WO2007074916A1 - ３，４－ジヒドロベンゾオキサジン化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤 - Google Patents

３，４－ジヒドロベンゾオキサジン化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤 Download PDF

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chronic
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Shinji Yata
Takayuki Yamasaki
Tatsuya Matsumoto
Masahiro Sakata
Wataru Kondo
Yoshikazu Hori
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3,4-dihydrobenoxoxazine compound having vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitory action and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions containing salt as an active ingredient Pain, Acute pain, Chronic pain, Neuropathic pain, Rheumatoid arthritis pain, Neuralgia, etc. Diseases involving vanilloid receptor type 1 (VR 1) activity, especially pain It relates to therapeutic methods and Z or preventive methods.
  • VR1 vanilloid receptor type 1
  • Capsaicin the main component of pepper, is both a hot ingredient and a pain killer.
  • Many nociceptive nerves, especially unmyelinated C fibers, have been reported to be sensitive to cabsaicin, and it has been shown that administration of kabusaicin to early-stage rodents causes selective loss of C fibers. Yes.
  • the site of action of kabusaicin is distributed widely in the skin, cornea, and oral mucosa, and distribution is also observed in muscles, joints, internal organs, especially in the cardiovascular system, respiratory system, and bladder urinary system. It is also reported that it is important.
  • Capsaicin sensitivity has also been observed in nerves in the preoptic area of the thalamus, and it has been speculated that it is involved in thermoregulation.
  • nociceptive nerves depolarization due to influx of Na + and Ca 2+ was observed when capsaicin was administered, and glutamate and neuropeptides (mainly substance P from the central ending of the primary afferent fiber in the dorsal horn of the spinal cord) were observed. And calcitonin gene-related peptide).
  • the specific binding activity of resiniferatoxin (RTX) which has the same effect as cabsaicin, and the ability of capsazepine as a competitive inhibitor have been revealed.
  • Non-patent Document 1 kabusaicin acts on a receptor protein
  • the capsaicin receptor gene was cloned (see, for example, Cater ina MJ, Schumacher MA'onunaga, Posen TA, Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389, 816-824 (Non-patent Document 2)).
  • From the amino acid sequence it was estimated that it would be an ion channel with six transmembrane domains.
  • VRl was found to be a non-selective cation ion channel with outward rectification and high Ca 2+ permeability (eg, Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D. (2002) J. Physiol .. 545, 107-117 (see Non-Patent Document 3);).
  • Kabusaicin is a substance that causes pain, but it is used as an analgesic to reduce pain in diabetic and rheumatic neuropathies (for example, Szallasi A, Blumberg P. (1999)). Pharmacol. Rev. 51, 159-212 (Non-Patent Document 1)). This is understood to be due to the desensitization that sensory nerve endings exposed to kabusaicin fail to respond to painful stimuli. The desensitization mechanism of VR1 is thought to involve regulation via, regulation depending on potential, and regulation of VR1 activity by phosphorylation / dephosphorylation, but there are still many unclear points.
  • Patent Document 5 It can be seen that acidification (proton) alone can directly activate VR1 by reducing extracellular pH within the range of acidification caused by tissue damage. VR1 is due to tissue acidification that occurs during inflammation ischemia. It is presumed to be the molecular reality of stimulus reception (see, for example, Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393 (Non-Patent Document 4)).
  • Inflammatory substances extracellular ATP, bradykinin, and neuro growth factor have also been reported to increase VR1 activity (eg Tominaga M, Wada M, asu M. (2001) Pro Natl. Acad. Sci USA 98, 6951-6956 (Non-Patent Document 8), Shu X, Mendell LM. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162 (Non-Patent Document 9), Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S , Jordt SE, Basbaum AI, Chao, MV, Julius D.
  • Non-Patent Document 12 (2001) Nature 411, 957-962 (Non-Patent Document 10) and Sugiura T, Tominaga ⁇ , Katsuya ⁇ , izuraura ⁇ . (2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548 (Non-Patent Document 1 1)), and it is said that VR1 is involved in inflammation and other pain and hyperalgesia (for example, Numazaki M, Tominaga). M (2003) Biochemistry 75, 359-371 (see Non-Patent Document 12).)
  • VR1-deficient mice did not respond to capsaicin, proton, or heat. In behavioral analysis, it has also been reported that VR1-deficient mice do not show a pain response due to the administration of kabusaicin, and the sensitivity to thermal stimulation is reduced, and inflammatory hyperalgesia is not observed (eg, Caterina MJ, Leffler A , almberg AB, Martin WJ, Trafton J, Peterson-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. (2000) Science 288, 306-313 (1 3) and Davis LB, Gray J, Gunthorpe MJ et al. (2000) Nature 405, 183— See 187 (Non-Patent Document 14). ) In this way, analysis of VR1-deficient mice has confirmed that VR1 functions as a wide range of pain stimulus receptors even at the individual level.
  • VR 1 vanilloid receptor type 1
  • capsazepine a known VR1 antagonist
  • analgesic effects in animal models (eg, Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh-ishi S, ( 200l) Life Science 69, 2911-2919 (see Emergency Patent Document 15)), and it is highly expected to be used as a new therapeutic agent for pain with VR1 activity inhibitory action.
  • a substance having antagonistic activity of vanilloid receptor type 1 prevents and treats diseases associated with VR 1 activity, In particular urge incontinence, bladder overactivity, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, nerve damage, ischemia, neurodegeneration, stroke, incontinence, and It has also been reported that it is useful for the prevention and treatment of inflammatory diseases (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-0319 2 673 (Patent Document 1)).
  • Diseases associated with vanilloid receptor activity include pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, migraine, joint pain, neuropathy, nerve damage, diabetic neuropathy, Neurodegenerative diseases, neurological skin diseases, stroke, bladder hypersensitivity, irritable bowel syndrome, respiratory abnormalities such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease, irritation of skin, eyes, or mucous membranes, fever, stomach-duodenal ulcer The inflammation It is also known that inflammatory bowel diseases, inflammatory diseases, and the like can be included (see, for example, Japanese Patent Application Publication No. 2000-504 (see Patent Document 2)).
  • a substance having antagonistic activity of vanilloid receptor type 1 is a pathological condition involving C fibers, such as pruritus, allergic and allergic rhinitis, bladder overactive type Urinary incontinence, urinary incontinence, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, stomach / duodenal ulcer, inflammatory bowel syndrome, Pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, migraine, joint pain, neuropathy, nerve damage, diabetic neuropathy, neurodegenerative disease, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, pain sensation It can be said that it is useful as a therapeutic agent for hypersensitivity, neurological skin disease, stroke, obesity, urge incontinence, ischemia, inflammatory disease, and the like.
  • a known vanilloid receptor type 1 (VR 1) antagonist and a compound that is considered to be relatively close to the compound of the present invention will be
  • WO 0 3/0 6 8 7 4 9 describes amide compounds represented by the following general formulas [A], [B], and [C] as compounds exhibiting an antagonistic action against VR1. Things are listed. (See Patent Document 3.)
  • WO 0 3/0 8 0 5 7 8 describes a urea compound represented by the following general formula [D] as a compound having an antagonistic action against VR1 (Patent Document) See 4.)
  • WO 0 3/0 0 6 0 1 9 describes a compound having an inhibitory effect on force saicin-induced plasma protein extravasation in the urinary bladder. Lou 1, 2, 3, 4—Tetrahydrodroisoquinoline-2-carboxylate is described (see Patent Document 5).
  • WO 0 3 0 5 3 9 4 5 describes a urea compound represented by the following general formula [E] as a compound exhibiting an antagonistic action against VR1 (see Patent Document 6) )
  • WO 0 3/0 9 9 2 8 4 describes a compound represented by the following general formula [F] as a compound showing binding activity to VR 1 (Patent Literature) Refer to 7.) [F]
  • Non-Patent Document 1 Szallasi A, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212
  • Non-Patent Document 2 Cater ina MJ, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389, 816-824
  • Non-Patent Document 3 Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D. (2002) J.
  • Non-Patent Document 4 Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22,
  • Non-Patent Document 6 Carlton SM, Coggeshall RE. (2001) Neurosci. Lett.
  • Non-Patent Document 7 Yiangou Y, Facer P, Dyer NH, Chan CI, Knowles C, Williams NS, Anand P. (2001) Lancet 357, 1338-1339
  • Non-Patent Document 8 Tominaga M, Wada, Masu M. (2001) Proc. Natl. Acad.
  • Non-Patent Document 9 Shu X, Mendell LM. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162
  • Non-Patent Document 1 Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt
  • Non-Patent Literature 1 1 Sugiura T, Tominaga, Katsuya H, izumura K.-(2002) J. Neurophysiol. 88, 544 -548
  • Non-patent literature 1 2 Numazaki M, Tominaga M (2003) Biochemistry 75, 359-371
  • Non-patent literature 1 3 Caterina J, Leffler A, almberg AB, Martin WJ,
  • Non-Patent Document 1 4 Davis LB, Gray J, Gunthorpe MJ et al. (2000) Nature
  • Non-Patent Document 1 Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh-hishi S, (2001) Life
  • Non-Patent Document 1 6 (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 3 ⁇ 1 9 2 6 7 3
  • Patent Document 2 Special Table 2 0 0 4 ⁇ 5 0 6 7 1 4
  • Patent Document 3 WO O 3/0 6 8 7 4 9
  • Patent Document 4 wo 0 3/0 8 0 5 7 8
  • Patent Document 5 woo 3/0 0 6 0 1 9
  • Patent Document 6 woo 3/0 5 3 9 4 5
  • Patent Document 7 woo 3/0 9 9 2 8 4
  • Patent Document 8 PCT / JP 2 0 0 5/0 1 3 4 4 Disclosure of the Invention
  • narcotic analgesics such as morphine
  • non-narcotic analgesics NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drug)
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • neuropathic pain neuropathic pain
  • diabetic neuropathic pain postherpetic neuralgia
  • trigeminal neuralgia The development of analgesics is also expected.
  • cabsaicin-like compounds that act on VR1 exhibit an analgesic effect based on a medicinal mechanism that is completely different from existing analgesics (blocks of cabsaicin-sensitive nerves), and neuropathic in which existing analgesics do not respond. It is highly expected to be effective as a therapeutic agent for pain caused by various pathological conditions such as pain and rheumatoid arthritis.
  • VR1 is the ultimate target of various inflammation-related substances indicates that drugs that act on VR1 may be effective for various inflammatory pains and interstitial cystitis. It is highly expected to be an effective analgesic alternative.
  • an object of the present invention is to provide a new analgesic, that is, a VR 1 activity inhibitor, based on a medicinal mechanism completely different from existing analgesics (capsaicin-sensitive nerve block). Is to provide.
  • an object of the present invention is to provide a VR 1 activity inhibitor having not only VR 1 inhibitory activity but also excellent absorbency and sustainability and high possibility of practical use.
  • Another purpose is to treat pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia and other diseases involving vanilloid receptor type 1 (VR 1) activity, particularly pain treatment methods and Or providing a preventive method.
  • VR 1 vanilloid receptor type 1
  • the present inventors have conducted earnest research to develop a pain relieving agent based on a new action mechanism that replaces a conventional pain relieving agent such as a non-narcotic analgesic agent, a pyriline analgesic agent, a non-pyrenic analgesic agent, and NSAIDs.
  • a conventional pain relieving agent such as a non-narcotic analgesic agent, a pyriline analgesic agent, a non-pyrenic analgesic agent, and NSAIDs.
  • a conventional pain relieving agent such as a non-narcotic analgesic agent, a pyriline analgesic agent, a non-pyrenic analgesic agent, and NSAIDs.
  • R 2 is a C 1 16 alkoxy group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the following group;
  • R 3 is a halogen atom (provided that when X is CR 3 , R 1 is a nitrogen atom). ]
  • a pharmaceutical composition comprising the 3,4-dihydrobenzoxazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 or 2 above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pain, acute pain, chronic pain, nerve comprising the 3,4-dihydrobenzoxazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in 1 or 2 above and a pharmaceutically acceptable carrier. Painful pain, rheumatoid arthritis, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancerous Pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, post-traumatic neuralgia, glycouria neuropathy, neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve injury, neurological skin disease, inflammatory disease, pruritus , Allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, stomach, duodenal ulcer, inflammatory bowel syndrome, bladder hypersensitivity, frequent urination, and urinary incontinence Disease treatment and / or The pharmaceutical composition for anti
  • Treatment or Z or prevention of pain comprising the 3,4-dihydrobenzoxazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in 1 or 2 above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pain Acute pain, Chronic pain, Neuropathic pain, Rheumatoid arthritis Pain, Neuralgia, Neuropathy, Hyperalgesia, Migraine, Arthralgia, Acute postherpetic neuralgia, Postherpetic neuralgia, 6.
  • the pharmaceutical composition according to 5 above which is chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, or neurodegeneration.
  • a vanilloid receptor type 1 comprising the 3,4-dihydrobenzoxazine compound or pharmaceutically acceptable salt thereof described in 1 or 2 above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for treating pain and Z or prevention characterized by administering a pharmaceutically effective amount of the 3,4-dihydrobenzoxazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 or 2 above. Method.
  • Pain is acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, The treatment method according to 9 above, which is chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, or neurodegeneration Prevention method.
  • Pain is pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic Post-herpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, or neurodegeneration
  • a hydrobenzoxazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof Use of a hydrobenzoxazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the 3,4-dihydrobenzoxazine compound according to 1 or 2 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and an antiviral agent.
  • a pharmaceutical comprising a combination of one or more drugs selected from the group consisting of a drug, a calcium channel antagonist, a force rheum channel opener, and an antipyretic.
  • 1 8. Administration of 3, 4-dihydrobenzoxazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 or 2 above, acupuncture, transcutaneous electrical acupuncture therapy, transcutaneous electrical nerve stimulation therapy , Sil ver sp i ke po i nt (SSP) therapy, terminal neural stimulation therapy, spinal cord stimulation therapy, electroconvulsive therapy, laser therapy and
  • a method for treating and / or preventing pain characterized by using in combination with stimulant analgesia selected from low frequency therapy.
  • a method for treating and / or preventing postoperative pain characterized by administering the 3,4-dihydrobenzoxazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the 3,4-dihydrobenzoxazine compound of the present invention effectively inhibits the activity of vanilloid receptor type 1 (VR 1), so that pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, Equine pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, herpes zoster postneural neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial Cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve injury, neurodermal disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel Syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, stomach, duodenal ulcer, inflammatory bowel syndrome, bladder hypersensitivity, bladder overactivity type urination, and bladder overactivity type urinary incontinence
  • VR 1 vanil
  • agents for pain-related diseases such as chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, neurodegeneration, etc. It is effective as a preventive agent.
  • an effect by a mechanism different from conventional analgesics is also expected.
  • the 3,4-dihydrobenzoxoxazine compound of the present invention represented by the above general formula [1] not only has an excellent VR 1 activity inhibitory action, but is also difficult to undergo oxidative metabolism. In terms of sustainability, it has excellent properties, extremely high absorbability, and extremely high stability in Z or gastric juice. Such effects were not foreseen even by those skilled in the art.
  • the novel compound of the present invention is an excellent compound that is more likely to be put to practical use as a pharmaceutical product.
  • the “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched anolalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a “C 1 -4 alkyl group”.
  • Specific examples of the “C 1_6 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec_butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and an isopentinole group.
  • Tert-pentyl group hexyl group and the like.
  • C 1-4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group. , Isobutyl group, sec_butyl group, tert-butyl group, and the like.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an alkoxy group whose alkyl moiety is the “C 1 16 alkyl group” defined above, specifically a methoxy group, Ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, 2-methinolevbutoxy group, neopentyloxy group, 1-ethylpropoxy group Group, hexyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group Groups, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, .1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group and the like.
  • C 1-6 alkoxy group In addition to the above “C 1-6 alkoxy group”, the “C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms” constitutes the C 1-6 alkoxy group site.
  • C 1-6 alkyl is a halo substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 3 identical or different halogen atoms, preferably 3 identical halogen atoms. Means an alkoxy group.
  • haloalkoxy group examples include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a promomethoxy group, a chloromethoxy group, a dichloromethoxy group, a 2-chloromethoxy group, a 1,2- Dichlorodiethyl, 2, 2-Dichlorodiethyl, 2-Difluorodioxy, 2-Fluoroethoxy, 2, 2, 2-Trifluoroethoxy, 2, 2, 2_ Examples thereof include a toxi group and a 4-fluorobutoxy group.
  • C 1 -6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 hydroxyl groups means the C 1-6 alkoxy group site in addition to the above “C 1 16 alkoxy group”.
  • C 1 16 alkyl group means an alkoxy group substituted with 1 to 5, preferably 1 to 2, more preferably 1 hydroxyl group. Specific examples of such an alkoxy group substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethoxy group, a 2-hydroxyethoxy group, a 1-hydroxypropoxy group, a 3-hydroxypropoxy group, and a 4-hydroxyloxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom
  • R 1 is a halogen atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • R 3 and R 1 are simultaneously fluorine atoms. More specifically, it is as follows.
  • R 1 is preferably
  • R 2 is a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and are selected from a halogen atom and a hydroxyl group, preferably 1 to 3 halogen atoms or 1 Or a C 1 16 alkoxy group which may be substituted with 3 hydroxyl groups.
  • C 1-6 alkoxy group may be a linear alkoxy group or a branched alkoxy group.
  • C 1-6 alkoxy group is a C 2-5 alkoxy group which may be branched, and specifically includes an ethoxy group, an isopropoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, 2, 2 — Examples thereof include a dimethyl group poxy group.
  • C 1 16 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms means C 1 16 alkoxy substituted with 1 to 3 halogen atoms in addition to the above C 1 16 alkoxy group.
  • An alkoxy group is meant.
  • the C 1 16 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms is the same or different 1 to 3 halogen atoms, preferably the same 1 to 3 halogen atoms, particularly preferably 1 Means a C 16 alkanoloxy group substituted with 3 or more fluorine atoms, specifically, 2, 2, 2-trifluoroethoxy group, 2, 2, 2-trichloro-ethoxy group, 2 , 2, 2-tribromo monoethoxy group, 2, 2, 2-triiodo-ethoxy group, and the like.
  • C 1 16 alkenyloxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms is a C 2-5 alkoxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, specifically, 2, 2, 2-trifluoro-ethoxy group and the like.
  • C 1-16 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups means, in addition to the above C 1-6 alkoxy group, 1 to 3 hydroxyl groups, preferably 1 hydroxyl group substituted Means a C 1-6 alkoxy group;
  • the C 16 alkoxy group substituted with 1 to 3 hydroxyl groups is preferably a C 2-5 alkoxy group substituted with 1 hydroxyl group. Examples include droxy-1-methyl-1-propoxy, 2-hydroxy_1,1-dimethyl-1-oxy, and the like.
  • R 3 is a halogen atom, wherein the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom. More preferably, R 3 and R 1 are simultaneously a fluorine atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with the same three halogen atoms, or a C 1-6 alkoxy substituted with one hydroxyl group.
  • R ] is a hydrogen atom
  • R 2 is a tert-butoxy group, an isobutoxy group, 2, 2,2-Trifluoro-ethoxy group or 2,2-dimethyl-propoxy group.
  • R in the case where X is CR 3 and R, and R 1 and R 3 are the same or different and are halogen atoms, particularly preferably the same halogen atoms.
  • R 3 and R 1 are simultaneously fluorine atoms.
  • Preferred R 2 when X is CR 3 is an ethoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, .tert-butoxy group, C 2-5 alkoxy group such as 2,2-dimethylmonopropoxy group, etc .; 2 , 2, 2—Trifluoro-ethoxy group, 2, 2, 2—Trichloro mouth, 1 Etoxy group, 2, 2, 2—Trib mouth, Moethoxy group, 2, 2, 2—Trido-ethoxy group, etc.
  • R 1 and R 3 are preferably the same or different and are a halogen atom, particularly preferably a fluorine atom, and R 2 is preferably a fluorine atom and a hydroxyl group A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with the same or different substituents selected from 1 to 3, more specifically, an ethoxy group, a tert_butoxy group, an isopropoxy group, 2, 2 2, 2-trifluoro-ethoxy group, 2-hydroxy 2-methyl monopropoxy group, or 2-hydroxy 1,1-dimethyl ethoxy group.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” in the present invention may be any salt as long as it forms a salt with the compound represented by the general formula [1].
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, odor Inorganic acids such as hydrofluoric acid; or oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, darconic acid, ascorbic acid, methinolesulphonic acid, p — It can be obtained by reacting with an organic acid such as toluenesulfonic acid, benzenesulphonic acid or benzylsulfonic acid; or an amino acid such as lysine, arginine or alanine.
  • hydrates or hydrates and solvates of each compound are also included.
  • various isomers exist.
  • E isomers and Z isomers exist as geometric isomers, and if an asymmetric carbon atom exists, enantiomers and diastereomers exist as stereoisomers based on these isomers. Mutants can exist. Accordingly, the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the present invention also includes prodrug compounds and metabolic compounds of these compounds as equivalent compounds. .
  • Prodrug is a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically decomposed, and after chemical administration to a living body, is chemically changed to a compound having a pharmaceutical activity. Derivatives and non-covalent complexes and salts.
  • Prodrugs are used, for example, for improved absorption in oral administration or for targeting to target sites.
  • modification site for prodrug formation include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group and an amino group in the compound of the present invention.
  • Specific examples of the hydroxyl-modifying group include a acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, bivaloyl group, benzoinole group, 4-methylbenzoinole group,: dimethinole rubamoyl group, and snorefo group.
  • amino group-modifying group examples include: a hexylcarbamoyl group, a 3-methylthio-1- (propylamino) propyl group, a 1-sulfo-1- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) Examples thereof include a methyl group and (5-methyl-1-2-oxo_1,3-dioxol-4-ynole) methyl group.
  • the “pharmaceutical composition” includes, in addition to the so-called “composition” composed of an active ingredient and a compounding agent as a medicine, a combination with other drugs and the like.
  • this pharmaceutical composition may be used in combination with any other drug within a range that is acceptable in the medical field. Therefore, it can be said that this pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for use in combination with other drugs.
  • “Pain” is used regardless of the symptom (eg, dull or acute pain, chronic or acute), and regardless of the type of disease that causes the pain (eg, It can be any pain symptom, whether it is a pain caused by rheumatism or a pain caused by cancer.
  • pain here refers to what is called “pain”, as well as acute pain, chronic pain, Painful pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer It includes sexual pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, and neurodegeneration.
  • the “vanilloid receptor type 1 (VR 1) activity inhibitor” refers to a substance that inhibits the function of the vanilloid receptor type 1 as an ion channel and loses or attenuates its activity. Specific examples include vanilloid receptor type 1 antagonist.
  • the vanilloid receptor type 1 antagonist is a substance that inhibits the effect of the agonist acting on the vanilloid receptor type 1 and inhibits the function of the vanilloid receptor type 1 as an ion channel. Say. Further, the inhibitor may inhibit the function as a VR 1 ion channel without competing with the agonist.
  • agonists acting on vanilloid receptor type 1 include kabusaicin, kabusaicin derivatives, acid stimulation (proton), thermal stimulation, etc., but vanilloid receptor type 1 (VR 1)
  • the activity inhibitor may be a substance that inhibits intracellular Ca 2+ influx by cabsaicin, acid stimulation (proton), or acupuncture stimulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to humans, but other mammals (mouse, rat, hamster, usagi, cat, inu, ushi, horse, hedge, monkey, etc.) Can be administered. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful not only for humans but also for veterinary drugs.
  • the compound of the present invention When used as a pharmaceutical preparation, it is usually a known pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, aroma.
  • oral Wakashi Ku can be administered parenterally.
  • the dose varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, etc., but is usually in the range of 0.1 mg to 1 g per adult, once to several times a day. It is administered in the form of an injection such as an oral preparation or intravenous injection.
  • prevention is so-called prevention, and refers to, for example, preventing the onset of neuralgia or chronicity of neuralgia prophylactically.
  • pain specifically, the development of acute postherpetic neuralgia, the development of postherpetic neuralgia, the transition from acute herpes zoster pain to postherpetic neuralgia, the chronicity of postherpetic neuralgia, the development of postoperative neuralgia Chronic postoperative neuralgia, onset of cancer pain, onset of cancer pain, onset of inflammatory pain, onset of interstitial cystitis, chronicity of inflammatory pain, onset or trauma of posttraumatic neuralgia Prophylactic suppression of chronic neuralgia and the like can be mentioned.
  • “Pharmaceutical comprising a combination” refers to a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition or a combination containing the pharmaceutical composition to be combined with these compositions. It is a kit comprising a pharmaceutical composition characterized by being, a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition or drug combined with these compositions, And a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition or drug combined with these compositions, each administered by the same or different route of administration. Means a pharmaceutical or the like characterized by
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with one or a plurality of other drugs by a general method performed in a normal medical field.
  • the drugs to be used in combination may be administered simultaneously, or may be administered separately with a time lag.
  • antiviral agents antidepressants, anticonvulsants, antiarrhythmic agents, local anesthetics, anesthetics, N-methyl-D-aspartate receptors Antagonist, corticosteroid, nerve block, non-steroidal anti-inflammatory analgesic, narcotic, antagonistic analgesic, 2adrenergic receptor agonist, stimulant analgesic, topical, calcium channel antagonist, potash Um channel openers and antipyretics are preferred.
  • antiviral agent examples include vidarabine, acyclovir, gancik mouth building, zidovudine, didanosine, amantadine, idoxuridine, and interferon.
  • antidepressants include: amitriptin, imipramine, clomipramine, trimipramine, oral fuepramine, doslevin, desipramine, amoxapine, nortriptyline, fluoxetine, fluvoxamine, maprotiline, metheptiline, Examples include trazodone.
  • anticonvulsants include gabapentin, pregapariline, phenobarbital, primidone, phenytonin, mephenytonin, dirubanol, ethtoin, trimetadione, ethosuccimide, and acetylylphene. Tolydo, carbamazepine, zonisamide, acetazolamide, diazepam, cloronazebum, diazepamazem, diphenylhydantoin, valproic acid, baclofen, and the like.
  • antiarrhythmic drugs include quinidine, disoviramide, pro-forced amide, azimarin, prazimarium, cybenzoline, lidocaine, lidocaine, mexiletine, caprindin, tonicide, phenytoin, flecainide.
  • local anesthetics include lidocaine, mexiletine, force-in, pro-in, bupiva-in, mepiva-in, prelocaine, tetrakine, jib Force in, ethyl benzoate and the like.
  • anesthetics include benzodiazepine, diazepam, midazolam, thiopentanole, thiamiranole, provoforenole, kurofen, dolphin mouth nore, and swentinole. It is done.
  • N-methy l-D-aspartate receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine.
  • corticosteroids include cortisol, cortisone, prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, noramethasone, fluocinolone acetonide, fluocinonide, vector methasone, flucortisone, Etc.
  • Nerve blocks include stellate ganglion block, epidural block, arm plexus block, nerve root block, chest / lumbar sympathetic ganglion block, ⁇ rigger point block, subarachnoid block, trigeminal nerve block Sympathetic nerve block, local infiltration block, peripheral nerve block, and the like.
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics include celecoxib, oral fuecoxib, etodolac, meloxicam, nimesulide, diclofenac sodium, mefenamic acid, monkey ⁇ profen, loxoprofenato Lithium, sulindac, nabumetone, diflunisal, piroxicam, ibuprofen, naproxen, phenoprofen, acetylsalicylic acid, tolmethine, indomethacin, flurbiprofen, oxaprozin, ketobuchifen, mofezolac, acetoamino Examples include phen, ketorolac, zomepirac, nitroaspirin, thiaprofen, ampiroxicam, thiaramide, and epilizole.
  • drugs include morphine, fentanyl, oxycodone, methadone, codin, cocaine, pethidine, opium and tocon.
  • antagonistic analgesic examples include pentadine, buprenorphine, nalorfine, cyclazosin, butofanol.
  • ct2-adrenergic receptor agonists include clonidine, dexmedetomidine, tizanidine, guanfacine, and guanabens.
  • topical drugs include turnip sincreme.
  • antipyretic examples include diclofenac sodium, mefenamic acid, loxoprofen sodium, ibuprofen, acetyl salicylic acid, indomethacin, and acetoaminophen.
  • stimulation and analgesia include acupuncture, percutaneous electrical acupuncture, transcutaneous electrical nerve stimulation, sil ver sp i ke po i nt (SSP) therapy, peripheral nerve stimulation, Examples include spinal cord electrical stimulation, electroconvulsive therapy, laser therapy, and low frequency therapy.
  • the compound of the present invention can be used for preventing or treating pain by administration after a surgical operation by a general method commonly used in medicine.
  • a surgical operation by a general method commonly used in medicine.
  • various types of surgery that can be used in combination with the compounds of the present invention, and in particular, scar resection, nerve cryocoagulation, peripheral nerve resection, spinal dorsal root excision, sympathetic nerve resection, spinal dorsal root approach tract destruction, cord tomy, frontal lobe resection preferable.
  • the compound of the present invention can also be applied to the prevention or treatment of inflammatory bowel syndrome and the like.
  • the production method of the compound of the present invention represented by the general formula [1] will be specifically described, but the present invention is of course not limited to these production methods.
  • the compound of the present invention may be synthesized according to the following production method A or B, but may also be produced according to the following examples or referring to these production methods.
  • the reaction sequence can be appropriately changed.
  • the reaction may be performed from a process or a substitution site that seems to be rational.
  • compound (X) may be introduced prior to the introduction of compound (I I), or vice versa.
  • the formation of the 3,4-dihydrobenzoxazine ring may be subjected to a ring-closing reaction to form the heterocycle before introducing the compound (II) and / or the compound (X).
  • a ring-closing reaction may be carried out to form the heterocycle. If there is a reactive functional group, it may be protected or deprotected appropriately. In order to promote the progress of the reaction, a reagent other than the exemplified reagents can be appropriately used.
  • the following production process flow is an example of a typical production method, but the production of the compound of the present invention is not particularly limited to the following method. All the compounds obtained in each step can be isolated and purified by a conventional method, but in some cases, the next step can be proceeded without isolation and purification.
  • R is a carboxy protecting group (where carboxy protecting group means a carboxy protecting group commonly used in the field of organic synthetic chemistry, such as methyl, ethyl, propyl, tert — Butyl group, benzyl group, paramethoxybenzyl group, etc.) and represents an ester that is easily led to carboxylic acid by hydrolysis or catalytic hydrogenation reaction.
  • carboxy protecting group means a carboxy protecting group commonly used in the field of organic synthetic chemistry, such as methyl, ethyl, propyl, tert — Butyl group, benzyl group, paramethoxybenzyl group, etc.
  • a nitrogen atom such as a black mouth, bromo, etc., or a three-two-headed benzene senorephonyloxy group, p — ⁇ norens norehoninole xy group, a benzene senorephoninoreoxy group, p —Snorephoni such as bromobenzenes / rephoninoreoxy group, methanesolephoninoreoxy group or trifanolorethans / reoxy group .
  • Represents a Reokishi radical R ' is a protecting group of the phenolic hydroxyl group easily removable by hydrolysis or catalytic hydrogenation reaction (where full - Nord hydroxyl group
  • the protecting group means a phenolic hydroxyl protecting group generally used in the field of synthetic organic chemistry.
  • R "is a hydroxyl-protecting group that can be easily removed by hydrolysis or catalytic hydrogenation (wherein the hydroxyl-protecting group means a hydroxyl-protecting group generally used in the field of synthetic organic chemistry, for example, A methoxymethyl group, a methoxyethyl group, a benzyl group, a tetrahydro-biranyl group, a acetyl group, etc.) Other symbols are as defined above.
  • compound (I I I) is obtained from compound (I) and compound (I I) by a palladium-catalyzed Buchwa a 1d / Hartwig type amination reaction.
  • the compound (I) is mixed with palladium acetate and 2,2'-bis (diphenylphosphino) in toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof.
  • an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a combined solvent at o ° c to reflux temperature, preferably 0 ° C to 50 ° C, for 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours.
  • R ′ is a benzyl group or the like
  • R ′ is a benzyl group or the like
  • Compound (IV) can be obtained by reacting at a temperature of from ° C to reflux temperature, preferably from about 20 ° C to 50 ° C, for 0.5 to 96 hours, preferably 1 to 48 hours. it can. 3rd process
  • compound (IV) is reacted with compound (V) under basic conditions to obtain compound (VI).
  • Compound (VI) can be obtained by reacting at 0 ° C to reflux temperature, preferably 0 ° C to 60 ° C, for 0.5 to 24 hours in the presence of a base such as um or tritylamine. . 4th process
  • the compound (VI) is mixed with carbonic acid form, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, .N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof.
  • a base such as sodium, potassium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, etc., 0 ° C to reflux temperature, preferably 0 ° C to 60 ° C, 0.5
  • Compound (VII) can be obtained by reacting for 24 hours to 24 hours.
  • compound (V I I I) is obtained by removing R from compound (V I I).
  • compound (VII) when R is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc., compound (VII) is mixed with water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide, water Using a base such as oxidizing power lithium, lithium hydroxide, carbonic acid lithium, sodium carbonate, etc. at 120 ° C to reflux temperature, preferably 20 ° C to reflux temperature for 0.5 hours to Compound (VIII) can be obtained by hydrolysis for 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours.
  • a base such as oxidizing power lithium, lithium hydroxide, carbonic acid lithium, sodium carbonate, etc.
  • the compound (VII) when R is a tert-butyl group, the compound (VII) is insoluble in solvent, water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • Compound (VIII) by reacting with acid at 0 ° C to reflux temperature, preferably 0 ° C to 50 ° C, for 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours. Can be obtained.
  • Step 6 in methanol, ethanol, propanol ⁇ /, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof, in the presence of a palladium carbon catalyst, etc., using hydrogen or ammonium formate at about o ° c to reflux temperature, preferably Can be obtained by reacting at about 20 ° C. to 50 ° C. for 0.5 hours to 96 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
  • compound (VIII) when R ′′ is a acetyl group, compound (VIII) can be converted to pyridine, triethyl with acetyl chloride or acetic anhydride in the presence of chlorophenol, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, pyridine or no solvent.
  • O ° c to reflux temperature preferably 0 ° C to 50 ° C, 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 hours in the presence or absence of a base such as lumine.
  • Compound (IX) can be obtained by reacting for 8 hours.
  • compound (VIII) When R “is a tetrahydrodropirael group, compound (VIII) can be converted to 2,3-dihydropyran with p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride, etc. in the presence of chloroform, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate or no solvent.
  • Compound is obtained by reacting in the presence of a catalyst at 0 ° C to reflux temperature, preferably 0 ° C to 50 ° C, for 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours.
  • (IX) can be obtained.
  • R " is a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, or a benzyl group
  • the compound (VIII) is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc.
  • methoxymethyl chloride, methoxy methoxymethyl chloride, benzyl chloride or benzyl chloride is at 0 ° C to the reflux temperature, preferably 0 ° C to 50 ° C, and 0.
  • Compound (IX) can be obtained by reacting for 5 to 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours.
  • compound (X I) is obtained by a condensation reaction between compound (I X) and compound (X).
  • compound (IX) when a condensation reaction is carried out using a condensing agent, compound (IX) is mixed with N, N-dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form or the like in a mixed solvent thereof.
  • Compound (X) with a condensing agent such as mid, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide and 120 ° C to reflux temperature, preferably about 0 ° C to Compound (XI) can be obtained by reacting at 50 ° C. for 1 hour to 48 hours, preferably about 1 hour to 24 hours.
  • additives such as hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinic acid imide may be added.
  • compound (IX) When the condensation reaction is carried out via an acid chloride, compound (IX) is dissolved in chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solution thereof.
  • (IX) acid chloride is obtained by reacting with thioylucide, oxalyl chloride, etc. in a medium, and this is added with toluene, blackform, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof, triethylamine, In the presence of a base such as pyridine, compound (X) and 120 ° C to reflux temperature, preferably about 0 ° C to 40 ° C, 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours. Compound (XI) can be obtained by reacting for 12 to 12 hours. 8th process
  • R " is a acetyl group
  • compound (XI) is mixed with tetrahydrofuran, ethanol, methanol, isopropanol, water, or a mixed solvent thereof, lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, carbonic acid carbonate. 120 ° C to reflux temperature, preferably about 0 ° C to 40 ° C, 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 12 hours
  • a compound represented by the general formula [1] can be obtained.
  • R " is a methoxymethyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, or a acetyl group
  • the compound (XI) can be removed without solvent or with water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Medium, acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc. at 0 ° C to reflux temperature, preferably 0 ° C to 50 ° C, 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to By reacting for 8 hours, a compound represented by the general formula [1] can be obtained.
  • R " is a benzyl group, etc.
  • compound (XI) is replaced with hydrogen, ammonium formate, etc. in the presence of a palladium carbon catalyst in methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof.
  • a palladium carbon catalyst in methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof.
  • Compound (VIII) is mixed with N, N-dimethylformamide, methyl chloride, chloroform, etc., or a mixed solvent thereof, dichlorohexanocarbodiimide, 1-ethyl _ 3— (3 —Dimethylaminopropyl) Compound (X) with a condensing agent such as rubodiimide, and —20 ° C. to reflux temperature, preferably about 0 ° C. to 50 ° C., 1 hour to 48 hours
  • the compound of the present invention represented by the general formula [1] can be obtained by reacting preferably for about 1 to 24 hours. In this case, additives such as hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinic acid imide may be added.
  • the salt of the compound of the present invention represented by the general formula [1] can be produced according to a conventional method, for example, as follows.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [1] is mixed with a solvent (for example, water, methanol, ethanol, isopropenoleanol, acetone, 2-butanone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, isobutyl acetate, jetyl).
  • a solvent for example, water, methanol, ethanol, isopropenoleanol, acetone, 2-butanone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, isobutyl acetate, jetyl.
  • Tetrahydrofuran (3 mL) was stirred under ice-cooling with triethylamine (0.19 1 mL), ketyl carbonate (0.13 1 mL), and then obtained in the previous step (S) — 4 — (5 — Picolin _ 2 — Yil)
  • S Picolin _ 2 — Yil
  • One 3 Hydroxyme Tilu N— [3,5-Difluoro-4- (1-carboxy 1-methyl) ethyloxyphenyl] 1 3,4-dihydr draw 2 H-Benzo [1, 4] oxazine 1 8-carboxamide (5 86 mg) of Tetrahydrofuran suspension (5.9 mL) was added and stirred for 1 hour at room temperature.
  • Test example [1 1 Inhibition of intracellular Ca2 + influx
  • V R 1 activity was evaluated by measuring intracellular Ca2 + uptake.
  • MES morpholinoethanesulfonic acid
  • a 10 mM DMSO solution of the test substance was diluted to a concentration of 25 M with Hank sbuffer (pH 6.5) to give a test substance solution.
  • the membrane permeability coefficient (P a p p) was calculated from the following formula.
  • test substance was dissolved in a mixed solution of CH 3 CN and JP 1 liquid (volume ratio 3: 7) and adjusted to 0.05 mM in a HPLC vial.
  • the test substances were measured by HPLC after 0 and 8 hours at 40 ° C. The measured value at 0 hour was set to 100%, and the residual rate of the test substance after 8 hours was determined.
  • “Japan 1st liquid” means a solution prepared by adding 21 ml of concentrated hydrochloric acid to 6 g of sodium chloride and adjusting to 3 L with distilled water. Inhibition of Ca2 + influx into cells (Test Example [1]), Metabolic Stability Test in Liver S9 (Test Example [2]) and In Vitro Membrane Permeability Test (Test Example [3]) The results for are shown in Tables 4 to 6 below.
  • the values are as shown in Tables 4-6, 0.0 2 4 nM, 0.0 3 8 nM, 0.24 4 nM, 0.0 1 9 nM, 0.66 nM, 0.15 nM, respectively. 0.14 nM, 0.03 8 nM, 0.54 nM, 0.69 nM, the average IC 5 of these 10 compounds.
  • the value is 0.2 5 n M, 7 eyes.
  • Example 1 - 1, 1 one 2, 1 one 4 and IC 5 0 values of the compounds 1 _ 8 are each 0.0 2 4, 0.0 3 8, 0.0 1 9, 0.0 3 8 had excellent VR 1 activity inhibition.
  • the IC 5 () values of the compounds of Comparative Examples 1 to 1 3 are shown in Tables 4 to 6, and are 3 nM, 1.3 nM, 18 nM, 5.2 nM, 4 2.0 nM, respectively. , 0.3 nM, 0.4 nM, 7 nM, 0.1 2 nM, 0.0 4 nM, 0.36 nM, 0.0 3 nM, 0.1 2 nM, and these 1 3 Average IC 5 of individual comparative compounds. The value was 5.99 9 nM.
  • the compound of the present invention averaged IC 5 compared to the comparative compound. It had an inhibitory activity of about 24 times by value.
  • the residual ratio of human liver S 9 in the compounds of Examples 1 to 1 to 1 to 10 included in the compound of the present invention represented by the general formula [1] is as shown in Tables 4 to 6. 90.8%, 65.3%, 59.6%, 39.7%, 82.2%, 91.8%, 50.4%, 91.5%, 7 7.3% and 92.2%, and the average survival rate of human liver S9 for these 10 compounds was 74%.
  • the residual rates of the compounds of Examples 1 1 1 1 1 6 1-8 and 1 1 1 1 0 are not less than 90%, and a significantly higher residual rate, ie, a significantly higher liver S 9 It showed metabolic stability. Therefore, these compounds will be useful as drugs that are remarkably superior in that they are not susceptible to oxidative metabolism and will have sustained action.
  • the invitro membrane permeability of the compounds of the present invention represented by the general formula [1] is shown in Tables 4 to 6 as follows. / sec.) 8. 5 9 x 1 0— H , 2 0. 9 6 xl 0— 6 , 2 6. 9 3 xl 0— 6 , 3 0. 2 5 x 1 0— 6 , 3 8. 0 7 xl 0 - 6, 3 7. 5 3 xl 0- 6, 3 7. 9 4 xl 0 _ 6, 1 3. 6 1 ⁇ 1 0- 6, 5 0. 3 6 xl 0- 6, 3 9 . a 2 2 xl 0 _ 6, these 1 average P app values of zero or the compound (c mZ sec.) was 3 0. 3 5 x 1 0- 6 .
  • the membrane permeability of the compound of Example 1 1 2 to 1 1 1 0 is 1 0 x 1 0
  • Comparative Examples 1 to 1 3 of the I ⁇ matter P APPI straight (cm / sec.), As shown in Table 4-6, respectively 2 7. 1 ⁇ 1 0- 6, 2 4. 2 x 1 0- 6, 2 5. 6 x 1 0 one 6, 5. 3 x 1 0- 6 , 7. 9 x 1 0- 6, 2 1. I xl 0- fi, 1 8. 2 xl 0- 6, 4 3. 1 x 1 0- 6, 1 9. 4 x 1 0 "6, 6. 7 xl 0 _ 6, 4 0. 3 xl 0 _ 6, 1 0. 4 x 1 0 one 6, 2 8. a 6 xl O-6, the average P app values of 1 3 and the comparative compound (c / sec.) was 2 1. 3 8 x 1 0- 6.
  • the compound of the present invention had a membrane permeability about 1.4 times that of the average P ap P value compared to the comparative compound.
  • JP 1 liquid is assumed to have a pH equivalent to that of gastric acid, it is generally known that the stability in it suggests stability in gastric juice. Therefore, these compounds will be useful as excellent medicaments in that they are more stable in gastric juice than Comparative Compound 13.
  • BCTC which is known as a substance that inhibits VR 1 activity, has several inhibitory activities (IC 50 values) according to the literature (J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jul; 306 (1): 377-86). It is known to be nM. Also in the tests we conducted, BCTC IC 5. We have confirmed that the value is a few nM.
  • Metabolic stability is one of the important requirements for pharmaceutical products, and those having metabolic stability of 80% or more are preferable.
  • Examples 1 — 1, 1 — 6,. 1 — 8 and 1 1 and 10 have a residual rate of 90% or more, and a significantly higher residual rate, ie, a significantly higher liver S 9 It showed metabolic stability.
  • Comparative Compounds 1, 2, 3, 4, 10, 13, etc. also showed excellent metabolic stability, but Comparative Compounds 1, 2, 3, and 4 had IC 5 .
  • the value was 1 nM or more, which was not satisfactory in terms of inhibitory activity.
  • comparative compound 1 0 were not satisfactory in terms of a and membrane permeable P app values 6. 7 x 1 0 _ 6.
  • Comparative Compound 13 was poor in stability in gastric juice and was not always satisfactory.
  • the membrane permeability, as the present invention compound of the above had approximately one.
  • Examples 1 to 4, 1 to 5, 1 to 6, 1 to 7, 1 to 9, 1 to 1 0 have a P app value of 3 0 X 1 0— H or higher membrane permeability. It was.
  • Comparative Example 8 had high membrane permeability, but the Comparative Example 8 compound had an inhibitory activity IC 5 .
  • the value is 7 nM, which is not satisfactory in terms of inhibitory activity.
  • Comparative Example 1 1 Compound also has a residual ratio of human liver S9, which is an indicator of metabolic stability, of 66.7%. It was not always satisfactory as a medicine.
  • Comparing the compound of Comparative Example 1 3 and the compound of Example 1 1 1 differs in that the former has only one fluorine atom of the phenyl group, whereas the latter has two fluorine atoms.
  • the latter is IC 5 compared to the former.
  • the value has risen by a factor of about 5, which is a surprising result that could not be expected by those skilled in the art.
  • the compounds represented by the general formula [1], particularly the compounds of Examples 1 1 to 1 1 1 10 have excellent VR 1 inhibitory activity and excellent metabolic stability in liver S 9 and Z or It is a compound that combines high membrane permeability.
  • Example 1 1 to 1_10 contained in the compound represented by the general formula [1] are markedly superior in terms of effectiveness as VR 1 activity inhibitors. It is not only useful as a drug, but it is not easily oxidatively metabolized, has a long-lasting effect, and has a high absorbability. Will be useful.
  • these compounds are not only useful as drugs that are remarkably superior in terms of their effectiveness as VR 1 activity inhibitors, but they are not susceptible to oxidative metabolism and have a sustained action. It is expected to be put to practical use as a remarkably excellent medicine in that it will have high absorbability.

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Abstract

本発明の3,4-ジヒドロベンゾオキサジン化合物は、下記式[1](式中、Xは窒素原子又はCR3、R1は水素原子又はハロゲン原子、R2はハロゲン原子及び水酸基から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよいC1-6アルコキシ基、R3は、ハロゲン原子である。但し、XがCR3の場合、R1は、ハロゲン原子である。)で表される。これら化合物は、疼痛などバニロイド受容体1型(VR1)活性が関与ずる疾患の治療に有効である。

Description

明細書
3， 4 一ジヒ ド口べンゾォキサジン化合物及びバニ口ィ ド受容体 1型 (VR1) 活性阻害剤 技術分野
本発明は、 バニロイ ド受容体 1型 （VR1) 活性阻害作用を有する新 規な 3， 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物及びその薬学的に許容さ れる塩、 それら化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする 医薬組成物、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛などバニロイ ド受容体 1型 （V R 1 ) 活性が関与する 疾患、 特に痛みの治療方法及び Z又は予防方法に関する。 背景技術
トウガラシの主成分であるカプサイシン （capsaicin) は、 辛みの成 分であるとともに発痛物質でもある。 多くの侵害受容神経、 特に無髄の C 線維がカブサイシン感受性を持つことが報告されており、 幼弱期のげ つ歯類にカブサイシンを投与すると C線維が選択的に脱落することが知 られている。 カブサイシンの作用部位は皮膚や角膜、 口腔粘膜に多く分 布しており、 さらに筋や関節、 内臓、 特に心血管系、 呼吸器系、 膀胱尿 路系でも分布が認められ、 知覚神経の働きに重要であることも報告され ている。 また、 視床の視索前野の神経においてもカプサイシン感受性が 観察されており、 体温調節に関わることが推測されている。 侵害受容神 経においては、 カプサイシン投与では Na+、 Ca2+ 流入による脱分極が観 察され、 脊髄後角の一次求心性線維の中枢側終末からグルタミン酸や神 経ぺプチ ド （主にサブスタンス Pや calcitonin gene-related peptide) の放出が引 き起こ される。 カブサイ シンと同様の作用をもたらす resiniferatoxin (RTX) の特異的な結合活性が認められたことと、 拮抗 阻害薬と して力プサゼピン （capsazepine) が明らかになつ.たことによ り、 脂溶性のカブサイシンが受容体タンパク質に作用すると考えられる ようになった (Szallasi A, Blumberg P . (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159- 212(非特許文献 1 ) )。 1997年、カプサイシン受容体遺伝子がクローニングされた（例えば、 Cater ina MJ, Schumacher MA l'onunaga , Posen TA, Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389， 816-824 (非特許文献 2 ) 参照。 ） 。 そのアミ ノ酸配列から 6回の膜貫通領域を有するイオンチ'ヤンネルであろう と推 定された。 力プサイシンはその構造に vanillyl基を有することから RTX などの類縁体とともに vanilloid と総称されており、 クローニングされ た受容体はバニロイ ド受容体 1型 （vanilloid receptor subtype 1 (以 下 VRl)。 ) と命名され.た （なお、 この VR1は、 TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) と呼ばれるこ.ともある。 ） 。 その後、 ァフリ カツメガエルの卵母細胞ゃヒ 卜由来培養細胞に VR1 を発現させてパッチ クランプ法を用いた電気生理学的な機能解析が行われ、 VR1 は細胞内セ カン ドメ ッセンジャーを介さずにカブサイシンによって直接活性化さ れること (例んは、 Cater ina MJ, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389， 816—824 ( ^特許文献 2。 ） 参照。 ） 、 さらに、 VRl が外向き整流性を有する Ca2+ 透過性の高い非 選択性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなつた （例えば、 Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D. (2002) J. Physiol.. 545, 107-117 (非特許文献 3 ) 参照。 ；） 。
カブサイシンは痛みを惹起する物質であるが、 鎮痛薬と して糖尿病 性神経症やリ ウマチ性神経症の痛みを軽減する目的で使われている （例 えば、 Szallasi A, Blumberg P . (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212 (非特許文献 1 ) 参照。 ） 。 これはカブサイシンに暴露された感覚神経 終末が痛み刺激に対して応答しなくなること、 つまり脱感作によると理 解されている。 VR1 の脱感作機構は を介した調節や電位に依存し た調節、 また、 リ ン酸化 ·脱リン酸化による VR1の活性制御などが関与 すると考えられているが、 まだ不明の点も多い。
カブサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、 カブサイシン感受性 の侵害受容神経は複数の刺激に応答することが知られている。 VR1 は力 プサイシンだけでなく 43°C以上の熱刺激によっても直接活性化される こと力 判明した （例えば、 Yang D,. Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393 (非特許文献 4 ) 参照。 ） 。 43°Cという温度はヒ トゃ動 物に痛みを引き起こす温度閾値とほぼ一致しており、 VR1 が侵害性熱刺 激受容に関与することを示唆している。 炎症ゃ虚血の際に起こる組織の酸性化は痛みを惹起したり増強し たりすることが知られている （例えば、 Bevan S， Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17， 509-512 (非特許文献 5 ) 参照。 ） 。 組織障害で 起こる酸性化の範囲内で細胞外 pH を低下させると酸性化 （プロ トン） 単独で VR1 を直接活性化しうることがわかり、 VR1 は炎症ゃ虚血の際に 起こる組織の酸性化による刺激受容の分子実態であると推測されてい る （例えば、 Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388 - 6393 (非特許文献 4 ) 参照。 ) 。
炎症部位では正常部位に比べて VR1 を発現する無髄 C線維の数が増 加することが特異的抗体を用レ、た免疫組織学的な解析によって確認さ れた （例えば、 Carlton SM, Coggeshall RE. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56 (非特許文献 6 ) 参照。 ） 。 実際、 ヒ 卜の炎症性腸疾患で粘膜下 神経叢における VR1 の発現の増加が認められている（例えば、 Yiangou Y, Facer P， Dyer NH, Chan Cし， Knowles C, Williams NS， Anand P. (2001) Lancet 357, 1338-1339 (非特許文献 7 ) 参照。 ） 。 このような VR1 発 現量の増加は炎症組織での末梢性感作を引き起こし、 炎症性の痛覚過敏 の持続に寄与すると考えられている。
炎症関連物質である細胞外 ATP、ブラジキニン、神経成長因子（neuro growth factor) が VR1 活性を増大させることも報告され （例えば、 Tominaga M, Wada M, asu M. (2001) Pro Natl. Acad. Sci. USA 98， 6951-6956 (非特許文献 8 ) 、 Shu X, Mendell LM. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159- 162 (非特許文献 9 ) , Chuang HH, Prescott ED, Kong H， Shields S， Jordt SE, Basbaum AI, Chao, MV, Julius D. (2001) Nature 411, 957-962 (非特許文献 1 0 ) 及び Sugiura T, Tominaga Μ, Katsuya Η, izuraura Κ. (2002) J. Neurophysiol. 88， 544 - 548 (非特許文献 1 1 ) 参照。 ） 、 炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏に VR1 が関与するこ とは疑いのない事実である といわれている （例えば、 Numazaki M, Tominaga M (2003) 生化学 75， 359-371 (非特許文献 1 2 ) 参照。 ） 。
VR1 欠損マウスの感覚神経細胞は、 カプサイシン、 プロ トン、 熱の いずれの刺激にも反応しなかった。 行動解析においても VR1欠損マウス はカブサイシン投与による痛み反応を示さず、 熱刺激感受性が低下する こと、 また、 炎症性痛覚過敏も認められないことも報告されている （例 えば、 Caterina MJ, Leffler A, almberg AB, Martin WJ, Trafton J, Peterson - Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. (2000) Science 288, 306-313 (非特許文献 1 3 ) 及び Davis LB, Gray J, Gunthorpe MJ et al. (2000) Nature 405, 183— 187 (非特許文献 1 4 ) 参照。 ） 。 このよ うに、 VR1 欠損マウスの解析によって個体レベルでも VR1が広範囲の痛み刺激受容体と して機能することが確認されている。
また、 バニロイ ド受容体 1型 （V R 1 ) と疾患の関係についても、 VR1 活性を阻害するような物質が、 様々な疾患の治療剤と して有用であ ることが既に多く報告されている。
特に疼痛治療薬に関しては、 VR1 拮抗薬と して知られているカプサ ゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告（例えば、 Ikeda Y, Ueno A, Naraba H， Oh - ishi S， (200l)Life Science 69， 2911 - 2919 (非常特許文献 1 5 ) 参照） がなされており、 VR1 活性阻害作用を有す る新たな疼痛治療薬と して使用が大いに期待されている。
膀胱過緊張型の頻尿 ·尿失禁については、 VR1 欠損マウスの膀胱収 縮機能が低下していることが確認されており、 カブサイシン様の薬効機 序を有する化合物又は VR1に対して阻害作用を示す化合物、 即ちバニ口 ィ ド 受容体 1型 （V R 1 ) 活性を阻害する物質が膀胱機能の改善、 例 えば、 頻尿、 尿失禁等に有効な治療薬と しても有用である旨が報告され てレヽる （例えば、 （2002) Nat. Neurosci. 5， 856-860 (非特許文献 1 6 ) 参照。 ） 。
また、 別の文献によれば、 バニロイ ド受容体 1型 （VR 1 ) 拮抗活 性を有する物質、 特に V R 1受容体のアン.タゴニス トが、 V R 1活性が 関与する病気の予防と治療、 特に切迫性尿失禁、 膀胱過活動、 慢性痛、 神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リ ゥマチ痛、神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏、 神経損傷、 虚血症、 神経変性、 脳卒中、 失禁、 及び炎症性疾 患の予防と治療に有用であるとの報告もなされている （例えば、 特開 2 0 0 3 - 1 9 2 6 7 3号公報 （特許文献 1 ) 参照。 ） 。
また、 バニロイ ド 受容体の活性と関連した疾患には疼痛、 急性疼 痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 手術後疼痛、 片頭痛、 関節痛、 神経障 害、 神経損傷、 糖尿病性神経病、 神経変性疾患、 神経性皮膚疾患、 脳卒 中、 膀胱過敏症、 過敏性腸症候群、 喘息と慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器 異常、 皮膚、 目、 もしくは粘膜の刺激、 発熱、 胃—十二指腸潰瘍、 炎症 性腸疾患、 および炎症性疾患等が含まれ得ることも知られている （例え ば、 特表 2 0 0 4— 5 0 6 7 1 4号公報 （特許文献 2 ) 参照。 ) 。
してみれば、 バニロイ ド受容体 1型 （VR 1 ) 拮抗活性を有する物 質は、 C 線維の関与する病態、 例えば、 そう痒症、 アレルギー性及びァ レルギ一性の鼻炎、 膀胱過活動型の頻尿 ·尿失禁、 卒中、 過敏性腸症候 群、 喘息 ·慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群等は勿論のこと、 疼痛、 急性疼痛、 慢性 疼痛、 神経障害性疼痛、 手術後疼痛、 片頭痛、 関節痛、 神経障害、 神経 損傷、 糖尿病性神経病、 神経変性疾患、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏、 神経性皮膚疾患、 脳卒中、 肥満、 切迫性尿 失禁、 虚血症、 炎症性疾患等の治療薬と して有用であるといえよう。 次に、 既知のバニロイ ド受容体 1型 （VR 1 ) 拮抗剤及び本発明化 合物に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
WO 0 3/0 6 8 7 4 9号には、 VR1 に対して拮抗作用を示す化合 物と して下記一般式 [A] 、 [B] 、 [C] で表されるアミ ド系の化合 物が記載されている。 （特許文献 3参照。 ）
Figure imgf000007_0001
(R2)r
(R )q
Figure imgf000008_0001
WO 0 3/0 8 0 5 7 8号には、 VR1 に対して拮抗作用を示す化合 物と して、 下記一般式 [D] で表されるゥレア系の化合物が記載されて いる （特許文献 4参照。 ） 。
Figure imgf000008_0002
WO 0 3/0 0 6 0 1 9号には、 膀胱における力プサイシン誘発血 漿蛋白質血管外漏出に対して阻害作用を示す化合物と して.、 キヌク リジ ン一 3 ' —ィノレ 1 —フエ二ルー 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロイ ソキ ノ リ ン— 2—カルボキシレー卜が記載されている （特許文献 5参照。）。 WO 0 3 0 5 3 9 4 5号には、 VR1 に対して拮抗作用を示す化合物と して、 下記一般式 [E] で表されるゥレア系の化合物が記載されている (特許文献 6参照。 ） 。
Figure imgf000008_0003
WO 0 3/0 9 9 2 8 4号には、 V R 1に対して結合活性を示す化 合物と して、 下記一般式 [F] で表される化合物が記載されている （特 許文献 7参照。 ） 。 [F]
Figure imgf000009_0001
しかし、 これら化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるもの であり、 また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
また、 参考までに述べれば、 本発明者らは、 先に下記式で示される V R 1阻害剤についても出願している。 （ P C TZ J P 2 0 0 5 Z 0 1 3 4 4 6 (特許文献 8) )
Figure imgf000009_0002
[非特許文献 1 ] Szallasi A, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212
[非特許文献 2] Cater ina MJ, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389， 816 - 824
[非特許文献 3 ] Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D. (2002) J.
Physiol. 545, 107-117
[非特許文献 4] Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22,
6388-6393
[非特許文献 5] Bevan S， Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512
[非特許文献 6] Carlton SM, Coggeshall RE. (2001) Neurosci. Lett.
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[非特許文献 1 6 ] (2002) Nat. Neurosci. 5, 856 - 860
[特許文献 1 ] 特開 2 0 0 3 ― 1 9 2 6 7 3号公報
[特許文献 2 ] 特表 2 0 0 4 ― 5 0 6 7 1 4号公報
[特許文献 3 ] WO O 3 / 0 6 8 7 4 9号公報
[特許文献 4 ] wo 0 3 / 0 8 0 5 7 8号公報
[特許文献 5 ] woo 3 / 0 0 6 0 1 9号公報
[特許文献 6] woo 3 / 0 5 3 9 4 5号公報
[特許文献 7 ] woo 3 / 0 9 9 2 8 4号公報
[特許文献 8 ] P C T / J P 2 0 0 5 / 0 1 3 4 4 発明の開示
発明が解決しょう とする課題
現在、 鎮痛薬と しては麻薬性鎮痛薬 （モルヒネ等） 、 非麻薬性鎮痛 薬 (NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drug) ) 等力 主と して用 いられている。 しかし、 麻薬性鎮痛薬は、 耐性 '依存性あるいはその他 の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されている。 非麻薬性鎮 痛薬も長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生することはよ く知られており、 より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望され ている。 さらに、 糖尿病性神経障害痛、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛 のような神経因性疼痛 （ニューロパシックペイン） に対してはいまだ有 効な鎮痛薬は見出されておらず、 それらに有効な鎮痛薬の開発も期待さ れている。
VR1 に作用するカブサイシン様化合物は、 既存の鎮痛薬とは全く異 なる薬効機序 （カブサイシン感受性神経のブロック） に基づいて鎮痛効 果を発現すると考えられ、 既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシック ペインをはじめリ ゥマチ性関節炎などの種々の病態に起因する疼痛に 対する治療薬と してその有効性が大いに期待されている。
様々な炎症関連物質の最終的なターゲッ 卜が VR1 である事実は VR1 に作用する薬剤が種々の炎症性疼痛や間質性膀胱炎に有効である可能 性を示しており、 これら既存の薬剤に代わる鎮痛薬と してその有効性が 大いに期待されている。
したがって、 本発明の目的は、 既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機 序 （カブサイシン感受性神経のブロック） に基づく新たな鎮痛薬、 即ち VR 1 活性阻害剤を提供することであり、 そのための新規化合物を提供す ることである。
さらに詳しくは、 本発明の目的は、 V R 1阻害活性のみならず、 吸 収性、 持続性の優れた、 より実用化の可能性の高い V R 1活性阻害剤を 提供することである。
また、 別の目的は、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ウマチ痛、 神経痛などバニロイ ド受容体 1型 （V R 1 ) 活性 が関与する疾患、 特に痛みの治療方法及びノ又は予防方法を提供するこ とである。 課題を解決するための手段 ,
本発明者らは、 非麻薬性鎮痛剤、 ピリ ン系鎮痛剤、 非ピリ ン系鎮痛 剤、 NSAID s等の従来の鎮痛剤に代わる新たな作用メカニズムに基づく 鎮痛剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果.、 優れた V R 1作用阻害活性 を有し、 かつより優れた吸収性、 より優れた持続性を有する縮合べンズ アミ ド系化合物を見出し、 本発明を完成させた。 本発明は、 より詳しく は下記のとおりである。
1. 下記一般式 [ 1 ] で表される 3 , 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化 合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure imgf000012_0001
[式中、
Xは、
( 1 ) 窒素原子、 又は
( 2 ) C R 3であり ；
R 1は、
( 1 ) 水素原子、 又は
( 2 ) ハロゲン原子であり ；
R 2は、 下記群より選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で 置換されてもよい C 1 一 6アルコキシ基であり ；
( 1 ) ハロゲン原子、 及び
( 2) 水酸基
R 3は、 ハロゲン原子である （但し、 Xが C R3の場合、 R 1は、 ノヽ ロ ゲン原子である。 ） 。 ]
. 下記群より選ばれる上記 1に記載の 3 , 4—ジヒ ドロべンゾォキサ ジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 ) ( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N_ (4— t e r t—ブ トキシ一 3， 5—ジフノレオ口フェニル） — 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
2 ) ( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— （ 3 , 5—ジフルォロ一 4一イ ソプロポキシフエ二ノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ド、 3 ) (S) — 4一 （ 5 -ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— （ 3 , 5—ジフル才ロー 4—ェ トキシフエニル） — 3， 4
—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
4 ) (S) — 4一 （ 5—ピコ リ ン _ 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— [ 2— ( 2， 2—ジメチルプロ ピルォキシ ) ピリ ジン一 5 一ィル] — 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン 一 8 _カルボキサミ ド、
5 ) (S) — 4一 （ 5—ピコ リ ン— 2 _ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一N— ( 2 - t e r t -ブ トキシピリ ジン - 5 -ィル） — 3 , .4
—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
6 ) (S) - 4一 （ 5 -ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— [ 2— （ 2 , 2 , 2— ト リ フノレオ口ェチルォキシ） ピリ ジ ン— 5—ィル] — 3， 4—ジビドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキ サ.ジン一 8—カルボキサミ
7 ) (S) - 4一 （ 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ル一 N— ( 2—イ ソブ トキシピリ ジン一 5—ィル） — 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン— - 8 _カルボキサミ ド、
8 ) (S) — 4一 （ 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— L 3 , 5—ジフルォロ一 4— ( 2 , 2 , 2— ト リ フノレオ口 エ トキシ） フエニル] 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
9 ) ( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2 _ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— [ 3， 5—ジフルオロー 4— ( 2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ルプロ ピルォキシ） フエニル] — 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 及び
1 0) ( S ) - 4 - ( 5—ピコ リ ン一 2 _ィル） 一 3—ヒ ドロキシメ チルー N— [ 3， 5—ジフルオロー 4— ( 1， 1 一ジメチルー 2— ヒ ドロキシェチルォキシ） フエニル] — 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド。 . 上記 1又は 2に記載の 3， 4ージヒ ドロべンゾォキサジン化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有 してなる医薬組成物。
. 上記 1又は 2に記載の 3， 4ージヒ ドロべンゾォキサジン化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有 してなる疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥ マチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術 後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖 尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮 膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸 症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ， 十二指腸潰 瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ばれる疾 患の治療及び 又は予防のための医薬組成物。
. 上記 1又は 2に記載の 3 , 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物又 はその薬学的に許容ざれる塩と薬剤学的に許容される担体とを含有 してなる痛みの治療及び Z又は予防のための医薬組成物。
.. 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節'リ ゥマチ 痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯 状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神 経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病 性神経症、 又は神経変性症である上記 5に記載の医薬組成物。
. 上記 1又は 2に記載の 3 , 4 —ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物又 はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有 してなるバニロイ ド受容体 1型 （VR 1 ) 活性阻害剤。
. 薬学的に有効量の上記 1又は 2に記載の 3， 4ージヒ ドロべンゾォ キサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特 徴とする疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ウ マチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術 後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖 尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮 膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸 症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰 瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ばれる疾 患の治療方法及び/又は予防方法。
. 薬学的に有効量の上記 1又は 2に記載の 3， 4 —ジヒ ドロべンゾォ キサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特 徴とする痛みの治療方法及び Z又は予防方法。
0 . 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマ チ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性 帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後 神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿 病性神経症、 又は神経変性症である上記 9に記載の治療方法及び 又 は予防方法。
1 . 上記 3乃至 6のいずれかに記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物 を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱 疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、.糖尿病性神経 症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎 症性疾患、 そう痒症、 ア レルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘 息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘腠炎、 胃 · 十二指腸潰瘍、 炎症性 腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及 び Z又は予防の用途に使用することができる、 又は使用すべきである ことを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。 2 . 上記 4に記載の疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢 性関節リ ウマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後 神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後 神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、脳卒中、虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 ア レルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十 二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選 ばれる疾患の治療及び Z又は予防のための医薬組成物を製造するた めの上記 1又は 2に記載の 3， 4 —ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物 又はその薬学的に許容される塩の使用。
3 . 上記 5又は 6に記載の痛みの治療及び 又は予防のための医薬組 成物を製造するための上記 1又は 2に記載の 3， 4 —ジヒ ドロべンゾ ォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
4 . 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、. 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症である上記 1 3に記載の 3， 4ージ ヒ ドロベンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使 用。
5 . 上記 1又は 2に記載の 3， 4ージヒ ドロべンゾォキサジン化合物 又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含 有してなる医薬組成物と、 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不 整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 N —メ チル— D —ァスパルテー ト
( N-methy l -D-a spar tat e) 受容体拮抗薬、 副腎皮質ステロイ ド、 神経 ブロック、 非ステロイ ド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性鎮痛薬、 cc 2了 ドレナリ ン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬、 力 リ ゥムチャンネル開口薬、 及び解熱剤からなる群より選ばれる 1以上 の薬剤との組み合わせからなる医薬。
6 . 上記 1 5に記載の医薬を製造するための上記 1又は 2に記載の 3 ,
4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される 塩の使用。
7 . 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 N—メチルー D—ァスパルテート （N-me t hy l -D- a spartat e ) 受容体拮抗薬、 副腎皮質ステロイ ド、 神経ブロック、 非ステロイ ド性 消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性鎮痛薬、 ひ 2ア ドレナリ ン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬、 カリ ウムチャンネル開口薬、 及び解熱剤からなる群よ り選ばれる 1以上の薬剤と薬学的に有効量 の上記 1又は 2に記載の 3 , 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物又 はその薬学的に許容される塩を併用することを特徴とする疼痛、 急性 疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ウマチ痛、 神経痛、 二 ユーロバチ一、痛覚過敏症、片頭痛、 関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変 性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉 塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び Z又 は予防方法。
1 8 . 上記 1又は 2に記載の 3， 4 —ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物 又はその薬学的に許容される塩の投与と、 鉞治療、 経皮的電気緘刺激 療法、 経皮的電気神経刺激療法、 s i l ver sp i ke po i nt (SSP)療法、 末 梢神経刺激療法、 脊髄電気刺激療法、 電気痙攣療法、 レーザー治療及
. び低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とす る痛みの治療方法及び 又は予防方法。
1 9 . 瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神 経切除、 脊髄後根進入路破壊、 コルド トミー及び前頭葉切除から選ば れる外科手術を行った後に上記 1又は 2に記載の 3 , 4—ジヒ ドロべ ンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するこ とを特徴とする術後疼痛の治療方法及び 又は予防方法。 発明の効果
本発明の 3 , 4 —ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物は、 バニロイ ド 受容体 1型 （VR 1 ) の活性を効果的に阻害するので、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ウマチ痛、 神経痛、 ニューロパ チー、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹 後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 ア レル ギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ， 十二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動 型の頻尿、 及び膀胱過活動型の尿失禁等の疾患の治療及び 又は予防に 有効である。 特に、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥ マチ痛、 神経痛、 -ュ一ロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性 帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神 経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性 神経症、 神経変性症等の痛み症状を伴う疾患の治療剤、 予防剤と して有 効である。 また、 従来の鎮痛剤とは異なるメカニズムによる効果も期待 される。
また、 上記一般式 [ 1 ] で表される本発明の 3， 4ージヒ ドロベン ゾォキサジン化合物は、 卓越した V R 1活性阻害作用を有するだけでな く、 酸化的代謝を受けにく く、 該阻害作用の持続性の点でも卓越した効 杲を有し、 吸収性が極めて高く、 及び Z又は胃液中での安定性が極めて 高いという特性を有する。 このよ うな効果は、 当業者といえども予見で きるものではなかった。
したがって、 本発明の新規化合物は、 医薬品と してより実用化可能 性の高い、 優れた化合物である。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各用語の定義は、 次の通りである。
「C 1 — 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖ァ ノレキル基を意味し、 好ましくは 「C 1 _ 4 アルキル基」 である。 「C 1 _ 6アルキル基」 と しては、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィソペンチノレ基、 t e r t—ペンチル 基、 へキシル基等を挙げることができる。 また、 「C 1 — 4アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、.具体的に はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イ ソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t —ブチル基等を挙げることがで きる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ 素原子であり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子であり、 特に好ましく はフッ素原子である。
「C 1 — 6アルコキシ基」 とは、そのアルキル部位が上記定義の「C 1 一 6アルキル基」 であるアルコキシ基であり、具体的にはメ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブト キシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブチルォキシ基、 ペンチルォ キシ基、 イ ソペンチルォキシ基、 2—メチノレブトキシ基、 ネオペンチル ォキシ基、 1 一ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基、 4ーメチルぺ ンチルォキシ基、 3 —メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォ キシ基、 1 —メチルペンチルォキシ基、 3 ， 3—ジメチルブトキシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 1 ， 1 ージメチルブトキシ基、 1 , 2— ジメチルブトキシ基、. 1 ， 3—ジメチルブトキシ基、 2 ， 3—ジメチル ブトキシ基、 2 —ェチルブトキシ基等を挙げることができる。
また、 「 1乃至 5個のハロゲン原子で置換されてもよい C 1 — 6ァ ノレコキシ基」 とは、 上記 「C 1— 6アルコキシ基」 の外、 その C 1 — 6 アルコキシ基部位を構成する 「C 1 — 6アルキル基」 が 1乃至 5個、 好 ましくは 1乃至 3個、 更に好ましくは 3個の同一又は異なるハロゲン原 子、 好ましくは同一の 3個のハロゲン原子で置換されたハロアルコキシ 基を意味する。 このようなハロアルコキシ基の具体的には、 フルォロメ トキシ.基、 ジフルォロメ トキシ基、 ト リフルォロメ トキシ基、 プロモメ トキシ基、 クロロメ 卜キシ基、 ジクロロメ トキシ基、 2—クロロェ トキ シ基、 1 ， 2—ジクロ口エ トキシ基、 2 ， 2—ジクロ口エ トキシ基、 卜 リク口ロメ トキシ基、 2—フルォロエ トキシ基、 2 , 2 ， 2— ト リフル ォロエトキシ基、 2 , 2 , 2 _ ト リクロ口エ トキシ基、 4—フルォロブ トキシ基等を挙げることができる。
また、 「 1乃至 5個の水酸基で置換されてもよい C 1 _ 6アルコキ シ基」 とは、 上記 「C 1 一 6アルコキシ基」 の外、 その C 1 — 6アルコ キシ基部位を構成する 「C 1 一 6アルキル基」 が 1乃至 5個、 好ましく は 1乃至 2個、 さらに好ましくは 1個の水酸基で置換されたアルコキシ 基を意味する。 このよ うな水酸基で置換されたアルコキシ基の具体的に は、 ヒ ドロキシメ トキシ基、 2—ヒ ドロキシエトキシ基、 1 —ヒ ドロキ シェ トキシ基、 3—ヒ ドロキシプロポキシ基、 4—ヒ ドロキシブトキシ 基、 5—ヒ ドロキシペンチルォキシ基、 6—ヒ ドロキシへキシルォキシ 基、 2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピルォキシ基、 1 , 1 —ジメチル — 2—ヒ ドロキシェチルォキシ基等を挙げることができる。 一般式 [ 1 ] において、 各記号の好ましい例及び特に好ましい例は 以下のとおりである。 ただし、 本発明はこれによって限定されるもので はない。
[好適な R
R 1は、 水素原子、 又はハロゲン原子である。 ここで、 ハロゲン原 子としては、 好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、 特に好ましく はフッ素原子である。
但し、 Xが窒素原子である場合、 R 1は好ましくは水素原子であり、 Xが C R 3である場合、 R 1はハロゲン原子、 特に好ましくはフッ素原子 である。
更に好ましくは、 R 3及び R 1が同時にフッ素原子である場合である。 より、 具体的には下記のとおりである。
R 1は、
( 1 ) 水素原子、 又は
( 2 ) ハロゲン原子であり、
好まし.くは、
( 1 ) 水素原子、 又は
( 2 ) フッ素原子ある。
(但し、 Xが C R 3である場合、
R 1は、 好ましくは、
フッ素原子である。
[好適な R 2 ]
R 2は、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 — 6アルコキシ基であり、 好 ましく は 1乃至 3個のハロゲン原子又は 1乃至 3個の水酸基で置換さ れてもよい C 1 一 6アルコキシ基である。
ここで、 該 「C 1 — 6アルコキシ基」 は、 アルキル基部位が直鎖の アルコキシ基であっても分岐したアルコキシ基であってもよレ、。
好ましい 「C 1 — 6アルコキシ基」 は、 分岐してもよい C 2— 5アル コキシ基であり、 具体的にはエトキシ基、 イソプロポキシ基、 イソブト キシ基、 t e r t—ブトキシ基、 2， 2 _ジメチループ口ポキシ基等を 挙げることができる。 J 9
「 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されてもよい C 1 一 6アルコ キシ基」 とは、 上記 C 1 一 6アルコキシ基の外、 1乃至 3個のハロゲン 原子で置換された C 1 一 6 アルコキシ基を意味する。 また、 1乃至 3個 のハロゲン原子で置換された C 1 一 6アルコキシ基とは、 同一又は異な る 1乃至 3個のハロゲン原子、 好ましくは同一の 1乃至 3個のハロゲン 原子、 特に好ましくは 1乃至 3個のフッ素原子で置換された C 1 一 6ァ ノレコキシ基を意味し、 具体的には、 2， 2， 2— トリ フルオローェ トキ シ基、 2， 2， 2— トリ クロローエ トキシ基、 2 , 2， 2— トリブロモ 一エ トキシ基、 2， 2 , 2— 卜リイォド—エ トキシ基等を挙げることが できる。 特に好適な 「 1乃至 3個のフッ素原子で置換された C 1 一 6ァ ノレコキシ基」 は、 1乃至 3個のフッ素原子で置換された C 2— 5 アルコ キシ基であり、 具体的には、 2 , 2， 2— トリフルオローエトキシ基等 を挙げることができる。
「 1乃至 3個の水酸基で置換されてもよい C 1 一 6アルコキシ基」 とは、 上記 C 1 — 6アルコキシ基の外、 1乃至 3個の水酸基、 好ましく は 1個の水酸基で置換された C 1 - 6アルコキシ基を意味する。 また、 1乃至 3個の水酸基で置換された C 1 一 6アルコキシ基と して、 好まし くは 1個の水酸基で置換された C 2— 5アルコキシ基であり、 具体的に は 2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロポキシ基、 2—ヒ ドロキシ _ 1 , 1 —ジメチル一ェ 卜キシ基等を挙げることができる。
[好適な
R 3は、 ハロゲン原子であり、 ここでハロゲン原子は、 好ましくは フッ素原子又は塩素原子であり、 特に好ましくは、 フッ素原子である。 更に好ましくは、 R 3及び R 1が同時にフッ素原子である。
[ Xが窒素原子である場合の、 好適な R 1及び R 2 ]
Xが窒素原子である場合、 好ましくは、 R 1は、 水素原子であり、 R 2は、 同一又は異なった 1乃至 3個ハロゲン原子で置換されてもよい C 1 — 6アルコキシ基である。
特に好ましくは、 R 1は水素原子であり、 R 2は、 同一の 3個のハロ ゲン原子で置換されてもよい C 1 - 6 アルコキシ基又は 1個の水酸基 で置換された C 1 — 6アルコキシ基であり、 更に好ましくは、 R ]は水 素原子であり、 R 2は、 t e r t —ブトキシ基、 イソブトキシ基、 2， 2 , 2— トリフルオローエ トキシ基、 又は 2 , 2—ジメチループロポキ シ基である。
[ Xが C R 3である場合の好適な R R 2及び R 3 ]
Xが C R 3である場合の好適な R】及び R ま、 R 1及び R 3が同一又 は異なって、 ハロゲン原子、 特に好ましくは同一のハロゲン原子ある。
更に好ましくは、 R 3及び R 1が同時にフッ素原子である場合である。 Xが C R 3である場合の好適な R 2は、 エ トキシ基、 イソプロポキシ 基、 ィソブトキシ基、. t e r t—ブトキシ基、 2 ， 2—ジメチル一プロ ポキシ基等の C 2— 5アルコキシ基 ； 2 , 2 , 2— トリフルオローエ ト キシ基、 2 ， 2 , 2— ト リ クロ口一エ トキシ基、 2 , 2 , 2— ト リブ口 モーエトキシ基、 2 , 2 ， 2 — トリィォド—エ トキシ基等の 1乃至 3個 のハ口ゲン原子、 好ましくはフッ素原子で置換された C 1 — 6アルコキ シ基 ；又は 2—ヒ ドロキシ一 2—メチル一プロポキシ基、 2—ヒ ドロキ シ— 1 ， 1 —ジメチル—ェ トキシ基等の 1又は 2個の水酸基で置換され た C 1— 6アルコキシ基である。
より具体的には、 Xが C R 3である場合、 R 1及び R 3は好ましくは 同一又は異なって、 ハロゲン原子、 特に好ましくはフッ素原子であり、 R 2は、 好ましくは、 フッ素原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異な つた 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 — 6アルコキシ基、 よ. り具体的にはエ トキシ基、 t e r t _ブトキシ基、 イ ソプロポキシ基、 2 , 2 , 2— ト リ フルオローエ トキシ基、 2—ヒ ドロキシー 2—メチル 一プロポキシ基、 又は 2—ヒ ドロキシ一 1 , 1—ジメチル一ェ 卜キシ基 である。 本発明における 「薬学的に許容される塩」 とは、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物と塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例 えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸 ； 又はシユウ酸、 マロ ン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メチノレスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 ベンジルスルホン酸等 の有機酸 ；又はリジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミノ酸と反応させ ることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合物の含 水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。 また、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物においては、 種々の異性 体が存在する。例えば、幾何異性体と して E体及び Z体が存在し、また、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体と しての鏡 像異性体及びジァステレオマーが存在し、 互変異性体が存在し得る。 従 つて、 本発明の範囲にはこれらすベての異性体及びそれらの混合物が包 含される。 また、 本発明は、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物の他に、 均等化合物と してそれら化合物のプロ ドラッグ化合物及び代謝化合物 をも包むものである。 .
「プロ ドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与された後、 医薬と しての活性を有する化合物に化学変化して 本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらない複 合体及び塩を含む。
プロ ドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或い は、 標的部位へのタ一ゲティングのために利用される。 プロ ドラッグ化 のための修飾部位と しては、 本発明化合物中の水酸基、 アミノ基などの 反応性の高い官能基が挙げられる。 水酸基の修飾基と して具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イ ソブチリル基、 ビバロイル基、 ベンゾ イノレ基、 4 —メチルベンゾィノレ基、 ：ジメチノレ力ルバモイル基、 スノレホ基 等が挙げられる。 ァミノ基の修飾基と して具体的には、 へキシルカルバ モイル基、 3—メチルチオ一 1 一 （ァセチルァミ ノ） プロピルカルボ二 ル基、 1 —スルホー 1— ( 3—エ トキシ一 4 —ヒ ドロキシフエニル） メ チル基、 （ 5 —メチル一 2 —ォキソ _ 1， 3 —ジォキソール一 4—ィノレ） メチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」 とは、 医薬と しての有効成分と配合剤等からなる所 謂 「組成物」 の他に、 他の薬剤との合剤等を含むものである。 本医薬組 成物は、 医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用し てもよいことは勿論である。 したがって、 本医薬組成物は他の薬剤との 併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
「痛み」 とは、 その症状の如何を問わず （例えば、 鈍痛か鋭痛力 、 慢性か急性か等を問わず） 、 また、 その痛みの原因となる疾患の種類の 如何を問わず （例えば、 リ ゥマチに起因する痛みか、 癌に起因する痛み か等を問わず） 、 あらゆる痛みの症状を意味する。 それゆえ、 ここで 「痛 み」 とは、 所謂 「疼痛」 と呼ばれるものの他、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神 経障害性疼痛、 慢性関節リ ウマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過 敏症、 、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀 胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 及び神経変性症を包含するもの である。
「バニロイ ド受容体 1型 （VR 1 ) 活性阻害剤」 とは、 バニロイ ド受 容体 1型のイオンチャンネルしての機能を阻害してその活性を消失若 しくは減弱する物質をいう。 具体的には、 バニロイ ド受容体 1型アンタ ゴニス ト等が挙げられる。 バニロイ ド受容体 1型アンタゴニス トとは、 バニ口ィ ド受容体 1型に作用するァゴニス トの効果を阻害してバニ口 ィ ド受容体 1型のイオンチャンネルしての機能を阻害する物質をいう。 また、 本阻害剤は、 ァゴニス トと競合せずとも V R 1イオンチャンネル と しての機能を阻害するものであってもよい。 バニロイ ド受容体 1型に 作用するァゴニス トと して、 具体的には、 カブサイシン、 カブサイシン 誘導体、 酸刺激 （プロ トン） 、 熱刺激等が挙げられるが、 バニロイ ド受 容体 1型 （VR 1 ) 活性阻害剤は、 このよ うなカブサイシン、 酸刺激 （プ 口 トン） 又は爇刺激のァゴニス ト刺激による細胞内 Ca2+流入を阻害する 物質であってもよい。
また、 本発明の医薬組成物は、 ヒ トに限らず、 他の哺乳動物 （マウ ス、 ラ ッ ト、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒ ッジ、 サル等）に投与することができる。 したがって、本発明の医薬組成物は、 ヒ トは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
本発明化合物を医薬製剤と して用いる場合、 通常それ自体公知の製 薬上許容される担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存 剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解 補助剤、 その他添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジ ノレアノレコ一ノレ等のァノレコーノレ、 ポリエチレングリ コール、 グリセロール ト リ アセテー ト、 ゼラチン、 ラク トース、 デンプン等の炭水化物、 ステ アリ ン酸マグネシウム、 タルク、 ラノ リ ン、 ワセリ ン等と 合して、 常 法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カブ セル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリ キシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シ 口ップ剤等の形態となすことにより、 全身的或いは局所的に'、 経口若し くは非経口で投与することができる。 投与量は年齢、 体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、 通常、 成人ひと り当たり、 1回に 0 . 0 1 m g乃至 1 gの範囲で、 1 日 1回乃至数回が、 経口剤或いは静脈注射等の注射剤の形等で投与される。
「予防」 とは、 所謂予防であり、 例えば、 神経痛の発症または神経 痛の慢性化を予防的に抑制することをいう。 痛みに関しては、 具体的に は、 急性帯状疱疹後神経痛の発症、 帯状疱疹後神経痛の発症、 急性帯状 疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行、 帯状疱疹後神経痛の慢性化、 術 後神経痛の発症、 術後神経痛の慢性化、 癌性疼痛の発症、 癌性疼痛の慢 性化、 炎症性疼痛の発症、 間質性膀胱炎の発症、 炎症性疼痛の慢性化、 外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性化等を予防的に抑制する ことが挙げられる。
「組み合わせからなる医薬」 とは、 本発明化合物 [ 1 ] 又はその薬 学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わせ られる医薬組成物又は薬剤を含有してなる配合剤であることを特徴と する医薬、 本発明化合物 [ 1 ] 又はその薬学的に許容される塩からなる 医薬組成物とそれら組成物と組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を 含むキッ 卜であることを特徴とする医薬、 本発明化合物 [ 1 ] 又はその 薬学的に許容される塩からなる医薬組成物とそれら組成物と組み合わ せられる医薬組成物又は薬剤が各々同一若しくは異なる投与経路によ り投薬されることを特徴とする医薬等を意味する。
本発明の化合物や医薬組成物は、 通常の医療現場で行われている一 般的な方法で、 1剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。 併用 するにあたっては、 併用すべき薬剤を同時に投与しても、 あるいは時間 差を設けて別々に投与してもよい。 本発明の化合物と併用可能な薬剤は 種々あるが、 特に抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局 所麻酔薬、 麻酔薬、 N-meth y l -D-asparta te受容体拮抗薬、 副腎皮質ステ ロイ ド、 神経ブロック、 非ステロイ ド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性鎮痛 薬、 ひ 2ア ドレナリ ン受容体作動薬、 刺激鎮痛法、 外用薬、 カルシウム チャンネル拮抗薬、 カリ ウムチャンネル開口薬、 解熱剤が好ましい。
抗ウィルス剤と しては、 具体的には、 ビダラビン、 ァシクロビル、 ガンシク 口 ビル、 ジ ドブジン、 ジダノ シン、 ァマンタジン、 イ ドクスゥ リジン、 インターフェロンなどが挙げられる。 抗うつ薬と して、 具体的には、 アミ ト リプチン、 イミプラミン、 ク ロミプラミン、 ト リ ミプラミン、 口フエプラミン、 ドスレビン、 デシプ ラミン、 ァモキサピン、 ノルトリプチリ ン、 フルォキセチン、 フルボキ サミン、 マプロチリン、 ミアンセリ ン、 セチプチリン、 トラゾドンなど が挙げられる。
抗痙攣薬と して、 具体的には、 ガバペンチン、 プレガパリ ン、 フエ ノバルビタール、 プリ ミ ドン、 フエニ トイ ン、 メ フエニ トイ ン、 二ルバ ノール、 エ ト トイン、. トリメタジオン、 エトスクシミ ド、 ァセチルフエ ネ トリ ド、 カルバマゼピン、 ゾニサミ ド.、 ァセタゾラミ ド、 ジァゼパム、 ク-ロナゼバム、二 卜ラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、 バク ロフェン、 などが挙げられる。
抗不整脈薬と しては、 具体的には、 キニジン、 ジソビラミ ド、 プロ 力インアミ ド、 アジマリ ン、 プラジマリ ゥム、 シベンゾリン、 リ ドカイ ン、 メキシレチン、 ァプリンジン、 トニカイ ド、 フエニ トイン、 フレカ ィニ ド、 ビルシカイニド、 プロパフェノ ン、 プロプラノロ一ル、 ァミオ ダロン.、 ベラパミル、 ベプリジルなどが挙げられる。
局所麻酔薬と しては、 具体的には、 リ ドカイ ン、 メキシレチン、 コ 力イ ン、 プロ力イ ン、 ブピバ力イ ン、 メ ピバ力イ ン、 プリ .ロカイ ン、 テ トラカイン、 ジブ力イン、 ァミノ安息香酸ェチルなどが挙げられる。
麻酔薬と しては、 具体的には、 ベンゾジァゼピン、 ジァゼパム、 ミ ダゾラム、 チォペンターノレ、 チアミラーノレ、 プロボフォーノレ、 ノくクロフ ェ ン 、 ド ロ ペ リ 口 一ノレ 、 ス フ ェ ンタ ニノレ な どが挙げ られる。 N - methy l-D- asparta t e 受容体拮抗薬と しては、 具体的には、 ケタミン、 デキス トロメ トルファン、 メマンチン、 ァマンタジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイ ドと しては、 具体的には、 コルチゾル、 コルチゾ ン、 プレドニゾロン、 ト リアムシノロン、 デキサメタゾン、 ベタメタゾ ン、 ノ ラメタゾン、 フルオシノロンァセ トニ ド、 フルオシノニド、 べク 口メタゾン、 フル ドコルチゾン、 などが挙げられる。
神経ブロックと しては、 星状神経節ブロック、 硬膜外ブロック、 腕 神経叢ブロック、 神経根ブロック、 胸部 ·腰部交感神経節ブロック、 卜 リガ一ポイントブロック、 く も膜下ブロック、 三叉神経ブロック、 交感 神経ブロック、 局所浸潤ブロック、 末梢神経ブロック、 などが挙げられ る。 非ステロイ ド性消炎鎮痛薬と しては、 具体的には、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 エ ト ドラク、 メ ロキシカム、 二メス リ ド、 ジクロフエ ナクナ ト リ ウム、 メフエナム酸、 ザル 卜プロフェン、 ロキソプロフェン ナ ト リ ウム、 ス リ ンダク、 ナブメ トン、 ジフル二サル、 ピロキシカム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 フエノプロフェン、 ァセチルサリ チル 酸、 トルメチン、 イン ドメタシン、 フルルビプロフェン、 ォキサプロジ ン、 ケ トブ口 フェン、 モフエゾラク、 ァセ トァミ ノ フェン、 ケ ト ロラ ッ ク、 ゾメ ピラク、 ニ トロアスピリ ン、 チアプロフェン、 アンピロキシカ ム、 チアラミ ド、 ェピリ ゾールなどが挙げられる。
- 麻薬と しては、 具体的には、 モルヒネ、 フェンタニル、 ォキシコ ド ン、 メサ ドン、 コディン、 コカイン、 ペチジン、 ァヘン、 トコンなどが 挙げられる。
拮抗性鎮痛薬としては、 具体的には、 ペンタジン、 ブプレノルフィ ン、 ナロルフイ ン、 シク ラゾシン、 ブ トファノ一ルなどが挙げられる。
ct 2ァ ドレナリン受容体作動薬と しては、具体的には、 クロニジン、 デクスメデト ミジン、 チザニジン、 グアンファシン、 グアナべンズなど が挙げられる。
外用薬と しては、 具体的には、 カブサイシンク リームなどが挙げら れる。
解熱剤と しては、 具体的には、 ジク ロフェナクナ ト リ ウム、 メフエ ナム酸、 ロキソプロフェンナ ト リ ウム、 イブプロフェン、 ァセチルサリ チル酸、 インドメタシン、 ァセ トァミノフェンなどが挙げられる。
刺激鎮痛法と しては、具体的には、緘治療、経皮的電気緘刺激療法、 経皮的電気神経刺激療法、 s i l ver sp i ke po i nt (SSP)療法、 末梢神経刺 激、 脊髄電気刺激、 電気痙攣療法、 レーザ一治療、 低周波療法などが挙 げられる。
また、 本発明の化合物は、 通常医薬で行われている一般的な方法で、 外科手術を行った後に投薬することにより、 痛みを予防又は治療するた めに使用することができる。 本発明の化合物と併用可能な外科手術は 種々あるが、 特に瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切 除、 交感神経切除、 脊髄後根進入路破壊、 コルドト ミー、 前頭葉切除が 好ましい。 なお、 以上の説明は、 主と して、 痛みの予防又は治療への用途と し て、 本発明の化合物の適用を説明したが、 C 線維の関与する病態、 例え ば、 そう痒症、 アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、 膀胱過活動型の 頻尿 ·尿失禁、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息，慢性閉塞性肺疾患のよう な呼吸器疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群等 の予防又は治療に対しても本発明の化合物を適用することが可能であ る。 次に、 一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の製造方法について具 体的に説明するが、 本発明はこれらの製造方法に限定されるものでない ことは勿論である。
したがって、 本発明化合物は、 下記製造方法 A又は B従って合成して もよいが、 後述の実施例に従って、 又はこれら製法を参考にして製造し てもよい。 本発明化合物を製造するに際し、 反応順序は、 適宜変更し得 る。 合理的と思われる工程乃至は置換部位から反応を行えばよい。 例え ば、 化合物 （ I I ) を導入するに先立って化合物 （X ) を導入しておい てもよいし、 その逆であってもよレ、。 また、 3， 4—ジヒ ドロべンゾォ キサジン環の形成についても、 化合物 ( I I ) 及び 又は化合物 （X ) を導入する前に該ヘテロ環を形成すべく閉環反応に付してもよいし、 あ るいは、 化合物 （ I I ) 及び/又は化合物 （X ) の導入の後に該ヘテロ 環を形成すべく閉環反応させてもよい。 反応性官能基がある場合は，適 宜保護、 脱保護を行えばよい。 反応の進行を促進するために、 例示した 試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
下記製造工程フローは、 代表的な製造方法の一例であるが、 本発明 化合物の製造は特に下記方法に限られるものではない。 各工程で得られ る化合物は全て常法で単離および精製することができるが、 場合によつ ては、 単離精製せず次の工程に進むことができる。
1 . 製造方法 A ；
Figure imgf000029_0001
(式中、 Rはカルボキシ保護基 （ここでカルボキシ保護基とは有機 合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、 例え ばメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 t e r t —ブチル基、 ベンジル基、 パラメ トキシベンジル基等が挙げられる。 ） を表し、 加水分解または接 触水素添加反応などによつて容易にカルボン酸へ導かれるエステルを 形成している。 X ' 及び X " は、 それぞれ同一又は異なって、 クロ口、 ブロモ等のノヽロゲン原子または 3 —二 卜 口ベンゼンスノレホニルォキシ 基、 p — 卜ノレエンスノレホニノレ才キシ基、 ベンゼンスノレホニノレォキシ基、 p —ブロモベンゼンス /レホニノレォキシ基、 メ タンスゾレホニノレォキシ基若 しく は ト リ フノレオロメ タンスノレホニ/レオキシ基等のスノレホニノレォキシ 基を表す。 R ' は加水分解または接触水素添加反応などによって容易に 除去できるフエノール性水酸基の保護基 （ここでフ-ノール性水酸基の 保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用されるフエノ一ル性水 酸基保護基を意味し、 例えばメ トキシメチル基、 メ トキシェ トキシメチ ル基、 ベンジル基、 t e r t —ブチル基、 テ トラヒ ドロビラ二ル基、 ァ セチル基等が挙げられる。 ） を表す。 R " は加水分解または接触水素添 加反応などによって容易に除去できる水酸基の保護基 （ここで水酸基の 保護基とは有機合成化学の分野で一般的に使用される水酸基保護基を 意味し、 例えばメ トキシメチル基、 メ 卜キシエ トキシメチル基、 ベンジ ル基、 テ トラヒ ドロ.ビラニル基、 ァセチル基等が挙げられる。 ） を表す。 その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。 ） 第 1工程
化合物 （ I ) と化合物 （ I I ) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d /H a r t w i g型アミノ化反応によって化合物 （ I I I ) を得るェ 程である。
ィ匕合物 （ I ) を、 トルエン、 1 , 4—ジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフ ラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 酢酸パラジウムと 2 , 2 ' —ビス (ジフエニルホスフイ ノ） 一 1 , 1 ' —ビナフチルの混合物またはビ'ス (ジフエニルホスフイ ノ） フエ口セン塩化パラジウム （ 1 .1 ) 、 卜 リ ス (ジベンジリデンアセ トン） ジパラジウム等のパラジウム触媒と、 炭酸 ナトリ ウム、 リ ン酸三カリ ウム （K 3 P 04 ) 、 炭酸カリ ウム、 炭酸セ シゥム、 炭酸水素ナ トリ ウム、 炭酸水素力リ ウム、 カリ ウム t e r tブ トキシド等の塩基を用いて、 2 0 °C乃至還流温度、 好ましくは 6 0 °C乃 至還流温度で、 5時間乃至 9 6時間、 好ましくは 8時間乃至 4 8時間、 化合物 （ I I ) と反応させることにより、 化合物 （ I I I ) を得ること ができる。 第 2工程
化合物 （ I I I ) の R ' を除去し、 化合物 （ I V) を得る工程であ る。
例えば、 R ' がメ トキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 メ ト キシェ トキシメチル基、 t e r t—ブチル基、 テ トラヒ ドロビラニル基、 ァセチル基の場合、 化合物 （ I I I ) を無溶媒ないし水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テ トラヒ ドロフラン等あるレ、はこれらの混 合溶媒中、 塩酸、 ト リフルォロ酢酸等の酸を用いて o°c乃至還流温度、 好ま しくは 0°C乃至 50°Cで、 0. 5時間乃至 24時間、好ましくは 0. 5時間乃至 8時間、 反応させることにより化合物 （ I V) を得ること力； できる。
また、 R ' がベンジル基等の場合には、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テ トラヒ ドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 ノ ラジウム炭素触媒等の存在下、 水素またはギ酸アンモニゥム等を用いて、 約 0 °C乃至還流温度で、 好ましくは約 2 0 °C乃至 50 °Cで、 0. 5時間 乃至 9 6時間、 好ましくは 1時間乃至 4 8時間、 反応させることにより 化合物 （ I V) を得ることができる。 第 3工程
塩基性条件下、 化合物 （ I V) を化合物 （V) と反応させ、 化合物 (V I ) を得る工程である。
ィ匕合物 （ I V) と、 化合物 （V) すなわちグリシジルクロ リ ド、 グ リ シジ.ノレトシラー ト 、 グリシジルノシラート等をクロ口ホルム、 テ トラ ヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムァミ ド、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 齚酸ェチル、 メ タノ一ル、 水あるいはこれらの混合溶媒中、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 ト リェチルァミン等の塩基 存在下、 0°C乃至還流温度、 好ましくは 0°C乃至 60°Cで、 0. 5時間 乃至 24時間、 反応させることにより化合物 （V I ) を得ることができ る。 第 4工程
塩基性条件下、 化合物 （V I ) を化合物 （V I I ) へ導く工程であ る。
ィ匕合物 （V I ) をクロ口ホルム、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 N， N—ジ メチルホルムアミ ド、 . N， N—ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 酢酸ェチルあるいはこれらの混合溶媒中、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸 カリ ウム、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リ ウム、 トリェチルァミ ン等の 塩基存在下、 0°C乃至還流温度、 好ましくは 0°C乃至 60°Cで、 0. 5 時間乃至 2 4時間、 反応させることにより化合物 （V I I ) を得ること ができる 第 5工程
化合物 （V I I ) の Rを除去し、 化合物 （V I I I ) を得る工程で ある。
例えば、 Rがメチル基、 ェチル基、 プロピル基等の場合、化合物 （V I I ) を水、 メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 テ トラ ヒ ドロフ ラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化力リ ゥ ム、 水酸化リチウム、 炭酸力リ ウム、 炭酸ナ トリ ゥム等の塩基を用いて 一 2 0°C乃至還流温度、 好ましくは 20°C乃至還流温度で、 0. 5時間 乃至 24時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 8時間、 加水分解することに より化合物 （V I I I ) を得ることができる。
例えば、 Rが t e r t—ブチル基の場合、 化合物 （V I I ) を無溶 媒なレ、し水、 メタノール、 ェタノール、 プロパノール、 テ トラヒ ドロフ ラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 塩酸、 ト リフルォロ酢酸等の酸を 用いて 0°C乃至還流温度、 好ましくは 0°C乃至 50°Cで、. 0. 5時間乃 至 24時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 8時間、 反応させることにより 化合物 （V I I I ) を得ることができる。
Rがべンジル基、パラメ トキシベンジル基等の場合には、化合物（V
I I ) をメタノーノレ、 エタ ノール、 プロパノー^/、 テ トラヒ ドロフラン 等あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素触媒等の存在下、 水素 またはギ酸アンモニゥム等を用いて、 約 o°c乃至還流温度で、 好ましく は約 20 °C乃至 50 °Cで、 0. 5時間乃至 9 6時間、 好ましくは 1時間 乃至 48時間、 反応させることにより化合物 （V I I I ) を得ることが できる。 第 6工程
化合物 （V I I I ) の水酸基を保護し、 化合物 （ I X) を得る工程 である。
例えば、 R" がァセチル基の場合、 化合物 （V I I I ) をクロロホ ノレム、 テ トラヒ ドロフラン、 トルエン、 酢酸ェチル、 ピリ ジンまたは無 溶媒下、 ァセチルクロ リ ドまたは無水酢酸を用いてピリジン、 トリェチ ルァミ ン等の塩基の存在下または無存在下、 o °c乃至還流温度、 好まし くは 0°C乃至 5 0°Cで、 0. 5時間乃至 2 4時間、 好ましくは 0. 5時 間乃至 8時間、 反応させることにより化合物 （ I X) を得ることができ る。
R" がテ トラヒ ドロピラエル基の場合、 化合物 （V I I I ) をクロ 口ホルム、テ トラヒ ドロフラン、 トルエン、酢酸ェチルまたは無溶媒下、 2 , 3—ジヒ ドロピランを p— トルエンスルホン酸、 塩化水素等の酸触 媒存在下、 0°C乃至還流温度、 好ましくは 0°C乃至 5 0°Cで、 0. 5時 間乃至 2 4時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 8時間、 反応させることに より化合物 （ I X) を得ることができる。
R" がメ トキシメチル基、 メ トキシエ トキシメチル基、 ベンジル基 の場合、 化合物 （V I I I ) をテ トラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチル ホルムァミ ド等の溶媒中、 水素化ナトリ ウム、 リチウムジイソプロピル ァミ ド等の塩基存在下、 メ トキシメチルクロ リ ド、 メ トキシェ トキシメ チルクロ リ ド、 ベンジルクロ リ ドまたはベンジルブ口 ミ ドを 0°C乃至還 流温度、 好ましくは 0°C乃至 5 0°Cで、 0. 5時間乃至 2 4時間、 好ま しくは 0. 5時間乃至 8時間、 反応させることにより化合物 （ I X) を 得ることができる。 第 7工程
化合物 （ I X) と化合物 （X) の縮合反応によって化合物 （X I ) を得る工程である。
例えば、縮合剤を用いて縮合反応を行う場合、化合物 （ I X) を N, N—ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等あるレ、はこ れらの混合溶媒中、 ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド、 1—ェチル— 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイ ミ ド等の縮合剤を用い て化合物（X) と、 一 2 0°C乃至還流温度、好ましくは約 0°C乃至 5 0°C、 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは約 1時間乃至 2 4時間、 反応させるこ とにより化合物 （X I ) を得ることができる。 この場合ヒ ドロキシベン ゾ ト リァゾール、 N—ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド等の添加物を加えても 良い。
酸塩化物を経由して縮合反応を行う場合、 化合物 （ I X) をクロ口 ホルム、 塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフラン等あるいはこれらの混合溶 媒中で、 チォユルク口 リ ド、 ォキサリルク口 リ ド等と反応させて （ I X) の酸塩化物を得、 これを トルエン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフラン 等あるいはこれらの混合溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩 基存在下、 化合物 （X) と、 一 2 0°C乃至還流温度、 好ましくは約 0°C 乃至 4 0°C、 0. 5時間乃至 2 4時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 1 2 時間、 反応させることにより化合物 （X I ) を得ることができる。 第 8工程
化合物 （X I ) の水酸基保護基を脱保護し、 一般式 [ 1 ] で表され る化合物を得る工程である。
例えば、 R" がァセチル基の場合、 化合物 （X I ) をテ トラヒ ドロ フラン、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 水またはこれら の混合溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リ ウム、 炭酸力リ ゥム等の塩基存在下、 一 2 0 °C乃至還流温度、 好ましくは約 0°C乃至 4 0°C、 0. 5時間乃至 2 4時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 1 2時間、 反応させることにより一般式 [ 1 ] で表される化合物を得る ことができる。
R" がメ トキシメチル基、 メ トキシェ トキシメチル基、 テ トラヒ ド ロビラニル基、 ァセチル基の場合、 化合物 （X I ) を無溶媒ないし水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テ トラヒ ドロフラン等あるい はこれらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて 0°C乃 至還流温度、 好ましぐは 0°C乃至 5 0°Cで、 0. 5時間乃至 2 4時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 8時間、 反応させることにより一般式 [ 1 ] で表される化合物を得ることができる。
R" がベンジル基等の場合には、 化合物 （X I ) をメタノール、 ェ タノ一ル、 プロパノール、 テ トラヒ ドロフラン等あるいはこれらの混合 溶媒中、 パラジウム炭素触媒等の存在下、 水素またはギ酸アンモニゥム 等を用いて、約 0°C乃至還流温度で、好ましくは約 2 0°C乃至 5 0°Cで、 0. 5時間乃至 9 6時間、 好ましくは 1時間乃至 4 8時間、 反応させる ことにより一般式 [ 1 ] で表される化合物を得ることができる。
従って、 上記の一般式 （ I ) 乃至 （X I ) で表される化合物は、 一 般式 [ 1 ] で表される本発明化合物を製造するための中間体と して有用 である。 2. 製造方法 B ；
化合物 （V I I I ) から水酸基の保護を行わず直接一般式 [ 1 ] で 表される本発明化合物を導く製造方法である。
Figure imgf000035_0001
(式中の各記号はそれぞれ前記と同義である。 ）
ィ匕合物 （V I I I ) を N, N—ジメチルホルムァミ ド、 塩化メチレ ン、 ク ロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 ジシク ロへキシルカ ノレボジイ ミ ド、 1—ェチル _ 3— （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一力 ルボジイ ミ ド等の縮合剤を用いて化合物 （X) と、 — 2 0°C乃至還流温 度、 好ましくは約 0°C乃至 5 0°C、 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは約 1時間乃至 2 4時間、 反応させることにより一般式 [ 1 ] で表される本 発明化合物を得ることができる。 この場合ヒ ドロキシべンゾ ト リァゾー ル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド等の添加物を加えても良い。
3. 製造方法 C
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物の塩は、 常法に従って、 例え ば下記のようにして製造することができる。
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物を溶媒 （例えば水、 メタノー ノレ、 エタノール、 イ ソプロ ピノレアノレコール、 アセ トン、 2—ブタノン、 テ トラヒ ドロフラン、酢酸ェチル、酢酸ィ ソブチル、 ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテノレ、 トルエン、 n—へキサン、 n—ヘプタン、 ま たはこれらの混合溶媒） に溶解または懸濁し、 水素酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 p— トルェ ンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 ナフタ レン一 1， 5—ジスルホン 酸、 ナフタ レン一 2—スルホン酸、 フマル酸またはマレイ ン酸等） を固 体、 原液または希釈液 （希釈溶媒と しては、 例えば水、 メタノール、 ェ タノ一ノレ、 イ ソプロ ピルァノレコール、 アセ トン、 2—ブタノン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 齚酸イ ソブチル、 ジェチルエーテル、 ジィ ソプロ ピルエーテル、 トルエン、 n —へキサン、 n —ヘプタン、 または これらの混合溶媒） と して加え、 一 2 0°C乃至還流温度、 好ましくは約 0で乃至 5 0° 、 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは約 1時間乃至 2 4時 間、 撹拌または静置させることにより一般式 [ 1 ] で表される本発明化 合物の塩を得ることができる。
[実施例]
次に、 本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。 し かしながら、 本発明はこれら実施例によって限定されるものではなレ、。 なお、 製造した各化合物の NMRデータも併記した。
Figure imgf000036_0001
一 （ 4 t e ブトキシー 3， 5 -ジフルォロフェニル） - 3 , 4 ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 4 ] _ォキサジン一 _8—一力ルボキサミ ド の製造 ；
工程 1
3 _ニ トロサリ チル酸メチルの製造 ；
3—ニ トロサリチル酸 （ 5 0 0 g ) をメ タノール （ 2. 2 5 L ) に 溶解し、 濃硫酸 （0. 2 5 L) を加えて 2 2時間還流した。 反応液を氷 冷し、 析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （ 5 1 7. 3 g ) を得 た。
( 4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) ： 3. 9 5 ( s ， 3 H) , 7. 1 6 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H) , 8. 1 1 ( d d , J = 7. 9 , 1 . 9 H z , 1 H) , 8. 2 1 ( d d , J = 8. 3 , 1 . 9 H z , 1 H) , 1 1 . 4 9 ( s , 1 H) .
工程 2
2— ( 2—メ トキシエ トキシ） メチルォキシー 3—二 ト口安息香酸メチ ルの製造； 前工程で得られた 3—ニ トロサリチル酸メチル （ 5 1 6. 3 g ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 2. 0 L) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （ 3 6 2 g ) を加え、 氷冷撹拌下 1 一クロロメ トキシ一 2—メ トキシェタン (0. 3 2 9 L) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェ チル間で分層し、 酢酸ェチル層を水で洗浄後、 濃縮して表題化合物 （ 7 0 6. 9 g ) を得た。
(4 0 0 MH z， DM S O - d 6 ) ： 3. 2 2 ( s， 3 H) , 3.
4 1 - 3 4 3 (m,. 2 H) , 3. 6 5— 3. 6 8 (m, 2 Η) , 3. 8 7 ( s， 3 H) ， 5 1 6 ( s， 2 Η) , 7. 4 7 ( t , J 9 H z , 1 H) ， 8. 0 6 ( d d , J = 7. 9 , 1. 8 H z， 1 H) ， 8. 1 1 ( d d , J = 7. 9 , 1. 8 H z , 1 H) .
工程 3
3——ァミノ一 2 _ ( 2 トキシエ トキシ） メチルォキシ安息香酸メチ ルの製造 ；
前工程で得られた 2— ( 2—メ トキシエ トキシ） メチルォキシ一 3 一二 ト口安息香酸メチル （ 7 0 4. 5 g ) を酢酸ェチル （ 1 L) 、 テ ト ラヒ ドロフラン （ 1 L) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 （ 5 0%含水） ( 3 5 g) を加え、 水素雰囲気下 4時間撹拌した。 得られた反応液をろ 過し、 ろ液を濃縮して表題化合物 （6 1 7. 7 g ) を得た。
(4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) ： 3. 2 4 ( s , 3 H) , 3. 4 6— 3. 4 8 (m， 2 H) ， 3. 7 8— 3. 7 9 (m, 5 H) , 4. 9 8 ( s， 2 H) , 5. 1 6 ( s， 2 H) , 6. 8 4— 6. 8 4 (m， 1 H) , 6. 8 8— 6. 9 1 (m, 2 Η) .
工程 4
3 - ( 5 _ピコ リ ン一 2—ィル） ァミ ノサリ チル酸メチルの製造 ； トルエン （ 1 L)に炭酸セシウム （4 1 5 g)、酢酸パラジウム （ 8. 8 g ) 、 2 , 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイ ノ） 一 1， 1 ' — ビナフ チル （ 2 5 g ) 、 前工程で得られた 3—アミノー 2— （ 2—メ トキシェ トキシ） メチルォキシ安息香酸メチル （ 2 0 0 g ) 、 2—クロ口一 5— ピコ リ ン （ 1 0 3 g ) を順次加え、 1 0 0 °Cで 2 日間撹拌した。 反応液 をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣にメタノール （ 5 0 0 mL) 、 6 N塩 酸 （ 2 0 0 m L) を加えて 0. 5時間還流撹拌した。 反応液に活性炭 （ 2 5 g ) を加え、 1時間撹拌した後ろ過し、 ろ液に 1 Nクェン酸カリ ウム ( 2 L) を加え、 晶析した結晶をろ取した （ 2 1 8 g ) 。 ろ取した結晶 を酢酸ェチル （ 1 L ) に溶解し、 シリカゲル （ 1 0 0 g ) を加えて室温 にて撹拌後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をアセ トン一水 （ 2 : 1 ) ( 2 L) で再結晶し、 結晶をろ過、 乾燥して表題化合物 （ 1 2 8 g ) を 得た。
(4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) ： 2. 1 8 ( s , 3 H) , 3. 9 2 ( s， 3 H ) ., 6. 8 9 ( t , J = 8. 0 H z , 1 H) ， 7. 0 4 ( d , J = 8. 6 H z , . l H) ， 7. 3 5 ( d d， J = 7. 9 , 1. 5 H z , 1 H) ， 7. 4 2 ( d d， J = 8.
4 , 2. 4 H z , 1 H) ， 7. 9 8 ( s， 1 H) , 8. 1 9 ( s , 1 H) , 8. 4 8 ( d d , J = 8. 2 , 1. 5 H z , 1 H) , 1 1. 3 0 ( s， 1 H) .
工程 5
(R) - 2 - (ォキシラン一 2—ィル） メチルォキシ一 3— （ 5—ピコ リ ン _.2 _ィル） ァミ ノ安息香酸メチルの製造 ；
前工程で得られた 3— （ 5 _ピコ リ ン一 2—ィル） ァ ミ ノサリチル 酸メチル （ 1 3 9. 5 g ) 、 (R) —グリ シジルノシラー 卜 （ 1 3 9. 7 g ) をジメチルスルホキシド （ 7 0 0 m L) に溶解し、 炭酸カリ ゥム ( 7 4. 6 g ) を加えて室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル （ 1 L) を加え、 ろ過した。 ろ液を水洗した後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥 後濃縮した。 残渣を 2—プロパノール （4 0 0 m L) に懸濁し、 室温で 撹拌晶析した。 結晶をろ取、 乾燥して表題化合物 （ 1 2 4 g ) を得た。
(4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) ： 2. 1 9 ( s， 3 H) ， 2. 7 6 ( q , J = 2. 6 H z , 1 H) ， 2. 8 6 ( d d , J =
5. 0， 4. 3 H z， 1 H) ， 3. 4 0— 3. 4 1 (m, 1 H) , 3. 8 6 ( s， 3 H) , 3. 9 3 ( q , J = 5. 7 H z , 1 H) ， 4. 1 6 ( d d， J = 1 1. 2 , 2. 6 H z , 1 H) , 6 - 9 4 ( d， J = 8. 4 H z , 1 H) , 7. 1 6 ( t , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 2 4 ( d d , J = 7. 7 , 1. 8 H z， 1 H) , 7. 4 6 ( d d， J = 8. 5， 2. 3 H z , 1 H) , 8. 0 1 ( d , J = 2. 2 H z , 1 H) , 8. 1 9 ( s , 1 H) ， 8. 5 3 ( d d , J = 8. 2， 1. 8 H z , 1 H) . 工程 6
( S ) —メチル 4一 （ 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメ チル一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ「 1， 4]ォキサジン一 8—カル ボキシラー トの製造 ；
前工程で得られた （R) - 2 - (ォキシラン _ 2—ィル） メチルォ キシ一 3— （ 5—ピコ リ ン一 2—ィル） ァミ ノ安息香酸メチル （ 1 2 4 g ) を N， N—ジメチルァセタミ ド （ 1. 2 4 L) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （ 8 1. 8 g ) を加え、 1 0 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を水一 酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濃縮して表題化合物 （ 1 4 2. 1 g) を得た。
(4 0 0 MH z , DM S O— d 6 ) ： 2. 2 3 ( s , 3 H) , 3.
5 7 - 3. 6 2 (m, 1 H) , 3. 8 0 ( s , 3 H) , 3 . 9 8 4. 0 0 (m, 1 Η) , 4. 0 6 - 4. 1 1 (m, 1 H) , 4.
3 6 - 4. 3 8 (m， 1 Η) , 4. 5 5 ( d , J = 1 0 , 8 H ζ， 1 Η) ， 5. 1 5 ( t , J = 5. 4 H z , 1 H) , 6.
8 4 ( t , J = 7. 9 Η ζ , 1 H) ， 7. 1 7 - 7. 1 8 (m ,
2 Η) , 7. 3 5 ( d， J = 8. 2 H z , 1 H) , 7. 5 3 ( d ,
J = 8. 4 H z , 1 H) ， 8. 1 5 ( s , 1 H) ，
工程 7
(S)— 4—（5—ピコ リ ン一 2 · —ィル） 一 3ーヒ ドロキシメチル - 3，
4—ジヒ ドロー 2 Η—ベンゾ [ 1 ， 4]ォキサジン— 8—カルボン酸の製 直；
前工程で得られた （ S) —メチル 4 _ ( 5—ピコリ ン一 2—ィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3，. 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4 ]ォ キサジン一 8—カルボキシラー ト （ 1 4 2 g ) をメ タノール （ 7 0 0 m L) に溶解し、 4 N水酸化ナ トリ ウム （ 1 5 0 m L) を加えて 2時間還 流撹拌した。 反応液を濃縮し、 6 N塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （ 5 0 m L ) 、 ジイ ソプロ ピルエーテル （4 0 0 m L) を加えて析出した固体をろ過、 乾燥して表題化合物 （ 1 0 1. 6 g) を 得た。
(4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) ： 2. 2 3 ( s , 3 H) , 3. 3 8 ( t , J = 9. 9 H z , 1 H) , 3. 5 9 ( d d , J = 1 0. 6 , 5. 7 H z , 1 H) , 3. 9 8 ( d d , J = 1 0. 8，
2. 6 H z , 1 H) , 4. 3 7 - 4. 3 9 (m, 1 H) , 4. 5
5 ( d d , J = 1 0. 9， 1. 2 H z , 1 H) , 5. 1 4 ( b r s , 1 H) ， 6. 8 2 ( t , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7.
1 6 - 7. 1 8 (m, 2 H) 7. 3 2 ( d d， J = 8. 2 , 1. 5 H z , 1 H) , 7. 5 3 ( d d， J = 8. 4 , 2. 4 H z , 1 H) , 8. 1 4— 8. 1 4 (m, 1 H) ， 1 2. 6 6 ( b r s， 1 H) .
工程 8
— (S )—— 4— _( 5—ピコ リ ン- 2 _ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル _N
(4 - t—ブ トキシ一 3 , 5 -ジフノレオ口フエニル） _— 3 , 4
—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド の製造 ；
前工程で得られた （S) — 4— ( 5—ピコ リ ン 2—ィル） — 3— ヒ ドロキシメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ]ォキサジ ン一 8—カルボン酸 （4 0 O m g ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 m L ) に溶解し、 4— t e r t—ブトキシ一 3， 5—ジフルォロア二リ ン （ 2 6 8 m g ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール （ 2.04 m g ) 、 1 —ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミ ノプロ ピル） 一カルボジイ ミ ド塩 酸塩 （ 2 8 1 m g ) を順次加えて室温にて終夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した 残渣をシリカゲルク ロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 4 : 3) で精製して表題化合物 （ 3 6 4 m g) を得た。
[実施例 1一 2]
( S ) 一 4一 （ 5—ピコ リ ン— 2—ィル） 一 3 -ヒ ドロキシメチル一 N 一 （ 3， 5—ジフノレオ口 一 4一イ ソプロポキシフェニノレ） 一 3， 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製 直； .
実施例 1— 1の工程 7で得られた （S) — 4— （ 5—ピコ リ ン— 2 —ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 4 ]ォキサジン一 8—力ルボン酸 （ 4 0 O m g ) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （ 2 m L) に溶解し、 3 5 ·^ジフルオロー 4一イ ソプロボ キシァ二 リ ン （ 24 9 m g ) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール （ 2
04 m g ) 、 1—ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロ ピル） 一カル ポジイ ミ ド塩酸塩 （ 2 8 1 m g ) を順次加えて室温にて終夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸 ェチル = 4 : 3) で精製して表題化合物 （ 3 3 2 m g ) を得た。 [実施例 1 一 3 ]
( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N - ( 3 , 5—ジフルオロー 4一エ トキシフエニル） 一 3 4—ジヒ ドロ 2 H ンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ドの製造 ； 実施例 1 一 1の工程 7で得られた （S) — 4— ( 5—ピコリ ン— 2 ーィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 4 ]ォキサジン一 8—力ルボン酸 （4 0 0 m g ) を N N—ジメチルホ ルムアミ ド （ 2 mL) に溶解し、 3 5—ジフルォロ一 4—エ トキシァ 二リ ン （ 2 3 0 m g ) 1ーヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾーノレ （ 2 04 m g) 1—ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一カルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 2 8 l m g ) を順次加えて室温にて終夜撹拌した。 反応液 に水、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃 縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 5 : 4 ) で精製して表題化合物 （ 3 5 8 m g) を得た。
[実施例 1 一 4]
( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N - [ 2— （ 2 , 2—ジメチルプロ ピルォキシ） ピリ ジン一 5—ィル] ― 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキ サミ ドの製造 ；
実施例 1 一 1の工程 7で得られた （S) — 4— ( 5—ピコリ ン一 2 —ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 4 ]ォキサジン一 8—力ルボン酸 （ 3 0 0 m g ) を N N—ジメチルホ ルムアミ ド （ 3 m L) に溶解し、 5—ァミノ一 2— ( 2， 2—ジメチル プロピルォキシ）ピリジン塩酸塩（ 2 5 3 m g )、 トリェチルァミン（ 0. 1 4 m L ) 、 1 —ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一カル ポジイ ミ ド塩酸塩 （ 2 1 l m g ) を順次加えて室温にて終夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーで精製して表題化 合物 （ 3 4 0 m g ) .を得た。 [実施例 1 — 5]
( S ) — 4— ( 5—ピコリ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N 一 （ 2— t e r t—ブトキシピリジン一 5—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ — 2 H—べンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン— 8—カルボキサミ ドの製造； 実施例 1 ― 1の工程 7で得られた （S) — 4— ( 5—ピコリ ン一 2 —ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン— 8—カルボン酸 （ 1 4 8 m g ) を N， N—.ジメチルホ ルムアミ ド （ 5 m L ) に溶解し、 5—ァミ ノ 一 2— t e r t—ブトキシ ピリジン （ 8 2 m g ) 、 1 —ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ノレ） 一カルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 1 0 3 m g) を順次加えて室温にて終夜 撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ ― (へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製して表題化合物 （ 9 4 m g ) を得た。
[実施例 1 一 6]
( S ) 一 4一 （ 5—ピコリ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N 一 [ 2— （ 2 , 2 , 2 - トリフルォロェチルォキシ） ピリジン一 5—ィ ル] — 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ドの製造 ；
実施例 1 — 1の工程 7で得られた （S) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2 —ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン一 8—カルボン酸 （ 1 5 O m g ) を N， N—ジメチルホ ノレムア ミ ド （ 1. 5 mL) に溶解し、 5—ァミ ノ一 2— ( 2， 2， 2 - ト リ フルォロェチルォキシ） ピリ ジン塩酸塩 （ 1 1 4 m g) 、 ト リェチ ルァミ ン （ 0. 0 7 m L) 、 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチルアミ ノプ 口ピル） 一カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 0 5 m g ) を順次加えて室温にて 終夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水を加えた後、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラ フィ一 （へキサン—酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製して表題化合物 （ 1 5 4 m g ) を得た。
'
[実施例 1一 7]
( S ) 一 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N - ( 2—イソブトキシピリジン一 5—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H —ベンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ドの製造 ；
実施例 1 一 1の工程 7で得られた （S) - 4 - ( 5—ピコリ ン一 2
—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 4 ]ォキサジン一 8—力ルボン酸 （ 3 8 8 m g ) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （ 4 m L ) に溶解し、 5—ァミノ一 2—イソブトキシピリジ ン塩酸塩 （ 2 6 2 m g) 、 ト リェチルァミ ン （0. 1 8 mL) 、 1 —ェ チル一 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル）一カルボジィミ ド塩酸塩（ 2 7 2 m g ) を順次加えて室温にて終夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸 水素ナトリ ウム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣を シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精 製して表題化合物 （4 0 2 m g) を得た。
[実施例 1 一 8]
( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N 一 [ 3 , 5—ジフルオロー 4— ( 2 , 2 , 2— トリ フルォロエ トキシ） フエニル] — 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ 「 1， 4 ] ォキサジン一 8一カルボキサミ ドの製造 ；
工程 I. (S)— 3—ァセ トキシメチル一 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3 ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4 ]ォキサジン一 8—力ルボン酸の製 実施例 1 _ 1の工程 7で得られた （ S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン— 2 —ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 4 ]ォキサジン一 8—力ルボン酸 （ 2 4. 1 g ) をテ トラ ヒ ドロフラン
( 2 4 0 m L ) に溶解し、 4— (ジメチルァミ ノ） ピリ ジン （ 9. 8 g) 、 無水酢酸 （ 7. 6 m L) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルー希クェン酸水間で分層し、 酢酸ェチル層を水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 濃縮残渣にジイソプロピルエーテル を加えて析出した結晶をろ取、 乾燥して表題化合物 （ 2 3. 3 3 g ) を 得た。
(4 0 0 MH z , DM S 0- d 6 ) 1. 9 9 ( s， 3 H) , 2. 2 3 ( s , 3 H) ， 4. 0 3 - 4. 1 1 (m, 2 H) , 4. 1 8— 4. 2 1 (m, 1 H) , 4. 4 8 ( d , J = 1 1 · 2
5 H z , 1 H) , 4 7 2 - 4. 7 4 (m 1 H) 6. 8 6 ( d d , 】 = 7. 6 1 7. 6 H z , H) , 7. 1 7 - 7.
2 0 (m， 2 H) ， ( d d , = 8 1 6， 0. 8 8 H z , 1 H) , 7. 5 4 ( d d , J = 8. 4 9 , 2. 3 2 H z， 1 H) , 8. 1 5 ( d， J = 5 4 H z 1 H) , 1
2. 6 4 ( b 1 H)
工程 2
(S) — 3 ァセ トキシメチル一 4— _( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 N 一 [ 3， 5—ジフルオロー 4 _ ( 2 , 2 , 2— ト リ フルォロエ トキシ） フェニル ] — 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8一カルボキサミ ドの製造 ；
前工程で得られた （ S) — 3—ァセ トキシメチルー 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1 , 4]ォキサジ ンー 8—力ルボン酸 （4 0 0 m g ) をテ トラ ヒ ドロフラン （4 mL) に 溶解し、 氷冷撹拌下塩化チォニル （ 0. 1 0 2 m L) を加えて 1. 5時 間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣をテ トラヒ ドロフラン （4 mL) に希 釈し、 室温撹拌下 卜 リェチルァミ ン （0. 2 4 5 m L) 、 3 , 5—ジフ ルオロー 4一 （ 2 , 2 , 2— ト リ フルォロエ トキシ） ァニリ ン （ 2 6 7 m g ) を加えて 0. 5時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層 し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して表題化合物 （ 7 4 9 m g ) を得た。
(4 0 0 MH z , DM S O- d 6 ) 1 . 9 9 ( s， 3 H) , 2
2 5 ( s， 3 H) , 4. 1 2 - 4. 1 6 ( m , 2 H) ， 4. 2 2
- 4. 2 5 (m, 1 H) ， 4. 5 2 ( d， J = 1 1. 2 5 H z , 1 H) ， 4. 7 5 - 4. 7 7 (m, 3 H) ， 6 - 9 3 ( d d
J = 7. 9 4 , 7 . 9 4 H z , 1 H) ， . 1 2 ( d， J = 7
7 2 H z , 1 H) , 7. 1 9 ( d， J = 8. 6 0 H z , 1 H) ，
7 -. 3 6 ( d , J = 8. 1 6 H z , 1 H) ， 7. 5 6 - 7. 5
8 (m, 3 H) ， 8. 1 7 ( d , J = 1. 5 4 H z , 1 H) ，
1 0. 4 7 ( s， 1 H) .
工程 3
( S ) 一 4 _ ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N ― [ 3， 5—ジフルオロー 4— ( 2 , 2 , 2— ト リ フルォロエ トキシ） フェニル] - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一
8一カルボキサミ ドの製造 ；
前工程で得られた （S) — 3—ァセ トキシメチルー 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 N— [ 3， 5—ジフルォロ一 4— ( 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェ トキシ） フエ二ノレ ] _ 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1，
4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド ( 7 4 9 m g ) をメ タノール （4 m L ) に溶解し、 4 N水酸化ナト リ ウム （ 0. 3 5 m L) を加えて 0.
5時間室温で撹拌した。 反応液を濃縮後、 水一酢酸ェチル間で分層し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーで精製し、 表題 化合物 （ 3 4 0 m g ) を得た。
[実施例 1 一 9]
( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N 二 [ 3 , 5—ジフノレオ口 一 4一 （.2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロ ピル ォキシ） フエニル] — 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ _ドの製造 ；
工程 1 ( S ) _— 4— —（ 5—ピコリ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N
( 3 , — 5— 口 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 3， _ 4—ジヒ ド ロー 2 H—べンゾ 丄 ォキサジン— 8—カルボキサミ の製造 ； 実施例 1 一 1の工程 7で得られた （ S) — 4— ( 5—ピコリ ン— 2 —ィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 4 ]ォキサジン一 8—力ルボン酸 （ 9 0 0 m g) を N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （4. 5 m L ) に溶解し、 3， 5—ジフルォロ一 4— ヒ ドロ キシァ二リ ン （ 3 3 0 m g ) 、 1 _ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノ プロピル） —カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 6 3 0 m g) を順次加えて室温に て—終夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マ トグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して表題化合物 （ 5 5 0 m g ) を得た。
(4 0 0 MH z , DM S 0- d 6 ) 2. 2 5 ( s , 3 H) ， 3. 4 4— 3. 4 6 (m, 1 H) , 3. 6 3— 3. 6 5 (m, 1 H) 4. 0 5 - 4. 0 8 (m, 1 H) , 4. 3 9— 4. 4 1 (m , 1 H) ， 4. 6 0 ( d , J = 9. 7 4 H z , 1 H) 5. 1 5 ( b r s， 1 H) , ( d d , J = 7. 8 8 , 7. 8 8 H z , 1 H) , 7 d， J = 7. 6 5 , 1. 6 2 H z 1 H) ， 7. 2 = 8. 3 5 H z , 1 H) , 7. 3 4
( d d , J = . 6 2 H z , 1 H) , 7. 4 6— 7. 4 9 (m, 2 H 6 ( d d， J = 8. 3 5， 1. 8 6 H z , 1 H) , d , J = 1. 1 6， 1. 1 6 H z , 1 H) ， 9. 9 1 1 H) , 1 0. 2 3 ( s , 1 H) . 工程 2
( S ) - 4 - ( 5 ピコ リ ン一 2—ィル) 3 ヒ ドロキシメチル一 N
— [ 3 , 5—ジフルオロー 4一 （エ トキシカルボニルメチルォキシ） フ ェニル] — 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8
—カルボキサミ ドの製造 ；
前工程で得られた （S) - 4 - ( 5—ピコリ ン一 2—ィル） 一 3— ヒ ドロキシメチル一 N— （ 3， 5—ジフノレオ口一 4—ヒ ドロキシフエ二 ル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—力 ルボキサミ ド （4 5 9 m g ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （4. 5 m L) に溶解し、 炭酸力リ ウム （ 1 5 0 m g ) 、 ブロモ酢酸ェチル （ 1 8 0 m g ) を加えて 6 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液を水—酢酸ェチル 間で分層した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサ ンー酢酸ェチル = 2 : 3) で精製して表題化合物 （ 3 1 0 m g ) を得た。 (4 0 0 MH z , DM S 0- d 6 ) 1. 2 1 ( t , J = 7. 0 6 H z， 3 H) ， 2. 2 4 ( s , 3 H) , 3. 4 3— 3. 4 5 (m, 1 H) , 3. 6 0 - 3. 6 5 (m, 1 H) , 4. 0 4— 4. 0 8 (m，
1 H) 4. 1 6 ( q , J = 7. 0 6 H z , 2 H) , 4. 3 8 一 4. 3 9 (m, H) 4. 5 9 ( d , J = 1 0. 8 1 H z , 1 H) , 4. 7 9 ( s， 2 H) , 5. 1 2 ( t , J = 5. 5 1 H z , 1 H) , 6 8 9 J = 7. 8 3 , 7. 8 3 H z , 1 H) ， J 7. 5 0 , 1. 3 2 H z , 1 H) , 7. 2 H z , 1 H) , 7. 3 3 ( d d ,
J = 8 H 1 H) ， 7. 5 2 - 7. 5 6 (m, 3 H) , J 2. 4 3 H z , 1 H) , 1 0. 3 9 ( s ,
工程 3
( S ) _— 4— _ ( 5 ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N 一 [ 3， 5—ジフルオロー 4— ( 2—ヒ ドロキシー 2 _メチルプロ ピル ォキシ） フエニル] — 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた （S) — 4— ( 5—ピコリ ン— 2—ィル） — 3— ヒ ドロキシメチル一 N— [ 3 , 5—ジフルオロー 4一 （エ トキシカルボ ニノレメチルォキシ） フェニル] 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド （ 3 1 0 m g ) をテ トラヒ ドロフ ラン （ 3. 1 mL) に溶解し、 氷冷撹拌下メチルリチウム （0. 9 8M テ トラヒ ドロフラン溶液） （ 3. 7 mL) を滴下した後、 1. 5時間撹 拌した。 反応液を 5 %クェン酸水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し た。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサンー鲊酸ェチル = 1 : 3) で精製して表題化合物 （ 7 2 m g ) を得た。 [実施例 1 一 1 0]
( S ) 一 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N 一 [ 3 , 5—ジフルォロ一 4— ( 1 , 1 ージメチル一 2—ヒ ドロキシェ チルォキシ） フエニル] — 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造 ；
工程 1
( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N - [ 3， 5—ジフルオロー 4一 （ 1 —ェ .トキシカルボ二ルー 1 —メチル） ェチノレオキシフエ二ル] — 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン— 8—カルボキサミ ドの製造 ；
実施例 1 — 9の工程 1で得られた （S) — 4— （ 5—ピコ リ ン— 2 ーィノレ） 一 3— ヒ ドロキシメチル一 N— ( 3， 5—ジフルオロー 4ーヒ ドロキシフエ二ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド（ 7 8 0 m g ) をジメチルスルホキシ ド（ 7.
8 m L) に溶解し、 炭酸力 リ ウム （ 2 4 0 m g) 、 2—ブロモ一 2—メ チルプロ ピオン酸ェチル （ 0. 2 7 9 mL) を加え 8 0 °Cで 1時間撹拌 した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲ ノレク ロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して表 題化合物 （ 7 4 0 m g ) を得た。
( 4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) 1. 2 4 ( t , J = 7. 1
9 H z , 4 H) , 1. 4 9 ( s , 6 H) , 2. 2 5 ( s , 3 H) , 3. 4 4— 3. 4 6 (m, 1 H) ， 3. 6 3— 3. 6 6 ( m , 1 H) , 4. 0 6 - 4. 0 9 (m, 1 H) , 4. 1 7 ( q , J = 7. 1 1 H z , 2 H) , 4. 3 9— 4. 4 1 (m, 1 H) ， 4. 6 0 ( d， J = 1 0. 2 0 H z , 1 H) , 5. 1 5 ( t， J = 5. 5 7 H z , 1 H) , 6. 9 0 ( d d , J = 7. 8 8 , 7. 8 8 H z , 1 H) , 7. 0 9 ( d d , J = 7. 4 2， 1. 3 9 H z , 1 H) , 7. 2 2 ( d， J = 8. 8 1 H z， 1 H) , 7. 3 5 ( d d， J = 8. 1 2 , 1. 6 2 H z , 1 H) , 7. 5 3— 7. 5 7 (m, 3 H) , 8. 1 7 - 8. 1 7 (m, 1 H) , 1 0. 4 7 ( s , 1 H) . 工程 2
( S ) — 4 — ( 5 —ピコ リン一 2 —ィル） 一 3 —ヒ ドロキシメチルー N 一 [ 3， 5—ジフノレオ口一 4 — ( 1 一カルボキシ一 1 —メチル） ェチル ォキシフエニル ] 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ 「 1 , 4 ] ォキサ ジン一 8 —カルボキサミ ドの製造 ；
前工程で得られた （S ) — 4 — ( 5 —ピコ リン— 2 —ィル） — 3 — ヒ ドロキシメチノレ一 N— [ 3 , 5 —ジフルオロー 4一 （ 1 —エ トキシカ ノレボニル一 1 ーメチル） ェチルォキシフエ二ノレ] — 3， 4 —ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン— 8.—カルボキサミ ド （ 7 4 0 m g ) をエタノール （ 7 . 4 m L ) に溶解し、 4 N水酸化ナト リ ウム水 （ 0. 3 8 m L ) を加えて室温で一夜撹拌した。 反応液を 5 %クェン酸水に注 ぎ、 テ トラヒ ドロフランで抽出した。 テ トラヒ ドロフラン層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 （ 5
8 6 m g ) を得た。
( 4 0 0 MH z , DM S O - d 6 ) 1 . 4 5 ( s , 6 H ) ， 2.
2 5 ( s , 3 H) , 3 . 4 5 ( d d， J = 9. 9 7， 9. 9 7 H z， 1 H) ， 3 . 6 3 — 3 . 6 4 (m， 1 H) , 4 . 0 6 - 4 .
0 8 (m， 2 H) , 4 . 3 8 — 4. 4 1 (m , 1 H) , 4 . 5 9
( d， J = 1 0. 2 0 H z , 1 H) , 6 . 9 0 ( d d， J = 7 .
8 8 , 7. 8 8 H z , 1 H) , 7. 0 9 ( d d , J = 7 . 6 5 ,
1 . 6 2 H z , 1 H) ， 7. 2 1 ( d , J = 8. 8 1 H z , 1
H) , 7 . 3 5 ( d d， J = 8. 1 2， 1 . 6 2 H z , 1 H) ，
7. 5 3 - 7 . 5 6 (m， 3 H) , 8 . 1 7 ( d d , J = 1 .
1 6， 0. 5 8 H z , 1 H) ， 1 0. 4 5 ( s ， 1 H) , 1 2.
9 4 ( b r s， 1 H) .
工程 3
( S ) — 4一 （ 5 —ピコ リン一 2 —ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N 一 [ 3， 5 —ジフノレオ口一 4 — ( 1 , 1 —ジメチル — 2 —ヒ ドロキシェ チルォキシ） フエニル] — 3， 4ージヒ ドロ - 2 H一べンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造 ；
テ トラヒ ドロフラン（ 3 m L )に氷冷撹拌下、 トリェチルァミン（ 0. 1 9 1 m L ) 、 クロ口炭酸ェチル （ 0. 1 3 1 m L ) 、 次いで前工程で 得られた （S ) — 4 — （ 5 —ピコリ ン _ 2 —ィル） 一 3 — ヒ ドロキシメ チルー N— [ 3， 5—ジフルオロー 4— ( 1 一カルボキシー 1 —メチル） ェチルォキシフエニル] 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド （ 5 8 6 m g) のテ トラ ヒ ドロフラン 懸濁液 （ 5. 9 m L) を用いて加え、 1時間室温で撹拌した。 反応液を 水冷し、 水素化ホウ素ナトリ ウム （4 3 m g) 、 メタノール （ 5. 9 m L ) を加えた。 反応液を 1 0 %塩化アンモニゥム水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マ トグラフィー （へキサン —酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製して表題化合物 （ 1 3 6 m g ) を得た。 上記実施例 1 — 1から 1 一 1 0によって得られた化合物の化学構造 式及び NMRデータを表 1、 表 2に示す。
Figure imgf000051_0001
表 2
Figure imgf000052_0001
試験例
次に、 本発明化合物の VR1阻害作用の評価方法について説明する。 本発明化合物及び下記表 3に示す比較例化合物を用いて、 In vitroで の評価と して VR1のァゴニス トであるプロ トンによって生じる細胞内へ の Ca2 +流入作用に対する阻害作用 （試験例 [1]) 、 肝 S 9中代謝安定性 試験 （試験例 [ 2 ]) 、 i n v i t r o膜透過性試験 （試験例 [ 3 ]) 及び日局 1液中での安定性試験（試験例 [ 4 ] ) について検討を行った。 比較例化合物は P C Ύ / J P 2 0 0 5 / 0 1 3 4 4 6に記載されてい る製造方法に従って得られた。 表 3
Figure imgf000053_0001
試験例 [ 1 1 細胞内 Ca2+ 流入阻害作用の検討 ；
細胞内への Ca2 +の取り込みを測定することにより、 V R 1活性の阻 害作用を評価した。
ヒ ト VR1 安定発現ラッ トグリォーマ （C6BU1) 細胞を 20mM MES緩衝液 ( pH6.8/20mM 2 —モルホ リ ノエタンスルホン酸 （以下 MES) 、 115mM NaCl、 5mM KC1、 ImM MgC12、 14mM D-glucose) にて 1 X 106 cells/mL と なるように懸濁を行った。 これに蛍光色素である Fura2_ AM solution (株式会社 同仁化学研究所、 Cat. No. 343-05401) を となるよ うに細胞懸濁液に添加し、 さらに Pluronic F-127 (和光純薬株式会社、 Cat. No. P6866) を 0· 01%となるように加えた後、 37°Cで 30分間イン キュベー トを行った。 20mM MES緩衝液で 2回洗浄後、 細胞数が 5X 105 cells/mL となるように再懸濁を行った。 その細胞懸濁液をキュベッ ト (ェム ·シー 'メディカル株式会社、 Cat. No. SSR3121) に 500 / L 量り取 り、 それに 250mM CaC12含有の 20mM MES緩衝液を 10 μ L添加し、 細 胞内に Ca2+ を取り込ませた。 それと同時期に被験物質 （DMS0 で 100 μ Ν！〜 ΙηΜに希釈） を 5 L (終濃度 1ん/ M〜0. OlnM) 、 もしくはコン ト 口 —ルと して DMS0のみを 5μ L添加し （終濃度 1%DMS0) 、 添加 10分後に 細胞内イオン測定装置 （CAF-110、 日本分光株式会社） にセッ トした。 ァゴニス トと して、 ρΗ 1· 1 の 20mM MES緩衝液を 50 μ L加え細胞懸濁液 の pH を 5.7 とすることによりプロ トン刺激を与えた。 ァゴニス 卜によ る刺激前の蛍光強度の最小値と、 刺激後の蛍光強度の最大値との差で被 験物質の活性を測定し、 コン トロールに対する阻害率で I C 5。値を算出 した。 試験例 [ 2 ] 肝 S 9中での代謝安定性試験の検討；
ヒ トの月干 S 9 (終濃度 ： 2 m g p r o t e i n / L ) を 1 0 0 mMリン酸カリ ウム緩衝液 （ p H 7 . 4、 ]3 — n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e ： 1 . 3 mM、 D— g 1 u c o s e — 6 — p h o s p h a t e ： 3 . 3 mM、 塩ィ匕マグネシウム ： 3. 3 mM、 g l u c o s e — 6 — p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e : 0. 4 S U/m L ^ 'at ) に懸濁し、 さらに DM S Oにて溶解した被験物質と混合した。 3 7 に て 0及び 6 0分インキュベー ト後、 ギ酸 （終濃度 0. 1 %) を含むァセ トニ ト リルを加え、 遠心分離した上清中の被験物質 （未変化体） を高速 液体ク口マ トグラフィ一ノマススぺク トロメ トリー （L C/M S ) を用 いて測定した。 得られた測定値より、 残存率 （％) を以下の式にて算出 した。 残存率 （％) = (インキユーべー ト 6 0分後の被験物質量/インキュー ベー ト 0分時の被験物質量） X 1 0 0 試験例 [ 3 ] i n V i t r o膜透過性試験の検討 ；
- 被験物質の 1 0 mM DM S O溶液を H a n k s b u f f e r ( p H 6. 5 ) で 2 5 Mの濃度に希釈し被験物質溶液と した。 透過試 験用プレート （B I 〇 C OAT HT S C a c o 2 A s s a y s y s t e rn : B D B i o s c i e n c e s ) に播種した C a c o 2 細胞（播種後 6 日間培養した細胞）の A p i c a 1側 （粘膜側） に A p i c a 1 b u f f e r (H a n k s b u f f e r ( p H 6. 5 ) ) を 3 0 0 μ L添加し、 B a s o 1 a t e r a 1側 （漿膜側） には、 B a s o 1 a t e r a 1 b u f f e r ( 4. 5 % B S A含有 H a n k s b u f f e r ( p H 7. 4 ) )を l m L添加して、 3 7 °Cで 2 0分間プ レイ ンキュベーショ ンした後、 経上皮電気抵抗値を測定した。 A p i c a 1 側及び B a s o 1 a t e r a 1 側それぞれの b u f f e r を吸引 除去後、 A p i c a l側に被験物質溶液 3 0 0 L、 B a s o 1 a t e r a 1 側に l m Lの B a s o 1 a t e r a 1 b u f f e r を力 [1え 6 0 r p mで攪拌しながら、 3 7 °Cで 2時間インキュベーショ ンした。 そ の後、 A p i c a 1側及び B a s o 1 a t e r a 1側それぞれよりサン プリ ングし、 ァセ トニ ト リルを加え遠心分離し、 上清中の被験物質（未 変化体）を高速液体ク口マ トグラフィ一/タンデムマススぺク トロメ ト リー （L CZM SZM S : Q u a n t u m、 T h e r m o Q u e s t ) を用いて測定を行った。
膜透過係数 （P a p p ) を下記式から算出した。
P a p p ( c mZ s e c . ) = ( d x / d t ) / ( A X C 0 ) (ここで、 d xはインキュベーショ ン後の B a s o 1 a t e r a 1側 の被験物質（未変化体）量であり、 d tはインキュベーショ ン時間であ り、 Aは細胞膜の表面積であり、 C iA p i c a 1側の被験物質初 期濃度である。 ） 試験例 [41 日局 1液中での安定性試験の検討；
被験物質を CH3 CN及び日局 1液の混合液 （容積比 3 : 7 ) にて 溶解し、 0. 0 5 mMとなるよう H P L C用バイアル中に調整した。 4 0°Cにて、 0及び 8時間後に被験物質を H P L Cで測定した。 0時間の 測定値を 1 0 0%と し、 8時間後の被験物質の残存率を求めた。
ここで 「日局 1液」 とは、 塩化ナ ト リ ウム 6 gに濃塩酸 2 1 m 1 を 加え、 さらに蒸留水で 3 Lに調整した溶液を意味する。 上記細胞内への Ca2 +流入作用に対する阻害作用 （試験例 [1]) 、 肝 S 9中代謝安定性試験 （試験例 [2 ]) 及び i n V i t r o膜透過性 試験 （試験例 [3 ]) についての結果を下記表 4〜 6に示す。
表 4
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表 6
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[ 1 ] 細胞内 Ca24流入阻害作用の試験結果についての考察 （試験例
[ 1 ]) ；
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物に包含される実施例 1 — 1乃 至 1 — 1 0の化合物の I C 5。値は、表 4〜 6に示すとおり、それぞれ 0. 0 2 4 nM、 0. 0 3 8 nM、 0. 2 4 nM、 0. 0 1 9 nM、 0. 6 6 nM、 0. 1 5 nM、 0. 1 4 nM、 0. 0 3 8 nM、 0. 5 4 nM、 0. 6 9 nMであり、 これら 1 0個の化合物の平均 I C 5。値は 0. 2 5 n Mでめつ 7こ。
特に実施例 1 — 1 、 1 一 2、 1 一 4及び 1 _ 8の化合物の I C 5 0 値は、 それぞれ 0. 0 2 4、 0. 0 3 8、 0. 0 1 9、 0. 0 3 8であ つて卓越した VR 1活性の阻害作用を有していた。
一方、 比較例 1乃至 1 3の化合物の I C 5 ()値は、 表 4〜 6に示すと おり、 それぞれ 3 nM、 1. 3 nM、 1 8 nM、 5. 2 nM、 4 2. 0 nM、 0. 3 nM、 0. 4 nM、 7 nM、 0. 1 2 nM、 0. 0 4 nM、 0. 3 6 nM、 0. 0 3 nM、 0. 1 2 nMであって、 これら 1 3個の 比較例化合物の平均 I C 5。値は 5. 9 9 nMであった。
このように本発明化合物は、 比較例化合物に比べて平均した I C 5 。値で約 2 4倍の阻害活性を有していた。 [ 2 ] ヒ 卜肝 S 9中での代謝安定性試験結果についての考察 （試験例
[ 2 ] ) ；
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物に包含される実施例 1一 1乃 至 1 — 1 0の化合物のヒ ト肝 S 9残存率は、 表 4〜 6に示すとおり、 そ れぞれ 9 0. 8 %、 6 5. 3 %, 5 9. 6 %、 3 9. 7 %、 8 2. 2 %、 9 1. 8 %、 5 0. 4 %、 9 1. 5 %、 7 7. 3 %、 9 2. 2 %であり、 これら 1 0個の化合物の平均的なヒ ト肝 S 9残存率は 7 4 %であった。
特に、 実施例 1 一 1、 1 一 6、 1— 8及び 1 一 1 0の化合物の残存 率は 9 0 %以上であり、 顕著に高い残存率、 すなわち、 顕著に高い肝 S 9中での代謝安定性を示した。 従って、 これら化合物は、 酸化的代謝を 受けにく く、 作用の持続性を有するであろう という点において顕著に優 れた医薬と して有用であろう。
一方、 比較例 1乃至 1 3の化合物のヒ ト肝 S 9残存率は、 表 4〜 6 に示すとおり、 それぞれ 8 6. 3 %、 9 0. 1 %、 8 9. 4 %、 9 2. 5 %、 6 4. 9 %、 7 7. 3 %、 5 5. 1 %、 6 2. 9 %、 6 5. 9 %、 8 2. 3 %、 6 6. 7 %、 5 4. 5 %、 9 1 . 3 %であって、 これら 1 3個の比較例化合物の平均残存率は 7 5 %であった。 [ 3 ] i n V i t r o膜透過性試験結果についての考察 （試験例
[ 3 ] ) ；
一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物に包含される実施例 1 一 1乃 至 1 — 1 0の化合物の i n v i t r o膜透過性は、 表 4〜 6に示すと おり、 P a p p値 （ c m/ s e c . ) でそれぞれ 8. 5 9 x 1 0— H、 2 0. 9 6 x l 0— 6、 2 6. 9 3 x l 0—6、 3 0. 2 5 x 1 0— 6、 3 8. 0 7 x l 0 -6、 3 7. 5 3 x l 0—6、 3 7. 9 4 x l 0 _ 6、 1 3. 6 1 χ 1 0— 6、 5 0. 3 6 x l 0—6、 3 9. 2 2 x l 0 _6であり、 これ ら 1 0個の化合物の平均 P a p p値 （ c mZ s e c . ) は 3 0. 3 5 x 1 0— 6であった。
特に、 実施例 1 一 2乃至 1 一 1 0の化合物の膜透過性は 1 0 x 1 0
—6 ( cm / s e c . ) 以上であり、 顕著に高い膜透過性を示した。 従つ て、 これら化合物は、 卓越した I C 5。値を有するだけでなく、 医薬品と して実用化するに際して不可欠な高い吸収性を有している.ことから、 医 薬と して極めて優れた特性を有するものである。
一方、 比較例 1乃至 1 3のィ匕合物の P a p p i直 ( c m/ s e c . ) は、 表 4〜 6に示すとおり、 それぞれ 2 7. 1 χ 1 0— 6、 2 4. 2 x 1 0—6、 2 5. 6 x 1 0一6、 5. 3 x 1 0— 6、 7. 9 x 1 0— 6、 2 1 . I x l 0—fi、 1 8. 2 x l 0—6、 4 3. 1 x 1 0— 6、 1 9. 4 x 1 0 " 6、 6. 7 x l 0 _ 6、 4 0. 3 x l 0 _ 6、 1 0. 4 x 1 0一6、 2 8. 6 x l O— 6であって、 これら 1 3個の比較例化合物の平均 P a p p値 （ c / s e c . ) は 2 1 . 3 8 x 1 0— 6であった。
このように本発明化合物は、 比較例化合物に比べて平均した P a p P値で約 1 . 4倍もの膜透過性を有していた。 [ 4 ] 日局 1液中安定性試験結果についての考察 _ (試験例 [ 4 ] ) 一般式 [ 1 ] で表される本発明化合物に包含される実施例 1 一 6及 び 一 8の化合物の日局 1液中安定性試験における残存率は、 各々 1 0 0及び 1 0 1 %であった。 一方、 比較例化合物 1 3の残存率は、 6 2. 1 %であった。
日局 1液は胃酸と同等の P Hを想定されることから、 その中での安 定性は、 胃液中での安定性を示唆することが一般的に知られている。 従って、 これら化合物は、 比較例化合物 1 3に比べて、 胃液中で安定 であろう という点で優れた医薬と して有用であろう。
[ 5 ] まとめ ；
( 1 ) I C ^値に関して ；
· V R 1活性を阻害する物質と して知られている B C T Cは、文献（J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jul； 306 (1)： 377- 86) によればその阻害活性 ( I C 50値） が数 nMであることが知られている。 また、 我々が行なつ た試験においても、 B C T Cの I C 5。値が数n Mでぁることを我々は確 認している。
本発明化合物、 具体的には本実施例 1 一 1〜 1 一 1 0化合物の I C
5。値は全て 1 n M未満である。
一方、 比較例化合物のうち I じ 5。値が 1 n M未満のものは、 比較例
6、 7、 9、 1 0、 1 1 、 1 2、 1 3の 7化合物であった p しかし、 こ れら 7個の比較例化合物は、 肝 S 9中での代謝安定性試験における残存 率が 8 0 %未満である力 、 及び/又は膜透過性の P a p p値が 1 0 X 1 0一 6未満であり、 あるいは胃液中での安定性が劣るなど、 総合的に判断 した場合、 必ずしも満足し得るものではなかった。
( 2 ) ヒ ト肝 S 9中での代謝安定性に関して ；
代謝安定性は医薬品と して重要な要件の 1つであり、 8 0 %以上の 代謝安定性を有するものが好ましい。 実施例 1 — 1 、 1 — 6、. 1 — 8及 び 1 一 1 0の化合物の残存率は 9 0 %以上であり、 顕著に高い残存率、 すなわち、 顕著に高い肝 S 9中での代謝安定性を示した。
一方、 比較例化合物 1 、 2、 3、 4、 1 0、 1 3等も優れた代謝安 定性を示したが、 比較例化合物 1 、 2、 3及び 4は I C 5。値が 1 n M以 上であって阻害活性の点で満足し得るものではなかった。 また、 比較例 化合物 1 0は P a p p値が 6. 7 x 1 0 _ 6であって膜透過性の点で満足 し得るものではなかった。 また、 比較例化合物 1 3は胃液中での安定性 が劣り、 必ずしも満足し得るものではなかった。 ( 3 ) 膜透過性試験結果に関して ；
膜透過性については、 上記のとおり本発明化合物は、 比較例化合物 に比べて平均した P a p p値で約 1 . 4倍の膜透過性を有していた。 特 に実施例 1 — 4、 1 — 5、 1 — 6、 1 一 7、 1 — 9， 1 — 1 0は P a p p値で 3 0 X 1 0— H以上の高い膜透過性を有していた。
一方、 比較例化合物のうち比較例 8及び 1 .1の化合物が高い膜透過 性を有していたが、比較例 8化合物は阻害活性の I C 5。値が 7 n Mであ つて阻害活性の点で満足し得るものではなく、 また比較例 1 1化合物も 代謝安定性の指標であるヒ ト肝 S 9残存率が 6 6. 7 %であって必ずし も医薬品と して満足し得るものではなかった。
( 4 ) 化学構造からみた本発明化合物の特徴 ；
比較例 1 1 の化合物と実施例 1 一 2の化合物を比較すると、 両者は、 前者がフエニル基のフッ素原子を 1個しか有さないのに対し後者はフ ッ素原子を 2個有する点で異なる。 後者の I C 5 0値は前者に比べて約 1 0倍も上昇している。
比較例 8の化合物と実施例 1 一 6の化合物を比較すると、 両者は、 前者がピリ ジンに対する置換基が ト リ フルォロメチル基であるのに対 して後者では 2 , 2 , 2— トリフルォロエトキシ基である点でのみ異な る。 後者は前者に比べて肝 S 9残存率が約 1 . 5倍に改善され、 また I C 5。値も約 5 0倍に改善されている。
比較例 7及び比較例 9の化合物と実施例 1 一 8の化合物を比較す ると、 実施例 1 一 8の化合物はフエニル基に対する置換基と して 2つの フッ素原子と 1つの 2 , 2 , 2— トリ フルォロェトキシ基を有するのに 対して、 比較例 7の化合物は 1つトリフルォロメチル基しか有さない点 で異なり、 また、 比較例 9の化合物は 1つのフッ素原子と 1つト リフル ォロメチル基しか有さない点で異なる。 しかし、 実施例 1 _ 8の化合物 は比較例 7及び比較例 9の化合物に比べて肝 S 9残存率が約 1 . 4倍乃 至 1 . 7倍に改善され、 また I C 5。値も約 3倍乃至 1 1倍に改善されて いる。
比較例 1 3の化合物と実施例 1 一 1 の化合物を比較すると、 前者が フエニル基のフッ素原子を 1個しか有さないのに対し後者はフッ素原 子を 2個有する点で異なる。後者は前者に比べて I C 5。値は約 5倍に上 昇しており、 当業者にも予想し得ない驚くべき結果であった。 一般式 [ 1 ] で表される化合物、 特に実施例 1 一 1乃至 1 一 1 0の 化合物は、 卓越した V R 1阻害活性を有するとともに、 優れた肝 S 9中 での代謝安定性及び Z又は高い膜透過性を兼ね備えた化合物である。
従って、 一般式 [ 1 ] で表される化合物に含まれる実施例 1 1乃 至 1 _ 1 0の化合物は、 V R 1活性阻害剤と しての有効性という点で顕 著に優れた医薬と して有用なだけでなく、 酸化的代謝を受けにく く、 作 用の持続性を有するであろう という点、 且つ高い吸収性を有するであろ う という点でも顕著に優れた医薬と して有用であろう。
従って、 これら化合物は、 V R 1活性阻害剤と しての有効性という 点で顕著に優れた医薬と して有用なだけでなく、 酸化的代謝を受けにく く、 作用の持続性を有するであろう という点、 且つ高い吸収性を有する であろう という点においても顕著に優れた医薬と しての実用化が期待 される。 産業上の利用可能性
本発明の 3， 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物は、 バニロイ ド 受容体 1型 （VR 1 ) の活性を効果的に阻害するので、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ウマチ痛、 神経痛、 ニューロパ チー、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹 後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症.、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレル ギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ， 十二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動 型の頻尿、 及び膀胱過活動型の尿失禁等の疾患の治療剤及び 又は予防 剤と して有効である。

Claims

請求の範囲 . 下記一般式 [ 1 ] で表される 3， 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化 合物又はその薬学的に許容される塩。 · [式中、 Xは、 ( 1 ) 窒素原子、 又は . ( 2 ) C R 3であり ； R ま、 ( 1 ) 水素原子、 又は ( 2 ) ハロゲン原子であり ； R 2は、 下記群より選ばれる同一又は異なった 1乃至 5個の置換基で 置換されてもよい C 1 — 6アルコキシ基であり ； ( 1 ) ハロゲン原子、 及び ( 2 ) 水酸基 R :¾は、 ハロゲン原子である （但し、 Xが C R :iの場合、 R 1は、 ハロ ゲン原子である。 ） 。 ] 2. 下記群より選ばれる請求の範囲 1 に記載の 3， 4—ジヒ ドロべンゾ ォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩。 1 ) ( S) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— (4— t e r t —ブトキシ一 3， 5—ジフノレオロフェニル） — 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、 2 ) ( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— ( 3， 5 _ジフノレオ口 一 4一イ ソプロポキシフエ二ノレ） 一3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ド、 3) (S) 一 4一 （ 5—ピコ リ ンー 2一 -ィル） _ 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— （ 3 ， 5—ジフルォロ— 4一 •ェ トキシフエ二ル） 一 3， 4 ージヒ ド口一 2 H—べンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8一カルボキサ ミ ド、、 4 ) (S) — 4一 （ 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— [ 2 - ( 2 ， 2―ジメチルプロ ピルォキシ ) ピリ ジン一 5―ィル] . — 3， 4 ―ジヒ ドロ ー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン― 8—カルボキサ 、 ド'、 5) (S) 一 4一 ( 5一ピコ リ ン— 2—ィル） — 3—ヒ ドロキシメチ ル - N - ( 2 - t e r t—ブ トキシピリ ジン一 5—ィル） 一 3， 4―ジヒ ドロー 2 H一ベンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—力ルポキサ ミ ド、 6 ) (S) 一 4一 ( 5一ピコ リ ン — 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ル - N - [ 2 - ( 2 , 2 , 2一 ト リ フルォロェチルォキシ） ピリ ジ ン一 5—ィル] 一 3 ， 4一ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4 ] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、 7 ) ( S ) 一 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— ( 2—イソブ トキシピリ ジン一 5—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、8) ( S ) ー 4一 （ 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— [ 3， 5—ジフルォロ一 4— ( 2， 2 , 2— ト リ フノレオ口 エ トキシ） フエニル] 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 9) ( S ) — 4— ( 5—ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— [ 3 , 5—ジフルオロー 4一 （ 2—ヒ ドロキシ一 2—メチ ノレプロ ピルォキシ） フエ二ノレ] — 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 及び 1 0) ( S ) 一 4一 （ 5— ピコ リ ン一 2—ィル） 一 3— ヒ ドロキシメ チル一 N— [ 3 , 5—ジフルオロー 4— ( 1 , 1—ジメチル一 2— ヒ ドロキシェチルォキシ） フェニル] — 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド。 . 請求の範囲 1又は 2に記載の 3 , 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化 合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体と を含有してなる医薬組成物。. 請求の範囲 1又は 2に記載の 3 , 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化 合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体と を含有してなる疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関 節リ ウマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節 痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経 痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経 痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神 経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過 敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二 指腸潰瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ば れる疾患の治療及び 又は予防のための医薬組成物。. 請求の範囲 1又は 2に記載の 3， 4ージヒ ドロべンゾォキサジン化 合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体と を含有してなる痛みの治療及びノ又は予防のための医薬組成物。. 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ 痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯 状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神 経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病 性神経症、 又は神経変性症である請求の範囲 5に記載の医薬組成物。. 請求の範囲 1又は 2に記載の 3， 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化 合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体と を含有してなるバニロイ ド受容体 1型 （VR1 ) 活性阻害剤。. 薬学的に有効量の請求の範囲 1又は 2に記載の 3， 4—ジヒ ドロべ ンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するこ とを特徴とする疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関 節リ ウマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 頭痛、 関節 痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経 痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経 痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神 経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過 敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二 指腸潰瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ば れる疾患の治療方法及び 又は予防方法。. 薬学的に有効量の請求の範囲 1又は 2に記載の 3 ， 4ージヒ ドロべ ンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するこ とを特徴とする痛みの治療方法及び Z又は予防方法。 0 . 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマ チ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性 帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後 神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿 病性神経症、 又は神経変性症である請求の範囲 9に記載の治療方法及 び 又は予防方法。
1 . 請求の範囲 3乃至 6のいずれかに記載の医薬組成物、 及び該医薬 組成物を疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥ マチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術 後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、' 糖 尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮 膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 ア レルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸 症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰 瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ばれる疾 患の治療及び Z又は予防の用途に使用することができる、 又は使用す べきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業 ノ ッケ■ ~シ。
2 . 請求の範囲 4に記載の疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 祌経障害性疼 痛、 慢性関節リ ウマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片 頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状 疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経 損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、 そう痒症、 ァレルギ一性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁 から選ばれる疾患の治療及び Z又は予防のための医薬組成物を製造 するための請求の範囲 1 又は 2に記載の 3， 4 —ジヒ ドロベンゾォキ サジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
3 . 請求の範囲 5又は 6に記載の痛みの治療及び 又は予防のための 医薬組成物を製造するための請求の範囲 1又は 2に記載の 3， 4ージ ヒ ドロべンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使 用。
4 . 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱瘆後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症である請求の範囲 1 3に記載の 3， 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される 塩の使用。
5 . 請求の範囲 1又は 2に記載の 3， 4 —ジヒ ドロべンゾォキサジン 化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体 とを含有してなる医薬組成物と、抗ウイルス斉 lj、抗ぅつ薬、抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 N—メチル—D—ァスパルテート ( N-methy l -D- aspartate) 受容体拮抗薬、 副腎皮質ステロイ ド、 神経 ブロック、 非ステロイ ド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性鎮痛薬、 α 2ァ ドレナリ ン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬、 力 リ ゥムチャンネル開口薬、 及び解熱剤からなる群より選ばれる 1以上 の薬剤との組み合わせからなる医薬。
6 . 請求の範囲 1 5に記載の医薬を製造するための請求の範囲 1又は 2に記載の 3 , 4 —ジヒ ドロべンゾォキサジン化合物又はその薬学的 に許容される塩の使用。
7 . 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 Ν—メチル— D—ァスパルテー ト （N-methy l -D- a spartat e) 受容体拮抗薬、 副腎皮質ステロイ ド、 神経ブロック、 非ステロイ ド性 消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性鎮痛薬、 α 2ア ドレナリ ン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬、 カリ ウムチャンネル開口薬、 及び解熱剤からなる群よ り選ばれる 1以上の薬剤と薬学的に有効量 の請求の範囲 1又は 2に記載の 3， 4—ジヒ ドロべンゾォキサジン化 合物又はその薬学的に許容される塩を併用することを特徴とする疼 痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神 経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹 後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経 症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎 症性疾患、 そう痒症、 ア レルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘 息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰瘍、 炎症性 腸症候群、 膀胱過敏症、 頻尿、 及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方 法及び Z又は予防方法。
1 .8 . 請求の範囲 1又は 2に記載の 3 , 4 —ジヒ ドロべンゾォキサジン 化合物又はその薬学的に許容される塩の投与と、 緘治療、 経皮的電気 緘刺激療法、 経皮的電気祌経刺激療法、 s i l ver sp i ke po i nt (SSP)療 . 法、 末梢神経刺激療法、 脊髄電気刺激療法、 電気痙攣療法、 レーザー 治療及び低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特 徴とする痛みの治療方法及び Z又は予防方法。
1 9 . 瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神 経切除、 脊髄後根進入路破壊、 コルドトミー及び前頭菜切除から選ば れる外科手術を行った後に請求の範囲 1又は 2に記載の 3 , 4 —ジヒ ド口べンゾォキサジン化合物又はその薬学的に許容される塩を投与 することを特徴とする術後疼痛の治療方法及び 又は予防方法。
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