JP2015521999A - オレキシン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
で示される基である]
で示される化合物であってもよい。
で示される化合物であってもよい。
に基づいている。炭素原子Y1、Y2、Y3またはY4は、水素原子を有しうる(すなわち、CH基を形成しうる)かまたは例えば、ハロ基(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基で置換されていてもよい。例えば、Y1、Y2、Y3またはY4のいずれかは、独立して、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキルまたはC−OHであってもよい。アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。好ましくは、Y1、Y2、Y3およびY4の1つのみがNである。特定例として、Y1は窒素であってもよい。あるいは、特定例として、Y3は窒素であってもよい。特定例として、Y1またはY3はCFであってもよい。Y1〜Y4は、各々、C−Hであってもよい。Y4は、CHまたはNであってもよい。
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Y2、Y3またはY4は、例えばハロ基(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Y2、Y3またはY4のいずれかは、独立して、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキルまたはC−OHであってもよい。アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。Wは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはCH(アルキル)基である。Xは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Y1、Y2またはY4は、例えばハロ基(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Y1、Y2またはY4のいずれかは、独立して、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキルまたはC−OHであってもよい。アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。Wは、所望により置換されていてもよいアリール基、所望により置換されていてもよいシクロアルキル基,所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基または所望により置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはCH(アルキル)基である。Xは、所望により置換されていてもよいアリール基、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいシクロアルキル基、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
である。R’はメチルでありうる。R’’はメチルでありうる。
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Y1、Y2、Y3、Y4は、例えば、ハロ基(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Y1、Y2、Y3、Y4のいずれかは、独立して、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキルまたはC−OHであってもよい。好ましくは、Y1、Y2、Y3およびY4の1つのみがNである。アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基または本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。R’およびR’’は、独立して、Hまたはアルキルである。Y5、Y6、およびY7は、各々独立して、置換された炭素原子またはヘテロ原子であってもよい。例えば、Y5、Y6、およびY7は、各々独立して、N、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキル、C−O−アルキルまたはC−OHであってもよい。Xは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Y1、Y2、Y3、Y4は、例えば、ハロ基(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されうる。例えば、Y1、Y2、Y3、Y4のいずれかは、独立して、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキルまたはC−OHであってもよい。好ましくは、Y1、Y2、Y3およびY4の一つのみがNである。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。R’およびR’’は、独立して、Hまたはアルキルである。R’’’は、置換されたアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。Xは、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を含む。
に基づく、本発明の化合物が本明細書に例示されうる。炭素原子Y1、Y2、Y3、Y4は、例えば、ハロ基(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基またはアルコキシ基でさらに置換されうる。例えば、Y1、Y2、Y3、Y4のいずれかは、独立して、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキルまたはC−OHであってもよい。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピルまたは本明細書に記載のアルキル基の定義中に定義されているその他のアルキル基であってもよい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有していてもよい。アルキル基は、環状基、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。R’およびR’’は、独立して、Hまたはアルキルである。R’’’は、置換されたアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は、独立して、炭素原子またはヘテロ原子である。炭素原子Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は、例えば、ハロ基(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル基、アルキル基もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基、アミノ基またはアルコキシ基でさらに置換されうる。例えば、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9のいずれかは、独立して、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−アルキル、C−Me、C−OMe、C−NH2、CNH−Me、C−N(Me)2またはC−OHでありうる。Y8がN、C−Me、C−OMeまたはC−N(Me)2である化合物はオレキシン受容体結合剤として高親和性を示し、そして、その化合物が好ましい。
Y1は、CH、C−ハロまたはNであり、ここで、ハロはハロゲン原子であり;
Y2は、CHであり;
Y3は、CHまたはNであり、ただし、Y1およびY3の1つのみがNであってもよく;
Y4は、CHであり;
Wは、フェニル、ピリジルまたはピラゾール基で置換されているメチレン基であり、ここで、ピラゾールまたはピリジル基は、各々、1個またはそれ以上のC1−4アルキル基で所望により置換されていてもよく、フェニル基は、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており;そして
Xは、
・フェニル、ピリジルまたはピリジルメチル、ここで、それらの芳香族環は、各々独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルファニル、C1−4アルキルスルファノニルまたはジ−C1−4アルキルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよく;
・−(CH2)q−Cyc基、ここで、qは、0、1または2であり、Cycは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される基であり、各Cyc基は、1個またはそれ以上のメチル基で所望により置換されていてもよく;
・1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン;
メトキシピリミジニル;または
・2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリニルメチル
から選択され;
ただし、
(i)Y1およびY3の少なくとも1つは、窒素であり;および/または(ii)Xは、−(CH2)q−Cyc基であり;および/または(iii)Wがフェニル基で置換されているメチレン基である場合、該フェニル基は2,4,6−三置換されたフェニル基である。
Y1は、CH、CFまたはNであり;
Y2は、CHであり;
Y3は、CHまたはNであり、ただし、Y1およびY3の1つのみがNであってもよく;
Y4は、CHであり;
Wは、
・フッ素、塩素、メチルまたはメトキシから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル基;
・フッ素、塩素、臭素またはメチルから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されているピリジル基;または
・ジメチルピラゾール基
から選択される基で置換されているメチレン基であり;そして
Xは、
・メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルファニルまたはメチルスルホニルから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル;
・メチル、メトキシ、メチルスルファニル、ヒドロキシまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されているピリジル;
・ピリジルメチル、ここで、ピリジル基は、1個またはそれ以上のメトキシ基で所望により置換されていてもよく;
・ベンゾチアゾリル;
・エチルピラゾリル;
・メトキシピリミジニル;
・エチルピペリジニル;
・1−メチル−1H−インダゾール−3−イル;
・ジメチルイソオキサゾリルエチル;
・ジメチルピラゾリルメチル;
・テトラヒドロピラニルメチル;
・メチルオキセタニルメチル;
・メチルチアゾリルメチル;
・メチルイソオキサゾリルメチル;
・メチルイミダゾリルメチル;
・2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリニルメチル
から選択され;
ただし、
(i)Y1およびY3の少なくとも1つは窒素であり;および/または(ii)Xは、置換されたフェニル基以外であり;および/または(iii)Wがフェニル基で置換されているメチレン基である場合、該フェニル基は、2,4,6−三置換されたフェニル基である。
で示される化合物を投与することを含む、治療方法が含まれる。
表1の化合物83〜186
表1の化合物1〜82
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 93
4−(4−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 97
2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 98
2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 99
2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 100
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 108
4−(2−クロロ−6−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 113
2−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 115
4−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 116
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 140
2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 145
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 146
2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 148
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 149
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 155
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 157
2−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 158
2−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 159
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 163
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 164
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 165
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 166
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 167
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 168
4−(2,−ジフルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 169
2−(4,5−ジメトキシピリミジン−2−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 170
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 171
2−[6−メトキシ−5−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 172
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 173
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 174
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 175
2−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 176
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[5−メトキシ−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 177
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 178
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[5−メトキシ−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 179
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 180
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[6−メトキシ−5−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 181
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(4,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 183
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[5−メチル−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 184
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 185
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[6−メトキシ−5−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド 186
アルキル
アルキルは、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直線状であってもよくまたは分枝されていてもよい。「分枝された」は、少なくとも1個の炭素分枝点がその基内に存在することを意味する。したがって、例えば、tert−ブチルおよびイソプロピルは両方とも、分枝された基である。アルキル基は、低級アルキル基であってもよい。「低級アルキル」は、1〜約6個の炭素原子、例えば、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する、直線状または分枝されたアルキル基を意味する。
アルケニルは、不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。不飽和は、1個またはそれ以上の二重結合、1個またはそれ以上の三重結合または任意のその組み合わせを含みうる。アルケニル基は、直線状であってもよくまたは分枝されていてもよい。「分枝された」は、少なくとも1個の炭素分枝点がその基内に存在することを意味する。任意の二重結合は、基内の他の二重結合とは独立して、(E)配置または(Z)配置のいずれかでありうる。
アルキリデンは、二重結合を介して分子の残りと結合している任意のアルキル基またはアルケニル基を意味する。アルキル基およびアルケニル基に関する本明細書に記載の定義および説明は、アルキリデン基に対しても適当な変更を加えて適用される。
シクロアルキルは、環状の非芳香族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、非芳香族不飽和を含みうる。シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子、例えば、3、4、5または6個の炭素原子を有しうる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
シクロアルキリデンは、二重結合を介して分子の残りと結合している任意のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基に関する本明細書に記載の定義および説明は、シクロアルキリデン基に対しても適当な変更を加えて適用される。
アリールは、例えば、最大12個の炭素原子の環員、例えば6、7、8、9、10、11または12個の炭素原子の環員を有する、環員の全てが炭素原子である任意の芳香族基を意味する。アリール基は、1個、2個またはそれ以上の環を含んでいてもよい。2個またはそれ以上の環が存在する場合、それらは、所望により縮合されていてもよい。アリール基は、下記されるように、所望によりさらに置換されていてもよい。アリール基は、1個またはそれ以上のフェニル環を含んでいてもよい。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を経由しうる。
ヘテロアリールは、少なくとも1個の環員が炭素以外である芳香族基を意味する。例えば、少なくとも1個の環員(例えば、1、2または3個の環員)は、窒素、酸素または硫黄から選択されうる。
ヘテロシクロアルキル基は、環中に1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する非芳香族環状基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、O、NまたはS原子を含有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、完全飽和であってもよくまたは部分不飽和であってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、単環式基または二環式基であり、より一般的には単環式基である。
ヘテロシクロアルキリデン基は、二重結合を介して分子の残りと結合している任意のヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基に関する本明細書に記載の定義および説明は、ヘテロシクロアルキリデン基に対しても適当な変更を加えて適用される。
任意の置換基に適用される「所望により置換されていてもよい」は、前記の基が、同一または異なっていてもよい、1個またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいことを意味する。
化合物は、多数の合成経路を介して調製されうる。利用可能ないつくかの異なる経路のスキームは、図1に示される。
一般的製法
予備経路を含まない場合、関連する中間体は商業的に入手可能である。市販の試薬を、さらに精製することなく利用した。室温(rt)は、約20〜27℃を示す。1H NMRスペクトルは、BrukerまたはJEOL装置の400MHzで記録した。化学シフト値は、100万分の1単位(ppm)、すなわち(δ)値で表される。以下の略語は、NMRシグナルの多重度に用いられる:s=一重線、br=ブロード、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quin=五重線、h=六重線、dd=二重の二重線、dt=三重の二重線、m=多重線。結合定数は、Hzごとに測定された、J値として記載される。NMRおよび質量分析の結果は、バックグラウンドピークを構成するように補正された。クロマトグラフィーは、60〜120メッシュのシリカゲルを用いて行われ、そして、窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実施される、カラムクロマトグラフィーをいう。反応物を観察するためのTLCは、特定の移動相およびMerckからの固定相としてのシリカゲル F254を用いて実施される、TLCをいう。マイクロ波媒介反応を、Biotage社製InitiatorまたはCEM社製Discoverマイクロ波反応器で実施した。
Ar = アルゴン
BINAP = 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Boc2O = 炭酸−ジ−tert−ブチル
d = 日(複数可)
DCM = ジクロロメタン
DMAC = N,N−ジメチルアセトアミド
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
ESI = エレクトロスプレー イオン化
EtOAc = 酢酸エチル
h = 時間(複数可)
HPβCD =(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
L = リットル
LC = 液体クロマトグラフィー
MeCN = アセトニトリル
min = 分(複数可)
MS = 質量分析
NMR = 核磁気共鳴
rt = 室温
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
経路1:
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntA1)の調製に例示される、環化中間体の代表的な調製方法
密封した反応管中にて、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(3.0g,13.5mmol)および3,4−ジメトキシアニリン(2.1g,14.9mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中混合物を、TLC(ヘキサン:EtOAc,1:1)で観察しながら、80℃で24時間加熱した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3x100mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中20〜25% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(2.5g,7.39mmol)。
質量分析:(ESI+ve)339[M+H]+
密封管中にて、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.5g,7.39mmol)およびSnCl2(8.34g,36.9mmol)のエタノール中混合物を、TLC(ヘキサン:EtOAc,1:1)で観察しながら、100℃で5時間加熱した。真空中で濃縮した後、H2O(30mL)を加え、混合物をEtOAc(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中20〜25% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(2.0g,6.49mmol)。
質量分析:(ESI+ve)309.1[M+H]+
密封管中にて、2−アミノ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(0.8g,2.6mmol)およびトリホスゲン(0.99g,3.4mmol)の無水1,4−ジオキサン中混合物を、TLC(ヘキサン:EtOAc,1:1)で観察しながら、100℃で終夜加熱した。真空中で濃縮した後、H2O(30mL)を加え、混合物をEtOAc(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中20〜25% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(0.4g,1.20mmol)。
質量分析:(ESI+ve)335.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.73(s,3H),3.82(s,3H),6.89−7.02(m,2H),7.08(d,J=8.5,1H),7.30−7.41(m,2H),7.71−7.81(m,1H),7.89(d,J=7.3,1H),11.53(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)365.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.73(s,3H),3.77(s,6H),6.73(s,2H),7.27−7.43(m,2H),7.77(t,J=7.8,1H),7.90(d,J=7.9,1H),11.58(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)290.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.56(s,3H),7.26−7.43(m,2H),7.46(d,J=7.9,1H),7.72−7.86(m,2H),7.93(d,J=7.9,1H),8.47(d,J=1.2,1H),11.72(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)305.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.92(s,3H),6.94(d,J=1.5,1H),7.11(dd,J=5.3,1.7,1H),7.30−7.45(m,2H),7.72−7.85(m,1H),7.93(d,J=7.6,1H),8.34(d,J=5.5,1H),11.75(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)305.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.83(s,3H),7.01(d,J=8.2,1H),7.14(d,J=7.3,1H),7.33−7.43(m,2H),7.78(t,J=7.9,1H),7.86−7.96(m,2H),11.67(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)332.6[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.26(s,6H),3.72(s,3H),7.09(s,2H),7.31−7.40(m,2H),7.77(t,J=7.8,1H),7.89(d,J=7.9,1H),11.59(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)331.6[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:7.30−7.45(m,2H),7.58(d,J=8.5,1H),7.80(t,J=7.6,1H),7.94(d,J=7.9,1H),8.22(d,J=8.5,1H),8.36(s,1H),9.56(s,1H),11.70(br s,1H)
質量分析:(ESI+ve)292.5[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.41(t,J=7.2,3H),4.19(q,J=7.1,2H),7.25−7.42(m,2H),7.50−7.60(m,1H),7.71−7.81(m,1H),7.87−7.96(m,1H),8.09(s,1H),11.60(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)322.7[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.57(s,3H),7.25−7.48(m,2H),7.72−7.89(m,2H),7.94(d,J=7.3,1H),8.39(d,J=1.8,1H),8.62(d,J=2.1,1H),11.75(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)322.7[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.57(s,3H),7.33−7.45(m,2H),7.50(d,J=8.5,1H),7.69−7.84(m,2H),7.94(d,J=7.3,1H),8.45(d,J=2.4,1H),11.73(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)335.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.77(s,6H),6.56(d,J=2.3,2H),6.68(t,J=2.3,1H),7.29−7.42(m,2H),7.70−7.82(m,1H),7.89(d,J=7.5,1H),11.57(br s,1H)
LCMS(方法B):m/z321.2(M+H)+(ES+),319.3(M−H)−(ES−),2.65分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.51(s,3H),7.21(d,J=7.6,1H),7.27(s,1H),7.32−7.52(m,4H),7.72−7.82(m,1H),7.88−7.95(m,1H),11.63(s,1H)
質量分析:(ESI+ve)307[M+H]+.
標題化合物(1.26g,3.3mmol)を、(IntA1),工程1の方法を用いて、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(1.1g,5.0mmol)および3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]アニリン(1.06g,5.5mmol)から調製した。
LCMS(方法A):m/z377(M−H)−(ES−),1.21分,100%
2−ニトロ−N−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(605mg,1.6mmol)のエタノール/H2O(4:1,全反応量50mL)中溶液を、炭素担体10%パラジウム(50mg)のエタノール/H2O(4:1)中懸濁液に加え、混合物をH2雰囲気下室温で約2日間撹拌した。次いで、炭素担体10%パラジウム(75mg)をさらに加え、反応混合物をH2雰囲気下室温で3時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た(455mg,1.31mmol)。
LCMS(方法A):m/z347(M−H)−(ES−),1.37分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:6.02(br s,2H),6.47−6.62(m,1H),6.76(d,J=7.5,1H),7.16−7.27(m,2H),7.28−7.34(m,1H),7.34−7.44(m,2H),7.51(dd,J=8.0,1.3,1H)
密封管中にて、2−アミノ−N−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(52mg,0.15mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(97mg,0.60mmol)およびトリエチルアミン(41μL,0.30mmol)のDMF(0.75mL)中混合物を、100℃で5時間加熱した。真空中で濃縮した後、DCMおよび1M水性HClを加え、相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。DCM中3% MeOHで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(45mg,0.21mmol)。
LCMS(方法A):m/z373(M−H)−(ES−),1.50分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ7.33−7.43(m,2H),7.69−7.84(m,4H),7.88−7.97(m,2H),11.70(s,1H)
標題化合物(1.05g,3.4mmol)を、(IntA1),工程1を用いて、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(1.1g,5.0mmol)および5−アミノ−2−メトキシピリジン(683mg,5.5mmol)から調製した。
LCMS(方法A):m/z310(M+H)+(ES+),0.41分,95%
標題化合物(419mg,1.50mmol)を、(IntA14),工程2の方法を用いて、N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(500mg,1.62mmol)および炭素担体10%パラジウム(50mg)から調製した。
LCMS(方法A):m/z280(M+H)+(ES+),0.88分,90%
標題化合物(143mg,0.47mmol)を、(IntA14),工程3の方法を用いて、DMF(3.75mL)中の2−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(209mg,0.75mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(486mg,3.0mmol)およびトリエチルアミン(0.28mL,1.5mmol)から調製した。
LCMS(方法A):m/z306(M+H)+(ES+),1.05分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.93(s,3H),7.00(d,J=8.8,1H),7.30−7.44(m,2H),7.73−7.84(m,2H),7.93(d,J=7.8,1H),8.21(d,J=2.5,1H),11.66(s,1H)
3−(メチルスルファニル)アニリン(658mg,4.73mmol)およびピリジン(995μL,18.9mmol)の溶液を、N2下で0℃まで冷却し、次いで、5分かけてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(1.76mL,9.45mmol)を滴下した。0℃で5分間撹拌した後、塩化4−フルオロ−2−ニトロベンゼンスルホニル(1.19g,4.97mmol)の1,4−ジオキサン(7mL)中溶液を、15分かけて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、100℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、DCMと1M水性HCl(各々、25mL)の間に分配した。相を分離し、水層をDCM(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて、真空中で濃縮し、ヘプタン中5〜50% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(865mg,2.53mmol)。
LCMS(方法B):m/z341.2(M−H)−(ES−),1.90分,90%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ2.39(s,3H),6.79−6.92(m,1H),6.93−7.04(m,2H),7.15−7.29(m,1H),7.74(td,J=8.4,2.8,1H),8.04(dd,J=8.8,5.3,1H),8.13(dd,J=8.2,2.6,1H),10.84(s,1H)
標題化合物(780mg,2.50mmol)を、(IntA1),工程2の方法を用いて、4−フルオロ−N−[3−(メチルスルファニル)フェニル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(865mg,2.53mmol)およびSnCl2(1.44g,7.59mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z311.1(M−H)−(ES−),2.17分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ2.39(s,3H),6.27(s,2H),6.41(td,J=8.5,2.5,1H),6.52(dd,J=11.5,2.5,1H),6.81(dd,J=8.0,1.0,1H),6.89(dd,J=3.6,1.6,2H),7.10−7.22(m,1H),7.56(dd,J=9.0,6.5,1H),10.31(s,1H)
TLC(ヘキサン:EtOAc,1:1)で観察しながら、N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン(1.0g,7.2mmol)、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(1.45g,6.4mmol)およびピリジン(2.27g,28.8mmol)のジエチルエーテル(25mL)中溶液を、30℃で約12時間加熱した。真空中で濃縮した後、ヘキサン中0〜25% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標的化合物を得た(1.0g,3.10mmol)。
TLC:Rf=0.70(ヘキサン:EtOAc,1:1)
質量分析:(ESI+ve)322.9[M+H]+
TLC(ヘキサン:EtOAc,1:1)で観察しながら、密封管中にて、N−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(1.0g,3.10mmol)および鉄粉(0.85g,11.5mmol)の酢酸(10mL)中混合物を、60℃で約15分間加熱した。反応混合物を、飽和水性NaHCO3溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン中0〜45% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(0.7g,2.39mmol)。
TLC:Rf=0.65(ヘキサン:EtOAc,1:1)
質量分析:(ESI+ve)293.2[M+H]+
標題化合物(0.20g,0.63mmol)を、(IntA1)の方法を用いて、1,4−ジオキサン(25mL)中の2−アミノ−N−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.7g,2.39mmol)およびトリホスゲン(2.5g,8.3mmol)から調製した。
TLC:Rf=0.70(ヘキサン:EtOAc,1:1)
質量分析:(ESI+ve)318.9[M+H]+
TLC:Rf=0.70(ヘキサン:EtOAc,1:1)
質量分析:(ESI+ve)318.9[M+H]+.
標題化合物(1.56g,4.60mmol)を、(IntA1),工程1の方法を用いて、塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(2.66g,12.0mmol)、5,6−ジメトキシ−3−ピリジンアミン(2.04g,13.2mmol)およびピリジン(2.9mL,36.0mmol)から調製した。
LCMS(方法A):m/z340(M+H)+(ES+),0.12および0.72分,90%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.79(s,3H),7.03(d,J=2.3,1H),7.39(d,J=2.0,1H),7.81−7.89(m,2H),7.97(ddd,J=7.3,5.4,1.9,2H),10.52(s,1H)
標題化合物(486mg)を、(IntA17),工程2の方法を用いて、N−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(509mg,1.5mmol)、鉄粉(559mg,15.0mmol)および酢酸(10mL)から調製した。
LCMS(方法B):m/z310(M+H)+(ES+),0.11および1.02分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.66(s,3H),3.76(s,3H),6.00(br.s,2H),6.54(t,J=7.2,1H),6.77(d,J=8.3,1H),6.91(d,J=2.3,1H),7.17−7.28(m,1H),7.33(d,J=2.3,1H),7.40(dd,J=8.0,1.3,1H),10.00(br.s,1H)
標題化合物(257mg,0.77mmol)を、(IntA14),工程3の方法を用いて、DMF(3mL)中の2−アミノ−N−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(486mg,1.57mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.02g,6.29mmol)およびトリエチルアミン(0.44mL,3.14mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z336(M+H)+(ES+),2.65分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.79(s,3H),3.94(s,3H),7.18−7.52(m,3H),7.63−7.85(m,2H),7.93(dd,J=8.2,1.1,1H),11.65(br.s,1H)
LCMS(方法A):m/z334(M−H)−(ES−),336(M+H)+(ES+),0.17および1.11分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.82(s,3H),3.86(s,3H),7.10(d,J=8.0,1H),7.32−7.41(m,2H),7.46(d,J=8.0,1H),7.72−7.82(m,1H),7.89(dd,J=8.0,1.3,1H),11.59(s,1H)
LCMS(方法B):m/z336(M+H)+(ES+),2.12分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.91(s,6H),6.47(s,2H),7.36(t,J=8.2,2H),7.78(dt,J=8.2,0.9,1H),7.92(d,J=7.8,1H),11.66(br.s,1H)
2.5M n−BuLiのヘキサン中溶液(60mL,0.15mol)を、Ar下で−70℃まで冷却した1−クロロ−3,5−ジフルオロベンゼン(19.2g,0.13mol)のTHF(200mL)中溶液に滴下した。滴下後、混合物を1時間撹拌し、クロロトリメチルシラン(21.7g,0.2mol)のTHF(25mL)中溶液を滴下した。反応物を、終夜撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、冷却し、H2Oでクエンチした。相を分離し、ペンタン(200mL)を加えた;H2Oで洗浄した後、溶液をMgSO4で乾燥し、真空中で慎重に濃縮し、THF中溶液として標題化合物を得(46g)、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。
2.5M n−BuLiのヘキサン中溶液(60mL,0.15mol)を、Ar下で−70℃まで冷却した(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)トリメチルシラン(推定0.13mol)のTHF(180mL)中溶液に滴下した。滴下後、混合物を1時間撹拌し、N−ホルミルモルホリン(20mL,0.2mol)のTHF(25mL)中溶液を滴下した。反応物を、撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、0℃まで冷却し、H2Oでクエンチした。エーテルを加え、相を分離し、水相をエーテルで再抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、橙色の油状物として標題化合物を得(35g)、それをさらに精製することなく用いた。
CsF(約0.2g)を、粗6−クロロ−2,4−ジフルオロ−3−(トリメチルシリル)ベンズアルデヒド(10.5g,約42mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)/H2O(2mL)中混合物に加えた。10分間撹拌した後、反応物をヘプタンおよびH2Oで希釈した。相を分離し、水相をヘプタンでさらに抽出した。有機層を合わせて、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(1:4 EtOAc:ヘプタン)で精製し、次いで、ペンタンでトリチュレートし、白色の固形物として標題化合物を得た(3.0g,17.0mmol)。
TLC:Rf=0.54(8:7 ヘプタン:EtOAc)
水素化ホウ素ナトリウム(1.42g,37.5mmol)を、2−クロロ−4,6−ジフルオロベンズアルデヒド(6.70g,38.0mmol)のメタノール(56ml)中氷冷溶液に少しずつ加えた;添加終了後すぐに、反応物を1時間かけて室温まで昇温し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配し、相を分離し、水相をさらにエーテルで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、油状物として粗生成物を得、それをペンタン(20mL)で希釈し、冷蔵庫に終夜静置した。生じた白色の結晶から溶液を移し、次いで、真空中で乾燥して、標題化合物を得た(5.60g,31.4mmol)。
TLC:Rf=0.43(8:7 ヘプタン:EtOAc)
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:4.54(dd,J=5.5,2.3,2H),5.26(t,J=5.5,1H),7.17−7.46(m,2H)
ヨウ化メチル(1.97mL,31.6mmol)を、2,4−ジフルオロ−6−ヒドロキシ安息香酸(2.50g,14.4mmol)およびK2CO3(5.96g,43.1mmol)のアセトン(50mL)中懸濁液に加え、混合物を12時間加熱還流した。真空中で濃縮した後、物質をDCM(50mL)に懸濁し、残渣をDCM(2x50mL)でリンスして濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、イソ−ヘキサン中5〜40% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(1.15g,5.71mmol)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.83(s,3H),3.84(s,3H),6.92−7.03(m,2H)
LiBH4溶液(THF中2M,6.28mL,12.6mmol)を、2,4−ジフルオロ−6−メトキシ安息香酸メチル(1.15g,5.71mmol)のTHF(30mL)中溶液に加えた。溶液を、室温で23時間、次いで、60℃で4.5時間撹拌し、18.5時間還流した。室温まで冷却した後、H2O(20mL)を滴下し、混合物を5分間撹拌して、真空中で一部濃縮した。DCM(20mL)を加え、相を分離し、水相をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、標題化合物を得た(978mg,5.62mmol)。
LCMS(方法B):分子イオンは観察されなかった,1.78分,85%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.83(s,3H),4.41(dd,J=5.4,1.9,2H),4.85(t,J=5.5,1H),6.69−6.86(m,2H)
アルゴン下、n−BuLiの2.5M溶液(6.0mL,15.0mmol)を、約−70℃のドライアイス/アセトン浴中で冷却した3−クロロ−5−フルオロトルエン(2.0,13.8mmol)のTHF(20mL)中溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、反応物を約−70℃で1時間撹拌し、N−ホルミルモルホリン(2.3g,2.0mmol)のTHF(10mL)中溶液を滴下した。10分間撹拌した後、反応物を1時間かけて撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、−30℃まで冷却し、H2O、続けて1M クエン酸を加えてクエンチした。混合物を、撹拌しながら室温まで昇温し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、静置すると固化した油状物として標題化合物を得た(2.2g,12.8mmol)。
TLC:Rf=0.22(4:1 ヘプタン:EtOAc)
水素化ホウ素ナトリウム(1.42g,37.5mmol)を、2−クロロ−6−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(6.25g,38.2mmol)のメタノール(56mL)中氷冷溶液に少しずつ加えた;添加終了後すぐに、反応物を、1時間かけて撹拌しながら室温まで昇温し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、エーテルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層を分離し、水層をエーテルで再抽出した。有機層を合わせて、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、油状物として粗生成物を得た。該油状物をペンタンで希釈し、冷却し、撹拌して、白色の固形物を得た。それを濾過し、真空中で乾燥し、標題化合物を得た(5.10g,29.2mmol)。
TLC:Rf=0.45(8:7 ヘプタン:EtOAc)
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.36(s,3H),4.58(d,J=3.3,2H),5.20(t,J=5.1,1H),7.10(d,J=10.5,1H),7.21(s,1H)
3−クロロ−5−フルオロフェノール(703mg,4.8mmol)を、水酸化カリウム(297mg,5.3mmol)のH2O(1.45mL)中溶液に加え、60℃で加熱した。H2O(1.45mL)中のホルムアルデヒド(H2O中37重量%,0.74mL,9.12mmol)を滴下し、反応混合物を40℃で終夜撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、濃HCl(約6mL)を加えた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥し、クリーム色の固形物として標題化合物を得た(334mg,1.89mmol)。
LCMS(方法A):m/z175,177(M−H)−(ES−),0.12分,95%
ヨウ化メチル(0.13mL,2.08mmol)を、3−クロロ−5−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェノール(334mg,1.89mmol)および炭酸カリウム(287mg,2.08mmol)のDMF(5mL)中溶液に滴下し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、DCMとH2Oの間に分配し、有機層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、黄色の油状物として標題化合物を得た(360mg,1.89mmol)。
LCMS(方法A):イオン化は見られなかった,1.24分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.79(s,3H),4.50(dd,J=5.3,2.0,2H),5.07(t,J=5.5,1H),6.86(dd,J=11.5,2.5,1H),6.90−6.95(m,1H)
LCMS(方法A):m/z141.8(M+H)+(ES+),0.85分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.36(s,3H),4.55(d,J=5.5,2H),5.07(t,J=5.5,1H),7.57(dd,J=9.8,2.5,1H),8.31(d,J=2.5,1H)
LCMS(方法B):m/z591.2(M+H)+(ES+),6.35分,90%
TLC:Rf=0.86(9:1 イソ−ヘキサン:EtOAc)
標題化合物(2.69g,8.32mmol)を、(IntA1),工程1の方法を用いて、室温で1,4−ジオキサン(25mL)中の塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(2.41g,10.9mmol)、6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−アミン(1.66g,12.0mmol)およびピリジン(2.64mL,32.7mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z324.2(M+H)+(ES+),1.37分,>95%
N−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.69g,8.32mmol)および炭素担体10%パラジウム(1.35g)のエタノール/EtOAc(1:1,全反応量100mL)中混合物を、H2雰囲気下室温で約2.5時間撹拌した。濾過し、真空中で濃縮し、粗標題化合物を得た(2.60g)。
質量分析:(ESI+ve)294.2[M+H]+
標題化合物を、(IntA1),工程3の方法を用いて、水性1,4−ジオキサン(160mL)中の2−アミノ−N−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.60g)およびトリホスゲン(815mg,2.75mmol)から調製した。反応終了後、真空中で濃縮し、標題化合物を得(3.38g,10.6mmol,LCMSによれば純度約80%)、それをさらに精製することなく用いた。
LCMS(方法B):m/z320.1(M+H)+(ES+),2.55分,80%
標題化合物(2.7g,13.0mmol)を、(IntA1),工程1および2の方法を用いて、室温でピリジン(20mL)中の塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(3.20g,14.4mmol)および5,6−ジメチルピリジン−3−アミン(1.5g,12.3mmol)から、次いで、還流温度で2時間エタノール中のSnCl2(8.88g,46.8mmol)から2工程で調製した。
質量分析:(ESI+ve)277.7[M+H]+
標題化合物(2.17g,7.15mmol)を、(IntA14),工程3の方法を用いて、110℃で3時間1,2−ジクロロエタン(25mL)中の2−アミノ−N−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(2.7g,13.0mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.74g,29.2mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z304.1(M+H)+(ES+),1.90分,95%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.38(s,3H),2.61(s,3H),7.19(d,J=8.0,1H),7.35−7.39(m,1H),7.62(d,J=2.3,1H),7.66−7.71(m,1H),7.94(dd,J=7.9,1.4,1H),8.42(d,J=2.3,1H),8.72(br.s,1H)
3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(50.0g,0.34mol)のMeOH(1L)中撹拌溶液に、MeOH中30% NaOMe(83mL)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、0℃まで冷却し、該温度を維持してBr2(18mL,0.35mol)を滴下した。次いで、反応物を0℃で2時間撹拌し、氷酢酸(10mL)を加えた。真空中で濃縮し、粗物質を得(119g)、それにアセトン(2L)およびK2CO3(153g,0.8mol)を加え、続けてヨードメタン(85.5mL,1.4mol)を加えた。40℃で4時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、濾過した。真空中で濾液を濃縮した後、3:1 ヘプタン−EtOAcで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(14.4g,61.8mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.96(s,3H),7.42(d,J=8.7,1H),7.68(d,J=8.7,1H)
6−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロピリジン(14.4g,61.8mmol)、AcOH(200mL)および鉄粉(14.0g,0.25mol)の混合物を、90℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却し、EtOAcで希釈した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。DCMで溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た(10.2g,50.2mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.81(s,3H),4.78(br.s,2H),6.73(d,J=7.8,2H)
6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−アミン(10.2g,50.2mmol)、Boc2O(38.2g,0.18mol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.2g,9.82mmol)のMeCN(550mL)中混合物を、2時間還流した。室温まで冷却し,真空中で濃縮した後、EtOAc(500mL)を加え、有機相を水(100mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を、(MgSO4)乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。4:1 DCM−ヘプタンで溶出してクロマトグラフィーで精製し、55:45の近似比率の標題化合物および(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)イミド二炭酸ジ−tert−ブチルの混合物を得た(10.6g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52(s,9H),3.85(s,3H),6.94(d,J=8.2,1H),7.07(d,J=8.2,1H),7.23(br.s,1H)
NaH(油中60%,1.90g,47.5mmol)を、アルゴン下で冷却した(5℃)無水2−MeTHF(120mL)に加え、次いで、反応温度を15℃以下に維持しながら、tert−ブチル (6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)カルバメート(4.80g,15.8mmol)の無水2−MeTHF(40mL)中溶液に徐々に加えた。添加終了後すぐに、反応物を15分間撹拌し、ヨードメタン(2.76mL,44.3mmol)を加えた。室温で21時間撹拌した後、ヨードメタン(2.76mL,44.3mmol)をさらに加え、反応混合物を室温で1日間撹拌した。5℃まで冷却した後、飽和水性NH4ClおよびH2O(1:1,160mL)を慎重に加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、相を分離し、水相をEtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、真空中で濃縮し、ヘプタン中5〜25% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物としてtert−ブチル (6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)(メチル)カルバメートを得た(4.52g,14.3mmol)。
LCMS(方法B):m/z254.2(M+H)+(ES+),2.33分,95%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(s,9H),3.16(s,3H),3.74(s,3H),4.13(br.s,2H),6.40(d,J=8.5,1H),7.11(d,J=8.5,1H)
LCMS(方法B):m/z435.2(M+H)+(ES+),2.72分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.30(s,9H),3.03(s,3H),3.87(s,3H),7.25−7.47(m,3H),7.64(d,J=8.7,1H),7.68−7.79(m,1H),7.84(dd,J=8.0,1.1,1H),11.57(s,1H)
塩化2−ニトロベンゼンスルホニル(649mg,2.93mmol)および4,5−ジメトキシピリミジン−2−アミン(500mg,3.22mmol)を、ピリジン(12mL)に溶解し、50℃で終夜加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中12〜100% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(231mg,0.68mmol)。
TLC:Rf=0.09(イソ−ヘキサン中50% EtOAc)
LCMS(方法A):m/z339(M−H)−(ES−),341(M+H)+(ES+),0.10および0.73分
標題化合物を、(IntA17),工程2および(IntA14),工程3の方法を用いて、N−(4,5−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(231mg,0.68mmol)、鉄粉(380mg,6.8mmol)および酢酸(5mL)から、次いで、DMF(4.0mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(396mg,2.44mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL,1.22mmol)から2工程で調製した。工程3からの残渣を、Et2Oでトリチュレートし、標題化合物を得た(104mg,0.31mmol)。
LCMS(方法A):m/z335(M−H)−(ES−),337(M+H)+(ES+),0.11および1.01分
LCMS(方法B):m/z334(M−H)−(ES−),336(M+H)+(ES+),1.91分,100%.
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.77(s,3H),3.81(s,3H),6.50(d,J=1.8,1H),6.71(d,J=1.8,1H),7.26−7.39(m,2H),7.68−7.78(m,1H),7.80−7.88(m,1H),11.60(br.s,1H)
2−メトキシ−3−ニトロピリジン(50g,324.4mmol)および10% Pd/C(5g)のMeOH(500mL)中溶液を、H2雰囲気下で3時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、フィルターをMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、褐色の固形物として2−メトキシピリジン−3−アミンを得た(38.9g,313.4mmol)。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:3.74(br.s,2H),3.96(s,3H),6.72(m,1H),6.86(m,1H),7.56(d,J=1.8,1H)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.15(s,3H),4.04(s,3H),6.88(m,1H),7.65(br.s,1H),7.82(m,1H),8.55(d,J=1.8,1H)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.25(s,3H),4.11(s,3H),7.67(br.s,1H),8.76(d,J 2.8,1H),9.37(d,J=2.8,1H)
N−(2−メトキシ−5−ニトロピリジン−3−イル)アセトアミド(14g,66.7mmol)のMeCN(600mL)中撹拌溶液に、Boc−無水物(36.4mL,166.7mmol)、続けて4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.6g,13.4mmol)を加えた。還流温度で5時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)に再溶解し、水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、(MgSO4)乾燥し、真空中で濃縮した。4:1 DCM−ヘプタンで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固形物としてtert−ブチル アセチル(2−メトキシ−5−ニトロピリジン−3−イル)カルバメートを得た(18.3g,58.8mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.38(s,9H),2.64(s,3H),4.09(s,3H),8.17(s,1H),9.05(s,1H)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.54(s,9H),4.16(s,3H),7.03(br.s,1H),8.17(s,1H),9.08(s,1H)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.39(s,9H),3.15(s,3H),4.08(s,3H),8.23(s,1H),8.96(s,1H)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.38(s,9H),3.08(s,3H),3.35(br.s,2H),3.87(s,3H),6.91(s,1H),7.55(s,1H)
LCMS(方法B):m/z433(M−H)−(ES−),435(M+H)+(ES+),3.03分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.30(s,9H),3.02(s,3H),3.93(s,3H),7.24−7.38(m,2H),7.66−7.77(m,2H),7.83−7.94(m,1H),8.09(s,1H),11.66(br.s,1H)
2−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)アミノ]−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(IntB1)
塩化2−フルオロベンゼンスルホニル(0.46mL,3.5mmol)を、5−アミノ−1−メチル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(478mg,3.85mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に加え、室温で28時間撹拌した。真空中で濃縮した後、DCM:MeOH:MeOH中7M NH3(90:5:5)で溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(448mg,1.59mmol)。
LCMS(方法A):m/z283(M+H)+(ES+),0.13分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.35(s,3H),6.26(d,J=9.5,1H),7.03(dd,J=9.7,2.9,1H),7.30−7.40(m,1H),7.47(dd,J=10.0,8.5,1H),7.52(d,J=3.0,1H),7.65−7.79(m,2H),9.96(s,1H)
2−フルオロ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(72mg,0.26mmol)および2−クロロ−6−フルオロベンジルアミン(0.33mL,2.6mmol)のMeCN(1.5mL)中混合物を、Biotage社製Initiatorマイクロ波反応器中にて80℃で6時間加熱した。真空中で濃縮した後、DCM中0〜10% MeOHで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、不純標題化合物を得(151mg)、それをさらに精製することなく用いた。
LCMS(方法A):m/z422.0,423.9(M+H)+(ES+),0.13および1.11分,60%.
TLC:Rf=0.91(DCM:MeOH,9:1)
LCMS(方法A):m/z421.2,423.2(M−H)−(ES−),0.13および1.13分,95%
TLC:Rf=0.64(イソ−ヘキサン:EtOAc)
LCMS(方法B):m/z435(M+H)+(ES+),3.50分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.52(d,J=6.5,3H),2.39(s,3H),4.86(quin,J=6.5,1H),6.09(d,J=5.8,1H),6.41(dd,J=9.3,4.3,1H),6.85−7.08(m,4H),7.13−7.31(m,5H),7.43(dd,J=8.7,3.1,1H),10.84(s,1H)
LCMS(方法B):m/z455,457(M+H)+(ES+),3.45分,>95%
TLC:Rf=0.52(1:4 EtOAc:イソ−ヘキサン)
LCMS(方法B):m/z439.9,441.9(M+H)+(ES+),2.35分,95%
LCMS(方法B):m/z402.0(M+H)+(ES+),2.38分,95%
2−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミド(IntC1)
LCMS(方法A):m/z327.2,329.1(M−H)−(ES−),0.12分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.64(s,3H),3.65(s,3H),6.59(dd,J=8.7,2.4,1H),6.72(d,J=2.5,1H),6.80(d,J=8.5,1H),7.59(dd,J=7.8,4.8,1H),8.36(dd,J=7.8,1.8,1H),8.61(dd,J=4.8,1.8,1H),10.53(s,1H)
LCMS(方法A):m/z328,330(M−H)−(ES−),330,332(M+H)+(ES+),0.13および0.73分,60%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,6H),6.03(s,2H),7.71(dd,J=7.8,4.8,1H),8.58(dd,J=7.8,1.8,1H),8.68(dd,J=4.8,1.8,1H),11.54(br s,1H)
LCMS(方法A):m/z328,330(M−H)−(ES−),330,332(M+H)+(ES+),0.12分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.42(s,3H),3.68(s,3H),6.52(d,J=8.3,1H),7.26(d,J=8.3,1H),7.67(dd,J=7.8,4.8,1H),8.58(dd,J=7.9,1.9,1H),8.64(dd,J=4.8,1.8,1H),11.22(s,1H)
LCMS(方法A):m/z328,330(M−H)−(ES−),330,332(M+H)+(ES+),0.12分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.70(s,3H),3.77(s,3H),7.02(d,J=2.3,1H),7.39(d,J=2.3,1H),7.61(dd,J=8.0,4.8,1H),8.38(dd,J=7.8,1.8,1H),8.64(dd,J=4.8,1.8,1H),10.71(s,1H)
LCMS(方法B):m/z295.3,297.2(M−H)−(ES−),1.38分,80%.
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ2.09(s,3H),2.10(s,3H),6.83(dd,J=8.0,2.0,1H),6.89(d,J=1.8,1H),6.98(d,J=8.0,1H),7.60(dd,J=7.9,4.9,1H),8.39(dd,J=7.8,1.8,1H),8.60(dd,J=4.8,2.0,1H),10.61(s,1H)
LCMS(方法B):m/z295.3,297.2(M−H)−(ES−),1.38分,80%.
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ2.09(s,3H),2.10(s,3H),6.83(dd,J=8.0,2.0,1H),6.89(d,J=1.8,1H),6.98(d,J=8.0,1H),7.60(dd,J=7.9,4.9,1H),8.39(dd,J=7.8,1.8,1H),8.60(dd,J=4.8,2.0,1H),10.61(s,1H)
室温にて、6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−アミン(6.27g,30.9mmol)のMeCN(70mL)中撹拌溶液に、Boc2O(14.8g,67.9mmol)を加えた。生じた溶液を70℃で20時間撹拌し、室温まで冷却し、Boc2O(14.8g,67.9mmol)をさらに加えた。70℃で21時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、Boc2O(14.8g,67.9mmol)をさらに加え、反応物を70℃で23時間撹拌した。室温まで冷却した後、過剰量のBoc2Oを捨て、イミダゾール(23.5g,346mmol)を滴下し、混合物を15分間勢いよく撹拌した。シリカゲル(210mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。ヘプタン中2〜5% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色の油状物として標題化合物を得た(7.07g,23.3mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.51(s,9H),3.99(s,3H),6.86(br.s,1H),7.01(d,J=8.0,1H),8.17(br.d,J=8.0,1H)
標題化合物を、80℃で(IntA30),工程4の方法を用いて、tert−ブチル (6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)カルバメート(7.07g,23.3mmol)およびヨードメタン(6.17mL,98.0mmol)から、次いで、トルエン(60mL)中のナトリウム tert−ブトキシド(2.17g,22.6mmol)、BINAP(1.41g,2.26mmol)、ベンゾフェノンイミン(2.08mL,12.4mmol)、tert−ブチル (6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)(メチル)カルバメート(3.58g,11.3mmol)およびPd2(dba)3(1.03g,1.13mmol)から調製した。tert−ブチル (6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)(メチル)カルバメートから得られた物質の量(3.24gおよび576mg)を合わせて、(IntA30),工程4の方法を用いて精製し、標題化合物を得た(5.83g,23.0mmol)。
LCMS(方法B):m/z254.2(M+H)+(ES+),2.92分,95%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.49,1.33(br.s,9H,回転異性体),3.05(s,3H),3.85(s,3H),4.25(br.s,2H),6.00(J=8.0,1H),7.13(d,J=8.0,1H)
LCMS(方法B):m/z429.2,431.2(M+H)+(ES+),1.67分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.16(s,6H),1.35(s,3H),2.87(s,3H),3.40(s,3H),6.46(d,J=8.2,1H),7.46(d,J=7.8,1H),7.65(dd,J=7.3,5.0,1H),8.57−8.64(m,2H),11.64(br.s,1H)
質量分析:(ESI+ve)326.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:7.30(d,J=8.9,1H),7.61(dd,J=7.6,4.9,1H),7.89(s,1H),7.97(d,J=8.6,1H),8.48(d,J=7.9,1H),8.60(d,J=4.9,1H),9.28(s,1H),11.17(s,1H)
m−CPBA(H2O中75%,89.6g,390mmol)を、室温でN−(5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(45.0g,300mmol)のDCM(2.7L)中撹拌溶液に少しずつ加え、混合物を室温で4時間撹拌した。5%水性Na2SO3(200mL)を少しずつ加え、相を分離し、有機層を飽和NaHCO3、食塩水(100mL)で洗浄し、(MgSO4)乾燥し、濾過した。真空中で濃縮した後、DCM中2〜5% MeOHで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た(37.5g,243mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.26(s,6H),7.14(J=8.7,1H),8.06(s,1H),8.30(d,J=8.7,1H),9.87(br.s,1H)
2−アセトアミド−5−メチルピリジン N−オキシド(28.2g,170mmol)の無水酢酸(840mL)中溶液を、70℃で4時間撹拌した。室温まで冷却し、真空中で濃縮した後、Et2O(180mL)を加え、得られた固形物を濾過して単離し、MeOHで洗浄し、薄茶色の固形物として酢酸6−アセトアミド−3−メチルピリジン−2−イルを得た(6.87g,33.0mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.14(s,3H),2.15(s,3H),2.32(s,3H),7.59(d,J=8.0,1H),7.80(br.s,1H),8.02(d,J=8.0,1H)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.85(s,3H),7.36(d,J=7.8,1H),7.59(br.s,1H),7.60(d,J=7.8,1H)
水性NaOH(40mL)の10%溶液を、N−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(2.21g,12.3mmol)のMeOH(160mL)中溶液に加え、反応混合物を90℃で3日間加熱した。室温まで冷却し、真空中で濃縮し、MeOHを除去した後、水性残渣を、N−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミドから得られた以前の量のもの(2.21g,12.3mmol)と合わせた。水相をH2O(40mL)で希釈し、DCM(3x150mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、以前の量の粗6−メトキシ−5−メチルピリジン−2−アミン(266mg)と合わせた。真空中で濃縮し、標題化合物を得た(3.30g,23.9mmol)。
LCMS(方法B):m/z139.1(M+H)+(ES+),1.81分,95%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.04(s,3H),3.86(s,3H),4.11(br.s,2H),5.98(d,J=7.8,1H),7.14(d,J=7.8,1H)
LCMS(方法B):m/z314.1,316.1(M+H)+(ES+),0.11,0.89分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.93(s,3H),3.38(s,3H),6.40(d,J=7.8,1H),7.38(d,J=7.8,1H),7.64(dd,J=7.8,5.0,1H),8.49−8.69(m,2H),11.40(br.s,1H)
冷却した(0℃)2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(5.00g,29.0mmol)をメチルアミンのEtOH(20mL)中35%溶液に少しずつ加え、反応物を室温まで昇温した。約5分後、発熱およびガス発生が認められ、反応混合物が固化した。EtOH(10mL)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、氷/水(30mL)で希釈し、0℃まで冷却した。混合物を15分間勢いよく撹拌し、次いで、17時間静置した。固形物を濾過して単離し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、N,3−ジメチル−5−ニトロピリジン−2−アミンを得(4.44g)、それをさらに精製することなく用いた。N,3−ジメチル−5−ニトロピリジン−2−アミン(4.44g,26.6mmol)、Boc2O(11.6g,53.1mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(649mg,5.31mmol)のMeCN(230mL)中混合物を、75℃で21時間撹拌した。Boc2O(2.32g,10.6mmol)をさらに加え、75℃で24時間加熱し続け、室温まで冷却した。イミダゾール(5.06g,74.4mmol)を加え、混合物を真空中で濃縮した。ヘプタン中5〜20% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、静置すると固化した黄色の油状物として標題化合物を得た(6.20g,23.2mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.35(s,3H),3.30(s,3H),8.31(d,J=2.3,1H),9.11(d,J=2.3,1H)
10% Pd/C(320mg)を、tert−ブチル メチル(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)カルバメート(3.20g,12.0mmol)の4:1 MeOH/DCM(100mL)中溶液に加え、混合物をH2雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物を、15:85 MeOH/DCM(100mL)で洗浄し、セライトに通して濾過し、濾液を、2.88gの事前に調製された量の粗生成物と合わせた。真空中で濃縮した後、100% EtOAcで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色の固形物として標題化合物を得た(5.27g,22.2mmol)。
LCMS(方法B):m/z238.2(M+H)+(ES+),2.33分,95%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.34,1.49(br.s,9H),2.13(s,3H),3.15(s,3H),3.62(br.s,2H),6.85(d,J=2.9,1H),7.76(d,J=2.9,1H)
LCMS(方法B):m/z413.0(M+H)+(ES+),1.66分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.26(br.s,9H),2.04−2.14(m,3H),3.02(s,3H),7.42(d,J=2.3,1H),7.64(dd,J=7.8,4.8,1H),8.03(d,J=2.8,1H),8.49(dd,J=7.8,1.8,1H),8.64(dd,J=4.8,1.8,1H),11.14(s,1H)
LCMS(方法B):m/z312,314(M−H)−(ES−),314,316(M+H)+(ES+),0.10分,80%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.24(s,3H),3.74(s,3H),7.05(d,J=1.8,1H),7.64(dd,J=7.8,4.6,1H),7.77(d,J=1.8,1H),8.48(dd,J=8.2,1.8,1H),8.65(dd,J=4.6,1.8,1H),11.03(br.s,1H)
LCMS(方法B):m/z427,429(M−H)−(ES−),429,431(M+H)+(ES+),0.10および1.44分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.20(s,9H),2.89(s,3H),3.77(s,3H),7.29(s,1H),7.57(dd,J=6.9,5.0,1H),7.76(s,1H),8.33(d,J=7.8,1H),8.59(d,J=2.7,1H),10.76(br.s,1H)
2−クロロ−3−メトキシ−5−ニトロピリジン(8.00g,43.4mmol)を、メチルアミンのEtOH中35%溶液(14mL)に少しずつ加えた。10分間静置した後、混合物を0℃まで冷却し、35%メチルアミンのEtOH中溶液(14mL)をさらに加えた。室温で20分間撹拌した後、氷/水(約28mL)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、勢いよく撹拌し、次いで、15分間静置した。生じた固形物を濾過して単離し、H2Oで洗浄し、乾燥し、粗3−メトキシ−N−メチル−5−ニトロピリジン−2−アミンを得(7.81g)、それをさらに精製することなく用いた。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.13(d,J=5.0,3H),3.92(s,3H),5.71(br.s,1H),7.52(d,J=2.3,1H),8.76(d,J=2.3,1H)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.41(s,9H),3.30(s,3H),3.93(s,3H),7.91(d,J=2.3,1H),8.88(d,J=2.3,1H)
10% Pd/C(530mg)およびtert−ブチル 3−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−イル(メチル)カルバメート(5.30g,18.7mmol)の4:1 MeOH/DCM(175mL)中混合物を、水素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。15:85 MeOH/DCM(200mL)で洗浄して、セライトに通して濾過した後、濾液を4.55gの事前に調製された量の粗生成物と合わせた。混合物を真空中で濃縮し、100% EtOAcで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、薄茶色の固形物として標題化合物を得た(9.13g,36.0mmol)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.37(br.s,9H),3.14(s,3H),3.70(br.s,2H),3.78(s,3H),6.54(d,J=2.3,1H),7.50(d,J=2.3,1H)
LCMS(方法B):m/z427,429(M−H)−(ES−),429,431(M+H)+(ES+),0.10および1.43分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.25(m,9H),2.93(s,3H),3.72(s,3H),7.12(d,J=1.8,1H),7.59(dd,J=7.8,4.6,1H),7.66(d,J=2.3,1H),8.48(dd,J=7.8,1.8,1H),8.59(dd,J=5.0,1.8,1H),11.16(br.s,1H)
4−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミド(IntD1)
質量分析:(ESI+ve)329.2,331.2[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.65(s,3H),3.65(s,3H),6.60(dd,J=8.5,2.4,1H),6.72(d,J=2.4,1H),6.81(d,J=8.9,1H),7.78(d,J=5.2,1H),8.72(d,J=5.2,1H),8.96(s,1H),10.52(br s,1H)
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntE1)
アニリン(3.95mL,43.3mmol)、2−フルオロ−6−クロロベンズアルデヒド(7.46g,47.7mmol)および氷酢酸(6.2mL,105.2mmol)のジクロロエタン(100mL)中混合物を、70℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.8g,65.1mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.6g,21.7mmol)をさらに加え、混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(100mL)を慎重に加え、混合物を5分間撹拌した;10M水性NaOH(20mL)およびDCM(50mL)を加え、相を分離し、水相をDCM(2x50mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中0〜10% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(10.5g,44.6mmol)。
LCMS(方法B):m/z235.0,237.0(M+H)+(ES+),85%
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ 4.33(d,J=5.5,2H),5.77(br s,1H),6.56(t,J=7.3,1H),6.69(d,J=8.0,2H),7.09(t,J=7.9,2H),7.20−7.30(m,1H),7.32−7.45(m,2H)
クロロスルホニルイソシアネート(5.04mL,57.9mmol)のニトロエタン(100mL)中溶液を約−40℃まで冷却し、N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)アニリン(10.5g,44.6mmol)のニトロエタン(80mL)中溶液を約10分かけて滴下した。混合物を−40℃で10分間、続けて室温で1時間撹拌し、クロロスルホニルイソシアネート(1.94mL,22.3mmol)をさらに加え、室温で30分間撹拌した。塩化アルミニウム(8.32g,62.4mmol)を加え、混合物を還流温度で30分間加熱し、室温まで冷却し、撹拌した氷H2O(約300mL)に慎重に加えた。15分間撹拌した後、標題化合物(11.8g,34.6mmol)を濾過して単離した。
LCMS(方法B):m/z339.3,341.3(M−H)−(ES−),100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ5.42(s,2H),7.12−7.24(m,1H),7.28−7.42(m,3H),7.47(d,J=8.5,1H),7.66−7.74(m,1H),7.83(d,J=7.8,1H)
質量分析:m/z341.3,343.3(M+H)+(ES+)
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ5.31(s,2H),6.98−7.14(m,1H),7.23(dd,J=8.2,1.5,1H),7.31−7.40(m,2H),7.50(dd,J=10.2,2.0,1H),7.61−7.71(m,1H),7.83−7.92(m,1H)
アニリン(2.26g,24.3mmol)、2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(3.79g,26.7mmol)および氷酢酸(3.5mL,60.8mmol)のジクロロエタン(50mL)中混合物を、70℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.67g,26.8mmol)を加え、混合物を70℃で1.5時間加熱し、室温まで冷却し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.67g,26.8mmol)をさらに加え、混合物を70℃でさらに75分間加熱し、室温まで冷却した。H2O(50mL)、DCM(25mL)および1M水性NaOH(100mL)を加え、相を分離した。水相をDCM(2x50mL)で抽出し、合わせた有機相をDCM(2x50mL)で抽出し、食塩水(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。ヘプタン中0〜20% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(2.88g,13.1mmol)。
LCMS(方法B):m/z220(M+H)+(ES+),4.38分,95%.
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ4.26(d,J=5.8,2H),5.96(t,J=5.8,1H),6.54(t,J=7.3,1H),6.66(d,J=7.8,2H),7.02−7.16(m,4H),7.34−7.45(m,1H)
クロロスルホニルイソシアネート(0.29mL,3.33mmol)のニトロエタン(5mL)中溶液を約−40℃まで冷却し、N−(2,6−ジフルオロベンジル)アニリン(562mg,2.56mmol)のニトロエタン(3mL)中溶液を約10分かけて滴下した。混合物を、−40℃で約10分間、続けて0℃で15分間撹拌した。次いで、塩化アルミニウム(479mg,3.59mmol)を加え、混合物を還流温度で30分間加熱し、室温まで冷却した。別途、ニトロエタン(20mL)中クロロスルホニルイソシアネート(1.20mL,13.8mmol)、ニトロエタン(15mL)中N−(2,6−ジフルオロベンジル)アニリン(2.32g,10.6mmol)、続けて塩化アルミニウム(1.97g,14.8mmol)を用いて、該方法を繰り返した。2種の反応混合物を合わせて、撹拌した氷H2O(約100mL)に慎重に加え、標題化合物を濾過して単離した(3.04g,9.37mmol)。
LCMS(方法B):m/z323(M−H)−(ES−),1.35分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ5.41(s,2H),7.02−7.13(m,2H),7.30−7.43(m,2H),7.52(d,J=8.3,1H),7.68−7.76(m,1H),7.83(dd,J=7.8,1.5,1H)
アニリン(3.80mL,41.7mmol)、2,4,6−トリフルオロベンズアルデヒド(7.35g,45.9mmol)および氷酢酸(6.0mL,104.4mmol)のジクロロエタン(100mL)中混合物を、70℃で2.5時間加熱した。室温まで冷却した後、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.7g,83.5mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌し、H2O(100mL)、続けて10M水性NaOH(30mL)およびDCM(50mL)を慎重に加えた。相を分離し、水相をDCM(2x100mL)で抽出し、合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中0〜6% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(9.90g,41.7mmol)。
LCMS(方法B):m/z238(M+H)+(ES+),4.33分,90%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ4.21(d,J=5.8,2H),5.96(t,J=5.8,1H),6.55(t,J=7.3,1H),6.64(d,J=7.8,2H),7.04−7.12(m,2H),7.17−7.27(m,2H)
クロロスルホニルイソシアネート(4.72mL,54.2mmol)のニトロエタン(75mL)中溶液を約−40℃まで冷却し、N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)アニリン(9.90g,41.7mmol)のニトロエタン(75mL)中溶液を約10分かけて滴下した。混合物を−40℃で10分間、続けて0℃で30分間撹拌した。塩化アルミニウム(5.56g,41.7mmol)を加え、混合物を還流温度で30分間加熱し、室温まで冷却し、撹拌した氷H2O(約250mL)に慎重に加えた。標題化合物(6.12g,17.9mmol)を濾過して単離した。
LCMS(方法B):m/z341.1(M−H)−(ES−),1.17分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ5.37(s,2H),7.14−7.24(m,2H),7.36(t,J=7.7,1H),7.53(d,J=8.5,1H),7.71−7.78(m,1H),7.84(dd,J=7.8,1.3,1H)
TLC:Rf=0.85(EtOAc:ヘキサン,3:8)
質量分析:(ESI+ve)189.9[M+H]+
2−(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntF1)
標題化合物(5.0g,16.8mmol)を、室温で(IntC1),工程1の方法を用いて、ピリジン(25mL)中の塩化2−クロロピリジン−3−スルホニル(5.0g,23.7mmol)および5,6−ジメチルピリジン−2−アミン(2.4g,19.6mmol)から調製した。
質量分析:(ESI+ve)298.0[M+H]+
2−クロロ−N−(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(2.0g,6.7mmol)のTHF(30mL)中溶液を−50℃まで冷却した。オートクレーブにNH3(g)をパージし、混合物を140℃で16時間加熱した。濾過し、真空中で濃縮した後、ヘキサン中80〜90% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(0.6g,2.16mmol)。
質量分析:(ESI+ve)279.1[M+H]+
標題化合物(0.4g,1.31mmol)を、(IntA1),工程3の方法を用いて、80℃で1,4−ジオキサン(15mL)中の2−アミノ−N−(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(0.6g,2.16mmol)およびトリホスゲン(0.7g,2.36mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z305.0(M+H)+(ES+),0.10および0.98分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.32(s,3H),2.45(s,3H),7.29(d,J=7.9,1H),7.40−7.45(m,1H),7.74(d,J=7.9,1H),8.37−8.41(m,1H),8.74(dd,J=4.9,1.5,1H),12.24(s,1H)
LCMS(方法B):m/z305.0(M+H)+(ES+),0.11および0.85分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.35(s,3H),2.45(s,3H),7.18−7.25(m,1H),7.27(s,1H),7.43(dd,J=7.9,4.9,1H),8.39(dd,J=7.8,1.7,1H),8.74(dd,J=4.9,1.8,1H),12.26(s,1H)
LCMS(方法B):m/z337.1(M+H)+(ES+),0.10および1.33分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.91(s,6H),6.51(s,2H),7.42−7.45(m,1H),8.44(dd,J=7.8,1.8,1H),8.75(dd,J=4.8,1.8,1H),12.33(br.s,1H)
2−クロロ−N−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(20.0g,60.7mmol)を、(IntC1),工程1の方法を用いて、室温でピリジン(50mL)中の塩化2−クロロピリジン−3−スルホニル(13.7g,64.9mmol)および5,6−ジメトキシピリジン−3−アミン(10g,64.9mmol)から調製した。2−クロロ−N−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(3.0g,9.09mmol)をTHF(20mL)に溶解し、−40℃で15分間反応混合物を通じてNH3(g)が吹き出した。反応混合物を室温で1日間撹拌し、真空中で濃縮した。ヘキサン中50〜60% EtOAcで溶出してカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た(2.0g,6.44mmol)。
質量分析:(ESI+ve)311.2[M+H]+
標題化合物(1.4g,4.16mmol)を、(IntA14),工程3の方法を用いて、90℃で16時間1,2−ジクロロエタン(15mL)中の2−アミノ−N−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(2.0g,6.44mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.13g,19.3mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z337.0(M+H)+(ES+),0.10および1.02分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.78(s,3H),3.94(s,3H),7.41−7.46(m,2H),7.80(d,J=2.0,1H),8.46(dd,J=7.9,1.6,1H),8.75(dd,J=4.8,1.8,1H),12.28(s,1H)
経路1:
4−(2,6−ジメチルベンジル)−2−(3,4−メトキシフェニル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(77)の調製に例示された、経路1からの実施例の調製のための代表的な光延カップリング法.
密封管中にて、(IntA1)(0.2g,0.59mmol)、トリフェニルホスフィン(0.17g,0.65mmol)および2,6−ジメチルベンジルアルコール(0.08g,0.59mmol)の混合物をTHF(3.0mL)に溶解し、5分間超音波分解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.13g,0.65mmol)を加え、反応物をさらに2時間超音波分解した。H2O(10mL)を加え、混合物をEtOAc(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせて、H2O(2x10mL)および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。10〜15% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(0.05g,0.11mmol)。
LCMS(方法B):m/z453.2(M+H)+(ES+),4.80分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.32(s,6H),3.70(s,3H),3.80(s,3H),5.29(s,2H),6.79−6.88(m,2H),6.94−7.11(m,4H),7.44(t,J=7.6,1H),7.69(d,J=8.5,1H),7.78−7.88(m,1H),7.95(d,J=7.6,1H)
標題化合物(0.05g,0.11mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA1)(0.2g,0.59mmol)および2−フルオロ−6−メチルベンジルアルコール(0.08g,0.59mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z457.2(M+H)+(ES+),4.60分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.33(s,3H),3.70(s,3H),3.79(s,3H),5.39(br s,2H),6.83(br s,1H),6.90(d,J=7.6,1H),6.94−7.14(m,3H),7.21(d,J=6.1,1H),7.42(t,J=7.3,1H),7.66(d,J=8.2,1H),7.81(br s,1H),7.91(d,J=7.0,1H)
標題化合物(0.03g,0.07mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA1)(0.15g,0.44mmol)および2,4−ジメチル−3−ピリジンメタノール(0.07g,0.49mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z454.2(M+H)+(ES+),3.50分,100%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.62(s,3H),2.92(s,3H),3.86(s,3H),3.91(s,3H),5.25(s,2H),6.72(d,J=2.1,1H),6.80−6.87(m,1H),6.88−6.95(m,1H),7.44−7.61(m,3H),7.87(t,J=7.3,1H),8.04(dd,J=7.8,1.1,1H),8.67(d,J=5.5,1H)
標題化合物(0.08g,0.15mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA1)(0.2g,0.59mmol)および5−ブロモ−3−フルオロ−2−ピリジンメタノール(0.13g,0.65mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z522.1,524.0(M+H)+(ES+),4.36分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.73(s,3H),3.81(s,3H),5.46(br s,2H),6.86(br s,1H),6.94(d,J=8.2,1H),7.08(d,J=8.5,1H),7.39−7.50(m,1H),7.54(d,J=8.2,1H),7.78(t,J=7.5,1H),7.99(d,J=7.6,1H),8.26(d,J=9.5,1H),8.48(s,1H)
標題化合物(0.05g,0.10mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA2)(0.2g,0.54mmol)および2−クロロ−6−フルオロベンジルアルコール(0.09g,0.60mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z507.2,509.2(M+H)+(ES+),4.92分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.77(s,6H),5.36(s,2H),6.80(s,2H),7.19(td,J=8.5,2.1,1H),7.24−7.33(m,1H),7.38(d,J=8.5,1H),7.47(t,J=7.6,1H),7.57(dd,J=8.5,2.1,1H),7.79(t,J=7.9,1H),8.02(d,J=7.6,1H)
標題化合物(0.03g,0.07mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA3)(0.2g,0.69mmol)および2−クロロ−6−フルオロベンジルアルコール(0.12g,0.76mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z432.1,434.1(M+H)+(ES+),4.16分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.55(s,3H),5.52(s,2H),7.17−7.30(m,1H),7.31−7.53(m,4H),7.67−7.79(m,2H),7.87(t,J=7.6,1H),7.98(d,J=7.3,1H),8.39(d,J=2.1,1H)
標題化合物(0.11g,0.25mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA4)(0.18g,0.59mmol)および2−クロロ−6−フルオロベンジルアルコール(0.14g,0.88mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z448.1,450.2(M+H)+(ES+),4.59分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.91(s,3H),5.50(s,2H),6.85(d,J=1.2,1H),7.03(dd,J=5.5,1.5,1H),7.17−7.29(m,1H),7.30−7.52(m,3H),7.74(d,J=8.2,1H),7.82−7.93(m,1H),7.93−8.02(m,1H),8.33(d,J=5.5,1H)
標題化合物(0.05g,0.11mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA5)(0.2g,0.65mmol)および2,4,6−トリフルオロベンジルアルコール(0.11g,0.72mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z450.2(M+H)+(ES+),4.54分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.81(s,3H),5.46(s,2H),7.00(d,J=8.2,1H),7.06(d,J=7.3,1H),7.22(t,J=8.7,2H),7.47(t,J=7.6,1H),7.78(d,J=8.5,1H),7.83−7.97(m,3H)
標題化合物(0.16g,0.34mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA6)(0.30g,0.90mmol)および2−クロロ−4−フルオロベンジルアルコール(0.21g,1.35mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z475.2,477.0(M+H)+(ES+),5.53分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.26(s,6H),3.71(s,3H),5.35(s,2H),7.09−7.29(m,4H),7.34−7.51(m,2H),7.56(dd,J=8.7,2.0,1H),7.79(t,J=7.8,1H),8.00(d,J=7.6,1H)
標題化合物(0.05g,0.11mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA7)(0.2g,0.60mmol)および2,4,6−トリフルオロベンジルアルコール(0.1g,0.60mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z476.1(M+H)+(ES+),4.36分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.48(br s,2H),7.23(t,J=8.7,2H),7.43−7.54(m,2H),7.78(d,J=8.5,1H),7.90(t,J=7.6,1H),7.98(d,J=7.6,1H),8.22(d,J=8.5,1H),8.30(s,1H),9.55(s,1H)
標題化合物(0.08g,0.17mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA17)(0.18g,0.58mmol)および2,4,6−トリフルオロベンジルアルコール(0.10g,0.63mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z463.2(M+H)+(ES+),4.74分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.99(s,6H),5.44(s,2H),6.54(d,J=7.3,1H),6.72(d,J=8.5,1H),7.21(t,J=8.9,2H),7.44(t,J=7.6,1H),7.64(t,J=7.9,1H),7.74(d,J=8.5,1H),7.81−7.96(m,2H)
標題化合物(0.07g,0.15mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA18)(0.07g,0.22mmol)および2,4,6−トリフルオロベンジルアルコール(0.04g,0.24mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z463.2(M+H)+(ES+),4.43分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.02(s,6H),5.45(s,2H),6.55(d,J=1.8,2H),7.22(t,J=8.7,2H),7.46(t,J=7.6,1H),7.75(d,J=8.5,1H),7.83−7.91(m,1H),7.95(d,J=7.6,1H),8.16−8.24(m,1H)
標題化合物(90mg,0.20mmol)を、(77)の方法を用いて、(IntA13)(0.3g,0.98mmol)および2−クロロ−6−フルオロベンジルアルコール(45mg,0.28mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z449.2,451.2(M+H)+(ES+),4.20分,>95%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.21(s,3H),3.88(s,3H),5.09(s,2H),5.51(s,2H),6.15(s,1H),6.93−7.04(m,1H),7.15−7.34(m,3H),7.39(d,J=8.5,1H),7.55−7.68(m,1H),7.88(dd,J=7.8,1.1,1H)
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(56mg,0.28mmol)のTHF(1mL)中溶液を、(IntA1)(84mg,0.25mmol)、(IntA25)(52mg,0.28mmol)およびトリフェニルホスフィン(72mg,0.28mmol)のTHF(0.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で2日間撹拌した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中12〜100% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(63mg,0.12mmol)。
LCMS(方法B):m/z507(M+H)+(ES+),4.59分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.77(s,3H),3.82(s,3H),5.43(s,2H),6.86−6.96(m,4H),7.08(d,J=8.8,1H),7.43(t,J=7.7,1H),7.68(d,J=8.3,1H),7.78−7.88(m,1H),7.93(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(47mg,0.10mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA1)(167mg,0.50mmol)および3,5−ジフルオロピリジン−4−メタノール(109mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z462(M+H)+(ES+),3.62分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.56(s,2H),6.87(d,J=2.3,1H),6.92(dd,J=8.5,2.3,1H),7.08(d,J=8.5,1H),7.48(t,J=7.5,1H),7.72(d,J=8.5,1H),7.87(t,J=7.3,1H),7.98(d,J=8.0,1H),8.53(s,2H)
標題化合物(152mg,0.34mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA1)(167mg,0.50mmol)、および(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(95mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z444(M+H)+(ES+),3.72分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.73(s,3H),3.81(s,3H),5.51(s,2H),6.87(d,J=2.3,1H),6.95(dd,J=8.5,2.3,1H),7.08(d,J=8.8,1H),7.40−7.46(m,2H),7.53(d,J=8.5,1H),7.75−7.80(m,2H),7.99(d,J=8.0,1H),8.31(d,J=4.8,1H)
標題化合物(217mg,0.44mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA1)(167mg,0.50mmol)および3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルピリジン(133mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z494/496(M+H)+(ES+),3.80分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.71(s,3H),3.80(s,3H),5.53(s,2H),6.85−6.90(m,2H),7.05(d,J=8.8,1H),7.48(t,J=7.5,1H),7.72(d,J=8.5,1H),7.87(t,J=7.3,1H),7.99(d,J=7.8,1H),8.63(s,2H)
標題化合物(163mg,0.34mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA12)(160mg,0.5mmol)および(IntA22)(134mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z481(M+H)+(ES+),5.00分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.49(s,3H),5.46(s,2H),7.13(d,J=7.5,1H),7.18(s,1H),7.31−7.39(m,1H),7.40−7.50(m,4H),7.73(d,J=8.3,1H),7.87(t,J=7.3,1H),7.96(d,J=7.8,1H)
標題化合物(162mg,0.35mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA5)(152mg,0.5mmol)および(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)メタノール((IntA22),134mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z466(M+H)+(ES+),4.72分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.81(s,3H),5.46(s,2H),6.99(d,J=8.3,1H),7.05(d,J=7.3,1H),7.35(t,J=9.0,1H),7.41(d,J=8.3,1H),7.47(t,J=7.5,1H),7.77(d,J=8.5,1H),7.85−7.95(m,3H)
標題化合物(130mg,0.28mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA4)(152mg,0.5mmol)および(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)メタノール((IntA22),134mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z466/468(M+H)+(ES+),4.68分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.91(s,3H),5.45(s,2H),6.84(d,J=1.5,1H),7.02(dd,J=5.5,1.7,1H),7.36(t,J=9.0,1H),7.42(d,J=8.5,1H),7.47(t,J=7.5,1H),7.76(d,J=8.5,1H),7.89(t,J=7.3,1H),7.79(d,J=7.8,1H),8.32(d,J=5.5,1H)
標題化合物(11mg,0.03mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA12)(48mg,0.15mmol)および(3−メチルピリジン−2−イル)メタノール(28mg,0.23mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z426(M+H)+(ES+),4.46分,98%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.40(s,3H),2.50(s,3H),5.40(s,2H),7.12−7.25(m,3H),7.32(d,J=8.5,1H),7.39−7.53(m,3H),7.64(d,J=7.0,1H),7.70−7.78(m,1H),7.99(dd,J=7.9,1.4,1H),8.25(d,J=3.8,1H)
標題化合物(38mg,0.09mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA12)(48mg,0.15mmol)およびシクロヘキシルメタノール(19mg,0.17mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z417(M+H)+(ES+),5.22分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:0.90−1.05(m,2H),1.06−1.18(m,3H),1.54−1.75(m,6H),2.49(s,3H),4.11(d,J=7.0,2H),7.18(d,J=7.8,1H),7.21(s,1H),7.39−7.50(m,3H),7.80−7.90(m,2H),7.96(d,J=7.8,1H)
標題化合物(212mg,0.43mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA1)(179mg,0.54mmol)および(IntA23)(140mg,0.80mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z491(M+H)+(ES+),4.46分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.73(s,3H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),5.37(s,2H),6.76−6.92(m,3H),6.96(dd,J=8.5,2.5,1H),7.10(d,J=8.5,1H),7.39(t,J=7.7,1H),7.65(d,J=8.5,1H),7.75−7.85(m,1H),7.89(dd,J=7.9,1.1,1H)
標題化合物(199mg,0.41mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA1)(149mg,0.44mmol)および(IntA24)(116mg,0.66mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z491,493(M+H)+(ES+),4.79分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.28(s,3H),3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.46(s,2H),6.87(d,J=2.3,1H),6.93(dd,J=8.5,2.5,1H),7.06−7.09(m,2H),7.19(br.s,1H),7.42(t,J=7.7,1H),7.67(d,J=8.5,1H),7.83(td,J=7.9,1.3,1H),7.94(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(176mg,0.36mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA1)(148mg,0.44mmol)および(IntA22)(118mg,0.66mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z495,497(M+H)+(ES+),4.59分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.46(s,2H),6.86(d,J=2.3,1H),6.91(dd,J=8.5,2.3,1H),7.70(d,J=8.5,1H),7.33−7.47(m,3H),7.71(d,8.5,1H),7.85(td,J=8.7,1.4,1H),7.95(dd,J=7.9,1.4,1H)
標題化合物(11mg,0.02mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA21)(84mg,0.25mmol)および(IntA22)(49mg,0.28mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z496/498(M+H)+(ES+),5.20分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.90(s,6H),5.44(s,2H),6.38(s,2H),7.32−7.40(m,1H),7.41−7.50(m,2H),7.74(d,J=8.5,1H),7.83−7.92(m,1H),7.96(dd,J=8.0,1.3,1H)
標題化合物(44mg,0.10mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA15)(76mg,0.25mmol)および(IntA24)(48mg,0.28mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z462(M+H)+(ES+),4.99分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.28(s,3H),3.92(s,3H),5.47(s,2H),7.00(d,J=8.8,1H),7.07(d,J=11.0,1H),7.20(s,1H),7.45(t,J=7.7,1H),7.66−7.76(m,2H),7.81−7.90(m,1H),7.97(dd,J=7.8,1.3,1H),8.14(d,J=2.5,1H)
標題化合物(35mg,0.07mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA15)(76mg,0.25mmol)および(IntA25)(52mg,0.28mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z478/480(M+H)+(ES+),4.70分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.77(s,3H),3.92(s,3H),5.44(s,2H),6.89(dd,J=12.4,2.4,1H),6.96(s,1H),7.00(d,J=8.8,1H),7.45(t,J=7.7,1H),7.64−7.76(m,2H),7.80−7.91(m,1H),7.97(dd,J=7.8,1.3,1H),8.14(d,J=2.5,1H)
標題化合物(28mg,0.06mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA19)(84mg,0.25mmol)および(IntA22)(49mg,0.28mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z496/498(M+H)+(ES+),4.58分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.77(s,3H),3.93(s,3H),5.47(s,2H),7.26(d,J=2.0,1H),7.37(ddd,J=11.5,9.3,2.5,1H),7.41−7.52(m,2H),7.71(d,J=2.3,1H),7.74(d,J=8.3,1H),7.83−7.92(m,1H),7.98(dd,J=7.9,1.4,1H)
標題化合物(29mg,0.06mmol)を、(113)の方法を用いて、(IntA20)(84mg,0.25mmol)および(IntA22)(49mg,0.28mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z496/498(M+H)+(ES+),4.55分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.79(s,3H),3.85(s,3H),5.45(s,2H),7.01(d,J=8.0,1H),7.30−7.39(m,1H),7.40−7.50(m,3H),7.74(d,J=8.5,1H),7.81−7.90(m,1H),7.93(dd,J=7.8,1.3,1H)
TMAD(1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド))(47mg,0.28mmol)のTHF(0.5mL)中溶液を、(IntA21)(84mg,0.25mmol)、トリフェニルホスフィン(72mg,0.28mmol)および(IntA26)(39mg,0.28mmol)のTHF(1mL)中溶液に滴下し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。(IntA26)(10mg,0.07mmol)をさらに加え、反応物を室温で50時間撹拌し、TMAD(47mg,0.28mmol)およびトリフェニルホスフィン(72mg,0.28mmol)をさらに加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMと水性1M HClの間に分配し、相が分離した。水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中10〜60% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(73mg,0.16mmol)。
LCMS(方法B):m/z459(M+H)+(ES+),4.70分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.43(s,3H),3.91(s,6H),5.39(s,2H),6.38(s,2H),7.34(d,J=8.5,1H),7.44(t,J=7.5,1H),7.66(dd,J=9.5,2.3,1H),7.71−7.79(m,1H),7.99(dd,J=7.8,1.3,1H),8.25(d,J=2.5,1H)
(IntA6)(0.40g,1.20mmol)、K2CO3(0.33g,2.40mmol)および臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(0.27g,1.20mmol)のDMF(10mL)中溶液を、TLC(ヘキサン:EtOAc 1:1)で観察しながら、80℃で5時間加熱した。真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)で精製し、標題化合物を得た(0.50g,1.05mmol)。
LCMS(方法B):m/z477.2(M+H)+(ES+),5.13分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.25(s,6H),3.71(s,3H),5.44(s,2H),7.01(s,2H),7.21(t,J=8.7,2H),7.45(t,J=7.5,1H),7.73(d,J=8.5,1H),7.82−7.90(m,1H),7.90−7.96(m,1H)
標題化合物(0.20g,0.42mmol)を、(115)の方法を用いて、1,4−ジオキサン(10mL)中の(IntA6)(0.35g,1.00mmol)、臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(0.34g,1.5mmol)およびK2CO3(0.20g,1.5mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z475.1,477.2(M+H)+(ES+),5.21分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.25(s,6H),3.71(s,3H),5.48(s,2H),7.01(s,2H),7.17−7.27(m,1H),7.31−7.48(m,3H),7.70(d,J=8.2,1H),7.80−7.88(m,1H),7.93(d,J=7.6,1H)
標題化合物(0.1g,0.23mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(3mL)中の(IntA8)(0.14g,0.47mmol)、臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(0.10g,0.47mmol)およびK2CO3(0.08g,0.62mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z435.1,437.2(M+H)+(ES+),4.07分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.39(t,J=7.3,3H),4.17(q,J=7.3,2H),5.49(s,2H),7.15−7.27(m,1H),7.30−7.56(m,4H),7.69(d,J=8.5,1H),7.80−7.91(m,1H),7.95(d,J=7.9,1H),8.08(s,1H)
標題化合物(0.06g,0.13mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(10mL)中の(IntA9)(0.1g,0.31mmol)、臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(0.07g,0.34mmol)およびK2CO3(0.06g,0.46mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z464.1,466.1(M+H)+(ES+),4.51分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.56(s,3H),5.52(br s,2H),7.15−7.53(m,4H),7.66−7.79(m,2H),7.84−7.93(m,1H),7.98(d,J=7.6,1H),8.32(s,1H),8.61(s,1H)
標題化合物(0.05g,0.11mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(10mL)中の(IntA9)(0.1g,0.31mmol)、臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(0.07g,0.34mmol)およびK2CO3(0.06g,0.46mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z466.1(M+H)+(ES+),4.45分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.56(s,3H),5.47(s,2H),7.23(t,J=8.9,2H),7.48(t,J=7.6,1H),7.70−7.84(m,2H),7.90(t,J=7.6,1H),7.98(d,J=7.6,1H),8.32(d,J=1.5,1H),8.62(d,J=1.5,1H)
標題化合物(0.1g,0.21mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(10mL)中の(IntA10)(0.2g,0.21mmol)、K2CO3(0.26g,1.86mmol)および臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(0.16g,0.68mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z466.1(M+H)+(ES+),4.80分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.56(s,3H),5.47(s,2H),7.22(t,J=8.7,2H),7.43−7.55(m,2H),7.68(dd,J=8.5,2.4,1H),7.76(d,J=8.5,1H),7.85−7.93(m,1H),7.95−8.03(m,1H),8.38(d,J=2.1,1H)
標題化合物(64mg,0.14mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA1)(67mg,0.20mmol)、K2CO3(83mg,0.60mmol)および臭化2−フルオロベンジル(45mg,0.24mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z443(M+H)+(ES+),3.98分,100%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.91(s,3H),3.93(s,3H),5.44(s,2H),6.96−6.98(m,2H),7.05−7.13(m,3H),7.19−7.29(m,3H),7.33(t,J=7.5,1H),7.60(t,J=7.3,1H),7.96(d,J=7.8,1H)
標題化合物(52mg,0.11mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA1)(67mg,0.20mmol)、K2CO3(83mg,0.60mmol)および塩化2,6−ジクロロベンジル(47mg,0.24mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z493/495(M+H)+(ES+),4.26分,100%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.88(s,3H),3.92(s,3H),5.64(s,2H),6.87(d,J=2.5,1H),6.94(d,J=8.5,1H),7.02(dd,J=8.5,2.3,1H),7.15−7.19(m,1H),7.28−7.33(m,3H),7.50(d,J=8.3,1H),7.60−7.64(t,J=7.3,1H),7.92(d,J=7.8,1H)
標題化合物(61mg,0.13mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA11)(67mg,0.20mmol)、K2CO3(83mg,0.60mmol)および臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(54mg,0.24mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z477/479(M+H)+(ES+),4.42分,100%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.80(s,6H),5.55(s,2H),6.58(s,3H),6.95−7.01(m,1H),7.19−7.23(m,2H),7.30(t,J=7.3,1H),7.44(d,J=8.3,1H),7.63(t,J=7.3,1H),7.92(d,J=7.8,1H)
標題化合物(38mg,0.08mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA11)(67mg,0.20mmol)、K2CO3(83mg,0.60mmol)および塩化2,6−ジクロロベンジル(47mg,0.24mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z493/495(M+H)+(ES+),4.63分,100%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.79(s,6H),5.63(s,2H),6.55−6.56(m,3H),7.17(t,J=8.3,1H),7.27−7.38(m,3H),7.50(d,J=8.3,1H),7.62(dt,J=7.3,1.2,1H),7.91(dd,J=7.8,1.2,1H)
標題化合物(35mg,0.07mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中で(IntA1)(50mg,0.15mmol)、K2CO3(62mg,0.45mmol)および臭化3−クロロ−2−フルオロベンジル(40mg,0.18mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z477(M+H)+(ES+),4.43分,100%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.90(s,3H),3.93(s,3H),5.45(s,2H),6.94−6.97(m,2H),7.01−7.07(m,2H),7.11(t,J=6.3,1H),7.19(d,J=8.3,1H),7.31−7.37(m,2H),7.63(t,J=7.3,1H),7.97(d,J=7.8,1H)
標題化合物(43mg,0.09mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA1)(50mg,0.15mmol)、K2CO3(62mg,0.45mmol)および臭化4−クロロ−2−フルオロベンジル(40mg,0.18mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z477(M+H)+(ES+),4.50分,100%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.90(s,3H),3.93(s,3H),5.39(s,2H),6.94−6.97(m,2H),7.04−7.10(m,2H),7.14−7.20(m,3H),7.35(t,J=7.8,1H),7.62(t,J=8.5,1H),7.96(t,J=7.8,1H)
標題化合物(89mg,0.20mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(5mL)中の(IntA1)(167mg,0.50mmol)、K2CO3(207mg,1.5mmol)および2−(クロロメチル)−3,5−ジメチルピリジン(93mg,0.6mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z454(M+H)+(ES+),3.97分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.22(s,3H),2.36(s,3H),3.74(s,3H),3.82(s,3H),5.36(s,2H),6.88(s,1H),6.96(d,J=8.3,1H),7.09(d,J=8.5,1H),7.30−7.47(m,3H),7.72(t,J=7.5,1H),7.96(d,J=7.8,1H),8.08(s,1H)
標題化合物(186mg,0.39mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(5mL)中の(IntA12)(160mg,0.50mmol)、K2CO3(207mg,1.5mmol)および臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(142mg,0.6mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z477(M+H)+(ES+),4.86分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.51(s,3H),3.75(s,3H),5.42(s,2H),6.72−6.77(m,2H),7.15(d,J=7.5,1H),7.20(s,1H),7.40−7.51(m,3H),7.72(d,J=8.5,1H),7.86(t,J=7.3,1H),7.93(d,J=7.8,1H)
標題化合物(99mg,0.21mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(3mL)中の(IntA5)(92mg,0.30mmol)、K2CO3(124mg,0.9mmol)および臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(85mg,0.36mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z462(M+H)+(ES+),4.38分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.82(s,3H),5.42(s,2H),6.70−6.77(m,2H),7.00(d,J=8.3,1H),7.06(d,J=7.5,1H),7.45(t,J=7.5,1H),7.76(d,J=8.3,1H),7.84−7.93(m,3H)
標題化合物(179mg,0.39mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(5mL)中の(IntA4)(152mg,0.50mmol)、K2CO3(207mg,1.5mmol)および臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(142mg,0.6mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z462(M+H)+(ES+),4.49分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.92(s,3H),5.42(s,2H),6.70−6.77(m,2H),6.85(dd,J=1.5,1H),7.03(dd,J=5.5,1.7,1H),7.46(t,J=7.5,1H),7.75(d,J=8.5,1H),7.88(t,J=7.3,1H),7.95(d,J=7.8,1H),8.34(d,J=5.5,1H)
標題化合物(41mg,0.10mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA12)(48mg,0.15mmol)、K2CO3(62mg,0.45mmol)および5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール(26mg,0.18mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z429(M+H)+(ES+),3.72分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.03(s,3H),2.05(s,3H),3.76(s,3H),5.42(s,2H),5.92(s,1H),7.22(d,J=8.3,1H),7.29(s,1H),7.42−7.51(m,3H),7.68(d,J=8.5,1H),7.84(m,1H),7.98(d,J=7.8,1H)
標題化合物(37mg,0.10mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA12)(64mg,0.2mmol)、K2CO3(83mg,0.6mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(36mg,0.24mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z389(M+H)+(ES+),4.67分,93%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.69−1.86(m,4H),1.89−2.00(m,2H),2.49(s,3H),2.67(quin,J=7.5,1H),4.27(d,J=7.0,2H),7.18(d,J=7.8,1H),7.21−7.24(m,1H),7.38−7.51(m,3H),7.77(d,J=8.5,1H),7.82−7.89(m,1H),7.95(dd,J=8.0,1.3,1H)
標題化合物(33mg,0.06mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(1.5mL)中の(IntA14)(45mg,0.12mmol)、K2CO3(50mg,0.36mmol)および臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(31mg,0.14mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z517/519(M+H)+(ES+),5.29分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.51(s,2H),7.20−7.28(m,1H),7.33−7.43(m,2H),7.46(t,J=7.5,1H),7.62−7.68(m,1H),7.69−7.78(m,3H),7.84−7.93(m,2H),7.97(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(32mg,0.06mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA14)(50mg,0.13mmol)、K2CO3(55mg,0.40mmol)および臭化2,6−ジフルオロベンジル(33mg,0.16mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/zイオン化は観察されなかった,5.57分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.52(s,2H),7.11(t,J=8.2,2H),7.36−7.44(m,1H),7.46(t,J=7.7,1H),7.63−7.68(m,1H),7.70−7.79(m,3H),7.85−7.94(m,2H),7.97(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(29mg,0.06mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA1)(84mg,0.25mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)および臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(68μL,0.30mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z478(M+H)+(ES+),4.43分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.46(s,2H),6.87(d,J=2.3,1H),6.92(dd,J=8.5,2.3,1H),7.08(d,J=8.8,1H),7.22(t,J=8.8,2H),7.45(t,J=7.5,1H),7.73(d,J=8.5,1H),7.82−7.90(m,1H),7.94(dd,J=8.0,1.3,1H)
標題化合物(59mg,0.12mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA1)(84mg,0.25mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)および臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(71mg,0.30mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z491(M+H)+(ES+),4.47分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.73(s,3H),3.75(s,3H),3.82(s,3H),5.42(s,2H),6.74(d,J=10.3,2H),6.87(d,J=2.3,1H),6.93(dd,J=8.5,2.3,1H),7.09(d,J=8.5,1H),7.43(t,J=7.7,1H),7.70(d,J=8.3,1H),7.81−7.88(m,1H),7.93(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(79mg,0.18mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA15)(75mg,0.25mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)および臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(67mg,0.30mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z448,450(M+H)+(ES+),4.24分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.92(s,3H),5.52(s,2H),7.00(d,J=8.8,1H),7.23(ddd,J=9.8,7.8,1.8,1H),7.33−7.43(m,2H),7.46(t,J=7.7,1H),7.68−7.76(m,2H),7.83−7.90(m,1H),7.98(dd,J=7.8,1.3,1H),8.15(d,J=2.5,1H)
(IntA16)(780mg,2.50mmol)およびトリホスゲン(245mg,0.82mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中溶液を、2つの密封管に等量ずつ分け、両方を100℃で8.5時間加熱し、それらを合わせて、真空中で濃縮した。ヘプタン中5〜40% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、6−フルオロ−2−[3−(メチルスルファニル)フェニル]−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシドを得(220mg,LCMS解析によれば約60%純度)、さらに精製することなく用いた。
LCMS(方法B):m/z337.1(M−H)−(ES−),2.21分,60%
LCMS(方法B):m/z481(M+H)+(ES+),5.33分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.49(s,3H),5.47(s,2H),7.13(d,J=7.8,1H),7.18(br s,1H),7.23−7.49(m,6H),7.70(dd,J=11.0,2.0,1H),8.06(dd,J=8.8,5.8,1H)
標題化合物(58mg,0.13mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA15)(76mg,0.25mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)および2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(71mg,0.30mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z462(M+H)+(ES+),4.62分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.92(s,3H),5.43(s,2H),6.75(d,J=10.3,2H),7.01(d,J=8.8,1H),7.46(t,J=7.7,1H),7.67−7.77(m,2H),7.83−7.92(m,1H),7.96(dd,J=7.8,1.3,1H),8.15(d,J=2.5,1H)
標題化合物(103mg,0.21mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA19)(84mg,0.25mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)および臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(68mg,0.30mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z480(M+H)+(ES+),4.25分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.78(s,3H),3.94(s,3H),5.47(s,2H),7.22(t,J=8.8,2H),7.27(d,J=2.3,1H),7.47(t,J=7.5,1H),7.72(d,J=2.0,1H),7.76(d,J=8.5,1H),7.85−7.93(m,1H),7.97(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(97mg,0.20mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(2mL)中の(IntA19)(84mg,0.25mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)および臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(71mg,0.30mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z492(M+H)+(ES+),4.39分,99%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.78(s,3H),3.94(s,3H),5.43(s,2H),6.74(d,J=10.0,2H),7.27(d,J=2.0,1H),7.45(t,J=7.7,1H),7.70−7.77(m,2H),7.82−7.91(m,1H),7.95(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(38mg,0.08mmol)を、(115)の方法を用いて、(IntA20)(84mg,0.25mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(71mg,0.30mmol)およびK2CO3(104mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z492(M+H)+(ES+),4.26分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.80(s,3H),3.86(s,3H),5.41(s,2H),6.73(d,J=10.3,2H),7.03(d,J=8.0,1H),7.40−7.50(m,2H),7.73(d,J=8.5,1H),7.82−7.88(m,1H),7.91(d,J=7.8,1H)
標題化合物(62mg,0.13mmol)を、(115)の方法を用いて、(IntA20)(84mg,0.25mmol)、臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(68mg,0.30mmol)およびK2CO3(104mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z480(M+H)+(ES+),4.32分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.80(s,3H),3.86(s,3H),5.41(s,2H),6.73(d,J=10.3,2H),7.03(d,J=8.0,1H),7.39−7.50(m,2H),7.71−7.77(m,1H),7.81−7.88(m,1H),7.91(d,J=7.8,1H)
標題化合物(103mg,0.21mmol)を、(115)の方法を用いて、(IntA21)(84mg,0.25mmol)、臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(68mg,0.30mmol)およびK2CO3(104mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z480(M+H)+(ES+),4.95分,99%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.91(s,6H),5.45(s,2H),6.38(s,2H),7.21(t,J=8.8,2H),7.47(t,J=7.7,1H),7.76(d,J=8.5,1H),7.84−7.92(m,1H),7.95(dd,J=7.9,1.1,1H)
標題化合物(92mg,0.19mmol)を、(115)の方法を用いて、(IntA21)(84mg,0.25mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(71mg,0.30mmol)およびK2CO3(104mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z492(M+H)+(ES+),4.98分,99%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.91(s,6H),5.41(s,2H),6.39(s,2H),6.74(d,J=10.3,2H),7.45(t,J=7.7,1H),7.73(d,J=8.5,1H),7.83−7.90(m,1H),7.94(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(48mg,0.10mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(1.5mL)中の(IntA21)(101mg,0.34mmol)、臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(80mg,0.36mmol)およびK2CO3(124mg,0.9mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z480,478(M+H)+(ES+),5.16分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.90(s,6H),5.49(s,2H),6.38(s,2H),7.19−7.27(m,1H),7.31−7.42(m,2H),7.45(t,J=7.7,1H),7.73(d,J=8.5,1H),7.82−7.91(m,1H),7.96(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(45mg,0.10mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(1.5mL)中の(IntA21)(101mg,0.34mmol)、臭化2,6−ジフルオロベンジル(75mg,0.36mmol)およびK2CO3(124mg,0.9mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z462(M+H)+(ES+),4.95分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.91(s,6H),5.49(s,2H),6.39(s,2H),7.10(t,J=8.2,2H),7.35−7.50(m,2H),7.75(d,J=8.5,1H),7.83−7.91(m,1H),7.95(dd,J=7.8,1.3,1H)
(IntA27)(533mg,0.90mmol)の氷酢酸/THF/H2O(3:1:1,20mL)中溶液を、室温で22時間撹拌し、氷酢酸(6mL)をさらに加えた。4日間撹拌した後、氷酢酸(6mL)をさらに加え、混合物を室温で15.5時間、続けて50℃で1日撹拌した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中10〜70% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(75mg,0.16mmol)。
LCMS(方法B):m/z477(M+H)+(ES+),2.15分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.76(s,3H),3.86(s,3H),5.41(s,2H),6.47(d,J=10.0,2H),6.91(d,J=2.5,1H),6.97(dd,J=8.5,2.3,1H),7.12(d,J=8.5,1H),7.46(t,J=7.7,1H),7.72(d,J=8.3,1H),7.84−7.91(m,1H),7.95(dd,J=7.8,1.3,1H),10.5(br.s,1H)
3−クロロペルオキシ安息香酸(純度約70%,60mg,約0.22mmol)および(109)(48mg,0.1mmol)のDCM(1mL)中混合物を、室温で3時間撹拌した。DCM(10mL)および飽和水性炭酸ナトリウム(5mL)を加え、相を分離し、有機相を真空中で濃縮し、標題化合物を得た(46mg,0.09mmol)。
LCMS(方法B):m/z509(M+H)+/526(M+18)+(ES+),4.16分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.32(s,3H),3.33(s,3H),5.43(s,2H),6.68−6.81(m,2H),7.47(t,J=7.7,1H),7.72−7.82(m,2H),7.82−8.00(m,4H),8.13(d,J=7.8,1H)
2−[3−(メチルスルファニル)フェニル]−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(212mg,0.45mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(5mL)中の(IntA12)(160mg,0.5mmol)、臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(135mg,0.6mmol)およびK2CO3(207mg,1.5mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z497(M+H)+/514(M+18)+(ES+),4.09分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.31(s,3H),5.47(s,2H),7.19−7.26(m,2H),7.48(t,J=7.5,1H),7.75−7.80(m,2H),7.83−7.94(m,3H),7.98(d,J=7.8,1H),8.13(d,J=8.0,1H)
(115)(0.2g,0.42mmol)のDCM(5mL)中溶液に、−70℃で三臭化ホウ素(DCM中1.0M溶液,0.46mL,0.46mmol)を加えた。生じた混合物を、TLC(ヘキサン:EtOAc,1:1)で観察しながら、室温で約2時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。ペンタン中DCM(1:9)でトリチュレートして精製し、標題化合物を得た(0.11g,0.24mmol)。
LCMS(方法B):m/z463.2(M+H)+(ES+),4.12分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.18(s,6H),5.43(s,2H),6.88(s,2H),7.21(t,J=8.7,2H),7.43(t,J=7.6,1H),7.70(d,J=8.5,1H),7.79−7.88(m,1H),7.92(dd,J=7.9,1.2,1H),8.76(s,1H)
標題化合物(0.12g,0.26mmol)を、(114)の方法を用いて、(81)(0.23g,0.48mmol)および三臭化ホウ素(DCM中1.0M溶液,0.60mL,0.60mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z461.1,463.2(M+H)+(ES+),4.22分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.18(s,6H),5.48(s,2H),6.88(s,2H),7.14−7.28(m,1H),7.31−7.49(m,3H),7.67(d,J=8.2,1H),7.83(t,J=7.3,1H),7.92(d,J=7.6,1H),8.74(s,1H)
標題化合物(60mg,0.13mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(3mL)中の2−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntA28)(161mg,0.50mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(179mg,0.76mmol)およびK2CO3(104mg,0.75mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z476.1(M+H)+(ES+),4.90分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.15(s,3H),3.71(s,3H),3.90(s,3H),5.38(s,2H),6.60−6.81(m,2H),7.41(t,J=7.6,1H),7.54(dd,J=2.3,0.9,1H),7.68(d,J=8.2,1H),7.83(td,J=7.9,1.6,1H),7.87−8.00(m,2H)
標題化合物(58mg,0.13mmol)を、(115)の方法を用いて、50℃でDMF(3mL)中の2−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntA29)(150mg,0.49mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(129mg,0.54mmol)およびK2CO3(102mg,0.74mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z460.0(M+H)+(ES+),4.32分,95%
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:2.38(s,3H),2.60(s,3H),3.77(s,3H),5.45(s,2H),6.43−6.51(m,2H),7.35(t,J=7.5,1H),7.49−7.51(m,1H),7.62−7.73(m,2H),7.93(dd,J=7.8,1.5,1H),8.37(d,J=2.3,1H)
工程1:tert−ブチル {6−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−1,1−ジオキシド−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−2−イル]−3−メトキシピリジン−2−イル}メチルカルバメートの調製
標題化合物(301mg,0.51mmol)を、(115)の方法を用いて、室温でDMF(4mL)中のtert−ブチル [6−(1,1−ジオキシド−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−2−イル)−3−メトキシピリジン−2−イル]メチルカルバメート(IntA31)(343mg,0.79mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(225mg,0.95mmol)およびK2CO3(164mg,1.19mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z591.2(M+H)+(ES+),5.04分,100%
tert−ブチル {6−[4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−1,1−ジオキシド−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−2−イル]−3−メトキシピリジン−2−イル}メチルカルバメート(295mg,0.50mmol)およびTFA(2mL)のDCM(3mL)中溶液を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。DCMおよび飽和水性NaHCO3溶液(各々、5mL)を加え、相を分離した。有機相をDCM(2x5mL)で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。イソ−ヘキサン中15〜80% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た(132mg,0.27mmol)。
LCMS(方法B):m/z491.1(M+H)+(ES+),4.37分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.67(d,J=4.6,3H),3.71(s,3H),3.80(s,3H),5.36(s,2H),6.38(q,J=4.6,1H),6.47(d,J=7.8,1H),6.58−6.80(m,2H),7.04(d,J=7.8,1H),7.38(t,J=7.6,1H),7.67(d,J=8.2,1H),7.73−7.90(m,2H)
標題化合物を、(115)の方法を用いて、2−(4,5−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアDMF(1.5mL)中のジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntA32)(50mg,0.15mmol)、臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(41mg,0.18mmol)およびK2CO3(62mg,0.45mmol)から調製した。グラジエントカラムクロマトグラフィーで精製した後、プレパラティブHPLC(方法C)でさらに精製し、標題化合物を得た(8mg,0.02mmol)。
LCMS(方法B):m/z481.0(M+H)+(ES+),4.12分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.91(s,3H),3.95(s,3H),5.46(s,2H),7.21(t,J=8.7,2H),7.47(t,J=7.5,1H),7.79(d,J=8.5,1H),7.88(dt,J=8.7,1.5,1H),7.93(dd,J=7.9,1.1,1H),8.34(s,1H)
標題化合物を、(115)の方法を用いて、DMF(1.5mL)中の2−(4,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntA33)(101mg,0.3mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(85mg,0.36mmol)およびK2CO3(124mg,0.9mmol)から調製した。Et2Oでトリチュレートした後、プレパラティブHPLC(方法C)でさらに精製し、標題化合物を得た(7mg,0.01mmol)。
LCMS(方法B):m/z492.1(M+H)+(ES+),4.66分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),5.41(s,2H),6.52(d,J=1.8,1H),6.65(d,J=1.8,1H),6.73(d,J=10.3,2H),7.44(t,J=7.5,1H),7.75(d,J=8.3,1H),7.83−7.88(m,1H),7.91(dd,J=7.8,1.3,1H)
標題化合物(120mg,0.24mmol)を、(179)の方法を用いて、室温でDMF(1.5mL)中のtert−ブチル [5−(1,1−ジオキシド−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−2−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル]メチルカルバメート(IntA35)(130mg,0.3mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(85mg,0.36mmol)およびK2CO3(124mg,0.9mmol)から、次いで、DCM(3mL)中のTFA(2mL)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z491.1(M+H)+(ES+),4.46分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.62(d,J=4.6,3H),3.70(s,3H),3.90(s,3H),5.38(s,2H),5.69(d,J=4.6,1H),6.51(s,1H),6.71(d,J=10.1,2H),7.27(s,1H),7.39(t,J=7.6,1H),7.66(d,J=8.7,1H),7.81(t,J=7.8,1H),7.89(d,J=7.8,1H)
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(132)
密封管中にて、(IntB1)(151mg),1,1’−カルボニルジイミダゾール(232mg,1.4mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL,0.70mmol)のDMF(1mL)中混合物を、100℃で4時間加熱した。真空中で濃縮した後、DCM中0〜5% MeOHで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(17mg,0.04mmol)。
LCMS(方法B):m/z448(M+H)+(ES+),3.53分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.46(s,3H),5.50(s,2H),6.48(d,J=9.5,1H),7.23(ddd,J=9.5,7.8,1.5,1H),7.31−7.41(m,3H),7.45(t,J=7.7,1H),7.71(d,J=8.5,1H),7.82−7.89(m,1H),7.97(dd,J=7.8,1.3,1H),8.02(d,J=2.8,1H)
標題化合物(40mg,0.09mmol)を、(132)の方法を用いて、(IntB2)(106mg)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(162mg,1.0mmol)およびトリエチルアミン(0.07mL,0.50mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z449(M+H)+(ES+),4.22分,99%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:4.00(s,3H),5.53(s,2H),7.19−7.28(m,1H),7.31−7.44(m,2H),7.48(t,J=7.5,1H),7.75(d,J=8.5,1H),7.84−7.93(m,1H),8.01(dd,J=7.8,1.3,1H),8.67(s,2H)
標題化合物(81mg,0.17mmol)を、(132)の方法を用いて、(IntB4)(119mg,0.26mmol),1,1’−カルボニルジイミダゾール(169mg,1.0mmol)およびトリエチルアミン(0.07mL,0.50mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z481,483(M+H)+(ES+),4.89分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.51(s,2H),7.13−7.21(m,3H),7.32−7.49(m,4H),7.67−7.79(m,3H)
標題化合物(130mg,0.28mmol)を、(132)の方法を用いて、(IntB5)(139mg,0.32mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(205mg,1.3mmol)およびトリエチルアミン(88μL,0.64mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z466,468(M+H)+(ES+),4.72分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.89(s,3H),5.42(s,2H),6.96(d,J=8.8,1H),7.19(t,J=8.8,1H),7.32−7.42(m,2H),7.55−7.60(m,1H),7.65(dd,J=8.8,2.8,1H),7.82−7.88(m,2H),8.08(d,J=2.5,1H)
標題化合物(127mg,0.30mmol)を、(132)の方法を用いて、(IntB6)(139mg,0.35mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(225mg,1.4mmol)およびトリエチルアミン(97μL,0.70mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z428(M+H)+(ES+),4.81分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.32(s,3H),3.91(s,3H),5.32(s,2H),7.01(d,J=8.8,1H),7.07−7.21(m,4H),7.53(td,J=8.0,4.0,1H),7.73(dd,J=13.3,8.3,1H),7.80(dd,J=8.9,2.6,1H),7.86(d,J=7.5,1H),8.23(d,J=2.5,1H)
密封管中にて、(IntB3)(139mg,0.32mmol)およびトリホスゲン(32mg,0.11mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)中溶液を、1日後にトリホスゲン(32mg,0.11mmol)をさらに加えて、100℃で約3日間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中5〜40% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(18mg,0.04mmol)。
LCMS(方法B):m/z461(M+H)+(ES+),5.24分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:(400MHz,DMSO)d:1.95(d,J=7.0,3H),2.48(s,3H),5.93(q,J=6.9,1H),7.09(d,J=7.8,1H),7.15−7.23(m,3H),7.34−7.46(m,3H),7.61(t,J=7.5,1H),7.67−7.76(m,2H),7.91(dd,J=7.0,2.8,1H)
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(93)
工程1:N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[(2,4,6−トリフルオロベンジル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミドの調製
(IntC1)(82mg,0.25mmol)および2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(120mg,0.75mmol)のアセトニトリル(1.5mL)中溶液を、Biotage社製Initiatorマイクロ波反応器にて100℃で1時間加熱した。2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(120mg,0.75mmol)をさらに加え、混合物を、Biotage社製Initiatorマイクロ波反応器にて180℃で2時間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中15〜60% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(98mg,0.22mmol)。
LCMS(方法B):m/z454(M+H)+(ES+),1.22分.
標題化合物(63mg,0.13mmol)を、(132)の方法を用いて、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[(2,4,6−トリフルオロベンジル)アミノ]ピリジン−3−スルホンアミド(98mg,0.22mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(143mg,0.88mmol)およびトリエチルアミン(0.06mL,0.44mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z480(M+H)+(ES+),4.49分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.58(s,2H),6.92−7.00(m,2H),7.04−7.11(m,1H),7.18(t,J=8.8,2H),7.51(dd,J=7.8,5.0,1H),8.47(dd,J=7.8,1.5,1H),8.82(dd,J=5.0,1.5,1H)
標題化合物(48mg,0.10mmol)を、(93)の方法を用いて、(IntC1)(82mg,0.25mmol)および2−クロロ−6−フルオロベンジルアミン(0.1mL,0.75mmol)から、次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(191mg,1.18mmol)およびトリエチルアミン(0.08mL,0.59mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z478(M+H)+(ES+),4.55分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.63(s,2H),6.92−6.98(m,2H),7.04−7.10(m,1H),7.15−7.23(m,1H),7.29−7.41(m,2H),7.49(dd,J=7.8,4.8,1H),8.47(dd,J=7.8,1.5,1H),8.81(dd,J=4.9,1.6,1H)
工程1:2−[(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミドの調製
(IntC1)(128mg,0.39mmol)および2,4−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(404mg,2.34mmol)のアセトニトリル(1.5mL)中溶液を、Biotage社製Initiatorマイクロ波反応器にて180℃で2時間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中10〜60% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(198mg,0.43mmol)。
LCMS(方法A):m/z466(M+H)+(ES+),1.26分,95%
標題化合物(89mg,0.18mmol)を、(132)の方法を用いて、2−[(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミド(198mg,0.43mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(279mg,1.72mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL,0.86mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z492(M+H)+(ES+),4.48分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.75(s,3H),3.82(s,3H),5.54(s,2H),6.71(d,J=10.0,2H),6.91−7.00(m,2H),7.04−7.12(m,1H),7.49(dd,J=7.8,5.0,1H),8.46(dd,J=7.8,1.8,1H),8.82(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(16mg,0.03mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC1)(82mg,0.25mmol)および(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メタンアミン(108mg,0.75mmol)から、次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(65mg,0.4mmol)およびトリエチルアミン(28μL,0.2mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z463(M+H)+(ES+),3.86分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.74(s,3H),3.83(s,3H),5.63(s,2H),6.94(d,J=2.5,1H),6.99(dd,J=8.5,2.2,1H),7.10(d,J=8.8,1H),7.49(dd,J=8.0,5.0,1H),7.99(t,J=8.5,1H),8.37(d,J=2.3,1H),8.52(d,J=7.8,1H),8.72(d,J=4.8,1H)
標題化合物(38mg,0.08mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC1)(208mg,0.63mmol)、2,6−ジフルオロ−4−クロロベンジルアミン(135mg,0.76mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(113μL,0.63mmol)から、次いで、DMF(8.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(166mg,1.0mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z496,498(M+H)+(ES+),4.82分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.58(s,2H),6.89−7.00(m,2H),7.02−7.12(m,1H),7.36(d,J=7.8,2H),7.51(dd,J=7.8,4.8,1H),8.48(dd,J=7.8,1.5,1H),8.82(dd,J=4.8,1.5,1H)
標題化合物(82mg,0.17mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC2)(165mg,0.5mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(0.18mL,1.5mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(233mg,1.44mmol)、トリエチルアミン(0.10mL,0.72mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z481(M+H)+(ES+),5.12分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.90(s,6H),5.56(s,2H),6.44(s,2H),7.17(t,J=8.8,2H),7.52(dd,J=7.8,5.0,1H),8.48(dd,J=7.8,1.5,1H),8.84(dd,J=4.8,1.5,1H)
標題化合物(118mg,0.25mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC3)(165mg,0.5mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(0.18mL,1.5mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(246mg,1.52mmol)、トリエチルアミン(0.11mL,0.76mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z481(M+H)+(ES+),4.47分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.82(s,3H),3.85(s,3H),5.58(s,2H),7.08(d,J=8.0,1H),7.19(t,J=8.8,2H),7.46(d,J=8.3,1H),7.52(dd,J=7.9,4.9,1H),8.47(dd,J=7.9,1.6,1H),8.83(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(159mg,0.33mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC4)(165mg,0.5mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(0.18mL,1.5mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(311mg,1.92mmol)、トリエチルアミン(0.13mL,0.96mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z481(M+H)+(ES+),4.49分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.77(s,3H),3.93(s,3H),5.59(s,2H),7.19(t,J=8.8,2H),7.35(d,J=2.0,1H),7.53(dd,J=7.8,4.8,1H),7.75(d,J=2.0,1H),8.51(dd,J=7.8,1.8,1H),8.85(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(108mg,0.22mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC2)(165mg,0.5mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(90μL,0.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL,1.0mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(246mg,1.52mmol)、トリエチルアミン(0.10mL,0.72mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z493(M+H)+(ES+),5.05分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.91(s,6H),5.53(s,2H),6.44(s,2H),6.70(d,J=10.3,2H),7.51(dd,J=7.9,4.9,1H),8.47(dd,J=7.8,1.5,1H),8.84(dd,J=4.8,1.8,1H)
標題化合物(112mg,0.23mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC3)(165mg,0.5mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(90μL,0.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL,1.0mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(253mg,1.56mmol)、トリエチルアミン(0.11mL,0.79mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z493(M+H)+(ES+),4.43分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.75(s,3H),3.82(s,3H),3.86(s,3H),5.54(s,2H),6.70(d,J=10.3,2H),7.07(d,J=8.0,1H),7.46(d,J=8.0,1H),7.51(dd,J=7.8,5.0,1H),8.44(dd,J=7.8,1.8,1H),8.83(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(134mg,0.27mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC4)(165mg,0.5mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(90μL,0.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL,1.0mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(331mg,2.04mmol)、トリエチルアミン(0.14mL,1.00mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z493(M+H)+(ES+),4.45分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.76(s,3H),3.77(s,3H),3.94(s,3H),5.55(s,2H),6.64−6.76(m,2H),7.35(d,J=2.0,1H),7.52(dd,J=7.8,5.0,1H),7.75(d,J=2.3,1H),8.48(dd,J=7.9,1.6,1H),8.84(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(157mg,0.33mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC3)(165mg,0.5mmol)、2−クロロ−6−フルオロベンジルアミン(75μL,0.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL,1.0mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(298mg,1.84mmol)、トリエチルアミン(0.13mL,0.93mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z481,479(M+H)+(ES+),4.57分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:δ3.81(s,3H),3.85(s,3H),5.63(s,2H),7.07(d,J=8.0,1H),7.14−7.23(m,1H),7.28−7.42(m,2H),7.45(d,J=8.0,1H),7.51(dd,J=7.8,5.0,1H),8.46(dd,J=7.8,1.8,1H),8.82(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(57mg,0.12mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC3)(165mg,0.5mmol)、2,6−ジフルオロベンジルアミン(70μL,0.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL,1.0mmol)から、次いで、DMF(1.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(305mg,1.88mmol)、トリエチルアミン(0.13mL,0.93mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z463(M+H)+(ES+),4.34分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.82(s,3H),3.85(s,3H),5.62(s,2H),6.98−7.13(m,3H),7.32−7.43(m,1H),7.46(d,J=8.0,1H),7.52(dd,J=7.8,5.0,1H),8.46(dd,J=7.9,1.6,1H),8.83(dd,J=4.8,1.5,1H)
標題化合物(64mg,0.14mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC5)(217mg,0.73mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(0.11mL,0.88mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(261μL,1.46mmol)から、次いで、DMF(7.1mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(289mg,1.78mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z448(M+H)+(ES+),5.24分,98%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.26(s,3H),2.29(s,3H),5.57(s,2H),7.03−7.23(m,4H),7.29(d,J=8.0,1H),7.51(dd,J=7.8,5.0,1H),8.46(d,J=7.5,1H),8.82(d,J=3.8,1H)
標題化合物(45mg,0.10mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC5)(217mg,0.73mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(125μL,0.88mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(261μL,1.46mmol)から、次いで、DMF(8.9mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(362mg,2.23mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z460(M+H)+(ES+),5.22分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.26(s,3H),2.28(s,3H),3.71−3.80(m,3H),5.53(s,2H),6.65−6.75(m,2H),7.06−7.18(m,2H),7.29(d,J=8.0,1H),7.49(dd,J=7.9,4.9,1H),8.45(dd,J=7.8,1.5,1H),8.82(dd,J=4.8,1.8,1H)
標題化合物(89mg,0.20mmol)を、(95)の方法を用いて、(IntC6)(209mg,0.71mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(107μL,0.88mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(252μL,1.41mmol)から、次いで、DMF(9.5mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(386mg,2.38mmol)およびトリエチルアミン(114μL,0.82mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z448(M+H)+(ES+),5.26分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.31(s,6H),5.57(s,2H),7.00(s,2H),7.11−7.25(m,3H),7.51(dd,J=7.8,5.0,1H),8.47(dd,J=7.9,1.6,1H),8.83(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(266mg,0.55mmol)を、120℃で12時間MeCN(10mL)中でtert−ブチル (6−{[(2−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}−2−メトキシピリジン−3−イル)メチルカルバメート(IntC8)(755mg,1.76mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(1.13g,7.01mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.46mL,2.64mmol)から、次いで、(95)の方法を用いて、1,1’−カルボニルジイミダゾール(832mg,5.13mmol)およびトリエチルアミン(358μL,2.57mmol)から、次いで、(179),工程2の方法を用いて、室温でDCM(3mL)中TFA(2mL)から3工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z480.1(M+H)+(ES+),4.62分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.70(d,J=5.0,3H),3.78(s,3H),5.53(s,2H),5.77(d,J=5.0,1H),6.73(d,J=8.2,1H),6.87(d,J=7.8,1H),7.14(t,J=8.9,2H),7.46(dd,J=7.8,5.0,1H),8.17−8.42(m,1H),8.60−8.79(m,1H)
標題化合物(110mg,0.23mmol)を、(95)の方法を用いて、2−クロロ−N−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(IntC11)(320mg,1.02mmol)および2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(212mg,1.22mmol)から、次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(403mg,2.49mmol)およびトリエチルアミン(173μL,1.24mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z477.1(M+H)+(ES+),4.96分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.16(s,3H),3.71(s,3H),3.80(s,3H),5.50(s,2H),6.65(s,1H),6.68(s,1H),6.98(d,J=7.3,1H),7.47(dd,J=7.8,5.0,1H),7.69(dd,J=7.3,0.9,1H),8.41(dd,J=7.8,1.4,1H),8.79(dd,J=4.8,1.6,1H)
標題化合物(150mg,0.32mmol)を、120℃で12時間MeCN(10mL)中のtert−ブチル (5−{[(2−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}−3−メチルピリジン−2−イル)メチルカルバメート(IntC13)(660mg,1.60mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(1.11g,6.41mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL,3.20mmol)から、次いで、(95)の方法を用いて、1,1’−カルボニルジイミダゾール(688mg,1.20mmol)およびトリエチルアミン(296μL,2.12mmol)から、次いで、(179)、工程2の方法を用いて、室温でDCM(3mL)中のTFA(2mL)から3工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z476.1(M+H)+(ES+),4.23分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.84(s,3H),2.65(d,J=4.5,3H),3.52(s,3H),5.30(s,2H),6.23(d,J=4.5,1H),6.46(s,1H),6.49(s,1H),6.97(dd,J=2.5,1.0,1H),7.26(dd,J=7.9,4.9,1H),7.60(d,J=2.3,1H),8.24(dd,J=7.9,1.6,1H),8.59(dd,J=4.9,1.6,1H)
標題化合物(60mg,0.12mmol)を、(95)続けて(63)の方法を用いて、密封管中にて140℃でN−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−クロロピリジン−3−スルホンアミド(IntC9)(300mg,0.92mmol)および2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(176mg,1.01mmol)から、次いで、110℃で16時間1,4−ジオキサン(5mL)中のトリホスゲン(288mg,0.97mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z510.0(M+H)+(ES+),4.39分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.76(s,3H),5.56(s,2H),6.72(d,J=9.8,2H),7.51−7.58(m,2H),8.23(d,J=8.6,1H),8.34(s,1H),8.51(d,J=7.0,1H),8.86(d,J=5.5,1H),9.56(s,1H)
標題化合物(52mg,0.11mmol)を、(IntC14)(88mg,0.28mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(58mg,0.36mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL,0.57mmol)から、次いで、(97)の方法を用いて、1,1’−カルボニルジイミダゾール(110mg,0.68mmol)およびトリエチルアミン(45μL,0.32mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z465.1(M+H)+(ES+),4.32分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.44(s,3H),3.82(s,3H),5.60(s,2H),7.19−7.23(m,2H),7.45(d,J=1.8,1H),7.55(dd,J=8.0,4.8,1H),8.06(d,J=1.8,1H),8.53(dd,J=7.8,1.4,1H),8.87(dd,J=5.0,1.8,1H)
標題化合物(155mg,0.32mmol)を、120℃で6時間MeCN(3mL)中のtert−ブチル (5−{[(2−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}−2−メトキシピリジン−3−イル)メチルカルバメート(IntC15)(214mg,0.5mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(0.28mL,2.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL,1.0mmol)から、次いで、(95)の方法を用いて、1,1’−カルボニルジイミダゾール(350mg,2.16mmol)およびトリエチルアミン(0.15mL,1.08mmol)から、次いで、(179),工程2の方法を用いて、室温でDCM(3mL)中のTFA(2mL)から3工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z492.0(M+H)+(ES+),4.53分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.61(d,J=5.0,3H),3.71(s,3H),3.89(s,3H),5.50(s,2H),5.70(d,J=5.0,1H),6.57(d,J=1.8,1H),6.67(d,J=10.1,2H),7.29(d,J=2.3,1H),7.45(dd,J=7.8,4.6,1H),8.42(dd,J=8.0,1.6,1H),8.78(dd,J=4.8,1.6,1H)
標題化合物(133mg,0.27mmol)を、120℃で6時間MeCN(3mL)中のtert−ブチル (5−{[(2−クロロピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}−3−メトキシピリジン−2−イル)メチルカルバメート(IntC17)(214mg,0.5mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミン(0.28mL,2.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL,1.0mmol)から、次いで、(95)の方法を用いて、1,1’−カルボニルジイミダゾール(259mg,1.6mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL,0.8mmol)から、次いで、(179),工程2の方法を用いて、室温でDCM(3mL)中のTFA(2mL)から3工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z492.1(M+H)+(ES+),4.17分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.81(d,J=4.6,3H),3.71(s,3H),3.72(s,3H),5.50(s,2H),6.58(d,J=4.6,1H),6.67(d,J=10.1,2H),6.88(d,J=1.4,1H),7.45(dd,J=7.6,4.8,1H),7.54(d,J=1.4,1H),8.43(d,J=6.9,1H),8.78(d,J=3.7,1H)
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(91)
工程1:4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)アミノ]−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミドの調製
4−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミド(IntD1)(0.5g,1.50mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアミン(0.26g,1.67mmol)およびK2CO3(0.41g,3.0mmol)のDMF(10mL)中溶液を、130℃で4時間加熱した。混合物を飽和水性NaHCO3(50mL)に加え、EtOAc(3x25mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン中0〜45% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(40mg,0.09mmol)。
LCMS(方法B):(ESI+ve)451.8.[M+H]+.
4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)アミノ]−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミド(0.04g,0.09mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(56mg,0.34mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)中溶液を、100℃で30分間加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。ヘキサン中0〜30% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(10mg,0.02mmol)。
LCMS(方法B):m/z478.2,480.1(M+H)+(ES+),3.93分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.82(s,3H),5.49(s,2H),6.85−6.99(m,2H),7.08(d,J=8.5,1H),7.19−7.30(m,1H),7.33−7.47(m,2H),7.72(d,J=5.8,1H),8.91(d,J=6.1,1H),9.07(s,1H)
標題化合物(110mg,0.23mmol)を、(91)の方法を用いて、4−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−スルホンアミド(IntD1)(300mg,0.90mmol)、2−フルオロ−4−クロロベンジルアミン(146mg,0.90mmol)およびK2CO3(378mg,2.73mmol)から、次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.22g,1.32mmol)から2工程で調製した。
LCMS(方法B):m/z478.2,480.0(M+H)+(ES+),4.28分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.73(s,3H),3.82(s,3H),5.40(br s,2H),6.98−7.14(m,3H),7.22−7.30(m,1H),7.31−7.40(m,1H),7.48−7.64(m,2H),8.84(d,J=6.1,1H),9.11(s,1H)
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(ピリジン−2−イルメチル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(128)
(IntE1)(0.3g,0.88mmol)、2−(ブロモメチル)ピリジン(0.33g,1.32mmol)およびCs2CO3(0.86g,2.64mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中混合物を、75℃で8時間加熱した。室温まで冷却した後、H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SOで乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン中0〜30% EtOAcで溶出してグラジエントフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(150mg,0.35mmol)。
LCMS(方法B):m/z432.1,434.1(M+H)+(ES+),4.20分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.27(s,2H),5.54(s,2H),6.92−7.05(m,1H),7.13−7.50(m,6H),7.65(dt,J=16.3,8.0,2H),7.90(d,J=7.6,1H),8.55(d,J=4.3,1H)
標題化合物(25mg,0.06mmol)を、(128)の方法を用いて、(IntE1)(0.3g,0.88mmol)、2−(ブロモメチル)シクロヘキサン(0.18g,1.05mmol)およびK2CO3(0.36g,2.60mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z437.2,439.2(M+H)+(ES+),5.40分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:0.79−0.99(m,2H),1.01−1.31(m,3H),1.48−1.73(m,6H),4.14(d,J=6.1,2H),5.53(s,2H),7.18−7.30(m,1H),7.35−7.51(m,3H),7.58−7.68(m,1H),7.68−7.79(m,1H),7.86(d,J=7.9,1H)
標題化合物(150mg,0.34mmol)を、(128)の方法を用いて、(IntE1)(0.3g,0.88mmol)、4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.20g,1.05mmol)およびK2CO3(0.36g,2.60mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z439.2,441.2(M+H)+(ES+),4.42分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO+D2O)δ:0.95−1.25(m,3H),1.43(d,J=12.2,2H),3.16(t,J=10.8,2H),3.58−3.85(m,4H),5.40(br s,2H),7.14(d,J=9.2,1H),7.22−7.47(m,3H),7.59(d,J=8.2,1H),7.74(t,J=7.8,1H),7.85(d,J=7.6,1H)
標題化合物(123mg,0.29mmol)を、(128)の方法を用いて、(IntE1)(0.3g,0.88mmol)、3−(ブロモメチル)−3−メチルオキセタン(0.21g,1.32mmol)およびCs2CO3(0.86g,2.64mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z425.2,427.2(M+H)+(ES+),4.22分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.21(d,J=1.8,3H),3.92−4.15(m,4H),4.48(dd,J=5.6,2.3,2H),5.47(br s,2H),7.13−7.29(m,1H),7.29−7.51(m,3H),7.59−7.72(m,1H),7.81(t,J=7.5,1H),7.93(d,J=7.6,1H)
標題化合物(0.16g,0.37mmol)を、(128)の方法を用いて、(IntE1)(0.3g,0.88mmol)、3−(ブロモメチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール(0.11g,0.63mmol)およびCs2CO3(0.86g,2.64mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z436.2,438.2(M+H)+(ES+),4.47分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.36(s,3H),5.00(s,2H),5.48(s,2H),6.09(s,1H),7.15−7.47(m,4H),7.67(d,J=8.5,1H),7.76−7.87(m,1H),7.93(d,J=7.9,1H)
標題化合物(0.17g,0.38mmol)を、(128)の方法を用いて、(IntE2)(0.6g,1.76mmol)、5−(ブロモメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール(IntE5)(0.40g,1.2mmol)およびK2CO3(1.21g,8.8mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z449.1,451.2(M+H)+(ES+),4.21分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.03(s,3H),3.73(s,3H),4.99(s,2H),5.47(s,2H),5.87(s,1H),7.16−7.26(m,1H),7.30−7.47(m,3H),7.64(d,J=8.2,1H),7.75−7.85(m,1H),7.93(d,J=7.6,1H)
(IntE3)(100mg,0.31mmol)、4−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゾニトリル(165mg,0.77mmol)およびK2CO3(107mg,0.77mmol)のDMF(5mL)中混合物を、CEM社製Discoverマイクロ波反応器中にて100℃で3時間加熱し、EtOAc(40mL)およびH2O(10mL)を加熱し、相を分離した。有機相を食塩水(5x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブHPLC(方法A)で精製し、標題化合物を得た(11mg,0.02mmol)。
LCMS(方法B):m/z458.3(M+H)+(ES+),4.87分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.13(s,2H),5.48(s,2H),7.06−7.12(m,2H),7.33−7.46(m,4H),7.63−7.70(m,1H),7.85(t,J=7.3,1H),7.94(t,J=6.4,2H)
密封管中にて、(IntE3)(50mg,0.15mmol)、1−(2−ブロモエチル)−3−メトキシベンゼン(37μl,0.23mmol)およびK2CO3(32.0mg,0.23mmol)のDMF(3mL)中混合物を、100℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、1−(2−ブロモエチル)−3−メトキシベンゼン(25μl,0.15mmol)およびK2CO3(21.3mg,0.15mmol)をさらに加え、混合物をCEM社製Discoverマイクロ波反応器中にて100℃で1時間加熱した。EtOAc(40mL)およびH2O(10mL)を加え、相を分離した。有機相を水(4x10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブHPLC(方法A)で精製し、標題化合物を得た(26.4mg,0.06mmol)。
LCMS(方法B):m/z459.3(M+H)+(ES+),5.12分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.88(t,J=7.5,2H),3.66(s,3H),4.02(t,J=7.5,2H),5.45(s,2H),6.67−6.76(m,3H),7.04−7.15(m,3H),7.34−7.44(m,2H),7.63(d,J=8.5,1H),7.76−7.84(m,2H)
密封管中にて、(IntE3)(50mg,0.15mmol)、4−(ブロモメチル)キノリン−2(1H)−オン(184mg,0.77mmol)およびK2CO3(107mg,0.77mmol)のDMF(5mL)中混合物を、100℃で約4時間加熱した。4−(ブロモメチル)キノリン−2(1H)−オン(37mg,0.15mmol)を加え、混合物を100℃で終夜加熱し、4−(ブロモメチル)キノリン−2(1H)−オン(37mg,0.15mmol)およびK2CO3(21.3mg,0.15mmol)をさらに加え、CEM社製Discoverマイクロ波反応器中にて100℃で1時間加熱した。EtOAc(40mL)および食塩水(10mL)を加え、相を分離し、有機相を食塩水(4x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブHPLC(方法A)で精製し、標題化合物を得た(5.8mg,0.01mmol)。
LCMS(方法B):m/z482.2(M+H)+(ES+),3.88分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.31(s,2H),5.52(s,2H),6.13(s,1H),7.06−7.14(m,2H),7.23(t,J=8.0,1H),7.35(d,J=8.0,1H),7.41(t,J=8.3,1H),7.48(t,J=7.5,1H),7.53(t,J=7.3,1H),7.74(d,J=8.5,1H),7.89(t,J=8.5,2H),7.98(d,J=7.8,1H),11.78(s,1H)
(IntE3)(50mg,0.15mmol)、4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾール塩酸塩(71.0mg,0.39mmol)、KI(5.1mg,0.03mmol)およびK2CO3(74.6mg,0.54mmol)のDMF(3mL)中混合物を、CEM社製Discoverマイクロ波反応器にて100℃で3時間加熱した。4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾール塩酸塩(28.4mg,0.15mmol)、KI(5.1mg,0.03mmol)およびK2CO3(42.6mg,0.31mmol)をさらに加え、混合物をCEM社製Discoverマイクロ波反応器にて100℃で3時間加熱した。EtOAc(40mL)および食塩水(10mL)を加え、相を分離し、有機相を食塩水(3x10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブHPLC(方法A)で精製し、標題化合物を得た(9.1mg,0.02mmol)。
LCMS(方法B):m/z436.2(M+H)+(ES+),4.18分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.58(s,3H),5.04(s,2H),5.47(s,2H),7.01−7.08(m,2H),7.14(s,1H),7.35−7.43(m,2H),7.65(d,J=8.5,1H),7.80(t,J=7.8,1H),7.88(d,J=7.8,1H)
(IntE3)(100mg,0.31mmol)、2−(クロロメチル)−3,4−ジメトキシピリジン塩酸塩(173mg,0.77mmol)、KI(10.2mg,0.06mmol)およびK2CO3(170mg,1.23mmol)のDMF(6mL)中混合物を、100℃で1日間加熱した。室温まで冷却した後、EtOAc(40mL)およびH2O(10mL)を加え、相を分離し、有機相をH2O(4x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブHPLC(方法A)で精製し、標題化合物を得た(20mg,0.04mmol)。
LCMS(方法B):m/z476.1(M+H)+(ES+),4.19分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.79(s,3H),3.87(s,3H),5.12(s,2H),5.45(s,2H),6.95(d,J=5.5,1H),7.04(t,J=8.3,2H),7.34−7.41(m,2H),7.69(d,J=8.3,1H),7.79(t,J=8.3,2H),7.88(d,J=5.5,1H)
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.16mL,0.77mmol)を、0℃で(IntE3)(100mg,0.31mmol)、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(86mg,0.77mmol)およびトリフェニルホスフィン(202mg,0.77mmol)のTHF(2mL)中溶液に滴下した。反応混合物を、終夜撹拌しながら室温まで昇温し、真空中で濃縮した。プレパラティブHPLC(方法A)で精製し、標題化合物を得た(28mg,0.07mmol)。
LCMS(方法B):m/z419.2(M+H)+(ES+),3.38分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.65(s,3H),5.04(s,2H),5.46(s,2H),6.67(s,1H),7.02(s,1H),7.04−7.10(m,2H),7.35−7.43(m,2H),7.70(d,J=8.5,1H),7.82(t,J=7.5,1H),7.88(d,J=7.8,1H)
密封管中にて、(IntE4)(60mg,0.18mmol)、4−(ブロモメチル)キノリン−2(1H)−オン(104mg,0.44mmol)およびK2CO3(60.6mg,0.44mmol)のDMF(5mL)中混合物を、100℃で1時間加熱した。真空中で濃縮した後、イソ−ヘキサン中0〜100% EtOAcで溶出してグラジエントカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、プレパラティブHPLC(方法B)で精製し、標題化合物を得た(10mg,0.02mmol)。
LCMS(方法B):m/z500.1(M+H)+(ES+),4.03分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.30(s,2H),5.47(s,2H),6.11(s,1H),7.12−7.27(m,3H),7.35(d,J=8.0,1H),7.44−7.60(m,2H),7.75(d,J=8.5,1H),7.85−7.94(m,2H),7.96−8.04(m,1H),11.78(s,1H)
(IntE3)(100mg,0.31mmol)、4−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(123mg,0.77mmol)、KI(10.2mg,0.06mmol)およびK2CO3(107mg,0.77mmol)のDMF(5mL)中混合物を、CEM社製Discoverマイクロ波反応器にて3時間加熱した。EtOAc(40mL)およびH2O(10mL)を加え、相を分離し、有機相をH2O(4x10mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。プレパラティブHPLC(方法A)で精製し、標題化合物を得た(24mg,0.05mmol)。
LCMS(方法B):m/z448.2(M+H)+(ES+),4.33分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.03(s,3H),2.09(s,3H),2.65(t,J=6.8,2H),3.90(t,J=6.8,2H),5.45(s,2H),7.05(m,2H),7.35−7.43(m,2H),7.68(d,J=8.5,1H),7.78−7.84(m,2H)
標題化合物(11mg,0.02mmol)を、(120)の方法を用いて、CEM社製Discoverマイクロ波反応器(100℃,1時間)にてDMF(3mL)中で(IntE3)(50mg,0.154mmol)、3−(クロロメチル)−1−メチル−1H−インダゾール(69.6mg,0.39mmol)、KI(5.1mg,0.03mmol)およびK2CO3(53.3mg,0.39mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z469.2(M+H)+(ES+),4.66分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.95(s,3H),5.32(s,2H),5.47(s,2H),7.03−7.10(m,3H),7.34−7.43(m,3H),7.57(d,J=8.5,1H),7.66(d,J=8.5,1H),7.71(d,J=8.0,1H),7.80(t,J=7.3,1H),7.92(d,J=7.8,1H)
標題化合物(42mg,0.09mmol)を、(120)の方法を用いて、CEM社製Discoverマイクロ波反応器(100℃,1時間)中にてDMF(5mL)中で(IntE3)(100mg,0.31mmol)、3−クロロ−1−エチルピペリジン塩酸塩(142mg,0.77mmol)、KI(10.2mg,0.06mmol)およびK2CO3(107mg,0.77mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z436.2(M+H)+(ES+),4.46および4.63分,>95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:0.92−1.00(m,3H),1.53−1.66(m,2H),2.09−2.55(m,4H),2.65−3.00(m,3H),3.68−3.75(m,2H),5.39−5.51(m,2H),7.04−7.10(m,2H),7.35−7.43(m,2H),7.63−7.66(m,1H),7.77−7.82(m,1H),7.86−7.91(m,1H)
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(173)
標題化合物(182mg,0.40mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(3mL)中で2−(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntF1)(181mg,0.60mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(169mg,0.71mmol)およびK2CO3(123mg,0.89mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z461.1(M+H)+(ES+),4.53分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.27(s,3H),2.39(s,3H),3.71(s,3H),5.49(s,2H),6.65(s,1H) 6.67(s,1H),7.20(d,J=7.8,1H),7.46(dd,J=8.0,4.8,1H),7.69(d,J=7.8,1H),8.39(dd,J=8.0,1.6,1H),8.79(dd,J=5.0,1.8,1H)
標題化合物(85mg,0.18mmol)を、(115)の方法を用いて、DMF(3mL)中で2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntF2)(110mg,0.36mmol)、臭化2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル(103mg,0.43mmol)およびK2CO3(75mg,0.54mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z461.1(M+H)+(ES+),4.53分,95%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.29(s,3H),2.40(s,3H),3.71(s,3H),5.49(s,2H),6.65(s,1H),6.67(s,1H),7.13(s,1H),7.22(s,1H),7.47(dd,J=7.8,5.0,1H),8.39(dd,J=8.0,1.6,1H),8.80(dd,J=4.81,1.60,1H)
標題化合物(74mg,0.15mmol)を、(162)の方法を用いて、DCM(3mL)中で2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntF3)(101mg,0.30mmol)、2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジルアルコール(IntA22)(59mg,0.33mmol)、TMAD(57mg,0.33mmol)およびトリフェニルホスフィン(86mg,0.33mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z497.0,499.0(M+H)+(ES+),5.26分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.86(s,6H),5.53(s,2H),6.40(s,2H),7.24−7.31(m,1H),7.34(d,J=8.7,1H),7.47(dd,J=7.8,5.0,1H),8.44(dd,J=7.8,1.4,1H),8.79(dd,J=4.8,1.6,1H)
標題化合物(118mg,0.24mmol)を、(162)の方法を用いて、DCM(3mL)中で2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド(IntF4)(101mg,0.30mmol)、2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジルアルコール(IntA22)(59mg,0.33mmol)、TMAD(103mg,0.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(157mg,0.6mmol)から調製した。
LCMS(方法B):m/z497.0,499.0(M+H)+(ES+),4.69分,100%
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.72(s,3H),3.88(s,3H),5.55(s,2H),7.25−7.38(m,3H),7.48(dd,J=7.8,5.0,1H),7.70(d,J=2.3,1H),8.46(dd,J=7.8,1.4,1H),8.79(dd,J=5.0,1.4,1H)
膜調製物
ヒトオレキシン−2受容体をコードするcDNAを、トランスフェクション試薬Genejuice(Novagen)を用いて、HEK293細胞に導入した。導入の48時間後、細胞を採取し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄した。ペレットを、20mM Tris−HCl,pH7.4、1mM EDTAを含有する氷冷バッファーに再懸濁し、最大速度で30秒間Ultraturaxにてホモジナイズした。4℃で30分間48,000gにて遠心分離した後、ペレットを再懸濁し、再度回転させた。最終ペレットを再懸濁し、使用前に−80℃で冷凍した。BCAタンパク質アッセイ法を用いて、タンパク質濃度を測定した。
解凍後、膜ホモジネートを、タンパク質の最終アッセイ濃度が1ウェル当たり2.5μgになるように、結合バッファー(8.5mM HEPES,pH7.4,1.3mM CaCl2,1.2mM MgSO4,118mM NaCl,4.7mM KCl,4mM NaHCO3,1.2mM KH2PO4,11mM グルコース)に再懸濁した。室温で60分間、250μLの全反応量中に種々の濃度の3H−EMPA(Malherbe et al,Br.J.Pharmacol.2009,156,1326)を加えて、飽和等温線を決定した。培養後、膜を、Tomtecセルハーベスターを用いて、unifilter、0.5% ポリエチレンイミンを用いて予め培養した結合GF/Bフィルターを有する96ウェル白色マイクロプレートに濾過し、蒸留水で4回洗浄した。10μMの(2S)−1−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−3,3−ジメチル−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−1−ブタノン塩酸塩(TCS OX2 29,Tocris bioscience,カタログ番号3371)の存在下において、非特異的結合(NSB)を測定した。50μLのシンチレーション液体を加えた後、フィルター上の放射能を、microbetaカウンターで測定した(1分)。阻害実験について、膜を、放射性リガンドのKD値に等しい濃度および阻害化合物(0.001〜10μM)の10種の濃度で3H−EMPAを用いてインキュベートした。阻害曲線からIC50値を得、平衡解離定数(KI)値をCheng−Prussoff式を用いて算出した。全ての実施例についてのデータは、表1に示される。
雄Sprague Dawleyラットに、ビヒクル、実施例145(経口で0.3〜10mg/kg)または実施例100(経口で1mg/kg)のいずれかを経口投与した。実施例145についてのビヒクルは、90% PEG400/10% Tween−80であった;実施例100についてのビヒクルは、10% DMAC+10% Solutol+80%(水中10% HPβCD)であった。投与1時間後、動物を屠殺し、脳を取り出した。皮質を含有する冠状ブロックを、セクショニングおよびオートラジオグラフィーのためにイソペンタン中で急速に凍結した。20μmの厚い切片をスライドの上に置き、室温で20分間[3H]EMPA(全結合)または[3H]EMPAおよび1μM TCS OX2 29(非特異的結合)を用いて培養した。吸引し、氷冷アッセイバッファーで洗浄し、結合を終了させて、空気乾燥した。切片中の結合放射能レベルを、16時間かけてβ画像装置を用いて測定した。占有率は、100%と見なすビヒクル処置対照を用いて特異的結合の平均値として決定された。
実施例100は、ラットCT18睡眠モデルの活性について評価された。成熟雄CDラット(250〜300g)は、皮質の脳波図(EEG)を記録するために頭蓋に固定された遠隔測定プローブ、そして、筋電図(首のEMG)を記録するために首の骨格筋に固定された遠隔操作プローブが注入され、正常な睡眠パターンを取り戻すために3週間回復させた。ラットに、概日時間(CT)18、明かりを消してから6時間後に、実施例100(3、10および30mg/kg,経口)またはビヒクル(80% v/v PEG400、20% v/v Cremophor EL、2ml/kg)を投与した。EEGおよび首のEMGトレースを、治療後5時間記録し、分析して、目覚めならびにNREM睡眠およびREM睡眠に費やされた時間を測定した。治療後3時間にわたるANOVA(分散分析)統計解析は、例えば、3mg/kgの投与量の実施例100が、REM睡眠およびNREM睡眠の統計上の有意な増大を伴って、目覚めに費やされた時間の統計上の有意な減少を誘導したことを示した。陽性対照ゾルヒデムは、実験妥当性を確認し、NREM潜伏の減少、目覚めに費やされた時間の減少およびNREM睡眠の増加を特徴とする睡眠薬の効果を立証した。
Claims (18)
- 式:
で示される基である]
で示される化合物。 - 医薬として用いるための、式:
で示される化合物。 - 式:
で示される化合物を投与することを含む、治療方法。 - オレキシン受容体に関連する神経学的障害または精神障害を治療、予防、改善、制御またはその危険性を低減するのに用いるための、請求項1もしくは2記載の化合物、または請求項3記載の方法。
- 不眠症または他の睡眠障害の治療に用いるための、請求項1もしくは2記載の化合物、または請求項3記載の方法。
- 片頭痛、群発頭痛または他の頭痛障害の治療または予防に用いるための、請求項1もしくは2記載の化合物、または請求項3記載の方法。
- 糖尿病または肥満症の治療または予防に用いるための、請求項1もしくは2記載の化合物、または請求項3記載の方法。
- 物質依存、中毒、運動障害、不安障害、パニック障害、むちゃ食い障害、強迫障害、衝動調節障害、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療または予防に用いるための、請求項1もしくは2記載の化合物、または請求項3記載の方法。
- オレキシン受容体アンタゴニストとして用いるための、請求項1または2記載の化合物。
- Y1が窒素であり、Wが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基によって置換されているメチレン基またはCH(アルキル)基であり;そして、Xが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル部を含む、請求項1、2、10または11記載の化合物。
- Y4が、CHまたはNである、請求項1、2または10記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3およびY4が、独立して、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子であり、Wが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されているメチレン基またはCH(アルキル)基であり、そして、Xが、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である、請求項1または2記載の化合物。
- リスト1またはリスト2に示される化合物から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(4−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2−クロロ−6−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−[2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,−ジフルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(4,5−ジメトキシピリミジン−2−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−[6−メトキシ−5−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−2−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
2−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[5−メトキシ−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(5,6−ジメチルピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[5−メトキシ−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(2,6−ジメトキシピリジン−4−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[6−メトキシ−5−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−(4,6−ジメトキシピリジン−2−イル)−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[5−メチル−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロベンジル)−2−(5,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−[6−メトキシ−5−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2H−ピリド[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−3(4H)−オン 1,1−ジオキシド
から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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