトロ基によって、一-、
二-又は三置換され、かつこれら置換基は同一又は異なってよい、フェニルスル
ホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基、1H-イミダゾール-1-イル、
任意に該炭素骨格内で１若しくは２個のメチル基で置換された1H-ピラゾール-1-
イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2
,3,4-テトラアゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-
ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオ
ロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オ
キソピリジン-1-イルオキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイ
ミジルオキシ、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ又はアジド基を表す化合物
を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ−Ｈ (IV)， 式中、 Ｒが上述の定義通りである化合物とカップリングさせる。
【００５３】 反応は、Schotten-Baumann又はEinhorn条件下、すなわち、成分を少なくとも
１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で
、かつ任意に溶媒の存在下で行われる。使用する補助塩基は、好ましくはアルカ
リ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又は
酢酸カリウム、及び三級アミン、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、
キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシ
クロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシ
クロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は、例えばジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はそれらの混合物でよく;補助
塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の
炭酸塩又は酢酸塩を使用する場合は、共溶媒として反応混合物に水を加えてもよ
い。
【００５４】 ｄ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1及びＺ3がそれぞれカルボニル基を表し、かつＺ2が基-(CH2)2-を表す場合の
化合物を調製するため: 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＯ-Ｒ1 (I'), 式中、 Ｒ及びＲ1が前述の定義通りである化合物を触媒的に水素化する。
【００５５】 触媒的水素化は、不均一触媒でも均一触媒でも行うことができる。不均一触媒
のうち、周期表の第８亜族の金属から成るものが好ましく、例えば、ラネーニッ
ケル(R-Ni)、木炭上パラジウム、水素化ホウ素ナトリウムで還元されたニッケル
、又はホウ化ニッケル(Paul, Buisson and Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006
(1952); Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900
(1973); Brown and Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. C
ommun. 1973, 553; Schreifels, Maybury and Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263
(1981); Nakao and Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925; Nakao, Chem. Lett.
1982, 997)、パラジウム金属、木炭上白金、白金(IV)-オキシド、ロジウム、ル
テニウム、水素化ナトリウム-メトキシドナトリウム-ニッケル(II)-アセテート
(Brunet, Gallois and Caubere, J. Org. Chem. 45, 1937, 1946 (1980))、均一
触媒の中では、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)及びRhCl(Ph3P)3 (Wilki
nson's触媒; Abstract: Jardine, Prog. Inorg. Chem. 28, 63-202 (1981))が好
ましい。上記不均一触媒を使用する場合は、Ｒ又はＲ1中に存在するいずれのニ
トロ基も同時にアミノ基に還元され、その上過剰に高温の場合は、ニトリル基も
アミノメチル基に還元される。他方、上記均一触媒クロロトリス(トリフェニル
ホスフィン)は、一般式VIIの化合物内のＣ＝Ｃ二重結合の水素化の際に存在する
いずれのニトロ又はシアノ基もそのままにしておく。水素化は、-5℃〜+50℃、
好ましくは+15℃〜+25℃の温度、最も好ましくは室温で行われる。必要な触媒と
水素は共に、例えば、ヘキサクロロ白金(IV)-酸又はロジウム(III)-クロライド
を水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって現場生産することができる(B
rown and Sivasankaran, J. Am. Chem. Soc. 84, 2828 (1962); Brown and Brow
n, J. Am. Chem. Soc. 84, 1494, 1495, 2829 (1962), J. Org. Chem. 31, 3989
(1966); Brown, Sivasankaran and Brown, J. Org. Chem. 28, 214 (1963))。
当該触媒的水素化に特に好適な溶媒の例は、エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、1,4-ジオキサン及び酢酸であり、混和性ならば、任意に水を添加し、及びこ
れら溶媒の混合物である。
【００５６】 ｅ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
てよい基の１つ、又は下記一般式の二価基であって、
【化２６】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表し、かつ Ｚ3がカルボニル基を表す二価基を意味する場合の化合物を調製するため： 下記一般式のカルボン酸であって、
【化２７】 式中、 Ｒ1が上記定義通りのカルボン酸を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｈ (IX)， 式中、 Ｒが上記定義通りであり、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
てよい基の１つ、又は下記一般式の二価基であって、
【化２８】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表し、かつ Ｚ3がカルボニル基を表す二価基を意味する場合の化合物とカップリングさせる
。
【００５７】 カップリングは、好ましくはペプチド化学から知られる方法（例えば、Houben
-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照）を用いて、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又
はエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾ
ール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(
HBTU)若しくは-テトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イ
ル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(BOP)のようなカルボジイミドを用いて行われる。所望により、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベン
ゾトリアジン(HOObt)を添加することによって、如何なる起こりうるラセミ化も
、さらに抑制することができ、或いは反応速度を高めることができる。カップリ
ングは、普通に等モル量のカップリング成分及びカップリング試薬で、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、
ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はそれらの混合物のよ
うな溶媒中、かつ-30〜+30℃、好ましくは-20〜+20℃の温度で行われる。必要な
らば、N-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)(Hunig塩基)を追加の補助塩基とし
て用いると好ましい。
【００５８】 一般式Ｉの化合物を合成するためのさらに別のカップリング法として、いわゆ
る無水物法が使用される（M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verl
ag 1988, p. 58-59;M.Bodanszky,"Principles of Peptide Synthesis", Springe
r-Verlag 1984, p.21-27参照)。この混合無水物法のVaughan変形が好ましく（J.
R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、4-メチルモルフォリ
ン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下、イソブチルクロロカーボネ
ートを用いて、任意にＮ2-保護された、カップリングすべきα-アミノ酸とモノ
イソブチルカーボネートの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製及びそ
のアミンとのカップリングは、上記溶媒を用い、かつ-20〜+20℃、好ましくは０
〜+20℃の温度で、ワンポットプロセスで行われる。
【００５９】 ｆ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
てよい基の１つを表し、 又はＺ1が下記一般式の二価基であって、
【化２９】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表し、かつ Ｚ3がカルボニル基を表す場合の化合物を調製するため： 下記一般式の化合物であって、
【化３０】 式中、 Ｒ1が上記定義通りであり、かつ Ｎｕが脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、該
アルキル部分に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、任意
に塩素若しくは臭素原子によって、メチル若しくはニトロ基によって、一-、二-
又は三置換され、かつこれら置換基は同一又は異なってよい、フェニルスルホニ
ルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基、1H-イミダゾール-1-イル、任意
に該炭素骨格内で１若しくは２個のメチル基で置換された1H-ピラゾール-1-イル
、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4
-テトラアゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニ
トロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフ
ェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソ
ピリジン-1-イルオキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジ
ルオキシ、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ又はアジド基を表す化合物を、
下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｈ (IX)， 式中、 Ｒが上記定義通りであり、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
てよい基の１つ、又は下記一般式の二価基であって、
【化３１】 式中、 ｍ及びｎが相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表す二価基を意味し、かつ
Ｚ3がカルボニル基を表す場合の化合物とカップリングさせる。
【００６０】 反応は、Schotten-Baumann又はEinhorn条件下、すなわち、成分を少なくとも
１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で
、かつ任意に溶媒の存在下で行われる。使用する補助塩基は、好ましくはアルカ
リ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム又は
酢酸カリウム、及び三級アミン、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、
キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシ
クロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシ
クロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は、例えばジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はそれらの混合物でよく;補助
塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の
炭酸塩又は酢酸塩を使用する場合は、共溶媒として反応混合物に水を加えてもよ
い。
【００６１】 ｇ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｒ及びＲ1が上記定義通りであり、但し、それらは如何なる自由なアミノ基も保
有してはならず、 Ｚ1がカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
てよい基の１つを表し、 かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化合物を調製するため： 下記一般式のアミンであって、 Ｒ''-Ｈ (XI)， 式中、 Ｒ''がＲについて前述した意味を有し、但し、該基は自由なアミノ基を含有しな
いアミンを、 下記一般式であって、
【化３２】 式中、 Ｘ1が求核基、好ましくは1H-イミダゾール-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル、トリクロロメトキシ又は2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル基を意味する場
合の炭酸誘導体と、 及び下記一般式の化合物であって、 Ｈ-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1' (XIII)， 式中、 基Ｒ1'がＲ1について前述した意味を有し、但し、該基は自由なアミノ基を含有
せず、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
てよい基の１つを表し、 かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化合物と反応させる。
【００６２】 理論的に２工程反応であるこの反応は、通常ワンポットプロセスとして行われ
、好ましくは、適切な溶媒中、第１工程では、より低温で、２成分XI又はXIIIの
１つを等モル量の炭酸誘導体と反応させ、それから少なくとも等モル量の、もう
一方の成分XIII又はXIを添加し、かつ温度を上げて反応を完了させる。ビス-(ト
リクロロメチル)-カーボネートとの反応は、好ましくは少なくとも２当量の（ビ
ス-(トリクロロメチル)-カーボネートに基づいて）三級塩基、例えば、トリエチ
ルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4,
3,0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデカ-7-エンの存在下で行われる。無水物であるべき溶媒の例として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン又はアセト
ニトリルが挙げられ；ビス-(トリクロロメチル)-カーボネートをカルボニル成分
として用いる場合は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロメタン又はトリクロロエチ
レンのような無水クロロ炭化水素が好ましい。第１反応工程の反応温度は、-30
〜+25℃、好ましくは-5〜+10℃であり、第２反応工程では、+15℃と使用する溶
媒の沸点との間の温度、好ましくは+20℃〜+70℃である(H. A. Staab and W. Ro
hr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden
der Praparativen Organischen Chemie, Vol. V, p. 53 - 93, Verlag Chemie,
Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer and R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 193
7 - 1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura
, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983)参照)。
【００６３】 ｈ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒ及びＲ1の少なくとも１つが１個
以上のカルボキシ基を含有する化合物を調製するため： 下記一般式であって、 Ｒa-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1a (Ia)， 式中、 Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が上記定義通りであり、かつ Ｒa及びＲ1aが、それぞれＲ及びＲ1について上述されている意味を有し、但し、
これら基の少なくとも１個が、少なくとも１個以上のアルコキシカルボニル基を
含むことを条件とするカルボン酸エステルのアルカリ鹸化、 その後、任意に有機又は無機の希酸で処理して、最初に生成した塩からベースの
カルボン酸を遊離させる。
【００６４】 一般式(Ia)のエステルのアルカリ鹸化のため、水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム及び水酸化カリウムが好ましいが；水酸化セシウムのような他のアルカリ金
属の水酸化物、又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリウム、又は
水酸化テトラアルキルアンモニウムも好適である。本手順は、水性溶媒中かつ有
利には水混和性共溶媒、好ましくはメタノール、エタノール若しくは2-エトキシ
エタノールのようなアルコール、又はテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサ
ンのようなエーテルを加えて行われる。アルカリ鹸化に好適な温度は、-10℃と
使用する水／溶媒混合物の沸点との間であるが、周囲温度が好ましい。最初に生
成する塩からベースのカルボン酸を遊離させるためには、水性の有機又は無機の
希酸、例えば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸及びリン酸が好適
である。
【００６５】 ｉ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒ及びＲ1の少なくとも１つが１個
以上のアミノ基を含有する化合物を調製するため： 下記一般式であって、 Ｒb-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1b (Ib)， 式中、 Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は上記定義通りであり、 Ｒb及びＲ1bは、それぞれＲ及びＲ1について上述されている意味を有し、但しＲ b がアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、シクロアルカンカルボニルアミノ又
はベンゾイルアミノ基によって置換され、及び／又はＲ1bがアセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ又はベンゾイルアミノ基によって置換されていることを条件と
するアシルアミンを酸加水分解する。
【００６６】 この酸加水分解は、塩酸、臭化水素酸、トリクロロ酢酸又は硫酸のような水性
の有機又は無機酸を半濃縮に希釈して用い、かつメタノール、エタノール、酢酸
又はジオキサンのような共溶媒の存在下又は非存在下で行われる。好適な温度は
、周囲温度と100℃との間であり；使用する溶媒混合物の沸点が好ましい。
【００６７】 ｊ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが１又は２個の一級又は二級アミ
ノ基を含有する化合物を調製するため： 下記一般式であって、 Ｒc-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (Ic)， 式中、 Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は上記定義通りであり、かつ Ｒcは、Ｒについて上述されている意味を有し、但しこの基は、ｔ-アルコキシカ
ルボニル基で置換された１又は２個の一級又は二級アミノ基を含むことを条件と
する化合物の加酸分解である。
【００６８】 トリフルオロ酢酸による加酸分解が好ましく、不活性溶媒、例えばジクロロメ
タンと共に或いは無しで、かつ好ましくは水の非存在下で作業する。好適な温度
は、-50〜+90℃、好ましくは０℃〜室温である。一般式(Ic)の化合物のメタノー
ル性塩酸溶液による還流条件下での加酸分解の実行も良好であることが判明して
いるが、実験により、カルボキサミドに対する攻撃及びエステル機能を完全には
除去できないことがわかり、このため、この方法では一般的にトリフルオロ酢酸
変形が選択される。
【００６９】 ｋ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1及びＺ3がそれぞれカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-(CH2)2-を表し、かつ 基Ｒ1が、結合箇所に対して４位に三級アミノ基を持っているが、上述したよう
に別なふうに置換されていてよいフェニル基を表す場合の化合物を調製するため
： 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1d (Id)， 式中、 Ｒが上記定義通りであり、 Ｚ1及びＺ3がそれぞれカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-(CH2)2-を表し、かつ 基Ｒ1dが、結合箇所に対して４位に、求核的に交換可能な機能、好ましくはフッ
素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子を持っているが、上述したように別なふうに
置換されていてもよいフェニル基を表す場合の化合物の、 対応アミン、例えばジメチルアミン、ピペリジン、1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)ピペラジン、[4,1']ビピペリジニル、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピペリジ
ン 又は4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラジニル]ピペリジンによる求
核芳香族置換である（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Third Editi
on, page 576-578, published by John Wiley & Sons, New York-Chichester-Br
isbane-Toronto-Singapore, 1985参照)。
【００７０】 この反応は、溶媒として過剰な二級ジアルキルアミンの存在下、又はジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド又はスルホランのような双極性の中性溶媒
を用い、かつ50〜160℃、好ましくは70〜140℃の温度で行われる。反応混合物に
炭酸カリウムを添加することも有利である。
【００７１】 ｌ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが該炭素骨格内で、アミノカルボ
ニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基によって、
均等に一-、二-又は三置換されている場合の化合物を調製するため： 下記一般式の化合物であって、 Ｒe-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (Ie)， 式中、 基Ｒeが、上記Ｒに対する意味を有し、但し、Ｒeは、該炭素骨格内でカルボキシ
基によって、一-、二-又は三置換されていることを条件とし、かつＲ1、Ｚ1、Ｚ 2 及びＺ3が上記定義通りである場合の化合物を、 アンモニア又は対応アルキルアミン、例えばエタノールアミン、若しくはジアル
キルアミン、例えば1-メチルピペラジン若しくはモルフォリンとカップリングさ
せる。
【００７２】 カップリングは、ぺプチド化学から既知の方法を用いて（例えば、Houben-Wey
l, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2を参照されたい。）、例えば
、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)
又はエチル(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド
、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベン
ゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(BOP)を用いて行うことが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリア
ジン(HOObt)を添加することにより、所望される場合には起こり得るラセミ化が
更に抑えることができ、反応速度も増加し得る。カップリングは、通常、等モル
量のカップリング成分又はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリ
ドン(NMP)又はその混合物のような溶媒中のカップリング剤と-30〜+30℃、好ま
しくは-20〜+20℃の温度で行われる。必要な場合には、N-エチルジイソプロピル
アミン(DIEA) (ヒューニッヒ塩基)が補助塩基として追加されることが好ましい
。
【００７３】 いわゆる無水物法は、一般式Iの化合物を合成するカップリング法として用い
られている（M. Bodanszky,『ぺプチド化学』, Springer-Verlag 1988, p. 58-5
9; M. Bodanszky,『ぺプチド合成の原理』, Springer-Verlag 1984, p. 21-27を
参照されたい。）混合無水物法のVaugha変形も好ましく(J.R. Vaughan Jr., J.
Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))、カップリングされるべきN2-保護されてい
てもよいα-アミノ酸とモノイソブチルカーボネートの混合無水物が4-メチルモ
ルホリン又は4-エチルモルホリンのような塩基の存在下にイソブチルクロロカー
ボネートを用いて得られる。この混合無水物の調製とアミンによるカップリング
は、ワンポット法で上記溶媒を用いて-20〜+20℃、好ましくは0〜+20℃の温度で
行われる。
【００７４】 m) 基Rが炭素骨格にアセチルアミノ基で又は炭素骨格にアセチルアミノ基で置換
され、同時にアザ窒素原子の1つがアセチル基で置換されている一般式Iの化合物
を調製するために、 酢酸無水物を下記一般式 Rf-Z1-Z2-Z3-R1 (If) （式中、R1、Z1、Z2及びZ3は上で定義した通りであり、 基Rfは炭素骨格にアミノ基で置換されているという条件で上記Rの意味である。
） を有する化合物でアミノ分解する。 アミノ分解反応は、水又は不活性溶媒、通常は極性の水混和性溶媒、例えば、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ピリジン、酢酸又はジメチルホルムアミ
ド、又はその混合物中0℃〜100℃の温度で行われる。炭素骨格にアミノ基の選択
的アセチル化を得るために、溶媒としてメタノール又はエタノールのようなアル
コールを用いること及び手順を周囲温度で行うことが好ましい。
【００７５】 n) 基Rが炭素骨格にアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、シクロアルカン
カルボニルアミノ基又はベンゾイルアミノ基で置換されているという条件で上で
定義した通りである一般式Iの化合物を調製するために、 下記一般式
【００７６】
【化３３】
【００７７】 （式中、RGはメチル基、エチル基、シクロアルキ基又はフェニル基であり、Nuは
ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分に炭
素原子1〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、塩素原子又は臭素原
子で又はメチル基又はニトロ基でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいフェニ
ルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基のような脱離基であり、
ここで、置換基は同じでも異なってもよく、1H-イミダゾリル-1-イル基、炭素骨
格に1又は2個のメチル基で置換されていてもよい1H-ピラゾール-1-イル基、1H-1
,2,4-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3,4-
テトラゾール-1-イル基、ビニル基、プロパルギル基、p-ニトロフェニル基、2,4
-ジニトロフェニル基、トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペン
タフルオロフェニル基、ピラニル又はピリジニル基、ジメチルアミニルオキシ基
、2(1H)-オキソピリジン-1-イルオキシ基、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキ
シ基、フタルイミジルオキシ基、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ基又はア
ジド基である。） を有する化合物と下記一般式 Rf-Z1-Z2-Z3-R1 (If) （式中、R1、Z1、Z2及びZ3は上で定義した通りであり、 基Rfは炭素骨格にアミノ基で置換されているという条件で上記Rの意味である。
） を有する化合物とをカップリングする。
【００７８】 反応は、ショッテン・バウマン又はアインホルン条件下で行われる。即ち、成
分を少なくとも1当量の補助塩基の存在下に-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃+30
℃の温度で、任意により溶媒の存在下に反応させる。用いられる補助塩基は、好
ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例え
ば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、又は第三級アミン、例えば、ピリジン、
2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロ
ピルアミン、N-エチルジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オ
クタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであり、用いられる溶媒
は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又
はその混合物であってもよい。補助塩基としてアルカリ金属水酸化物又はアルカ
リ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属酢酸塩を用いる場合
には、水を共溶媒として反応混合液に添加してもよい。
【００７９】 o) 基Rが炭素骨格にアミノカルボニルアミノ基で置換されているという条件で上
で定義された通りである一般式Iの化合物を調製するために、 下記一般式 Rf-Z1-Z2-Z3-R1 (If) （式中、R1、Z1、Z2及びZ3は上で定義した通りであり、 基Rfは炭素骨格にアミノ基で置換されているという条件で上記Rを意味する。) を有する化合物と、アルカリ金属シアン酸塩、例えば、シアン酸ナトリウム又は
シアン酸カリウムと希釈した無機酸、例えば、塩酸又は硫酸からその場で生成し
たシアン酸とを反応させる。反応は、適切な水混和性溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン又は1,4-ジオキサン中で、共溶媒として水を用いて行われる。適切な
反応温度は、-5〜+50℃、好ましくは0〜+25℃である。
【００８０】 p) 基Rが炭素骨格にアミノメチル基で置換されているという条件で上で定義した
通りであり、Z2が基-CH=CH-を除いた上記意味を有する一般式Iの化合物を調製す
るために、 下記一般式 Rg-Z1-Z2-Z3-R1 (Ig) （式中、R1、Z1、Z2及びZ3は上で定義した通りであり、Rgは炭素骨格にニトリル
基で置換されているという条件で上記Rを意味する。） を有する化合物を接触水素添加する。
【００８１】 ニッケル触媒とパラジウム触媒、例えば、ラネーニッケル(R-Ni)、パラジウム
/木炭又は水素化ホウ素ナトリウムで還元したニッケル又はホウ化ニッケルは触
媒作用に適切である(Paul, Buisson & Joseph, Ind. Eng. Chem. 44, 1006 (195
2); Brown, J. C. S. Chem. Commun. 1969, 952, J. Org. Chem. 35, 1900 (197
3); Brown & Ahuja, J. Org. Chem. 38, 2226 (1973), J. C. S. Chem. Commun.
1973, 553; Schreifels, Maybury & Swartz, J. Org. Chem. 46, 1263 (1981);
Nakao & Fujishige, Chem. Lett. 1981, 925; Nakao, Chem. Lett. 1982, 997)
。一般的には、中性又はわずかにアルカリ媒体中で使用するのに適しているが、
通常はアンモニアを反応混合液に添加することが有利である。パラジウム触媒は
、酸条件、即ち、塩酸、硫酸又はリン酸の存在下に一般式Igの化合物を水素添加
するのに適している。 ニッケル触媒は一般的には40〜100℃の少し高い温度を必
要とするが、問題の水素添加は上記パラジウム触媒を用いて周囲温度で巧く行わ
れ得る。 適切な水素圧は常圧〜250 barであるが、触媒としてパラジウム/木炭を用いる
場合には、10 barまでの圧力が好ましい。適切な溶媒は、アルコール、メタノー
ル又はエタノール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサン
、又はエステル、例えば、酢酸メチル又は酢酸エチルである。出発物質IgのZ1-Z 2 -Z3-Z4-Z5に存在していてもよいC=C二重結合は水素添加で飽和する。
【００８２】 q) Rが4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-チオキソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル基
又は4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-シアノイミノキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル
基である一般式Iの化合物を調製するために、 下記一般式
【００８３】
【化３４】
【００８４】 （式中、R1、Z1、Z2及びZ3は上で定義した通りである。） を有するジアミンと炭酸誘導体の1種、N,N'-チオカルボニルジイミダゾール又は
シアノイミノジフェニルカーボネートとを反応させる。反応は、20℃〜+100℃、
好ましくは+40℃〜+120℃の温度で不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はその混合物を用いて行われる。 本発明の一般式Iのアリールアルカン、アリールアルケン又はアリールアザア
ルカンは、ある場合にはキラル中心を有する。ある条件で-Z1-Z2-Z3-鎖内に存在
していてもよいC=C結合の結果として、化合物の一部は2つの幾何異性体として存
在させることができる。上記方法は、主に(E)異性体を生成する。本発明は、個
々の異性体又はその混合物を包含している。 異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、適切な溶媒から分別結晶、高圧液
体又はカラムクロマトグラフィーによりキラル又は好ましくは非キラル相を用い
て分離することができる。
【００８５】 一般式(I)によって包含されるラセミ体は、例えば、適切なキラル固定相（例
えば、キラルAGP、キラルパックAD)によるHPLCで分離することができる。酸性又
は塩基性機能を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又
は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-モノメチルタートレート又は(+)-カンフ
ァスルホン酸、又は光学的に活性な塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルア
ミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させる際に生成
するジアステレオマーの光学的に活性な塩によって分離され得る。 異性体を分離する慣用の方法によれば、一般式(I)の化合物のラセミ体と上記
光学的に活性な酸又は塩基の1種とを溶媒中等モル量で反応させ、得られた結晶
性のジアステレオマーの光学的に活性な塩は異なる溶解度を用いて分離される。
この反応は、塩の溶解度の点で十分に異なっていればいかなる種類の溶媒でも行
うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物が、例え
ば、50:50の容量比で用いられる。次に、光学的に活性な塩のそれぞれを水に溶
解し、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリ
ウム溶液のような塩基で中和し、このようにして対応する遊離化合物が(+)又は(
-)形で得られる。
【００８６】 一般式Iによって包含される(R)又は(S)エナンチオマー単独又は2つの光学的に
活性なジアステレオマー化合物の混合物は、上記合成を適切な反応成分と(R)又
は(S)配置で行うことにより得ることができる。 一般式Iの化合物の合成に必要とされる一般式V、VIII、X、XII、XIII又はXIV
の出発物質は、市販で入手でき、文献から既知の方法で調製することもできる。
一般式IV、IVa及びXIの化合物は国際出願第98/11128号に記載され、その中に記
載されている方法と同じように調製される。一般式IXの化合物は、一般式IVの化
合物から文献から既知の方法と同じように容易に得ることができる。一般式Ia、
Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、I'及びXVの化合物は、本出願に記載されている方法を
用いて容易に得ることができる。一般式VIの4-アリール-4-オキソブタン酸は、
文献から既知の方法と同じように容易に調製することができ、4-アリール-4-オ
キソ-2-ブテン酸の接触水素添加によって得ることもでき、酸条件下でグリオキ
シル酸無水物と縮合することによ公開されたドイツ特許出願第2 047 806号及び
同第2 103 749号に記載された方法によって適切なアルカノフェノンから合成す
ることもできる。一般式VIIの化合物は、VIから文献から既知の常法によって得
ることができる。
【００８７】 得られた一般式Iの化合物は、適切な塩基性機能を有する場合には、特に医薬
用に無機酸又は有機酸と生理的に許容しうる塩に変換することができる。適切な
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。 更に、式(I)の新規な化合物が酸機能、、例えば、カルボキシ基を有する場合
には、無機塩基又は有機塩基と酸付加塩に、特に医薬用に生理的に許容しうる付
加塩に変換することができる。このために適した塩基としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミ
ンが挙げられる。 一般式Iの新規な化合物及びその生理的に許容しうる塩は、CGRP拮抗特性を有
し、CGRP受容体結合実験において親和性が良好である。これらの化合物は、下記
の薬理学的試験系においてCGRP拮抗特性を示している。 ヒトCGRP受容体に対する一般式Iの化合物の親和性及び拮抗特性を証明するた
めに次の実験を行った。
【００８８】A. SK-N-MCによる結合実験 (ヒトCGRP受容体を発現させる) SK-N-MC細胞を『ダルベッコの修飾イーグル培地』中で培養する。培地を密集
培養物から取り除く。細胞を緩衝液(ギブコ(Gibco) 041-04190 M)で2回洗浄し、
0.02% EDTAと混合したPBS緩衝液を加えることにより離し、遠心分離により単離
する。20 mlの『平衡塩溶液』[BSS (mM): NaCl 120、KCl 5.4、NaHCO3 16.2、Mg
SO4 0.8、NaHPO4 1.0、CaCl2 1.8、D-グルコース 5.5、HEPES 30、pH 7.40]に再
懸濁した後、細胞を100×gで2回遠心分離し、BSSに再懸濁する。細胞数を求めた
後、細胞をウルトラ・タラックス(Ultra-Turrax)を用いてホモジナイズし、3000
×gで10分間遠心分離する。上清を捨て、沈降物を1% ウシ血清アルブミンと0.1%
バシトラシンで強化したトリス緩衝液（10 mMトリス、50 mM NaCl、5 mM MgCl2 、1 mM EDTA、pH 7.40）中で再遠心分離し、再懸濁する（1 ml/1000000細胞）。
ホモジナイズした産物を-80℃に凍結する。膜標品は、これらの条件下で6週間以
上安定である。
【００８９】 解凍後、ホモジナイズした産物を分析緩衝液(50 mMトリス、150 mM NaCl、5 m
M MgCl2、1 mM EDTA、pH 7.40)で1:10に希釈し、ウルトラタラックスで30秒間ホ
モジナイズする。230μlのホモジナイズした産物を50 pM 125Iヨードチロシル・
カルシトニン・遺伝子関連ぺプチド(アマシャム)及び全量250μl中の増加濃度の
試験物質と周囲温度で180分間インキュベートする。セルハーベスターを用いて
ポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/Bガラス繊維フィルターで急速ろ過する
ことによりインキュベーションを終える。γカウンターを用いてタンパク質結合
放射能を測定する。非特異結合を、インキュベーション中の1μMヒトCGRPαの存
在下の結合放射能として定義する。 コンピュータ援用非直線曲線整合を用いて濃度結合曲線を分析する。 記載された試験において一般式Iの化合物のIC50値は≦10000 nMである。
【００９０】B. SK-N-MC細胞におけるCGRP拮抗 SK-N-MC細胞(100万細胞)を250μlインキュベーションバッファー(ハンクスのH
EPES、1 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、1% BSA、pH 7.4)で2回洗浄し、
37℃で15分間前インキュベートする。アゴニストとしてCGRP (10μl)を増加濃度
(10-11〜10-6 M)で添加した後、又は更にその物質を3〜4の異なる濃度で添加し
た後、混合物を更に15分間インキュベートする。 次に細胞内cAMPを20μlの1M HClを添加し、遠心分離(2000×g、4℃、15分間)
することにより抽出する。上清を液体窒素で凍結し、-20℃で貯蔵する。 試料のcAMP内容物をラジオイムノアッセイ(Messrs. アマシャム)で定量し、ア
ンタゴニスト的に作用する物質のpA2値をグラフ的に定量する。 一般式Iの化合物の、記載された試験管内試験モデルにおけるCGRP-アンタゴニ
スト特性は10-11〜10-5 Mの用量範囲にある。
【００９１】 従って、薬理学的性質の観点から一般式Iの化合物又はその生理的に許容しう
る酸又は塩基との塩は、頭痛、特に偏頭痛又は群発頭痛の急性又は予防治療に適
している。更に、一般式Iの化合物は、次の疾患: インスリン非依存性糖尿病（
『NIDDM』）、心臓血管疾患、モルヒネ耐性、皮膚疾患、特に熱又は放射線によ
る皮膚損傷、例えば、日焼け、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(関節炎)
、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度の血管拡張に随伴する疾患又は
組織を通る血液循環の結果としての減少、例えば、ショックや敗血症に対して確
実な効果がある。血管拡張や血液量増加によるエストロゲン欠乏女性における更
年期顔面潮紅の症状には、本出願のCGRPアンタゴニストが予防的かつ急性治療的
能力でうまく働きかけ、この治療法は副作用の存在しないことによりホルモン置
換と区別される。更に、一般式Iの化合物は全身疼痛免荷作用を有する。
【００９２】 対応する効果を得るために必要とされる用量は、静脈内又は皮下に投与した場
合、便利には0.001〜30 mg/kg体重、好ましくは0.01〜5 mg/kg体重、経口、経鼻
又は吸入でそれぞれの場合に1日1〜3回投与される場合、0.01〜50 mg/kg体重、
好ましくは0.1〜30 mg/kg体重である。 このために、本発明に従って調製した一般式Iの化合物は、任意により他の活
性物質、例えば、制吐剤、プロキネチクス、神経弛緩剤、抗うつ剤、ニューロキ
ニン拮抗剤、抗痙攣剤、ヒスタミン-H1受容体拮抗剤、抗ムスカリン剤、β遮断
剤、α作動剤又はα拮抗剤、バッカクアルカロイド、弱い鎮痛剤、非ステロイド
系抗炎症剤、コルチコステロイド、カルシウム拮抗剤、5-HT1D作動剤又は他の抗
偏頭痛剤と組合わせ、1種以上の慣用の担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンス
ターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノー
ル、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、ポリエ
チレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース
又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はその適切な混合物と共に、慣用のガレノス
製剤、例えば、素錠剤又はコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液
剤、定量投与エアゾール剤又は坐剤に処方することができる。
【００９３】 従って、上記組合わせに用いることができる活性物質は、例えば、メロキシカ
ム、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプロミド、ドムペリドン、
ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、デキサメ
タゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、プロプラノ
ロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピ
ン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、リドカイン、ジルチア
ゼム又はスマトリプタン又は他の5-HT1D 作動剤、例えば、ナラトリプタン、ゾ
ルミトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタン又はエレトリプタンが挙げら
れる。これらの活性物質の用量は、便利には奨められる最低用量の1/5から通常
奨められる用量の1/1まで、例えば、20〜100 mgのスマトリプタンが都合がよい
。 本発明は、更に、抗体の生産と精製(アフィニティクロマトグラフィーによる)
のための有効なアジュバントとして又は適切な放射性標識、例えば、125I又は13 1 Iで直接標識することにより又は適切な前駆体にトリチウムを入れることによる
、例えば、ハロゲン原子をトリチウムで置き換えることによる放射性標識後のRI
A及びELISA分析において有効なアジュバントとして、又は神経伝達物質研究にお
ける診断用又は分析用アジュバントとしての一般式Iの化合物の使用に関する。 次の実施例は、本発明を具体的に説明するものである。
【００９４】予備的所見: 十分な元素分析、IR、UV、1H-NMR及び一般的には質量スペクトルもすべての化
合物について得た。特にことわらない限り、レディーメードのシリカゲルTLCプ
レート60 F254 (E. Merck, ダルムシュタット、商品No. 5729)を用いてチャンバ
を飽和させずにRf値を得た。立体配置に関して詳細な情報を示さない場合には、
純粋なエナンチオマーであるか又は部分的又は完全なラセミ化が起こったかは明
らかではない。クロマトグラフィーに次の溶離液又は溶離液の混合物を用いた。
El A = 酢酸エチル/メタノール 100/5 v/v El B = 酢酸エチル/メタノール 80/20 v/v El C = 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア 80/20/1 v/v/v El D = ジクロロメタン/シクロヘキサン/メタノール/濃アンモニア 350/75/75/10 v/v/v/v
【００９５】 El E = 酢酸エチル/氷酢酸 99/1 v/v El F = 酢酸エチル/メタノール/氷酢酸 90/10/1 v/v/v El G = ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 90/10/1 v/v/v El H = 石油エーテル/酢酸エチル 1/1 v/v El I = ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸 90/10/1.5 v/v/v El K = ジクロロメタン/イソプロパノール 9/1 v/v El L = 酢酸エチル/メタノール 9/1 v/v El M = ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 75/25/5 v/v/v El N = ジクロロメタン/酢酸エチル 1/1 v/v El O = ジクロロメタン/メタノール 95/5 v/v
【００９６】 実験の説明において次の略号を用いる。 Mp.: 融点 (D): (分解) DIEA: N,N-ジシソプロピルエチルアミン Boc: (1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボレート HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 CDT: 1,1'-カルボニルジ(1,2,4-トリアゾール) THF: テトラヒドロフラン DMF: ジメチルホルムアミド EE: 酢酸エチル PE: 石油エーテル LM: 溶媒 I. No.: 商品番号 実施例に用いられる文字及び数字からなる記号の意味を次に纏める。
【００９７】
【化３５】
【００９８】
【化３６】
【００９９】
【化３７】
【０１００】
【化３８】
【０１０１】
【化３９】
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】
【化４１】
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】
【化４３】
【０１０６】 A. 中間化合物の調製実施例 A1 1-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-クロロ-1-ブタノン 115 ml (2.107モル)の臭素を1700 mlの氷酢酸と850 mlの水の混合液中の262 g
(1.119モル)の1-(4-アミノフェニル)-4-クロロ-1-ブタノン塩酸塩 (塩基: m.p.
88-89℃ (分解)、塩酸塩: m.p. 164-167℃ (分解)、1-(4-アセチルアミノフェ
ニル)-4-クロロ-1-ブタノンと半濃縮塩酸と反応させることにより調製)の溶液に
撹拌しながら氷水で外部冷却しながら滴下した。生じた沈殿を吸引ろ過し、170
mlの氷酢酸と85 mlの水の氷冷却混合液で2回十分に洗浄し、次に純粋な水で洗浄
し、減圧下40℃の温度で乾燥した。収量: 293 g (理論値の74 %) M.p.: 83〜8
4℃
【０１０７】実施例 A2 下記一般構造を有する化合物の調製
【０１０８】
【化４４】
【０１０９】(E)-4-(3,5-ジブロモ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-2-ブテン酸 14.8 g (50.12ミリモル)の3,5-ジブロモ-4-フルオロアセトフェノン、6.9 g (
74.92ミリモル)のグリオキシル酸水和物及び150 ml 氷酢酸の混合液を20時間還
流した。氷酢酸を半分留去し、次に黄色沈殿が生じるまで冷却した混合液に水を
添加した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で十分に洗浄し、恒量が得られるま
で循環空気乾燥器で乾燥した。エタノールから再結晶した後、4.9 g (理論値の2
8 %)のわずかに黄色がかった結晶を得た。Rf 0.82 (El F)。 IR (KBr): 1705, 1672 (C=O) MS : ESI: (M-H)- = 348/350/352 (Br2) 同様に次の化合物を得た。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
【表２】
【０１１２】実施例 A3 下記一般構造式を有する化合物の調製
【０１１３】
【化４５】
【０１１４】4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-オキソブタン酸 200 mlのエタノールと25 mlのテトラヒドロフランの混合液中の6.2 g (0.023
モル)の(E)-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-2-ブテン酸の溶液を、
1.0 gの10% 白金/木炭の存在下に3 bar（50 psi）の圧力下に周囲温度で水素の
取込みが完了するまで水素添加した。触媒と溶媒を除去した後に残存している残
留物が自然に結晶化し、ジイソプロピルエーテルで十分に洗浄した後に1.7 g (
理論値の27 %)の無色の結晶を得た。m.p. 108-110℃, Rf 0.73 (El F)。 IR (KBr): 1711, 1687 (C=O) cm-1 MS : ESI: (M-H)- = 273/275 (Br) 同様に次の化合物を得た。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】実施例 A4 4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブタン酸 150 ml 氷酢酸中の73.7 g (0.461モル)の臭素の溶液を、500 mlの80% 酢酸中
の50.0 g (0.213モル)の4-(4-アセチルアミノフェニル)-4-オキソブタン酸の溶
液に周囲温度で滴下した。その混合液を最後に50℃まで更に30分間加熱した。冷
却後に生じた沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、循環空気乾燥器で
40℃において乾燥した。m.p. 200〜202℃を有する所望の化合物を33.1 g (理論
値の44 %)の収量で得た。 MS : M+ = 349/351/353 (Br2) IR (KBr): 3487.1, 3382.9 (NH2); 1701.1, 1672.2 (C=O) cm-1 同様に次の化合物を得た。
【０１１７】
【表４】
【０１１８】実施例 A5 (3,5-ジブロモ-4-フルオロフェニル)エタノン及び(3-ブロモ-4-フルオロフェニ
ル)エタノン 69 g (0.5モル)のp-フルオロアセトフェノンを200.0 g (1.5モル)の微粉末の
塩化アルミニウムに撹拌しながら滴下し、その間混合液を70℃まで加熱した。そ
れを75〜80℃に更に20分間保ち、次にこの温度で2.5時間以内に184 g (1.15モル
)の臭素を添加した。最後に、得られた混合液を90℃で更に3時間加熱した。冷却
し、脱色した後、混合液を水とtert-ブチルメチルエーテルに分けた。有機相を
処理して130 gの褐色〜黒色の油状物を得、これを溶離液としてシリカゲルによ
り2画分に分離した。 a）41.2 g (理論値の28 %)の無色の結晶、m.p. 59〜62℃、Rf = 0.53 (トルエン
)を分光法により1-(3,5-ジブロモ-4-フルオロフェニル)-1-エタノンとして同定
した。 IR (KBr): 1685 (C=O) cm-1 MS : M+ = 294/296/298 (Br2) b）46.0 g (理論値の42 %)の無色の結晶、m.p. 52〜55℃、Rf = 0.41 (トルエン
)を分光法により1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1-エタノンとして同定した
。 IR (KBr): 1682 (C=O) cm-1 MS : M+ = 216/218 (Br) 同様に次の化合物を得た。
【０１１９】
【表５】
【０１２０】実施例 A6 γ-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-ブタン酸 テトラヒドロフランの存在下にメチルγ-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-5-ブ
タノエート、水酸化リチウム及び水から実施例5と同じように理論値の78 %の収
率で調製した。無色の結晶、m.p. 251〜255℃ (分解) IR (KBr): 1672.2 (C=O) cm-1 同様に次の化合物を得た。
【０１２１】
【表６】
【０１２２】実施例 A7 4-(3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブタン酸 50 mlの1N水性硫酸中の3.5 g (0.01モル)の4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニ
ル)-4-オキソブタン酸の溶液を、10 mlの水中の0.76 g (0.011モル)の亜硝酸ナ
トリウムで-5〜0℃の反応温度を維持しながら滴下処理した。その混合液を0℃の
温度で更に30分間撹拌し、次に同じ温度を維持しながら50 mlの次亜リン酸を滴
下し、0℃の温度で更に1時間撹拌した。その混合液を脱色し、無色の結晶性物質
を沈殿した。その混合液を100 mlの水で希釈し、生じた沈殿を吸引ろ過し、水で
十分に洗浄し、次に循環空気乾燥器で乾燥した。3.1 g (理論値の92 %)の無色の
結晶を得た。m.p. 137〜138℃。 IR (KBr): 1705.0 (C=O) cm-1 MS : M+ = 334/336/338 (Br2)
【０１２３】実施例 A8 1-[[1.4']ビピペリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-4-(3-トリフルオロメチルフェ ニル)-2(2H)-イミダゾロンビス(トリフルオロアセテート) 溶媒としてジクロロメタンの存在下に1-[1'-(ジメチルエトキシカルボニル)-[
1.4']ビピペリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル
)-2(2H)-イミダゾロンとトリフルオロ酢酸から理論値の71 %の収率で実施例７と
同じように調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 1679.7 (C=O) cm-1 MS : M+ = 394 同様に次の化合物を得た。
【０１２４】
【表７】
【０１２５】実施例 A9 4-アミノ-3-ブロモベンゼンブタン酸 0.13 g (0.008662モル)の4-アセチルアミノ-3-ブロモベンゼンブタン酸と10 m
lの濃塩酸の混合液を24時間還流した。冷却後に沈殿したRf 0.53 (溶離液: ジク
ロロメタン/メタノール 9/1 v/v)の無色の針晶結晶を分光法により所望の4-アミ
ノ-3-ブロモベンゼンブタン酸の塩酸塩として同定した。その結晶を少しの水に
溶解し、生じた溶液を炭酸カリウム濃縮溶液を用いてpH 6に調整した。沈殿を吸
引ろ過し、水洗し、循環空気乾燥器で60℃において乾燥した。収量: 1.35 g (理
論値の60 %)。 IR (KBr): 3440.8, 3357.9 (NH); 1693.4 (C=O) cm-1 同様に次の化合物を得た。
【０１２６】
【表８】
【０１２７】実施例 A10 3-{1-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン TBTUの存在下に3,4-ジクロロ-γ-オキソベンゼンブタン酸と3-(4-ピペリジニ
ル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノンから実施例2と同じように理論値の73 %の
収率で調製した。無色の結晶。m.p. 224〜226℃、Rf 0.15 (El EE)。 IR (KBr): 1666 (C=O) cm-1 MS : ESI: (M+H)+ = 482/484/486 (Cl2) 同様に次の化合物を得た。
【０１２８】
【表９】
【０１２９】実施例 A11 4-アセチルアミノベンゼンブタン酸 4-アミノベンゼンブタン酸と酢酸無水物から溶媒としてエタノールを用いた以
外は実施例10と同じように理論値の62 %収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 3342.4 (NH); 1714.6, 1643.4 (C=O) cm-1 溶媒を存在させず、触媒としてp-トルエンスルホン酸を用いた以外は同様に次
の化合物を得た。
【０１３０】
【表１０】
【０１３１】実施例 A12 3-[1'-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-[1.4']ビピペリジニル-4-イル]-5-(
フェニルメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン 5.5 g (20.2ミリモル)の3-(4-ピペリジニル)-5-(フェニルメチル)イミダゾリ
ジン-2,4-ジオン、4.0 g (20.1ミリモル)の1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル
)-4-ピペリジノン、8 ml (20ミリモル)のチタン(IV)イソプロポキシド及び100 m
lの無水エタノールの混合液を周囲温度で1時間撹拌した。次に、0.89 g (13.45
ミリモル)の95% ナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、氷酢酸を滴下してそ
の混合液をpH 5に調整し、周囲温度で一晩撹拌した。混合液を200 mlの水に撹拌
し、生じた沈殿から分離した。エタノールが除去されるまでろ液を減圧下で蒸発
させ、残っている水相を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで
徹底的に抽出した。抽出液を慣用的に処理して5.0 g (理論値の54 %)の無色の結
晶を得た。 IR (KBr): 1772, 1712 (C=O) cm-1 同様に次の化合物を得た。
【０１３２】
【表１１】
【０１３３】実施例 A13 N-(2-アミノフェニルメチル)-N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-1-(フェニ
ルメチル)-4-ピペリジンアミド 400 mlのジオキサン中の60.6 g (278ミリモル)のジ-tert-ブチルジカーボネー
トの溶液を80.0 g (270.8ミリモル)のN-(2-アミノフェニルメチル)-1-(フェニル
メチル)-4-ピペリジンアミド、39.2 ml (280ミリモル)のトリエチルアミン、500
mlのジオキサン及び450 mlの水の混合物に5〜10℃の反応温度を維持しながら2
時間以内に滴下した。その混合液を氷水で外部から冷却しながら更に3時間、次
に周囲温度で60時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で留去し、水性残留物を合計
1リットルの酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を200 m
lの水で1回、250 mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回及び200 mlの水で1回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。残っ
ている茶色がかった油状物を150 mlのジイソプロピルエーテルにに溶解し、放置
したときに約15時間後に無色の結晶を沈殿し、それを吸引ろ過し、乾燥した。収
量: 31.5 g (理論値の29 %)。 IR (KBr): 3438.8, 3363.7 (NH, NH2); 1666.4, 1639.4 (C=O) cm-1 同様に次の化合物を得た。
【０１３４】
【表１２】
【０１３５】実施例 A14 4-ジメチルアミノ-3-クロロアセトフェノン 9.45 g (0.05モル)の3,4-ジクロロアセトフェノン, 6.2 ml (0.1モル)のジメ
チルアミン及び2 mlのDIEAの混合液をオートクレーブで120℃の反応温度におい
て20時間撹拌した。冷却後、反応混合液をジクロロメタンと水に分け、有機相を
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し
た。残っている残留物を、まずトルエンで溶離し、次にtert-ブチルメチルエー
テルで溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。 適切
な溶出液を合わせ、通常の方法で処理した後に5.6 g (理論値の57 %)の所望の物
質を無色の油状物として得た。 IR (KBr): 1678 (C=O) cm-1 MS : (M+H)+ = 198/200 (Cl); (M+Na)+ = 220/222 (Cl); (2M+Na)+ = 417/
419 (Cl) 同様に次の化合物を得た。
【０１３６】
【表１３】
【０１３７】実施例 A15 1-(ジフェニルメチル)-3-[(2-ニトロフェニルメチル)アミノ]アゼチジン 45.0 g (0.189モル)の3-アミノ-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン、28.7 g (0
.190モル)の2-ニトロベンズアルデヒド及び280 mlのメタノールの混合液を周囲
温度で3時間撹拌した。次に、7.4 g (0.196モル)の水素化ホウ素ナトリウムを添
加し、続いて更に2時間後、更に6.0 gの水素化ホウ素ナトリウムと300 mlのメタ
ノールを添加し、更に16時間後に4.0 gの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混
合液を周囲温度で更に4時間撹拌した。その混合液を減圧下で蒸発により濃縮し
、残留物を200 ml ジクロロメタンと200 mlの水で処理した。それをろ過し、塩
化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒から分離した。残留物を溶離液と
してジクロロメタン/EE/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア (59/25/7.5/7.5/1
v/v/v/v/v)を用いたシリカゲル(30〜60μm)、次に溶離液としてジクロロメタン/
EE (1/1 v/v)を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。適切な
画分を処理した後、20.0 g (理論値の28 %)の所望の化合物を薄黄色の油状物と
して得た。 IR (KBr): 1342 (NO2) cm-1 MS : ESI: (M+H)+ = 374; (M+Na)+ = 396 同様に次の化合物を得た。
【０１３８】
【表１４】
【０１３９】実施例 A16 3-[(2-アミノフェニルメチル)アミノ]-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン 200 mlのメタノール中の20.0 g (0.5355モル)の1-(ジフェニルメチル)-3-[(2
-ニトロフェニルメチル)アミノ]アゼチジンの溶液を4 gの5% ロジウム/木炭の存
在下に周囲温度で5時間水素添加した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させ
ることにより濃縮した。17.7 g (理論値の96 %)の無色の非常に粘稠な油状物を
得、これを精製せずに更に処理した。 Rf = 0.75 (ジクロロメタン/EE/MeOH/シクロヘキサン/濃アンモニア 59/25/7.5/
7.5/1 v/v/v/v/v) MS: M+ = 343; ESI: (M+H)+ = 344; (M+Na)+ = 366 同様に次の化合物を得た。
【０１４０】
【表１５】
【０１４１】実施例 A17 3-{[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボ ニル}アゼチジン塩酸塩 100 mlのメタノールと2 mlの水中の2.07 g (4.0033ミリモル)の1-(ジフェニル
メチル)-3-{[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニ
ル]カルボニル}アゼチジン塩酸塩の溶液を、50℃の温度で0.5 gの10% パラジウ
ム/木炭の存在下に水素の取込みが終わるまで水素添加した。触媒と溶媒を除去
した後、1.36 g (理論値の97 %)の所望の化合物を無色の多孔性物質として得た
。 IR (KBr): 1652.9 (C=O) cm-1 MS : M+ = 314 同様に次の化合物を得た。
【０１４２】
【表１６】
【０１４３】
【表１７】
【０１４４】実施例 A18 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン 2.17 g (15.178ミリモル)の1-クロロエチルクロロカーボネートを100 mlの無
水塩化エチレン中の4.5 g (12.645ミリモル)の6-クロロ-3,4-ジヒドロ-3-[(1-(
フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2(1H)-キナゾリノンの溶液に添加し、混合液
を1時間還流した。20 mlのメタノールを添加した後、混合液を更に3時間還流し
た。冷却し、1.05 mlの12M 塩酸を添加し、得られた混合液を減圧下で蒸発させ
た。残留物を石油エーテルとジエチルエーテルで交互に注意して摩砕した。結晶
を少しの水に溶解し、得られた溶液を水酸化ナトリウム溶液で明らかなアルカリ
性にし、EEで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エチルを炭酸カリウムで乾燥し、
減圧下で乾固した。残っている結晶をジイソプロピルエーテルで摩砕し、吸引ろ
過した。循環空気乾燥器で乾燥した後、3.21 g (理論値の96 %)の無色の結晶を
得た。
【０１４５】実施例 A19 メチル 4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンズイミダゾール-5-イル)-4-オキソブ タノエート 20.0 g (0.09モル)のメチル 4-(3,4-ジアミノフェニル)-4オキソブタノエート
、16.2 g (0.1モル)のN,N'-カルボニルジイミダゾール及び250 mlのテトラヒド
ロフランの混合液を 60℃まで90分間撹拌しながら加熱した。冷却後、混合液を5
00 mlの氷水の中へ撹拌し、生じた沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄
した。減圧下で乾燥後、14.85 g (理論値の67%)の無色の結晶を得た。 IR (KBr): 1728.1, 1699.2, 1674.1 (C=O) cm-1 同様に次の化合物を得た。
【０１４６】
【表１８】
【０１４７】実施例 A20 N-[(2-アミノカルボニルアミノフェニル)メチル]-N-(1,1-ジメチルエトキシカル ボニル)-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミン 2.0 g (0.03モル)のシアン酸ナトリウムを5.5 mlの氷酢酸と80 mlの水の混合
液中の7.91 g (0.02モル)のN-[(2-アミノフェニル)メチル]-N-(1,1-ジメチルエ
トキシカルボニル)-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミンの溶液に添加し、
その混合液を周囲温度で一晩撹拌した。その混合液を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液でわずかにアルカリ性にし、次にEEで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エチル
抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発濃縮した。8.7 g
(理論値の99 %)の無色の結晶、Rf 0.71 (El D)を得、これを精製せずに処理した
。
【０１４８】実施例 A21 N-{2-{[1.4']ビピペリジニル-1'-イルカルボニルアミノ}フェニルメチル}-N-(1, 1-ジメチルエトキシカルボニル)-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミン 2.56 g (15.6ミリモル)のCDT、5.14 g (13ミリモル)のN-[(2-アミノフェニル)
メチル]-N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
ンアミンと200 mlのテトラヒドロフランの混合液を氷で冷却しながら、次に周囲
温度で30分間撹拌した。2.4 g (14.3ミリモル)の[1,4']ビペリジニルを撹拌しな
がら添加し、混合液を4時間還流した。反応混合液を200 mlの酢酸エチルで希釈
し、有機相を150 mlの炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、100 mlの塩化ナトリウ
ム飽和溶液で1回洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、残留
物をカラムクロマトグラフィー(MN-シリカゲル60, マシェリ・ナーゲル（Machere
y-Nagel）、70-230メッシュASTM、溶離剤: ジクロロメタン/イソプロパノール =
9/1 (v/v))により精製した。5.0 g (理論値の65 %)の無色の無定形生成物、Rf
0.5 (El D)を得た。 IR (KBr): 1687.6, 1660.6 cm-1 (C=O)
【０１４９】実施例 A22 2-アミノ-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-キナゾリン 150 mlの無水エタノール中の10.0 g (33.85ミリモル)のN-[(2-アミノフェニル
)メチル]-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミンの溶液を4.0 g (37.76ミリモ
ル)のブロモシアノジェンをバッチ式で添加した。その混合液を周囲温度で一晩
放置し、エタノールを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと1N水酸化ナト
リウム溶液に分配する。慣用の方法で処理した後、9.3 g (理論値の86 %)の無色
の結晶、Rf 0.4 (El D)を得、これを精製せずに処理した。
【０１５０】実施例 A23 N-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エチル]-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジ
ンアミン 34.0 ml (268.2ミリモル)の塩化トリメチルシリルを400 mlの無水テトラヒド
ロフラン中の27.0 g (70.4ミリモル)の5-メトキシ-2-ニトロ-N-[1-(フェニルメ
チル)-4-ピペリジニル]ベンゼンアセトアミドの溶液に徐々に添加し、周囲温度
で更に1時間撹拌した。4.9 g (213.7ミリモル)の水素化ホウ素リチウムをバッチ
式で添加し、周囲温度で更に30分間、次に還流温度で4時間撹拌を続けた。冷却
後、25 mlの水と25 mlの半濃縮塩酸を交互に滴下し、混合液を90分間還流した。
それを周囲温度で一晩放置し、次に氷浴で冷却し、生じた沈殿を吸引ろ過した。
ろ液の水相をアンモニア性にし、EEで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エチルを
硫酸ナトリウムで乾燥し、次に沈殿が終わるまで塩化水素エーテル溶液と合わせ
た。沈殿した生成物を所望の化合物の二塩酸塩と考えられる最初の沈殿と合わせ
、エタノールに懸濁し、吸引ろ過した。フィルターケークを100 mlの水に溶解し
、その溶液をアンモニア性にし、EEで徹底的に抽出した。酢酸エチル抽出液を慣
用的に処理して薄黄色の油状物、Rf 0.69 (El D)を得た。収量: 11.3 g (理論値
の43 %)。 IR (KBr): 1514, 1338 (NO2) cm-1 MS : ESI: (M+H)+ = 370
【０１５１】実施例 A24 5-メトキシ-2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]ベンゼンアセト
アミド 9.24 g (56.98ミリモル)のN,N'-カルボニルジイミダゾールを100 mlのテトラ
ヒドロフラン中の12.0 g (56.8ミリモル)の5-メトキシ-2-ニトロベンゼン酢酸の
溶液に添加し、混合液を40℃の反応温度で40分間撹拌した。11.6 g (56.88ミリ
モル)の1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミンを添加した後、その混合液を40
℃で更に1時間加熱した。反応混合液を減圧下で蒸発することにより濃縮し、固
体残留物を50 mlの水とtert-ブチルメチルで消化し、吸引ろ過し、循環空気乾燥
器で50℃において乾燥した。19.9 g (理論値の91 %)の薄黄色の結晶、Rf 0.6 (
溶離液: ジクロロメタン/EE/シクロヘキサン/メタノール/濃アンモニア 300/80/
25/25/3 v/v/v/v/v)を得た。 IR (KBr): 1638 (C=O) cm-1 MS : ESI:(M+H)+ = 384; (M+Na)+ = 406; (M-H)- = 382; (M-H+HCl)- = 418/420 (Cl)
【０１５２】実施例 A25 4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1-ベンズイミダゾリル)-1-{[2-[(1,1-ジメチル
エトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン 50 ml テトラヒドロフラン中の12.4 g (55.3ミリモル)の2-ブロモ-N-(1,1-ジ
メチルエトキシカルボニル)エチルアミンの溶液を300 ml テトラヒドロフラン中
の 12.0 g (55.2ミリモル)の4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1-ベンズイミダゾ
リル)ピペリジンと15.3 ml (110.4ミリモル)のトリエチルアミンの溶液に滴下し
た。その混合液を20時間還流し、冷却後、沈殿したトリエチルアミン臭化水素塩
を除去した。残っている溶液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、残留物を
1リットルのEEに溶解し、その溶液を200 mlの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、再び蒸発させた。11.7 g (理論値の59 %)の無色のろうのような物質を
得、これを精製せずに用いた。 IR (KBr): 3382.9 (NH); 1689.5 (C=O) cm-1
【０１５３】実施例 A26 3-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-1-(ジ
フェニルメチル)アゼチジン 19.7 g (0.0621モル)の1-(ジフェニルメチル)-3-メシルオキシアゼチジン、14
.4 g (0.0623モル)の3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン、1
00 mlのジメチルホルムアミド及び12 mlのトリエチルアミンの混合液を90℃の反
応温度に4時間加熱した。はじめは透明な溶液が結晶スラリーになった。冷却後
、沈殿を吸引ろ過し、20 mlの熱ジメチルホルムアミドから1回結晶化し、生成物
を水とエタノールで十分に洗浄した。循環空気乾燥器で乾燥した後、13.8 g (理
論値の49 %)の無色の結晶、Rf 0.76 (El D)を得た。 IR (KBr): 1662 (C=O) cm-1
【０１５４】実施例 A27 N-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N-[(2-メタンスルホニルアミノフェニル) メチル]-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミン 1.64 ml (21ミリモル)の塩化メタンスルホニルを、100 mlのテトラヒドロフラ
ン中の7.91 g (20ミリモル)のN-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-N-[(2-アミ
ノフェニル)メチル]-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンアミンと3.0 ml (21ミリ
モル)のトリエチルアミンの溶液に滴下し、その混合液を周囲温度で12時間維持
した。次に、100 mlのEEで希釈し、70 mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回抽
出した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発により濃縮した
。8.7 g (理論値の92 %)の無色の物質、Rf 0.85 (El D)を得、これを精製せずに
次の工程で用いた。
【０１５５】実施例 A28 4-(4-アセチルアミノフェニル)-2-メチル-4-オキソブタン酸 22 ml (0.28モル)のジメチルホルムアミドを133.34 g (1.0モル)の微粉末塩化
アルミニウムに外部から氷で冷却しながら滴下した。強い発熱反応が消えた後、
13.517 g (0.1モル)のアセトアニリドと11.413 g (0.1モル)のメチルコハク酸無
水物が一度に全部60℃の初期温度で添加し、その間に約80℃まで加熱した。60〜
70℃の温度で更に3時間維持し、まだ熱い混合液を1 kgの砕いた氷に撹拌し、60
mlの濃塩酸を添加し、混合液を周囲温度で放置した。生じた沈殿を吸引ろ過し、
水で十分に洗浄した。150 mlのメタノールに溶解し、50℃で30分間撹拌し、次に
氷で外部から冷却しながら更に30分間撹拌し、沈殿を吸引ろ過した。循環空気乾
燥器で60℃において乾燥した後、10.4 g (理論値の42 %)の無色の結晶、m.p. 22
9〜231℃、Rf 0.48 (El I)を得た。 IR (KBr): 1714.6, 1662.5 cm-1 (C=O) 同様に次の化合物を得た。
【０１５６】
【表１９】
【０１５７】実施例 A29 エチル 4-(4-アセチルアミノフェニル)-2-(エトキシカルボニル)-3-メチル-4-オ キソブタノエート 24.407 ml (0.16モル)のジエチルマロネートを、窒素雰囲気下、90 mlの無水
ジメチルホルムアミド中の7.631 g (0.159モル)水素化ナトリウムの懸濁液に滴
下し、混合液を50℃で90分間加熱し、37.462 g (0.166モル)の1-(4-アセチルア
ミノフェニル)-2-クロロ-1-プロパノンを添加し、80℃で更に3時間加熱を続けた
。冷却後、混合液を1リットルの氷水に撹拌し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸
エチルで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、活性炭でろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィーで精製した。通常の方法で処理した後、45.0 g (理論値の80 %)の
無色の油状物、Rf 0.7 (El: EE)を得た。 IR (KBr): 1747, 1732, 1676 cm-1 (C=O) MS : M+ = 349
【０１５８】実施例 A30 1-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-2-メチルアミノ-1-エタノン塩酸塩 100 mlのジクロロメタン中の10.2 g (0.027モル)の4-アミノ-3,5-ジブロモフ
ェナシルブロミドを振動しているオートクレーブで3.64 ml (0.062モル)のメチ
ルアミンの存在下に50℃まで4時間加熱した。冷却後、混合液を50 mlの水で3回
抽出し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に300 mlのジエチルエ
ーテルで希釈し、沈殿反応が終わるまでエーテル性塩酸を滴下した。混合液を-1
5℃まで一晩冷却し、沈殿を吸引ろ過し、真空乾燥チャンバで40℃において乾燥
した。収量: 6.0 g (理論値の61 %)。 MS: M+ = 320/322/324 (Br2); ESI: (M+H)+ = 321/323/325 (Br2). 質量分析(ESI: (M2+H)+ = 609/611/613/615/617/619 (Br4))で検出可能な副生
成物としてN,N'-ビス-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェナシル)メチルアミンは次の
反応で厄介な問題を起こさないと思われたので、生成物を精製せずに用いた。
【０１５９】実施例 A31 2-アミノ-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1-エタノン塩酸塩 7.5 g (53.8ミリモル)のウロトロピンを600 mlのジクロロメタン中の20.0 g (
53.8ミリモル)の4-アミノ-α,3,5-トリブロモアセトフェノンの溶液に添加した
。生じた沈殿を吸引ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥し、次に60
0 mlのエタノールに懸濁した。得られた混合液を100 mlの濃塩酸と合わせ、2.5
時間還流した。冷却後、生じた沈殿を吸引ろ過し、冷却エタノールで注意して洗
浄し、減圧下で乾燥した。無色の結晶の収量: 18.5 g (理論値の100 %)。 IR (KBr): 3477.5, 3431.2, 3323.2 (NH2); 1679.9 (C=O) cm-1
【０１６０】実施例 A32 1-(ジフェニルメチル)-3-(フタルイミド)アゼチジン 75 g (0.235モル)の1-(ジフェニルメチル)-3-(メタンスルホニルオキシ)アゼ
チジン、47.1 g (0.254モル)のカリウムフタルイミド及び800 mlのジメチルホル
ムアミドの混合液を1.5時間還流し、その間に微細な沈殿が徐々に沈降した。冷
却後、沈殿をろ別し、溶媒を減圧下で、最後に高真空中で蒸発させた。放置時に
無色の残留物が結晶化した。収量: 78.0 g (理論値の90 %)、Rf = 0.95 (El N)
。
【０１６１】実施例 A33 3-アミノ-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン 572 mlの40% メチルアミン水溶液と300 mlの水を480 mlのエタノール中の78.0
g (0.212モル)の1-(ジフェニルメチル)-3-(フタルイミド)アゼチジンの懸濁液
に順次添加した。周囲温度で7日間撹拌した後、透明な溶液が生じ、これを減圧
下で過剰のメチルアミンとエタノールから除去した。残っている水溶液を酢酸エ
チルで徹底的に抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で乾燥した。45.0 g (理論値の89 %)の無色の油状物を得、これを精製せずに処
理した。
【０１６２】実施例 A34 4-[4-(メチルアミノ)-3-ニトロフェニル]-4-オキソブタン酸 200 mlの40% メチルアミン水溶液中の20.0 g (0.0776モル)の4-(4-クロロ-3-
ニトロフェニル)-4-オキソブタン酸の溶液を密封容器で3時間撹拌した。次に、
混合液を同量の水で希釈し、酢酸で酸性にした。沈殿した生成物を吸引ろ過し、
水で十分に洗浄し、循環空気乾燥器で50℃において乾燥した。18.5 g (理論値
の95 %)の所望の化合物を黄色の結晶として得た。
【０１６３】実施例 A35 4-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4-オキソブタン酸 氷と塩化ナトリウムの混合物で外部から冷却しながら、21.3 g (0.1モル)の4-
(4-クロロフェニル)-4-オキソブタン酸を100mlの発煙硝酸にバッチ式で混合液の
温度が0℃を超えないように添加した。混合液を-5〜0℃の内部温度で更に1時間
撹拌し、次に1リットルの氷水に撹拌し、1/2時間後に沈殿をフィルターで集め、
酸から分離するまで水で十分に洗浄し、結晶性生成物を循環空気乾燥器で乾燥し
、23.4 g (理論値の91 %)の薄黄色結晶を得た。
【０１６４】実施例 A36 メチル 4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-4-オキソブタノエート 75 mlのオキシ塩化リン(III)を50 mlのギ酸中の20.0 g (0.09モル)のメチル 4
-(3,4-ジアミノフェニル)-4-オキソブタノエートの溶液に水で外部から冷却しな
がら徐々に滴下し、その混合液を60℃の反応温度で更に40分間撹拌した。冷却し
てから混合液を500 gの砕いた氷の中に氷で外部から冷却しながら撹拌し、弱い
アンモニア性にした。次に、酢酸エチルで徹底的に抽出し、合わせた抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発濃縮した。8.29 g (理論値の40 %)の無
色の結晶性物質を得た。 IR (KBr): 1732.0, 1679.9 cm-1 (C=O)
【０１６５】実施例 A37 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-4-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]ピペラ ジン 500 mlのテトラヒドロフラン中の27.8 g (0.15モル)の1-(フェニルメチル)-4-
ピペリジノンと26.5 g (0.15モル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)ピペラジン
の溶液に200 mgのp-トルエンスルホン酸と13.5 g (0.225モル)の氷酢酸、次に47
.7 g (0.225モル)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを小さなバッチに添
加し、その混合液を周囲温度で一晩撹拌した。100 mlの水を撹拌しながら滴下し
、30分後に十分量の炭酸カリウムを添加して沈殿させ、ろ別した。それをろ過し
、フィルターケークをTHFとジエチルエーテルで順次十分に洗浄した。合わせた
ろ液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、残留物を溶離液としてEE/MeOH (9
5/5 v/v)を用いた400 gの酸化アルミニウム(Al2O3-ICN、活性段階 3)によるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。無色の油状物、Rf 0.33 (El O)を35.0 g (理
論値の68 %)の収量で得た。 MS: ESI: (M+H)+ = 345
【０１６６】 B. 最終化合物の調製実施例 1 下記一般式を有する化合物の調製:
【０１６７】
【化４６】
【０１６８】 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}- 1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミダゾロン塩酸塩 (製品No.1) 30.6 g (0.0861モル)の1-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-クロロ-1-ブタ
ノン、18.6 g (0.0856モル)の1-(4-ピペリジニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズ
イミダゾロン、18.2 g (0.172モル)の無水炭酸ナトリウム、2.0 gのヨウ化カリ
ウム及び800 mlのメチルイソブチルケトンの混合液を130時間還流した。冷却後
、混合液を500 mlの水で1回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で蒸発させることにより濃縮した。残留物を50 mlの無水エタノールに溶解し、
等価量の塩化水素エタノール溶液を滴下した。周囲温度で24時間放置した後、沈
殿した無色の結晶を吸引ろ過し、減圧下で乾燥した。収量: 27.0 g (理論値の55
%、M.p.: 297〜299℃(分解) (エタノール/水 95/5 v/v)、Rf 0.21 (El A)。 C22H24Br2N4O2 ・ HCl (572.73) 計算値: C 46.14 H 4.40 Br 27.90 Cl 6.19 N 9.78 実測値: 45.10 4.92 27.65 6.09 9.95 同じように次の化合物を調製した。
【０１６９】
【表２０】
【０１７０】実施例 2 下記一般式を有する化合物の調製:
【０１７１】
【化４７】
【０１７２】 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ ル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン (製品No.12) 1.0 g (2.849ミリモル)の4-アミノ-3,5-ジブロモ-γ-オキソベンゼンブタン酸
、1.04 g (2.91ミリモル)の1,3-ジヒドロ-1-(4-ピペリジニル)-4-フェニル-2(2H
)-イミダゾロン、0.935 g (2.912ミリモル)のTBTU、1.02 ml (5.77ミリモル)のD
IEA及び50 mlのテトラヒドロフランの混合液を周囲温度で1時間撹拌した。反応
混合液を300 mlの水で希釈し、クエン酸で少し酸性にした。生じた沈殿を吸引ろ
過し、水、次に3 mlのテトラヒドロフランで注意して洗浄し、最後に循環空気乾
燥器で60℃の温度において乾燥した。1.3 g (理論値の79 %)の無色の結晶性生成
物、Rf 0.47 (El A)を得た。 IR (KBr): 1679.9 cm-1 (C=O) MS : M+ = 574/576/578 (Br2) 同じように次の化合物を調製した。
【０１７３】
【表２１】
【０１７４】
【表２２】
【０１７５】
【表２３】
【０１７６】
【表２４】
【０１７７】
【表２５】
【０１７８】
【表２６】
【０１７９】
【表２７】
【０１８０】
【表２８】
【０１８１】
【表２９】
【０１８２】実施例 3 4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-{2-[4-(1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソ-1-ベンズイミダ
ゾリル)-1-ピペリジニル]エチル}ベンズアミド (製品No. 58) 0.279 g (1.0ミリモル)の4-アミノ-3,5-ジブロモ安息香酸、0.489 g (1.0ミリ
モル)の1-[1-(2-アミノエチル)-4-ピペリジニル)]-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズ
イミダゾロン、0.321 g (1.0ミリモル)のTBTU、2 mlのトリエチルアミン及び50
mlのDMFの混合液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合液を300 mlの水で希釈し
た。生じた沈殿をカラムクロマトグラフィー(MN-シリカゲル60、マシェリ・ナー
ゲル、70-230メッシュASTM、溶離液: 酢酸エチル/メタノール = 95/5/ (v/v/))
で精製した。適切な溶出液を処理した後、200 mg (理論値の37 %)の無色の結晶
性生成物、m.p. 228〜229℃、Rf 0.12 (El A)を得た。 IR (KBr): 3468, 3364, 3318 (NH, NH2); 1697 cm-1 (C=O) 同じように次の化合物を調製した。
【０１８３】
【表３０】
【０１８４】
【表３１】
【０１８５】実施例 4 下記一般式を有する化合物の調製
【０１８６】
【化４８】
【０１８７】 N-{2-[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-2-
オキソエチル}-2-ナフタレンカルボキシアミド (製品No.140) 0.5 g (1.243ミリモル)の3-[1-(2-アミノ-1-オキソエチル)-4-ピペリジニル)]
-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン-トリフルオロアセテート、0.33 g (1.731ミ
リモル)の塩化2-ナフトイル、0.5 mlのトリエチルアミン及び100 mlアセトニト
リルの混合液を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿した無色の結晶を吸引ろ過し、十
分に水洗し、減圧下で乾燥した。収量: 0.47 g (理論値の85 %)、Rf 0.34 (El A
)。 IR (KBr): 3386.8 (NH, NH2); 1670.3, 1633.6 (C=O) MS : M+ = 442 同じように次の化合物を調製した。
【０１８８】
【表３２】
【０１８９】 実施例 5 (E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-カルボキシフェニル)-2-ブテン-1- イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン (製品No. 179) 20 mlの水中の0.24 g (10.0ミリモル)の水酸化リチウムの溶液を20 mlのTHF中
の1.2 g (2.6ミリモル)の(E)-3,4-ジヒドロ-3-{1-[1,4-ジオキソ-4-(4-エトキシ
カルボニルフェニル)-2-ブテン-1-イル]-4-ピペリジニル}-2(1H)-キナゾリノン
(製品No. 169)の溶液に添加した。周囲温度で4時間撹拌した後、混合液を200 ml
の水で希釈し、100 mlのtert-ブチルメチルエーテルで1回抽出した。水相を1N
塩酸で酸性にし、ジクロロメタンとメタノール (9/1 v/v)の混合液で5回抽出し
た。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発により濃縮し
た。残っている残留物をジエチルエーテルで摩砕し、吸引ろ過した。循環空気乾
燥器で乾燥した後、0.5 g (理論値の44 %)の無色の結晶、Rf 0.72 (EE/MeOH/AcO
H 80/20/5 v/v/v)又は0.43 (El D)を得た。 IR (KBr): 1689 (C=O) MS : M+ 現れない 同じように次の化合物を調製した。
【０１９０】
【表３３】
【０１９１】実施例 6 下記一般式を有する化合物の調製
【０１９２】
【化４９】
【０１９３】 3-{1-[4-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}- 3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (製品No. 22) 1.5 g (2.84ミリモル)の3-{1-[4-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)-1,4-
ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノンと150 ml
の濃塩酸の混合液を1時間還流した。残留物を水で消化し、生じた固形物を吸引
ろ過し、アセトニトリルから再結晶し、減圧下で乾燥した。収量: 0.88 g (理論
値の64 %)、Rf 0.34 (El A)。 IR (KBr): 3471.7, 3342.4 (NH, NH2); 1666.4 (C=O) MS : M+ = 484/486 (Br) 同じように次の化合物を調製した。
【０１９４】
【表３４】
【０１９５】実施例 7 1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-[(2-アミノカ
ルボニルアミノフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン (製品No. 134) 2 mlのトリフルオロ酢酸を、20 mlの塩化メチレン中の0.20 g (0.2935ミリモ
ル)の1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-N-ジメチル
エトキシカルボニル-N-[(2-アミノカルボニルアミノフェニル)メチル]-4-ピペリ
ジンアミン (製品No. 132)の混合液に添加した。反応混合液を周囲温度で2時間
撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残っている残留物をエーテルで摩砕し、得ら
れたベージュ色の無定形固形物(0.15 g; 理論値の74 %)を吸引ろ過した。 IR (KBr): 1678.0 (C=O) cm-1 Rf: 0.20 (El B) ESI-MS: (M+H)+ = 580/582/584 (Br2) 同じように次の化合物を調製した。
【０１９６】
【表３５】
【０１９７】実施例 8 下記一般式を有する化合物の調製
【０１９８】
【化５０】
【０１９９】 3-{1-[4-[3-クロロ-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラジニル]フェニ
ル]-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (製品No. 106) 921 mg (2.00ミリモル)の3-{1-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,4-ジオキソブ
チル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン、377 mg (2.2ミリモ
ル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)ピペラジン、10 mlのDMSO及び0.276 g (2.0
0ミリモル)の炭酸カリウムの混合液を85℃の反応温度で24時間撹拌した。その混
合液を200 mlの水で希釈し、EEで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で蒸発により濃縮した。残っている残留物を シリカゲ
ル(アミコン（Amicon）、35〜70μm) (溶離液としてジクロロメタン/メタノール
/濃アンモニア 70/30/1 v/v/v)によるカラムクロマトグラフィーで2回精製した
。適切な溶出液を合わせ、通常の方法で処理した後、30.0 mg (理論値の2.5 %)
の所望の物質を無色の無定形物質、Rf 0.68 (El D)又は0.35 (溶離液: ジクロロ
メタン/メタノール/濃アンモニア 50/50/1 v/v/v)として得た。 MS : M+ = 594/596 (Cl); ESI: (M+H)+ = 595/597 (Cl) 同じように次の化合物を調製した。
【０２００】
【表３６】
【０２０１】実施例 9 下記一般式を有する化合物の調製
【０２０２】
【化５１】
【０２０３】 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
ル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-7-カルボキシアミド (製品No. 121) THF/DMF (5/1 v/v)とトリエチルアミンの存在下に3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジ
ブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-
オキソキナゾリン-7-カルボン酸 (製品No. 119)、炭酸アンモニウム及びTBTUか
ら実施例 2と同じように定量的収量で調製した。 IR (KBr): 3415.7 (NH, NH2); 1652.9 (C=O) MS : M+ = 605/607/609 (Br2) 同じように次の化合物を調製した。
【０２０４】
【表３７】
【０２０５】実施例 10 5-アセチルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]
-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミダゾロン (製品No. 6)及び3-
アセチル-5-アセチルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキ
ソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミダゾロン (製品No. 7) 73.5 mg (0.72ミリモル)の酢酸無水物を20 mlのTHF中の200 mg (0.363ミリモ
ル)の5-アミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-
ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミダゾロンの溶液に0℃の反応温度
で添加し、周囲温度で2時間、次に50℃の内部温度で1時間撹拌した。混合液を減
圧下で蒸発させ、残留物を溶離液としてジクロロメタン/メタノール/シクロヘキ
サン/濃アンモニア 400/40/40/2.5 v/v/v/vを用いたシリカゲル(30〜60μm)によ
るカラムクロマトグラフィーで分割した。適切な画分を処理することにより、39
mg (理論値の17 %)の3-アセチル-5-アセチルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジ
ブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベン
ズイミダゾロン (製品No. 7)、無色の結晶 (ジイソプロピルエーテル)、Rf 0.26
(El A); IR (KBr): 1732.0, 1675.0 (C=O); MS: M+ = 633/635/637 (Br2)、及
び22 mg (理論値の10 %)の5-アセチルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモ
フェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミ
ダゾロン (製品No. 6)、無色の結晶 (ジイソプロピルエーテル)、Rf 0.29 (El B
); IR (KBr): 1695.3 (C=O); MS: M+ = 591/593/595 (Br2)を得た。
【０２０６】実施例 11 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-
5-シクロヘキサンカルボニルアミノ-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミダゾロン ( 製品No. 8) 58.64 mg (0.40ミリモル)のシクロヘキサンカルボン酸塩化物を、10 mlのTHF
中の200 mg (0.363ミリモル)の5-アミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェ
ニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミダゾ
ロンと0.056 ml (0.40ミリモル)のトリエチルアミンの溶液に0℃の反応温度で添
加し、生じた懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。混合液を減圧下で蒸発させ、
残留物を溶離液としてジクロロメタン/メタノール/シクロヘキサン/濃アンモニ
ア 400/40/40/2.5 v/v/v/vを用いたシリカゲル(30〜60μm)によるカラムクロマ
トグラフィーで精製した。適切な画分を処理することにより、106 mg (理論値の
44 %)の所望の化合物を無色の結晶 (ジイソプロピルエーテル)、Rf 0.67 (El B)
として得た。 IR (KBr): 1695.3 (C=O) MS: (M-H2O)+ = 641/643/645 (Br2)
【０２０７】実施例 12 5-アミノカルボニルアミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキ
ソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミダゾロン (製品No. 9) 1.5 mlの1N 塩酸、次に47 mg (0.723ミリモル)のシアン酸ナトリウムを、5 ml
のTHF中の200 mg (0.363ミリモル)の5-アミノ-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモ
フェニル)-4-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-ベンズイミ
ダゾロンの溶液に0℃の反応温度において添加した。氷浴を取り除き、混合液を
周囲温度で一晩撹拌した。橙色の溶液を100 mlの炭酸水素ナトリウム濃縮水溶液
と注意して合わせ、50 mlのtert-ブチルメチルエーテルを上に置いた。生じた沈
殿を吸引ろ過し、溶離液としてジクロロメタン/メタノール/シクロヘキサン/濃
アンモニア 400/40/40/2.5 v/v/v/vを用いたシリカゲル(30〜60μm)によるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を処理することにより 106 mg (
理論値の44 %)の所望の化合物を無色の結晶 (THF/ジエチルエーテル 1/1 v/v))
、Rf 0.12 (El B)として得た。 IR (KBr): 3435.0, 3354.0 (NH, NH2); 1701.1, 1662.5 (C=O) MS: ESI: (M+H)+ = 593/595/597 (Br2); (M+Na)+ = 615/617/619 (Br2)
【０２０８】実施例 13 下記一般式を有する化合物の調製
【０２０９】
【化５２】
【０２１０】 3-{1-[4-(3-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリ ジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (製品No. 105) 110 mlのエタノール-THF混合液(10/1 v/v)中の1.05 g (2.248ミリモル)の(E)-
3-{1-[4-(3-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル
]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (製品No. 104)の溶液を0
.5 gの白金/活性炭の存在下に水素の取込みが終わるまで周囲温度で水素添加し
た。その混合液を触媒と溶媒から分離し、溶離液としてジクロロメタン/メタノ
ール/濃アンモニア (95/5/0.3 v/v/v)を用いたシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーで精製した。0.36 g (理論値の34 %)の無色の物質、Rf 0.31 (El A)を得た
。 IR (KBr): 1672, 1660 (C=O) MS : M+ = 468/470 (Cl) 同じように次の化合物を調製した。
【０２１１】
【表３８】
【０２１２】実施例 14 3-{1-[4-(4-アミノメチルフェニル)-1-オキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジ
ヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (製品No. 77) 100 mlのメタノール中の0.48 g(1.153ミリモル)の3-{1-[4-(4-シアノフェニル
)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン (
製品No. 73)と1.15 mlの1N 塩酸の溶液を、0.25 gの10% 白金/活性炭の存在下に
3 barの圧力下に周囲温度で水素の取込みが終わるまで水素添加した。その混合
液を触媒と溶媒から分離し、0.27 g (理論値の58 %)の無色の物質、Rf 0.30 (El
A)を得た。 IR (KBr): 1662.5 (C=O) MS : M+ = 406; ESI: (M+H)+ = 407
【０２１３】実施例 15 下記一般式を有する化合物の調製
【０２１４】
【化５３】
【０２１５】 N-[2-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-2-オキソエチル]-N-メチル-4-(3,4-ジ
ヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシアミド (製
品No. 110) 693.9 mg (3.0ミリモル)の3-(4-ピペリジニル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリ
ノン、1.2 mlのDIEA及び50 mlのジクロロメタンの混合液を、50 mlのジクロロメ
タン中の326.4 mg (1.1ミリモル)のトリホスゲンの溶液に30分以内に滴下した。
次に、1075.4 mg (3.0ミリモル)の1-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-2-メチ
ルアミノエタノン塩酸塩、2.4 ml DIEA及び50 mlのジクロロメタンの混合液を一
度に全部添加し、周囲温度で2時間撹拌した。その混合液を50 mlの希釈したクエ
ン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒から分離した。残っている
残留物を溶離液としてEE/MeOH/濃アンモニア 95/5/0.5 v/v/vを用いたシリカゲ
ル (アミコン、35〜70 μm)によるカラムクロマトグラフィーで精製した。結晶
性生成物をEtOHで乾燥し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、循環空
気乾燥器で乾燥した。収量: 0.1 g (理論値の6 %)、M.p. 268〜270℃、Rf 0.48
(El A)。 IR (KBr): 3442 (NH, NH2), 1664 (C=O) MS : M+ = 577/579/581 (Br2); ESI: (M-H)- = 576/578/580 (Br2); (M+Na)+ = 600/602/604 (Br2) 同じように次の化合物を調製した。
【０２１６】
【表３９】
【０２１７】実施例 16 下記一般式を有する化合物の調製
【０２１８】
【化５４】
【０２１９】 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ ル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリンチオン (製品No. 183) 0.5 g (0.929ミリモル)の1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキ
ソブチル]-N-[(2-アミノフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン、0.2 g (1.122
ミリモル)のN,N'-チオカルボニルジイミダゾール及び50 mlのDMFの混合液を100
℃の温度で1.5時間撹拌した。冷却後、その混合液を300 mlの水の中に撹拌し、
生じた沈殿を吸引ろ過し、5 mlのメタノールとジエチルエーテルで十分に洗浄し
、減圧下で乾燥した。480 mg (理論値の89 %)の所望の物質を無色の結晶、Rf 0.
97 (El A)として得た。 IR (KBr): 1669 (C=O) MS : M+ = 578/580/582 (Br2) 同じように次の化合物を調製した。
【０２２０】
【表４０】
【０２２１】 次の実施例は、有効成分として一般式Iの所望の化合物を含む医薬組成物の調
製を具体的に説明するものである。
【０２２２】実施例 I 1 mgの有効成分を含有する粉末吸入用カプセル 組成: 1つの粉末吸入用カプセルは下記成分を含有する: 有効成分 1.0 mg ラクロース 20.0 mg 硬ゼラチンカプセル 50.0 mg 71.0 mg調製方法: 有効成分を吸入物質に必要とされる粒径に粉砕する。粉砕した有効成分をラク
トースと均一に混合する。その混合物を硬ゼラチンカプセルに導入する。
【０２２３】実施例 II 1 mgの有効成分を含有するRespimat(登録商標)吸入用溶液 組成: 1吹きは下記成分を含有する: 有効成分 1.0 mg 塩化ベンザルコニウム 0.002 mg エデト酸二ナトリウム 0.0075 mg 精製水 全量 15.0 μl調製方法: 有効成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、Respimat(登録商標)カートリ
ッジに導入する。
【０２２４】実施例 III 1 mgの有効成分を含有する噴霧器用の吸入用溶液 組成: 1バイアルは下記成分を含有する: 有効成分 0.1 g 塩化ナトリウム 0.18 g 塩化ベンザルコニウム 0.002 g 精製水 全量 20.0 ml調製方法: 有効成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
【０２２５】実施例 IV 1 mgの有効成分を含有する噴射ガスを用いた計量エアゾール 組成: 1吹きは下記成分を含有する: 有効成分 1.0 mg レシチン 0.1 % 噴射ガス 全量 50.0 μl調製方法: 微粒化した有効成分をレシチンと噴射ガスの混合物に均一に懸濁する。懸濁液
を計量バルブを備えた加圧溶液に導入する。
【０２２６】実施例 V 1 mgの有効成分を含有する経鼻スプレー 組成: 有効成分 1.0 mg 塩化ナトリウム 0.9 mg 塩化ベンザルコニウム 0.025 mg エデト酸二ナトリウム 0.05 mg 精製水 全量 0.1 ml調製方法: 有効成分と賦形剤を水に溶解し、適切な容器に導入する。
【０２２７】実施例 VI 5 ml当たり5 mgの有効成分を含有する注射用溶液 組成: 活性物質 5 mg グルコース 250 mg ヒト血清アルブミン 10 mg グリコフロール 250 mg 注射用水 全量 5 ml調製: グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミン
を添加し、有効成分を加熱しながら溶解し、WfIで指定した容量にし、窒素ガス
下でアンプルに導入する。
【０２２８】実施例 VII 20 ml当たり100 mgの活性物質を含有する注射用溶液 組成: 活性物質 100 mg リン酸二水素一カリウム = KH2PO4 12 mg リン酸水素二ナトリウム = Na2HPO4.2H2O 2 mg 塩化ナトリウム 180 mg ヒト血清アルブミン 50 mg ポリソルベート 80 20 mg 注射用水 全量 20 ml調製: ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、及びリン酸水
素二ナトリウムを注射用水 (WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、有効
成分を加熱しながら溶解し、WfIで指定された容量にし、アンプルに導入する。
【０２２９】実施例 VIII 10 mgの活性物質を含有する凍結乾燥物 組成: 活性物質 10 mg マンニトール 300 mg ヒト血清アルブミン 20 mg調製: マンニトールを注射用水 (WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、有効
成分を加熱しながら溶解し、WfIで指定された容量にし、バイアルに導入し、凍
結乾燥した。 凍結乾燥物用溶媒: ポリソルベート80 = トゥイーン80 20 mg マンニトール 200 mg 注射用水 全量 10 ml調製: ポリソルベート80とマンニトールを注射用水 (WfI)に溶解し、アンプルに導入
した。
【０２３０】実施例 IX 20 mgの活性物質を含有する錠剤 組成: 活性物質 20 mg ラクトース 120 mg トウモロコシデンプン 40 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg ポビドン K 25 18 mg調製: 活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均一に混合し、ポビドン水
溶液と造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、打錠機で圧縮する。錠剤の
重量 200 mg。
【０２３１】実施例 X 20 mgの活性物質を含有するカプセル 組成: 活性物質 20 mg トウモロコシデンプン 80 mg 高分散性シリカ 5 mg ステアリン酸マグネシウム 2.5 mg調製: 活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マ
グネシウムと混合し、その混合物をサイズ 3硬ゼラチンカプセルにカプセル充填
機で充填する。実施例 XI 50 mgの活性物質を含有する坐剤 組成: 活性物質 50 mg 硬質脂肪（豚脂（Adeps solidus))適量 全量 1700 mg 調製: 硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕した活性物質を融解した硬質脂肪に分散させ
、約35℃に冷却した後に冷却した型に注入する。
【０２３２】実施例 XII 1 ml当たり10 mgの活性物質を含有する注射用溶液 組成: 活性物質 10 mg マンニトール 50 mg ヒト血清アルブミン 10 mg 注射用水 全量 1 ml調製: マンニトールを注射用水 (WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、有効
成分を加熱しながら溶解し、WfIで指定された容量にし、窒素ガス下でアンプル
に導入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4468 Ａ６１Ｋ 31/4468 ４Ｃ０７１ 31/4523 31/4523 ４Ｃ０８６ 31/46 31/46 ４Ｃ２０６ 31/496 31/496 ４Ｈ００６ 31/498 31/498 31/517 31/517 31/519 31/519 31/522 31/522 31/549 31/549 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 11/06 11/06 17/00 17/00 25/06 25/06 25/36 25/36 27/16 27/16 29/00 29/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 211/46 211/46 211/58 211/58 215/38 215/38 401/04 401/04 401/14 401/14 403/04 403/04 405/14 405/14 409/14 409/14 417/04 417/04 451/02 451/02 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ １１７ １１７Ｎ １１７Ｚ １１８ １１８Ｚ 471/08 471/08 473/30 473/30 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エンゲル ヴォルフハルト ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ モーツァルトシュトラーセ 13 (72)発明者 ドーツ ヘンリー ドイツ連邦共和国 88447 ヴァルトハウ ゼン フラウヘル フォン ケーニッヒ シュトラーセ ６ (72)発明者 ハーレルマイアー ゲルハルト ドイツ連邦共和国 88437 マゼルハイム スルミンゲン グリューナー ヴェーク ８ (72)発明者 バウアー エックハルト ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ ニッケレスハルデ 11 Ｆターム(参考） 4C031 JA05 JA11 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF20 4C063 AA01 AA03 BB01 CC14 CC23 CC25 CC26 CC31 CC34 CC37 CC67 CC92 DD10 EE01 4C064 AA02 CC01 DD01 EE08 FF06 GG14 4C065 AA04 AA05 AA09 AA18 BB06 BB09 BB11 CC01 DD02 DD03 EE02 HH01 JJ01 LL04 PP13 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH08 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC02 BC11 BC21 BC28 BC38 BC39 BC46 BC50 BC52 BC55 BC60 BC73 BC89 CB05 CB07 CB09 CB14 CB15 CB26 GA02 GA04 GA07 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA34 ZA36 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13 ZC35 ZC39 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA07 GA18 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA34 ZA36 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13 ZC35 ZC39 4H006 AA01 AB84 BJ50 BM30 BM73 BR30 BU46 BV21

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式のアリールアルカン、アリールアルケン及びアリ
    ール−アザアルカン、それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー
    及び塩： Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (Ｉ)， 式中、 ＲはＨ2Ｎ基又は下式の基を表し、 【化１】 式中、 ｏは数１を表し、又はＹが窒素原子を表さない場合は、数０をも表し、 ｐは数１を表し、又はＹが窒素原子を表さない場合は、数０をも表し、 Ｙは炭素原子を表し、又はＹがヘテロ原子に結合されていない場合は、窒素原
    子をも表し、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
    子を表す場合は水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し
    、 Ｒ3及びＲ4は水素原子を表し、又は一緒に１〜３個の炭素原子を有するアルキ
    レンブリッジを表し、 Ｒ5及びＲ6は水素原子を表し、又は一緒に１-〜３-員不分岐アルキレンブリッ
    ジを表し、ここでメチレン基はメチルイミノ基で置換されてよく、 ＲNは、飽和、モノ-若しくはジ不飽和５-〜７-員アザ、ジアザ、トリアザ、オ
    キサアザ、チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザヘテロ環を表し
    、 ここで上記ヘテロ環は炭素若しくは窒素原子を介して連結されてよく、かつ 窒素原子に隣接してカルボニル、チオキソ若しくはイミノカルボニル基又は
    ２個のカルボニル基又はカルボニル基とチオキソ若しくはイミノカルボニル基を
    含んでよく、ここで上記イミノカルボニル基は、シアノ基又はアルキル部分に１
    〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基によって置換されてよく、 窒素原子の１個でアルカノイル、ヒドロキシカルボニルアルキル又はアルコ
    キシカルボニルアルキル基によって置換されてよく、 １又は２個の炭素原子で、分岐又は不分岐アルキル基によって、フェニル、
    フェニルメチル、ナフチル、ビフェニルイル、ピリジニル、ジアジニル、フリル
    、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、
    ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミダゾリル基に
    よって置換されてよく、これら置換基は同一又は異なってよく、 さらに、３〜６個の炭素原子を有する不分岐アルキレン基が、２個の隣接炭
    素原子を介して上記５-〜７-員ヘテロ環に結合され、又は基=CH-S-CH=が、２個
    の隣接炭素原子を介して上記５-〜７-員飽和ヘテロ環に結合されてよく、又は、 上記不飽和ヘテロ環の１個のオレフィン性二重結合が、ベンゼン、ピリジン
    、ジアジン、1,3-オキサゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、
    N-メチル-ピロール、キノリン、イミダゾール又はN-メチル-イミダゾール環に接
    合されてよく、 又は、Ｙが炭素原子を表す場合、ＲNは、ヒドロキシ基、ベンゾイルアミノカ
    ルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素でアミノカルボニル基によって置換され
    たフェニルアミノ基、又は任意にベンジルアミン窒素でアルコキシカルボニル基
    によって置換されたフェニルメチルアミノ基を表し、 ここで、ＲNについて述べた基中に含まれるフェニル、ピリジニル、ジアジ
    ニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソ
    キサゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾリル、イミダゾリル又は1-メチルイミ
    ダゾリル基、並びに該炭素骨格中のベンゾ−、チエノ−、ピリド−、ジアジノ−
    及びキノリノ−接合ヘテロ環は、さらに、フッ素、塩素若しくは臭素原子によっ
    て、アルキル基によって、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ニト
    ロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
    アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カル
    ボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルア
    ミノ、プロピオニルアミノ、シクロアルカンカルボニルアミノ、ベンゾイル、ベ
    ンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ
    カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニ
    ル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリ
    ジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピ
    ペラジニル)カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)-ピペリジニル]カルボニル、[4-(
    1-ピペリジニル)-ピペリジニル]カルボニルアミノ、メチレンジオキシ、アミノ
    カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニ
    ルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル-アミノ、アミノメチル、アルカノイル
    、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチ
    ルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニル基によって、一-、二-又は三
    置換されてよく、ここで、これら置換基は同一又は異なってく、かつ上記ベンゾ
    イル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルアミノカルボニルアミノ及びベンゾイルメ
    チルアミノ基は、順次さらに該フェニル部分内でフッ素、塩素若しくは臭素原子
    、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ又はアセチルアミノ基によって置換さ
    れてもよく、 かつ上記基中に含まれるアルキル基は、特に言及しない限り１〜５個の炭素
    原子を含んでよく、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合、Ｒは4-[3,4-ジヒドロ-2(
    1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも意味し、
    Ｚ1はメチレン若しくはルボニル基を表し、又はＺ2が一般式IIIの二価基を表す
    場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、 ここで、水素原子がＣ1-3-アルキル又はヒドロキシ基で置換されてよく、 基-NH-CH2、-CH2-NH、-NH-(CH2)2-又は-(CH2)2-NH-の１つであって、 ここで、炭素原子に結合されている水素原子及び／又はイミノ基の水素原子は
    、それぞれＣ1-3-アルキル基によって置換されてよく、かつ窒素原子は、それぞ
    れ基Ｚ1又はＺ3のカルボニル基に結合されており、 基-CH=CH-又は下記一般式の二価基であって、 【化２】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３、又は４を表し、かつ 窒素原子は、基Ｚ3のカルボニル基に結合されており、 Ｚ3はメチレン又はカルボニル基を表し、 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基であり、かつ Ｒ1はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-
    2-オキソベンゾイミダゾリル、オクタヒドロ-9-フェナントロリル又はベンゾジ
    オキソラニル基を表し、 ここで、炭素骨格中の上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらに、フッ素、塩
    素、臭素若しくはヨウ素原子によって、アルキル基によって、３〜８個の炭素原
    子を有するシクロアルキル基、フェニルアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ、
    フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルア
    ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキル
    アミノアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
    、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベン
    ゾイルメチルアミノ、4-(ジアルキルアミノアルキル)-1-ピペラジニル、ピペリ
    ジニル、4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1
    -ピペリジニル、4-(4-ジアルキルアミノアルキル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジ
    ニル、ニトロ、メタンスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカ
    ルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロ
    メトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリ
    フルオロメチルスルホニル基によって、一−、二−又は三置換されてよく、これ
    ら置換基は同一又は異なってよく、かつ上記ベンゾイル、ベンゾイルアミノ及び
    ベンゾイルメチルアミノ基は、順次さらに該フェニル部分内でフッ素、塩素若し
    くは臭素原子によって、又はアルキル、トリフルオロメチル、アミノ若しくはア
    セチルアミノ基によって置換されてもよく、 ここで、上記基中に含まれるヒドロキシ、アミノ及びイミダゾリル基は、ペプ
    チド化学から周知の保護基、好ましくはアセチル、ベンジルオキシカルボニル又
    はｔ-ブチルオキシカルボニル基で置換されてよく、 すべての上記アルキルとアルコキシ基及び特定した他の基内に存在するアルキ
    ル又はアルキレン部分は、特に言及しない限り１〜７個の炭素原子を含み、かつ すべての上記シクロアルキル基及び特定した他の基内に存在するシクロアルキ
    ル基は、特に言及しない限り５〜10個の炭素原子を含みうる。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の上記一般式Ｉの化合物、それらの互変異性
    体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩： 上記一般式Ｉにおいて、式中、 Ｒは、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつＲ1がH2N基によって若しくはＺ 2 がイミノ基を含有しない場合はさらに追加の置換基によって少なくとも二置換
    されている場合はH2N基、又は 下記式の基であって、 【化３】 式中、 ｏ、ｐ、Ｒ5、Ｒ6及びＹは上記定義通りであり、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
    子を表す場合、Ｒ2は水素原子若しくはメチル基を表し、 Ｒ3及びＲ4は水素原子を表し、又は一緒に２〜３個の炭素原子を有するアルキ
    レンブリッジを表し、 ＲNは、単環式の飽和、モノ-若しくはジ不飽和５-〜７-員アザ、ジアザ、トリ
    アザ、オキサアザ、チアザ、チアジアザ又は１〜２個のイミノ基を含有するS,S-
    ジオキシド-チアジアザヘテロ環を表し、 ここで、上記ヘテロ環は炭素若しくは窒素原子を介して連結されてよく、か
    つ 窒素原子に隣接してカルボニル、チオキソ若しくはイミノカルボニル基又は
    ２個のカルボニル基又はカルボニル基とチオキソ若しくはイミノカルボニル基を
    含んでよく、ここで上記イミノカルボニル基は、シアノ基によって又は該アルキ
    ル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基によって置換され
    てよく、 ２個のイミノ基を含有する上記ヘテロ環は、イミノ窒素原子の１個で、該ア
    ルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルカノイル、ヒドロキシカルボニル
    アルキル又はアルコキシカルボニルアルキル基によって置換されてよく、 １又は２個の炭素原子で、不分岐アルキル基によって、フェニル、フェニル
    メチル、ナフチル、ビフェニルイル又はチエニル基によって置換されてよく、こ
    れら置換基は同一又は異なってよく、 かつさらに、３〜４個の炭素原子を有する不分岐アルキレン基が２個の隣接
    炭素原子を介して上記５-〜７-員ヘテロ環に結合され、若しくは基=CH-S-CH=が
    ２個の隣接炭素原子を介して上記５-〜７-員飽和ヘテロ環に結合されてよく、又
    は 上記不飽和ヘテロ環の１個のオレフィン性二重結合が、ベンゼン、ピリジン
    、ジアジン、チオフェン若しくはキノリン環に接合されてよく、 但し、 (ｉ)ＲNは、2,6-ジオキソ-3-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピリミジ
    ン-3-イル基、任意に３位でアシル基によって一置換された2-オキソ-1,3,4,5-テ
    トラヒドロ-1-イミダゾリル基及び2(1H)-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1-ピリ
    ミジニル基の意味を持たず、かつ (ii)Ｒ1は、ＲNが1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル、
    1,3-ジヒドロ-2(2H)-チオキソベンゾイミダゾール-1-イル、2(1H)-オキソキノキ
    サリン-1-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサジン-4-イル、3-オキソ-2,
    3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イル又は2(1H)-オキソキノ
    リン-3-イル基の意味を持つ場合、2-アルコキシ-4-アミノ-5-クロロフェニル、2
    -アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-
    クロロフェニル又は2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-ブロモフェニル基の意味
    ではなく、 又は、Ｙが炭素原子を表す場合、以下を条件とし、 (ｉ)Ｒ1が、2-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-ア
    ミノ-5-クロロフェニル若しくはナフチル基を表さないか或いは (ii)Ｚ2がＮを含む基を表さないか或いは (iii)Ｚ1及びＺ3が、それぞれＣＯ基を表し、 ＲNは、ヒドロキシ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、かつＺ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、
    ベンゾイルアミノカルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素で、アミノカルボニ
    ル基によって及び該フェニル部分内で少なくとも一置換されたフェニルアミノ基
    、 又は、Ｙが炭素原子を表し、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつ一般式
    (II)の基においてｏ及びｐをそれぞれ値１と仮定した場合は、任意にベンジルア
    ミン窒素でＣ1-4-アルコキシ-カルボニル基によって、及び該フェニル部分内で
    少なくとも一置換されたフェニルメチルアミノ基を表してもよく、 ここで、ＲNについて述べた基中に含まれるフェニル及びチエニル基並びに
    ベンゾ-、チエノ-、ピリド-、ジアジノ-及びキノリノ−縮合ヘテロ環は、さらに
    、該炭素骨格内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子によって、メチル基によって
    、５〜６個の炭素を有するシクロアルキル基、ニトロ、メトキシ、メチルチオ、
    メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メタンスルホニルアミノ、フェニル、
    トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、
    アセチルアミノ、シクロヘキサンカルボニルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロ
    キシエチルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニ
    ル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カ
    ルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)-ピペ
    リジニル]カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)ピペリジニル]-カルボニルアミノ、
    アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ
    カルボニルアミノ、アミノメチル、アセチル、シアノ若しくはトリフルオロメト
    キシ基によって、一−、二−又は三置換されてよく、ここで、これら置換基は同
    一又は異なってよく、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合は、Ｒは、4-[3,4-ジヒド
    ロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも表し
    、 Ｚ1はメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
    表す場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、 ここで、水素原子がＣ1-3-アルキル又はヒドロキシ基によって置換されてよく
    、 以下の基の１つであって、 -NH-CH2、-CH2-NH、-NH-(CH2)2-又は-(CH2)2-NH-、 ここで、該窒素原子は、それぞれ基Ｚ1又はＺ3のカルボニル基に連結されてお
    り、かつ イミノ基中の水素原子は、各場合にＣ1-3-アルキル基によって置換されてよく
    、 基-CH=CH-を表すか又は、Ｒ1が、シクロアルキル若しくはフェニル基によって置
    換された芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表さない場合、或いはＲNが、隣接位
    置で結合されるイミノ基を介してベンゼン系縮合環に連結されていない場合は、
    Ｚ2は下記一般式の二価基をも意味し、 【化４】 式中、 ｍ及びｎは相互独立的に数１、２又は３を表し、かつ 窒素原子は、カルボニル基の意味を有する基Ｚ3に連結されており、 Ｚ3は、カルボニル基を表すか又は、ＲNが、隣接位置で結合されるイミノ基を介
    して芳香族若しくはヘテロ芳香族系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ3はメ
    チレン基をも意味し、 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基を表し、かつ配列Ｚ1-
    Ｚ2-Ｚ3は少なくとも４-員であり、かつ Ｒ1は、一-、二-又は三置換フェニル基、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-2-
    オキソベンゾイミダゾリル、オクタヒドロ-9-フェナントリル若しくはベンゾジ
    オキソラニル基を表すか又は、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、Ｒ1
    は1-ナフチル若しくは2-ナフチル基をも意味し、 ここで、上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、該炭素骨格内で、フッ素、塩素、
    臭素若しくはヨウ素原子によって、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によ
    って、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ
    、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
    カルボキシ、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル
    アミノ、4-[3-(ジメチルアミノプロピル)]-1-ピペラジニル、ピペリジニル、4-(
    1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニ
    ル、4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル、ニト
    ロ、メタンスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アセチル、シアノ若しくはト
    リフルオロメトキシ基によって、一-、二-又は三置換されてよく、かつこれら置
    換基は同一又は異なってよく、 ここで、すべての上記アルキルとアルコキシ基及び特定した他の基内に存在す
    るアルキル若しくはアルキレン部分は、特に言及しない限り１〜５個の炭素原子
    を含みうる。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の上記一般式Ｉの化合物、それらの互変異性
    体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩： 上記一般式Ｉにおいて、式中、 Ｒは、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつＲ1がＨ2Ｎ基によって、若しく
    はＺ2がイミノ基を含有しない場合はさらに追加の置換基によって少なくとも二
    置換されている場合はＨ2Ｎ基、又は 下記式の基であって、 【化５】 式中、 ｏ、ｐ及びＹは上記定義通りであり、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
    子を表す場合、Ｒ2は水素原子若しくはメチル基を表し、 Ｒ3及びＲ4は水素原子を表し、又は一緒に２個の炭素原子を有するアルキレン
    ブリッジを表し、 Ｒ5及びＲ6は水素原子を表すか、又は一緒にn-プロピレンブリッジを表し、こ
    こで、該中心のメチレン基はメチルイミノ基によって置換されてよく、 ＲNは、単環式の飽和、モノ-若しくはジ不飽和５-〜７-員アザ、ジアザ、トリ
    アザ、チアジアザ又は１〜２個のイミノ基を含有するS,S-ジオキシド-チアジア
    ザヘテロ環を表し、 ここで、上記ヘテロ環は炭素若しくは窒素原子を介して連結されてよく、か
    つ 窒素原子に隣接してカルボニル、チオキソ若しくはイミノカルボニル基又は
    ２個のカルボニル基又はカルボニル基とチオキソ若しくはイミノカルボニル基を
    含んでよく、上記イミノカルボニル基は、シアノ基又はｔ-ブトキシカルボニル
    基よって置換されてよく、 ２個のイミノ基を含有する上記ヘテロ環は、イミノ窒素原子の１個で、アセ
    チル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチル基によって置換されてよ
    く、 １又は２個の炭素原子で、メチル基によって、フェニル、フェニルメチル、
    ナフチル、ビフェニルイル又はチエニル基によって置換されてよく、これら置換
    基は同一又は異なってよく、 かつさらに、４個の炭素原子を有する不分岐アルキレン基が、２個の隣接炭
    素原子を介して上記５-〜７-員ヘテロ環に結合され、又は基=CH-S-CH=が、２個
    の隣接炭素原子を介して上記５-〜７-員飽和ヘテロ環に結合されてよく、又は、 上記不飽和ヘテロ環の１個のオレフィン性二重結合が、ベンゼン、ピリジン
    、ジアジン、チオフェン又はキノリン環に接合されてよく、 但し、 (ｉ)ＲNは、2,6-ジオキソ-3-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピリミジ
    ン-3-イル基、任意に３位でアシル基によって一置換された2-オキソ-1,3,4,5-テ
    トラヒドロ-1-イミダゾリル基及び2(1H)-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1-ピリ
    ミジニル基の意味を持たず、かつ (ii)Ｒ1は、ＲNが1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル、
    1,3-ジヒドロ-2(2H)-チオキソベンゾイミダゾール-1-イル、2(1H)-オキソキノキ
    サリン-1-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサジン-4-イル、3-オキソ-2,
    3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イル又は2(1H)-オキソキノ
    リン-3-イル基の意味を持つ場合、2-アルコキシ-4-アミノ-5-クロロフェニル、2
    -アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-
    クロロフェニル又は2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-ブロモフェニル基の意味
    ではなく、 又は、Ｙが炭素原子を表す場合、以下を条件とし、 (ｉ)Ｒ1が、2-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-ア
    ミノ-5-クロロフェニル若しくはナフチル基を表さないか或いは (ii)Ｚ2がＮを含む基を表さないか、或いは (iii)Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、 ＲNは、ヒドロキシ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、かつＺ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、
    ベンゾイルアミノカルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素でアミノカルボニル
    基によって及び該フェニル部分内で少なくとも一置換されたフェニルアミノ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつ一般式
    (II)の基においてｏ及びｐがそれぞれ値１と仮定した場合は、任意にベンジルア
    ミン窒素で及び該フェニル部分内で、ｔ-ブトキシカルボニル基によって、少な
    くとも一置換されたフェニルメチルアミノ基を表してもよく、 ここで、ＲNについて述べた基中に含まれるフェニル及びチエニル基並びに
    ベンゾ-、チエノ-、ピリド-、ジアジノ-及びキノリノ−縮合ヘテロ環は、さらに
    該炭素骨格内で、フッ素、塩素若しくは臭素原子によって、メチル基、ニトロ、
    メトキシ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ
    カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シクロヘキサ
    ンカルボニルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、
    (4-モルフォリニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、[4-(1
    -ピペリジニル)-1-ピペリジニル]カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)ピペリジニ
    ル]-カルボニルアミノ、アミノメチル若しくはアミノカルボニルアミノ基によっ
    て、一−、二−又は三置換されてよく、ここでこれら置換基は同一又は異なって
    よく、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合は、Ｒは、4-[3,4-ジヒド
    ロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも意味
    し、 Ｚ1はメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
    表す場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、 ここで、水素原子がＣ1-3-アルキル又はヒドロキシ基によって置換されてよく
    、 以下の基の１つであって、 -NH-CH2、-CH2-NH、-NH-(CH2)2-又は-(CH2)2-NH-、 ここで、該窒素原子は、それぞれ基Ｚ1又はＺ3のカルボニル基に連結されてお
    り、かつ イミノ基中の水素原子は、各場合にＣ1-3-アルキル基によって置換されてよく
    、 基-CH=CH-を表すか又は、Ｒ1がシクロアルキル若しくはフェニル基によって置換
    された芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表さない場合、或いはＲNが隣接位置で
    結合されるイミノ基を介してベンゼン系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ2
    は下記一般式の二価基をも意味し、 【化６】 式中、 ｍは数１又は２の１つを表し、かつｎは数１、２又は３の１つを表し、かつ窒
    素原子は、カルボニル基の意味を有する基Ｚ3に連結されており、 Ｚ3は、カルボニル基を表すか又は、ＲNが隣接位置で結合されるイミノ基を介し
    て芳香族若しくはヘテロ芳香族系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ3はメチ
    レン基をも意味し、 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基を表し、かつ配列Ｚ1-
    Ｚ2-Ｚ3は少なくとも４-員であり、かつ Ｒ1は、一置換フェニル基、5-ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロ-2-オキソベン
    ゾイミダゾール-5-イル、オクタヒドロ-9-フェナントリル若しくは5-ベンゾジオ
    キソラニル基を表すか又は、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、Ｒ1は1
    -ナフチル若しくは2-ナフチル基をも意味し、 ここで、上記芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらに該炭素骨格内で、フッ素、
    塩素、臭素若しくはヨウ素原子によって、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    基によって、シクロヘキシル、ヒドロキシ、該アルキル部分に３個までの炭素原
    子を有するアルコキシ基、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル
    、エトキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジ
    メチルアミノ、アセチルアミノ、4-[3-(ジメチルアミノプロピル)]-1-ピペラジ
    ニル、ピペリジニル、4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル、4-(4-メチル-1-ピ
    ペラジニル)-1-ピペリジニル、4-[4-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-ピペラジニ
    ル]-1-ピペリジニル、ニトロ、シアノ若しくはトリフルオロメトキシ基によって
    、一-、二-又は三置換されてよく、かつこれら置換基は同一又は異なってよい。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の上記一般式Ｉの化合物、それらの互変異性
    体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩： 上記一般式Ｉにおいて、式中、 Ｒは、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつＲ1がＨ2Ｎ基によって、若しく
    はＺ2がイミノ基を含有しない場合はさらに追加の置換基によって少なくとも二
    置換されている場合はＨ2Ｎ基を表すか、又はＲは下記式の基であって、 【化７】 式中、 Ｙは炭素原子を表し、かつｏ及びｐは相互独立的に数１又は０を表すか又は、 Ｙは炭素原子を表し、かつｏ及びｐはそれぞれ数１を表し、 Ｒ2は、Ｙが窒素原子を表す場合は１対の自由電子を表し、又は、Ｙが炭素原
    子を表す場合は、Ｒ2は水素原子若しくはメチル基を表し、 Ｒ3及び4は水素原子を表すか又は一緒にエチレンブリッジを表し、 Ｒ5及びＲ6は水素原子を表すか又は一緒に-CH2-N(CH3)-CH2-ブリッジを表し、 ＲNは、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-
    オキソキナゾリン-1-イル、1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2H-2-オキソイミダゾール
    -1-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド-[2,3-d]ピリミジン-3-イル、4-フ
    ェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-オキソイミダゾール-1-イル、1,3-ジヒドロ
    -5-メチル-4-フェニル-2H-2-オキソイミダゾール-1-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-
    オキソチエノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル、1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2H-2-
    オキソイミダゾール-1-イル、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-ト
    リアゾール-2-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イ
    ル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル、3,4-ジヒド
    ロ-2(1H)-オキソピリド[4,3-d]ピリミジン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソ
    キノリン-3-イル、2(1H)-オキソキノキサリン-3-イル、1,1-ジオキシド-3(4H)-
    オキソ-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダ
    ゾ[4,5-d]ピリミジン-3-イル、3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2(1H)-オキソ
    キナゾリン-3-イル、2,5-ジオキソ-4-(フェニルメチル)-イミダゾリジン-1-イル
    、2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル、3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキ
    シド-2,1,3-ベンゾチアジアジン-3-イル、1,3-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-2H-2-
    オキソイミダゾール-1-イル、4-(4-ビフェニルイル)-1,3-ジヒドロ-2H-2-オキソ
    イミダゾール-1-イル、1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ[4,5-c]キノリン-3-
    イル、2-(ジメチルエトキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル
    、2-アミノ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-チオキソキ
    ナゾリン-3-イル、3,4-ジヒドロ-2(1H)-シアノイミノキナゾリン-3-イル、2,3,4
    ,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル若しくは2,4(1H,3
    H)-ジオキソキナゾリン-3-イル基を表すか又は、 Ｒ1が2-アルコキシ-4-アミノ-5-クロロフェニル、2-アルコキシ-4-アミノ-5-
    ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-クロロフェニル若しくは2-
    アルコキシ-4-アセチルアミノ-5-ブロモフェニル基を意味しない場合は、1,3-ジ
    ヒドロ-2(2H)-オキソベンゾイミダゾール-1-イル若しくは2(1H)-オキソキノリン
    -3-イル基をも意味し、 ここで、２個のイミノ基を含有する上記一-及び二環式ヘテロ環は、イミノ-窒
    素原子の１個で、アセチル、カルボキシメチル若しくはメトキシカルボニルメチ
    ル基によって置換されてよく、及び／又は さらに、該炭素骨格内で及び／又はこれら基中に含まれるフェニル基で、フッ
    素、塩素若しくは臭素原子によって、メチル基、ニトロ、メトキシ、メタンスル
    ホニルアミノ、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、カルボキ
    シ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シクロヘキサンカルボニルアミノ、
    アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カ
    ルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)-1-ピ
    ペリジニル]カルボニル、[4-(1-ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルアミノ
    若しくはアミノカルボニルアミノ基によって、一-、二-又は三置換されてよく、
    これら置換基は同一又は異なってく、かつ最後の６個の置換基を有する多置換は
    除外され、 又は、Ｙが炭素原子を表す場合は、以下を条件とし、 (ｉ)Ｒ1は2-アルコキシ-4-アミノ-5-ブロモフェニル、2-アルコキシ-4-アミ
    ノ-5-クロロフェニル若しくはナフチル基を意味しないか又は (ii)Ｚ2はＮを含有する基を意味せず、 ＲNは、ヒドロキシ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、かつＺ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表す場合は、
    ベンゾイルアミノカルボニルアミノ基、任意にアニリン窒素で及びフェニル部分
    内でアミノカルボニル基によって少なくとも一置換されたフェニルアミノ基、 又は、Ｙが炭素原子を表し、Ｚ1及びＺ3がそれぞれＣＯ基を表し、かつ一般式
    (II)の基においてｏ及びｐがそれぞれ値１と仮定した場合は、任意にベンジルア
    ミン窒素で及び該フェニル部分内でｔ-ブトキシカルボニル基によって、少なく
    とも一置換されたフェニルメチルアミノ基をも意味し、 又は、Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3が二価基CO-CH2-CH2-COを表す場合は、Ｒは、4-[3,4-ジヒド
    ロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジニル-1'-イル基をも意味
    し、 Ｚ1はメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
    表す場合は結合をも意味し、 Ｚ2は、基-(CH2)2-又は-(CH2)3-の１つであって、 ここで、水素原子はメチル若しくはヒドロキシ基によって置換されてよく、 以下の基の１つであって、 -NH-CH2、-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NH-、 ここで、該窒素原子はそれぞれ基Ｚ1若しくはＺ3のカルボニル基に連結され、
    かつ イミノ基の水素原子は、各場合にメチル基によって置換されてよく、 基-CH=CH-を表すか又は、Ｒ1が、シクロアルキル若しくはフェニル基によって置
    換された芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表さない場合、或いはＲNが、隣接位
    置で結合されるイミノ基を介してベンゼン系縮合環に連結されていない場合は、
    Ｚ2は下記一般式の二価基をも意味し、 【化８】 式中、 ｍは数１又は２の１つを表し、かつｎは数１、２又は３の１つを表し、かつ窒
    素原子は、カルボニル基の意味を有する基Ｚ3に連結されており、 Ｚ3は、カルボニル基を表すか又は、ＲNが、隣接位置で結合されるイミノ基を介
    して芳香族若しくはヘテロ芳香族系縮合環に連結されていない場合は、Ｚ3はメ
    チレン基をも意味し、 ここで、基Ｚ1及びＺ3の少なくとも１つはカルボニル基を表し、かつ配列Ｚ1-
    Ｚ2-Ｚ3は少なくとも４-員であり、かつ Ｒ1は、請求項３に記載通りに定義される。
  5. 【請求項５】 実施例１〜１６に記載されていることを特徴とする請求項１
    〜４に記載の上記一般式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 一般式Ｉの以下の化合物： 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン、 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2(2H)-イミダゾロン、 1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-チエニル)-2(2H)-イミダゾロン、 3-[1'-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-[1.4']ビピペリジニル-4-イル]-3,4
    -ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン、 (E)-3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル
    ]-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン、 (E)-1-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル
    ]-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン、 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン、 メチル 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピ
    ペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-7-カルボキシレート、 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-7-カルボキサミド、 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-3,4-ジヒドロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2(1H)-オキソキナゾリン-7-カルボ
    キサミド、 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾ[4.5-c]キノリノン及び 3-{1-[4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-1,4-ジオキソブチル]-4-ピペリジニ
    ル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリンチオン； 及びそれらの塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物の、無機若し
    くは有機酸又は塩基との生理学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物又は任意に１
    種以上の不活性キャリヤー及び／又は希釈剤を伴う請求項７に記載の生理学的に
    許容される塩を含有する製薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物の、ＣＧＲＰ
    −拮抗特性を有する製薬組成物を調製するための使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物の、頭痛の
    急性及び予防的治療のため、非インシュリン依存性糖尿病、循環器病、皮膚病、
    炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過剰な血管拡張及び結果としての組織を
    通る血液量の減少に伴う病気、モルヒネ耐性を治療するため、又は更年期性のぼ
    せを制御するために好適な製薬組成物を調製するための使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物が、非化学
    的方法によって、１種以上の不活性キャリヤー及び／又は希釈剤中に取り込まれ
    ることを特徴とする請求項８に記載の製薬組成物の調製方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であっ
    て、以下を特徴とする方法： ａ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がメチレン基を表し、Ｚ2が基-(CH2)2、-(CH2)3-又は-CH=CH-の１つを表し、
    かつＺ3がカルボニル基を表し、かつ Ｒが、4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビペリジニル-
    1'-イル基を除く上述した意味を有する場合の化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ'-Ｈ (IVa)， 式中、 Ｒ'は、4-[3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル]-[1.4']ビピペリジ
    ニル-1'-イル基を除くＲについて上述した意味を有する化合物を、 下記一般式の化合物であって、 Ｘ-ＣＨ2-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (V)， 式中、 Ｒ1が請求項１〜６と同様に定義され、 Ｚ2が基-(CH2)2、-(CH2)3-又は-CH=CH-の１つを意味し、 Ｚ3がカルボニル基を意味し、かつ Ｘが脱離基を示す場合の化合物と反応させるか、又は ｂ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原子がＣ1-3-アルキル若しくは
    ヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、 基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原子及び
    ／又はイミノ基の水素原子がそれぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基
    の１つ、又は基-CH=CH-を表し、かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化合物を調製するため、 下記一般式のカルボン酸であって、 ＨＯＯＣ-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (VI)， 式中、 Ｒ1が請求項１〜６と同様に定義され、 Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原子がＣ1-3-アルキル若しくは
    ヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、 基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原子及び
    ／又はイミノ基の水素原子がそれぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基
    の１つ、又は基-CH=CH-を表し、かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合のカルボン酸を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｈ (IV)， 式中、 Ｒが請求項１〜６で与えられた意味をゆうする化合物とカップリングさせるか、
    又は ｃ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原子がＣ1-3-アルキル若しくは
    ヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、 基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原子及び
    ／又はイミノ基の水素原子がそれぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基
    の１つ、又は基-CH=CH-を表し、かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｎｕ-ＣＯ-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (VII)， 式中、 Ｒ1が請求項１〜６と同様に定義され、 Ｚ2が基-(CH2)2-若しくは-(CH2)3であって、水素原子がＣ1-3-アルキル若しくは
    ヒドロキシ基で置換されていてよい基の１つ、 基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原子及び
    ／又はイミノ基の水素原子がそれぞれＣ1-3-アルキル基で置換されていてよい基
    の１つ、又は基-CH=CH-を表し、 Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表し、かつ Ｎｕが脱離基を表す化合物を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ−Ｈ (IV)， 式中、 Ｒが請求項１〜６と同様に定義される化合物とカップリングさせるか、又は ｄ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1及びＺ3がそれぞれカルボニル基を表し、かつ Ｚ2が基-(CH2)2-を表す場合の化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-ＣＯ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＯ-Ｒ1 (I'), 式中、 Ｒ及びＲ1が請求項１〜６と同様に定義される化合物を触媒的に水素化するか、
    又は ｅ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
    表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
    子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
    てよい基の１つ、又は下記一般式の二価基であって、 【化９】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表し、かつ Ｚ3がカルボニル基を表す二価基を意味する場合の化合物を調製するため、 下記一般式のカルボン酸であって、 【化１０】 式中、 Ｒ1が請求項１〜６と同様に定義されるカルボン酸を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｈ (IX)， 式中、 Ｒが請求項１〜６と同様に定義され、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
    表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
    子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
    てよい基の１つ、又は下記一般式の二価基であって、 【化１１】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表し、かつ Ｚ3がカルボニル基を表す二価基を意味する場合の化合物とカップリングさせる
    か、又は ｆ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
    表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
    子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
    てよい基の１つを表し、 又はＺ1が下記一般式の二価基であって、 【化１２】 式中、 ｍ及びｎは、相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表し、かつ Ｚ3がカルボニル基を表す場合の化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 【化１３】 式中、 Ｒ1が請求項１〜６と同様に定義され、かつ Ｎｕが脱離基を表す化合物を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｈ (IX)， 式中、 Ｒが請求項１〜６と同様に定義され、 Ｚ1がメチレン若しくはカルボニル基を表すか又は、Ｚ2が一般式IIIの二価基を
    表す場合は、結合をも意味し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
    子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
    てよい基の１つ、又は下記一般式の二価基であって、 【化１４】 式中、 ｍ及びｎが相互独立的に数１、２、３又は４の１つを表す二価基を意味し、かつ
    Ｚ3がカルボニル基を表す場合の化合物とカップリングさせるか、又は ｇ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｒ及びＲ1が請求項１〜６と同様に定義され、但し、それらは如何なる自由なア
    ミノ基も保有してはならず、 Ｚ1がカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
    子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
    てよい基の１つを表し、 かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化合物を調製するため、 下記一般式のアミンであって、 Ｒ''-Ｈ (XI)， 式中、 Ｒ''が請求項１〜６でＲについて与えられた意味を有し、但し、該基は自由なア
    ミノ基を含有しないアミンを、 下記一般式の炭酸誘導体であって、 【化１５】 式中、 Ｘ1が求核基を意味する場合の炭酸誘導体と、 及び下記一般式の化合物であって、 Ｈ-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1' (XIII)， 式中、 基Ｒ1'が請求項１〜６でＲ1について与えられた意味を有し、但し、該基は自由
    なアミノ基を含有せず、 Ｚ2が基-CH2-NH-若しくは-(CH2)2-NHであって、炭素原子に結合している水素原
    子及び／又はイミノ基の水素原子が、それぞれＣ1-3-アルキル基で置換されてい
    てよい基の１つを表し、 かつ Ｚ3がメチレン又はカルボニル基を表す場合の化合物と反応させるか、又は ｈ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒ及びＲ1の少なくとも１つが１個
    以上のカルボキシ基を含有する化合物を調製するため、 下記一般式であって、 Ｒa-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1a (Ia)， 式中、 Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義され、かつ Ｒa及びＲ1aが、それぞれＲ及びＲ1について、それぞれ請求項１〜６で与えられ
    た意味を有し、但し、これら基の少なくとも１個が、少なくとも１個以上のアル
    コキシカルボニル基を含むことを条件とするカルボン酸エステルを、 アルカリ鹸化させ、その後、所望により、有機又は無機の希酸で処理して、ベー
    スのカルボン酸を遊離させるか、又は ｉ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒ及びＲ1の少なくとも１つが１個
    以上のアミノ基を含有する化合物を調製するため、 下記一般式であって、 Ｒb-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1b (Ib)， 式中、 Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義され、 Ｒb及びＲ1bは、それぞれＲ及びＲ1について請求項１〜６で与えられた意味を有
    し、但しＲbがアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、シクロアルカンカルボニ
    ルアミノ又はベンゾイルアミノ基によって置換され、及び／又はＲ1bがアセチル
    アミノ、プロピオニルアミノ又はベンゾイルアミノ基によって置換されているこ
    とを条件とするアシルアミンを酸加水分解させるか、又は ｊ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが１又は２個の一級又は二級アミ
    ノ基を含有する化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒc-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (Ic)， 式中、 Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義され、かつ Ｒcは、Ｒについて請求項１〜６で与えられた意味を有し、但しこの基は、ｔ-ア
    ルコキシカルボニル基で置換された１又は２個の一級又は二級アミノ基を含むこ
    とを条件とする化合物を酸加水分解させるか、又は ｋ）一般式Ｉの化合物であって、式中、 Ｚ1及びＺ3がそれぞれカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-(CH2)2-を表し、かつ 基Ｒ1が、結合箇所に対して４位に三級アミノ基を持っているが、請求項１〜６
    に記載されるように別なふうに置換されていてよいフェニル基を表す場合の化合
    物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒ-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1d (Id)， 式中、 Ｒが請求項１〜６と同様に定義され、 Ｚ1及びＺ3がそれぞれカルボニル基を表し、 Ｚ2が基-(CH2)2-を表し、かつ 基Ｒ1dが、結合箇所に対して４位に、求核的に交換可能な機能、を持っているが
    、請求項１〜６に記載されるように別なふうに置換されていてよいフェニル基を
    表す場合の化合物を、 対応アミンで求核芳香族置換させるか、又は ｌ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが該炭素骨格内で、アミノカルボ
    ニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基によって、
    均等に一-、二-又は三置換されている場合の化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒe-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (Ie)， 式中、 基Ｒeが、請求項１〜６でＲについて与えられた意味を有し、但し、Ｒeは、該炭
    素骨格内でカルボキシ基によって、一-、二-又は三置換されていることを条件と
    し、かつＲ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義される場合の化合物
    を、 アンモニア又は対応アルキルアミン若しくはジアルキルアミンとカップリングさ
    せるか、又は ｍ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが該炭素骨格内で、アセチルアミ
    ノ基によって置換されるか、又は該炭素骨格内でアセチルアミノ基により、かつ
    同時に該アザ-窒素原子の１つでアセチル基によって置換されている場合の化合
    物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒf-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (If)， 式中、 Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義され、かつ 基Ｒfが、請求項１〜６でＲについて与えられた意味を有し、但し、Ｒfは、該炭
    素骨格内でアミノ基によって置換されている場合の化合物をアシル化するか、又
    は ｎ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが請求項１〜６と同様に定義され
    、但し、基Ｒは該炭素骨格内で、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、シクロ
    アルカンカルボニルアミノ又はベンゾイルアミノ基によって置換されている場合
    の化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 【化１６】 式中、 ＲGがメチル、エチル、シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ Ｎｕが脱離基を表す場合の化合物を、 下記一般式の化合物であって、 Ｒf-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (If)， 式中、 Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義され、かつ 基Ｒfが、請求項１〜６でＲについて与えられた意味を有し、但し、Ｒfは、該炭
    素骨格内でアミノ基によって置換されている場合の化合物とカップリングさせる
    か、又は ｏ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが請求項１〜６と同様に定義され
    、但し、基Ｒは該炭素骨格内で、アミノカルボニルアミノ基によって置換されて
    いる場合の化合物を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒf-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (If)， 式中、 Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義され、かつ 基Ｒfが、請求項１〜６でＲについて与えられた意味を有し、但し、Ｒfは、該炭
    素骨格内でアミノ基によって置換されている場合の化合物を、シアン酸と反応さ
    せるか、又は ｐ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが請求項１〜６と同様に定義され
    、但し、基Ｒは該炭素骨格内で、アミノメチル基によって置換され、かつ Ｚ2が、基-CH=CH-を除き、請求項１〜６で与えられた意味を有する場合の化合物
    を調製するため、 下記一般式の化合物であって、 Ｒg-Ｚ1-Ｚ2-Ｚ3-Ｒ1 (Ig)， 式中、 Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義され、かつ 基Ｒgが、請求項１〜６でＲについて与えられた意味を有し、但し、Ｒgは、該炭
    素骨格内でニトリル基によって置換されている場合の化合物を、触媒的に水素化
    するか、又は ｑ）一般式Ｉの化合物であって、式中、基Ｒが4-[3,4-ジヒドロ-2(H)-チオキ
    ソキナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル又は4-[3,4-ジヒドロ-2(H)-シアノイミノ
    キナゾリン-3-イル]-1-ピペリジニル基である場合の化合物を調製するため、 下記一般式のジアミンであって、 【化１７】 式中、 Ｒ1、Ｚ1、Ｚ2及びＺ3が請求項１〜６と同様に定義される場合のジアミンを、 N,N'-チオカルボニルジイミダゾール又はシアノイミノ-ジフェニルカーボネート
    と反応させ、かつ 引き続き、所望により、このように得られたＣ＝Ｃ二重結合を含有する一般式Ｉ
    の化合物を、その幾何異性体に分割し、及び／又は このように得られた一般式Ｉのラセミ化合物を、その異性体に分割し、及び／又
    は このように得られた酸又は塩基機能を含有する一般式Ｉの化合物を、その塩に変
    換する。
JP2001534800A 1999-10-29 2000-10-24 アリールアルカン、アリールアルケン及びアリール−アザアルカン、これら化合物を含有する製薬組成物及びその調製方法 Pending JP2003513088A (ja)

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