TWI395747B - 新穎苯并苯并咪唑衍生物、包含其之藥學組成物及其用途 - Google Patents

新穎苯并苯并咪唑衍生物、包含其之藥學組成物及其用途 Download PDF

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Hong Chul Yoon
Seong Hee Cho
Inwoo Kim
Min Jae Cho
In Young Lee
Hyae Jung Hyun
Eunkyung Park
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Dae Woong Pharma
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Description

新穎苯并 苯并咪唑衍生物、包含其之藥學組成物及其用途 發明領域
本發明係關於一種作為對抗類香草精(vanilloid)受體-1之拮抗劑的新穎苯并苯并咪唑衍生物、包含其作為活性成份之藥學組成物及其用途。
 發明背景
類香草精受體(一種辣椒素(反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺)的受體)已經在1997年由卡泰林納(Caterina)等人選殖且稱為類香草精受體亞型1(於此之後指為“VR-1”)(卡泰林納等人，自然(Nature)，389，816(1997))。VR-1位於小無髓鞘神經纖維(C-纖維)上且亦在大有髓鞘神經纖維(A-纖維)上，其為一離子通道，其在因應外部或內部刺激活化後將一強的陽離子(諸如，鈣及鈉離子)湧進引入神經末稍中來敏化疼痛刺激上扮演重要角色。已報導出能活化VR-1的外部刺激包括加熱及酸和類香草精化合物(富永(Tominaga)等人，神經元(Neuron)，21，531(1998))。另一方面，對VR-1的內部刺激有白三烯素代謝物，諸如12-氫過氧基廿碳四烯酸(12-HPETE)(黃(Hwang)等人，PNAS，97，3655(2000))；及花生四烯酸衍生物，諸如極樂醯胺(anandamide)(普連酷馬(Premkumar)等人，自然，408，985(2000))。
以這些生理活性為基礎，VR-1已密集地引起注意作為一整體控制器，其在將多種外部刺激傳遞進入神經細胞上扮演樞軸角色。根據報導，VR-1剔除老鼠對一般刺激的反應如正常老鼠，但是其對熱或溫度痛覺過敏的疼痛反應則顯示出大大減低(卡特馬(Caterma)等人，科學，288，306(2000))。
VR-1主要表現在一級感覺神經元(卡特馬等人，自然，389，816(1997))中，其是控制皮膚、骨頭及內部器官(諸如膀胱、胃腸道、肺等等)之功能的原由。此外，VR-1亦分佈在樞神經系統上的其它神經元、腎臟、胃及T-細胞中(野澤(Nozawa)等人，神經科學快報(Neuroscience Letter)，2001，309，33；楊告(Yiangou)等人，柳葉刀(Lancet)(北美版本)，357，1338(2001)；博德(Birder)等人，PNAS，98，13396(2001))且遍及整個身體，並在細胞分裂及細胞訊號控制上扮演重要的角色。
同樣與VR-1之活性的控制機制相關者有急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、關節痛、神經病變、神經元損傷、糖尿病性神經病變、神經性疾病、神經性皮炎、中風、膀胱過敏症、刺激性腸症候群、呼吸障礙(諸如氣喘、慢性阻塞性肺疾)、對皮膚、眼睛及黏膜的刺激、癢、發熱、逆流性食道炎、胃十二指腸潰瘍、炎性腸道疾病及急迫性尿失禁(韓國專利早期公開案案號2004-0034804)、肥胖(Pharmacol. Rev.，38，179(1986))及青光眼(WO 07/090134)。
至於能調節VR1活性的化合物，已使用同效劑(諸如辣椒素衍生物(DA-5018)及樹膠脂毒素(resiniferatoxin))作為疼痛緩解藥物或其在臨床研究中(史扎拉錫(Szallasi)，J. Med Chem.，47，2717(2004))，同時包括辣椒辛平(capsazepine)及碘樹膠脂毒素(iodoresiniferatoxin)之多種VR-1拮抗劑亦在臨床前研究中(WO 02/008221、WO 03/062209、WO 04/055003、WO 04/055004、WO 04/002983、WO 02/016317、WO 04/035549、WO 04/014871、WO 03/099284、WO 03/022809、WO 02/090326、WO 02/072536、WO 03/068749、WO 04/033435、WO 02/076946、WO 03/055484、WO 03/014064、WO 03/080578、WO 03/097586、WO 03/070247、WO 03/029199、WO 05/002551、WO 05/007648、WO 05/016890、WO 05/047279、WO 06/006740、WO 06/006741、WO 06/063178、WO 06/124753、WO 06/063178、WO 07/067619、WO 07/067757、WO 07/073303、WO 08/006481、WO 08/007211及WO 08/018827)。
 發明概要
因此，本發明之主要目標為提供一種新穎的苯并苯并咪唑衍生物，其有效用來抑制VR-1之活性。
本發明之另一個目標為提供一種藥學組成物，其包含該苯并苯并咪唑衍生物作為活性成份。
本發明之另一個目標為提供一種使用該苯并苯并咪唑衍生物來防止或治療與類香草精受體-1之拮抗活性相關的疾病之方法。
根據本發明的一個觀點，已提供一種式(I)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物：
其中：R1 為氫或(CRa Ra’ )m Rb ，Ra 與Ra’ 各者各自獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、鹵素、硝基、羥基、氰基、疊氮基、胺基、苯基、苄基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 烷基胺基、或具有一或多個Rc 基團之經取代的C1 -C6 烷基、苯基或苄基；及Rb 為氫、羥基、或具有一或多個Rc 基團之經取代的C1 -C6 烷基、苯基或苄基；其中Rc 為鹵素、氰基、硝基、疊氮基、苯基、苄基、C(=O)Rd 、C(=O)ORd 、C(=O)NRd Rd 、ORd 、OC(=O)Re 、OC(=O)ORe 、OC(=O)NRd Rd 、OC1 -C6 烷基ORd 、OC1 -C6 烷基NRd Rd 、SRd 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、S(=O)2 NRd Rd 、CRd =NRd 、NRd Rd 、NRd C(=O)Re 、NRd C(=O)ORe 、NRd C(=O)NRd Rd 、NRd C(=NRd )NRd Rd 、NRd S(=O)2 Re 、NRd ORd 、NRd C1 -C6 烷基NRd Rd 或NRd C1 -C6 烷基ORd ；其中Rd 為氫或Re ；Re 為苯基、苄基、C1 -C6 烷基、磷醯基、或具有一或多個羥基、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基之經取代的苯基、苄基或C1 -C6 烷基；及m為0、1或2；R2 為氫、C1 -C8 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、C1 -C6 羥烷基、氰基、胺基、醯胺基；具有一或二個C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基或氰基之經取代的胺基或醯胺基；或未經取代或經取代的環烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡基、苯基、苄基、咪唑基、嗎福啉基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吡唑酮基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、側氧二唑基、噻二唑基、吲唑基、吡咯啶基、色酮基、哌啶基、嗎福啉乙基、二氫吡唑基或具有一、二或三個磺醯胺基之(CH2 )p U，其中p為0、1或2；及U為嗎福林基、 或;R14 、R15 、及R16 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C8 烷基、環烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、C1 -C6 羥烷基、氰基、硫烷基、碸基、亞碸基、磺醯胺基、尿素、胺基甲酸酯、碳酸酯、羰基、胺基、醯胺基、羧基、羧基酯、具有一或二個C1 -C3 烷基之經取代的胺基、醯胺基、羧基或羧基酯；或R14 、R15 及R16 之任何二個并合在一起以形成一飽和或不飽和的雜單環或雜雙環；R3 及R3’ 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C8 -C14 雙環烷基、C3 -C10 環烯基、C8 -C14 雙環烯基、C3 -C7 雜環烷基、C7 -C10 雜雙環烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、疊氮基、胺基；具有一或多個Rf 取代基之經取代的C1 -C6 羥烷基、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C8 -C14 雙環烷基、C3 -C10 環烯基、C8 -C14 雙環烯基、C3 -C7 雜環烷基或C7 -C10 雜雙環烷基；苯基、萘基、苄基、C5 -C10 雜芳基；或具有一或多個Rf 取代基之經取代的苯基、萘基、苄基或C5 -C10 雜芳基；其中Q1 為N或CR4 ；Q2 為N或CR5 ；Q3 為N或CR6 ；Q4 為N或CR7 ；R4 、R5 、R6 及R7 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C8 -C14 雙環烷基、C3 -C10 環烯基、C8 -C14 雙環烯基、C3 -C7 雜環烷基、C7 -C10 雜雙環烷基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、疊氮基、胺基；具有一或多個Rh 基團之經取代的C3 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C8 -C14 雙環烷基、C3 -C10 環烯基、C8 -C14 雙環烯基、C3 -C7 雜環烷基或C7 -C10 雜雙環烷基；苯基、萘基、苄基、C5 -C10 雜芳基；具有一或多個Rh 取代基之經取代的苯基、萘基、苄基或C5 -C10 雜芳基；C(=O)Ri 、C(=O)ORi 、C(=O)NRi Ri 、ORi 、OC(=O)Rj 、OC(=O)ORj 、OC(=O)NRi Ri 、OC1 -C6 烷基ORi 、OC1 -C6 烷基NRi Ri 、SRi 、S(=O)Rj 、S(=O)2 Rj 、S(=O)2 NRi Ri 、CRi =NRi 、NRi Ri 、NRi C(=O)Rj 、NRi C(=O)ORj 、NRi C(=O)NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、NRi S(=O)2 Rj 、NRi ORi 、NRi C1 -C6 烷基NRi Ri 或NRi C1 -C6 烷基ORi ；或R4 、R5 、R6 及R7 之任何二個并合在一起以形成一飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員雜單環，或一選擇性經氮、氧或硫基團單、二、三或四取代之飽和、部分飽和或不飽和的6、7、8、9、10或11員雜雙環；其中Rf 及Rh 各者各自獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C5 雜環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、疊氮基、硝基、氰基、苯基、苄基、C(=O)Ri 、C(=O)ORi 、C(=O)NRi Ri 、ORi 、OC(=O)Rj 、OC(=O)ORj 、OC(=O)NRi Ri 、OC1 -C6 烷基ORi 、OC1 -C6 烷基NRi Ri 、SRi 、S(=O)Rj 、S(=O)2 Rj 、S(=O)2 NRi Ri 、CRi =NRi 、NRi Ri 、NRi C(=O)Rj 、NRi C(=O)ORj 、NRd C(=O)NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、NRi S(=O)2 Rj 、NRi ORi 、NRi C1 -C6 烷基NRi Ri 或NRi C1 -C6 烷基ORi ；及Ri 為氫或Rj ；Rj 為苯基、苄基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C5 雜環烷基、磷醯基、或具有一或多個羥基、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基之經取代的苯基、苄基或C1 -C6 烷基。
根據本發明的另一個觀點，已提供一種藥學組成物，其包含式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物作為活性成份，其用來防止及治療與類香草精受體之拮抗活性相關的疾病。
根據本發明的進一步觀點，已提供一種用來在哺乳動物中防止或治療與類香草精受體之拮抗活性相關的疾病之方法，其包括將式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物給藥至該哺乳動物。
 較佳實施例之詳細說明
根據本發明的式(I)之化合物可為下列化合物較佳，其中：R1 為氫；R2 為(CH2 )p U，其中p為0、1或2；及U為嗎福啉基或；R14 、R15 及R16 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C2 烷基、C2 -C3 烯基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 鹵烷氧基、鹵素、羥基或C1 -C6 羥烷基；R3 及R3’ 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C3 羥烷基或C1 -C3 烷氧基；及Q1 為CR4 ；Q2 為CR5 ；Q3 為CR6 ；及Q4 為CR7 ；R4 、R5 、R6 及R7 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 鹵烷氧基、鹵素、羥基或氰基。
根據本發明的式(I)之化合物可為下列化合物更佳，其中：R1 為氫；R2 為(CH2 )p U，其中p為0；及U為；R14 、R15 及R16 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C2 烷基、C2 -C3 烯基、C1 -C2 烷氧基或鹵素；R3 及R3’ 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C3 羥烷基或C1 -C3 烷氧基；及Q1 為CR4 ；Q2 為CR5 ；Q3 為CR6 ；Q4 為CR7 ；R4 、R5 、R6 及R7 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 鹵烷氧基、鹵素、羥基或氰基。
在本發明中有用的較佳化合物選自於由下列所組成之群：8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；6-[8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基]-吡啶-3-基-甲醇；4-(3-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(5-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-3-基甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；(S)-(8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-2-(3-(氫甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；(S)-(8-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-(8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-2-(3-(羥甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(S)-(8-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-(8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-(8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-(8-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；2-[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-8-基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈；(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；2-[(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-8-基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈；(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]；(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]；(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]；(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]；及(S)-8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]。
在本發明中有用的更佳化合物選自於由下列所組成之群；[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；及[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇。
下列合成方法1至4僅為該方法之例證，藉此可製備本發明的式(1)之化合物且不想要限制本發明的範圍。
特別是，式(1a)之化合物可根據顯示在反應方法1中的方法製備。於此之後，如下詳細地描述本發明的方法之步驟。
在反應方法1中，R17 為選自於下列的一或二個取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯丙基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基氧基、C1 -C6 鹵烷基及氰基；及R18 為選自於下列的一或二個取代基：氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯丙基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥烷基及C1 -C6 鹵烷基。
如顯示在反應方法1中，於步驟1)中，式(3)之化合物可藉由在有機溶劑中，於鹽酸存在下，反應式(2)之化合物製備。在步驟1中所使用的有機溶劑之實施例包括甲醇、乙醇等等。上述反應可在加熱迴流下進行16至24小時。
在步驟2)中，式(4)之化合物可藉由在有機溶劑中，於Pd/C觸媒存在下，在氫反應器中還原式(3)之化合物製備。在步驟2)中所使用的有機溶劑之實施例包括甲醇、乙醇等等。可使用的Pd/C觸媒量之範圍從5至10重量%，以式(3)之化合物的總重量為準。上述反應可在室溫下進行2至5小時。
在步驟3)中，式(5)之化合物可藉由在鹼(諸如K2 CO3 )下反應式(4)之化合物與二溴乙烷製備。可使用的二溴乙烷量之範圍為每1莫耳的式(4)之化合物從1.1至1.2莫耳。上述反應可在加熱迴流下進行2至3小時。
在步驟4)中，式(6)之化合物可藉由反應式(5)之化合物與氫氧化鋰單水合物製備。可使用的氫氧化鋰單水合物量之範圍為每1莫耳的式(5)之化合物從2至3莫耳。上述反應可在室溫下進行6至8小時。
在步驟5)中，式(1a)之化合物可藉由在溶劑中，於鹼下，縮合式(6)之化合物與式(7)之化合物及六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基，以獲得一醯胺化合物(如為中間物)，並在醋酸下環化所產生的醯胺化合物(沒有進一步純化)以獲得式(1a)之化合物來製備。式(7)之化合物可根據習知的方法製備或從商業供應者購得。可使用的式(7)之化合物量為每1莫耳的式(6)之化合物1莫耳。在步驟5)中所使用的鹼之實施例包括二異丙基乙基胺，及溶劑的實施例包括二甲基甲醯胺。縮合可在室溫下進行16至24小時，及環化可在溫度70至75℃下進行2至4小時。
式(1b)之化合物可根據顯示在反應方法2中之方法製備。
在反應方法2中，R17 及R18 具有與上述定義相同的意義。
如顯示在反應方法2中，式(1b)之化合物可藉由在有機溶劑中，於觸媒及配位基存在下，在鹼下，反應從反應方法1所獲得的式(1a)之化合物與式(8)之化合物製備。
式(8)之化合物可根據習知的方法製備或可從商業供應者購得。可使用的式(8)之化合物量為每1莫耳的式(1a)之化合物1莫耳。所使用的觸媒之實施例包括Pd(OAc)2 。所使用的配位基之實施例包括2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘。所使用的鹼之實施例包括Cs2 CO3 。所使用的有機溶劑之實施例包括甲苯、1,4-二氧六圜等等。該反應可在溫度90至110℃下進行12至18小時(馬克(Mark)M.虎迫(Hooper)等人，有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)，68，2861(2003))。
式(1c)之化合物可根據顯示在反應方法3中的方法製備。
在反應方法3中，U為嗎福啉基或吡啶基，p為1或2及R17 具有與上述定義相同的意義。
如顯示在反應方法3中，式(1c)之化合物可藉由在有機溶劑中，於碘化鉀存在下，在鹼(諸如K2 CO3 )下，使用微波，讓從反應方法1所獲得的式(1a)之化合物與式(9)之化合物反應製備(喬安(Juan)L.羅美拉(Romera)等人，四面體快報(Tetrahedron Letter)，45，8797(2004))。該有機溶劑之實施例包括二甲基甲醯胺。該反應可在溫度100至120℃下進行5至30分鐘。
式(1d)之化合物可根據顯示在反應方法4中的方法製備。
在反應方法4中，R17 具有與上述定義相同的意義。
如顯示在反應方法4中，於步驟(1)中，式(10)之化合物可藉由在有機溶劑中，於硫酸存在下，反應式(2)之化合物製備。該有機溶劑的實施例包括甲醇、乙醇等等。該反應可在加熱迴流下進行16至24小時。
在步驟(2)中，式(11)之化合物可藉由在有機溶劑中，於Pd/C觸媒下，使用氫反應器還原式(10)之化合物製備。可在與於反應方法1之步驟2)中所描述相同的條件下進行還原。
在步驟(3)中，式(12)之化合物可藉由在鹼(諸如K2 CO3 )下反應式(11)之化合物與二溴乙烷製備。該反應可在加熱迴流下進行2至3小時。
在步驟(4)中，式(14)之化合物可藉由在有機溶劑中，於觸媒及配位基存在下，在鹼下，反應式(12)之化合物與式(13)之化合物製備。式(13)之化合物可根據習知的方法製備或可從商業供應者購得。可使用的式(13)之化合物量為每1莫耳的式(12)之化合物1莫耳。至於在步驟4)中所使用的觸媒及配位基之實施例，可各別列舉出Pd(OAc)2 及2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘。所使用的鹼之實施例包括Cs2 CO3 。所使用的有機溶劑之實施例包括甲苯、1,4-二氧六圜等等。該反應可在溫度90至110℃下進行12至18小時。
在步驟(5)中，式(15)之化合物可藉由在有機溶劑(諸如甲醇)中反應式(14)之化合物與氫氧化鈉製備。可使用的氫氧化鈉量之範圍為每1莫耳的式(14)之化合物從1.5至3莫耳。上述反應可在60℃下進行3小時。
在步驟(6)中，式(1d)之化合物可藉由在溶劑中，於鹼下，縮合式(15)之化合物與式(7)之化合物及六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基以獲得一醯胺化合物(如為中間物)，及環化所產生的醯胺化合物(沒有進一步純化)以獲得式(1d)之化合物來製備。可使用的式(7)之化合物量為每1莫耳的式(15)之化合物1.1莫耳。該縮合及環化可在與於反應方法1之步驟5)中所描述相同的條件下進行。
式(1e)之化合物可根據顯示在反應方法5中的方法來製備。
在反應方法5中，R17 及R18 具有與上述定義相同的意義。
如顯示在反應方法5中，在步驟(a)中，式(16)之化合物可藉由在有機溶劑中，於氯甲氧基乙氧基甲烷存在下，在鹼(諸如K2 CO3 )下反應式(10)之化合物製備。該有機溶劑的實施例包括二甲基甲醯胺。該反應可在室溫下進行2小時。
在步驟(b)及(b’)中，式(11)及(17)之化合物可藉由在與於反應方法1之步驟2)中所描述相同的條件下，各別還原式(10)及(16)之化合物獲得。
在步驟(c)及(c’)中，式(18)及(19)之化合物可藉由在有機溶劑中，於觸媒及配位基存在下，在鹼(諸如Cs2 CO3 )下，反應式(11)及(17)之化合物與式(8)之化合物製備。至於在步驟(c)中所使用的觸媒及配位基之實施例，可各別列舉出Pd(OAc)2 及2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘。該有機溶劑的實施例包括甲苯、1,4-二氧六圜等等。可使用的式(11)及(17)之化合物量為每1莫耳的式(8)之化合物1至1.2莫耳。該反應可在溫度90至110℃下進行12至18小時。
在步驟(d)中，式(19)之化合物可藉由在有機溶劑中，於鹽酸存在下，反應式(18)之化合物製備。在步驟1中所使用的有機溶劑之實施例包括甲醇等等。上述反應可在室溫下進行24小時。
在步驟(e)中，式(21)之化合物可藉由在有機溶劑中，於鹼下反應式(19)之化合物與式(20)之化合物製備。式(20)之化合物可根據習知的方法製備或從商業供應者購得。可使用的式(20)之化合物量為每1莫耳的式(19)之化合物1至1.2莫耳。在步驟(e)中所使用的鹼之實施例包括K2 CO3 ，及溶劑之實施例包括二甲基甲醯胺。該反應可在室溫下進行12至16小時。
在步驟(f)中，式(22)之化合物可藉由在有機溶劑中，於鹼下，在100℃下進一步反應式(21)之化合物2至5小時製備。該鹼的實施例包括K2 CO3 ，及該溶劑的實施例包括二甲基甲醯胺。
在步驟(g)中，式(24)之化合物可藉由在有機溶劑(諸如甲醇)中，於氫氧化鈉存在下，在60℃下反應式(22)之化合物3小時製備。
在步驟(h)中，式(1e)之化合物可藉由在與於反應方法1的步驟5)中所描述相同之條件下縮合式(23)之化合物與式(7)之化合物以獲得一醯胺化合物，及環化所產生的醯胺化合物以獲得式(1e)之化合物來製備。
式(1f)之化合物可根據顯示在反應方法6中的方法來製備。
在反應方法6中，R17 及R18 具有與上述定義相同的意義。
如顯示在反應方法6中，在步驟A中，式(24)之化合物可藉由在有機溶劑(諸如四氫呋喃)中，於碘甲烷存在下，在鹼性狀態下反應式(22)之化合物製備。該鹼的實施例包括NaH。該反應可在0℃下加入鹼之後於室溫下進行2小時。
在步驟B中，式(25)之化合物可藉由在有機溶劑(諸如甲醇)中，於氫氧化鈉存在下，在60℃下反應式(24)之化合物3小時來製備。
在步驟C中，式(1f)之化合物可藉由在與於反應方法1之步驟5)中所描述相同的條件下縮合式(25)之化合物與式(7)之化合物以獲得一醯胺化合物，及環化所產生的醯胺化合物以獲得式(1f)之化合物來製備。
如上述顯示，式(1)之化合物可為鹽形式，特別是藥學可接受的鹽。合適於使用在本發明中之藥學可獲得的鹽有典型在技藝中所使用的那些(諸如酸加成鹽)，且包括在文獻(J. Pharm. Sci.，66，1(1977))中所揭示的那些。合適於使用在本發明中之藥學可接受的酸加成鹽之實施例包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、正磷酸、硫酸等等)的鹽及有機酸(諸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、甘油磷酸、乙醯水楊酸等等)的鹽。
此外，可根據習知的方法使用鹼來製備藥學可接受的金屬鹽。例如，鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽可藉由將式(1)之化合物溶解在過量的鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中，過濾掉不溶解的化合物鹽及蒸發且乾燥該過濾物獲得。就這一點而言，鈉、鉀或鈣鹽為藥學上合適的金屬鹽。此外，與金屬鹽相應之銀鹽可藉由讓鹼金屬或鹼土金屬與合適的銀鹽(例如，硝酸鹽)反應獲得。
式(1)之化合物之藥學不能接受的鹽或溶劑化物可有用地作為用來製備式(1)之化合物之藥學可接受的鹽或溶劑化物或用來製備式(1)之化合物它們本身的中間物。
本發明之苯并苯并咪唑衍生物包括藥學可接受的鹽和可從其製備之溶劑化物及水合物，及其立體異構物。該溶劑化物、水合物及立體異構物可根據習知方法從式(1)之化合物製備。
式(1)之化合物可製備成結晶或非結晶形式。若為結晶時，該化合物可任意地經水合或溶劑化。在本發明之範圍中包括具有任意數量的水分子之化合物和化學計量的水合物。合適於使用在本發明中之溶劑化物包括化學計量及非化學計量的溶劑化物二者。
咸信，因為它們擁有對抗類香草精受體-1之拮抗活性，式(1)的苯并苯并咪唑衍生物具有使用來防止及治療與其相關的適應證之潛力。
因此，本發明亦提供一種藥學組成物，其包含式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物作為活性成份，其有用地用來防止及治療與類香草精受體-1之拮抗活性相關的疾病。
本發明提供一種用來在哺乳動物中防止或治療對類香草精受體-1之拮抗在其治療上有幫助的適應證之方法，其包括將式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物給藥至該哺乳動物。
再者，本發明提供一種用來在哺乳動物中抑制類香草精受體-1之方法，其包括將式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物給藥至該哺乳動物。
如於本文中所使用，名稱“與類香草精受體-1之拮抗活性相關的疾病”指為需要治療以抑制類香草精受體-1的活性之急性或慢性疾病，及典型的疾病包括疼痛，諸如急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、關節痛；神經病變；神經元損傷；糖尿病性神經病變；神經性病症；神經性皮炎；中風；膀胱過敏症；肥胖；刺激性腸症候群；呼吸障礙，諸如咳嗽、氣喘及慢性阻塞性肺疾；燒傷；牛皮癬；癢；嘔吐；皮膚、眼睛及黏膜之刺激；及炎性疾病，諸如逆流性食道炎、胃十二指腸潰瘍及炎性腸道疾病。
本發明之藥學組成物通常經配製以根據標準醫藥實施用於口服或非口服給藥。及這些調配物可包括上述活性成份，且與添加劑(諸如藥學可接受的載劑、佐藥或稀釋劑)組合。該或劑之作為例證但是非為限制的實施例包括生理鹽液、聚乙二醇、乙醇、蔬菜油及肉豆蔻酸異丙酯。該稀釋劑之作為例證但是非為限制的實施例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸。例如，式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物可溶解在油、丙二醇或通常使用於注射劑之製備的其它溶劑中。對局部使用來說，本發明之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物可配製成軟膏或乳膏。
下列將提供調配物方法及載劑之描述，但其不意欲限制本發明。
雖然本發明的式(I)之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物它們本身為VR1拮抗劑，但不排除其在細胞內環境之經修改的形式或其代謝物作用為是醫藥活性的原由之有效原理的可能性。
本發明之化合物的藥學劑型形式包括單獨為本發明之化合物之藥學可接受的鹽或溶劑化物，或與已合適地向那裏限制或調集之其它藥學活性化合物組合。
對注射劑之製備來說，本發明之化合物或藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物可溶解、懸浮或乳化在水性溶劑(諸如生理鹽液、5%右旋糖等等)或非水性溶劑(諸如合成的脂肪酸甘油酯、長鏈脂肪酸酯、丙二醇等等)中。本發明之調配物可包括習知的添加劑，諸如溶解劑、等滲壓劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑及防腐劑。
可由熟習該項技術者依患者的狀態及體重、疾病的嚴重性、劑形及給藥途徑與週期，合適地選擇本發明之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物之給藥劑量。為了有效治療，本發明之化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物的給藥劑量從一天0.0001至100毫克/體重公斤，及較佳的劑量從一天0.001至100毫克/體重公斤。該給藥可一天一次或以分配方式一天進行許多次。
根據給藥方法，該藥學組成物可包含量從0.001至99重量%之本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構物，且量從0.01至60重量%較佳。
本發明之藥學組成物可經由多種途徑給藥至哺乳動物，諸如老鼠、大白鼠、家畜、人類等等。可預期全部的給藥型式，包括例如口服給藥、直腸給藥，或靜脈內、肌肉內、皮下、子宮內膜內或腦室內注射。
本發明進一步描述及闡明在下列所提供的製備實施例及實施例中，但是其不想要限制本發明之範圍。
實施例1：4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺(化合物1a)之製備 (1-1)2-羥基-3-硝基苯甲酸乙基酯(化合物3)之製備
將10.0克(55毫莫耳)的2-羥基-3-硝基苯甲酸溶解在100毫升的乙醇中。向那裏逐滴加入2毫升的強鹽酸及在熱-迴流下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗該經稀釋的溶液，然後在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯：己烷=1：4)，以獲得標題化合物(10.0克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.15(d，2H，J=8.1赫茲)，7.00(t，1H，J=8.1赫茲)，4.47(q，2H，J=7.1赫茲)，1.45(t，3H，J=7.1赫茲)
(1-2)3-胺基-2-羥基苯甲酸乙基酯(化合物4)之製備
將8.4克(40毫莫耳)在(1-1)中獲得之2-羥基-3-硝基苯甲酸乙基酯加入至100毫升的甲醇。向那裏加入0.84克5%的Pd/C及填充氫氣，接著在室溫下攪拌5小時。向那裏加入0.5克的甲酸銨，填充氫氣及在室溫下進一步攪拌該混合物24小時。讓所產生的產物過濾過矽藻土以移除觸媒及在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(7.2克，99%)。
(1-3)3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸乙基酯(化合物5) 之製備
將3.6克(20毫莫耳)在(1-2)中獲得的3-胺基-2-羥基苯甲酸乙基酯溶解在30毫升之二甲基甲醯胺中。向那裏加入5.5克(40毫莫耳)的K2 CO3 ，接著在室溫下攪拌10分鐘。將1.9毫升(22毫莫耳)的二溴乙烷逐滴加入至該反應混合物及在熱-迴流下攪拌3小時。將所獲得的產物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗該經稀釋的溶液。所產生的殘餘物在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(3.7克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.15(dd，1H，J=7.2,2.2赫茲)，6.78-6.70(m，2H)，4.43-4.30(m，4H)，3.44(t，2H，J=4.5赫茲)，1.36(t，3H，J=7.1赫茲)
(1-4)3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸(化合物6)之製備
將2.1克(10毫莫耳)的3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸乙基酯溶解在10毫升的四氫呋喃與10毫升的蒸餾水之混合物中。向那裏加入0.85克(20毫莫耳)的氫氧化鋰單水合物及在室溫下攪拌8小時。在減壓下濃縮該反應混合物，接著以醋酸乙酯稀釋。該經稀釋的溶液以1N鹽酸溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥。所產生的產物在減壓下濃縮及以醋酸乙酯/己烷結晶，以獲得標題化合物(1.6克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.52(dd，1H，J=7.8,1.6赫茲)，6.90(t，1H，J=7.8赫茲)，6.81(dd，1H，J=7.9,1.6赫茲)，4.50(t，2H，J=4.5赫茲)，3.55(t，2H，J=4.5赫茲)
(1-5)4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺(化合物1a)之製備
將3.6克(20毫莫耳)在(1-4)中獲得的3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸溶解在50毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入3.3克(20毫莫耳)的4-三級丁基苯-1,2-二胺、7毫升(40毫莫耳)的二異丙基乙基胺及11克(30毫莫耳)的六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基，及在室溫下攪拌3小時。該反應混合物以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。將所產生的殘餘物溶解在醋酸酯/甲苯(45毫升/5毫升)中及在70℃下攪拌4小時，接著冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將濃縮物溶解在醋酸乙酯中及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所獲得的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯：己烷=1：1)，以獲得標題化合物(5.2克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.87(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.67(d，1H，J=1.6赫茲)，7.58(d，1H，J=8.4赫茲)，7.35(dd，1H，J=8.6,1.8赫茲)，6.86(t，1H，J=7.7赫茲)，6.68(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，4.53(t，2H，J=4.5赫茲)，3.54(t，2H，J=4.5赫茲)，1.39(s，9H)
實施例2：8-(6-三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (化合物1a)之製備
重覆實施例1之程序，除了在(1-5)中使用4-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(5.75克，90%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.88(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.70-7.45(m，2H)，7.27(dd，1H，J=8.7,1.8赫茲)，6.94(t，1H，J=7.8赫茲)，6.70(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，4.53(t，2H，J=4.5赫茲)，3.55(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例3：8-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (化合物1a)之製備
重覆實施例1之程序，除了在(1-5)中使用4-溴苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(6.1克，92%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.89(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.79(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(dd，1H，J=8.7,1.7赫茲)，6.94(t，1H，J=7.8赫茲)，6.70(dd，1H，J=7.8，1.5赫茲)，4.54(t，2H，J=4.5赫茲)，3.57(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例4：8-[6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (化合物1a)之製備
重覆實施例1之程序，除了在(1-5)中使用4-氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(5.1克，89%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.89(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.63-7.53(m，2H)，7.21(dd，1H，J=8.7,2.0赫茲)，6.93(t，1H，J=7.8赫茲)，6.70(dd，1H，J=7.8，1.5赫茲)，4.54(t，2H，J=4.5赫茲)，3.57(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例5：8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 化合物1a)之製備
重覆實施例1之程序，除了在(1-5)中使用4,5-二氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(6.1克，95%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.86(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.72(s，2H)，6.93(t，1H，J=7.9赫茲)，6.71(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，4.54(t，2H，J=4.5赫茲)，3.57(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例6：8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
將3.1克(10毫莫耳)在實施例1中獲得的4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺(化合物1a)溶解在10毫升的甲苯中。向那裏加入1.5克(10毫莫耳)的2,3-二氯吡啶(化合物8)、0.1克(0.5毫莫耳)的Pd(OAc)2 、0.5克(0.8毫莫耳)的2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘及4.6克(14毫莫耳)的Cs2 CO3 ，並在90℃下攪拌12小時。將該反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋。所產生的產物以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=2/3)，以獲得標題化合物(4.0克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.38(dd，1H，J=4.8,1.5赫茲)，8.15(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.79(dd，1H，J=7.9,1.8赫茲)，7.36(dd，1H，J=8.5,1.8赫茲)，7.11(m，1H)，6.93(t，1H，J=8.0赫茲)，6.01(dd，1H，J=8.0,1.5赫茲)，4.68(t，2H，J=4.5赫茲)，3.96(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例7：8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4J (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用2-氯-3-三氟甲基吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.0克，88%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.72(dd，1H，J=4.8,1.6赫茲)，8.16-8.11(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，6.88(t，1H，J=8.1赫茲)，6.35(dd，1H，J=8.1,1.6赫茲)，4.67(t，2H，J=4.5赫茲)，3.79(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例8：8-(6-三級丁基-1H- 苯并咪唑-2-基)-4-( 5-三氟甲基 -吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用2-氯-5-三氟甲基-吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(3.8克，84%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.56(s，1H)，8.35(d，1H，J=7.9赫茲)，7.70(dd，1H，J=8.9,2.4赫茲)，7.45-7.33(m，3H)，7.08(t，1H，J=8.0赫茲)，4.60(t，2H，J=4.5赫茲)，4.36(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例9：8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用2,3-二氯-5-三氟甲基-吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.6克，94%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.58(s，1H)，8.26(d，1H，J=7.1赫茲)，7.97(d，1H，J=2.2赫茲)，7.37(dd，1H，J=8.5,1.7赫茲)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，6.71(dd，1H，J=8.0,1.5赫茲)，4.70(t，2H，J=4.5赫茲)，4.06(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例10：8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用2-氯-5-甲基-吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(3.7克，92%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.16(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，8.17(d，1H，J=2.2赫茲)，7.40-7.34(m，3H)，7.17(d，1H，J=8.5赫茲)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.55(t，2H，J=4.5赫茲)，4.19(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)，1.40(s，9H)
實施例11：8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1h)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用2,3,5-三氯吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.1克，90%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.32(d，1H，J=2.3赫茲)，8.16(t，1H，J=6.6赫茲)，7.80(d，1H，J=2.4赫茲)，7.45-7.33(m，2H)，6.94(t，1H，J=8.1赫茲)，6.59(d，1H，J=8.0赫茲)，4.70(t，2H，J=4.5赫茲)，3.94(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例12：8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用2-氯吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(3.3克，87%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.34(dd，1H，J=4.9,1.7赫茲)，8.25(dd，1H，J=7.9,1.6赫茲)，7.58-7.51(m，2H)，7.41(dd，1H，J=8.0，1.5赫茲)，7.36(dd，1H，J=8.5,1.7赫茲)，7.26(d，1H，J=8.6赫茲)，7.02(t，1H，J=8.0赫茲)，6.84(m，1H)，4.56(t，2H，J=4.5赫茲)，4.25(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例13:4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4I (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用5-溴-2-氯吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.2克，91%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.35(d，1H，J=2.4赫茲)，8.28(dd，1H，J=1.5赫茲)，7.61(dd，1H，J=11.5,2.6赫茲)，7.39-7.35(m，2H)，7.19(d，1H，J=9.0赫茲)，7.04(t，1H，J=8.0赫茲)，4.56(t，2H，J=4.5赫茲)，4.23(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例14：8-(5-三鰱丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用2,5-二氯吡啶取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(3.6克，87%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.29-8.26(m，2H)，7.49(dd，1H，J=8.9,2.6赫茲)，7.40-7.34(m，2H)，7.23(d，1H，J=8.7赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，4.56(t，2H，J=4.5赫茲)，4.23(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例15：6-[8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-苯并[1,4] -4-基]-吡啶-3-基-甲醇(化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用(6-氯吡啶-3-基)甲醇取代在實施例6中的2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(3.9克，93%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.33(d.1H，J=2.2赫茲)，8.22(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.68(s，1H)，7.58(dd，1H，J=8.6,2.4赫茲)，7.40-7.33(m，2H)，7.25(d，1H，J=8.0赫茲)，7.01(t，1H，J=8.0赫茲)，4.55(t，2H，J=4.5赫茲)，4.23(t，2H，J=4.5赫茲)，1.41(s，9H)
實施例16：4-(3-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]取代在實施例6中之4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺以獲得標題化合物(4.0克，94%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.39(dd，1H，J=4.8,1.7赫茲)，8.13(d，1H，J=7.9赫茲)，7.80(dd，1H，J=7.9,1.7赫茲)，7.61-7.49(m，1H)，7.13(m，1H)，6.96(t，1H，J=8.0赫茲)，6.65(d，1H，J=8.0赫茲)，4.70(t，2H，J=4.5赫茲)，3.98(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例17：8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了各別使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]及2-氯-3-三氟甲基吡啶取代在實施例6中的4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺及2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.2克，91%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：10.82(s，1H)，8.73(s，1H)，8.19-8.08(m，3H)，7.84(d，1H，J=8.4赫茲)，7.60-7.39(m，3H)，6.91(t，1H，J=8.0赫茲)，6.39(d，1H，J=7.9赫茲)，4.70(t，2H，J=4.5赫茲)，3.89(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例18：4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了各別使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 及2,3,5-三氯吡啶取代在實施例6中的4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺及2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.1克，89%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.33(d，1H，J=2.3赫茲)，8.16(d，1H，J=7.7赫茲)，8.10(s，1H)，7.81(d，1H，J=2.3赫茲)，7.61-7.50(m，2H)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，6.64(d，1H，J=8.4赫茲)，4.70(t，2H，J=4.5赫茲)，3.96(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例19：4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了各別使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]及5-溴-2-氯吡啶取代在實施例6中的4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺及2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.3克，91%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.36(d，1H，J=2.3赫茲)，8.28(dd，1H，J=7.9,1.4赫茲)，8.11(s，1H)，7.63(dd，1H，J=8.9,2.5赫茲)，7.55-7.49(m，2H)，7.44(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，7.18(d，1H，J=8.9赫茲)，7.07(t，1H，J=8.0赫茲)，4.59(t，2H，J=4.5赫茲)，4.24(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例20：4-(5-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了各別使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]及2,5-二氯吡啶取代在實施例6中的4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺及2,3-二氯吡啶以獲得標題化合物(4.0克，92%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.29-8.24(m，2H)，8.11(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.61-7.49(m，2H)，7.43(dd，1H，J=8.0,1.4赫茲)，7.21(d，1H，J=9.1赫茲)，7.07(t，1H，J=8.0赫茲)，4.60(t，2H，J=4.5赫茲)，4.24(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例21：8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用8-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]取代在實施例6中的4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺以獲得標題化合物(4.0克，94%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.39(dd，1H，J=4.8,1.6赫茲)，8.10(dd，1H，J=7.9,1.6赫茲)，7.80(dd，1H，J=7.9，1.6赫茲)，7.67(s，1H)，7.37(m，1H)，7.14(m，1H)，6.94(t，1H，J=8.1赫茲)，6.63(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，4.69(t，2H，J=4.5赫茲)，3.98(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例22：8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1b)之製備
重覆實施例6之程序，除了使用8-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]取代在實施例6中的4-(5-三級丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺以獲得標題化合物(3.7克，94%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.38(dd，1H，J=4.8,1.7赫茲)，8.10(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.79(dd，1H，J=7.9,1.6赫茲)，7.13-7.08(m，1H)，6.94(t，1H，J=8.0赫茲)，6.62(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，4.68(t，2H，J=4.5赫茲)，3.97(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例23：8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(2-嗎福啉-3-基-乙基)-3-4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1c)之製備
將4.5克(14毫莫耳)的8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4](化合物1a)溶解在100毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入1.3克(7毫莫耳)的4-(2-氯乙基)嗎福啉、0.58克(3.5毫莫耳)的碘化鉀及0.97克(7毫莫耳)的K2 CO3 ，接著在110℃下照射微波10分鐘。該反應混合物在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋。所產生的產物以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/1)以獲得標題化合物(2.8克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.87(s，1H)，7.82(dd，1H，J=8.0,1.6赫茲)，7.58(s，1H)，7.00(t，1H，J=8.2赫茲)，6.79(dd，1H，J=8.2,1.7赫茲)，4.50(t，2H，J=4.5赫茲)，3.79-3.65(m，4H)，3.57(t，2H，J=4.5赫茲)，2.63-2.45(m，6H)，2.30(t，2H，J=4.7赫茲)
實施例24：8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-3-基-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1c)之製備
重覆實施例23之程序，除了使用3-氯甲基吡啶取代在實施例23中的4-(2-氯乙基)福啉以獲得標題化合物(2.5克，87%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.61-8.55(m，2H)，7.87(dd，1H，J=4.8,1.5赫茲)，7.64(d，1H，J=8.0赫茲)，7.32-7.27(m，1H)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，6.77(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，4.59-4.52(m，4H)，3.53(t，2H，J=4.5赫茲)
實施例25：4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪 唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1c)之製備 (25-1)2-羥基-3-硝基苯甲酸甲基酯(化合物10)之製備
將20克(109毫莫耳)的2-羥基-3-硝基苯甲酸溶解在150毫升的甲醇中。向那裏逐滴加入7毫升的強硫酸。在熱-迴流下攪拌該混合物24小時。將混合物冷卻至0℃，過濾及清洗，接著在真空下乾燥，以獲得標題化合物(20克，93%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.14(d，2H，J=8.0赫茲)，7.00(t，1H，J=8.1赫茲)，3.89(s，3H)
(25-2)3-胺基-2-羥基苯甲酸甲基酯(化合物11)之製備
將10克(51毫莫耳)在(25-1)中獲得的2-羥基-3-硝基苯甲酸甲基酯溶解在100毫升的甲醇中。向那裏加入1.0克5%的Pd/C，填充氫氣及在室溫下攪拌24小時。將該反應混合物過濾過矽藻土以移除觸媒，接著在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(8.4克，99%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.29(d，1H，J=7.7赫茲)，6.93(d，1H，J=7.7赫茲)，6.71(t，1H，J=7.9赫茲)，3.88(s，3H)
(25-3)3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸甲基酯(化合物12)之製備
將1.8克(10毫莫耳)在(25-2)中獲得的3-胺基-2-羥基苯甲酸甲基酯溶解在15毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入0.28克(20毫莫耳)的K2 CO3 及在室溫下攪拌10分鐘。將0.95毫升(11毫莫耳)的二溴乙烷逐滴加入至該反應混合物，接著在熱-迴流下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌。讓所產生的殘餘物在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(1.8克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.16(dd，1H，J=7.2，2.1赫茲)，6.77-6.70(m，2H)，3.87(s，3H)
(25-4)4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸甲基酯(化合物14)之製備
將1.14克(5.9毫莫耳)在(25-3)中獲得的3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸甲基酯溶解在7毫升的1,4-二氧六圜中。向那裏加入0.64毫升(5.9毫莫耳)的2-氯-5-甲基吡啶、0.13克(0.59毫莫耳)的Pd(OAc)2 、0.37克(0.59毫莫耳)的2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘及3.85克(11.8毫莫耳)的Cs2 CO3 ，且在90℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾以移除Cs2 CO3 。剩餘者在減壓下濃縮，然後以醋酸乙酯稀釋，及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=2/3)以獲得標題化合物(1.5克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.15(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.36(dd，1H，J=5.7,3.3赫茲)，7.06(d，1H，J=8.5赫茲)，6.82(t，1H，J=7.9赫茲)，4.36(t，2H，J=4.5赫茲)，4.06(t，2H，J=4.5赫茲)，3.90(s，3H)，2.26(s，3H)
(25-5)4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸(化合物15)之製備
將1.3克(4.6毫莫耳)的4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸甲基酯溶解在15毫升的甲醇中。向那裏逐滴加入2毫升4N的氫氧化鈉。在60℃下攪拌該混合物3小時，然後冷卻至室溫及藉由加入8毫升1N的鹽酸溶液中和。過濾所產生的固體及以蒸餾水清洗，接著在真空下乾燥，以獲得標題化合物(1.1克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.18(d，1H，J=2.0赫茲)，7.79(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.50(dd，1H，J=8.2,1.6赫茲)，7.40(dd，1H，J=8.5,2.3赫茲)，7.09(d，1H，J=8.4赫茲)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.53(t，2H，J=4.5赫茲)，4.14(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)
(25-6)4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1c)之製備
將1.9克(11毫莫耳)的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺、3.5毫升(20毫莫耳)的二異丙基乙基胺及5.7克(15毫莫耳)的六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基加入至2.7克(10毫莫耳)在(25-5)中獲得的4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸，並在室溫下攪拌3小時。該反應混合物以醋酸乙酯稀釋、以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。將所產生的殘餘物溶解在醋酸酯/甲苯(90毫升/10毫升)中及在75℃下攪拌4小時，接著冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將濃縮物溶解在醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=2/3)，以獲得標題化合物(3.9克，94%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.23-8.18(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.16(d，1H，J=8.4赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，4.58(t，2H，J=4.5赫茲)，4.20(t，2H，J=4.5赫茲)，2.29(s，3H)
實施例26：8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用4-溴苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：8.20-8.15(m，2H)，7.40-7.36(m，3H)，7.15(d，1H，J=8.4赫茲)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.55(t，2H，J=4.5赫茲)，4.18(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)
實施例27：8-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氯-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用4-氯苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.6克，96%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：8.19-8.16(m，2H)，7.49-7.37(m，2H)，7.16(d，1H，J=8.5赫茲)，7.01(t，1H，J=8.0赫茲)，4.56(t，2H，J=4.5赫茲)，4.19(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)
實施例28：8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用4,5-二氯苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：8.18(s，1H)，8.15(d，1H，J=8.0赫茲)，7.89(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40(d，1H，J=8.2赫茲)，7.15(d，1H，J=8.4赫茲)，7.02(t，1H，J=7.9赫茲)，4.57(t，2H，J=4.5赫茲)，4.19(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)
實施例29：8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.9克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：9.52(s，1H)，8.18(d，1H，J=2.1赫茲)，7.88(dd，1H，J=7.7,1.6赫茲)，7.57(s，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.10(d，1H，J=8.4赫茲)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，4.52(t，2H，J=4.5赫茲)，4.20(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)
實 施例30：8-(4,6-雙-三氟甲基-1H苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用3,5-雙-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.5克，95%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：9.37(s，1H)，8.20-8.17(m，2H)，7.88(dd，1H，J=7.9,1.6赫茲)，7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48(dd，1H，J=8.1,1.6赫茲)，7.40(dd，1H，J=8.7,2.7赫茲)，7.11(d，1H，J=8.4赫茲)，7.01(t，1H，J=8.0赫茲)，4.52(t，2H，J=4.5赫茲)，4.17(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)
實施例31：8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.4克，89%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：9.50(s，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，1H，J=7.9赫茲)，7.62(s，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.10(d，1H，J=8.5赫茲)，7.00(t，1H，J=7.1赫茲)，4.52(t，2H，J=4.5赫茲)，4.17(t，2H，J=4.5赫茲)，2.29(s，3H)
實施例32：8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用3,5-二溴苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.7克，93%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：8.18(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.12(d，1H，J=8.7赫茲)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.57(t，2H，J=4.5赫茲)，4.19(t，2H，J=4.5赫茲)，2.28(s，3H)
實施例33：8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1d)之製備
重覆實施例25之程序，除了在(25-6)中使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺取代4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.1克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)：8.24(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，8.18(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.01(t，1H，J=8.0赫茲)，4.56(t，2H，J=4.5赫茲)，4.19(t，2H，J=4.5赫茲)，2.32(s，3H)
實施例34：[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備 (34-1)2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(化合物16)之製備
將9.9克(50毫莫耳)的2-羥基-3-硝基苯甲酸甲基酯溶解在100毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入7.6克(55毫莫耳)的K2 CO3 及6.3毫升(55毫莫耳)的氯甲氧基乙氧基甲烷，並在室溫下攪拌2小時。讓反應混合物在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋及以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液洗滌。讓所產生的殘餘物在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(14.0克，98%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.03(dd，1H，J=7.9,1.8赫茲)，7.88(dd，1H，J=8.1,1.8赫茲)，7.29(t，1H，J=8.0赫茲)，5.25(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84(t，2H，J=4.5赫茲)，3.53(t，2H，J=4.5赫茲)，3.36(s，3H)
(34-2)3-胺基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲基酯(化合物17)之製備
將5.0克(17.5毫莫耳)在(34-1)中獲得的2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲基酯溶解在50毫升的甲醇中。向那裏加入0.5克5%的Pd/C，填充氫氣及在室溫下攪拌24小時。讓反應混合物過濾過矽藻土以移除觸媒，接著在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/1)，以獲得標題化合物(4.2克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.16(dd，1H，J=7.6,1.7赫茲)，6.95(t，1H，J=7.8赫茲)，6.88(dd，1H，J=7.9,1.7赫茲)，5.17(s，2H)，4.20(bs，2H)，3.94(t，2H，J=4.5赫茲)，3.87(s，3H)，3.60(t，2H，J=4.5赫茲)，3.39(s，3H)
(34-3)2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基胺基) 苯甲酸甲基酯之製備
將1.25克(4.9毫莫耳)在(34-2)中獲得的3-胺基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲基酯溶解在10毫升的1,4-二氧六圜中。向那裏加入0.54毫升(4.9毫莫耳)的2-氯-5-甲基吡啶、0.11克(0.49毫莫耳)的Pd(OAc)2 、0.31克(0.49毫莫耳)的2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘及3.85克(9.8毫莫耳)的Cs2 CO3 ，並在90℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌。讓經清洗的物質在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。然後，讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/2)，以獲得標題化合物(1.6克，92%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.51(dd，1H，J=6.6，1.3赫茲)，8.06(s，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.14(t，1H，J=8.0赫茲)，6.80(d，1H，J=8.4赫茲)，5.22(s，2H)，3.93(t，2H，J=4.5赫茲)，3.89(s，3H)，3.61(t，2H，J=4.5赫茲)，3.36(s，3H)，2.24(s，3H)
(34-4)2-羥基-3-(5-甲基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲基酯(化合物19)之製備
將1.3克(3.7毫莫耳)的2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲基酯溶解在20毫升的甲醇中。向那裏加入2毫升6N的鹽酸溶液且在40℃下攪拌30分鐘。讓該反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，然後以醋酸乙酯稀釋及以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/2)，以獲得標題化合物(0.90克，90%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.45(dd，1H，J=8.0,1.5赫茲)，8.08(s,1H)，7.39(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，7.35(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，6.88(t，1H，J=8.0赫茲)，7.24(d，1H，J=8.4赫茲)，3.97(s，3H)，2.24(s，3H)
(34-5)(R)-3-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-2-(氧 -2-基甲氧基)苯甲酸甲基酯(化合物21)之製備
將0.85克(3.3毫莫耳)在(34-4)中獲得的2-羥基-3-(5-甲基吡啶-2基胺基)苯甲酸甲基酯溶解在10毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入1.0克(4毫莫耳)的(R)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯及0.5克(3.6毫莫耳)的K2 CO3 ，並在室溫下攪拌12小時。讓反應混合物在減壓下濃縮，然後以醋酸乙酯稀釋及以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減低溫度下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/2)，以獲得標題化合物(0.90克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 )5：7.69(dd，1H，J=8.2,1.6赫茲)，8.07(d，1H，J=2.0赫茲)，7.81(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.15(t，1H，J=8.0赫茲)，6.87(d，1H，J=8.4赫茲)，4.32-4.22(m，2H)，3.91(s，3H)，3.43-3.39(m，1H)，3.07-3.04(m，1H)，2.97(t，1H，J=9.1赫茲)，2.24(s，3H)
(34-6)(S)-3-(羥甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-羧酸甲基酯(化合物22)之製備
將0.50克(1.6毫莫耳)的(R)-3-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-2-(氧-2-基甲氧基)苯甲酸甲基酯溶解在5毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入0.28克(2.0毫莫耳)的K2 CO3 並在100℃下攪拌5小時。讓反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，然後以醋酸乙酯稀釋及以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減低溫度下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/1)，以獲得標題化合物(0.50克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.15(d，1H，J=2.0赫茲)，7.45(dd，1H，J=8.4,2.2赫茲)，7.37-7.24(m，3H)，6.81(t，1H，J=8.0赫茲)，4.49(dd，1H，J=11.1,1.5赫茲)，4.43-4.37(m，1H)，4.27(dd，1H，J=11.1,1.5赫茲)，3.89(s，3H)，3.85-3.79(m，2H)，2.30(s，3H)
(34-7)(S)-3-(羥甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸(化合物23)之製備
將3.5克(11毫莫耳)的(S)-3-(羥甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酶甲基酯溶解在40毫升的甲醇中。向那裏逐滴加入10毫升4N的氫氧化鈉溶液，在60℃下攪拌3小時並冷卻至室溫。以40毫升1N的鹽酸中和該反應混合物及過濾所產生的固體。以蒸餾水清洗經過濾的物質及在真空下乾燥，以獲得標題化合物(2.9克，87%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.18(d，1H，J=2.0赫茲)，7.70(dd，1H，J=7.9，1.5赫茲)，7.50(dd，1H，J=8.4，2.3赫茲)，7.39(dd，1H，J=8.2,1.3赫茲)，7.27(d，1H，J=8.8赫茲)，6.93(t，1H，J=8.0赫茲)，4.66(dd，1H，.1=10.8,1.4赫茲)，4.51-4.45(m，1H)，4.40(dd，1H，10.8,3.1赫茲)，3.87-3.79(m，2H)，2.31(s，3H)
(34-8)[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
將3.0克(10毫莫耳)的(S)-3-(羥甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸溶解在50毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入1.8克(11毫莫耳)的4-三級丁基苯-1,2-二胺、3.5毫升(20毫莫耳)的二異丙基乙基胺及5.7克(15毫莫耳)的六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基，並在室溫下攪拌3小時。該反應混合物以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。將所產生的殘餘物溶解在醋酸酯/甲苯(90毫升/10毫升)中並在75℃下攪拌4小時，接著冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將濃縮物溶解在醋酸乙酯中及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=2/3)，以獲得標題化合物(3.9克，92%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.17(s，1H)，8.11(d，1H，J=7.9赫茲)，7.68(s，1H)，7.59(d，1H，J=8.5赫茲)，7.49(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.38-7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，6.96(t，1H，J二8.0赫茲)，4.69(dd，1H，J二10.8,1.4赫茲)，4.52-4.48(m，1H)，4.33(dd，1H，J=10.8,3.0赫茲)，3.97-3.83(m，2H)，2.31(s，3H)，1.40(s，9H)
實施例35：[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.0克，90%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.19(d，1H，J=2.1赫茲)，8.13(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.72(dd，1H，J=10.8,1.4赫茲)，4.54-4.49(m，1H)，4.45(dd，1H，J=10.7,3.1赫茲)，3.99-3.85(m，2H)，2.32(s，3H)
實施例36：[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-溴苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.0克，88%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.18(s，1H)，8.09(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.80(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.39-7.26(m，3H)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，4.70(dd，1H，J=10.8,1.4赫茲)，4.54-4.48(m，1H)，4.43(dd，1H，J=10.8,3.1赫茲)，3.97-3.83(m，2H)，2.32(s，3H)
實施例37：[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.8克，94%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.17(d，1H，J=2.0赫茲)，8.07(dd，1H，J=7.9，1.5赫茲)，7.63(d，1H，J=1.7赫茲)，7.55(d，1H，J=8.6赫茲)，7.48(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.33(d，1H，J=8.4赫茲)，7.28-7.20(m，2H)，6.95(t，1H，J=8.0赫茲)，4.68(dd，1H，J=10.8，1.4赫茲)，4.54-4.46(m，1H)，4.41(dd，1H，J=10.8,3.1赫茲)，3.96-3.81(m，2H)，2.31(s，3H)
實施例38：[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4,5-二氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.1克，93%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.18(d，1H，J=2.0赫茲)，8.07(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.74(s，1H)，7.49(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.34(d，1H，J=8.3赫茲)，7.29(dd，1H，J=8.3,1.6赫茲)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.71(dd，1H，J=10.8,1.4赫茲)，4.55-4.48(m，1H)，4.44(dd，1H，J=10.7,3.1赫茲)，3.97-3.84(m，2H)，2.32(s，3H)
實施例39：[(S)-3-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.3克，91%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：9.44(s，1H)，8.18(s，1H)，7.80(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.56(s，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.38-7.27(m，2H)，6.96(t，1H，J=8.0赫茲)，4.64(dd，1H，J=10.8,1.4赫茲)，4.51-4.46(m，1H)，4.42(dd，1H，J=10.7，3.1赫茲)，3.94-3.81(m，2H)，2.32(s，3H)
實施例40：[(S)-8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3,5-雙-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.5克，89%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：9.29(s，1H)，8.19(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(dd，1H，J=7.9,1.6赫茲)，7.74(s，1H)，7.50(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.40-7.28(m，2H)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.65(dd，1H，J=10.8,1.4赫茲)，4.54-4.47(m，1H)，4.43(dd，1H，J=10.7,3.1赫茲)，3.96-3.83(m，2H)，2.33(s，3H)
實施例41：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3- 基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.7克，90%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ:9.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.79(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.62(s，2H)，7.49(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.36(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.28(d，1H，J=8.6赫茲)，6.95(t，1H，J=8.0赫茲)，4.64(dd，1H，J=10.8,1.4赫茲)，4.51-4.46(m，1H)，4.41(dd，1H，J=10.7,3.1赫茲)，3.94-3.81(m，2H)，2.31(s，3H)
實施例42:[(S)-8-(4-6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3,5-二溴苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.7克，89%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.18(d，1H，J=2.0赫茲)，7.56(s，1H)，7.49(dd，1H，J=8.4,2.0赫茲)，7.34(d，1H，J=8.4赫茲)，7.30(dd，1H，J=8.1,1.6赫茲)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.71(dd，1H，J=10.8，1.4赫茲)，4.56-4.44(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)，2.32(s，3H)
實施例43:[(S)-3-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物 1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.9克，83%)外。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.17(s，1H)，8.11(d，1H，J=8.4赫茲)，7.49(dd，1H，J=8.4,2.0赫茲)，7.35-7.26(m，2H)，7.14(dd，1H，J=9.8,1.5赫茲)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，4.71(dd，1H，J=10.8,1.4赫茲)，4.56-4.48(m，1H)，4.43(dd，1H，J=10.7,3.1赫茲)，3.96-3.80(m，2H)，2.32(s，3H)
實施例44：[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.9克，95%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.17(s，1H)，7.79(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.58(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.49(dd，2H，J=10.4,7.3赫茲)，7.30(d，2H，J=8.3赫茲)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，4.85(d，1H，J=10.7赫茲)，4.50(m，1H)，4.25(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.86(d，1H，J=10.9,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.1赫茲)，2.31(s，3H)
實施例45：[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(s，1H)，7.80(dd，1H，J=7.8，1.4赫茲)，7.71(d，1H，J=6.7赫茲)，7.58(dd，1H，J=8.4,2.4赫茲)，7.47(d，1H，J=9.4赫茲)，7.30(m，2H)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，4.85(dd，1H，J=11.5,2.0赫茲)，4.50(m，1H)，4.25(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.86(d，1H，J=10.8,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.1赫茲)，2.30(s，3H)
實施例46：[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.9克，84%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58(m，2H)，7.30(dd，2H，J=8.1,1.8赫茲)，7.19(s，1H)，6.99(t，1H，J=4.3赫茲)，4.80(m，1H)，4.49(m，1H)，4.23(dd，1H，J=11.0,2.6赫茲)，3.87(dd，1H，J=10.8,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.2赫茲)，2.63(s，3H)，2.31(s，3H)
實施例47：[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1.4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.3克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.3赫茲)，7.81(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.70(d，1H，J=8.8赫茲)，7.58(m，2H)，7.32(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.30(d，1H，J=2.4赫茲)，7.20(dd，1H，J=8.8,1.4赫茲)，7.0(t，1H，J=7.3赫茲)，4.85(dd，1H，J=11.1,1.4赫茲)，4.50(m，1H)，4.26(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.87(dd，1H，J=10.9,7.0赫茲)，3.86(s，3H)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.1赫茲)，2.30(s，3H)
實施例48：[(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-甲氧基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，92%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.3赫茲)，7.81(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.70(d，1H，J=8.8赫茲)，7.58(m，2H)，7.32(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.30(d，1H，J=2.4赫茲)，7.20(dd，1H，J=8.8,1.4赫茲)，7.0(t，1H，J=7.3赫茲)，4.85(dd，1H，J=11.1,1.4赫茲)，4.50(m，1H)，4.26(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.87(dd，1H，J=10.9,7.0赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.1赫茲)，2.30(s，3H)
實施例49：[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，90%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，7.79(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.61(dd，1H，J=8.8,4.7赫茲)，7.58(dd，1H，8.2,2.0赫茲)，7.34(dd，1H，J=9.3,2.6赫茲)，7.30(dd，2H，J=8.2,1.6赫茲)，7.06(dt，1H，J=9.3,2.2赫茲)，6.99(t，1H，J=4.3赫茲)，4.84(dd，1H，J=11.0,1.4赫茲)，4.50(m，1H)，4.25(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.86(dd，1H，J=10.9,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.2赫茲)，2.30(s，3H)
實施例50： [( S )-8-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.4克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.17(d，1H，J=2.2赫茲)，7.75(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.59(dd，1H，J=8.5,2.4赫茲)，7.48(d，1H，8.0赫茲)，7.32(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.31(d，1H，J=8.5赫茲)，7.19(t，1H，J=7.7赫茲)，7.10(d，1H，J=7.32赫茲)，7.02(t，1H，J=8.0赫茲)，4.81(dd，1H，J=11.0,1.3赫茲)，4.50(m，1H)，4.24(dd，1H，J=11.0，2.7赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.9赫茲)，3.68(dd，1H，J=11.0，8.2赫茲)，2.65(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例51：[(S)-8-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡 啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用4-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.1赫茲)，7.77(dd，1H，J=9.9,2.0赫茲)，7.57(dd，1H，J=8.5,2.3赫茲)，7.54(d，1H，8.3赫茲)，7.45(s，1H)，7.29(d，2H，J=8.3赫茲)，7.13(dd，1H，J=8.3,1.4赫茲)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，4.84(dd，1H，J=11.0,1.4赫茲)，4.51(m，1H)，4.24(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.86(dd，1H，J=10.9,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.1赫茲)，2.49(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例52：[(S)-8-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3,4-二甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=1.9赫茲)，7.73(dd，1H，J=7.89,1.5赫茲)，7.58(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.37(d，1H，8.2赫茲)，7.31(m，2H)，7.11(d，1H，J=8.0赫茲)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.80(dd，1H，J=11.0,1.3赫茲)，4.50(m，1H)，4.23(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=11.0,8.2赫茲)，2.57(s，3H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)
實施例53：[(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，93%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.80(dd，1H，J=7.8，1.5赫茲)，7.65(dd，2H，J=6.1,3.1赫茲)，7.57(dd，1H，J=8.4，2.3赫茲)，7.28(m，4H)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，4.84(dd，1H，J=11.0,1.4赫茲)，4.50(m，1H)，4.24(dd，1H，J=11.1,2.9赫茲)，3.87(dd，1H，J=10.9,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=12.8,10.1赫茲)，2.30(s，3H)
實施例54：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(5.0克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.17(s，1H)，7.92(d，1H，J=7.6赫茲)，7.58(dd，1H，J=11.9,5.9赫茲)，7.55(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(t，2H，J=9.1赫茲)，7.01(t，1H，J=8.0赫茲)，4.85(d，1H，J=10.7赫茲)，4.51(m，1H)，4.26(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.87(dd，1H，J=10.8,6.9赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.7,8.3赫茲)，2.31(s，3H)
實施例55：[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲 基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.6克，89%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，7.81(d，1H，J=7.1赫茲)，7.59(dd，1H，J=8.4,2.4赫茲)， 7.32(m，2H)，7.19(dd，1H，J=8.6,2.1赫茲)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，6.88(dt，1H，J=10.5,2.2赫茲)，4.85(d，1H，J=10.7赫茲)，4.50(m，1H)，4.25(dd，1H ，J=11.0,2.7赫茲)，3.86(dd，1H，J=10.9,6.9赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.1赫茲)，2.31(s，3H)
實施例56：(S)-2-(3-(羥甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之製備
重覆實施例34之程序，除了在(34-8)中使用3,4-二胺基苯腈取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，93%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，7.71(d，1H，J=1.9赫茲)，7.58(dd，1H，J=8.4,2.2赫茲)， 7.49(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.34(m，2H)，7.26(d，1H，J=8.4赫茲)，6.94(m，2H)，4.75(dd，1H，J=10.9,1.3赫茲)，4.53(m，1H)，4.24(dd，1H，J=11.0,2.7 赫茲)，3.85(dd，1H，J=11.0,6.7赫茲)，3.67(dd，1H，J=11.2,8.1赫茲)，2.30(s，3H)
實施例57：[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化 合物1e)之製備
(57-1)甲基3-胺基-2-羥基苯甲酸(化合物11)之製備
將10克(51毫莫耳)的2-羥基-3-硝基苯甲酸甲基酯溶解在100毫升的甲醇中。向那裏加入1.0克5%的Pd/C，填充氫氣及在室溫下攪拌24小時。讓反應混合物過濾過矽藻土以移除觸媒，接著在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(8.4克，99%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.29(d，1H，J=7.7赫茲)，6.93(d，1H，J=7.7赫茲)，6.71(t，1H，J=7.9赫茲)，3.88(s，3H)
(57-2)2-羥基-3-(5-乙烯基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲基酯(化合物19)之製備
將在(57-1)中獲得的3-胺基-2-羥基苯甲酸甲基酯溶解在250毫升的1,4-二氧六圜中。向那裏加入7.0克(50毫莫耳)的2-氯-5-乙烯基吡啶、1.1克(5毫莫耳)的Pd(OAc)2 、3.1克(5毫莫耳)的2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘及32.7克(100毫莫耳)的Cs2 CO3 ，並在90℃下攪拌12小時。讓反應混合物冷卻至室溫及在減低溫度下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌。讓該經清洗的物質在硫酸鎂上乾燥，在減壓下濃縮及接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/4)，以獲得標題化合物(10.9克，80%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.54(d，1H，J=7.9赫茲)，8.24(s，1H)，7.66(d，1H，J=8.5赫茲)，7.44(d，1H，J=7.9赫茲)，7.12(s，1H)，6.91(t，1H，J=8.0赫茲)，6.77(d，1H，J=8.0赫茲)，6.64(dd，1H，J=17.6,11.0赫茲)，5.63(d，1H，J=17.6赫茲)，5.18(d，1H，J=11.0赫茲)，3.97(s，3H)
(57-3)(S)-3-(羥甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][1.4] -8-羧酸甲基酯(化合物22)之製備
將8.0克(29.6毫莫耳)在(57-2)中獲得的2-羥基-3-(5-乙烯基吡啶-2-基胺基)苯甲酸甲基酯溶解在98毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入8.4克(32.6毫莫耳)的(R)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯及8.2克(59.2毫莫耳)的K2 CO3 ，且在室溫下攪拌12小時。向那裏加入4.1克(29.6毫莫耳)的K2 CO3 及在100℃下攪拌5小時。讓反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋及以蒸餾水與飽和氯化鈉洗滌。讓該經清洗的物質在硫酸鎂上乾燥，在減壓下濃縮及接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/1)，以獲得標題化合物(8.6克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.29(d，1H，J=2.3赫茲)，7.71(dd，1H，J=8.6,2.4赫茲)，7.40-7.38(m，2H)，7.32(d，1H，J=8.6赫茲)，6.84(t，1H，J=8.0赫茲)，6.65(dd，1H，J=17.6,11.0赫茲)，5.71(d，1H，J=17.6赫茲)，5.30(d，1H，J=11赫茲)，5.06(br，1H)，4.51(dd，2H，J=11.3,1.2赫茲)，4.28(dd，1H，J=11.3,3.4赫茲)，3.89(s，3H)，3.83(d，2H，J=8.1赫茲)
(57-4)(S)-3-(羥甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸(化合物23)之製備
將7.0克(21.4毫莫耳)的(S)-3-(羥甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸甲基酯溶解在70毫升的甲醇中。向那裏逐滴加入8.0毫升4N的氫氧化鈉溶液，在60℃下攪拌3小時及冷卻至室溫。以32毫升1N的鹽酸中和反應混合物及過濾所產生的固體。該經過濾的物質以蒸餾水清洗及在真空下乾燥，以獲得標題化合物(5.9克，88%)。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.28(d，1H，J=2.2赫茲)，7.89(dd，1H，J=8.8,2.3赫茲)，7.45(m，2H)，7.34(d，1H，J=8.8赫茲)，6.91(t，1H，J=7.9赫茲)，6.72(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.6赫茲)，5.28(d，1H，J=11.0赫茲)，4.65(dd，1H，J=8.1，4.1赫茲)，4.57(m，1H)，4.15(dd，1H，J=11.1,2.8赫茲)，3.78(dd，1H，J=11.0,7.1赫茲)，3.64(dd，1H，J=11.0,7.9赫茲)
(57-5)[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
將5.0克(16.0毫莫耳)的(S)-3-(羥甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸溶解在20毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入26.3克(16.0毫莫耳)的4-三級丁基苯-1,2-二胺、4.6毫升(32.0毫莫耳)的二異丙基乙基胺及7.3克(19.2毫莫耳)的六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基))-N,N,N’,N’-四甲基，並在室溫下攪拌4小時。該反應混合物以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉清洗、接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。將所產生的殘餘物溶解在240毫升之醋酸中及在75℃下攪拌4小時，接著冷卻至室溫及在減低溫度下濃縮。將濃縮物溶解在醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=2/3)，以獲得標題化合物(6.3克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.64(m，2H)，7.43(dd，1H，J=8.2,1.4赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.26(d，1H，J=8.6赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)，1.40(s，9H)
實施例58：[(S)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-(三氟甲基) 苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.0克，89%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.64(m，2H)，7.43(dd，1H，J=8.2,1.4赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.26(d，1H，J=8.6赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例59：[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.8克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.64(m，2H)，7.43(dd，1H，J=8.2,1.4赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.26(d，1H，J=8.6赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例60：[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-溴苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.3克，92%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.80(s，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，3H)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7，11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例61：[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.61(m，1H)，7.42(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.37(d，1H，J=8.8赫茲)，7.31(m，1H)，7.04(m，2H)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例62：[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基)-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.5克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.32(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.63(s，1H)，7.45(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.19(m，1H)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J二10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0，6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例63：[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用3,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.8克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.47(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，7.37(d，1H，J=8.8赫茲)，7.19(m，1H)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.88(m，1H)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例64：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.6克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.2赫茲)，7.87(m，1H)，7.66(s，1H)，7.55(dd，1H，J=7.8,1.6赫茲)，7.47(m，2H)，7.33(d，1H，J=8.6赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.7赫茲)，5.27(d，1H，J=11.0赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例65：[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.6克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.2赫茲)，7.87(m，1H)，7.66(s，1H)，7.55(dd，1H，J=7.8,1.6赫茲)，7.47(m，2H)，7.33(d，1H，J=8.6赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.7赫茲)，5.27(d，1H，J=11.0赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例66：[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.2克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.2赫茲)，7.87(m，2H)，7.60(m，1H)，7.43(dd，1H，J=8.1,1.3赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.20(s，1H)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.7赫茲)，5.27(d，1H，J=11.0赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)，2.64(s，3H)
實施例67：[(S)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.5克，96%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.32(d，1H，J=2.2赫茲)，7.87(m，2H)，7.70(m，1H)，7.56(s，1H)，7.44(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.38(d，1H，J=8.7赫茲)，7.20(d，1H，J=8.9赫茲)，7.04(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.3赫茲)，4.90(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例68：[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-.)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4,5-二氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.1克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.79(s，2H)，7.44(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.04(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.0赫茲)，4.90(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.87(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例69：[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.79(s，2H)，7.44(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.04(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.0赫茲)，4.90(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.87(dd，1H，J=11.0，6.8赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例70：[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合 物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.2克，95%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.87(m，2H)，7.72(m，1H)，7.48(d，1H，J=9.3赫茲)，7.43(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.37(d，1H，J=8.7赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.79(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.0赫茲),4.90(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.7赫茲)，3.87(dd,1H,J=11.0,6.8赫茲)，3.67(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例71：(S)-8-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用3,5-雙-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.6克，89%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.32(d，1H，J=2.3赫茲)，7.86(m，2H)，7.46(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，7.39(d，1H，J=8.8赫茲)，7.20(m，1H)，7.01(t，1H，J=8.0赫茲)，6.88(m，1H)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲),5.79(d，1H，J=17.8赫茲),5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例72：(S)-(8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[h][1,4] -3-基)甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-甲氧基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，90%)外。
1 H NMR(CD3 OD)6：8.31(d，1H，J=2.3赫茲)，7.85(dt，2H，J=8.1,1.8赫茲)，7.52(d，1H，J=8.8)，7.38(m，2H)，7.15(d，1H，J=2.3赫茲)，7.01(t，1H，J=8.0赫茲)，6.91(dd，1H，J=8.8,2.5赫茲)，6.72(dd，1H，J=17.7,11.1赫茲)，5.79(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.3赫茲)，4.90(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例73：(S)-2-(3-(羥甲基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用3,4-二胺基苯腈取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.8克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.32(d，1H，J=2.2赫茲)，8.04(s，1H)，7.90(m，2H)，7.83(m，1H)，7.59(dd，1H，J=8.4,1.5赫茲)，7.47(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.38(d，1H，J=8.7赫茲)，7.06(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.6,11.2赫茲)，5.79(d，1H，J=17.8赫茲)，5.27(d，1H，J=10.9赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例74：(S)-(8-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用4-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，89%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.30(d，1H，J=2.2赫茲)，7.85(dd，1H，J=8.7,2.4赫茲)，7.81(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.46(d，1H，J=8.0赫茲)，7.41(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.36(d，1H，J=8.7赫茲)，7.16(t，1H，J=7.7赫茲)，7.06(d，1H，J=7.0赫茲)，7.02(t，1H，J=8.0赫茲)，6.72(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.78(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.2赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)，2.65(s，3H)
實施例75：(S)-(8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[h][14] -3-基)甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.4克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.31(d，1H，J=2.1赫茲)，7.86(dd，2H，J=9.3,1.7赫茲)，7.65(m，2H)，7.39(m，2H)，7.27(m，2H)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，6.73(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.78(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.2赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)
實施例76：(S)-(8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用3-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.30(d，1H，J=2.2赫茲)，7.85(dd，1H，J=8.7,2.4赫茲)，7.81(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.46(d，1H，J=8.0赫茲)，7.41(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.36(d，1H，J=8.7赫茲)，7.16(t，1H，J=7.7赫茲)，7.06(d，1H，J=7.0赫茲)，7.02(t，1H，J=8.0赫茲)，6.72(dd，1H，J=17.7，11.0赫茲)，5.78(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.2赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0，6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)，2.65(s，3H)
實施例77：(S)-(8-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[h][1,4] -3-基)甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例57之程序，除了在(57-5)中使用3,4-二甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.5克，85%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.30(d，1H，J=2.3赫茲)，7.85(dd，1H，J=8.7,2.4赫茲)，7.78(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.40(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.36(d，1H，J=8.7赫茲)，7.09(d，1H，J=8.3赫茲)，7.02(t，1H，J=8.0赫茲)，6.72(dd，1H，J=17.7,11.0赫茲)，5.78(d，1H，J=17.6赫茲)，5.27(d，1H，J=11.2赫茲)，4.85(m，1H)，4.69(m，1H)，4.29(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.88(dd，1H，J=11.0,6.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=10.9,8.3赫茲)，2.56(s，3H)，2.41(s，3H)
實施例78：[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
(78-1)甲基3-胺基-2-羥基苯甲酸(化合物11)之製備
將10克(51毫莫耳)的2-羥基-3-硝基苯甲酸甲基酯溶解在100毫升的甲醇中。向那裏加入1.0克5%的Pd/C，填充氫氣及在室溫下攪拌24小時。讓反應混合物過濾過矽藻土以移除觸媒，接著在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(8.4克，99%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：7.29(d，1H，J=7.7赫茲)，6.93(d，1H，J=7.7赫茲)，6.71(t，1H，J=7.9赫茲)，3.88(s，3H)
(78-2)3-(5-乙基吡啶-2-基胺基)-2-羥基苯甲酸甲基酯(化合物19)之製備
將6.9克(41.3毫莫耳)在(78-1)中獲得的3-胺基-2-羥基苯甲酸甲基酯溶解在206毫升的1,4-二氧六圜中。向那裏加入5.8克(41.3毫莫耳)的2-氯-5-乙基吡啶、0.9克(4.13毫莫耳)的Pd(OAc)2 、2.6克(4.13毫莫耳)的2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘及26.9克(82.6毫莫耳)的Cs2 CO3 ，並在90℃下攪拌12小時。讓反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，接著以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌。讓經清洗的物質在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮，接著接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/4)，以獲得標題化合物(9.5克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.19(d，1H，J=1.4赫茲)，7.96(s，1H)，7.49-7.43(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，3.96(s，3H)，2.56(q，2H，J=7.6赫茲)，1.21(t，3H，J=7.6赫茲)
(78-3)(S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸甲基酯(化合物22)之製備
將8.2克(30.1毫莫耳)在(78-2)中獲得的3-(5-乙基吡啶-2-基胺基)-2-羥基苯甲酸甲基酯溶解在99毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入8.6克(33.1毫莫耳)的(R)-間硝基苯磺酸縮水甘油脂及8.3克(60.2毫莫耳)的K2 CO3 ，然後進一步向那裏加入4.2克(30.1毫莫耳)的K2 CO3 ，接著在100℃下攪拌5小時。讓反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，以醋酸乙酯稀釋及以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液清洗。讓經清洗的物質在硫酸鎂上乾燥，在減壓下濃縮及讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/1)，以獲得標題化合物(8.5克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.16(d，1H，J=2.1赫茲)，7.47(dd，1H，J=8.4,2.4赫茲)，7.36-7.31(m，2H)，7.28(d，1H，J=8.6赫茲)，6.80(t，1H，J=8.0赫茲)，5.54(br，1H)，4.49(dd，1H，J=11.1,1.4赫茲)，4.43-4.39(m，1H)，4.26(dd，1H，J=11.1,3.2赫茲)，3.88(s，3H)，3.84-3.80(m，1H)，2.61(q，2H，J=7.6赫茲)，1.29(t，3H，J=7.6赫茲)
(78-4) (S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸(化合物23)之製備
將6.6克(20.1毫莫耳)的(S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸甲基酯溶解在66毫升的甲醇中。向那裏逐滴加入7.5毫升4N的氫氧化鈉溶液，在60℃下攪拌3小時及冷卻至室溫。以30毫升1N的鹽酸溶液中和該反應混合物及過濾所產生的固體。該過濾物質以蒸餾水清洗，接著在真空下乾燥，以獲得標題化合物(5.9克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.19(d，1H，J=2.0赫茲)，7.66(dd，1H，J=8.4,2.5赫茲)，7.39(m，2H)，6.99(d，1H，J=8.6赫茲)，6.93(t，1H，J=8.0赫茲)，4.63(dd，1H，J=10.8,1.2赫茲)，4.43-4.39(m，1H)，4.32(dd，1H，J=11.1,2.8赫茲)，3.82(m，2H)，2.62(q，2H，J=7.6赫茲)，1.32(t，3H，J=7.6赫茲)
(78-5) [(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e) 之製備
將5.0克(15.9毫莫耳)的(S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸溶解在240毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入2.6克(15.9毫莫耳)的4-三級丁基苯-1,2-二胺、4.5毫升(31.8毫莫耳)的二異丙基乙基胺及7.3克(19.1毫莫耳)的六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基，並在室溫下攪拌4小時。該反應混合物以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。將所產生的殘餘物溶解在240毫升的醋酸中、在75℃下攪拌4小時，接著冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將濃縮物溶解在醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=2/3)，以獲得標題化合物(6.1克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：12.56(d，1H，J=5.2)，8.20(d，1H，J=2.5赫茲)，7.99(d，1H，J=15.7赫茲)，7.90(m，1H)，7.82(m，1H)，7.60(dd，2H，J=8.5，2.5赫茲)，7.52(m，1H)，7.38(m，1H)，7.28(d，1H，J=8.6赫茲)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例79：r(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基)-甲醇(化合 物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.3克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.56(d，1H，J=5.2)，8.20(d，1H，J=2.5赫茲)，7.99(d，1H，J=15.7赫茲)，7.90(m，1H)，7.82(m，1H)，7.60(dd，2H，J=8.5,2.5赫茲)，7.52(m，1H)，7.38(m，1H)，7.28(d，1H，J=8.6赫茲)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例80：[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基]-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.5克，92%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.81(d，1H，J=10.6)，8.21(d，1H，J=2.3赫茲)，7.95(m，2H)，7.82(s，1H)，7.61(m，2H)，7.57(m，2H)，7.41(dd，1H，J=8.1，1.5赫茲)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例81：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2- 基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基)-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.8克，90%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.82(s，1H)，8.20(d，1H，J=2.1赫茲)，7.86(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.63(d，1H，J=1.6赫茲)，7.60(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，7.28(m，2H)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例82：[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基)-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.1克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.28(d，1H，J=10.6)，8.14(d，1H，J=2.3赫茲)，7.82(dd，1H，J=7.8,1.4赫茲)，7.70(d，1H，J=1.6赫茲)，7.57(m，2H)，7.34(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，6.95(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例83：[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基- 吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基)-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用4,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.0克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.35(s，1H)，8.14(d，1H，J=2.3赫茲)，7.82(dd，1H，J=7.8,1.4赫茲)，7.70(d，1H，J=1.6赫茲)，7.57(m，2H)，7.34(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，6.95(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例84：[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基)-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.1克，93%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.39(d，1H，J=16.0)，8.20(d，1H，J=2.3赫茲)，7.85(m，2H)，7.71(m，1H)，7.57(m，2H)，7.34(m，1H)，7.27(d，1H，J=8.6)，6.96(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例85：[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基- 吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基)-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(4.4克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.63(d，1H，J=6.6赫茲)，8.20(d，1H，J=2.1赫茲)，7.86(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.63(d，1H，J=1.6赫茲)，7.60(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，7.28(m，2H)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例86：[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -3-基)-甲醇(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用3,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.8克，89%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.52(d，1H，J=6.6赫茲)，8.20(d，1H，J=2.1赫茲)，7.86(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.63(d，1H，J=1.6赫茲)，7.60(dd，1H，J=8.1,1.4赫茲)，7.28(m，2H)，6.97(t，1H，J=8.0赫茲)，5.18(m，1H)，4.83(d，1H，J=10.6赫茲)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例87：2-[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫 -2H-苯并[1,4] -8-基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈(化合物1e)之製備
重覆實施例78之程序，除了在(78-5)中使用3,4-二胺基苯腈取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，90%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：12.63(d，1H，J=6.6赫茲)，8.20(d，1H，J=2.5赫茲)，7.88(dt，1H，J=7.9,1.4赫茲)，7.80(dd，1H，J=15.1,8.3赫茲)，7.59(m，2H)，7.38(m，1H)，7.28(d，1H，J=8.5赫茲)，6.98(m，1H)，5.19(m，1H)，4.83(dd，1H，J=10.6,3.9赫茲)，4.54(m，2H)，4.22(m，1H)，3.69(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.55(m，2H)，1.19(t，3H，J=7.55赫茲)
實施例88：(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備 (88-1)(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸甲基酯(化合物24)之製備
將3.0克(9.5毫莫耳)在(34-6)中獲得的(S)-3-(羥甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸甲基酯(化合物22)溶解在50毫升的THF中。將溶液冷卻至室溫且慢慢加入1.1克(28.6毫莫耳)的NaH。該溶液在0℃下攪拌10分鐘，然後在室溫下5分鐘。將該溶液再冷卻至0℃及慢慢加入120微升(19.1毫莫耳)的MeI。將混合物放置在相同溫度下1-2小時，並攪拌同時加熱至室溫。當反應終止時，藉由慢慢加入1N的HCl溶液中和該反應混合物，及將其溶解在醋酸乙酯中並以蒸餾水與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=1/2)，以獲得標題化合物(2.7克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.16(d，1H，J=2.1赫茲)，7.36(m，3H)，7.41(d，1H，J=8.4)，6.82(t，1H，J=8.0赫茲)，4.68(m，1H)，4.61(dd，1H，J=10.9,1.3赫茲)，4.09(dd，1H，J=10.8,2.8赫茲)，3.89(s，3H)，3.62(dd，1H，J=9.3,6.2赫茲)，3.48(t，1H，J=9.0赫茲)，3.39(s，3H)，2.25(s，3H)
(88-2)(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-羧酸(化合物25)之製備
將2.5克(7.6毫莫耳)在(88-1)中獲得的(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸甲基酯溶解在25毫升的甲醇中。向那裏逐滴加入2.9毫升4N的氫氧化鈉，在60℃下攪拌3小時及冷卻至室溫。以11毫升1N的鹽酸中和該反應混合物及過濾所產生的固體。該經過濾的物質以蒸餾水清洗及在真空下乾燥，以獲得標題化合物(2.1克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 )δ：8.19(d，1H，J=2.0赫茲)，7.74(dd，1H，J=7.8,1.6赫茲)，7.42(m，2H)，7.12(d，1H，J=8.4赫茲)，6.95(t，1H，J=8.0赫茲)，4.80(dd，1H，1.4赫茲)，4.72(m，1H)，4.23(dd，1H，J=10.5,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，5.8赫茲)，3.46(t，1H，J=9.5赫茲)，3.40(s，3H)，2.28(s，3H)
(88-3)(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基 -4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
將2.0克在(88-2)中獲得的(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-羧酸溶解在95毫升的二甲基甲醯胺中。向那裏加入1.0克(6.4毫莫耳)的4-三級丁基苯-1,2-二胺、1.8毫升(12.7毫莫耳)的二異丙基乙基胺及2.9克(7.6毫莫耳)的六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基，並在室溫下攪拌3小時。該反應混合物以醋酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。將所產生的殘餘物溶解在95毫升的醋酸中及在75℃下攪拌4小時，接著冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將濃縮物溶解在醋酸乙酯中及以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液清洗，接著在硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮。讓所產生的殘餘物接受管柱層析(醋酸乙酯/己烷=2/3)，以獲得標題化合物(2.3克，83%)。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.83(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.68(d，1H，J=1.7赫茲)，7.58(d，1H，J=8.6赫茲)，7.56(dd，1H，J=8.3,2.3赫茲)，7.39(dd，1H，J=8.6,1.8赫茲)，7.27(m，2H)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.64(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.69(dd，1H，J=9.5,6.1赫茲)，3.56(t，1H，J=9.3赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H)，1.42(s，9H)
實施例89：(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基 -4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-溴苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.3克，83%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.83(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.65(d，1H，J=1.9赫茲)，7.62(d，1H，J=8.6赫茲)，7.57(dd，1H，J=8.5,2.3赫茲)，7.28(m，3H)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=11.0,1.4赫茲)，4.63(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H) 實施例90：(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.1克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.3赫茲)，7.83(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.81(d，1H，J=1.8赫茲)，7.57(dd，1H，J=8.5,1.9赫茲)，7.38(dd，1H，J=8.6,1.8赫茲)，7.29(m，2H)，7.00(t.1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.63(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例91：(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(1.8克，84%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，7.97(s，1H)，7.88(dd，1H，J=5.8,2.0赫茲)，7.81(d，1H ，J=8.5赫茲)，7.57(m，2H)，7.33(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.28(d，1H，J=8.5)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.63(m，1H)， 4.25(dd，1H，J=10.9,2.7赫茲)，3.69(dd，1H，J=9.5,6.1赫茲)，3.57(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例92：(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.4克， 94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.0赫茲)，7.94(d，1H，J=8.0赫茲)，7.91(s，1H)，7.60(dd，1H， J=8.5,2.3赫茲)，7.57(d，1H，J=1.3赫茲)，7.36(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.30(d，1H，J=8.5赫茲)，7.04(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲) ，4.63(m，1H)，4.25(dd，1H，J=10.9,2.7赫茲)，3.69(dd，1H，J=9.5,6.2赫茲)，3.58(t，1H，J=9.1赫茲)，3.40(s，3H)，2.31(s，3H)
實施例93：(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.6克，92%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，8.00(d，1H，J=7.2赫茲)，7.94(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57(dd，1H，J=8.4,2.2赫茲)，7.34(dd，1H，J=8.1,1.3赫茲)，7.27(d，1H，J=8.4赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(d，1H，J=10.9)，4.63(m，1H)，4.24(dd，1H，J=10.9,2.7赫茲)，3.69(dd，1H，J=9.5,6.1赫茲)，3.56(t，1H，J=9.4赫茲)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例94：(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.3克，90%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.0赫茲)，7.86(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.64(m，2H)，7.34(m，2H)，7.23(dd，1H，J=10.2,1.5赫茲)，7.03(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.3赫茲)，4.63(m，1H)，4.25(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.3赫茲)，3.57(t，1H，J=9.0赫茲)，3.40(s，3H)，2.32(s，3H)
實施例95：(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4,5-二氯苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.1克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，7.82(m，3H)，7.89(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.34(dd，1H，J=8.2,1.5赫茲)，7.28(d，1H，J=8.4赫茲)，7.02(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.3赫茲)，4.63(m，1H)，4.25(dd，1H，J=11.0,2.8赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.3赫茲)，3.57(t，1H，J=9.0赫茲)，3.40(s，3H)，2.31(s，3H)
實施例96：(S)-8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3,5-雙-三氟甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.5克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，8.04(d，1H，J=7.7赫茲)，7.76(s，1H)，7.56(dd，2H，J=7.6,1.9赫茲)，7.31(dd，1H，J=8.2,1.4赫茲)，7.26(d，1H，J=8.5赫茲)，6.99(t，1H，J=4.3赫茲)，4.80(d，1H，J=10.7赫茲)，4.63(m，1H)，4.21(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.67(dd，1H，J=9.5,6.1赫茲)，3.55(t，1H，J=9.2赫茲)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例97：(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3,5-二溴苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.5克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.93(d，1H，J=7.5赫茲)，7.76(s，1H)，7.56(dd，2H，J=7.6,1.9赫茲)，7.31(dd，1H，J=8.2,1.4赫茲)，7.26(d，1H，J=8.5赫茲)，6.99(t，1H，J=4.3赫茲)，4.80(d，1H，J=10.7赫茲)，4.63(m，1H)，4.21(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.67(dd，1H，J=9.5,6.1赫茲)，3.55(t，1H，J=9.2赫茲)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例98：(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.0克，93%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，7.83(dd，1H，J=7.9,1.5赫茲)，7.62(dd，1H，J=8.9,4.8赫茲)，7.57(dd，1H，J=8.5,2.4赫茲)，7.34(dd，1H，J=9.2,2.5赫茲)，7.29(dd，1H，J=6.6,1.5赫茲)，7.27(d，1H，J=8.3赫茲)，7.04(m，1H)，6.99(t，1H，J=4.3赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.64(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.7赫茲)，3.69(dd，1H，J=9.5,6.1赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例99：(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.3克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.3赫茲)，7.83(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.81(d，1H，J=1.8赫茲)，7.57(dd，1H，J=8.5,1.9赫茲)，7.38(dd，1H，J=8.6,1.8赫茲)，7.29(m，2H)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.63(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例100：(S)-8-(6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3,4-二甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.0克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.1赫茲)，7.77(dd，1H，J=7.5,1.5赫茲)，7.55(dd，1H，J=8.5,2.3赫茲)，7.35(d，1H，J=8.2赫茲)，7.27(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.26(d，1H，J=7.8赫茲)，7.07(d，1H，J=8.2赫茲)，6.98(t，1H，J=4.3赫茲)，4.75(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.63(m，1H)，4.20(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.6,6.1赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.56(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例101：2-[(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] -8-基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈(化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3,4-二胺基苯腈取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(1.9克，89%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.16(d，1H，J=2.2赫茲)，8.03(s，1H)，7.88(d，1H，J=7.5赫茲)，7.79(d，1H，J=8.3赫茲)，7.57(dd，2H，J=8.4,1.5赫茲)，7.33(dd，1H，J=8.1,1.5赫茲)，7.27(d，1H，J=8.5赫茲)，7.02(t，1H，J=8.0赫茲)，4.83(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.64(m，1H)，4.24(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.69(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例102：(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.0克，91%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.1赫茲)，7.82(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.56(dd，1H，J=8.5,2.3赫茲)，7.48(m，2H)，7.27(m，2H)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.81(dd，1H，J=10.9，1.4赫茲)，4.63(m，1H)，4.21(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.55(t，1H，J=9.3赫茲)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例103：(S)-8-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.1克，92%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.81(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.70(d，1H，J=6.7)，7.56(dd，1H，J=8.5,2.3赫茲)，7.47(d，1H，J=9.4赫茲)，7.28(m，2H)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.62(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.7赫茲)，3.67(dd，1H，J=9.5,6.2赫茲)，3.54(t，1H，J=9.3赫茲)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例104：(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.2克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.8s(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57(dd，1H，J=8.5,2.3赫茲)，7.28(m，2H)，7.19(s，1H)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.63(m，1H)，4.21(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.4,6.2赫茲)，3.57(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.64(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例105：(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(2.7克，94%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.95(d，1H，J=7.6赫茲)，7.56(m，2H)，7.40(s，1H)，7.32(dd，1H，J=8.1,1.2赫茲)，7.26(d，1H，J=8.4赫茲)，7.00(t，1H，J=8.0赫茲)，4.81(d，1H，J=10.8赫茲)，4.63(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.55(t，1H，J=9.1赫茲)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例106：(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-甲氧基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.6克，87%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.81(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.54(m，2H)，7.25(m，2H)，7.16(d，1H，J=2.4赫茲)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，6.91(dd，1H，J=8.8,2.5赫茲)，4.82(dd，1H，J二11.0,1.4赫茲)，4.63(m，1H)，4.22(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.86(s，3H)，3.68(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.41(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例107：(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3,5-二氟苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，88%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.2赫茲)，7.58(m，1H)，7.35(dd，1H，J=8.2,1.6赫茲)，7.25(m，1H)，6.97(m，2H)，4.79(dd，1H，J=10.9,1.3赫茲)，4.61(m，1H)，4.20(dd，1H，J=10.9,2.7赫茲)，3.67(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.55(t，1H，J=9.2赫茲)，3.40(s，3H)，2.30(s，3H)
實施例108：(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (化合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用3-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.7克，92%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.14(d，1H，J=2.1赫茲)，7.79(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.54(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.45(d，1H，J=7.9赫茲)，7.26(m，2H)，7.15(t，1H，J=7.7赫茲)，7.04(d，1H，J=7.7赫茲)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.75(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.62(m，1H)，4.20(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.67(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.40(s，3H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)
實施例109：(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (化合物1f)之製 備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用4-甲基苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.6克，90%)外。
1 H NMR(CD3 OD)δ：8.14(d，1H，J=2.0赫茲)，7.81(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.54(m，2H)，7.44(s，1H)，7.25(m，2H)，7.10(dd，1H，J=8.3,1.3赫茲)，6.98(t，1H，J=8.0赫茲)，4.75(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.62(m，1H)，4.20(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.67(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.40(s，3H)，2.48(s，3H)，2.29(s，3H)
實施例110：(S)-8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲 基) - 4 - (5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (化 合物1f)之製備
重覆實施例88之程序，除了在(88-3)中使用苯-1,2-二胺取代4-三級丁基苯-1,2-二胺以獲得標題化合物(3.4克，89%)外。1 H NMR(CD3 OD)δ：8.15(d，1H，J=2.1赫茲)，7.84(dd，1H，J=7.8,1.5赫茲)，7.64(m，2H)，7.55(dd，1H，J=8.4,2.3赫茲)，7.27(m，4H)，6.99(t，1H，J=8.0赫茲)，4.82(dd，1H，J=10.9,1.4赫茲)，4.62(m，1H)，4.20(dd，1H，J=10.9,2.6赫茲)，3.67(dd，1H，J=9.5,6.0赫茲)，3.56(t，1H，J=9.2赫茲)，3.40(s，3H)，2.29(s，3H)
實驗實施例1：在經由類香草精受體的鈣湧進上之抑制效應
為了證實發明化合物的拮抗活性，如下檢驗化合物在鈣湧進上之抑制效應。
1)細胞培養
hVR-1-HEK293細胞株為一種以人類類香草精-1基因(pTRE2hyg-hVR-1，7.8kb)轉變的人類胚胎腎臟(HEK)細胞293 Tet-on株。該細胞株可依強力黴素(doxycycline)(一種四環素的衍生物)存在與否來調節VR-1之表現性。
為了闡明在鈣湧進上的抑制效應，藉由在包含強力黴素的媒質中培養hVR-1-HEK293細胞株2天引發VR-1之表現性。
特別是，在T75燒瓶中培養hVR-1-HEK293細胞至約80%滿盤(confluency)，藉由以胰蛋白酶溶液處理從燒瓶中分離出，然後藉由離心收集。將細胞懸浮在包含1微克/毫升的強力黴素之媒質中，及將所產生的懸浮液稀釋至濃度2-4×105 細胞/毫升。將100微升的細胞懸浮液放置在96-井黑色板的每個井中。在37℃下，將細胞培養在5% CO2 培養器中2天，及使用於下列程序。
2)化合物樣品之製備
將在本發明之實施例中所製備的化合物溶解在二甲亞碸(DMSO)中，以獲得化合物樣品。
3)鈣湧進之測量
在37℃下，在包含Fluo-3/AM(一種螢光性染料，作為鈣指示劑)的溶液中培養於上述1)中所製備之細胞90分鐘，以便該螢光性染料滲透進入細胞中。然後，以包含10mM希皮士(HEPES)(4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸)的D-PBS(達佩扣氏(Dulbecco’s)磷酸鹽緩衝的鹽液)清洗細胞三次，以移除殘餘的螢光性染料。將193微升的D-PBS加入至每井，接著加入不同濃度(0.015~2000nM)的化合物。為了刺激通過類香草精受體的鈣湧進，以1μM的辣椒素處理細胞。使用螢光計來測量不同濃度(0.015~2000nM)的化合物在細胞內之鈣湧進上的抑制效應。使用相等量的N-(4-三級丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌-1-羧基醯胺(亦指為BCTC)作為正對照。將所獲得的資料輸入由下列式I所表示之希爾(Hill)方程式及分析該值：
根據下列準則，從所獲得的細胞內鈣湧進值來評估抑制活性。結果顯示在下列表1中。
-：IC50 >1000nM；+：IC50 =501~1000nM；++：IC50 =101~500nM；+++IC50 =20~100nM；++++：IC50 <20nM
如顯示在表1中，本發明之化合物顯示出IC50 範圍從0.5nM至2.2nM。比較上，以BCTC給藥的對照組顯示出IC50 範圍從1.9nM至3.7nM。這些結果闡明本發明之化合物在鈣湧進上具有優良的抑制活性。
實驗實施例2：在疼痛上的效應
為了評估在實施例中所製備的化合物於疼痛上之效應，已藉由苯基-對-醌(PBQ)引導的翻滾實驗，使用老鼠來證實產生自疼痛的行為(諸如，扭轉身體或翻滾)。
使用5週大的ICR雄鼠作為實驗動物及PBQ(0.02%)作為化學刺激劑。使用20毫克的本發明化合物與賦形劑(諸如Na-CMC，羧甲基纖維素鈉)在10毫升鹽液中之懸浮液作為測試化合物。讓測試化合物口服給藥至老鼠，及在1小時後腹膜內給藥一量為每公斤體重10毫升之PBQ。同樣地，給藥相等量的BCTC作為對照組。從在給藥後5分鐘開始測量每隻老鼠的翻滾數目10分鐘，及已藉由計數減少的數量(與僅給藥賦形劑的對照組比較)來證實止痛效應，及根據下列式2計算抑制比例%。
[式2]
抑制比例%=(對照組的翻滾#-測試組的翻滾#)/對照組的翻滾#×100
從所獲得的抑制比例%，根據下列參數評估抑制活性。+：<20%；++：20-50%；+++：51-80%；++++：>80%
如可從表2看見，本發明的大部分化合物顯示出抑制比例50%或更大(最大97%)。比較上，對照組顯示出33%(++)。這些結果闡明本發明之化合物具有優良的止痛活性。
因此，本發明之苯并苯并咪唑衍生物可使用來防止或治療與類香草精受體之拮抗活性相關的疾病，例如疼痛，諸如急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、關節痛；神經病變；神經元損傷；糖尿病性神經病變；神經性疾病；神經性皮炎；中風；膀胱過敏症；肥胖；刺激性腸症候群；呼吸障礙，諸如咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺疾疾病；青光眼；燒傷；牛皮癬；癢；嘔吐；對皮膚、眼睛及黏膜的刺激；及炎性疾病，諸如逆流性食道炎、胃十二指腸潰瘍及炎性腸道疾病。
雖然本發明已經描述出上述相關的特定具體實例，應瞭解可由熟習該項技術者對本發明製得多種改質及改變，且其亦落在本發明如由所附加的申請專利範圍所定義之範圍內。

Claims (6)

  1. 一種式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或異構物： 其中：R1 為氫；R2 為氫、C1 -C8 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、C1 -C6 羥烷基、氰基、胺基、醯胺基；具有一或二個C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基或氰基之經取代的胺基或醯胺基；或未經取代或經取代的環烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡基、苯基、苄基、咪唑基、嗎福啉基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吡唑酮基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、側氧二唑基、噻二唑基、吲唑基、吡咯啶基、色酮基、哌啶基、嗎福啉乙基、二氫吡唑基、或具有一、二或三個磺醯胺基的(CH2 )p U，其中p為0、1或2；及U為嗎福啉基、，，， 或；R14 、R15 及R16 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C8 烷基、環烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、C1 -C6 羥烷基、氰基、硫烷基、碸基、亞碸基、磺醯胺基、尿素、胺基甲酸酯、碳酸酯、羰基、胺基、醯胺基、羧基、羧基酯；具有一或二個C1 -C3 烷基之經取代的胺基、醯胺基、羧基或羧基酯；或R14 、R15 及R16 之任何二個并合在一起以形成一飽和或不飽和的雜單環或雜雙環；R3 及R3’ 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基；C1 -C6 羥烷基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、疊氮基、胺基；或具有一或多個Rf 取代基之經取代的C1 -C6 羥烷基、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、或C2 -C10 炔基；其中Q1 為N或CR4 ；Q2 為N或CR5 ；Q3 為N或CR6 ；Q4 為N或CR7 ；R4 、R5 、R6 及R7 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基；C1 -C8 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、疊氮基、胺基；經取代的C3 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、 C2 -C10 炔基；C(=O)Ri 、C(=O)ORi 、C(=O)NRi Ri 、ORi 、OC(=O)Rj 、OC(=O)ORj 、OC(=O)NRi Ri 、OC1 -C6 烷基ORi 、OC1 -C6 烷基NRi Ri 、SRi 、S(=O)Rj 、S(=O)2 Rj 、S(=O)2 NRi Ri 、CRi =NRi 、NRi Ri 、NRi C(=O)Rj 、NRi C(=O)ORj 、NRi C(=O)NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、NRi S(=O)2 Rj 、NRi ORi 、NRi C1 -C6 烷基NRi Ri 或NRi C1 -C6 烷基ORi ；或R4 、R5 、R6 及R7 之任何二個并合在一起以形成一飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員雜單環，或一飽和、部分飽和或不飽和的6、7、8、9、10或11員雜雙環，其選擇性經氮、氧或硫基團單、二、三或四取代；其中Rf 各自獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基；C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、疊氮基、硝基、或氰基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或異構物，其中：R1 為氫；R2 為(CH2 )p U，其中p為0、1或2；及U為嗎福啉基或；R14 、R15 及R16 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C2 烷基、C2 -C3 烯基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 鹵烷氧基、鹵素、羥基或C1 -C6 羥烷基；R3 及R3’ 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C3 羥烷基或C1 -C3 烷氧基；及 Q1 為CR4 ；Q2 為CR5 ；Q3 為CR6 ；及Q4 為CR7 ；R4 、R5 、R6 及R7 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 鹵烷氧基、鹵素、羥基或氰基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或異構物，其中：R1 為氫；R2 為(CH2 )p U，其中p為0；及U為；R14 、R15 及R16 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C2 烷基、C2 -C3 烯基、C1 -C2 烷氧基或鹵素；R3 及R3’ 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C3 羥烷基或C1 -C3 烷氧基；及Q1 為CR4 ；Q2 為CR5 ；Q3 為CR6 ；Q4 為CR7 ；R4 、R5 、R6 及R7 可相同或不同，且各自獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 鹵烷氧基、鹵素、羥基或氰基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或異構物，其選自於由下列所組成之群：8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]； 8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；6-[8-(5-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基]-吡啶-3-基-甲醇；4-(3-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]； 4-(5-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-3-基甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]； 8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇； [(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；(S)-(8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基 吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-2-(3-(羥甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯 基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；(S)-(8-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -3-基)甲醇；(S)-(8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-2-(3-(羥甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(S)-(8-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-(8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-(8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；(S)-(8-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-3-基)甲醇；[(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇； [(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；2-[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3-羥甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-8-基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈；(S)-8-(6-三級丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]； (S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4,6-雙-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；2-[(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-8-基]-3H-苯并咪唑-5-甲腈；(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]； (S)-8-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]；(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]；(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]；(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] ；及(S)-8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或異構物，其選自於由下列所組成之群：[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇； [(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]；[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇；及[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-3-基]-甲醇。
  6. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1項的式(1)之化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或異構物作為活性成份及一藥學可接受的載劑，其用來防止及治療與類香草精受體之拮抗活性相關且選自於由下列所組成之群的疾病：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、關節痛、神經病變、神經損傷、糖尿病性神經病變、神經性病症、神經性皮炎、中風、膀胱過敏症、肥胖、刺激性腸症候群、咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺疾、青光眼、燒傷、牛皮癬、癢、嘔吐、皮膚、眼睛或黏膜之刺激、逆流性食道炎、胃十二指腸潰瘍、炎性疾病及其組合。
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