JP5372138B2 - 新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途 - Google Patents

新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途 Download PDF

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Description

本発明は、バニロイド受容体−１に対する拮抗剤としての新規なベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途に関する。
バニロイド受容体(vanilloid receptor)は、唐辛子の辛い成分であるカプサイシン（トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）の受容体であって、前々からその存在が推定してきた。１９９７年、Ｃａｔｅｒｉｎａなどによって前記受容体がクローニングされ、バニロイド受容体−１（以下、「ＶＲ−１」という）と命名された（文献［Caterina et al., Nature, 389, 816(1997)］参照）。ＶＲ−１は人体において細い無髄神経（Ｃ−繊維）と太い有髄神経（Ａ−繊維）に分布しながら外部または内部の刺激から活性化されてカルシウム、ナトリウムなどの陽イオンを神経繊維の末端に強力に流入させることにより、疼痛刺激を感作する役割を行うイオンチャネルとして知られている。ＶＲ−１を活性化させる外部刺激としては、バニロイド系化合物だけでなく、熱刺激および酸による有害性刺激が含まれるものと報告されており（文献［Tominaga et al., Neuron, 21, 531(1998)］参照）、内部刺激としては１２−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（１２−ＨＰＥＴＥ）などのロイコトリエン類代謝体（文献［Hwang at al., PNAS, 97, 3655(2000)］参照）とアナンドアミドなどのアラキドン酸誘導体（文献［Premkumar et al., Nature, 408, 985(2000)］参照）が知られている。
このような生理的作用に基づいて、ＶＲ−１は、生体内で多様な外部の有害刺激を神経細胞内に伝達する上で重要な機能を担当する統合的調節者として注目されてきた。最近、ＶＲ−１遺伝子の除去されたノックアウトマウスが製造されたが（文献［Caterina et al., Science, 288, 306(2000)］参照）、一般刺激に対しては正常マウスと大きい差異がなかったが、熱刺激、熱的痛覚過敏などに対しては疼痛反応が顕著に減弱した結果を示した。
生体内におけるＶＲ−１は１次感覚神経細胞に多く発現し（文献［Caterina et al., Nature, 389, 816(1997)］参照）、この感覚神経は皮膚、骨組織、膀胱、胃腸管および肺などの人体内部臓器の機能調節に必須的な役割を行う。この他にも、ＶＲ−１は、また、中枢神経系、腎臓、胃、Ｔ−細胞を含む他の神経細胞または全身に分布し、細胞分裂または細胞信号調節に重要な役割を果たすものと推定されている（文献［Nozawa et al., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33； Yiangou et al., Lancet (North America Edition), 357, 1338(2001)；Birder et al., PNAS, 98, 13396(2001)］参照）。
これと関連し、現在ＶＲ−１の活性調節をメカニズムとする適応症としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後の疼痛、片頭痛、関節痛などの疼痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、例えば喘息や慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患、皮膚、目または粘膜の刺激、掻痒症、発熱、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患などの炎症性疾患、急迫性尿失禁疾患（韓国特許公開第２００４−００３４８０４号）、肥満（文献［Pharmacol. Rev., 38, 179(1986)］参照）、および緑内障（ＷＯ０７／０９０１３４）が知られている。
ＶＲ−１の活性調節のための物質として、カプサイシン誘導体（ＤＡ−５０１８）およびレシニフェラトキシンなどの效顯劑が疼痛治療剤として使用されており或いは臨床研究中であり（文献［Szallasi, J. Med chem., 47, 2717(2004)］参照）、カプサゼピンおよびヨードレシニフェラトキシンなどの多様な拮抗剤が盛んに研究されている（ＷＯ０２／００８２２１、ＷＯ０３／０６２２０９、ＷＯ０４／０５５００３、ＷＯ０４／０５５００４、ＷＯ０４／００２９８３、ＷＯ０２／０１６３１７、ＷＯ０４／０３５５４９、ＷＯ０４／０１４８７１、ＷＯ０３／０９９２８４、ＷＯ０３／０２２８０９、ＷＯ０２／０９０３２６、ＷＯ０２／０７２５３６、ＷＯ０３／０６８７４９、ＷＯ０４／０３３４３５、ＷＯ０２／０７６９４６、ＷＯ０３／０５５４８４、ＷＯ０３／０１４０６４、ＷＯ０３／０８０５７８、ＷＯ０３／０９７５８６、ＷＯ０３／０７０２４７、ＷＯ０３／０２９１９９、ＷＯ０５／００２５５１、ＷＯ０５／００７６４８、ＷＯ０５／０１６８９０、ＷＯ０５／０４７２７９、ＷＯ０６／００６７４０、ＷＯ０６／００６７４１、ＷＯ０６／０６３１７８、ＷＯ０６／１２４７５３、ＷＯ０６／０６３１７８、ＷＯ０７／０６７６１９、ＷＯ０７／０６７７５７、ＷＯ０７／０７３３０３、ＷＯ０８／００６４８１、 ＷＯ０８／００７２１１、ＷＯ０８／０１８８２７参照）。
したがって、本発明の目的は、バニロイド受容体−１（ＶＲ−１）に対して優れた活性抑制効果を有する新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体を用いた治療方法を提供することにある。
本発明のある観点によれば、下記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を提供する：
Figure 0005372138
式中、
Ｒ１は水素または（ＣＲａＲａ′）ｍＲｂであり、この際、ＲａおよびＲａ′は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アジド；アミン；フェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアミン；またはＲｃで少なくとも一つ置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒｂは水素；ヒドロキシ；またはＲｃで少なくとも一つ置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒｃはハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；フェニル；ベンジル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ；ＯＲｄ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ；ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ；ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ；ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｄ；ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｄＲｄ；ＳＲｄ；Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄＲｄ；ＣＲｄ＝ＮＲｄ；ＮＲｄＲｄ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ；ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｄ；ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ；ＮＲｄＯＲｄ；ＮＲｄＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｄＲｄ；またはＮＲｄＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｄであり；Ｒｄは水素またはＲｅであり；Ｒｅはフェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；リン酸；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミン、またはＣ１〜Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルでモノまたはジ置換された、或いは無置換のアミノまたはアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでモノまたはジ置換されたアミノまたはアミド；またはスルホンアミドでモノ、ジまたはトリ置換された、或いは無置換のシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾールまたは（ＣＨ２）ｐＵであり、この際、ｐは０、１または２であり；Ｕはモルホリン、
Figure 0005372138
であり、この際、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；尿素；カルバメート；カーボネート；ケトン；Ｃ１〜Ｃ３アルキルでモノまたはジ置換された、或いは無置換のアミノ、アミド、カルボン酸またはカルボキシルエステルであり；またはＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち２つが共にヘテロ原子で置換された飽和または不飽和の１環または２環化合物を形成することができ；
Ｒ３およびＲ３’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アジド；アミン；Ｒｆで少なくとも一つ置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；フェニル；ナフチル；ベンジル；Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール；またはＲｆで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｑ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｑ２はＮまたはＣＲ５であり；
Ｑ３はＮまたはＣＲ６であり；
Ｑ４はＮまたはＣＲ７であり；
この際、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アジド；アミン；Ｒｈで少なくとも一つ置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、 Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；フェニル；ナフチル；ベンジル；Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール；Ｒｈで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｒｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＲｉ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＯＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＮＲｉＲｉ；ＳＲｉ；Ｓ（＝Ｏ）Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｉＲｉ；ＣＲｉ＝ＮＲｉ；ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＳ（＝Ｏ）２Ｒｊ；ＮＲｉＯＲｉ；ＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｉＲｉ；またはＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｉであり；またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２つが共に窒素、酸素または硫黄でモノ、ジ、トリまたはテトラ置換された、或いは無置換の飽和、一部飽和または不飽和された５−、６−または７−員の１環または６−、７−、８−、９−、１０−または１１−員の２環化合物を形成し；
ＲｆおよびＲｈは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；アジド；ニトロ；シアノ；フェニル；ベンジル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＲｉ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＯＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＮＲｉＲｉ；ＳＲｉ；Ｓ（＝Ｏ）Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｉＲｉ；ＣＲｉ＝ＮＲｉ；ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＳ（＝Ｏ）２Ｒｊ；ＮＲｉＯＲｉ；ＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｉＲｉ；またはＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｉであり、この際、Ｒｉは水素またはＲｊであり；Ｒｊはフェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル；リン酸；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含む、バニロイド受容体拮抗活性関連疾患の予防および治療用薬学組成物を提供する。
本発明の別の観点によれば、前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を用いてバニロイド受容体拮抗活性関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明に係る前記化学式１の化合物において、好ましくは、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｐＵであり、この際、ｐは０、１または２であり、Ｕはモルホリンまたは
Figure 0005372138
であり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３およびＲ３’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｑ１はＣＲ４であり、Ｑ２はＣＲ５であり、Ｑ３はＣＲ６であり、Ｑ４はＣＲ７であり、この際、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであってもよい。
より好ましくは、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は（ＣＨ２）ｐＵであり、この際、ｐは０であり、Ｕは
Figure 0005372138
であり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ３’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｑ１はＣＲ４であり、Ｑ２はＣＲ５であり、Ｑ３はＣＲ６であり、Ｑ４はＣＲ７であり、この際、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであってもよい。
本発明に係る化学式１の化合物のうち好ましい化合物の代表的な例は、次のとおりである：
１）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
２）８−（６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
３）８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
４）８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
５）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
６）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
７）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
８）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１０）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１１）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１２）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１３）４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１４）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１５）６−［８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−メタノール、
１６）４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１７）８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１８）４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１９）４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２０）４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２１）８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２２）８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２３）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２４）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２５）４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２６）８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２７）８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２８）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
２９）８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
３０）８−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
３１）８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
３２）８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
３３）８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
３４）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
３５）［（Ｓ）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
３６）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
３７）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
３８）［（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
３９）［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４０）［（Ｓ）−８−（４，６−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４１）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４２）［（Ｓ）−８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４３）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４４）［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４５）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４６）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４７）［（Ｓ）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４８）［（Ｓ）−８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
４９）［（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５０）［（Ｓ）−８−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５１）［（Ｓ）−８−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５２）［（Ｓ）−８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５３）［（Ｓ）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５４）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５５）［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５６）（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル、
５７）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５８）［（Ｓ）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
５９）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６０）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６１）［（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６２）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６３）［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６４）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６５）［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６６）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６７）［（Ｓ）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６８）［（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
６９）［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
７０）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
７１）［（Ｓ）−８−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
７２）（Ｓ）−（８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
７３）（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル、
７４）（Ｓ）−（８−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
７５）（Ｓ）−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
７６）（Ｓ）−（８−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
７７）（Ｓ）−（８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
７８）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
７９）［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８０）［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８１）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８２）［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８３）［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８４）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８５）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８６）［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
８７）２−［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル、
８８）（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
８９）（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９０）（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９１）（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９２）（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９３）（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９４）（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９５）（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９６）（Ｓ）−８−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９７）（Ｓ）−８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９８）（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
９９）（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１００）（Ｓ）−８−（６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１０１）２−［（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル、
１０２）（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１０３）（Ｓ）−８−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１０４）（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１０５）（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
１０６）（Ｓ）−８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
１０７）（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−(メトキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
１０８）（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
１０９）（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−８−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、および
１１０）（Ｓ）−８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン。
また、本発明に係る化学式１の化合物のうち、最も好ましい化合物の代表的な例は、次のとおりである：
［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；
［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；
［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；
（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；および
［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール。
本発明に係る前記化学式１の化合物は、下記の反応式１〜４に示した方法によって化学的に合成できるが、これらの例に限定されるものではない。
具体的には、下記化学式１ａの化合物の場合、例えば下記反応式１に示した方法で製造することができ、これを段階別に説明すると、次のとおりである。
Figure 0005372138
前記反応式１において、R１７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびシアノの中から選ばれた１つまたは２つの置換体であり、Ｒ１８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルの中から選ばれた１つまたは２つの置換体である。
前記反応式１に示すように、段階１）では、化学式２の化合物を有機溶媒中で塩酸存在の下に反応させて化学式３の化合物を得る。この際、使用される有機溶媒はメタノール、エタノールなどが例示でき、反応は加熱還流の下で１６〜２４時間行われ得る。
段階２）では、化学式３の化合物を有機溶媒の中でＰｄ／Ｃ触媒の存在下に水素反応器で還元させて化学式４の化合物を得る。この際、使用される有機溶媒はメタノール、エタノールなどが例示でき、触媒は前記化学式３の化合物の総重量に対して５〜１０重量％で使用され、反応は常温で２〜５時間行われ得る。
段階３）では、化学式４の化合物をジブロモエタンと塩基の条件下に反応させて化学式５の化合物を得る。この際、使用される塩基としてはＫ２ＣＯ３を例示することができ、前記ジブロモエタンは化学式４の化合物１モルに対して１．１〜１．２モルで使用することができる。また、前記反応は加熱還流の下で２〜３時間行われ得る。
段階４）では、化学式５の化合物を水酸化リチウム一水和物と反応させて化学式６の化合物を得る。前記水酸化リチウム一水和物は、化学式５の化学物１モルに対して２〜３モルで使用することができる。前記反応は常温で６〜８時間行われ得る。
段階５）では、化学式６の化合物を化学式７の化合物、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび溶媒中で塩基条件の下に縮合して中間体としてのアミド化合物を得た後、分離精製工程なしに酢酸下で環化反応させて化学式１ａの化合物を得る。この際、化学式７の化合物は通常の方法で製造し、或いは市販のものを購入して使用することができ、化学式７の化合物は化学式６の化合物１モルに対して１モルで使用することができる。使用される塩基としてはジイソプロピルエチルアミンを使用することができ、溶媒としてはジメチルホルムアミドを使用することができる。縮合反応は常温で１６〜２４時間行われてもよく、環化反応は７０〜７５℃で２〜４時間行われてもよい。
本発明の別の実施様態において、化学式１ｂの化合物の場合、例えば下記反応式２に示した方法で製造することができる。
Figure 0005372138
前記反応式２において、Ｒ１７およびＲ１８は前記で定義したとおりである。
前記反応式２に示すように、前記反応式１で得た化学式１ａの化合物を化合物８の化合物と有機溶媒中で触媒、リガンドおよび塩基条件の下に反応させることにより、化学式１ｂの化合物を得ることができる。
この際、化学式８の化合物は通常の方法で製造し、或いは市販のものを購入して使用することができ、化学式８の化合物は化学式１ａの化合物１モルに対して１モルで使用することができる。前記工程で使用される触媒としてはＰｄ（ＯＡｃ）２、リガンドとしては２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルがあり、塩基としてはＣｓ ２ ＣＯ ３ があり、有機溶媒としてはトルエン、１，４−ジオキサンなどがある。反応は９０〜１１０℃で１２〜１８時間行われ得る（文献［(Mark M. Hooper et. al., Journal of Organic Chemistry, 68, 2861(2003)］参照）。
本発明の別の実施様態において、下記化学式１ｃの化合物の場合、例えば下記反応式３に示した方法で製造することができる。
Figure 0005372138
前記反応式３において、Ｕはモルホリンまたはピリジンであり、ｐは１または２であり、Ｒ１７は前記で定義したとおりである。
前記反応式３に示すように、反応式１で得た化学式１ａの化合物を化学式９の化合物と有機溶媒中でヨウ化カリウムの存在下に塩基条件でマイクロウェーブを用いて反応させ、化学式１ｃの化合物を得ることができる（文献［Juan L. Romera et. al., Tetrahedron Letter, 45, 8797(2004)］参照）。この際、使用される塩基としてはＫ２ＣＯ３があり、使用される有機溶媒としてはジメチルホルムアミドが例示でき、反応は１００〜１２０℃で５〜３０分間行われ得る。
本発明の別の実施様態において、前記化学式１ｄの化合物の場合、例えば下記反応式４に示した方法で製造することができる。
Figure 0005372138
前記反応式４において、Ｒ１７は前記で定義したとおりである。
前記反応式４に示したように、段階（１）では、化学式２の化合物を有機溶媒中で硫酸の存在下に反応させて化学式１０の化合物を得る。この際、使用される有機溶媒はメタノールやエタノールなどが例示でき、反応は加熱還流の下で１６〜２４時間行われ得る。
段階（２）では、化学式１０の化合物を有機溶媒中でＰｄ／Ｃ触媒の下に水素反応器で還元させて化学式１１の化合物を得る。この際、還元反応は前記反応式１の段階２で記載された反応条件の下に行われ得る。
段階（３）では、化学式１１の化合物をジブロモエタンと塩基の条件下に反応させて化学式１２の化合物を得る。この際、使用される塩基としてはＫ２ＣＯ３があり、反応は加熱還流の下で２〜３時間行われ得る。
段階（４）では、化学式１２の化合物を化学式１３の化合物と有機溶媒の中で触媒、リガンドおよび塩基条件の下に反応させて化学式１４の化合物を得ることができる。この際、化学式１３の化合物は通常の方法で製造し、或いは市販のものを購入して使用することができ、化学式１３の化合物は化学式１２の化合物１モルに対して１モルで使用することができる。この際、使用される触媒としてはＰｄ（ＯＡｃ）２、リガンドとしては２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルがあり、塩基としてはＣｓ ２ ＣＯ ３ があり、有機溶媒としてはトルエン、１，４−ジオキサンなどがある。反応は９０〜１１０℃で１２〜１８時間行われ得る。
段階（５）では、化学式１４の化合物を有機溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させて化学式１５の化合物を得る。この際、使用される有機溶媒としてはメタノールがあり、前記水酸化ナトリウムは化学式１４の化合物１モルに対して１．５〜３モルで使用することができ、反応は６０℃で３時間行われ得る。
段階（６）では、化学式１５の化合物を化学式７の化合物、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび溶媒中で塩基条件の下に縮合して中間体としてのアミド化合物を得た後、分離精製工程なしに環化反応させて化学式１ｄの化合物を得る。この際、化学式７の化合物は化学式１５の化合物１モルに対して１〜１．１モルで使用することができ、縮合反応および環化反応は前記反応式１の段階５）に記載された反応条件の下に行われ得る。
本発明の別の実施様態に係る下記化学式１ｅの化合物の場合、例えば下記反応式５に示した方法で製造することができる。
Figure 0005372138
前記反応式５において、Ｒ１７およびＲ１８は前記で定義したとおりである。
前記反応式５に示すように、段階（ａ）では、化学式１０の化合物を有機溶媒中でクロロメトキシエトキシメタンの存在下に塩基条件で反応させて化学式１６の化合物を得る。この際、使用される有機溶媒としてはジメチルホルムアミドがあり、使用される塩基としてはＫ２ＣＯ３があり、反応は常温で２時間行われ得る。
段階（ｂ）と（ｂ’）では、化学式１０と化学式１６の化合物を前記反応式１の段階２）に記載の還元反応と類似の条件で行い、化学式１１と１７の化合物を得る。
段階（ｃ）と（ｃ’）では、化学式１１と化学式１７の化合物を化学式８の化合物と有機溶媒中で触媒、リガンドおよび塩基条件の下に反応させて化学式１８と化学式１９の化合物を得る。この際、使用される触媒としてはＰｄ（ＯＡｃ）、があり、リガンドとしては２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルがあり、塩基としてはＣｓ ２ ＣＯ ３ があり、有機溶媒としてはトルエン、１，４−ジオキサンなどがある。前記化学式１１および化学式１７の化合物は、化学式８の化合物１モルに対して１〜１．２モルで使用することができる。反応は９０〜１１０℃で１２〜１８時間行われ得る。
段階（ｄ）では、化学式１８の化合物を有機溶媒中で塩酸存在の下に反応させて化学式１９の化合物を得る。この際、使用される有機溶媒としてはメタノールがあり、反応は常温で２４時間行われ得る。
段階（ｅ）では、化学式１９の化合物を化学式２０の化合物と有機溶媒中で塩基条件の下に反応させて化学式２１の化合物を得る。この際、化学式２０の化合物は通常の方法で製造し、或いは市販のものを購入して使用することができ、化学式２０の化合物は化学式１９の化合物１モルに対して１〜１．２モルで使用することができる。この際、使用される塩基としてはＫ２ＣＯ３を挙げることができ、有機溶媒としてはジメチルホルムアミドを挙げることができる。前記反応は常温で１２〜１６時間行われ得る。
段階（ｆ）では、化学式２１の化合物を有機溶媒中で塩基条件の下に１００℃で２〜５時間さらに反応させて化学式２２の化合物を得る。この際、使用される塩基としてはＫ２ＣＯ３を例示することができ、有機溶媒としてはジメチルホルムアミドを使用することができる。
段階（ｇ）では、化学式２２の化合物を有機溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に６０℃で３時間反応させて化学式２４の化合物を得る。この際、使用される溶媒としてはメタノールを使用することができる。
段階（ｈ）では、化学式２３の化合物を化学式７の化合物と前記反応式１の段階５）に記載の方法と同一の方法で縮合反応させてアミド化合物を合成した後、環化反応させて化学式１ｅの化合物を得ることができる。
本発明の別の実施様態に係る下記化学式１ｆの化合物の場合、例えば下記反応式６に示した方法で製造することができる。
Figure 0005372138
前記反応式６において、Ｒ１７およびＲ１８は前記で定義したとおりである。
前記反応式６に示すように、段階Ａでは、化学式２２の化合物を有機溶媒中でヨウ化メチルの存在下に塩基条件で反応させて化学式２４の化合物を得る。この際、使用される溶媒としてはテトラヒドロフランなどがあり、使用される塩基としてはＮａＨなどがある。反応は０℃で塩基を加えた後、常温で２時間行われ得る。
段階Ｂでは、化学式２２の化合物を有機溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に６０℃で３時間反応させて化学式２４の化合物を得る。この際、使用される溶媒としてはメタノールなどを使用することができる。
段階Ｃでは、化学式２３の化合物を化学式７の化合物と前記反応式１の段階５）に記載の方法と同一の方法で縮合反応させてアミド化合物を合成した後、環化反応させて化学式１ｅの化合物を得ることができる。
このように製造された、本発明に係る化学式１の化合物は、塩、特に薬学的に許容される塩を形成することができる。好ましい薬学的に許容される塩は、酸付加塩のように当業界で通常用いられるものであって、特に限定されない（J. Pharm. Sci., 66, 1(1977)参照）。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、オルトリン酸または硫酸などの無機酸；または例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸などの有機酸を挙げることができる。
また、塩基を用いて通常の方法で、薬学的に許容される金属塩を得ることができる。例えば、前記化学式１の化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させることにより、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが好ましく、これらの金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸塩）と反応させることができる。
薬学的に許容されない化学式１の化合物の塩または溶媒和物は、化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。
本発明に係るベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体は、その薬学的に許容される塩だけでなく、これから製造できる溶媒和物および水和物をなるべく全て含み、なるべく全ての立体異性体も含む。前記化学式１の化合物の溶媒和物、水和物および立体異性体は通常の方法を用いて化学式１の化合物から製造して使用することができる。
また、本発明に係る化学式１の化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造でき、化学式１の化合物が結晶形態で製造される場合、任意に水和または溶媒化できる。本発明では、化学式１の化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれ得る。本発明に係る化学式１の化合物の溶媒和物は化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方ともを含む。
本発明に係る化学式１のベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体は、バニロイド受容体−１(Vanilloid Receptor-1)に対する拮抗剤として作用し、バニロイド受容体拮抗活性関連疾患の予防または治療に有用である。
したがって、本発明は、前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含むバニロイド受容体−１の拮抗作用が有益な疾患の予防および治療用薬学組成物を提供する。
本発明は、また、前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のバイロイド受容体拮抗活性関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明は、また、前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるバニロイド受容体を抑制する方法を提供する。
本願において使用された「バニロイド受容体拮抗活性関連疾患」は、バニロイド受容体の活性を抑制させる治療を必要とする急性または慢性疾患を意味し、その例としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後の疼痛、片頭痛、関節痛などの疼痛；神経病症；神経損傷；糖尿病性神経病；神経変性疾患；神経性皮膚疾患；脳卒中；膀胱過敏性；肥満；過敏性腸症候群；咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患；緑内障；火傷；乾癬；掻痒症；嘔吐；皮膚、目または粘膜の刺激；逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、および炎症性腸疾患などの炎症性疾患などを含む。
本発明に係る薬学組成物は、標準薬学的実施によって経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分の他に、薬学的に許容される担体、補助剤または希釈液などの添加物を含有することができる。適切な担体としては例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびミリスチン酸イソプロピルなどがあり、希釈液としては例えばラクトース、テキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されない。また、本発明に係る前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体は注射溶液の製造に通常用いられるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解させることができる。また、局所作用のために本発明に係る化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を軟膏またはクリームに剤形化することができる。
以下、剤形方法および賦形剤について説明するが、これらの例にのみ限定されるものではない。
本発明に係る化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体は、それ自体でＶＲ１拮抗活性を有するが、体内に吸収された後、特殊な体内環境によって或いは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除はしない。
これにより、本発明に係る化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体は、その薬学的投与形態がこれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態であってもよく、また、単独で、或いは他の薬学的活性化合物との結合または適当な集合形態で使用できる。
本発明に係る化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体は、一般な食塩水、５％テキストロースなどの水溶性溶媒、または例えば合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールなどの非水溶性溶媒に化合物を溶解、懸濁または乳化させて注射剤に剤形化することができる。本発明に係る剤形は溶解剤、等張剤(isotonic agents)、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの通常の添加剤を含むことができる。
本発明に係る化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択できる。ところが、好ましい効果のために、本発明に係る化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与することが良い。投与は１日１回または分割して経口または非経口的経路を介して投与できる。
投与方法によって、前記薬学組成物は、本発明に係る化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。
本発明に係る薬学組成物は、ラット、マウス、家畜およびヒトなどの哺乳動物に多様な経路で投与できる。投与の全ての方式は予想できるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内頚膜または脳血管(intracerbroventricular)注射によって投与できる。
以下、下記製造例および実施例によって本発明をさらに詳しく説明する。但し、下記製造例および実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
〔実施例１：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ａの化合物）の製造〕
（段階１）２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（化学式３の化合物）の製造
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸１０．０ｇ（５５ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解させた後、ここに濃塩酸２ｍＬを徐々に滴加し、加熱還流の下で２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルＬ／ヘキサン＝１／４）で分離して標題化合物１０．０ｇ（収率８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(d, 2H, J=8.1Hz), 7.00(t, 1H, J=8.1Hz), 4.47(q, 2H, J=7.1Hz), 1.45(t, 3H, J=7.1Hz)。
（段階２）３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（化学式４の化合物）の製造
前記段階１で得た２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル８．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解させた後、反応溶液に５％Ｐｄ／Ｃ０．８４ｇを入れて水素ガスを充填し、常温で５時間攪拌した。反応混合物にギ酸アンモニウム０．５ｇを加えた後、水素ガスを充填して常温で２４時間さらに攪拌した。得た生成物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物７．２ｇ（収率９９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.73(t, 1H, J=7.9Hz), 4.41(q, 2H, J=7.1Hz), 1.41(t, 3H, J=7.1Hz)。
（段階３）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル（化学式５の化合物）の製造
前記段階２で得た３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル３．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解させた後、ここにＫ２ＣＯ３５．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１０分間攪拌した。反応混合物にジブロモエタン１．９ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して加熱還流の下で３時間攪拌した。得た生成物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、得た残渣を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物３．７ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.15(dd, 1H, J=7.2, 2.2Hz), 6.78-6.70(m, 2H), 4.43-4.30(m, 4H), 3.44(t, 2H, J=4.5Hz), 1.36(t, 3H, J=7.1Hz)。
（段階４）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化学式６の化合物）の製造
前記段階３で得た３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸エチルエステル２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬと蒸留水１０ｍＬに溶解させた後、ここに水酸化リチウム一水和物０．８５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えて常温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得た生成物を減圧濃縮して酢酸エチル／ヘキサンで結晶化することにより、標題化合物１．６ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.52(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 6.90(t, 1H, J=7.8Hz), 6.81(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz)。
（段階５）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ａの化合物）の製造
前記段階４で得た３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸３．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解させた後、ここに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン３．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン７ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を入れて常温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸／トルエン（４５ｍＬ／５ｍＬ）で溶かして７０℃で４時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で分離して標題化合物５．２ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.87(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.67(d, 1H, J=1.6Hz), 7.58(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 6.86(t, 1H, J=7.7Hz), 6.68(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.54(t, 2H, J=4.5Hz), 1.39(s, 9H)。
〔実施例２：８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ａの化合物）の製造〕
前記実施例１の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例１と同一の工程を行って標題化合物５．７５ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.70-7.45(m, 2H), 7.27(dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 6.94(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例３：８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ａの化合物）の製造〕
前記実施例１の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例１と同一の工程を行って標題化合物６．１ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.89(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.7, 1.7Hz), 6.94(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例４：８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）-３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ａの化合物）の製造〕
前記実施例１の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例１と同一の工程を行って標題化合物５．１ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.89(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63-7.53(m, 2H), 7.21(dd, 1H, J=8.7, 2.0Hz), 6.93(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例５：８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ａの化合物）の製造〕
前記実施例１の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例１と同一の工程を行って標題化合物６．１ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.72(s, 2H), 6.93(t, 1H, J=7.9Hz), 6.71(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例６：８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
実施例１で得た４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（化学式１ａの化合物）３．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解させた後、ここに２，３−ジクロロピリジン（化学式８の化合物）１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３４．６ｇ（１４ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。得た生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で分離して標題化合物４．０ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.38(dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 8.15(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.5, 1.8Hz), 7.11(m, 1H), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 6.01(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例７：８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.72(dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.16-8.11(m, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 6.88(t, 1H, J=8.1Hz), 6.35(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 4.67(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例８：８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物３．８ｇ（収率８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.56(s, 1H), 8.35(d, 1H, J=7.9Hz), 7.70(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.45-7.33(m, 3H), 7.08(t, 1H, J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例９：８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．６ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.58(s, 1H), 8.26(d, 1H, J=7.1Hz), 7.97(d, 1H, J=2.2Hz), 7.37(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 6.71(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例１０：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−５−メチルピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.40-7.34(m, 3H), 7.17(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
〔実施例１１：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，３，５−トリクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．１ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(t, 1H, J=6.6Hz), 7.80(d, 1H, J=2.4Hz), 7.45-7.33(m, 2H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.59(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例１２：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジン−２-イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物３．３ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.34(dd, 1H, J=4.9, 1.7Hz), 8.25(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.58-7.51(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.84(m, 1H), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.25(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例１３：４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．２ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.35(d, 1H, J=2.4Hz), 8.28(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.61(dd, 1H, J=11.5, 2.6Hz), 7.39-7.35(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=9.0Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例１４：８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，５−ジクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物３．６ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29-8.26(m, 2H), 7.49(dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.40-7.34(m, 2H), 7.23(d, 1H, J=8.7Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例１５：６−［８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−メタノール（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で２，３−ジクロロピリジンの代わりに（６−クロロピリジン−３−イル）メタノールを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物３．９ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.33(d, 1H, J=2.2Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.68(s, 1H), 7.58(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.40-7.33(m, 2H), 7.25(d, 1H, J=8.0Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
〔実施例１６：４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの代わりに８−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 8.13(d, 1H, J=7.9Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 7.61-7.49(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 6.65(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例１７：８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの代わりに８−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用し、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．２ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 10.82(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19-8.08(m, 3H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 7.60-7.39(m, 3H), 6.91(t, 1H, J=8.0Hz), 6.39(d, 1H, J=7.9Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.89(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例１８：４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの代わりに８−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用し、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，３，５−トリクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．１ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.33(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(d, 1H, J=7.7Hz), 8.10(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=2.3Hz), 7.61-7.50(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.64(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例１９：４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの代わりに８−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用し、２，３−ジクロロピリジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．３ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.36(d, 1H, J=2.3Hz), 8.28(dd, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 8.11(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.9, 2.5Hz), 7.55-7.49(m, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.18(d, 1H, J=8.9Hz), 7.07(t, 1H, J=8.0Hz), 4.59(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例２０：４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの代わりに８−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用し、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２，５−ジクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29-8.24(m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.61-7.49(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.0, 1.4Hz), 7.21(d, 1H, J=9.1Hz), 7.07(t, 1H, J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例２１：８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの代わりに８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率９４％）を得た。３．９ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.67(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.63(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 4.69(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例２２：８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｂの化合物）の製造〕
前記実施例６で４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの代わりに８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用した以外は、前記実施例６と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.38(dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.13-7.08(m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.0Hz), 6.62(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.97(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例２３：８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｃの化合物）の製造〕
前記実施例５で得た８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ａの化合物）４．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解させた後、ここに４−（２−クロロエチル）モルホリン１．３ｇ（７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．５８ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３０．９７ｇ（７ｍｍｏｌ）を入れて１１０℃のマイクロウェーブを照射しながら１０分間反応させた。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して蒸留水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、しかる後に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で分離して標題化合物２．８ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.87(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.58(s, 1H), 7.00(t, 1H, J=8.2Hz), 6.79(dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79-3.65(m, 4H), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz), 2.63-2.45(m, 6H), 2.30(t, 2H, J=4.7Hz)。
〔実施例２４：８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｃの化合物）の製造〕
前記実施例２３で４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに３−クロロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例２３と同一の工程を行って標題化合物２．５ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.61-8.55(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 7.64(d, 1H, J=8.0Hz), 7.32-7.27(m, 1H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.77(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 4.59-4.52(m, 4H), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz)。
〔実施例２５：４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｃの化合物）の製造〕
（段階１）２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（化学式１０の化合物）の製造
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸２０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬに溶解させた後、ここに濃硫酸７ｍＬを徐々に滴加した。これを加熱還流の下で２４時間攪拌させた。混合物を０℃に冷却し、生成された固体を濾過して蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物２０ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.14(d, 2H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.1Hz), 3.89(s, 3H)。
（段階２）３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（化学式１１の化合物）の製造
前記段階１で得た２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１０ｇ（５１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解させた後、反応溶液に５％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを入れた後、水素ガスを充填し、常温で２４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物８．４ｇ（収率９９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)。
（段階３）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（化学式１２の化合物）の製造
前記（段階２）で得た３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解させた後、ここにＫ２ＣＯ３０．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、しかる後に、常温で１０分間攪拌した。反応混合物にジブロモエタン０．９５ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、これを加熱還流の下で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得た残渣を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物１．８ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.16(dd, 1H, J=7.2, 2.1Hz), 6.77-6.70(m, 2H), 3.87(s, 3H)。
（段階４）４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（化学式１４の化合物）の製造
前記（段階３）で得た３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル１．１４ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン７ｍＬに溶解させた後、ここに２−クロロ−５−メチルピリジン０．６４ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．１３ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．３７ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３３．８５ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を入れて９０℃で１２時間攪拌した。これを室温に冷却し、濾過してＣｓ２ＣＯ３を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、しかる後に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で分離して標題化合物１．５ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(s, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.06(d, 1H, J=8.5Hz), 6.82(t, 1H, J=7.9Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 3.90(s, 3H), 2.26(s, 3H)。
（段階５）４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化学式１５の化合物）の製造
前記（段階４）で得た４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル１．３ｇ（４．６ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解させた後、ここに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを徐々に滴加した。混合物を６０℃で３時間加熱攪拌し、これを常温に冷却して１Ｎ塩酸水溶液８ｍＬを加えて中性化させた。生成された固体を濾過して蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物１．１ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.09(d, 1H, J=8.4Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 4.14(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
（段階６）４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｃの化合物）の製造
前記（段階５）で得た４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）に４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン１．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．５ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート５．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を入れて常温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸／トルエン（９０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶かして７５℃で４時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で分離して標題化合物３．９ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.23-8.18(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.58(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H)。
〔実施例２６：８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.20-8.15(m, 2H), 7.40-7.36(m, 3H), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.18(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
〔実施例２７：８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物３．６ｇ（収率９６％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.19-8.16(m, 2H), 7.49-7.37(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.5Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
〔実施例２８：８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.18(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=8.0Hz), 7.89(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.2Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.02(t, 1H, J=7.9Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
〔実施例２９：８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物３．９ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 9.52(s, 1H), 8.18(d, 1H, J=2.1Hz), 7.88(dd, 1H, J=7.7, 1.6Hz), 7.57(s, 1H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=8.4Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
〔実施例３０：８−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物４．５ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 9.37(s, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.85(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.11(d, 1H, J=8.4Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
〔実施例３１：８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物４．４ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 9.50(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=7.9Hz), 7.62(s, 2H), 7.49-7.38(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(t, 1H, J=7.1Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H)。
〔実施例３２：８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ジブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物４．７ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.18(s, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=8.7Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
〔実施例３３：８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｄの化合物）の製造〕
前記実施例２５の段階６で４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例２５と同一の工程を行って標題化合物４．１ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.24(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.18(s, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.17-7.12(m, 2H), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.32(s, 3H)。
〔実施例３４：［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
（段階１）２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（化学式１６の化合物）の製造
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル９．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解させた後、ここにＫ２ＣＯ３７．６ｇ（５５ｍｏｌ）とクロロメトキシエトキシメタン６．３ｍＬ（５５ｍｍｏｌ）を加え、しかる後に、常温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得た残渣を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物１４．０ｇ（収率９８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.03(dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 7.88(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 7.29(t, 1H, J=8.0Hz), 5.25(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.84(t, 2H, J=4.5Hz), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H)。
（段階２）３−アミノ−２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）安息香酸メチルエステル（化学式１７の化合物）の製造
前記（段階１）で得た２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解させた後、ここに５％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇを入れ、水素ガスを充填して常温で２４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で分離して標題化合物４．２ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.16(dd, 1H, J=7.6, 1.7Hz), 6.95(t, 1H, J=7.8Hz), 6.88(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 5.17(s, 2H), 4.20(bs, 2H), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 3.87(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=4.5Hz), 3.39(s, 3H)。
（段階３）２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）安息香酸メチルエステル（化学式１８の化合物）の製造
前記（段階２）で得た３−アミノ−２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）安息香酸メチルエステル化合物１．２５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解させた後、ここに２−クロロ−５−メチルピリジン０．５４ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．１１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．３１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３３．８５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で分離して標題化合物１．６ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.51(dd, 1H, J=6.6, 1.3Hz), 8.06(s, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.14(t, 1H, J=8.0Hz), 6.80(d, 1H, J=8.4Hz), 5.22(s, 2H), 3.93(t, 2H, J=4.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.61(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H), 2.24(s, 3H)。
（段階４）２−ヒドロキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）安息香酸メチルエステル（化学式１９の化合物）の製造
前記（段階３）で得た２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）安息香酸メチルエステル化合物１．３ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解させた後、ここに６Ｎ塩酸水溶液２ｍＬを加えて４０℃で３０分間加熱攪拌した。これを常温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で分離して標題化合物０．９０ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.45(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 8.08(s, 1H), 7.39(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.88(t, 1H, J=8.0Hz), 7.24(d, 1H, J=8.4Hz), 3.97(s, 3H), 2.24(s, 3H)。
（段階５）（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）安息香酸メチルエステル（化学式２１の化合物）の製造
前記（段階４）で得た２−ヒドロキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）安息香酸メチルエステル化合物０．８５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させた後、ここに（Ｒ）−グリシジルノシレート１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、しかる後に、常温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で分離して標題化合物０．９０ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.69(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 8.07(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(s, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=8.0Hz), 6.87(d, 1H, J=8.4Hz), 4.32-4.22(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.43-3.39(m, 1H), 3.07-3.04(m, 1H), 2.97(t, 1H, J=9.1Hz), 2.24(s, 3H)。
（段階６）（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（化学式２２の化合物）の製造
前記（段階５）で得た（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）安息香酸メチルエステル０．５０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させた後、ここにＫ２ＣＯ３０．２８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、しかる後に、１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却して減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で分離して標題化合物０．５０ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.37-7.24(m, 3H), 6.81(t, 1H, J=8.0Hz), 4.49(dd, 1H, J=11.1, 1.5Hz), 4.43-4.37(m, 1H), 4.27(dd, 1H, J=11.1, 1.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.85-3.79(m, 2H), 2.30(s, 3H)。
（段階７）（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化学式２３の化合物）の製造
前記（段階６）で得た（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル３．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶解させた後、ここに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを徐々に滴加した。これを６０℃で３時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに１Ｎ塩酸水溶液４０ｍＬを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物２．９ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.70(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.2, 1.3Hz), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 4.66(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.45(m, 1H), 4.40(dd, 1H, 10.8, 3.1Hz), 3.87-3.79(m, 2H), 2.31(s, 3H)。
（段階８）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造
前記（段階７）で得た（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸３．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解させた後、ここに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン１．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．５ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート５．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸／トルエン（９０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶かして７５℃で４時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で分離して標題化合物３．９ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=7.9Hz), 7.68(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=8.5Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.38-7.33(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.69(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.52-4.48(m, 1H), 4.33(dd, 1H, J=10.8, 3.0Hz), 3.97-3.83(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
〔実施例３５：［（Ｓ）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.1Hz), 8.13(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.72(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.49(m, 1H), 4.45(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.99-3.85(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
〔実施例３６：［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(s, 1H), 8.09(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.80(s, 1H), 7.54-7.47(m, 2H), 7.39-7.26(m, 3H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 4.70(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz),4.54-4.48(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.8, 3.1Hz), 3.97-3.83(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
〔実施例３７：［（Ｓ）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．８ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(d, 1H, J=2.0Hz), 8.07(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.7Hz), 7.55(d, 1H, J=8.6Hz), 7.48(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.33(d, 1H, J=8.4Hz), 7.28-7.20(m, 2H), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.68(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.46(m, 1H), 4.41(dd, 1H, J=10.8, 3.1Hz), 3.96-3.81(m, 2H), 2.31(s, 3H)。
〔実施例３８：［（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．１ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 8.07(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.74(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(d, 1H, J=8.3Hz), 7.29(dd, 1H, J=8.3, 1.6Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.55-4.48(m, 1H), 4.44(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.97-3.84(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
〔実施例３９：［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．３ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 9.44(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.56(s, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.38-7.27(m, 2H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, 1H), 4.42(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
〔実施例４０：［（Ｓ）−８−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．５ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 9.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.74(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.40-7.28(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.65(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.47(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.96-3.83(m, 2H), 2.33(s, 3H)。
〔実施例４１：［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．７ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 9.43(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.62(s, 2H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=8.6Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, 1H), 4.41(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81(m, 2H), 2.31(s, 3H)。
〔実施例４２：［（Ｓ）−８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ジブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．７ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.56(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 7.30(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.56-4.44(m, 2H), 3.97-3.85(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
〔実施例４３：［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．９ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=8.4Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.35-7.26(m, 2H), 7.14(dd, 1H, J=9.8, 1.5Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.56-4.48(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.96-3.80(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
〔実施例４４：［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．９ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(s,1H), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.49(dd, 2H, J=10.4, 7.3Hz), 7.30(d, 2H, J=8.3Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H)。
〔実施例４５：［（Ｓ）−８−（６−クロロー５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(s,1H), 7.80(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.71(d, 1H, J=6.7Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.47(d, 1H, J=9.4Hz),7.30(m, 2H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.5, 2.0Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
〔実施例４６：［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．９ｇ（収率８４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.30(dd, 2H, J=8.1, 1.8Hz), 7.19(s, 1H), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(m, 1H), 4.49(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=11.0, 2.6Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.2Hz), 2.63(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
〔実施例４７：［（Ｓ）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物４．３ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, 1H, J=7.3Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 7.0Hz), 3,86(s, 3H), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
〔実施例４８：［（Ｓ）−８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, 1H, J=7.3Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 7.0Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
〔実施例４９：［（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.61(dd, 1H, J=8.8, 4.7Hz), 7.58(dd, 1H, 8.2, 2.0Hz), 7.34(dd, 1H, J=9.3, 2.6Hz), 7.30(dd, 2H, J=8.2, 1.6Hz), 7.06(dt, 1H, J=9.3, 2.2Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.2Hz), 2.30(s, 3H)。
〔実施例５０：［（Ｓ）−８−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．４ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.75(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 7.48(d, 1H, 8.0Hz), 7.32(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.31(d, 1H, J=8.5Hz), 7.19(t, 1H, J=7.7Hz), 7.10(d, 1H, J=7.32Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(dd, 1H, J=11.0, 1.3Hz), 4.50(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=11.0, 8.2Hz), 2.65(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例５１：［（Ｓ）−８−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=9.9, 2.0Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.54(d, 1H, 8.3Hz), 7.45(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13(dd, 1H, J=8.3, 1.4Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.51(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.49(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例５２：［（Ｓ）−８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=1.9Hz), 7.73(dd, 1H, J=7.89, 1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.37(d, 1H, 8.2Hz), 7.31(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.80(dd, 1H, J=11.0, 1.3Hz), 4.50(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=11.0, 8.2Hz), 2.57(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
〔実施例５３：［（Ｓ）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりにベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.65(dd, 2H, J=6.1, 3.1Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.28(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.1, 2.9Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=12.8, 10.1Hz), 2.30(s, 3H)。
〔実施例５４：［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物５．０ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=7.6Hz), 7.58(dd, 1H, J=11.9, 5.9Hz), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.23(t, 2H, J=9.1Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.51(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.7, 8.3Hz), 2.31(s, 3H)。
〔実施例５５：（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノールの製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．６ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d,1H, J=2.2Hz), 7.81(d, 1H, J=7.1Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.32(m, 2H), 7.19(dd, 1H, J=8.6, 2.1Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(dt, 1H, J=10.5, 2.2Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H)。
〔実施例５６：（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリルの製造〕
前記実施例３４の段階８で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例３４と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.71(d, 1H, J=1.9Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.49(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94(m, 2H), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.53(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.85(dd, 1H, J=11.0, 6.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=11.2, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
〔実施例５７：［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
（段階１）メチル−３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化学式１１の化合物）の製造
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１０ｇ（５１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍに溶解させた後、ここに５％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを入れ、水素ガスを充填して常温で２４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物８．４ｇ（収率９９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)。
（段階２）２−ヒドロキシ−３−（５−ビニルピリニン−２−イルアミノ）安息香酸メチルエステル（化学式１９の化合物）の製造
前記（段階１）で得た３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル８．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２５０ｍＬに溶解させた後、ここに２−クロロ−５−ビニルピリジン７．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２１．１ｇ（５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル３．１ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３３２．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で分離して標題化合物１０．９ｇ(収率８０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.54(d, 1H, J=7.9Hz), 8.24(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=8.5Hz), 7.44(d, 1H, J=7.9Hz), 7.12(s, 1H), 6.91(t, 1H, J=8.0Hz), 6.77(d, 1H, J=8.0Hz), 6.64(dd, 1H, J=17.6, 11.0Hz), 5.63(d, 1H, J=17.6Hz), 5.18(d, 1H, J=11.0Hz), 3.97(s, 3H)。
（段階３）（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（化学式２２の化合物）の製造
前記（段階２）で得た２−ヒドロキシ−３−（５−ビニルピリジン−２−イルアミノ）安息香酸メチルエステル化合物８．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド９８ｍＬに溶解させた後、ここに（Ｒ）−グリシジルノシレート８．４ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３８．２ｇ（５９．２ｍｍｏｌ）を加え、しかる後に、常温で１２時間攪拌した。ここにＫ２ＣＯ３８．２ｇ（５９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１２時間攪拌した。ここにＫ２ＣＯ３４．１ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却して減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で分離して標題化合物８．６ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29(d, 1H, J=2.3Hz), 7.71(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.40-7.38(m, 2H), 7.32(d, 1H, J=8.6Hz), 6.84(t, 1H, J=8.0Hz), 6.65(dd, 1H, J=17.6, 11.0Hz), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.30(d, 1H, J=11Hz), 5.06(br, 1H), 4.51(dd, 2H, J=11.3, 1.2Hz), 4.28(dd, 1H, J=11.3, 3.4Hz), 3.89(s, 3H), 3.83(d, 2H, J=8.1Hz)。
（段階４）（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化学式２３の化合物）の製造
前記（段階３）で得た（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル７．０ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍＬに溶解させた後、ここに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍＬを徐々に滴加した。これを６０℃で３時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに１Ｎ塩酸水溶液３２ｍＬを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物５．９ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.28(d, 1H, J=2.2Hz), 7.89(dd, 1H, J=8.8, 2.3Hz), 7.45(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=8.8Hz), 6.91(t, 1H, J=7.9Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.28(d, 1H, J=11.0Hz), 4.65(dd, 1H, J=8.1, 4.1Hz), 4.57(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J=11.1, 2.8Hz), 3.78(dd, 1H, J=11.0, 7.1Hz), 3.64(dd, 1H, J=11.0, 7.9Hz)。
（段階５）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造
前記（段階４）で得た（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸５．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２４０ｍＬに溶解させた後、ここに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン２６．３ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン４．６ｍＬ（３２．０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート７．３ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸（２４０ｍＬ）に溶かして７５℃で４時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で分離して標題化合物６．３ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 1.40(s, 9H)。
〔実施例５８：［（Ｓ）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例５９：［（Ｓ）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．８ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６０：［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．３ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 3H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６１：［（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.42(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.8Hz), 7.31(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６２：［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．５ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.45(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.19(m, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６３：［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．８ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.8Hz), 7.19(m, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(m, 1H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６４：［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．６ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６５：［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．６ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６６：［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．２ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.43(dd, 1H, J=8.1, 1.3Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20(s, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.64(s, 3H)。
〔実施例６７：［（Ｓ）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．５ｇ（収率９６％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20(d, 1H, J=8.9Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.3Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６８：［（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．１ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例６９：［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例７０：［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．２ｇ（収率９５％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.48(d, 1H, J=9.3Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例７１：［（Ｓ）−８−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ビス−トリフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物４．６ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 7.86(m, 2H), 7.46(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.39(d, 1H, J=8.8Hz), 7.20(m, 1H), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(m, 1H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例７２：（Ｓ）−（８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−メトキシベンゼンビス−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(dt, 2H, J=8.1, 1.8Hz), 7.52(d, 1H, J=8.8), 7.38(m, 2H), 7.15(d, 1H, J=2.3Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.8, 2.5Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.1Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.3Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例７３：（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．８ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.2Hz), 8.04(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.59(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.06(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz) 。
〔実施例７４：（Ｓ）−（８−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.16(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.0Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H)。
〔実施例７５：（Ｓ）−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりにベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．４ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 2H, J=9.3, 1.7Hz), 7.65(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
〔実施例７６：（Ｓ）−（８−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.16(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.0Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H)。
〔実施例７７：（Ｓ）−（８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例５７の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例５７と同一の工程を行って標題化合物３．５ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.78(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.56(s, 3H), 2.41(s, 3H)。
〔実施例７８：［（Ｓ）−（８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
（段階１）メチル３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化学式１１の化合物）の製造
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１０ｇ（５１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解させた後、ここに５％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを入れ、しかる後に、水素ガスを充填して常温で２４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物８．４ｇ（収率９９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)。
（段階２）３−（５−エチルピリジン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（化学式１９の化合物）の製造
前記（段階１）で得た３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル６．９ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０６ｍＬに溶解させた後、ここに２−クロロ−５−エチルピリジン５．８ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．９ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル２．６ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３２６．９ｇ（８２．６ｍｍｏｌ）を入れて９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で分離して標題化合物９．５ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=1.4Hz), 7.96(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.56(q, 2H, J=7.6Hz), 1.21(t, 3H, J=7.6Hz)。
（段階３）（Ｓ）−４−（５−エチルピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（化学式２２の化合物）の製造
前記（段階２）で得た３−（５−エチルピリジン−２−イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル化合物８．２ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド９９ｍＬに溶解させた後、ここに（Ｒ）−グリシジルノシレート８．６ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３８．３ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）を加え、しかる後に、常温で１２時間攪拌した。これをジメチルホルムアミド７９ｍＬに溶解させた後、ここにＫ２ＣＯ３４．２ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）を加え、しかる後に、１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却して減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で分離して標題化合物８．５ｇ（収率８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.36-7.31(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=8.6Hz), 6.80(t, 1H, J=8.0Hz), 5.54(br, 1H), 4.49(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.43-4.39(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.1, 3.2Hz), 3.88(s, 3H), 3.84-3.80(m, 1H), 2.61(q, 2H, J=7.6Hz), 1.29(t, 3H, J=7.6Hz)。
（段階４）（Ｓ）−４−（５−エチルピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化学式２３の化合物）の製造
前記（段階３）で得た（Ｓ）−４−（５−エチルピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル６．６ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）をメタノール６６ｍＬに溶解させた後、ここに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．５ｍＬを徐々に滴加した。これを６０℃で３時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに１Ｎ塩酸水溶液３０ｍＬを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物５．９ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.0Hz), 7.66(dd, 1H, J=8.4, 2.5Hz), 7.39(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.6Hz), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 4.63(dd, 1H, J=10.8, 1.2Hz), 4.43-4.39(m, 1H), 4.32(dd, 1H, J=11.1, 2.8Hz), 3.82(m, 2H), 2.62(q, 2H, J=7.6Hz), 1.32(t, 3H, J=7.6Hz)。
（段階５）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造
前記（段階４）で得た（Ｓ）−４−（５−エチルピリジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸５．０ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２４０ｍＬに溶解させた後、ここに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン２．６ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン４．５ｍＬ（３１．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート７．３ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を入れて常温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸２４０ｍＬに溶かして７５℃で４時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で分離して標題化合物６．１ｇ（収率８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 12.56(d, 1H, J=5.2), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.99(d, 1H, J=15.7Hz), 7.90(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J= 8.6Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例７９：［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物４．３ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.56(d, 1H, J=5.2), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.99(d, 1H, J=15.7Hz), 7.90(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J= 8.6Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８０：［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物４．５ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.81(d, 1H, J=10.6), 8.21(d, 1H, J=2.3Hz), 7.95(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８１：［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物４．８ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.82(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８２：［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物４．１ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.28(d, 1H, J=10.6), 8.14(d, 1H, J=2.3Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, 1H,, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８３：［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物４．０ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.35(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=2.3Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８４：［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物４．１ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.39(d, 1H, J=16.0), 8.20(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.6), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８５：［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物４．４ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.63(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８６：［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物３．８ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.52(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８７：２−［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（化学式１ｅの化合物）の製造〕
前記実施例７８の段階５で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例７８と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.63(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.88(dt, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 7.80(dd, 1H, J=15.1, 8.3Hz), 7.59(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J=8.5Hz), 6.98(m, 1H), 5.19(m, 1H), 4.83(dd, 1H, J=10.6, 3.9Hz), 4.54(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
〔実施例８８：（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
（段階１）（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（化学式２４の化合物）の製造
前記実施例３４の段階６の生成物（化学式２２の化合物）である（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（化学式２２の化合物）３．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶かす。０℃に温度を低めた後、ＮａＨ１．１ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。０℃で１０分間攪拌した後、常温で５分間攪拌する。さらに０℃に降温した後、ＭｅＩ１２０μＬ（１９．１ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。同じ温度で１〜２時間反応した後、常温にゆっくり昇温しながら攪拌する。反応が終了すると、１Ｎ ＨＣｌ溶液をゆっくり加えて中和させ、酢酸エチルに溶かして蒸留水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で分離して標題化合物２．７ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(m, 3H), 7.41(d, 1H, J=8.4), 6.82(t, 1H, J=8.0Hz), 4.68(m, 1H), 4.61(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.09(dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 3.89(s, 3H), 3.62(dd, 1H, J=9.3, 6.2Hz), 3.48(t, 1H, J=9.0Hz), 3.39(s, 3H), 2.25(s, 3H)。
（段階２）（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（化学式２５の化合物）の製造
前記（段階１）で得た（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル２．５ｇ（７．６ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解させた後、ここに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．９ｍＬを徐々に滴加した。これを６０℃で３時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに１Ｎ塩酸水溶液１１ｍＬを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物２．１ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.0Hz), 7.74(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.42(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.80(dd, 1H,1.4Hz), 4.72(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=10.5, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H,5.8Hz), 3.46(t, 1H, J=9.5Hz), 3.40(s, 3H), 2.28(s, 3H)。
（段階３）（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造
前記（段階２）で得た２．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド９５ｍＬに溶解させた後、ここに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン１．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．８ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート２．９ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を入れて常温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸９５ｍＬに溶かして７５℃で４時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で分離して標題化合物２．３ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.68(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58(d, 1H, J=8.6Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.3, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.27(m, 2H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.3Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.42(s, 9H)。
〔実施例８９：（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．３ｇ（収率８３％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.65(d, 1H, J=1.9Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.28(m, 3H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例９０：（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．１ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.81(d, 1H, J=1.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 1.9Hz), 7.38(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.29(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例９１：（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物１．８ｇ（収率８４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.97(s, 1H), 7.88(dd, 1H, J=5.8, 2.0Hz), 7.81(d, 1H, J=8.5Hz), 7.57(m, 2H), 7.33(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.28(d,1H, J=8.5), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.57(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H),2.30(s, 3H)。
〔実施例９２：（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．４ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.0Hz), 7.94(d, 1H, J=8.0Hz), 7.91(s, 1H), 7.60(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.57(d, 1H, J=1.3Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=8.5Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.2Hz), 3.58(t, 1H, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
〔実施例９３：（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．６ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.00(d, 1H, J=7.2Hz), 7.94(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.3Hz), 7.27(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(d, 1H, J=10.9), 4.63(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.4Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例９４：（Ｓ）−８−（６−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．３ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.0Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.64(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.23(dd, 1H, J=10.2, 1.5Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, 1H, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.32(s, 3H)。
〔実施例９５：（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．１ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.82(m, 3H), 7.89(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=8.4Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, 1H, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
〔実施例９６：（Ｓ）−８−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．５ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.04(d, 1H, J=7.7Hz), 7.76(s, 1H), 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, 1H, J=8.5Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(d, 1H, J=10.7Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例９７：（Ｓ）−８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ジブロモベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．５ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.93(d, 1H, J=7.5Hz), 7.76(s, 1H), 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, 1H, J=8.5Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(d, 1H, J=10.7Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例９８：（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．０ｇ（収率９３％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.62(dd, 1H, J=8.9, 4.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 7.34(dd, 1H, J=9.2, 2.5Hz), 7.29(dd, 1H, J=6.6, 1.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.3Hz), 7.04(m, 1H), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例９９：（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．３ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.81(d, 1H, J=1.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 1.9Hz), 7.38(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.29(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１００：（Ｓ）−８−（６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．０ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=7.5, 1.5Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.35(d, 1H, J=8.2Hz), 7.27(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.26(d, 1H, J=7.8Hz), 7.07(d, 1H, J=8.2Hz), 6.98(t, 1H, J=4.3Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.6, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０１：２−［（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物１．９ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.03(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=7.5Hz), 7.79(d, 1H, J=8.3Hz), 7.57(dd, 2H, J=8.4, 1.5Hz), 7.33(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.5Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.83(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０２：（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．０ｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.48(m, 2H), 7.27(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.3Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０３：（Ｓ）−８−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．１ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=6.7), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.47(d, 1H, J=9.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.2Hz), 3.54(t, 1H, J=9.3Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０４：（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．２ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.8s(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.28(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.4, 6.2Hz), 3.57(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０５：（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリオフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物２．７ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.95(d, 1H, J=7.6Hz), 7.56(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.2Hz), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(d, 1H, J=10.8Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０６：（Ｓ）−８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物３．６ｇ（収率８７％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=2.4Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.8, 2.5Hz), 4.82(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.86(s, 3H), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０７：（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.58(m, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 7.25(m, 1H), 6.97(m, 2H), 4.79(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.61(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
〔実施例１０８：（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物３．７ｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.14(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.45(d, 1H, J=7.9Hz), 7.26(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=7.7Hz), 7.04(d, 1H, J=7.7Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.29(s, 3H)。
〔実施例１０９：（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−８−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりに４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物３．６ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.14(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.3, 1.3Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.29(s, 3H)。
〔実施例１１０：（Ｓ）−８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化学式１ｆの化合物）の製造〕
前記実施例８８の段階３で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンン−１，２−ジアミンの代わりにベンゼン−１，２−ジアミンを使用した以外は、前記実施例８８と同一の工程を行って標題化合物３．４ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.64(m, 2H), 7.55(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.27(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.29(s, 3H)。
〔試験例１：バニロイド受容体のカルシウム流入(calcium influx)阻害効果の実験〕
拮抗剤としての活性を測定するために、カルシウム流入阻害効果実験を行った。
１）細胞培養
ｈＶＲ−１−ＨＥＫ２９３細胞株は、ヒト胚芽伸張（human embryonic kidney；ＨＥＫ）細胞２９３Ｔｅｔ−ｏｎにヒトバニロイド−１遺伝子（ｐＴＲＥ２ｈｙｇ−ｈＶＲ−１、７．８ｋｂ）を形質転換した細胞株である。これは、テトラサイクリンの類似体であるドキシサイクリン(doxycycline)の投与有無によってＶＲ−１−の発現を調節することが可能な細胞である。
カルシウム流入阻害効果を調べるために、２日前にドキシサイクリンを添加した培地でｈＶＲ−１−ＨＥＫ２９３細胞株（自体製作）を培養してＶＲ−１の発現を誘導した後、使用した。まず、Ｔ７５フラスコに約８０％程度の密度となるように培養したｈＶＲ−１−ＨＥＫ２９３細胞をトリプシン溶液を処理してフラスコから分離した後、遠心分離して細胞を収集した。これを１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンが添加された培地に浮遊させた後、２〜４×１０５細胞／ｍＬの濃度で希釈し、９６ウェルブラックプレートの各ウェルに１００μＬの細胞浮遊液を加えた。これを３７℃、５％ＣＯ２細胞培養器で２日間培養して実験に使用した。
２）化合物のサンプル製造
本発明の実施例で製造された化合物をジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）に溶解させてカルシウム流入実験に使用した。
３）カルシウム流入量の測定
細胞内へのカルシウム流入量を測定するために、細胞を、カルシウム指示者としてのＦｌｕｏ−３／ＡＭが添加された溶液で３７℃、９０分間培養して細胞内に蛍光染料(fluorescent dye)が浸透するようにし、その後、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)を含むＤ−ＰＢＳ(Dulbecco’s phosphate buffered saline)を用いて３回洗浄し、細胞内に浸透していない蛍光染料を除去した。１９３μＬのＤ−ＰＢＳをそれぞれのウェルに加えた後、多様な濃度（０．０１５〜２０００ｎＭ）の化合物を添加した。拮抗剤としての活性を測定するためにカルシウム流入を刺激するには、１μＭカプサイシンを細胞に処理した。１μＭのカプサイシンに対する濃度別（０．０１５〜２０００ｎＭ）化合物の細胞内カルシウム流入阻害効果は、蛍光分析器を用いて測定し、得られたデータは下記数式１で表されるヒル方程式に代入してその値を分析した。対照群としては同量のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（以下、「ＢＣＴＣ」という）を使用した。
Figure 0005372138
得られた細胞内のカルシウム流入量から下記のような基準で抑制能を評価した。その結果は下記表１に示すとおりである。
−（ＩＣ５０＞１０００ｎＭ）、＋（ＩＣ５０＝５０１〜１０００ｎＭ）、
＋＋（ＩＣ５０＝１０１〜５００ｎＭ）、
＋＋＋（ＩＣ５０＝２０〜１００ｎＭ）、＋＋＋＋（ＩＣ５０＜２０ｎＭ）。
Figure 0005372138
表１に示すように、本発明に係る化合物は、０．５ｎＭ〜２．２ｎＭ範囲のＩＣ５０値を示した。これに対し、ＢＣＴＣを投与した対照群の場合、１．９ｎＭ〜３．７ｎＭのＩＣ５０値を示した。このような結果より、本発明に係る化合物が優れたカルシウム流入阻害効果を示すことが分かる。
〔試験例２：鎮痛効能実験〕
本発明の実施例で製造された化合物の鎮痛効能を評価するために、マウスを用いたフェニル−ｐ−キノン（phenyl-p-quinone、ＰＢＱ）誘導ライジング(writhing)実験、すなわち身を捩ったり身もだえしながら痛みに耐えることを確認する実験を行った。
実験動物としては５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを使用し、化学的刺激剤としてはＰＢＱ（０．０２％）を使用した。マウス体重ｋｇ当たりの本発明に係る化合物２０ｍｇを賦形剤としてＮａ−ＣＭＣ(sodium carboxymethyl cellulose)と生理食塩水の溶媒１０ｍＬに懸濁して試験物質として使用した。ＰＢＱ投与１時間前に製造された試験物質を経口投与し、ＰＢＱを体重ｋｇ当たり１０ｍＬの用量で腹腔投与した。投与後５分から１０分間、試験群別に各個体のライジング回数を測定し、鎮痛効能は賦形剤のみを投与した対照群に比べて減少した回数を計算し、下記数式２によって％抑制率から確認した。また、本発明に係る化合物に対する効果比較のために、比較群として前記本発明に係る化合物と同量のＢＣＴＣを投与した。
Figure 0005372138
得られた％抑制率から下記のような基準で抑制能を評価した。その結果は下記表２に示すとおりである。
＋（＜２０％）、＋＋（２０〜５０％）、
＋＋＋（５１〜８０％）、＋＋＋＋（＞８０％）。
Figure 0005372138
前記表２に示すように、本発明に係る化合物は、大部分５０％以上の抑制率（最大９７％）の抑制率を示した。これに対し、ＢＣＴＣを投与した比較群の場合、３３％（＋＋）の抑制率を示して、このような実験結果より、本発明に係る化合物が優れた鎮痛効果を示すことが分かる。
これにより、本発明に係るベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体は、例えば急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後の疼痛、片頭痛、関節痛などの疼痛；神経病症；神経損傷；糖尿病性神経病；神経変性疾患；神経性皮膚疾患；脳卒中；膀胱過敏性；肥満；過敏性腸症候群；咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患；緑内障；火傷；乾癬；掻痒症；嘔吐；皮膚、目または粘膜の刺激；逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、および炎症性腸疾患などの炎症性疾患など、バニロイド受容体拮抗活性関連疾患の予防または治療に有用に使用できる。
以上、本発明は前記実施例を中心に説明したが、これは例示に過ぎず、本発明は、当該技術分野における通常の知識を有する者に自明な各種変形および均等なその他の実施例を、添付した請求の範囲内で行うことができるという事実を理解すべきである。

Claims (6)

  1. 下記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体：
    Figure 0005372138
     式中、
    Ｒ１は水素または（ＣＲａＲａ’）ｍＲｂであり、この際、ＲａおよびＲａ’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アジド；アミン；フェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアミン；またはＲｃで少なくとも一つ置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒｂは水素；ヒドロキシ；またはＲｃで少なくとも一つ置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒｃはハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；フェニル；ベンジル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ；ＯＲｄ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ；ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ；ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ；ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｄ；ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｄＲｄ；ＳＲｄ；Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄＲｄ；ＣＲｄ＝ＮＲｄ；ＮＲｄＲｄ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ；ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｄ；ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ；ＮＲｄＯＲｄ；ＮＲｄＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｄＲｄ；またはＮＲｄＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｄであり；Ｒｄは水素またはＲｅであり；Ｒｅはフェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；リン酸；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｍは０、１または２であり；
    Ｒ２は水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルキルでモノまたはジ置換された、或いは無置換のアミノまたはアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでモノまたはジ置換されたアミノまたはアミド；またはスルホンアミドでモノ、ジまたはトリ置換された、或いは無置換のシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾールまたは（ＣＨ２）ｐＵであり、この際、ｐは０、１または２であり；Ｕはモルホリン、
    Figure 0005372138
     であり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；尿素；カルバメート；カーボネート；ケトン；Ｃ１〜Ｃ３アルキルでモノまたはジ置換された、或いは無置換のアミノ、アミド、カルボン酸またはカルボキシルエステルであり；またはＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうち２つが共にヘテロ原子で置換された飽和または不飽和の１環または２環化合物を形成することができ；
    Ｒ３およびＲ３’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アジド；アミン；Ｒｆで少なくとも一つ置換されたＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；フェニル；ナフチル；ベンジル；Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール；またはＲｆで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
    Ｑ１はＮまたはＣＲ４であり；
    Ｑ２はＮまたはＣＲ５であり；
    Ｑ３はＮまたはＣＲ６であり；
    Ｑ４はＮまたはＣＲ７であり；
    この際、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル；Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；アジド；アミン；Ｒｈで少なくとも一つ置換されたＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ８〜Ｃ１４ビシクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１０ヘテロビシクロアルキル；フェニル；ナフチル；ベンジル；Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール；Ｒｈで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｒｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＲｉ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＯＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＮＲｉＲｉ；ＳＲｉ；Ｓ（＝Ｏ）Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｉＲｉ；ＣＲｉ＝ＮＲｉ；ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＳ（＝Ｏ）２Ｒｊ；ＮＲｉＯＲｉ；ＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｉＲｉ；またはＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｉであり；またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２つが共に窒素、酸素または硫黄でモノ、ジ、トリまたはテトラ置換された、或いは無置換の飽和、一部飽和または不飽和された５−、６−または７−員の１環または６−、７−、８−、９−、１０−または１１−員の２環化合物を形成し、ＲｆおよびＲｈはそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；アジド；ニトロ；シアノ；フェニル；ベンジル；Ｃ（＝Ｏ）Ｒｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＲｉ；ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＯＲｉ；ＯＣ１〜Ｃ6アルキルＮＲｉＲｉ；ＳＲｉ；Ｓ（＝Ｏ）Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｊ；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｉＲｉ；ＣＲｉ＝ＮＲｉ；ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）Ｒｊ；ＮＲｉＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ；ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ；ＮＲｉＳ（＝Ｏ）２Ｒｊ；ＮＲｉＯＲｉ；ＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＮＲｉＲｉ；またはＮＲｉＣ１〜Ｃ６アルキルＯＲｉであり；Ｒｉは水素またはＲｊであり；Ｒｊはフェニル；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル；Ｃ３〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル；リン酸；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
  2. Ｒ１は水素であり、
    Ｒ２は（ＣＨ２）ｐＵであり、この際、ｐは０、１または２であり、Ｕはモルホリンまたは
    Figure 0005372138
     であり、この際、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ３およびＲ３’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
    Ｑ１はＣＲ４であり、Ｑ２はＣＲ５であり、Ｑ３はＣＲ６であり、Ｑ４はＣＲ７であり、この際、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体。
  3. 前記Ｒ１は水素であり、
    Ｒ２は（ＣＨ２）ｐＵであり、この際、ｐは０であり、Ｕは
    Figure 0005372138
     であり、この際、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはハロゲンであり、
    Ｒ３およびＲ３’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
    Ｑ１はＣＲ４であり、Ｑ２はＣＲ５であり、Ｑ３はＣＲ６であり、Ｑ４はＣＲ７であり、この際、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体。
  4. 下記化合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体：
    １）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    ２）８−（６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    ３）８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    ４）８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    ５）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    ６）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ７）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ８）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９）８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １０）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １１）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １２）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １３）４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １４）８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １５）６−［８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−ピリジン−３−イル−メタノール、
    １６）４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １７）８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １８）４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １９）４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２０）４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２１）８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２２）８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２３）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２４）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２５）４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２６）８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２７）８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２８）８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ２９）８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
    ３０）８−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ３１）８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ３２）８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ３３）８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ３４）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ３５）［（Ｓ）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ３６）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ３７）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ３８）［（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ３９）［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４０）［（Ｓ）−８−（４，６−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４１）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４２）［（Ｓ）−８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４３）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４４）［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４５）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４６）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４７）［（Ｓ）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４８）［（Ｓ）−８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ４９）［（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５０）［（Ｓ）−８−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５１）［（Ｓ）−８−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５２）［（Ｓ）−８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５３）［（Ｓ）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５４）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５５）［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５６）（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル、
    ５７）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５８）［（Ｓ）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ５９）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６０）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６１）［（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６２）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６３）［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６４）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６５）［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６６）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６７）［（Ｓ）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６８）［（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ６９）［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ７０）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ７１）［（Ｓ）−８−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ７２）（Ｓ）−（８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
    ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
    ７３）（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル、
    ７４）（Ｓ）−（８−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
    ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
    ７５）（Ｓ）−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
    ７６）（Ｓ）−（８−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
    ７７）（Ｓ）−（８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタノール、
    ７８）［（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ７９）［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８０）［（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８１）［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８２）［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８３）［（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８４）［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８５）［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８６）［（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール、
    ８７）２−［（Ｓ）−４−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル、
    ８８）（Ｓ）−８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ８９）（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９０）（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９１）（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９２）（Ｓ）−８−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９３）（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９４）（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９５）（Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９６）（Ｓ）−８−（４，６−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９７）（Ｓ）−８−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９８）（Ｓ）−８−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    ９９）（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−８−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １００）（Ｓ）−８−（６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １０１）２−［（Ｓ）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル、
    １０２）（Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １０３）（Ｓ）−８−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １０４）（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １０５）（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、
    １０６）（Ｓ）−８−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    １０７）（Ｓ）−８−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−(メトキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    １０８）（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−８−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、
    １０９）（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−８−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、および
    １１０）（Ｓ）−８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン。
  5. 下記化合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体：
    ［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；
    ［（Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；
    ［（Ｓ）−８−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；
    （Ｓ）−８−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシメチル−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
    （Ｓ）−８−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール；および
    ［（Ｓ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−イル］−メタノール。
  6. 有効成分として、請求項１に記載の化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、および薬学的に許容される担体を含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後の疼痛、片頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏性、肥満、過敏性腸症候群、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、緑内障、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目または粘膜の刺激、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、および炎症性疾患よりなる群から選択されたバニロイド受容体拮抗活性関連疾患の予防または治療用薬学組成物。
JP2011504927A 2008-04-18 2009-04-16 新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途 Active JP5372138B2 (ja)

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