JP2011518152A - 新規ベンゾオキサジンベンズイミダゾール誘導体、これを含む薬学組成物およびこの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素または(CRaRa′)mRbであり、この際、RaおよびRa′は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素;C1〜C8アルキル;C2〜C8アルケニル;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アジド;アミン;フェニル;ベンジル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6アルキルで置換されたアミン;またはRcで少なくとも一つ置換されたC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;Rbは水素;ヒドロキシ;またはRcで少なくとも一つ置換されたC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;Rcはハロゲン;シアノ;ニトロ;アジド;フェニル;ベンジル;C(=O)Rd;C(=O)ORd;C(=O)NRdRd;ORd;OC(=O)Re;OC(=O)ORe;OC(=O)NRdRd;OC1〜C6アルキルORd;OC1〜C6アルキルNRdRd;SRd;S(=O)Re;S(=O)2Re;S(=O)2NRdRd;CRd=NRd;NRdRd;NRdC(=O)Re;NRdC(=O)ORe;NRdC(=O)NRdRd;NRdC(=NRd)NRdRd;NRdS(=O)2Re;NRdORd;NRdC1〜C6アルキルNRdRd;またはNRdC1〜C6アルキルORdであり;Rdは水素またはReであり;Reはフェニル;ベンジル;C1〜C6アルキル;リン酸;またはヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ、アミン、またはC1〜C4アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジル、またはC1〜C6アルキルであり;mは0、1または2であり;
R2は水素;C1〜C8アルキル;C2〜C6アルケニル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;C1〜C6ヒドロキシアルキル;シアノ;C1〜C6アルキルでモノまたはジ置換された、或いは無置換のアミノまたはアミド;C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノまたはC1〜C6アルキルでモノまたはジ置換されたアミノまたはアミド;またはスルホンアミドでモノ、ジまたはトリ置換された、或いは無置換のシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾールまたは(CH2)pUであり、この際、pは0、1または2であり;Uはモルホリン、
R3およびR3’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素;C1〜C10アルキル;C2〜C10アルケニル;C2〜C10アルキニル;C3〜C10シクロアルキル;C8〜C14ビシクロアルキル;C3〜C10シクロアルケニル;C8〜C14ビシクロアルケニル;C3〜C7ヘテロシクロアルキル;C7〜C10ヘテロビシクロアルキル;C1〜C6ヒドロキシアルキル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アジド;アミン;Rfで少なくとも一つ置換されたC1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C8〜C14ビシクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C8〜C14ビシクロアルケニル、C3〜C7ヘテロシクロアルキルまたはC7〜C10ヘテロビシクロアルキル;フェニル;ナフチル;ベンジル;C5〜C10ヘテロアリール;またはRfで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジルまたはC5〜C10ヘテロアリールであり;
Q1はNまたはCR4であり;
Q2はNまたはCR5であり;
Q3はNまたはCR6であり;
Q4はNまたはCR7であり;
この際、R4、R5、R6およびR7は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素;C1〜C10アルキル;C2〜C10アルケニル;C2〜C10アルキニル;C3〜C10シクロアルキル;C8〜C14ビシクロアルキル;C3〜C10シクロアルケニル;C8〜C14ビシクロアルケニル;C3〜C7ヘテロシクロアルキル;C7〜C10ヘテロビシクロアルキル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アジド;アミン;Rhで少なくとも一つ置換されたC3〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、 C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C8〜C14ビシクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C8〜C14ビシクロアルケニル、C3〜C7ヘテロシクロアルキルまたはC7〜C10ヘテロビシクロアルキル;フェニル;ナフチル;ベンジル;C5〜C10ヘテロアリール;Rhで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジル、C5〜C10ヘテロアリール;C(=O)Ri;C(=O)ORi;C(=O)NRiRi;ORi;OC(=O)Rj;OC(=O)ORj;OC(=O)NRiRi;OC1〜C6アルキルORi;OC1〜C6アルキルNRiRi;SRi;S(=O)Rj;S(=O)2Rj;S(=O)2NRiRi;CRi=NRi;NRiRi;NRiC(=O)Rj;NRiC(=O)ORj;NRiC(=O)NRiRi;NRiC(=NRi)NRiRi;NRiS(=O)2Rj;NRiORi;NRiC1〜C6アルキルNRiRi;またはNRiC1〜C6アルキルORiであり;またはR4、R5、R6およびR7のうち2つが共に窒素、酸素または硫黄でモノ、ジ、トリまたはテトラ置換された、或いは無置換の飽和、一部飽和または不飽和された5−、6−または7−員の1環または6−、7−、8−、9−、10−または11−員の非環化合物を形成し;
RfおよびRhは、それぞれ独立にC1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C8シクロアルキル;C5〜C8シクロアルケニル;C3〜C5ヘテロシクロアルキル;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;アジド;ニトロ;シアノ;フェニル;ベンジル;C(=O)Ri;C(=O)ORi;C(=O)NRiRi;ORi;OC(=O)Rj;OC(=O)ORj;OC(=O)NRiRi;OC1〜C6アルキルORi;OC1〜C6アルキルNRiRi;SRi;S(=O)Rj;S(=O)2Rj;S(=O)2NRiRi;CRi=NRi;NRiRi;NRiC(=O)Rj;NRiC(=O)ORj;NRdC(=O)NRiRi;NRiC(=NRi)NRiRi;NRiS(=O)2Rj;NRiORi;NRiC1〜C6アルキルNRiRi;またはNRiC1〜C6アルキルORiであり、この際、Riは水素またはRjであり;Rjはフェニル;ベンジル;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C8シクロアルキル;C5〜C8シクロアルケニル;C3〜C5ヘテロシクロアルキル;リン酸;またはヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、アミン、C1〜C4アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジルまたはC1〜C6アルキルである。
R1は水素であり、
R2は(CH2)pUであり、この際、pは0、1または2であり、Uはモルホリンまたは
R3およびR3’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシであり、
Q1はCR4であり、Q2はCR5であり、Q3はCR6であり、Q4はCR7であり、この際、R4、R5、R6、およびR7は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであってもよい。
R1は水素であり、
R2は(CH2)pUであり、この際、pは0であり、Uは
R3およびR3’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C2ヒドロキシアルキル、またはC1〜C2アルコキシであり、
Q1はCR4であり、Q2はCR5であり、Q3はCR6であり、Q4はCR7であり、この際、R4、R5、R6、およびR7は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであってもよい。
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
6−[8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−メタノール;
4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1、4]オキサジン;
8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H
ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジン−3−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4,6−ビス−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4,6−ジブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−ジブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
[(S)−8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ビス−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ジブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
(S)−(8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
(S)−2−(3−(ヒドロメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
[(S)−8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル]メタノール;
(S)−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロー2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
(S)−8−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
(S)−(8−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
(S)−(8−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
(S)−(8−(4,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
[(S)−(8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
[(S)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
2−[(S)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル;
(S)−8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−ブロモ−4−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4,6−ビス−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4,6−ジブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
2−[(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル;
(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−ブロモ−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
(S)−8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
(S)−3−(メトキシメチル)−8−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
(S)−3−(メトキシメチル)−8−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;および
(S)−8−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン。
[(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;および
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール。
本発明の別の実施様態に係る下記化学式1eの化合物の場合、例えば下記反応式5に示した方法で製造することができる。
(段階1)2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸エチルエステル(化学式3の化合物)の製造
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸10.0g(55mmol)をエタノール100mLに溶解させた後、ここに濃塩酸2mLを徐々に滴加し、加熱還流の下で24時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチルL/ヘキサン=1/4)で分離して標題化合物10.0g(収率86%)を得た。
前記段階1で得た2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸エチルエステル8.4g(40mmol)をメタノール100mLに溶解させた後、反応溶液に5%Pd/C0.84gを入れて水素ガスを充填し、常温で5時間攪拌した。反応混合物にギ酸アンモニウム0.5gを加えた後、水素ガスを充填して常温で24時間さらに攪拌した。得た生成物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物7.2g(収率99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.73(t, 1H, J=7.9Hz), 4.41(q, 2H, J=7.1Hz), 1.41(t, 3H, J=7.1Hz)。
前記段階2で得た3−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル3.6g(20mmol)をジメチルホルムアミド30mLに溶解させた後、ここにK2CO35.5g(40mmol)を加えた後、常温で10分間攪拌した。反応混合物にジブロモエタン1.9mL(22mmol)を徐々に滴加して加熱還流の下で3時間攪拌した。得た生成物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、得た残渣を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物3.7g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.15(dd, 1H, J=7.2, 2.2Hz), 6.78-6.70(m, 2H), 4.43-4.30(m, 4H), 3.44(t, 2H, J=4.5Hz), 1.36(t, 3H, J=7.1Hz)。
前記段階3で得た3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸エチルエステル2.1g(10mmol)をテトラヒドロフラン10mLと蒸留水10mLに溶解させた後、ここに水酸化リチウム一水和物0.85g(20mmol)を加えて常温で8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、1N塩酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得た生成物を減圧濃縮して酢酸エチル/ヘキサンで結晶化することにより、標題化合物1.6g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.52(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 6.90(t, 1H, J=7.8Hz), 6.81(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記段階4で得た3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸3.6g(20mmol)をジメチルホルムアミド50mLに溶解させた後、ここに4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン3.3g(20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン7mL(40mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート11g(30mmol)を入れて常温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸/トルエン(45mL/5mL)で溶かして70℃で4時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で分離して標題化合物5.2g(収率85%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.87(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.67(d, 1H, J=1.6Hz), 7.58(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 6.86(t, 1H, J=7.7Hz), 6.68(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.54(t, 2H, J=4.5Hz), 1.39(s, 9H)。
前記実施例1の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例1と同一の工程を行って標題化合物5.75g(収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.70-7.45(m, 2H), 7.27(dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 6.94(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例1の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例1と同一の工程を行って標題化合物6.1g(収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.89(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.7, 1.7Hz), 6.94(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例1の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例1と同一の工程を行って標題化合物5.1g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.89(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63-7.53(m, 2H), 7.21(dd, 1H, J=8.7, 2.0Hz), 6.93(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例1の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例1と同一の工程を行って標題化合物6.1g(収率95%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.72(s, 2H), 6.93(t, 1H, J=7.9Hz), 6.71(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)。
実施例1で得た4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミン(化学式1aの化合物)3.1g(10mmol)をトルエン10mLに溶解させた後、ここに2,3−ジクロロピリジン(化学式8の化合物)1.5g(10mmol)、Pd(OAc)20.1g(0.5mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル0.5g(0.8mmol)およびCs2CO34.6g(14mmol)を入れ、90℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。得た生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で分離して標題化合物4.0g(収率95%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.38(dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 8.15(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.5, 1.8Hz), 7.11(m, 1H), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 6.01(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率88%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.72(dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.16-8.11(m, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 6.88(t, 1H, J=8.1Hz), 6.35(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 4.67(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物3.8g(収率84%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.56(s, 1H), 8.35(d, 1H, J=7.9Hz), 7.70(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.45-7.33(m, 3H), 7.08(t, 1H, J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2,3−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.6g(収率94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.58(s, 1H), 8.26(d, 1H, J=7.1Hz), 7.97(d, 1H, J=2.2Hz), 7.37(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 6.71(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロ−5−メチルピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.40-7.34(m, 3H), 7.17(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2,3,5−トリクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.1g(収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(t, 1H, J=6.6Hz), 7.80(d, 1H, J=2.4Hz), 7.45-7.33(m, 2H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.59(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物3.3g(収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.34(dd, 1H, J=4.9, 1.7Hz), 8.25(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.58-7.51(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.84(m, 1H), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.25(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.2g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.35(d, 1H, J=2.4Hz), 8.28(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.61(dd, 1H, J=11.5, 2.6Hz), 7.39-7.35(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=9.0Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2,5−ジクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物3.6g(収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29-8.26(m, 2H), 7.49(dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.40-7.34(m, 2H), 7.23(d, 1H, J=8.7Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で2,3−ジクロロピリジンの代わりに(6−クロロピリジン−3−イル)メタノールを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物3.9g(収率93%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.33(d, 1H, J=2.2Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.68(s, 1H), 7.58(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.40-7.33(m, 2H), 7.25(d, 1H, J=8.0Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)。
前記実施例6で4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの代わりに8−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 8.13(d, 1H, J=7.9Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 7.61-7.49(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 6.65(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例6で4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの代わりに8−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用し、2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.2g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 10.82(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19-8.08(m, 3H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 7.60-7.39(m, 3H), 6.91(t, 1H, J=8.0Hz), 6.39(d, 1H, J=7.9Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.89(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例6で4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの代わりに8−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用し、2,3−ジクロロピリジンの代わりに2,3,5−トリクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.1g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.33(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(d, 1H, J=7.7Hz), 8.10(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=2.3Hz), 7.61-7.50(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.64(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例6で4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの代わりに8−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用し、2,3−ジクロロピリジンの代わりに5−ブロモ−2−クロロピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.3g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.36(d, 1H, J=2.3Hz), 8.28(dd, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 8.11(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.9, 2.5Hz), 7.55-7.49(m, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.18(d, 1H, J=8.9Hz), 7.07(t, 1H, J=8.0Hz), 4.59(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例6で4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの代わりに8−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用し、2,3−ジクロロピリジンの代わりに2,5−ジクロロピリジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29-8.24(m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.61-7.49(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.0, 1.4Hz), 7.21(d, 1H, J=9.1Hz), 7.07(t, 1H, J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例6で4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの代わりに8−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率94%)を得た。3.9g(収率88%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.67(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.63(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 4.69(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例6で4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの代わりに8−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用した以外は、前記実施例6と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.38(dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.13-7.08(m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.0Hz), 6.62(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.97(t, 2H, J=4.5Hz)。
前記実施例5で得た8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(化学式1aの化合物)4.5g(14mmol)をジメチルホルムアミド100mLに溶解させた後、ここに4−(2−クロロエチル)モルホリン1.3g(7mmol)、ヨウ化カリウム0.58g(3.5mmol)、K2CO30.97g(7mmol)を入れて110℃のマイクロウェーブを照射しながら10分間反応させた。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して蒸留水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、しかる後に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で分離して標題化合物2.8g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.87(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.58(s, 1H), 7.00(t, 1H, J=8.2Hz), 6.79(dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79-3.65(m, 4H), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz), 2.63-2.45(m, 6H), 2.30(t, 2H, J=4.7Hz)。
前記実施例23で4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに3−クロロメチルピリジンを使用した以外は、前記実施例23と同一の工程を行って標題化合物2.5g(収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.61-8.55(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 7.64(d, 1H, J=8.0Hz), 7.32-7.27(m, 1H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.77(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 4.59-4.52(m, 4H), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz)。
(段階1)2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(化学式10の化合物)の製造
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸20g(109mmol)をメタノール150mLに溶解させた後、ここに濃硫酸7mLを徐々に滴加した。これを加熱還流の下で24時間攪拌させた。混合物を0℃に冷却し、生成された固体を濾過して蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物20g(収率93%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.14(d, 2H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.1Hz), 3.89(s, 3H)。
前記段階1で得た2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル10g(51mmol)をメタノール100mLに溶解させた後、反応溶液に5%Pd/C1.0gを入れた後、水素ガスを充填し、常温で24時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物8.4g(収率99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)。
前記(段階2)で得た3−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル1.8g(10mmol)をジメチルホルムアミド15mLに溶解させた後、ここにK2CO30.28g(20mmol)を加え、しかる後に、常温で10分間攪拌した。反応混合物にジブロモエタン0.95mL(11mmol)を徐々に滴加した後、これを加熱還流の下で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得た残渣を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物1.8g(収率95%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.16(dd, 1H, J=7.2, 2.1Hz), 6.77-6.70(m, 2H), 3.87(s, 3H)。
前記(段階3)で得た3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル1.14g(5.9mmol)を1,4−ジオキサン7mLに溶解させた後、ここに2−クロロ−5−メチルピリジン0.64mL(5.9mmol)、Pd(OAc)20.13g(0.59mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル0.37g(0.59mmol)およびCs2CO33.85g(11.8mmol)を入れて90℃で12時間攪拌した。これを室温に冷却し、濾過してCs2CO3を除去した。濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、しかる後に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で分離して標題化合物1.5g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(s, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.06(d, 1H, J=8.5Hz), 6.82(t, 1H, J=7.9Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 3.90(s, 3H), 2.26(s, 3H)。
−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(化学式15の化合物)の製造
前記(段階4)で得た4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル1.3g(4.6mmol)をメタノール15mLに溶解させた後、ここに4N水酸化ナトリウム水溶液2mLを徐々に滴加した。混合物を60℃で3時間加熱攪拌し、これを常温に冷却して1N塩酸水溶液8mLを加えて中性化させた。生成された固体を濾過して蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物1.1g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.09(d, 1H, J=8.4Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 4.14(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
前記(段階5)で得た4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸2.7g(10mmol)に4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン1.9g(11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.5mL(20mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート5.7g(15mmol)を入れて常温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸/トルエン(90mL/10mL)に溶かして75℃で4時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で分離して標題化合物3.9g(収率94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.23-8.18(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.58(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.20-8.15(m, 2H), 7.40-7.36(m, 3H), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.18(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物3.6g(収率96%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.19-8.16(m, 2H), 7.49-7.37(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.5Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.18(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=8.0Hz), 7.89(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.2Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.02(t, 1H, J=7.9Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物3.9g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 9.52(s, 1H), 8.18(d, 1H, J=2.1Hz), 7.88(dd, 1H, J=7.7, 1.6Hz), 7.57(s, 1H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=8.4Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ビス−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物4.5g(収率95%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 9.37(s, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.85(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.11(d, 1H, J=8.4Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物4.4g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 9.50(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=7.9Hz), 7.62(s, 2H), 7.49-7.38(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(t, 1H, J=7.1Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ジブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物4.7g(収率93%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.18(s, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=8.7Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)。
前記実施例25の段階6で4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例25と同一の工程を行って標題化合物4.1g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) : 8.24(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.18(s, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.17-7.12(m, 2H), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.32(s, 3H)。
(段階1)2−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(化学式16の化合物)の製造
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル9.9g(50mmol)をジメチルホルムアミド100mLに溶解させた後、ここにK2CO37.6g(55mol)とクロロメトキシエトキシメタン6.3mL(55mmol)を加え、しかる後に、常温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得た残渣を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物14.0g(収率98%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.03(dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 7.88(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 7.29(t, 1H, J=8.0Hz), 5.25(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.84(t, 2H, J=4.5Hz), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H)。
前記(段階1)で得た2−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル5.0g(17.5mmol)をメタノール50mLに溶解させた後、ここに5%Pd/C0.5gを入れ、水素ガスを充填して常温で24時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で分離して標題化合物4.2g(収率95%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.16(dd, 1H, J=7.6, 1.7Hz), 6.95(t, 1H, J=7.8Hz), 6.88(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 5.17(s, 2H), 4.20(bs, 2H), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 3.87(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=4.5Hz), 3.39(s, 3H)。
前記(段階2)で得た3−アミノ−2−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)安息香酸メチルエステル化合物1.25g(4.9mmol)を1,4−ジオキサン10mLに溶解させた後、ここに2−クロロ−5−メチルピリジン0.54mL(4.9mmol)、Pd(OAc)20.11g(0.49mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル0.31g(0.49mmol)およびCs2CO33.85g(9.8mmol)を入れ、90℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で分離して標題化合物1.6g(収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.51(dd, 1H, J=6.6, 1.3Hz), 8.06(s, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.14(t, 1H, J=8.0Hz), 6.80(d, 1H, J=8.4Hz), 5.22(s, 2H), 3.93(t, 2H, J=4.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.61(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H), 2.24(s, 3H)。
前記(段階3)で得た2−((2−メトキシエトキシ)メトキシ−3−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)安息香酸メチルエステル化合物1.3g(3.7mmol)をメタノール20mLに溶解させた後、ここに6N塩酸水溶液2mLを加えて40℃で30分間加熱攪拌した。これを常温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で分離して標題化合物0.90g(収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.45(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 8.08(s, 1H), 7.39(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.88(t, 1H, J=8.0Hz), 7.24(d, 1H, J=8.4Hz), 3.97(s, 3H), 2.24(s, 3H)。
前記(段階4)で得た2−ヒドロキシ−3−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)安息香酸メチルエステル化合物0.85g(3.3mmol)をジメチルホルムアミド10mLに溶解させた後、ここに(R)−グリシジルノシレート1.0g(4mmol)とK2CO30.5g(3.6mmol)を加え、しかる後に、常温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で分離して標題化合物0.90g(収率85%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.69(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 8.07(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(s, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=8.0Hz), 6.87(d, 1H, J=8.4Hz), 4.32-4.22(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.43-3.39(m, 1H), 3.07-3.04(m, 1H), 2.97(t, 1H, J=9.1Hz), 2.24(s, 3H)。
前記(段階5)で得た(R)−3−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)−2−(オキシラン−2−イルメトキシ)安息香酸メチルエステル0.50g(1.6mmol)をジメチルホルムアミド5mLに溶解させた後、ここにK2CO30.28g(2.0mmol)を加え、しかる後に、100℃で5時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却して減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で分離して標題化合物0.50g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.37-7.24(m, 3H), 6.81(t, 1H, J=8.0Hz), 4.49(dd, 1H, J=11.1, 1.5Hz), 4.43-4.37(m, 1H), 4.27(dd, 1H, J=11.1, 1.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.85-3.79(m, 2H), 2.30(s, 3H)。
前記(段階6)で得た(S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル3.5g(11mmol)をメタノール40mLに溶解させた後、ここに4N水酸化ナトリウム水溶液10mLを徐々に滴加した。これを60℃で3時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに1N塩酸水溶液40mLを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物2.9g(収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.70(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.2, 1.3Hz), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 4.66(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.45(m, 1H), 4.40(dd, 1H, 10.8, 3.1Hz), 3.87-3.79(m, 2H), 2.31(s, 3H)。
前記(段階7)で得た(S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸3.0g(10mmol)をジメチルホルムアミド50mLに溶解させた後、ここに4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン1.8g(11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.5mL(20mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート5.7g(15mmol)を入れ、常温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸/トルエン(90mL/10mL)に溶かして75℃で4時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で分離して標題化合物3.9g(収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=7.9Hz), 7.68(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=8.5Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.38-7.33(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.69(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.52-4.48(m, 1H), 4.33(dd, 1H, J=10.8, 3.0Hz), 3.97-3.83(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.1Hz), 8.13(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.72(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.49(m, 1H), 4.45(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.99-3.85(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率88%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(s, 1H), 8.09(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.80(s, 1H), 7.54-7.47(m, 2H), 7.39-7.26(m, 3H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 4.70(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.48(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.8, 3.1Hz), 3.97-3.83(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.8g(収率94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(d, 1H, J=2.0Hz), 8.07(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.7Hz), 7.55(d, 1H, J=8.6Hz), 7.48(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.33(d, 1H, J=8.4Hz), 7.28-7.20(m, 2H), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.68(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.46(m, 1H), 4.41(dd, 1H, J=10.8, 3.1Hz), 3.96-3.81(m, 2H), 2.31(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.1g(収率93%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 8.07(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.74(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(d, 1H, J=8.3Hz), 7.29(dd, 1H, J=8.3, 1.6Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.55-4.48(m, 1H), 4.44(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.97-3.84(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.3g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 9.44(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.56(s, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.38-7.27(m, 2H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, 1H), 4.42(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ビス−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.5g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 9.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.74(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.40-7.28(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.65(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.47(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.96-3.83(m, 2H), 2.33(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.7g(収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 9.43(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.62(s, 2H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=8.6Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, 1H), 4.41(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81(m, 2H), 2.31(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ジブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.7g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.56(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 7.30(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.56-4.44(m, 2H), 3.97-3.85(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.9g(収率83%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=8.4Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.35-7.26(m, 2H), 7.14(dd, 1H, J=9.8, 1.5Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.56-4.48(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.96-3.80(m, 2H), 2.32(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.9g(収率95%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(s,1H), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.49(dd, 2H, J=10.4, 7.3Hz), 7.30(d, 2H, J=8.3Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(s,1H), 7.80(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.71(d, 1H, J=6.7Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.47(d, 1H, J=9.4Hz),7.30(m, 2H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.5, 2.0Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.9g(収率84%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.30(dd, 2H, J=8.1, 1.8Hz), 7.19(s, 1H), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(m, 1H), 4.49(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=11.0, 2.6Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.2Hz), 2.63(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物4.3g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, 1H, J=7.3Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 7.0Hz), 3,86(s, 3H), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率92%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, 1H, J=7.3Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 7.0Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率90%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.61(dd, 1H, J=8.8, 4.7Hz), 7.58(dd, 1H, 8.2, 2.0Hz), 7.34(dd, 1H, J=9.3, 2.6Hz), 7.30(dd, 2H, J=8.2, 1.6Hz), 7.06(dt, 1H, J=9.3, 2.2Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.2Hz), 2.30(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.4g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.75(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 7.48(d, 1H, 8.0Hz), 7.32(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.31(d, 1H, J=8.5Hz), 7.19(t, 1H, J=7.7Hz), 7.10(d, 1H, J=7.32Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(dd, 1H, J=11.0, 1.3Hz), 4.50(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=11.0, 8.2Hz), 2.65(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=9.9, 2.0Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.54(d, 1H, 8.3Hz), 7.45(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13(dd, 1H, J=8.3, 1.4Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.51(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.49(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,4−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=1.9Hz), 7.73(dd, 1H, J=7.89, 1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.37(d, 1H, 8.2Hz), 7.31(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.80(dd, 1H, J=11.0, 1.3Hz), 4.50(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=11.0, 8.2Hz), 2.57(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率93%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.65(dd, 2H, J=6.1, 3.1Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.28(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.1, 2.9Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=12.8, 10.1Hz), 2.30(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物5.0g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=7.6Hz), 7.58(dd, 1H, J=11.9, 5.9Hz), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.23(t, 2H, J=9.1Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.51(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.7, 8.3Hz), 2.31(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.6g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d,1H, J=2.2Hz), 7.81(d, 1H, J=7.1Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.32(m, 2H), 7.19(dd, 1H, J=8.6, 2.1Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(dt, 1H, J=10.5, 2.2Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H)。
前記実施例34の段階8で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,4−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例34と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率93%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.71(d, 1H, J=1.9Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.49(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94(m, 2H), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.53(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.85(dd, 1H, J=11.0, 6.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=11.2, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)。
(段階1)メチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸(化学式11の化合物)の製造
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル10g(51mmol)をメタノール100mに溶解させた後、ここに5%Pd/C1.0gを入れ、水素ガスを充填して常温で24時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物8.4g(収率99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)。
前記(段階1)で得た3−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル8.4g(50mmol)を1,4−ジオキサン250mLに溶解させた後、ここに2−クロロ−5−ビニルピリジン7.0g(50mmol)、Pd(OAc)21.1g(5mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル3.1g(5mmol)およびCs2CO332.7g(100mmol)を入れ、90℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)で分離して標題化合物10.9g(収率80%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.54(d, 1H, J=7.9Hz), 8.24(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=8.5Hz), 7.44(d, 1H, J=7.9Hz), 7.12(s, 1H), 6.91(t, 1H, J=8.0Hz), 6.77(d, 1H, J=8.0Hz), 6.64(dd, 1H, J=17.6, 11.0Hz), 5.63(d, 1H, J=17.6Hz), 5.18(d, 1H, J=11.0Hz), 3.97(s, 3H)。
前記(段階2)で得た2−ヒドロキシ−3−(5−ビニルピリジン−2−イルアミノ)安息香酸メチルエステル化合物8.0g(29.6mmol)をジメチルホルムアミド98mLに溶解させた後、ここに(R)−グリシジルノシレート8.4g(32.6mmol)とK2CO38.2g(59.2mmol)を加え、しかる後に、常温で12時間攪拌した。ここにK2CO38.2g(59.2mmol)を加えた後、常温で12時間攪拌した。ここにK2CO34.1g(29.6mmol)を加えた後、100℃で5時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却して減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で分離して標題化合物8.6g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29(d, 1H, J=2.3Hz), 7.71(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.40-7.38(m, 2H), 7.32(d, 1H, J=8.6Hz), 6.84(t, 1H, J=8.0Hz), 6.65(dd, 1H, J=17.6, 11.0Hz), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.30(d, 1H, J=11Hz), 5.06(br, 1H), 4.51(dd, 2H, J=11.3, 1.2Hz), 4.28(dd, 1H, J=11.3, 3.4Hz), 3.89(s, 3H), 3.83(d, 2H, J=8.1Hz)。
前記(段階3)で得た(S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル7.0g(21.4mmol)をメタノール70mLに溶解させた後、ここに4N水酸化ナトリウム水溶液8.0mLを徐々に滴加した。これを60℃で3時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに1N塩酸水溶液32mLを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物5.9g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.28(d, 1H, J=2.2Hz), 7.89(dd, 1H, J=8.8, 2.3Hz), 7.45(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=8.8Hz), 6.91(t, 1H, J=7.9Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.28(d, 1H, J=11.0Hz), 4.65(dd, 1H, J=8.1, 4.1Hz), 4.57(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J=11.1, 2.8Hz), 3.78(dd, 1H, J=11.0, 7.1Hz), 3.64(dd, 1H, J=11.0, 7.9Hz)。
前記(段階4)で得た(S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸5.0g(16.0mmol)をジメチルホルムアミド240mLに溶解させた後、ここに4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン26.3g(16.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン4.6mL(32.0mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート7.3g(19.2mmol)を入れ、常温で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸(240mL)に溶かして75℃で4時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で分離して標題化合物6.3g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 1.40(s, 9H)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.8g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.3g(収率92%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 3H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.42(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.8Hz), 7.31(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.5g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.45(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.19(m, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.8g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.8Hz), 7.19(m, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(m, 1H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.6g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.6g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.2g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.43(dd, 1H, J=8.1, 1.3Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20(s, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.64(s, 3H)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.5g(収率96%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20(d, 1H, J=8.9Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.3Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.1g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.2g(収率95%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.48(d, 1H, J=9.3Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ビス−トリフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物4.6g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 7.86(m, 2H), 7.46(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.39(d, 1H, J=8.8Hz), 7.20(m, 1H), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(m, 1H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−メトキシベンゼンビス−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率90%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(dt, 2H, J=8.1, 1.8Hz), 7.52(d, 1H, J=8.8), 7.38(m, 2H), 7.15(d, 1H, J=2.3Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.8, 2.5Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.1Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.3Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,4−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.8g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.2Hz), 8.04(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.59(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.06(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz) 。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.16(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.0Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりにベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.4g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 2H, J=9.3, 1.7Hz), 7.65(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.16(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.0Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H)。
前記実施例57の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,4−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例57と同一の工程を行って標題化合物3.5g(収率85%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.78(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.56(s, 3H), 2.41(s, 3H)。
(段階1)メチル3−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸(化学式11の化合物)の製造
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル10g(51mmol)をメタノール100mLに溶解させた後、ここに5%Pd/C1.0gを入れ、しかる後に、水素ガスを充填して常温で24時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過して触媒を除去した後、減圧濃縮して標題化合物8.4g(収率99%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)。
前記(段階1)で得た3−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル6.9g(41.3mmol)を1,4−ジオキサン206mLに溶解させた後、ここに2−クロロ−5−エチルピリジン5.8g(41.3mmol)、Pd(OAc)20.9g(4.13mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル2.6g(4.13mmol)およびCs2CO326.9g(82.6mmol)を入れて90℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)で分離して標題化合物9.5g(収率85%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=1.4Hz), 7.96(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.56(q, 2H, J=7.6Hz), 1.21(t, 3H, J=7.6Hz)。
前記(段階2)で得た3−(5−エチルピリジン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル化合物8.2g(30.1mmol)をジメチルホルムアミド99mLに溶解させた後、ここに(R)−グリシジルノシレート8.6g(33.1mmol)とK2CO38.3g(60.2mmol)を加え、しかる後に、常温で12時間攪拌した。これをジメチルホルムアミド79mLに溶解させた後、ここにK2CO34.2g(30.1mmol)を加え、しかる後に、100℃で5時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却して減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で分離して標題化合物8.5g(収率86%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.36-7.31(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=8.6Hz), 6.80(t, 1H, J=8.0Hz), 5.54(br, 1H), 4.49(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.43-4.39(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.1, 3.2Hz), 3.88(s, 3H), 3.84-3.80(m, 1H), 2.61(q, 2H, J=7.6Hz), 1.29(t, 3H, J=7.6Hz)。
前記(段階3)で得た(S)−4−(5−エチルピリジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル6.6g(20.1mmol)をメタノール66mLに溶解させた後、ここに4N水酸化ナトリウム水溶液7.5mLを徐々に滴加した。これを60℃で3時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに1N塩酸水溶液30mLを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物5.9g(収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.0Hz), 7.66(dd, 1H, J=8.4, 2.5Hz), 7.39(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.6Hz), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 4.63(dd, 1H, J=10.8, 1.2Hz), 4.43-4.39(m, 1H), 4.32(dd, 1H, J=11.1, 2.8Hz), 3.82(m, 2H), 2.62(q, 2H, J=7.6Hz), 1.32(t, 3H, J=7.6Hz)。
前記(段階4)で得た(S)−4−(5−エチルピリジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸5.0g(15.9mmol)をジメチルホルムアミド240mLに溶解させた後、ここに4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン2.6g(15.9mmol)、ジイソプロピルエチルアミン4.5mL(31.8mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート7.3g(19.1mmol)を入れて常温で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸240mLに溶かして75℃で4時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で分離して標題化合物6.1g(収率86%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 12.56(d, 1H, J=5.2), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.99(d, 1H, J=15.7Hz), 7.90(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J= 8.6Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物4.3g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.56(d, 1H, J=5.2), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.99(d, 1H, J=15.7Hz), 7.90(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J= 8.6Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物4.5g(収率92%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.81(d, 1H, J=10.6), 8.21(d, 1H, J=2.3Hz), 7.95(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物4.8g(収率90%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.82(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物4.1g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.28(d, 1H, J=10.6), 8.14(d, 1H, J=2.3Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, 1H,, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物4.0g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.35(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=2.3Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物4.1g(収率93%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.39(d, 1H, J=16.0), 8.20(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.6), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物4.4g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.63(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物3.8g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.52(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
前記実施例78の段階5で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,4−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例78と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率90%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 12.63(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.88(dt, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 7.80(dd, 1H, J=15.1, 8.3Hz), 7.59(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J=8.5Hz), 6.98(m, 1H), 5.19(m, 1H), 4.83(dd, 1H, J=10.6, 3.9Hz), 4.54(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)。
(段階1)(S)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル(化学式24の化合物)の製造
前記実施例34の段階6の生成物(化学式22の化合物)である(S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル(化学式22の化合物)3.0g(9.5mmol)をTHF50mLに溶かす。0℃に温度を低めた後、NaH1.1g(28.6mmol)をゆっくり入れる。0℃で10分間攪拌した後、常温で5分間攪拌する。さらに0℃に降温した後、MeI120μL(19.1mmol)をゆっくり入れる。同じ温度で1〜2時間反応した後、常温にゆっくり昇温しながら攪拌する。反応が終了すると、1N HCl溶液をゆっくり加えて中和させ、酢酸エチルに溶かして蒸留水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で分離して標題化合物2.7g(収率85%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(m, 3H), 7.41(d, 1H, J=8.4), 6.82(t, 1H, J=8.0Hz), 4.68(m, 1H), 4.61(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.09(dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 3.89(s, 3H), 3.62(dd, 1H, J=9.3, 6.2Hz), 3.48(t, 1H, J=9.0Hz), 3.39(s, 3H), 2.25(s, 3H)。
前記(段階1)で得た(S)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル2.5g(7.6mmol)をメタノール25mLに溶解させた後、ここに4N水酸化ナトリウム水溶液2.9mLを徐々に滴加した。これを60℃で3時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。ここに1N塩酸水溶液11mLを加えて中性化させた後、生成された固体を濾過した。得た濾過物を蒸留水で洗浄した後、真空乾燥させて標題化合物2.1g(収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.0Hz), 7.74(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.42(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.80(dd, 1H,1.4Hz), 4.72(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=10.5, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H,5.8Hz), 3.46(t, 1H, J=9.5Hz), 3.40(s, 3H), 2.28(s, 3H)。
前記(段階2)で得た2.0g(6.4mmol)をジメチルホルムアミド95mLに溶解させた後、ここに4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミン1.0g(6.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン1.8mL(12.7mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート2.9g(7.6mmol)を入れて常温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣を酢酸95mLに溶かして75℃で4時間攪拌した後、室温に冷却して減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かして飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で分離して標題化合物2.3g(収率83%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.68(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58(d, 1H, J=8.6Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.3, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.27(m, 2H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.3Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.42(s, 9H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.3g(収率83%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.65(d, 1H, J=1.9Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.28(m, 3H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.1g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.81(d, 1H, J=1.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 1.9Hz), 7.38(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.29(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物1.8g(収率84%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.97(s, 1H), 7.88(dd, 1H, J=5.8, 2.0Hz), 7.81(d, 1H, J=8.5Hz), 7.57(m, 2H), 7.33(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.28(d,1H, J=8.5), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.57(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.4g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.0Hz), 7.94(d, 1H, J=8.0Hz), 7.91(s, 1H), 7.60(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.57(d, 1H, J=1.3Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=8.5Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.2Hz), 3.58(t, 1H, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.6g(収率92%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.00(d, 1H, J=7.2Hz), 7.94(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.3Hz), 7.27(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(d, 1H, J=10.9), 4.63(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.4Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.3g(収率90%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.0Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.64(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.23(dd, 1H, J=10.2, 1.5Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, 1H, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.32(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.1g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.82(m, 3H), 7.89(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=8.4Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, 1H, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ビス−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.5g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.04(d, 1H, J=7.7Hz), 7.76(s, 1H), 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, 1H, J=8.5Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(d, 1H, J=10.7Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ジブロモベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.5g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.93(d, 1H, J=7.5Hz), 7.76(s, 1H), 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, 1H, J=8.5Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(d, 1H, J=10.7Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.0g(収率93%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.62(dd, 1H, J=8.9, 4.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 7.34(dd, 1H, J=9.2, 2.5Hz), 7.29(dd, 1H, J=6.6, 1.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.3Hz), 7.04(m, 1H), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.3g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.81(d, 1H, J=1.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 1.9Hz), 7.38(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.29(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに3,4−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.0g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=7.5, 1.5Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.35(d, 1H, J=8.2Hz), 7.27(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.26(d, 1H, J=7.8Hz), 7.07(d, 1H, J=8.2Hz), 6.98(t, 1H, J=4.3Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.6, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに3,4−ジアミノベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物1.9g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.03(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=7.5Hz), 7.79(d, 1H, J=8.3Hz), 7.57(dd, 2H, J=8.4, 1.5Hz), 7.33(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.5Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.83(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.0g(収率91%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.48(m, 2H), 7.27(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.3Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに4−クロロ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.1g(収率92%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=6.7), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.47(d, 1H, J=9.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.2Hz), 3.54(t, 1H, J=9.3Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに5−ブロモ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.2g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.8s(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.28(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.4, 6.2Hz), 3.57(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物2.7g(収率94%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.95(d, 1H, J=7.6Hz), 7.56(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.2Hz), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(d, 1H, J=10.8Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物3.6g(収率87%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=2.4Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.8, 2.5Hz), 4.82(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.86(s, 3H), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.58(m, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 7.25(m, 1H), 6.97(m, 2H), 4.79(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.61(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物3.7g(収率92%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.14(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.45(d, 1H, J=7.9Hz), 7.26(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=7.7Hz), 7.04(d, 1H, J=7.7Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.29(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりに4−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物3.6g(収率90%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.14(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.3, 1.3Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.29(s, 3H)。
前記実施例88の段階3で4−tert−ブチルベンン−1,2−ジアミンの代わりにベンゼン−1,2−ジアミンを使用した以外は、前記実施例88と同一の工程を行って標題化合物3.4g(収率89%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.64(m, 2H), 7.55(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.27(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.29(s, 3H)。
拮抗剤としての活性を測定するために、カルシウム流入阻害効果実験を行った。
hVR−1−HEK293細胞株は、ヒト胚芽伸張(human embryonic kidney;HEK)細胞293Tet−onにヒトバニロイド−1遺伝子(pTRE2hyg−hVR−1、7.8kb)を形質転換した細胞株である。これは、テトラサイクリンの類似体であるドキシサイクリン(doxycycline)の投与有無によってVR−1−の発現を調節することが可能な細胞である。
本発明の実施例で製造された化合物をジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide、DMSO)に溶解させてカルシウム流入実験に使用した。
細胞内へのカルシウム流入量を測定するために、細胞を、カルシウム指示者としてのFluo−3/AMが添加された溶液で37℃、90分間培養して細胞内に蛍光染料(fluorescent dye)が浸透するようにし、その後、10mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)を含むD−PBS(Dulbecco’s phosphate buffered saline)を用いて3回洗浄し、細胞内に浸透していない蛍光染料を除去した。193μLのD−PBSをそれぞれのウェルに加えた後、多様な濃度(0.015〜2000nM)の化合物を添加した。拮抗剤としての活性を測定するためにカルシウム流入を刺激するには、1μMカプサイシンを細胞に処理した。1μMのカプサイシンに対する濃度別(0.015〜2000nM)化合物の細胞内カルシウム流入阻害効果は、蛍光分析器を用いて測定し、得られたデータは下記数式1で表されるヒル方程式に代入してその値を分析した。対照群としては同量のN−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシアミド(以下、「BCTC」という)を使用した。
−(IC50>1000nM)、+(IC50=501〜1000nM)、
++(IC50=101〜500nM)、
+++(IC50=20〜100nM)、++++(IC50<20nM)。
本発明の実施例で製造された化合物の鎮痛効能を評価するために、マウスを用いたフェニル−p−キノン(phenyl-p-quinone、PBQ)誘導ライジング(writhing)実験、すなわち身を捩ったり身もだえしながら痛みに耐えることを確認する実験を行った。
+(<20%)、++(20〜50%)、
+++(51〜80%)、++++(>80%)。
Claims (7)
- 下記化学式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体:
R1は水素または(CRaRa’)mRbであり、この際、RaおよびRa’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素;C1〜C8アルキル;C2〜C8アルケニル;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アジド;アミン;フェニル;ベンジル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6アルキルで置換されたアミン;またはRcで少なくとも一つ置換されたC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;Rbは水素;ヒドロキシ;またはRcで少なくとも一つ置換されたC1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;Rcはハロゲン;シアノ;ニトロ;アジド;フェニル;ベンジル;C(=O)Rd;C(=O)ORd;C(=O)NRdRd;ORd;OC(=O)Re;OC(=O)ORe;OC(=O)NRdRd;OC1〜C6アルキルORd;OC1〜C6アルキルNRdRd;SRd;S(=O)Re;S(=O)2Re;S(=O)2NRdRd;CRd=NRd;NRdRd;NRdC(=O)Re;NRdC(=O)ORe;NRdC(=O)NRdRd;NRdC(=NRd)NRdRd;NRdS(=O)2Re;NRdORd;NRdC1〜C6アルキルNRdRd;またはNRdC1〜C6アルキルORdであり;Rdは水素またはReであり;Reはフェニル;ベンジル;C1〜C6アルキル;リン酸;またはヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル;C1〜C4アルコキシ、アミン、C1〜C4アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジルまたはC1〜C6アルキルであり;mは0、1または2であり;
R2は水素;C1〜C8アルキル;C2〜C6アルケニル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;C1〜C6ヒドロキシアルキル;シアノ;C1〜C6アルキルでモノまたはジ置換された、或いは無置換のアミノまたはアミド;C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノまたはC1〜C6アルキルでモノまたはジ置換されたアミノまたはアミド;またはスルホンアミドでモノ、ジまたはトリ置換された、或いは無置換のシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾールまたは(CH2)pUであり、この際、pは0、1または2であり;Uはモルホリン、
R3およびR3’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素;C1〜C10アルキル;C2〜C10アルケニル;C2〜C10アルキニル;C3〜C10シクロアルキル;C8〜C14ビシクロアルキル;C3〜C10シクロアルケニル;C8〜C14ビシクロアルケニル;C3〜C7ヘテロシクロアルキル;C7〜C10ヘテロビシクロアルキル;C1〜C6ヒドロキシアルキル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アジド;アミン;Rfで少なくとも一つ置換されたC1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C8〜C14ビシクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C8〜C14ビシクロアルケニル、C3〜C7ヘテロシクロアルキルまたはC7〜C10ヘテロビシクロアルキル;フェニル;ナフチル;ベンジル;C5〜C10ヘテロアリール;またはRfで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジルまたはC5〜C10ヘテロアリールであり;
Q1はNまたはCR4であり;
Q2はNまたはCR5であり;
Q3はNまたはCR6であり;
Q4はNまたはCR7であり;
この際、R4、R5、R6およびR7は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素;C1〜C10アルキル;C2〜C10アルケニル;C2〜C10アルキニル;C3〜C10シクロアルキル;C8〜C14ビシクロアルキル;C3〜C10シクロアルケニル;C8〜C14ビシクロアルケニル;C3〜C7ヘテロシクロアルキル;C7〜C10ヘテロビシクロアルキル;C1〜C8アルコキシ;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;シアノ;アジド;アミン;Rhで少なくとも一つ置換されたC3〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、 C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C8〜C14ビシクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C8〜C14ビシクロアルケニル、C3〜C7ヘテロシクロアルキルまたはC7〜C10ヘテロビシクロアルキル;フェニル;ナフチル;ベンジル;C5〜C10ヘテロアリール;Rhで少なくとも一つ置換されたフェニル、ナフチル、ベンジル、C5〜C10ヘテロアリール;C(=O)Ri;C(=O)ORi;C(=O)NRiRi;ORi;OC(=O)Rj;OC(=O)ORj;OC(=O)NRiRi;OC1〜C6アルキルORi;OC1〜C6アルキルNRiRi;SRi;S(=O)Rj;S(=O)2Rj;S(=O)2NRiRi;CRi=NRi;NRiRi;NRiC(=O)Rj;NRiC(=O)ORj;NRiC(=O)NRiRi;NRiC(=NRi)NRiRi;NRiS(=O)2Rj;NRiORi;NRiC1〜C6アルキルNRiRi;またはNRiC1〜C6アルキルORiであり;またはR4、R5、R6およびR7のうち2つが共に窒素、酸素または硫黄でモノ、ジ、トリまたはテトラ置換された、或いは無置換の飽和、一部飽和または不飽和された5−、6−または7−員の1環または6−、7−、8−、9−、10−または11−員の非環化合物を形成し、RfおよびRhはそれぞれ独立にC1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C8シクロアルキル;C5〜C8シクロアルケニル;C3〜C5ヘテロシクロアルキル;C1〜C6ハロアルキル;C1〜C6ハロアルコキシ;ハロゲン;アジド;ニトロ;シアノ;フェニル;ベンジル;C(=O)Ri;C(=O)ORi;C(=O)NRiRi;ORi;OC(=O)Rj;OC(=O)ORj;OC(=O)NRiRi;OC1〜C6アルキルORi;OC1〜C6アルキルNRiRi;SRi;S(=O)Rj;S(=O)2Rj;S(=O)2NRiRi;CRi=NRi;NRiRi;NRiC(=O)Rj;NRiC(=O)ORj;NRdC(=O)NRiRi;NRiC(=NRi)NRiRi;NRiS(=O)2Rj;NRiORi;NRiC1〜C6アルキルNRiRi;またはNRiC1〜C6アルキルORiであり;Riは水素またはRjであり;Rjはフェニル;ベンジル;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C8シクロアルキル;C5〜C8シクロアルケニル;C3〜C5ヘテロシクロアルキル;リン酸;またはヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、アミン、C1〜C4アルキルでモノまたはジ置換されたアミンで少なくとも一つ置換されたフェニル、ベンジルまたはC1〜C6アルキルである。 - R1は水素であり、
R2は(CH2)pUであり、この際、pは0、1または2であり、Uはモルホリンまたは
R3およびR3’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシであり、
Q1はCR4であり、Q2はCR5であり、Q3はCR6であり、Q4はCR7であり、この際、R4、R5、R6、およびR7は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体。 - 前記R1は水素であり、
R2は(CH2)pUであり、この際、pは0であり、Uは
R3およびR3’は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシであり、
Q1はCR4であり、Q2はCR5であり、Q3はCR6であり、Q4はCR7であり、この際、R4、R5、R6、およびR7は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであることを特徴とする、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体。 - 下記化合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体:
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
6−[8−(5−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−メタノール;
4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1、4]オキサジン;
8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H
ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジン−3−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4,6−ビス−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(4,6−ジブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
8−(6−ジブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
[(S)−8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ビス−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ジブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
(S)−(8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
(S)−2−(3−(ヒドロメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
[(S)−8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル]メタノール;
(S)−2−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロー2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル;
(S)−8−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
(S)−(8−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
(S)−(8−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
(S)−(8−(4,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−ビニルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
[(S)−(8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル)メタノール;
[(S)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
2−[(S)−4−(5−エチル−ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル;
(S)−8−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−ブロモ−4−トリフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4,6−ビス−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4,6−ジブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−8−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
2−[(S)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル]−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル;
(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−ブロモ−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(6−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
(S)−8−(4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
(S)−3−(メトキシメチル)−8−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
(S)−3−(メトキシメチル)−8−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;および
(S)−8−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン。 - 下記化合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の化学式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体:
[(S)−8−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
[(S)−8−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;
(S)−8−(4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−メトキシメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
(S)−8−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール;および
[(S)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−イル]−メタノール。 - 有効成分として、請求項1に記載の化学式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、および薬学的に許容される担体を含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後の疼痛、片頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏性、肥満、過敏性腸症候群、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、緑内障、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目または粘膜の刺激、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、および炎症性疾患よりなる群から選択されたバニロイド受容体拮抗活性関連疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 請求項1に記載の化学式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を哺乳動物に投与して急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後の疼痛、片頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏性、肥満、過敏性腸症候群、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、緑内障、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目または粘膜の刺激、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、および炎症性疾患よりなる群から選択されたバニロイド受容体拮抗活性関連疾患を予防または治療する方法。
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