PT1899321E - Amidas substituídas com heteroarilo compreendendo um grupo de ligação saturado e sua utilização como fármacos - Google Patents

Amidas substituídas com heteroarilo compreendendo um grupo de ligação saturado e sua utilização como fármacos Download PDF

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PT1899321E
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Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Gerhard Zoller
David William Will
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Description

DESCRIÇÃO "AMIDAS SUBSTITUÍDAS COM HETEROARILO COMPREENDENDO UM GRUPO DE LIGAÇÃO SATURADO E SUA UTILIZAÇÃO COMO FÁRMACOS" A presente invenção refere-se a N-alquilamidas da fórmula I,
Het
/A
I 12 3 na qual A, Het, X, R , R e R têm os significados indicados abaixo, as quais modulam a transcrição da óxido nítrico (NO)-sintase endotelial e são compostos farmacologicamente activos valiosos. Especificamente, os compostos da fórmula I regulam positivamente a expressão da enzima NO-sintase endotelial e podem ser aplicados em condições nas quais é desejada uma expressão aumentada da referida enzima ou um nível de NO aumentado ou a normalização de um nível de NO reduzido. A invenção refere-se ainda a processos para a preparação de compostos da fórmula I, a composições farmacêuticas que os compreendem e à utilização de compostos da fórmula I para o fabrico de um medicamento para a estimulação da expressão da NO-sintase endotelial ou para o tratamento de várias doenças incluindo distúrbios cardiovasculares tais como, por exemplo, aterosclerose, trombose, doença coronária, hipertensão e insuficiência cardíaca. 1 A NO-sintase endotelial (eNOS, NOS-III) pertence a um grupo de três isoenzimas que produzem óxido nítrico (monóxido de azoto, NO) por oxidação de arginina. 0 NO libertado endotelialmente é de importância crucial num número de mecanismos cardiovasculares essenciais. Este tem um efeito vasodilatador e inibe a agregação de plaquetas, a adesão de leucócitos ao endotélio e a proliferação de células do músculo liso da íntima. A NO-sintase endotelial é submetida a regulação fisiológica e fisiopatológica ao nível transcricional e pós-transcricional. A enzima já presente no endotélio pode sofrer activação dependente de cálcio e independente de cálcio através da fosforilação de aminoácidos específicos, mas também por interacções directas com proteínas específicas. Os estimuladores desta libertação de NO, geralmente transitória, são a arginina extracelular, o 17β-estrogénio e o estímulo mecânico exercido sobre a superfície luminal do endotélio pelo fluxo sanguíneo (esforço de cisalhamento). 0 último conduz ainda à regulação da eNOS ao nível transcricional. Assim, por exemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) foram capazes de obter um aumento acentuado na eNOS por meio de exercício físico e do aumento no esforço de cisalhamento associado ao mesmo.
Ainda não foi inequivocamente demonstrado se a regulação ao nivel pós-transcricional é relevante in vivo. Assim, por exemplo, a administração de uma dose alta de arginina é seguida apenas de uma melhoria transitória do vasorrelaxamento dependente do endotélio em doentes com doença coronária.
Por outro lado, a importância da regulação positiva da proteína eNOS é cientificamente aceite. Assim, existem 2 resultados que mostram que as propriedades de protecção do inibidor da HMG-CoA-redutase simvastatina podem ser atribuídas, além de à redução de lípidos, também em parte a um aumento na expressão de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95 (1998) 8880). Sabe-se ainda que mutações pontuais simples na região flanqueadora 5' do gene de eNOS ("promotor de eNOS") e a redução na velocidade de transcrição do gene de eNOS associada às mesmas está relacionada com um aumento no risco de espasmos coronários na população Japonesa (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).
Por conseguinte, a actual hipótese é que os mecanismos transcricional e pós-transcricional de regulação da eNOS estão seriamente afectados num grande número de distúrbios, especialmente em distúrbios cardiovasculares. Mesmo em fases muito iniciais de uma grande variedade de distúrbios cardiovasculares é possível que uma disfunção deste tipo no endotélio que reveste os vasos sanguíneos leve a uma deficiência de NO bioactivo que se manifesta, à medida que o distúrbio progride, na forma de alterações fisiopatológicas e morfológicas mensuráveis. Assim, os passos críticos na aterogénese inicial são acelerados por uma diminuição na libertação de NO endotelial, tais como, por exemplo, a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, o recrutamento e a deposição de monócitos na íntima de vasos, e a proliferação de células da íntima. Uma consequência da aterogénese é a formação de placas no interior dos vasos sanguíneos, o que por sua vez pode levar, através de uma diminuição no esforço de cisalhamento, a uma redução adicional na libertação de NO endotelial e a uma deterioração adicional na patologia. Uma vez que o NO endotelial também é um vasodilatador, uma redução deste também leva frequentemente a 3 hipertensão que pode, como um factor de risco independente, provocar mais danos em órgãos.
Por conseguinte, o objectivo de uma abordagem terapêutica ao tratamento destes distúrbios tem de ser interromper esta cadeia de eventos aumentando a expressão de NO endotelial. Experiências de transferência de genes in vitro que levam à sobreexpressão da NO-sintase em vasos anteriormente danificados são de facto capazes de neutralizar os processos descritos e são portanto uma evidência da correcção desta abordagem (Varenne et ai., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Alguns compostos de baixo peso molecular que, em culturas de células, podem levar a um efeito directo na transcrição e expressão de eNOS são divulgados na literatura. Como já foi mencionado, para as estatinas foi possível demonstrar um tal aumento na eNOS in vivo como um efeito secundário. No entanto, face à gama de efeitos secundários conhecidos desta classe de substâncias, não é claro até que ponto se pode utilizar este efeito numa dose toxicologicamente segura. Liao et ai. reivindicam nos documentos WO 99/47153 e WO 00/03746 a utilização de inibidores de rhoGTPase e agentes que influenciam a organização do citosqueleto da actina para aumentar a eNOS em células endoteliais e para a terapia de vários distúrbios tais como, por exemplo, acidentes vasculares cerebrais ou hipertensão pulmonar sem, contudo, indicar uma via específica para o conseguir. Determinados derivados de amida que regulam positivamente a expressão da NO-sintase endotelial, em particular N-cicloalquil-amidas nas quais o anel cicloalquilo está fundido com um anel benzeno ou um anel heteroaromático, foram descritos nos documentos WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546, WO 02/064565, WO 2004/014369, WO 2004/014372 e 4 WO 2004/014842. Determinados derivados de triaza- e tetraaza-antracenodiona que regulam positivamente a expressão da NO-sintase endotelial foram descritos no documento WO 2004/094425. Continua a existir a necessidade de outros compostos que regulem positivamente a expressão da NO-sintase endotelial e possuam um perfil de propriedades favorável e sejam úteis como fármacos para o tratamento de várias doenças tais como, por exemplo, aterosclerose, doença coronária ou insuficiência cardíaca. Surpreendentemente, determinou-se agora que os compostos da fórmula I são moduladores da transcrição da NO-sintase endotelial e em particular estimulam, ou regulam positivamente, a expressão de eNOS, e são úteis para o tratamento de várias doenças tal como os distúrbios cardiovasculares mencionados.
Certos compostos que são abrangidos pela fórmula I já foram descritos. No documento JP 2004-262890 são descritos compostos que inibem a síntese de ácido 2O-hidroxieicosatetraenóico (= 20-HETE) a partir de ácido araquidónico e que contêm um anel benzeno ou anel de piridina central substituído. O anel central tem um grupo heterocíclico, que no caso de um anel de piridina central está presente na posição 5, e um outro grupo de grande variedade estrutural, que no caso de um anel de piridina central está presente na posição 2. O referido outro grupo pode ser, entre outros, um grupo imidazolin-2-on-l-ilo não substituído, que se presume que significa um grupo 2-oxoimidazolin-l-ilo, ou um grupo 2-oxopirrolidin-l-ilo não substituído que estão ligados ao anel central via um grupo alquiloxilo. No documento WO 02/070520 são descritos determinados derivados de 3,5-dicianopiridina que são ligandos selectivos do receptor de adenosina e têm um grupo fenilo na posição 4 e grupos amino na posição 2 e na posição 6, em que um substituinte alquilo num 5 grupo amino pode estar, entre outros, substituído com grupos pirrolidinonilo e N—metil—imidazolidinonilo designados.
Compostos da fórmula I, nos quais R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém formam um grupo da fórmula
i. e. compostos nos quais o grupo -N(R2)-CO-R1 é um grupo ftalimido, grupo esse que também é designado como grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ilo ou grupo 1,3-dioxo-l,3-di-hidroisoindol-2-ilo ou grupo 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-2-ilo, são descritos num número de documentos incluindo DE 1913471, GB 1341375, US 5190589, US 5547972 e Lipinski et al., J. Med. Chem. 29 (1986) 2154. Tais compostos de ftalimido são geralmente intermediários na síntese dos respectivos compostos contendo um grupo amino -NH2 utilizando a reacção de Gabriel ou são formas protegidas de tais compostos amino.
Noutros documentos são descritos determinados compostos compreendidos pela fórmula I na qual R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, não formam um anel. Por exemplo, no documento US 5292732 são descritos 1-(2-acilaminoetil)pirroles que são intermediários na síntese de pirrolopirazinas inibidoras de monoamina-oxidase. No documento JP 44-29656 são descritos 4-(ω-acilaminoalquil)isoxazoles que exibem actividade analgésica, antitússica, antipirética e anti-inflamatória. No documento US 3655684 são descritos 3-(2-acilaminoetil)-5-fenil- 6 1,2,4-oxadiazoles que exibem actividade anticonvulsivante. Determinadas 3-cianopiridinas que têm um grupo oxa-alquilamino, aminoalquilamino, oxa-alquiloxilo, aciloxialquilamino, acilaminoalquilamino ou aciloxialquiloxilo na posição 2 e um grupo piridin-4-ilo ou um grupo alquiloxi-fenilo substituído na posição 5 e que exibem actividade cardiotónica, incluindo os compostos específicos da fórmula I na qual A é o grupo NH-CH2-CH2 cujo átomo de azoto está ligado ao grupo Het, Het é um grupo piridinilo cuja posição 2 tem o grupo A e que está substituído com ciano na posição 3, X é uma ligação directa, R3 é piridin-4-ilo que está ligado à posição 5 do grupo piridinilo representando Het, R2 é hidrogénio e R1 é metilo ou etilo ou piridin-3-ilo, são descritos em Hagen et al., Pharmazie 45 (1990) 343 e no documento EP 200024. Ainda não foi descrito um efeito estimulante destes compostos da fórmula I conhecidos na transcrição ou na expressão da eNOS e a sua utilização no tratamento de doenças que se baseia nesse efeito.
Um objecto da presente invenção é um composto da fórmula I,
R 3/Χχ
Het
/A
I na qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2-, em que todos os grupos CH2 podem estar substituídos com um ou mais substituintes R4 idênticos ou diferentes, e em que Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligado ao grupo Het; 7
Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R e R , em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um ou dois membros hetero endocíclicos adicionais escolhidos de N, NR12, 0, S, SO e SO2 os quais podem ser idênticos ou diferentes, com a condição de que dois membros endocíclicos da série 0, S, SO e SO2 não podem estar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é escolhido de fenilo, naftalenilo e heteroarilo, os quais podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil- (C1-C4) -amino, di (alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, C00H, C0NH2, CN, CF3, H2NS02- e alquil-(C1-C4)-S02-; R4 é escolhido de alquilo-(C1-C4) e flúor; 8 R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-, R8 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4), cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n — , fenil-Cr,H2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(C1-C4)- alquil-(Ci-C2)-, OH, oxo, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodio-xilo-(C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NS02- e alquil-(C1-C4)-SO2-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4), CF3 e alquiloxilo- (C1-C4) ; R11 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e (alquil-(C1-C4) ) -C0-; R12 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-/· heteroaril-CnH2n-, (alquil- (C1-C4) ) -C0-, cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-C0-, heteroaril-CnH2n-CO-, (alquil-(C1-C4) )-0-C0- e fenil-CnH2n-0-C0-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou 9 diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo- (C1-C4) ; R e escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e fenil-CnH2n-, em que o grupo fenilo pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) , em que todos os grupos R13 são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; heteroarilo é um grupo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros o qual contém um, dois ou três membros hetero endociclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, 0 e S; n é 0, 1 ou 2, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; em qualquer das sua formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável; com a condição de que o grupo -N(R2)-CO-R1 não pode ser um grupo 2-oxopirrolidin-l-ilo não substituído ou um grupo 2-oxoimidazolin-l-ilo não substituído se, simultaneamente, o grupo R3-X-Het- é um grupo da fórmula
R 10 na qual a ligação através da qual o grupo está ligado ao grupo A é representada pela linha que começa na posição 2 do anel de piridina, e na qual R90 é escolhido de imidazol-l-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, pirazin-2-ilo e pirazol-3-ilo o qual pode estar substituído com alquilo-(Ci-C4), e o qual pode estar substituído no anel de piridina com até quatro substituintes escolhidos de alquilo-(C1-C4) , alquiloxilo- (C1-C4) e halogéneo; e com a condição de que o grupo -N(R2)-CO-R1 não pode ser um grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ilo da fórmula
na qual a ligação através da qual o grupo está ligado ao grupo A é representada pela linha que começa no átomo de azoto.
Outro objecto da presente invenção é a utilização de um composto da fórmula Ia
R
3/XN
Het
la na qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que todos os grupos CH2 podem estar substituídos com um ou mais substituintes 11 R4 idênticos ou diferentes, e em que Y é escolhido de 0, Se NR11 e Y está ligado ao grupo Het; o qual pode estar R5 idênticos ou
Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo substituído com um ou mais substituintes diferentes; X é uma ligação directa; R e R sao escolhidos independentemente um do outro de alquilo-(Ci-Cio), alcenilo-(C3-C10) , alcinilo-(C3-C10) , cicloalquil-(C3-C10) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, naftalenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, e R2 pode além disso ser hidrogénio, em que os grupos alquilo-(C1-C10), cicloalquilo-(C3-C10) , alcenilo- (C3-C10) e alcinilo-(C3-C10) podem estar todos substituídos com um ou mais subst ituintes R6 idênticos ou diferentes, e os grupos CnH2n podem estar todos substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e alquilo-(C1-C4) , e todos os grupos fenilo, naftalenilo e heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes R7 idênticos ou diferentes, ou R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um ou dois membros hetero endocíclicos adicionais escolhidos de N, NR12, 0, S, SO e S02 os quais podem ser idênticos ou diferentes, com a condição de que dois membros endocíclicos da série 0, S, SO e S02 não podem estar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar 12 substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é escolhido de fenilo, naftalenilo e heteroarilo, os quais podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , alquiloxi-(Οχ-Οβ)-alquil-(Οχ-Οβ)-, OH, alquiloxilo-(Ci-C6) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C3) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Οχ-Οβ) -mercapto, NH2, alquil- (Οχ-Οβ) -amino, di(alquil- (Οχ-Οβ) )amino, (alquil- (Οχ-Οβ) ) -CONH-, (alquil- (Οχ-Οβ) ) -SO2NH-, di (alquil- (Οι-Οβ) ) aminocarbonil-, (alquil- (Οχ-Οβ) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (Οχ-Οβ) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, (alquil-(Cx-C6) )NHS02-, di(alquil-(Οχ-Οβ))NSO2-, H2NSO2- e alquil-(Οχ-Οβ)-SO2-; R4 é escolhido de alquilo-(Οχ-Οβ) , flúor e oxo; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(Οχ-Οβ) , f enil-CnH2n-f alquiloxi-(Οχ-Οβ)-alquil-(C1-C3)-, OH, alquiloxilo-(0χ-06) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Οχ-Οβ)-mercapto, NH2, alquil-(0χ-06)-amino, di(alquil- (Οχ-Οβ) ) amino, (alquil- (Οχ-Οβ) ) -CONH-, di (alquil- (Οχ-Οβ) ) aminocarbonil-, (alquil- (Οχ-Οβ) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(Cx-C6) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NS02-, (alquil-(Cx-C6) )NHS02-, di (alquil-(Cx-C6) )NS02- e alquil-(0χ-06)-SO2-, em que o grupo fenilo pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(0χ-04) , CF3 e alquiloxilo-(0χ-04) ; R6 é escolhido de flúor, OH, oxo, alquiloxilo-(Οχ-Οβ) , alquil- (Οχ-Ce) -mercapto, di (alquil- (Οχ-Οβ) ) amino, 13 (alquil- (C1-C6) ) -CONH-, di (alquil- (Ci-C6) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(Ci-Cô) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN e CF3; R7 é escolhido de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , alquiloxi-(Ci-Cô) -alquil-(C1-C3)OH, alquiloxilo- (Ci-C6) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodio-xilo-(C1-C3) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Ci-Cô)-mercapto, NH2, alquil-(Ci-Cõ) -amino, di(alquil- (Ci-Cõ) ) amino, (alquil- (Ci-Cô) ) -CONH-, di (alquil- (Ci-C6) ) aminocarbonil-, (alquil- (Ci-C6) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(Ci-C6) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NS02-, (alquil-(Ci—C6) )NHS02-, di (alquil-(Ci-C6) )NS02- e alquil-(Ci-C6)-SO2-; R é escolhido de halogéneo, alquilo-(Ci-Cõ), cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(Ci—Ce) - alquil-(C1-C3)-, OH, oxo, alquiloxilo-(Ci-Cõ) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodio-xilo-(C1-C3) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Ci-C6)-mercapto, NH2, alquil-(Ci-Cô)-amino, di(alquil- (Ci-C6) ) amino, (alquil- (Ci-Cô) ) -CONH-, di (alquil- (Ci-C6) ) aminocarbonil-, (alquil- (Ci-C6) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(Ci-C6) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NS02- e alquil-(Ci-Cô)-S02-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4), CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; R11 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil- (Ci-C6) ) -C0-, cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO- 14 e heteroaril-CnH2n-CO-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; R12 é escolhido de hidrogénio, alquilo- (Ci-Cô) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil- (Ci-Cg) ) -C0-, cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, (alquil-(Ci-Cô) ) -0-C0- e fenil-CnH2n-0-C0-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; R13 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e fenil-CnH2n-, em que o grupo fenilo pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) , em que todos os grupos R13 são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; heteroarilo é um grupo monociclico ou biciclico aromático de 5 membros a 10 membros, o qual contém um ou mais membros hetero endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, O e S; n é 0, 1, 2 ou 3, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento 15 para a estimulação da expressão da NO-sintase endotelial e para o tratamento de uma doença na qual é desejada uma tal estimulação, ou um aumento no nível de NO, por exemplo um distúrbio cardiovascular, tais como aterosclerose, doença coronária ou insuficiência cardíaca ou qualquer outra doença aqui mencionada acima ou abaixo.
Se nos compostos das fórmulas I e Ia quaisquer grupos, substituintes, membros hetero endocíclicos, números ou outras caracterí st icas tais como, por exemplo, R4, R5, R6, R7, R8, R12, R , grupos alquilo, o numero n, etc. puderem ocorrer varias vezes, eles podem ter todos, independentemente uns dos outros, qualquer dos significados indicados e podem ser, em cada caso, idênticos ou diferentes uns dos outros. Por exemplo, num grupo dialquilamino, os grupos alquilo podem ser idênticos ou diferentes.
Os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo podem ser lineares, i. e. de cadeia linear, ou ramificados. Isto também se aplica quando eles fazem parte de outros grupos, por exemplo grupos alquiloxilo (= grupos alcoxilo, i. e. grupos alquil-O-), grupos alquiloxicarbonilo ou grupos amino substituídos com alquilo, ou quando estes estão substituídos. Os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo substituídos podem estar substituídos com um ou mais, por exemplo um, dois, três, quatro ou cinco, substituintes idênticos ou diferentes, os quais podem estar localizados em quaisquer posições desejadas. São exemplos de grupos alquilo os metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, os n-isómeros destes grupos, isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo ou 3,3-dimetilbutilo. De um modo preferido, os grupos alcenilo e grupos alcinilo contêm uma ligação dupla ou ligação tripla, 16 respectivamente, a qual pode estar presente em qualquer posição desejada do grupo. São exemplos de alcenilo e alcinilo os prop-1-enilo, prop-2-enilo (= alilo), but-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, 4-metil-hex-4-enilo, dec-3-enilo, dec-9-enilo, prop-2-inilo (= propargilo), but-2-inilo, but-3-inilo, hex-4-inilo ou hex-5-inilo.
Desde que aplicável, as explicações anteriores relativamente aos grupos alquilo aplicam-se em conformidade aos grupos alquilo bivalentes, i. e. grupos alcanodiilo e grupos alquileno, tais como o grupo metileno -CH2- e os grupos polimetileno -CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2- que ocorrem no grupo A e nos grupos alquilenodioxilo bivalentes tais como -0-CH2-0-, —0—CH2—CH2—0— ou -0-CH2-CH2-CH2-0-, e aos grupos CnH2n, os quais também podem ser lineares ou ramificados e/ou podem estar substituídos com um ou mais, por exemplo um, dois, três, quatro ou cinco, substituintes idênticos ou diferentes os quais podem estar localizados em quaisquer posições desejadas. Evidentemente, o número de substituintes não pode em geral exceder o número de átomos de hidrogénio no sistema parental não substituído que podem ser substituídos por um substituinte e, por exemplo, pode ser apenas um ou dois no caso de um grupo CH2.
Exemplos do grupo CnH2n, nos quais o número n é 1, 2 ou 3, são -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH (CH3)-CH2-, -CH2-CH (CH3) -. Se o número n no grupo CnH2n é 0 (= zero) , os dois grupos que estão ligados ao grupo CnH2n estão directamente ligados um ao outro via uma ligação simples. Analogamente, se o grupo X e uma ligação directa, os grupos R e Het estão directamente ligados um ao outro via uma ligação simples. 17 São exemplos de grupos cicloalquilo os ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo e ciclodecilo. Os grupos cicloalquilo substituídos podem estar substituídos com um ou mais, por exemplo um, dois, três, quatro ou cinco, substituintes idênticos ou diferentes os quais podem estar localizados em quaisquer posições desejadas. Em geral, além de quaisquer outros substituintes especificados, todos os grupos cicloalquilo podem também ter um ou mais, por exemplo um, dois, três, quatro ou cinco, substituintes alquilo-(C1-C4) idênticos ou diferentes, por exemplo substituintes metilo, os quais podem estar localizados em quaisquer posições desejadas. São exemplos de grupos cicloalquilo substituídos com alquilo os 4-metilciclo-hexilo, 4-terc-butilciclo-hexilo ou 2,3-dimetilciclopentilo.
Se um grupo como fenilo, naftalenilo e heteroarilo, o qual pode estar não substituído ou substituído, está substituído com um ou mais substituintes, ele tem em geral, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes idênticos ou diferentes. Os substituintes podem estar localizados em quaisquer posições desejadas. Os grupos heteroarilo substituídos podem estar substituídos em átomos de carbono endociclicos e/ou em átomos de azoto endociclicos adequados, i. e. átomos de azoto endociclicos que no sistema de anel parental têm um átomo de hidrogénio, em que os substituintes preferidos em tais átomos de azoto endociclicos substituídos são grupos alquilo, por exemplo grupos alquilo-(C1-C4), salvo indicação em contrário. Os átomos de azoto endociclicos adequados, tais como os átomos de azoto endociclicos num anel de piridina ou num anel de quinolina, também podem estar presentes como N-óxidos ou como sais quaternários, possuindo os últimos, de um modo preferido, um contra-anião que é derivado de um ácido fisiologicamente 18 aceitável. Nos grupos fenilo monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. Num grupo fenilo dissubstituído os substituintes podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Nos grupos fenilo trissubstituídos os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5. Naftalenilo (= naftilo) pode ser naftalen-l-ilo ou naftalen-2-ilo. Nos grupos naftalen-l-ilo monossubstituídos o substituinte pode estar localizado na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, nos grupos naftalen-2-ilo monossubstituídos o substituinte pode estar localizado na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Nos grupos naftalenilo dissubstituídos os substituintes podem do mesmo modo ocorrer em quaisquer posições desejadas do anel através do qual o grupo naftalenilo está ligado e/ou no outro anel.
Os grupos heteroarilo são de um modo preferido grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 membros ou 6 membros ou grupos heterocíclicos bicíclicos aromáticos de 9 membros ou 10 membros, em que os grupos bicíclicos contêm um anel de 6 membros fundido com um de 5 membros ou dois anéis de 6 membros fundidos. Nos grupos heteroarilo bicíclicos um ou ambos os anéis podem ser aromáticos e um ou ambos os anéis podem conter membros hetero endocíclicos. De um modo preferido, os grupos heteroarilo e outros grupos heterocíclicos contêm um, dois ou três, por exemplo um ou dois, membros hetero endocíclicos idênticos ou diferentes. Os membros hetero endocíclicos ou heteroátomos endocíclicos nos grupos heteroarilo e noutros grupos heterocíclicos são geralmente escolhidos de N, 0 e S em que N inclui átomos de azoto endocíclicos que têm um átomo de hidrogénio ou qualquer substituinte como é o caso em 19 heterociclos aromáticos de 5 membros, tais como, por exemplo, pirrole, pirazole ou imidazole. Os membros hetero endociclicos nos grupos heteroarilo e noutros grupos heterocíclicos podem estar localizados em quaisquer posições desejadas com a condição de que o sistema heterociclico resultante seja conhecido na técnica e seja estável e adequado como um subgrupo numa substância farmacológica. Por exemplo, em geral dois átomos da série 0 e S não podem estar presentes em posições adjacentes do anel. Exemplos de heterociclos parentais de grupos heteroarilo e outros grupos heterocíclicos são pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, 1,2,3-triazole, 1,2, 4-triazole, oxazole (= 1,3-oxazole), isoxazole (= 1,2-oxazole), tiazole (= 1,3-tiazole), isotiazole (= 1,2-tiazole), tetrazole, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, índole, benzotiofeno, benzofurano, 1.3- benzodioxole (= 1,2-metilenodioxibenzeno), 1,3-benzoxazole, 1.3- benzotiazole, benzoimidazole, cromano, isocromano, 1.4- benzodioxano (= 1,2-etilenodioxibenzeno), quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos, 1, 8-naftiridina e outras naftiridinas, acridina ou pteridina. Os grupos heteroarilo, incluindo os grupos heteroarilo que representam R3, e outros grupos heterocíclicos podem estar ligados através de qualquer átomo de carbono endocíclico e, no caso de heterociclos de azoto, átomo de azoto endociclico, adequado desejado. De um modo preferido, estes estão ligados através de um átomo de carbono endocíclico. Por exemplo, tiofenilo (= tienilo) pode ser tiofen-2-ilo ou tiofen-3-ilo, piridinilo (= piridilo) pode ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo, imidazolilo pode ser, por exemplo, lH-imidazol-l-ilo, lH-imidazol-2-ilo, lH-imidazol-4-ilo ou lH-imidazol-5-ilo, quinolinilo (= quinolilo) pode ser 20 quinolin-5-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo ou quinolin-8-ilo. No piridin-2-ilo monossubstituído o substituinte pode estar localizado na posição 3, posição 4, posição 5 ou posição 6, no piridin-3-ilo monossubstituído o substituinte pode estar localizado na posição 2, posição 4, posição 5 ou posição 6, no piridin-4-ilo monossubstituído o substituinte pode estar localizado na posição 2 ou posição 3.
Desde que aplicável, as explicações anteriores relativamente aos grupos heteroarilo aplicam-se em conformidade aos grupos heteroarilo bivalentes, i. e. grupos heteroarileno, tal como o grupo Het nas fórmulas I e Ia. Em geral, um grupo heteroarilo bivalente pode estar ligado aos grupos adjacentes através de quaisquer dois átomos endocíclicos adequados desejados incluindo átomos de carbono endocíclicos e/ou, no caso de heterociclos de azoto, átomos de azoto endocíclicos. De um modo preferido estes estão ligados através de quaisquer dois átomos de carbono endocíclicos, em particular no caso do grupo Het. No caso de um grupo heteroarilo bicíclico bivalente, as posições através das quais este está ligado aos grupos adjacentes podem estar localizadas no mesmo anel ou em anéis diferentes. No caso de um grupo bivalente derivado, por exemplo, de furano ou tiofeno, os grupos adjacentes podem estar ligados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5 ou posição 3,4. Um grupo bivalente derivado de 1,3-tiazole pode ser 1,3-tiazole-2,4-diilo, 1,3-tiazole-2,5-diilo ou 1,3-tiazole-4,5-diilo. Um grupo bivalente derivado de piridina pode ser piridina-2,3-diilo, piridina-2,4-diilo, piridina-2,5-diilo, piridina-2,6-diilo, piridina-3,4-diilo ou piridina-3,5-diilo. No caso de um grupo bivalente assimétrico a presente invenção inclui todos os isómeros posicionais, í. e., por exemplo, no caso de um grupo 21 piridina-2,5-diilo, este inclui o composto no qual um grupo adjacente está presente na posição 2 e o outro grupo adjacente está presente na posição 5 bem como o composto no qual um grupo adjacente está presente na posição 5 e o outro grupo adjacente está presente na posição 2. Dependendo da ordem de precedência dos grupos adjacentes na nomenclatura do composto, os números das localizações dos grupos adjacentes no nome de um composto podem diferir daquelas indicadas acima e, por exemplo, um grupo piridina-2,5-diilo pode ser designado como um grupo piridina-3,6-diilo. 0 anel heterocí clico que pode ser formado por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO representado nas fórmulas I e Ia que contém R1 e R2, cujo anel é um anel de lactama, pode ser de 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros, e pode ser saturado, i. e. não conter qualquer ligação dupla no anel, ou insaturado, incluindo parcialmente insaturado e aromático, em particular parcialmente insaturado, e conter, por exemplo, uma, duas, três ou quatro ligações duplas no anel, com a condição de que o respectivo sistema de anel seja conhecido na técnica como sendo estável e adequado como um subgrupo numa substância farmacológica. Exemplos de resíduos de anéis heterocíclicos formados por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO, resíduos esses que estão ligados ao grupo A através do átomo de azoto no referido grupo N-CO representado nas fórmulas I e Ia, são 2-oxo-azetidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropiridin-l-ilo, 2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, 2-oxo-l,2-di-hidropiridin-l-ilo, 2-oxo-azepan-l-ilo, 2-oxo-azocan-l-ilo, 2-oxo-azecan-l-ilo, 2-oxo-octa-hidrociclopenta[b]pirrol-l-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-l-ilo, 2-oxo-octa-hidro-lH-indol-l-ilo, l-oxo-2,3-di- 22 hidro-lH-isoindol-2-ilo, l-oxo-octa-hidro-lH-isoindol-2-ilo, 2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-l-ilo, 2-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidroquinolin-l-ilo, 2-oxo-deca-hidroquinolin-l-ilo, l-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-2-ilo, 3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilo, 1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilo, 1-oxo-deca-hidroisoquinolin-2-ilo, 3-oxo-deca-hidroisoquinolin-2-ilo, 4-oxo,-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-5-ilo, 6-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-5-ilo, 3-oxo-pirazolidin-2-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 5-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, 6-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, 2-oxo-l, 2-di-hidropirimidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2-oxo-[1,3]diazepan-l-ilo, 7-oxo-[1,3]diazepan-l-ilo, 2-oxo-[1,4]diazepan-l-ilo, 7-oxo-[1,4]diazepan-l-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo, 2-oxo- [1.3] oxazepan-3-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 3-oxo-[1,4]oxazepan-4-ilo, 5-oxo-[1,4]oxazepan-4-ilo, 2-oxo-tiazolidin-3-ilo, 2-oxo- [1.3] tiazinan-3-ilo, 3-oxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-[1,4]tiazin-4-ilo, 2-oxo-[1,3]tiazepan-3-ilo, 3-oxo-[ 1,4]tiazepan-4-ilo, 5-oxo-[1,4]tiazepan-4-ilo. Como se aplica em geral ao anel que pode ser formado por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO, todos os exemplos listados de grupos heterociclicos podem estar não substituídos ou substituídos como indicado acima, por exemplo com R8. Por exemplo, estes podem estar substituídos em um ou mais, por exemplo um, dois ou três, de um modo preferido um ou dois, de um modo mais preferido um, átomos de carbono endociclicos com outros grupos oxo além do grupo oxo mencionado nos nomes listados, e/ou com um ou mais, por exemplo um, dois, três ou quatro, de um modo preferido um ou dois, grupos alquilo idênticos ou diferentes tal como os grupos metilo, e/ou em um ou mais átomos de azoto endociclicos com um grupo alquilo-(C1-C4) ou um grupo alquil-(C1-C4)-CO- tais como metilo ou acetilo, grupo esse que representa R12. Exemplos de 23 grupos listados acima que estão substituídos com um outro grupo oxo incluem 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 2,6-dioxo-hexa- hidropirimidin-l-ilo, 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-2-ilo (= 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo) e 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilo. Além disso, como se aplica ao anel que pode ser formado por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO em geral, os átomos endocíclicos de enxofre nos grupos heterociclicos listados podem ter um ou dois grupos oxo, i. e. átomos de oxigénio duplamente ligados, e tornarem-se assim grupos SO ou SO2, i. e. grupos sulfóxido ou sulfona ou S-óxidos ou S,S-dióxidos. Por exemplo, o átomo de enxofre num grupo 3-oxo-t iomorf olin-4-ilo pode ter um ou dois grupos oxo, e além do grupo 3-oxo-tiomorfolin-4-ilo também os grupos 1,3-dioxo-tiomorfolin-4-ilo e 1, 1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ilo podem estar presentes num composto da invenção.
Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido flúor, cloro ou bromo, de um modo mais preferido flúor ou cloro.
Um grupo oxo, quando ligado a um átomo de carbono, substitui dois átomos de hidrogénio num átomo de carbono do sistema parental. Assim, se um grupo CH2 está substituído com oxo, i. e. com um átomo de oxigénio duplamente ligado, este torna-se um grupo CO. Evidentemente, um grupo oxo não pode ocorrer como um substituinte num átomo de carbono num anel aromático. A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos das fórmulas I e Ia e os seus sais. Em relação a cada centro quiral, independentemente de qualquer outro centro quiral, os compostos de fórmulas I e Ia podem estar presentes na configuração S ou substancialmente na configuração S, ou na configuração R ou substancialmente na configuração R, ou como uma mistura do isómero S e do isómero R em qualquer proporção. A invenção inclui todos os enantiómeros e diastereómeros possíveis e as misturas de dois ou mais estereoisómeros, por exemplo misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros, em todas as proporções. Assim, os compostos de acordo com a invenção que podem existir como enantiómeros podem estar presentes na forma enantiomericamente pura, como antípodas levógiro e dextrógiro, e na forma de misturas dos dois enantiómeros em todas as proporções incluindo racematos. No caso de um isomerismo E/Z, ou isomerismo cis/trans, por exemplo em ligações duplas ou anéis, a invenção inclui a forma E e a forma Z, ou a forma cis e a forma trans, bem como misturas destas formas em todas as proporções. A preparação de estereoisómeros particulares pode ser realizada, por exemplo, por separação de uma mistura de isómeros por métodos correntes, por exemplo por cromatografia ou cristalização, pela utilização de materiais de partida estereoquimicamente uniformes na síntese, ou por síntese estereosselectiva. Opcionalmente pode ser realizada uma derivatização antes de uma separação de estereoisómeros. A separação de uma mistura de estereoisómeros pode ser realizada na fase do composto da fórmula I ou Ia ou na fase de um material de partida ou um intermediário durante a síntese. A presente invenção também inclui todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmulas I e Ia e os seus sais.
No caso de os compostos das fórmulas I e Ia conterem um ou mais grupos ácido e/ou básico, i. e. grupos que formam sais, a invenção também compreende os correspondentes sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis, i. e. sais não tóxicos, em particular os seus sais farmaceuticamente 25 aceitáveis. Assim, os compostos das fórmulas I e Ia que contêm um grupo ácido podem estar presentes nesses grupos, e podem ser utilizados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos ou como sais de amónio. Exemplos mais específicos desses sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio, sais de amónio quaternário tal como sais de tetraalquilamónio, ou sais de adição de ácido com amónia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos das fórmulas I e Ia que contêm um grupo básico, i. e. um grupo que pode estar protonado, pode estar presente nesses grupos, e pode ser utilizado de acordo com a invenção, por exemplo, na forma dos seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalenodissulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidos conhecidos pelo especialista na técnica. Se os compostos das fórmulas I e Ia tiverem simultaneamente grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas ou zwitteriões. Os sais dos compostos das fórmulas I e Ia podem ser obtidos por métodos correntes, os quais são conhecidos pelo especialista na técnica como, por exemplo, pôr em contacto o composto da fórmula I ou Ia com um ácido ou base orgânico ou 26 inorgânico num solvente ou diluente, ou por troca aniónica ou troca catiónica a partir de outro sal. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da fórmula I que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são directamente adequados para serem utilizados em fármacos mas que podem ser utilizados, por exemplo, como intermediários para reacções químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção inclui todos os solvatos dos compostos das fórmulas I e Ia, por exemplo hidratos ou produtos de adição com álcoois.
Numa forma de realização da presente invenção os grupos CH2 no grupo A dos compostos de fórmulas I e Ia não estão substituídos com substituintes R4. Se os grupos CH2 no grupo A não estão substituídos, o grupo bivalente -A- nas fórmulas I e Ia pode estar substituído com o grupo -Y'-CH2-CH2- em que Y' está ligado ao grupo Het nas fórmulas I e Ia, e Y' é escolhido de CH2, 0, S e NR11. De um modo particularmente preferido, o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de -CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2- e -O-CH2-CH2-, de um modo mais particularmente preferido de -CH2-CH2-CH2- e -0-CH2-CH2-, em que o átomo de azoto e o átomo de oxigénio estão ligados ao grupo Het. Numa forma de realização da presente invenção o grupo A é o grupo -O-CH2-CH2-em que o átomo de oxigénio está ligado ao grupo Het. 0 grupo Y é de um modo preferido escolhido de 0 e NR11 e de um modo mais preferido é 0.
Uma forma de realização da presente invenção refere-se à utilização de um composto da fórmula I, o qual é definido como indicado acima, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou 27 numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou num seu sal fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a estimulação da expressão da NO-sintase endotelial e para o tratamento de uma doença na qual é desejada uma tal estimulação, ou um aumento no nivel de NO, por exemplo um distúrbio cardiovascular, tais como aterosclerose, doença coronária ou insuficiência cardíaca ou quaisquer outras doenças aqui mencionadas acima ou abaixo. 0 grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido dos grupos heteroarileno piridinadiilo e tiazolediilo, i. e. os resíduos bivalentes de piridina e tiazole, os quais podem estar substituídos com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes. Numa forma de realização da invenção o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia é um grupo piridinadiilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes.
Numa forma de realização da presente invenção os grupos que representam o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia estão ligados aos grupos R3-X e A adjacentes através de quaisquer dois átomos de carbono endocíclicos. De um modo preferido um grupo piridinadiilo que representa Het está ligado aos grupos adjacentes através das posições 3 e 6 do anel de piridina, posições essas que também podem ser numeradas como posições 5 e 2, respectivamente, dependendo da ordem de precedência dos grupos ligados ao anel de piridina, em que cada dos grupos R -X e A pode estar presente em cada das posições. Isto é, no referido grupo piridinadiilo, o qual está ligado através das posições 3 e 6, o grupo R3-X pode estar presente na posição 3 e o grupo A na posição 6, bem como o grupo R3-X pode estar presente na posição 6 28 e ο grupo A na posição 3, e de um modo preferido o grupo R3-X está presente na posição 6 e o grupo A na posição 3.
De um modo preferido, um grupo tiazolediilo que representa Het está ligado aos grupos adjacentes através das posições 2 e 5 ou através das posições 2 e 4, de um modo particularmente preferido através das posições 2 e 4, em que cada dos grupos R3-X e A pode estar presente em cada das posições e de um modo preferido o grupo R3-X está presente na posição 4 e o grupo A na posição 2 .
Assim, os grupos Het preferidos incluem os grupos heteroaromáticos bivalentes representados nas fórmulas Illa a Ille seguintes, as quais representam formas de realização preferidas da unidade estrutural R3-X-Het-A- nos compostos das fórmulas I e Ia, e nas quais o grupo heteroaromático pode estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes. r3/
X
A
A
Illa lllb I llc
A— R—X
29
Os grupos Het ou grupos da fórmula II particularmente preferidos incluem os grupos heteroaromáticos bivalentes representados nas fórmulas Illb e Ille, especialmente o grupo representado na fórmula Illb, as quais representam formas de realização particularmente e especialmente preferidas da unidade estrutural R3-X-Het-A- nos compostos das fórmulas I e Ia.
Se o anel que pode ser formado pelos grupos R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém é um sistema de anel monocíclico, numa forma de realização da invenção este é saturado ou parcialmente insaturado. Mais especificamente, numa forma de realização este é saturado ou contém uma ou duas ligações duplas no anel, e noutra forma de realização este é saturado ou contém uma ligação dupla no anel, e numa outra forma de realização este é saturado. Se o referido anel é um sistema de anel biciclico, numa forma de realização o anel especifico do sistema de anel biciclico ao qual o grupo A está ligado é saturado ou é parcialmente insaturado, e numa forma de realização mais especifica este anel contém uma ou duas ligações duplas no anel das quais uma ligação dupla pode ser comum a ambos os anéis, e o segundo anel do sistema de anel biciclico é um anel saturado ou aromático, em particular um anel aromático tal como um anel benzeno. De um modo preferido, um anel monocíclico, formado pelos grupos R1 e R2 em conjunto com o N-CO que os contém, tem 4, 5, 6 ou 7 membros endocíclicos e um sistema de anel biciclico contém 9 ou 10 membros endocíclicos. O anel que pode ser formado pelos grupos R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO é de um modo preferido um sistema de anel monocíclico. Numa forma de realização da presente invenção, o anel que pode ser formado pelos grupos R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém pode conter, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, um outro membro hetero 30 endocíclico, i. e. um heteroátomo endocíclico ou grupo heteroátomo adicional, o qual é escolhido de N, NR12, 0, S, SO e S02 e de um modo preferido é escolhido de NR12, S, SO e S02 e de um modo mais preferido e escolhido de NR e S. Se o heterociclo formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém está substituído com um ou mais substituintes R idênticos ou diferentes, este está de um modo preferido substituído com um, dois, três, quatro ou cinco, de um modo mais preferido com um, dois, três ou quatro, de um modo particularmente preferido com um, dois ou três, de um modo mais particularmente preferido com um ou dois substituintes R8 idênticos ou diferentes nos átomos de carbono endocíclicos, além do grupo oxo representado nas fórmulas I e Ia e dos grupos oxo em átomos de enxofre endocíclicos e/ou grupos R12 que possam estar presentes em átomos de azoto endocíclicos.
Se R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO representado nas fórmulas I e Ia que os contém, formam um anel, numa forma de realização da invenção eles formam um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, por exemplo um anel monocíclico de 5 membros ou 6 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um grupo membro hetero endocíclico adicional escolhido de N, NR12, 0, S, SO e S02, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes. Os membros hetero endocíclicos adicionais que estão presentes num anel formado por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém são de um modo preferido escolhidos de NR12, 0 e S, de um modo mais preferido de NR12 e S. 0 grupo -N(R2)-C0-R1 nas fórmulas I e Ia que resulta se R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém formarem um anel, é de um modo mais preferido escolhido de 2-oxo-azetidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-l,2- 31 di-hidropiridin-l-ilo, 2-oxo-azepan-l-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, 2-oxo-l,2-di-hidropirimidin-l-ilo, 2-oxo-piperazin-l-ilo, 2-oxo- [1.3] diazepan-l-ilo, 2-oxo-[1,4]diazepan-l-ilo, 7-oxo- [1.4] diazepan-l-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazepan-3-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 3-oxo-[1,4]oxazepan-4-ilo, 5-oxo-[1,4]oxazepan-4-ilo, 2-oxo-tiazolidin-3-ilo, 2-oxo-[1,3]tiazinan-3-ilo, 3-oxo-tiomorfolin-4-ilo, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-[1,4]tiazin-4-ilo, 2-oxo-[1,3]tiazepan-3-ilo, 3-oxo-[1,4]tiazepan-4-ilo e 5-oxo-[ 1,4]tiazepan-4-ilo, í. e. dos grupos representados nas fórmulas seguintes
32
nas quais a ligação através da qual o grupo está ligado ao grupo A está representada por um linha que começa num átomo de azoto endociclico, e o qual em parte também pode ser nomeado de modo diferente quanto à indicação da saturação, por exemplo como 3- oxo-2,3-di-hidro-[1,4]tiazin-4-ilo no caso de grupo 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-[1, 4]tiazin-4-ilo. De um modo particularmente preferido o grupo que resulta se R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém formarem um anel, é escolhido de 2-oxo-azetidin-l-ilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-l,2-di-hidropiridin-l-ilo, 2-oxo-azepan-l-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, 2-oxo-[1,3]diazepan-l-ilo, 2-oxo-tiazolidin-3-ilo, 3-oxo-tiomorfolin- 4- ilo, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-[1,4]tiazin-4-ilo, i. e. dos grupos representados nas fórmulas seguintes.
33
Todos os anéis especificados formados por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém podem estar substituídos em átomos de carbono com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes e/ou podem ter num átomo de azoto endocíclico, que não está ligado ao grupo A, um grupo R12 e/ou podem ter num átomo de enxofre endocíclico um ou dois grupos oxo, para dar um grupo substituído como indicado acima. Como exemplos de tais grupos que estão substituídos com um grupo oxo num átomo de carbono ou com um ou dois grupos oxo num átomo de enxofre, e que podem representar o grupo -N(R2)-CO-R1 nas fórmulas I e Ia e nos quais a ligação através da qual o grupo está ligado ao grupo A está representada por um linha que começa num átomo de azoto endocíclico, podem ser mencionados os grupos 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-l-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo, 2,6-dioxo-hexa-hidropirimidin-l-ilo, 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilo, 1,3-dioxo-tiomorfolin-4-ilo e 1,1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ilo, i. e. grupos das fórmulas seguintes, 34
os quais podem estar substituídos adicionalmente nos átomos de carbono com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes e/ou pode ter num átomo de azoto endocíclico, que não está ligado ao grupo A, um grupo R12, e os quais, como todos os grupos adequados nos compostos de fórmulas I e Ia, podem estar presentes em formas tautoméricas, por exemplo como um grupo 2,5-di-hidroxipirrol-l-ilo no caso do grupo 2,5-dioxo- pirrolidin-l-ilo, como um grupo 2,5-di-hidroxiimidazol-l-ilo no caso do grupo 2,5-dioxo-imidazolidin-l-ilo, ou como um grupo 5-hidroxi-l,l-dioxo-2,3-di-hidro-[1,4]tiazin-4-ilo no caso do grupo 1,1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ilo.
Se R1 e R2 não formam um anel em conjunto com o grupo N-CO que os contém, estes são de um modo preferido escolhidos independentemente um do outro de alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, de um modo mais preferido de alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7)-, fenilo, fenil-CH2-, heteroarilo e heteroaril-CH2-, de um modo particularmente preferido de alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7)-, fenil- e heteroaril- e, em cada caso, R2 35 pode além disso ser hidrogénio, em que os grupos alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo-(C3-C7) podem estar ambos substituídos com um ou mais substituintes R6 idênticos ou diferentes, e os grupos fenilo e heteroarilo podem estar ambos substituídos com um ou mais substituintes R7 idênticos ou diferentes. Se R1 e R2 não formam um anel em conjunto com o grupo N-CO que os contém, numa forma de realização da presente invenção, R2 é hidrogénio e R1 é definido como indicado. Se R2 é um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo, de um modo preferido o átomo de azoto que contém R2 não está em conjugação com uma ligação dupla ou ligação tripla, i. e., de um modo preferido o átomo de azoto que contém R2 não está directamente ligado a um átomo de carbono num grupo alcenilo ou grupo alcinilo que faz parte de uma ligação dupla ou ligação tripla.
Nos compostos da fórmula Ia, os grupos R1 e R2 são de um modo preferido escolhidos independentemente um do outro de alquilo-(C1-C6) , alcenilo-(C3-C6) , alcinilo-(C3-C6) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, e R2 pode além disso ser hidrogénio, em que os grupos alquilo-(Ci-Cô) , cicloalquilo-(C3-C7) , alcenilo-(C3-C6) e alcinilo- (C3-C6) podem estar todos substituídos com um ou mais substituintes R6 idênticos ou diferentes, e os grupos CnH2n podem estar todos substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e alquilo-(C1-C4) , e todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes R7 idênticos ou diferentes, ou R e R , em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um ou dois membros hetero endocíclicos ou grupos de heteroátomos adicionais 36 escolhidos de N, NR12, 0, S, SO e SO2 os quais podem ser idênticos ou diferentes, com a condição de que dois membros endociclicos da série 0, S, SO e SO2 não podem estar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R e R e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes.
De um modo particularmente preferido, nos compostos da fórmula Ia os grupos R1 e R2 são escolhidos de alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, e R2 pode além disso ser hidrogénio, em que os grupos alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo-(C3-C7) podem estar ambos substituídos com um ou mais substituintes R6 idênticos ou diferentes, e todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes R7 idênticos ou diferentes, ou R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de N, NR12, 0, S, SO e S02, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes.
Nos compostos da formula I os grupos R e R , em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam de um modo preferido um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de N, NR12, 0, S, SO e SO2, em que 0 anel formado por R1 e R2 e 0 grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes. 37
Numa forma de realização da presente invenção, os grupos R1 e R2 nos compostos de fórmulas I e Ia, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um ou dois membros hetero endocíclicos adicionais escolhidos de N, NR12, O, S, SO e SO2 os quais podem ser idênticos ou diferentes, com a condição de que dois membros endociclicos da série O, S, SO e SO2 não podem estar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes, e em que as caracteristicas preferidas desta forma de realização são aquelas delineadas acima. Por exemplo, numa característica preferida desta forma de realização o anel formado por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém é um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, por exemplo um anel de 5 membros ou 6 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional, o qual é de um modo preferido escolhido de NR12, O e S, de um modo mais preferido de NR12 e S, e o qual pode estar substituído, por exemplo, com um grupo oxo num átomo de carbono. Numa forma de realização da presente invenção o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém não contém um membro hetero endocíclico adicional além do átomo de azoto que faz parte do grupo N-CO, em que nesta forma de realização o anel também pode estar substituído como indicado.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R3 é de um modo preferido escolhido de fenilo, naftalenilo e heteroarilo, os quais podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , 38 alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil- (C1-C4) -amino, di(alquil- (C1-C4) )amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, (alquil- (C1-C4) ) -S02NH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NS02- e alquil- (C1-C4) -S02- e, de um modo mais preferido por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4), alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(Ci-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil- (C1-C4)-amino, di(alquil- (C1-C4) )amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- e alquil-(C1-C4) -S02-. De um modo particularmente preferido, o grupo R3 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de fenilo, naftalenilo e heteroarilo, e de um modo preferido é um grupo fenilo ou grupo heteroarilo e de um modo mais preferido é um grupo fenilo, grupos esses que podem estar todos substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , alquiloxi- (C1-C4) -alquil- (Ci—C2) -, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4) -amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-. Um o grupo heteroarilo que representa R e de um modo preferido escolhido de piridinilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo e pirimidinilo, de um modo mais preferido de piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e tiofenilo, e é tiofenilo numa forma 39 de realização da invenção, grupos esses que podem estar todos substituídos como indicado. De um modo preferido os substituintes opcionais no grupo R3 são escolhidos de halogéneo, alquilo-(Ci-C4) , alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, e CF3, de um modo mais preferido de halogéneo e alquilo-(C1-C4) .
De um modo particularmente preferido R3 é um grupo fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e CF3. De um modo especialmente preferido, R3 é um grupo fenilo, o qual está substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de átomos de halogéneo e grupos alquilo-(C1-C4) , em particular de átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metilo e grupos etilo. Um grupo fenilo que representa R3 é de um modo preferido um grupo fenilo substituído. Num grupo R3 substituído o número de substituintes é de um modo preferido um, dois, três, quatro ou cinco, de um modo mais preferido um, dois, três ou quatro, de um modo particularmente preferido um, dois ou três, de um modo mais particularmente preferido um ou dois. Numa forma de realização da presente invenção, o grupo R3 é um grupo carbociclico, í. e. um grupo fenilo ou um grupo naftalenilo, e noutra forma de realização da invenção o grupo R3 é um grupo monocíclico, i. e. um grupo fenilo ou um grupo heteroarilo monocíclico, por exemplo um grupo tienilo, e noutra forma de realização da invenção R3 é um grupo fenilo, um grupo naftalenilo ou um grupo heteroarilo monocíclico, por exemplo um grupo tienilo, em que todos estes grupos podem estar substituídos como indicado. Numa forma de realização da presente invenção, o grupo R3 nos compostos da fórmula Ia é escolhido de fenilo, naftalenilo e heteroarilo, os quais podem estar substituídos com um ou mais substituintes 40 idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , alquiloxi-(Ci-C6)-alquil-(Ci-C6)OH, alquiloxilo-(Ci-C6) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C3) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Ci-C6) -mercapto, NH2, alquil- (Ci-C6) -amino, di(alquil- (Ci-Cô) )amino, (alquil- (Ci-C6))-CONH-, di (alquil- (Ci-Cõ) ) aminocarbonil-, (alquil- (Ci-Cg) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (Ci-Cg) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, (alquil-(Ci-Cg) )NHS02-, di (alquil-(Ci-Cg) ) NS02-, H2NS02- e alquil-(Ci-Cg)-S02-.
Nos compostos da fórmula Ia, o grupo R4 é de um modo preferido escolhido de alquilo-(C1-C4) e flúor. De um modo particularmente preferido, o grupo R4 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de metilo e flúor, e de um modo especialmente preferido R4 é flúor. 0 número total de substituintes R4 num grupo A substituído, que em geral podem ser um, dois, três, quatro, cinco ou seis, é de um modo preferido um, dois, três ou quatro, de um modo mais preferido um ou dois.
Nos compostos da fórmula Ia, o grupo R5 é de um modo preferido escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di(alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (Ci-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-. De um modo particularmente preferido o grupo R5 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci~C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais 41 alquil- (C1-C4) - átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, amino, di(alquil-(C1-C4) )amino, (alquil-(C1-C4) ) -CONH-, CONH2, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-, de um modo mais particularmente preferido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e CF3. De um modo especialmente preferido, o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor, cloro, metilo e CF3, em particular flúor, cloro e metilo, por exemplo substituintes flúor, e de um modo mais especialmente preferido o grupo Het está não substituído. 0 número de subst ituintes R5, que estão presentes num grupo Het substituído é, de um modo preferido um, dois, três ou quatro, de um modo mais preferido um, dois ou três, de um modo particularmente preferido um ou dois, de um modo mais particularmente preferido um.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R6 é de um modo preferido escolhido de flúor, OH, oxo, alquiloxilo-(C1-C4), alquil- (C1-C4) -mercapto, di(alquil- (C1-C4) )amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN e CF3. De um modo particularmente preferido, o grupo R6 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de flúor, alquiloxilo-(Ci-C4) , di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (Ci-C4) ) -CONH-, di(alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH e CF3, de um modo mais particularmente preferido de flúor, (alquiloxi-(C1-C4))carbonil- e COOH, de um modo especialmente preferido de (alquiloxi-(C1-C4))carbonil- e COOH. 0 número de substituintes R6 é de um modo preferido um, dois ou três, de um modo mais preferido um ou dois, de um modo particularmente preferido um. 42
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R7 é de um modo preferido escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil- (C1-C4) -amino, di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- e alquil-(C1-C4)-S02-. De um modo particularmente preferido, o grupo R nos compostos das formulas I e Ia é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, NH2, alquil-(C1-C4) -amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) )-CONH-, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-, de um modo mais particularmente preferido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, ( alquil-(C1-C4) )-CONH- e CF3, de um modo especialmente preferido de flúor, cloro, metilo, NH2 e CF3. 0 número de substituintes R7 é de um modo preferido um, dois, três ou quatro, de um modo mais preferido um, dois ou três, de um modo particularmente preferido um ou dois, de um modo mais particularmente preferido um.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R e de um modo preferido escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)OH, oxo, alquiloxilo- (C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou 43 mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil- (C1-C4) -amino, di (alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di(alquil-(C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil-(C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NS02-e alquil-(C1-C4)-S02-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) . De um modo particularmente preferido, o grupo R nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)-, OH, oxo, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(Ci-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4) )amino, (alquil-(C1-C4) ) -CONH-, di(alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, CONH2, CN e CF3, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) . De um modo mais particularmente preferido o grupo R8 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil- (Ci-C2) -, oxo, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(Ci-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-e CF3, de um modo especialmente preferido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , oxo, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, e CF3, de um modo mais especialmente preferido de halogéneo, alquilo-(C1-C4), oxo e 44 CF3. Os substituintes R8 que estão presentes num anel não aromático do heterociclo formado por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém, em particular no anel que contém o referido grupo N-CO, por exemplo num heterociclo monociclico não aromático formado por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO, são de um modo preferido escolhidos de alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, f enil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)-, OH, oxo, NH2, alquil-(C1-C4) -amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino e (alquil-(C1-C4) ) -CONH-, de um modo mais preferido de alquilo- (C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n- e oxo, de um modo particularmente preferido de alquilo-(C1-C4) e oxo, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) . 0 número de substituintes R8 é de um modo preferido um, dois, três, quatro ou cinco, de um modo mais preferido um, dois, três ou quatro, de um modo particularmente preferido um, dois ou três, de um modo mais particularmente preferido um ou dois.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R11 é de um modo preferido escolhido de hidrogénio, alquilo- (C1-C4) e (alquil-(C i-C4) ) -C0-. De um modo particularmente preferido 0 grupo R11 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de hidrogénio e alquilo-(Ci- -c4), de um modo mais particularmente preferido de hidrogénio e metilo. De um modo especialmente preferido R11 é hidrogénio
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R12 é de um modo preferido escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-f 45 (alquil- (C1-C4) ) -CO-, cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-C0-, f enil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n~C0-, (alquil-(C1-C4) )-0-C0- e fenil-CnH2n-0-CO-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(Ci~C4) , CF3 e alquiloxilo- (C1-C4) . De um modo particularmente preferido o grupo R12 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de hidrogénio, alquilo- (C1-C4) , cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-, (alquil- (C1-C4) ) -CO-, cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-CO-, (alquil-(C1-C4) ) -0-C0- e fenil-CnH2n-0-C0-, de um modo mais particularmente preferido de hidrogénio, alquilo- (C1-C4) , cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-, (alquil- (C1-C4) ) -CO-, cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-CO- e (alquil-(C1-C4) ) -0-C0-, de um modo especialmente preferido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, de um modo mais especialmente preferido de hidrogénio e alquilo-(C1-C4) . Numa forma de realizaçao da presente invenção o grupo R e hidrogénio.
Nos compostos das fórmulas I e Ia o grupo R13 é de um modo preferido escolhido de hidrogénio e alquilo- (C1-C4) e de um modo mais preferido de hidrogénio e metilo. De um modo particularmente preferido R13 é hidrogénio.
Nos compostos da fórmula Ia um grupo heteroarilo é de um modo preferido um grupo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros o qual contém um, dois ou três membros hetero endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, 0 e S. De um modo particularmente preferido um grupo heteroarilo nos compostos das fórmulas I e Ia é um grupo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros o qual contém um ou dois membros hetero endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, 0 e S. 46
Nos compostos da fórmula Ia o número n é de um modo preferido 0, 1 ou 2, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes. De um modo particularmente preferido o número n nos compostos das fórmulas I e Ia é 0 ou 1, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes. Um exemplo do grupo fenil-CnH2n- em que o número n é 1 é o grupo benzilo (= fenil-CH2-) .
Em formas de realização preferidas da presente invenção um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmulas I e Ia podem ter, independentemente uns dos outros, qualquer das definições preferidas dos grupos especificados acima ou qualquer ou alguma das denotações especificas que estão compreendidas pelas definições dos grupos e especificadas acima, sendo todas as associações de definições preferidas e/ou denotações especificas um objecto da presente invenção. Também em relação a todas as formas de realização preferidas a invenção inclui os compostos das fórmulas I e Ia em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em todas as proporções, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, bem como as suas formas tautoméricas.
Por exemplo, uma tal forma de realização da presente invenção refere-se a compostos da fórmula Ia nos quais simultaneamente A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que todos os grupos CH2 podem estar substituidos com um ou mais substituintes R4 idênticos ou diferentes, e em que Y é escolhido de O, Se NR11 e Y está ligado ao grupo Het; 47
Het é escolhido de piridinadiilo e tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R e R sao escolhidos independentemente um do outro de alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-f fenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, e R2 pode além disso ser hidrogénio, em que os grupos alquilo-(C1-C4) e cicloalquilo-(C3-C7) podem estar ambos substituídos com um ou mais substituintes R6 idênticos ou diferentes, e todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes R7 idênticos ou diferentes, ou R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um heterociclo monociclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de N, NR12, 0, S, S0 e SO2, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(Ci-C2)-, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil- (C1-C4) lamino, C0NH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-; R4 é escolhido de metilo e flúor; 48 R5 é escolhido de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) )-CONH-, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-; R6 é escolhido de flúor, alquiloxilo-(C1-C4), di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di(alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH e CF3; R7 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(Ci—C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(Ci-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) )-CONH-, CONH2, CN, CF3 e alquil- (C1-C4) -S02-; R8 é escolhido de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)-, OH, oxo, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(Ci~C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, alquil-(C1-C4) -amino, di(alquil-(C1-C4))amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(C1-C4) ) carbonil-, CONH2, CN e CF3, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; 49 R11 é escolhido de H e alquilo-(C1-C4) ; R12 é escolhido de H, alquilo- (C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, (alquil-(C1-C4) ) -C0-, cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-CO- e (alquil- (C1-C4) ) -0-C0-; R13 é escolhido de hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; heteroarilo é um grupo monociclico aromático de 5 membros ou 6 membros contendo um ou dois membros hetero endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, 0 e S; n é 0 ou 1, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Outra tal forma de realização da presente invenção refere-se a compostos das fórmulas I e Ia nos quais simultaneamente A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que todos os grupos CH2 podem estar substituídos com um ou mais substituintes R4 idênticos ou diferentes, e em que Y é escolhido de 0, Se NR11 e Y está ligado ao grupo Het;
Het é escolhido de piridinadiilo e tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; 50 X é uma ligação directa; R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um heterociclo monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de N, NR12, 0, S, SO e SO2, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)-, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; R4 é escolhido de metilo e flúor; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, NH2, alquil-(C1-C4) -amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) )-CONH-, C0NH2, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-; R8 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , fenil-CnH2n_í heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)-, OH, oxo, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4))amino, 51 (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(C1-C4) ) carbonil-, CONH2, CN e CF3, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; R11 é escolhido de H e alquilo-(C1-C4) ; R12 é escolhido de H, alquilo- (C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-, (alquil- (C1-C4) ) -C0-, cicloalquil-(C3-C7) -CnH2n-CO- e (alquil- (C1-C4) ) -0-C0-; R13 é escolhido de hidrogénio e alquilo-(C1-C4) ; heteroarilo é um grupo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros contendo um ou dois membros hetero endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, 0 e S; n é 0 ou 1, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Outra tal forma de realização da presente invenção refere-se a compostos das fórmulas I e Ia nos quais simultaneamente A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que Y é escolhido de 0 e NH e em que Y está ligado ao grupo Het; 52
Het é escolhido de piridinadiilo e tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um heterociclo monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros o qual, além do átomo de azoto que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de NR12, 0 e S, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)-, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(Ci-C2)OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) )-CONH-, CONH2, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-; R8 é escolhido de alquilo-(C1-C4) e oxo; R12 é escolhido de H e alquil- (C1-C4)-; 53 em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Outra forma de realização desse tipo da presente invenção refere-se a compostos das fórmulas I e Ia nos quais simultaneamente A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que Y é escolhido de 0 e NH e Y está ligado ao grupo Het;
Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R e R , em conjunto com o grupo N-CO que os contem, formam um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de NR12, 0 e S, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)-, alquiloxilo- (C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-; 54 R5 é escolhido de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) )-CONH-, CONH2, CF3 e alquil-(0χ-04)-S02-; R8 é escolhido de alquilo-(C1-C4) e oxo; R12 é escolhido de H e alquil-(C1-C4)-; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável; em que nesta forma de realização o grupo Het é de um modo preferido um grupo piridinadiilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes.
Como em qualquer forma de realização da invenção, nas formas de realização anteriores, as quais contêm definições exemplificativas de compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter qualquer das suas definições preferidas especificadas acima ou qualquer ou alguma das denotações específicas que estão compreendidas pelas suas definições e estão especificadas acima.
Uma outra forma de realização da presente invenção refere-se a qualquer dos compostos particulares das fórmulas I e Ia que são aqui especificamente divulgados, incluindo os compostos de todos os exemplos descritos abaixo, na forma do respectivo composto livre bem como na forma dos seus sais fisiologicamente aceitáveis em geral e, se é aqui divulgado um sal específico, na 55 forma desse sal específico, bem como a todas as formas tautoméricas dos compostos livres e os seus sais, se existirem formas tautoméricas. I. e., esta forma de realização abrange os sais fisiologicamente aceitáveis em geral de qualquer dos compostos particulares aqui especificamente divulgados, independentemente de o composto ser especificamente divulgado como o composto livre ou como um sal específico. Por exemplo, no que se refere ao composto 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona, o qual é especificamente divulgado como o composto livre, são objectos da presente invenção os "l-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona" e "1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona ou um seu sal f isiologicamente aceitável". No que se refere ao composto 4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, o qual é especificamente divulgado como o seu sal de ácido trifluoroacético, são objectos da presente invenção os "4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona", "4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona ou um seu sal fisiologicamente aceitável" e "sal do ácido trifluoroacético de 4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona". Assim, um objecto da presente invenção é um composto escolhido de todos os compostos particulares que são aqui especificamente divulgados, independentemente de estes serem divulgados como o composto livre ou como um sal específico, incluindo os compostos 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-lH-piridin-2-ona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, 4-(3-(6-(2-clorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 56 4-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-4-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-l-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-diona, 3-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin- diona, l-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-diona, 3- (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-diona, l-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin- l-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin- l-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin- 4- (3-(6-(2-fluorofenil)piridin-ona, 3-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-diona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin- 3- (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-diona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin- 4- (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-ona, l-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-l-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-l-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-diona, 3-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2 diona, -il)propil)tiomorfolin-3-ona, -il)propil)tiomorfolin-3-ona, -il)propil)pirrolidina-2,5- -il)propil)tiazolidina-2,4- -il)propil)pirrolidin-2-ona, -il)propil)pirrolidina-2,5- -il)propil)imidazolidina-2,4- -il)propil)azetidin-2-ona, -il)propil)piperidin-2-ona, -il)propil)azepan-2-ona, -il)propil)-4H-[l,4]tiazin-3- -il)propil)imidazolidina-2,4- -il)propil)piperidina-2,6-diona, -il)propil)tiazolidina-2, 4- -il)propil)azetidin-2-ona, -il)propil)-lH-piridin-2-ona, -il)propil)-4H-[1,4]tiazin-3- -iloxi)etil)piperidin-2-ona, -iloxi)etil)azetidin-2-ona, -iloxi)etil)pirrolidina-2,5- ilamino)etil)imidazolidina-2, 4- 57 3-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, 1-(2-(5-(2-fluorofenil)piridin-2-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona, 1-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrole-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- (2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)-lH-piridin-2-ona, 1-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidaz olidin-2-ona 3-(2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, 3-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, 3-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)oxazolidin-2-ona, 1-(2-(6-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina 2.5- diona, 1-(2-(6-(6-fluoropiridin-3-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-metiltiofen-2-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(3,4,5-trifluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(3-trifluorometoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2-trifluorometoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(piridin-3-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 58 1-(2-(6-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2,3-diclorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-cianofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3-cianofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(naftalen-2-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(naftalen-l-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3-acetilaminofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(3,5-diclorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(3,4-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3,5-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-terc-butilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 59 l-(2-(6-(4-etoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5- diona, 1-(2-(6-(2-fluoropiridin-3-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-dimetilaminofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(3-cloropiridin-4-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(5-cianotiofen-2-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1- (2-(6-(pirimidin-5-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, ácido 4-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3- il)propilcarbamoil)butírico, 2- (2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)isoindole-1,3-diona, 1-(2-(5-(1-metil-lH-benzoimidazol-2-il)piridin-2-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona, N-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)acetamida, 2 - (2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)isoindole-1,3-diona, 4-cloro-N-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)benzamida, 60 (2-( 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)amida do ácido 4- aminofurazano-3-carboxílico, N-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)isonicotinamida, N-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)acetamida, N-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)benzamida, (2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)amida do ácido ciclopropanocarboxilico, 1-(2-(6-(quinolin-8-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-metilsulfonilaminofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, e 1-(2-(6-(3-metilsulfonilaminofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Um outro objecto da presente invenção são processos de preparação, através dos quais podem ser obtidos os compostos das fórmulas I e Ia ou os seus sais. Existem várias formas de preparar os compostos ligando em conjunto unidades estruturais adequadas. De acordo com um dos processos, através do qual podem ser sintetizados compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A denota -Y-CH2-CH2-, i. e. compostos da fórmula Ib na qual os grupos Het, X, Y, R1, R2 e R3 são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia, um composto da fórmula IV e um composto da fórmula V são ligados numa reacção de alquilação corrente. 61
Nos compostos das fórmulas IV e V os grupos Het, X, Y, R1, R2 e R3 são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos desejados. Os compostos das fórmulas IV e V também podem ser utilizados na forma de sais. 0 grupo L1 nos compostos da fórmula V é um grupo de saida que é nucleofilicamente substituível pelo grupo amino, grupo hidroxilo ou grupo mercapto que representa o grupo -Y-H nos compostos da fórmula IV. São exemplos de grupos de saída L1 adequados o halogéneo, em particular cloro e bromo, e os grupos arilsulfoniloxilo e grupos alquilsulfoniloxilo tais como benzenossulfoniloxilo, toluenossulfoniloxilo, nitrobenzenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo e trifluorometanossulfoniloxilo. Quando são utilizados compostos da fórmula V que contêm tais grupos de saída L1, para ligar o ácido da fórmula ΐ/-Η libertado e/ou melhorar a nucleofilicidade do composto da fórmula IV na reacção de alquilação, é frequentemente vantajoso utilizar uma base adequada tal como uma 62 amina, por exemplo uma amina terciária como trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, um sal de amida, por exemplo amida de sódio ou diisopropilamida de litio, um composto organometálico, por exemplo um composto de organolítio como n-butil-litio, um hidreto de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo hidreto de litio, hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso ou hidróxido de amónio quaternário, por exemplo hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de benziltrimetilamónio, um alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, ou outro composto básico de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo um carbonato como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, um hidrogenocarbonato como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, ou outro sal básico, ou uma mistura de duas ou mais bases. A base pode ser utilizada antes de ser realizada a reacção de alquilação efectiva para converter o composto da fórmula IV no seu sal correspondente. A reacção dos compostos das fórmulas IV e V é geralmente realizada num solvente inerte, o qual pode ser prótico ou aprótico e aquoso ou não aquoso, tais como um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorado, por exemplo n-heptano, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, um éter, por exemplo éter dietilico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano (= DME), tetra-hidrofurano (= THF), dioxano, um éster, por exemplo acetato de etilo, acetato de butilo, uma amida, por exemplo N,N-dimetilformamida (= DMF) , N-metilpirrolidin-2-ona (= NMP), um nitrilo, por exemplo acetonitrilo, um álcool, por exemplo metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, ou outro solvente, por exemplo água, 63 piridina, dimetilsulfóxido (= DMSO), ou uma mistura de dois ou mais solventes, incluindo uma mistura de água e um solvente orgânico o qual é miscivel ou imiscivel com água. A reacção dos compostos das fórmulas IV e V pode ser realizada numa grande gama de temperaturas. Geralmente é vantajoso realizar a reacção a temperaturas desde cerca de -20 °C até cerca do ponto de ebulição do solvente utilizado, de um modo preferido desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C. Como é habitual, as condições detalhadas de uma preparação específica, incluindo o solvente, a base, a temperatura, a ordem de adição, as proporções molares e outros parâmetros, são rotineiramente escolhidos pelos especialistas na técnica face às características dos compostos de partida e do composto alvo.
Além de halogéneo ou um grupo sulfoniloxilo, o grupo de saída L1 também pode ser, por exemplo, um grupo hidroxilo e a ligação dos compostos das fórmulas IV e V ser efectuada sob as condições da reacção de Mitsunobu. Numa tal reacção um composto de hidroxilo é activado por reacção com um éster de ácido azodicarboxílico como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) ou azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) e um fosfano como trifenilfosfano ou tributilfosfano, e torna-se susceptível a substituição nucleófila. A reacção pode ser geralmente realizada sob condições suaves num solvente aprótico como um éter, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, a temperaturas desde cerca de 0o C até cerca da temperatura ambiente. Detalhes sobre a reacção de Mitsunobu são dados, por exemplo, em Mitsunobu, Synthesis (1981) 1.
Em vez de fazer reagir o composto da fórmula IV com o composto da fórmula V e desse modo introduzir simultaneamente o grupo -CH2-CH2- e o grupo -N (R2)-CO-R1, estes dois grupos também 64 podem ser introduzidos por passos fazendo reagir em primeiro lugar um composto da fórmula IV com um composto da fórmula VI e em seguida fazer reagir o composto da fórmula VII obtido, ou um composto gerado a partir do composto da fórmula VII, com um composto da fórmula VIII. Nos compostos das fórmulas IV, VI, VII e VIII, os grupos Het, X, Y, R1, R2, R3 e L1 são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia e nos compostos da fórmula V e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos desejados. Os compostos das fórmulas IV, VI e VII também podem ser utilizados na forma de sais. 0 grupo L2 nos compostos das fórmulas VI e VII pode ser um grupo de saída nucleofilicamente substituível como o grupo L1 e ser definido como o grupo L1 no composto da fórmula V, e ser idêntico ou diferente de L1. Se L2 é um grupo de saida, a formação do produto da fórmula VII desejado na reacção dos compostos das fórmulas IV e VI pode ser conseguida utilizando condições reaccionais adequadas, por exemplo utilizando um excesso do composto da fórmula VI, ou utilizando um composto da fórmula VI que contém dois grupos de saída L e L de reactividade diferente. 0 grupo L2 no composto da fórmula VI, em vez de ser um grupo de saida, também pode ser uma forma protegida de um grupo de saída ou um precursor de um grupo de saída que é convertido num grupo de saída no composto da fórmula VII. Por exemplo, 2 o grupo L no composto da fórmula VI pode ser um grupo hidroxilo, ou o grupo L2 no composto da fórmula VI pode ser um grupo hidroxilo esterificado ou eterificado o qual é convertido num grupo hidroxilo no composto da fórmula VII, e o grupo hidroxilo que representa o grupo L no composto da fórmula VII obtido pode ser convertido num átomo de halogéneo ou num grupo sulfoniloxilo, por exemplo um átomo de bromo por tratamento com brometo de hidrogénio ou tribrometo de 65 fósforo ou um grupo metanossulfoniloxilo por tratamento com cloreto de metanossulfonilo. Tais conversões podem ser realizadas sob condições correntes conhecidas pelo especialista. Outro exemplo de um tal composto da fórmula VI é um éster de ácido acético substituído com halogéneo na posição 2, por exemplo um éster de alquilo-(C1-C4) do ácido 2-bromoacético. Após alquilação do composto da fórmula IV com um tal éster para dar um composto da fórmula VII na qual a unidade -CH2-CH2-L2 é substituída por uma unidade -Cth-CO-O-alquilo- (C1-C4) , o grupo éster pode ser reduzido a um grupo hidroxilo, por exemplo com um agente de redução de hidreto complexo tal como boro-hidreto de lítio, para dar um composto da fórmula VII na qual L e hidroxilo, o qual pode ser em seguida convertido num composto da fórmula VII na qual L2 é, por exemplo, metanossulfoniloxilo. Todas as explicações acima sobre a reacção dos compostos das fórmulas IV e V, por exemplo em relação às bases que podem ser adicionadas, aplicam-se em conformidade às reacções dos compostos das fórmulas IV e VI e à reacção dos compostos das fórmulas VII e VIII.
Em vez de introduzir o grupo Y por meio do mesmo composto de partida que introduz a unidade R3-X-Het-, o grupo Y também pode ser introduzido por meio do composto de partida que introduz a unidade -N(R2)-CO-R1 e um composto da fórmula Ib preparado por reacção de compostos das fórmulas IX e X adequados. 66
Het
IX
Nos compostos das fórmulas IX e X os grupos Het, X, Y, R1, R2 e R3 são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos desejados. 0 grupo L3 nos compostos da fórmula IX é um grupo de saida o qual pode ser substituído pelo grupo Y numa reacção de substituição nucleófila aromática. Exemplos de grupos de saida L3 num composto da fórmula IX que podem sofrer uma reacção desse tipo são halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, e grupos sulfoniloxilo tal como trifluorometanossulfoniloxilo. Os compostos das fórmulas IX e X também podem ser utilizados na forma de sais. Todas as explicações acima sobre a reacção dos compostos das fórmulas IV e V, por exemplo em relação às bases que podem ser adicionadas, aplicam-se em conformidade à reacção dos compostos das fórmulas IX e X.
Os compostos de partida das fórmulas IV, V, VI, VIII, IX e X, bem como outros compostos de partida para a preparação dos compostos da invenção aqui discutidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo, ou de modo análogo, a processos que são descritos na literatura e familiares pelo especialista na técnica. 67
Os compostos da fórmula IV e IX nas quais o grupo X é uma ligação directa podem ser obtidos numa reacção de acoplamento de Suzuki catalisada por metal de transição a partir de um composto heteroaromático substituído com halogéneo compreendendo o grupo Het e um derivado de ácido borónico. Os compostos das fórmulas V e X podem ser obtidos por acilação de aminas das fórmulas L1-CH2-CH2-N (R2)-H e H-Y-CH2-CH2-N (R2)-H ou alquilação de amidas da fórmula VIII e, opcionalmente, modificação de um grupo de uma forma desejada, por exemplo conversão de um grupo hidroxilo que representa o grupo H-Y- num átomo de halogéneo ou um grupo sulf oniloxilo que representa o grupo L1, tal como um átomo de bromo por tratamento com brometo de hidrogénio ou tribrometo de fósforo ou um grupo metanossulfoniloxilo por tratamento com cloreto de metanossulfonilo sob condições correntes (cf., por exemplo, a preparação de éster 2-(2,5-dioxopirrolidin-l-il)etílico do ácido metanossulfónico a partir de cloreto de metanossulfonilo e 1-(2-hidroxietil)pirrolidina-2,5-diona descrita no documento WO 2004/089903). Os compostos da fórmula VIII podem ser obtidos por acilação de aminas da fórmula R2-NH2 ou, no caso de R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém formarem um anel, a partir de compostos de partida bifuncionais adequados tal como, por exemplo, por ciclização de ácidos carboxílicos substituídos com amino ou por conversão de ácidos dicarboxílicos em imidas.
Os compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A denota -CH2-CH2-CH2-, i. e. compostos da fórmula Ic na qual o número p é 1 e todos os outros grupos são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia, podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula IX com uma amida da fórmula XI ou XIII, a qual compreende uma unidade alcenilo ou alcinilo terminal, respectivamente, no substituinte insaturado no átomo de azoto 68 para dar um intermediário da fórmula XII ou XIV que pode ser em seguida convertido num composto da fórmula Ic por hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de um catalisador de paládio.
Nos compostos das fórmulas IX e XI a XIV os grupos Het, X, R1, R2 e R3 são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos desejados. 0 número p nos compostos das fórmulas XI a XIV é 1. Como os grupos -CH2-CH2-CH2-que representam o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia, o grupo alcenilo e alcinilo nos compostos das fórmulas XI a XIV pode estar opcionalmente substituído com substituintes adequados, por exemplo substituintes alquilo. 0 grupo L nos compostos da fórmula IX é um grupo de saida tal como halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxilo, por 69 exemplo trifluorometanossulfoniloxilo, como explicado acima. A reacção de um composto da fórmula IX com um composto da fórmula XI ou XIII é realizada nas condições da reacção de Heck e reacção de Sonogashira bem conhecidas, respectivamente, na presença de um catalisador de metal de transição tal como um catalisador de paládio e, no caso da reacção de Sonogashira, de um co-catalisador de cobre tal como iodeto de cobre (cf. de Meijere et al. , Angew. Chem. Int. Ed. 33 (1994) 2379).
Um outro processo para a preparação de compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A denota -CH2-CH2-CH2-, i. e. compostos da fórmula Ic na qual o número p é 1 e os outros grupos são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia, começa de aldeídos heteroaromáticos da fórmula XV na qual a cadeia de carbono pode ser alongada para dar os compostos de ^CHO R Het
3/Xv /X /(CH.)-OH R3/ XHet ^ XVI
XV
XVII
VIII
Ic N R1 R2 hidroxialquilo da fórmula XVI os quais, após conversão do grupo hidroxilo num grupo de saida para dar os compostos da fórmula XVII, podem ser utilizados para a alquilação de compostos da fórmula VIII para dar os compostos da fórmula Ic.
Nos compostos das fórmulas VIII e XV a XVII os grupos Het, X, R1, R2 e R3 são definidos como nos compostos das fórmulas I e 70 quaisquer grupos funcionais podem estar
Ia e, além disso, presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos desejados. 0 número p nos compostos das fórmulas XVI e XVII é 1. Como o grupo -CH2-CH2-CH2-que representa o grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia, as cadeias de carbono nos compostos das fórmulas XV a XVII podem estar opcionalmente substituídas com substituintes adequados, por exemplo substituintes alquilo. No caso do átomo de carbono adjacente ao grupo Het ter um grupo alquilo, o composto de partida da fórmula XV também pode, desse modo, ser uma cetona em vez de um aldeído. 0 grupo L4 nos compostos da fórmula XVII é um grupo de saída nucleofilicamente substituível. Analogamente, como explicado acima em relação ao grupo de saída L1, os exemplos de grupos de saída L4 adequados são halogéneo, em particular cloro e bromo, e grupos arilsulfoniloxilo e grupos alquilsulfoniloxilo tais como benzenossulfoniloxilo, toluenossulfoniloxilo, nitrobenzenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo e trifluorometanossulfoniloxilo.
Para alongar a cadeia de carbono em dois átomos de carbono, o composto da fórmula XV pode ser condensado, por exemplo, com um derivado de ácido malónico nas condições da reacção de Knoevenagel ou com um (alquiloxi-(C1-C4) ) carbonilmetilfosfonato de di(alquilo-(C1-C4)) nas condições da reacção de Wittig-Horner. No derivado de ácido cinâmico heteroaromático intermediário da fórmula R3-X-Het-CH=CH-COOR30, na qual R30 pode ser alquilo-(C1-C4) ou hidrogénio, a unidade -CH=CH- pode ser convertida numa unidade -CH2-CH2- por hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de um catalisador de paládio, e a unidade COOR30 reduzida a uma unidade -CH2-OH, por exemplo por redução com um boro-hidreto complexo ou hidreto de alumínio tal como boro-hidreto de lítio, para dar um composto da fórmula XVI na qual p 71 é 1. Analogamente, como delineado acima em relação aos compostos da fórmula V e VII, a conversão do composto de hidroxialquilo da fórmula XVI no composto da fórmula XVII pode ser conseguida, por exemplo, por meio de um agente de halogenação, tais como cloreto de tionilo, tribrometo de fósforo ou brometo de hidrogénio no caso de L4 ser halogéneo, ou um cloreto de sulfonilo ou um anidrido de ácido sulfónico, tais como cloreto de metanossulfonilo ou anidrido de trifluorometanossulfonilo, no caso de L4 ser um grupo sulfoniloxilo. Todas as explicações acima sobre a reacção dos compostos das fórmulas IV e V, por exemplo em relação às bases que podem ser adicionadas, aplicam-se em conformidade à reacção dos compostos das fórmulas XVII e VIII. Os compostos das fórmulas XVII e VIII também podem ser utilizados na forma dos seus sais.
Em vez de começar na preparação de um composto alvo da fórmula I ou Ia a partir de um composto que já compreende todos os grupos R3, X e Het, tal como um composto da fórmula IV ou IX ou XVI, também é possível começar, por exemplo, a partir de um composto que compreende apenas o grupo Het ou os grupos X e Het e introduzir o grupo R3 ou a unidade R3-X- num passo posterior, ou no último passo da sequência reaccional, depois de ter reunido a unidade -X-Het-A-N(R2)-CO-R1 ou a unidade -Het-A-N (R2) - o 0 1 Assim, por exemplo, quando se prepara um composto da fórmula Ib, c d qual é definido como indicado acima ; em vez de fazer reagir um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V, também se pode fazer reagir um composto da fórmula XVIII com um composto da fórmula V e fazer reagir o intermediário da fórmula XIX resultante com um composto da fórmula XX que introduz a unidade R3-X-. 72
VIII
XXI
Nos compostos das fórmulas V, XVIII, XIX e XX os grupos Het, X, Y, R1, R2 e R3 são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos desejados. Os compostos também podem ser utilizados na forma dos seus sais. 0 grupo de saída L1 nos compostos da fórmula V é definido como indicado acima. Analogamente, como explicado acima em relação aos compostos das fórmulas IV e V, a reacção dos compostos das fórmulas XVIII e V é de um modo preferido realizada na presença de uma base. Todas as explicações acima sobre a reacção dos compostos das fórmulas IV e V aplicam-se em conformidade à reacção dos compostos das fórmulas XVIII e V. 0 grupo L5 nos compostos das fórmulas XVIII e XIX é um grupo de saída o qual 73 pode ser substituído pelo grupo R3-X- numa reacção como é realizada quando se faz reagir os compostos das fórmulas XIX e XX. Os exemplos de grupos de saída L5 adequados nos compostos das fórmulas XVIII e XIX são halogéneo, em particular cloro, bromo e iodo, e grupos sulf oniloxilo tal como trif luorometanossulf oniloxilo. No caso de o grupo X ser uma ligação directa e o grupo G estar assim ligado directamente ao grupo R3 através de uma ligação simples, o grupo G pode ser um derivado de ácido borónico, por exemplo um grupo ácido borónico, e o composto da fórmula XX ser assim um composto da fórmula R3-B(OH)2 na qual R3 é definido como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores. A reacção do derivado de ácido borónico com um composto da fórmula XIX para dar um composto da fórmula Ib, na qual X é uma ligação directa, pode ser realizada nas condições do acoplamento de Suzuki, ou acoplamento de Suzuki-Miyaura, bem conhecido na presença de um catalisador de metal de transição tal como um catalisador de paládio, por exemplo acetato de paládio ou tetraquis(trifenilfosfano)paládio, num solvente aquoso ou não aquoso. Detalhes sobre as reacções de acoplamento de derivados de ácido borónico, as quais também podem ser vantajosamente utilizadas noutros processos para a preparação dos compostos da invenção, e os intermediários para esse fim são explicados, por exemplo, em Kotha et al. , Tetrahedron 58 (2002) 9633, Miyaura,
Topics in Current Chemistry 219 (2002) 11, ou Walker et al., Angew. Chem. Ind. Ed. 43 (2004) 1871.
De um modo semelhante como descrito acima, em vez de fazer reagir os compostos das fórmulas IV e VI e fazer reagir o composto resultante da fórmula VII com um composto da fórmula VIII, os compostos de fórmula Ib também podem ser 74 preparados fazendo reagir os compostos das fórmulas XVIII e VI, fazendo reagir o composto da fórmula XXI resultante com um composto da fórmula VIII para dar um composto da fórmula XIX, e finalmente introduzindo o grupo R3-X- no último composto fazendo-o reagir com um composto da fórmula XX. Os grupos Het, Y e L2 nos compostos da fórmula XXI são definidos como nos compostos da fórmula VII, o grupo L5 nos compostos da fórmula XXI é definido como o grupo L5 nos compostos das fórmulas XVIII e XIX. Em relação aos outros compostos envolvidos neste processo, incluindo os exemplos de compostos da fórmula VI tal como os ésteres de ácido 2-bromoacético, e às condições reaccionais adequadas aplicam-se em conformidade as explicações acima.
Mais exactamente, em vez de fazer reagir compostos das fórmulas IX e X, pode-se fazer reagir compostos das fórmulas XXII e X para dar um composto da fórmula XXIII, o qual pode ser em seguida feito reagir com um composto da fórmula XX para dar um composto da fórmula Ib.
O
75 0 grupo L5 nos compostos das fórmulas XXII e XXIII pode ser um grupo de saída nucleofilicamente substituível como o grupo L3 e definido como o grupo L3, i. e. ser um átomo de halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou flúor, ou um grupo sulfoniloxilo tal como, por exemplo, trifluorometanossulfoniloxilo, e ser idêntico ou diferente de L3. Se L5 for um grupo de saída, a formação do produto da fórmula XXIII desejado na reacção dos compostos das fórmulas XXII e X pode ser conseguida utilizando condições reaccionais adequadas, ou utilizando um composto da fórmula XXII que contém dois grupos de saída L3 e L5 de reactividade diferente, ou tirando partido das reactividades diferentes dos grupos de saída que estão presentes nas diferentes posições do grupo Het no caso de L3 e L5 serem idênticos. A última situação aplica-se a um composto da fórmula XXII tal como, por exemplo, 2,5-dibromopiridina, na qual o átomo de bromo na posição 2 é mais reactivo que o átomo de bromo na posição 5 e a qual produzirá um composto da fórmula XXIII contendo uma unidade 5-bromopiridin-2-ilo na qual o átomo de bromo na posição 5 pode ser em seguida substituído pelo grupo R3-X- (cf. Tilley et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 386) . 0 grupo L5 no composto da fórmula XXII, em vez de ser um grupo de saída, também pode ser uma forma protegida de um grupo de saída ou um precursor de um grupo de saída que é convertido num grupo de saída no composto da fórmula XXIII. Em relação aos outros grupos nos compostos das fórmulas XXII e XXIII e aos outros compostos envolvidos neste processo bem como às condições reaccionais adequadas aplicam-se em conformidade as explicações dadas nos processos discutidos acima. Os compostos também podem ser utilizados na forma dos seus sais.
Como na preparação de compostos das fórmulas I e Ia que contêm um grupo Y no grupo A, mais exactamente na preparação de 76 compostos nos quais o grupo A é -CH2-CH2-CH2-, o grupo R3 ou o grupo R3-X- pode ser introduzido num passo posterior ou no último passo da sequência reaccional, depois de ter reunido a unidade -Het-A-N (R2)-CO-R1 ou a unidade -X-Het-A-N (R2)-CO-R1. Por conseguinte, em vez de fazer reagir um composto da fórmula IX com um composto das fórmulas XI ou XIII, um composto da fórmula XXII pode ser feito reagir exactamente com um composto das fórmulas XI ou XIII para dar um análogo do composto das fórmulas XII ou XIV nas quais o grupo R3-X- está substituído com o grupo L5, nos últimos compostos a ligação dupla ou ligação tripla pode ser hidrogenada, e o análogo resultante do composto da fórmula Ic na qual o grupo R3-X- está substituído com o grupo L5, pode ser feito reagir com um composto da fórmula XX para dar um composto da fórmula Ic. A preparação de compostos da fórmula Ic a partir de aldeídos heteroaromáticos da fórmula XV discutida acima pode ser modificada em conformidade para começar de um aldeído heteroaromático da fórmula XXIV, LX ^CHO Ls\ /^(CH^-OH L6x ^/(CH2)rL4
Het -► Het -► Het
XXIV XXV XXVI 0
XXVII lc o qual, através dos compostos das fórmulas XXV, XXVI e XXVII, pode ser convertido num composto da fórmula Ic. 0 grupo n nos compostos das fórmulas XXIV a XXVII é um grupo de saída tal como 77 bromo ou iodo, ou um grupo halogéneo, em particular cloro, sulfoniloxilo, por exemplo um grupo trifluorometanossulfoniloxilo, o qual no passo final da sequência reaccional pode ser substituído pelo grupo R -X-introduzido pelo composto da fórmula XX. Em relação aos outros grupos nos compostos das fórmulas XXIV a XXVII e aos outros compostos envolvidos neste processo, bem como em relação às condições reaccionais e exemplos de reacções para alongar a cadeia de carbono, aplicam-se em conformidade as explicações acima. Tomando a preparação de um composto da fórmula Ic na qual o número p é 1 como um exemplo, mais especificamente um composto da fórmula XXIV na qual L6 pode ser, por exemplo, um átomo de bromo pode ser feito reagir numa reacção de Wittig-Horner com, por exemplo, um (alquiloxi-(C1-C4) ) carbonilmetilfosfonato de di(alquilo-(C1-C4)) para dar um derivado de ácido cinâmico heteroaromático intermediário da fórmula L6-Het-CH=CH-COOR30, na qual R30 pode ser alquilo-(C1-C4) , e o qual pode ser convertido por hidrogenação catalítica num intermediário da fórmula L6-Het-CH2-CH2-COOR30 na qual R30 pode ser alquilo-(C1-C4) . No último composto o grupo éster pode ser reduzido a um grupo álcool, por exemplo por tratamento com boro-hidreto de litio, para dar um composto da fórmula XXV na qual o número p é 1 e o qual pode ser convertido num composto da fórmula XXVI na qual o número p é 1 e o grupo L4 é um átomo de bromo ou um grupo metanossulfoniloxilo, por exemplo, por tratamento com brometo de hidrogénio ou com cloreto de metanossulfonilo, respectivamente. 0 composto da fórmula XXVI pode ser feito reagir com um composto da fórmula VIII, por exemplo na presença de hidreto de sódio, para dar um composto da fórmula XXVII na qual 0 número p é 1 e na qual 0 6 grupo L , por exemplo um átomo de bromo , pode ser substituído pelo grupo R3—X— por reacçao com um composto da fórmula XX, por exemplo por reacçao com um ácido borónico na 78 presença de catalisador de paládio no caso de o grupo X ser uma ligaçao directa. Em vez de introduzir o grupo R -X- no ultimo passo de preparação do composto da invenção, este também pode ser introduzido em qualquer intermediário anterior no decorrer da síntese. Por exemplo, na síntese de compostos da fórmula Ic na qual o número p é 1, o composto da fórmula L6-Het-CH2-CH2-COOR30, na qual R30 pode ser alquilo- (Ci-C4) , pode ser feito reagir com um composto da fórmula XX para dar um composto da fórmula R3-X-Het-CH2-CH2-COOR30, na qual R30 pode ser alquilo- (C1-C4) , e na qual o grupo éster pode ser reduzido a um grupo álcool para dar um composto da formula R -X-Het-CH2-CH2- CH2OH que, após conversão do grupo hidroxilo num grupo de saída tal como o grupo L4 nos compostos da fórmula XXVI, pode ser feito em seguida reagir com um composto da fórmula VIII. Tais modificações das estratégias de síntese delineadas acima são familiares ao especialista na técnica e permitem adaptar a preparação de um composto das fórmulas I ou Ia às particularidades do caso específico.
Outras estratégias de síntese para a preparação de compostos das fórmulas I e Ia incluem a construção do grupo Het numa reacção de formação de anel a partir de compostos de partida que podem conter os grupos R -X- e -A-N(R )-CO-R ou parte destes grupos ou formas protegidas ou precursores destes que são depois modificados em passos reaccionais subsequentes. Por exemplo, os compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo Het é um anel de tiazole, o grupo X é uma ligação directa e o grupo A é o grupo -NH-CH2-CH2-, i. e. compostos da fórmula Id na qual os grupos R1, R2 e R3 são definidos como indicado acima em relação aos compostos das fórmulas I e Ia, podem ser preparados fazendo reagir uma 2-bromo-l-R3-etanona da fórmula XXVIII, na qual o grupo CH2 pode estar opcionalmente substituído com um 79 substituinte adequado, por exemplo um substituinte alquilo, com um tiocianato, por exemplo um tiocianato de metal alcalino, tais como tiocianato de sódio ou tiocianato de potássio, para dar uma 2-tiocianato-l-R3-etanona que também pode ser isolada se desejado, e com uma N-(2-aminoetil)amida da fórmula Xa.
Os grupos R1 a R3 nos compostos das fórmulas Xa e XXVIII são definidos como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos desejados. A reacção de um composto da fórmula XXVIII com um tiocianato e um composto da fórmula Xa é geralmente realizada num solvente, por exemplo um álcool, tais como metanol ou etanol, a temperaturas elevadas, por exemplo a temperaturas desde cerca de 40 °C até cerca de 80 °C, por exemplo a cerca de 50 °C. 0 grupo NH ligado ao anel de tiazole 80 nos compostos da fórmula Id e, em geral, um grupo NH que representa o grupo Y num composto das fórmulas I e Ia, pode ser ainda modificado, por exemplo por tratamento com um agente de acilação, tais como um cloreto de ácido carboxilico ou anidrido para dar um composto das fórmulas I ou Ia nas quais o grupo Y é o grupo NR11 e R11 é um grupo acilo. Os compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo Y é o grupo NR11 e R11 é outro grupo diferente de hidrogénio e um grupo acilo, podem ser preparados de acordo com o processo descrito antes, utilizando um análogo do composto da fórmula Xa que contém um grupo RnHN- respectivo, em vez do grupo H2N-. A unidade amida -N(R2)-CO-R1 nos compostos da fórmula Id, bem como nos compostos das fórmulas I e Ia como definidos em geral acima, pode ser hidrolisada sob condições correntes para dar um composto amino da fórmula XXIX na qual o grupo R3 é definido como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores, ou, dependendo do significado do grupo R2 nos compostos da fórmula Id, para dar um análogo do composto da fórmula XXIX o qual contém um grupo -NHR2 em vez do grupo -NH2, compostos amino esses que podem mais uma vez ser convertidos noutros compostos da fórmula Id e são assim compostos intermediários valiosos. Essa hidrólise pode ser realizada tratando um composto da fórmula Id ou um composto adequado das fórmulas I ou Ia, por exemplo um composto no qual R1 é um grupo metilo e R2 é hidrogénio ou, mais geralmente, um composto da fórmula R3-X-Het-A-NH2 que está acilado no grupo NH2 e no qual R3, X, Het e A são definidos como acima, com um ácido diluído, por exemplo ácido clorídrico, ou um hidróxido de metal alcalino, por exemplo uma solução de hidróxido de sódio. No caso de R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, no 81 composto da fórmula Id ou no composto das fórmulas I ou Ia ou, mais geralmente, no derivado acilado do composto da formula R -X-Het-A-NH2, formarem um grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ilo (=grupo ftalimido), a conversão no composto da fórmula Id ou no composto da fórmula R3-X-Het-A-NH2 pode ser convenientemente realizada por tratamento com hidrazina, por exemplo num solvente tal como etanol a refluxo, i. e. de modo análogo à síntese de Gabriel de aminas bem conhecida. Além disso, os compostos da fórmula XXIX podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula XXVIII como delineado acima com um tiocianato, por exemplo tiocianato de sódio, e um 1,2-diaminoetano protegido da fórmula XXX para dar um composto da fórmula XXXI na qual o grupo R3 é definido como nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores, e nos quais o grupo amino é desprotegido sob condições correntes para dar um composto da fórmula XXIX. 0 grupo de protecção de amino PG pode ser, por exemplo, um grupo acilo ou um grupo alquiloxicarbonilo, por exemplo um grupo terc-butiloxicarbonilo (= Boc), o qual pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético (= TFA) , um grupo benziloxicarbonilo, o qual pode ser removido por hidrogenação catalítica, ou um grupo fluoren-9-ilmetoxicarbonilo, o qual pode ser removido por tratamento com piperidina. A conversão de compostos da fórmula XXIX em compostos da fórmula Id ou, em geral, de compostos da fórmula R3-X-Het-A-NH2 em compostos das fórmulas I e Ia, pode ser realizada de acordo com processos correntes. Por exemplo, para a introdução de um grupo acilo da fórmula R1-CO- a amina pode ser feita reagir com um cloreto de ácido carboxílico da fórmula R1-C0-C1 ou um anidrido da fórmula (R1-C0)20, ou com um ácido carboxílico da 82 fórmula R1-COOH por meio de um reagente de activação ou reagente de acoplamento como são geralmente utilizados na preparação de amidas. Os reagentes desse tipo, adequados, incluem carbodiimidas tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (= DCC) ou diisopropilcarbodiimida (= DIC), tetrafluoroborato de 0- ((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-1,1,3,3-tetrametilurónio (= TOTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l-il)urónio (= HATU), anidrido de ácido propanofosfónico (PPA), N,N'-carbonildiimidazole (CDI), e ésteres alquílicos de ácido clorofórmico, tais como cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo. A acilação é geralmente realizada num solvente, tais como, por exemplo, tolueno, diclorometano, THF, dioxano, DMF, NMP, na presença de uma base tal como, por exemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, carbonato de sódio, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 80 °C, por exemplo à temperatura ambiente. 0 grupo NH2 nos compostos da fórmula XXIX ou, em geral, nos compostos da fórmula R3-X-Het-A-NH2, também pode ser incorporado num anel, como pode ser formado nos compostos das fórmulas I e Ia por R1 e R2 em conjunto com o grupo N-CO que os contém, por exemplo por reacção com um derivado de ácido alcanocarboxilico substituído com halogéneo na posição ω tal como um derivado de ácido 4-clorobutírico para dar um sistema de anel de 2-oxopirrolidin- 1- ilo ou um derivado de ácido 5-cloropentanóico para dar um sistema de anel de 2-oxopiperidin-l-ilo, ou um derivado de ácido oí, ω-dicarboxílico, tais como anidrido succinico ou anidrido ftálico para dar um sistema de anel de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo ou um sistema de anel de 1,3-dioxoisoindol-2-ilo, respectivamente.
Outros compostos das fórmulas I e Ia podem ser obtidos a partir de compostos adequados preparados de acordo com os 83 processos descritos acima por funcionalização ou modificação de grupos funcionais contidos de acordo com processos correntes, por exemplo por esterificação, amidação, hidrólise, eterificação, alquilação, acilação, sulfonilação, redução, oxidação, conversão em sais e outros.
Todas as reacções utilizadas nas sínteses dos compostos das fórmulas I e Ia acima descritas são per se bem conhecidas pelo especialista e podem ser realizadas sob condições correntes de acordo ou de modo análogo a processos descritos na literatura, por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de Química orgânica), Thieme-Verlag, Stuttgart, ou Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nova Iorque. Como já foi indicado acima, dependendo das circunstâncias do caso particular, para evitar uma curso indesejado de uma reacção ou reacções secundárias durante a síntese de um composto, pode ser geralmente necessário ou vantajoso bloquear temporariamente grupos funcionais introduzindo grupos de protecção e desprotegendo-os numa fase posterior da síntese, ou introduzir grupos funcionais na forma de grupos precursores que são depois convertidos nos grupos funcionais desejados. Como um outro exemplo de grupos de protecção, além dos grupos de protecção de amino acima mencionados, pode mencionar-se os grupos de protecção de tipo éster dos grupos ácidos carboxílicos, tais como os ésteres terc-butílicos que podem ser desprotegidos por tratamento com ácido trifluoroacético ou os ésteres benzílicos que podem ser desprotegidos por hidrogenação catalítica. Como um exemplo de um grupo precursor pode mencionar-se o grupo nitro que pode ser convertido num grupo amino por redução, por exemplo por hidrogenação catalítica. Tais estratégias de síntese, e grupos de protecção e grupos precursores que são adequados num caso específico, são conhecidos pelo especialista. Se desejado, 84 os compostos de fórmulas I e Ia obtidos, bem como quaisquer compostos intermediários, podem ser purificados por processos de purificação correntes, por exemplo por recristalização ou cromatografia.
Os compostos das fórmulas I e Ia são compostos farmacologicamente activos ou farmaceuticamente activos úteis que modulam a expressão da NO-sintase endotelial, e mais especificamente regulam positivamente, ou estimulam, a expressão, ou transcrição, da NO-sintase endotelial, e os quais pode ser utilizados como fármacos, ou ingredientes activos de medicamentos, para o tratamento de várias doenças. No contexto da presente invenção, tratamento é entendido como compreendendo a terapia, incluindo alivio e cura, de doenças e sintomas patológicos e a prevenção e profilaxia de doenças e sintomas patológicos, tais como, por exemplo, a prevenção do aparecimento de sintomas de doença asmática ou a prevenção de enfarte do miocárdio ou de novo enfarte do miocárdio em doentes afectados. As doenças ou sintomas patológicos podem ser agudos ou crónicos. As doenças que podem ser tratadas com os compostos das fórmulas I e Ia incluem, por exemplo, doenças cardiovasculares como angina de peito estável e instável, doença cardiaca coronária, doença coronária, angina de Prinzmetal (espasmo), sindrome coronária aguda, insuficiência cardiaca, falência cardiaca, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose, doença arterial oclusiva periférica (= PAOD), disfunção endotelial, aterosclerose, restenose, dano endotelial após PTCA (= angioplastia coronária transluminal percutânea), hipertensão incluindo hipertensão essencial, hipertensão pulmonar e hipertensão secundária (hipertensão renovascular, glomerulonefrite crónica), disfunção eréctil e arritmia ventricular. Além disso, os compostos das fórmulas I e Ia 85 diminuem o risco cardiovascular de mulheres pós-menopáusicas ou após ingestão de contraceptivos. Os compostos das fórmulas I e Ia podem ser adicionalmente utilizados no tratamento, incluindo terapia e prevenção, de diabetes e complicações da diabetes, tais como nefropatia ou retinopatia, angiogénese, asma brônquica, insuficiência renal crónica, cirrose do fígado, osteoporose, desempenho limitado da memória ou uma capacidade limitada para aprender. As indicações preferidas são angina de peito estável, doença coronária, hipertensão, disfunção endotelial, aterosclerose e complicações da diabetes.
Os compostos das fórmulas I e Ia podem ser utilizados em associação com outros compostos farmacologicamente activos ou fármacos, de um modo preferido com compostos que são capazes de melhorar o efeito dos compostos de acordo com as fórmulas I e Ia. Exemplos desses outros compostos incluem estatinas; inibidores de ACE; antagonistas de ATI; inibidores de argininase; inibidores de PDE V; antagonistas de cálcio; bloqueadores alfa; bloqueadores beta; metimazol e compostos análogos; arginina; tetra-hidrobiopterina; vitaminas, em particular vitamina C e vitamina B6; niacina.
Os compostos das fórmulas I e Ia e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, opcionalmente em associação com outros compostos farmacologicamente activos, podem ser administrados a animais, de um modo preferido a mamíferos, e em particular a humanos, como fármacos por si só, em misturas um com o outro, ou na forma de composições farmacêuticas. Por conseguinte também são outros objectos da presente invenção os compostos das fórmulas I e Ia e os seus sais f isiologicamente aceitáveis para serem utilizados como fármacos, a sua utilização como agentes de modulação, e mais especificamente como agentes 86 estimulantes ou agentes de regulação positiva, da expressão ou transcrição da NO-sintase endotelial, por exemplo em condições em que é desejada uma expressão aumentada da referida enzima ou um nível de NO aumentado ou a normalização de um nível de NO reduzido num doente e, em particular, a sua utilização no tratamento, incluindo terapia e prevenção, das doenças ou síndromes acima mencionadas, bem como a sua utilização para a preparação ou fabrico de medicamentos para estes fins. Além disso, um objecto da presente invenção são composições farmacêuticas, ou preparações farmacêuticas que compreendem uma dose eficaz de pelo menos um composto das fórmulas I ou Ia e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável, i. e. uma ou mais substâncias transportadoras e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Os fármacos de acordo com a invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laçados, comprimidos revestidos com açúcar, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes, emulsões ou suspensões, ou por via rectal, por exemplo na forma de supositórios. A administração também pode ser realizada por via parentérica, por exemplo por via subcutânea, por via intramuscular ou por via intravenosa, por exemplo na forma de soluções para injecção ou infusão. Outras formas de administração adequadas são, por exemplo, a administração percutânea ou tópica, por exemplo na forma de pomadas, tinturas, formulações para pulverização ou sistemas terapêuticos transdérmicos, ou a administração por inalação na forma de misturas para pulverização ou aerossol nasal, ou, por exemplo, microcápsulas, implantes ou bastonetes. A forma de administração preferida depende, entre outros, da doença a ser tratada e da sua gravidade. 87 A quantidade de um composto das fórmulas I ou Ia e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis presente nas composições farmacêuticas varia normalmente desde cerca de 0,2 até cerca de 800 mg, de um modo preferido desde cerca de 0,5 até cerca de 500 mg, em particular desde cerca de 1 até cerca de 200 mg, por dose, mas dependendo do tipo da composição farmacêutica também pode ser maior. As composições farmacêuticas compreendem geralmente desde cerca de 0,5 até cerca de 90 por cento em peso dos compostos das fórmulas I ou Ia e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis. A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de um modo conhecido per se. Para este fim, um ou mais compostos das fórmulas I ou Ia e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis em conjunto com uma ou mais substâncias veiculo (ou transportadores) farmacêuticas e/ou aditivos (ou substâncias auxiliares) sólidos ou líquidos e, se for desejado um medicamento de associação, outros compostos farmacologicamente activos possuindo acção terapêutica ou profiláctica são colocados numa forma de administração ou forma de dosagem adequada que pode ser em seguida utilizada como um produto farmacêutico em medicina humana ou veterinária.
Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura pode-se utilizar, por exemplo, lactose, amido, por exemplo amido de milho, derivados de amido, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. As cápsulas de gelatina mole e supositórios podem compreender, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. As substâncias veículo adequadas para a preparação de soluções, por exemplo de soluções para injecção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução fisiológica de cloreto de sódio, álcoois, tais como etanol, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, manitol, óleos vegetais, etc. Também se pode liofilizar os compostos das fórmulas I e Ia e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e utilizar os liofilizados resultantes, por exemplo, para preparar composições para injecção ou infusão. Os veículos adequados para microcápsulas, implantes ou bastonetes são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. Além do composto ou compostos de acordo com a invenção e das substâncias veiculo, as composições farmacêuticas também pode conter aditivos tais como, por exemplo, enchimentos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, corantes, modificadores de sabor, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para conseguir um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. A dosagem do composto das fórmulas I ou Ia a ser administrada e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável depende do caso particular e, como é habitual, tem de ser adaptada às circunstâncias particulares para conseguir um efeito óptimo. Assim, esta depende da natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado, e também do género, idade, peso e sensibilidade particular do humano ou animal a ser tratado, da eficácia e duração da acção dos compostos utilizados, se a utilização é para a terapia de uma doença aguda ou crónica ou profiláctica, ou se são administrados outros compostos activos além dos compostos das fórmulas I ou Ia. Em geral, uma dose diária desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg, de um modo preferido desde cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, em particular desde cerca de 0,3 mg/kg até cerca de 5 mg/kg (em cada caso mg por kg de peso corporal), é apropriada para administração a um adulto com cerca de 75 kg de peso para obter os resultados 89 desejados. A dose diária pode ser administrada numa única dose ou, em particular quando são administradas quantidades maiores, dividida em várias, por exemplo duas, três ou quatro doses individuais. Nalguns casos, dependendo da resposta particular, pode ser necessário ajustar a dose diária indicada para cima ou para baixo.
Os compostos das fórmulas I e Ia também podem ser utilizados para outros fins diferentes dos indicados atrás. Os exemplos não limitativos incluem a utilização como diagnósticos, por exemplo a utilização em métodos para determinar a actividade da NO-sintase endotelial em amostras biológicas, a utilização como ferramentas bioquímicas e a utilização como intermediários para a preparação de outros compostos, por exemplo outros compostos farmacologicamente activos.
Exemplos
Os compostos contendo um grupo básico que foram purificados por HPLC preparativa utilizando um eluente que continha ácido trifluoroacético, foram obtidos em parte na forma de sais de adição de ácido com ácido trifluoroacético (TFA), o qual não é representado nas fórmulas dos exemplos. Os compostos foram caracterizados por cromatografia liquida de alta pressão analítica (HPLC) e/ou espectrometria de massa (MS) e/ou espectrometria de ressonância magnética nuclear (RMN). Os dados de MS foram obtidos através de ionização por electropulverização (ESI). As condições de HPLC foram como se segue. 90 Método HPLC A (LC/MS) : Coluna: YMC J'sphere 33 X 2 mm; 4 μ. Caudal: 1 mL/min. Eluente AI: água contendo 0,1% de TFA. Eluente A2: acetonitrilo contendo 0,1% de TFA. Gradiente: desde 95% de eluente AI + 5% de eluente A2 a 5% de eluente Al + 95% de eluente A2 em 3,7 min.
Exemplo 1 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-lH-piridin-2- ona
a) Ester etílico do ácido 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propiónico
Uma mistura de 1000 mg (3,87 mmol) de éster etílico do ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico, 596,3 mg (4,26 mmol) de ácido 2-fluorofenilborónico, 43,5 mg (0,19 mmol) de acetato de paládio, 101,6 mg (0,38 mmol) de trifenilfosfano, 3,88 mL de uma solução de carbonato de sódio 1 M, 23 mL de tolueno e 6 mL de etanol foi aquecida sob refluxo durante 5 h e, depois de arrefecer, vertida para água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, n-heptano/acetato de etilo 5:1). Rendimento: 782 mg (74%) . 91 b) 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propan-l-ol
Sob árgon foram agitados 400 mg (1,46 mmol) de éster etílico do ácido 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propiónico e 63,8 mg (2,93 mmol) de boro-hidreto de lítio em 20 mL de THF a 40 °C durante 3 h. Depois de arrefecer, a mistura foi cuidadosamente hidrolisada com água, o precipitado foi filtrado com sucção e foram adicionados água e cloreto de metileno ao filtrado. A fase orgânica foi separada, lavada com água e concentrada. Rendimento: 241 mg (71%). c) 5-(3-Bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina
Foram agitados 230 mg (0,99 mmol) de 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propan-l-ol em 10 mL de ácido bromídrico (33% em ácido acético) a 60 °C durante 6 h. Depois de concentrar foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 707 mg (71%) . d) 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-ΙΗ-piridin- 2-ona
Foram adicionados 8,2 mg (0,18 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo mineral) a 17,8 mg (0,19 mmol) de 2-hidroxipiridina em 5 mL de DMF, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Subsequentemente foram adicionados 50 mg (0,17 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluprofenil)piridina. A mistura reaccional foi agitada durante 92 4 h, concentrada, misturada com água e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi separada e concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA) Rendimento: 11 mg (22%). MS: M+H+ = 309,1.
Exemplo 2 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona
Foram feitos reagir 50 mg (0,17 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina com 18,5 mg (0,18 mmol) de piperidin-2-ona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 16 mg (31%). MS: M+H+ = 313,1. 93
Exemplo 3 4-(3-(6-Fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético
s a) 3-(6-Bromopiridin-3-il)propan-l-ol
Sob árgon foram agitados 560 mg (2,17 mmol) de éster etílico do ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico e 94,6 mg (4,34 mmol) de boro-hidreto de lítio em 40 mL de THF a 40 °C durante 3 h. Depois de arrefecer, a mistura foi cuidadosamente hidrolisada com água, o precipitado foi filtrado com sucção e o filtrado foi concentrado e misturado com água e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com água e concentrada. Rendimento: 450 mg (96%). MS: M+H+ = 216,1. b) 2-Bromo-5-(3-bromopropil)piridina
Foram agitados 300 mg (1,38 mmol) de 3-(6-bromopiridin-3-il)propan-l-ol em 5 mL de ácido bromídrico (33% em ácido acético) a 80 °C durante 6 h. Depois de concentrar foi adicionada uma solução de carbonato de potássio, a mistura 94 resultante foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 368 mg (95%). c) 4-(3-(6-Bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona
Foram adicionados 60,2 mg (1,38 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo mineral) a 161,7 mg (1,38 mmol) de tiomorfolin-3-ona em 5 mL de DMF, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min Subsequentemente foram adicionados 350 mg (1,25 mmol) de 2-bromo-5-(3- bromopropil)piridina. A mistura reaccional foi agitada durante 3,5 h, concentrada, misturada com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 421 mg. d) 4-(3-(6-Fenilpiridin-3-il)propil)-tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético
Uma mistura de 100 mg (0,32 mmol) de 4-(3-(6-bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 46,4 mg (0,38 mmol) de ácido fenilborónico, 3,6 mg de (0,016 mmol) acetato de paládio, 8,3 mg (0,03 mmol) de trifenilfosfano, 320 pL de uma solução de carbonato de sódio 1 M e 20 mL de tolueno foi aquecida sob refluxo durante 5 h, sob árgon. Depois de arrefecer, a mistura foi vertida para água, a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 10 mg (7%). MS: M+H+ = 313,0. 95
Exemplo 4 lidin-2- 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirro ona, sal de ácido trifluoroacético
de 5-(3-(0,41 mmol) Rendimento:
Foram feitos reagir 100 mg (0,34 mmol) bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina com 34,7 mg de pirrolidin-2-ona de modo análogo ao exemplo ld) . 50 mg (35%) . MS: M+H+ = 299, 1.
Exemplo 5 idina-2,6- 1- (3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piper diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 100 mg (0,34 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina com mmol) de 46,1 mg 96 (0,41 mmol) de piperidina-2,6-diona de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 38 mg (25%) . MS: M+H+ = 327, 1 .
Exemplo 6 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 100 mg (0,34 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina com 46,2 mg (0,41 mmol) de azepan-2-ona de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 31 mg (23%) . MS: M+H+ = 327,1. 97
Exemplo 7 4-(3-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético
\ s / mmol) de 4-(3-(6-com 6 0,2 mg de modo análogo ao
Foram feitos reagir 101,5 mg (0,32 bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona (0,38 mmol) de ácido 2-clorofenilborónico exemplo 3d). Rendimento: 10 mg (7%). MS: M+H = 347,0.
Exemplo 8 ona, 4-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-sal de ácido trifluoroacético
de 4-(3-(6-59,7 mg
Foram feitos reagir 96 mg (0,3 mmol) bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona com 98 (0,42 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico de modo análogo ao exemplo 3d). Rendimento: 12 mg (9%). MS: M+H+ = 331,0 .
Exemplo 9 4-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético
mmol) de 47, 8 mg exemplo ld) .
Foram feitos reagir 100 mg (0,34 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina com (0,41 mmol) de tiomorfolin-3-ona de modo análogo ao Rendimento: 37 mg (24%). MS: M+H = 331,0. 99
Exemplo 10 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
(0,34 mmol) de com 40,4 mg análogo ao exemplo
Foram feitos reagir 100 mg 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina (0,41 mmol) de pirrolidina-2,5-diona de modo ld). Rendimento: 67 mg (46%). MS: M+H = 313,1.
Exemplo 11 3-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiazolidina-2,4-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 100 mg (0,34 mmol) de 5 — (3 — bromopropil)-2-(2-fluorofenil)piridina com 47,8 mg (0,41 mmol) de tiazolidina-2,4-diona de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 20 mg (13%). 100 MS: M+H+ = 331,1.
Exemplo 12 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
F V %
O a) Éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico
Foram adicionados 544,8 mg (4,75 mmol) de cloreto de metanossulfonilo gota a gota com arrefecimento a 1000 mg (4,32 mmol) de 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propan-l-ol (preparado de modo análogo ao exemplo la) , começando de éster etílico do ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico e ácido 4-fluorofenilborónico) e 656,3 mg (6,48 mmol) de trietilamina em 50 mL de cloreto de metileno. Após 5 h à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com água e a fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 1,3 g (97%). MS: M+H+ = 310,1. 101 b) l-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético éster ácido ona de -2,5-
Foram feitos reagir 110 mg (0,36 mmol) de 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do metanossulfónico com 36,1 mg (0,42 mmol) de pirrolidin-2 modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 46 mg (31%) . MS: M+H+ = 299,2 .
Exemplo 13 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidir diona, sal de ácido trifluoroacético
éster ácido na-2,5-9%) .
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do metanossulfónico com 52,3 mg (0,52 mmol) de pirrolidi diona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 35 mg (1 MS: M+H+ = 313,2. 102
Exemplo 14 3-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)imidazolidina-2,4-diona, sal de ácido trifluoroacético /ΓΛ
( % Vl
H _/ O
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico com 52,8 mg (0,52 mmol) de imidazolidina-2,4-diona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 8 mg (4%). MS: M+H = 314,2.
Exemplo 15 1- (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azetidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
F v % f N =7 v
O
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico com 37,5 mg (0,52 mmol) de azetidin-2-ona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 8 mg (5%). 103 285, 1.
MS: M+H
Exemplo 16 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
éster ácido ona de
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do metanossulfónico com 52,3 mg (0,52 mmol) de piperidin-2 modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 19 mg (10%). MS: M+H = 313,2. 104
Exemplo 17 Ácido 4-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3- il)propilcarbamoil)but1rico, sal de ácido trifluoroacético
F
OH
O
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico com 59,7 mg (0,52 mmol) de piperidina-2,6-diona de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 18 mg (8%) . MS: M+H+ = 345,2.
Exemplo 18 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido 105 metanossulfónico com 59,7 mg (0,52 mmol) de azepan-2-ona de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 78 mg (40%) . MS: M+H+ = 327,3.
Exemplo 19 4-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 100 mg (0,32 mmol) de éster 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico (preparado a partir de 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propan-l-ol de modo análogo ao exemplo 12a) com 44,7 mg (0,39 mmol) de 4H-[ 1, 4 ] tiazin-3-ona de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 56 mg (40%) . MS: M+H = 329,2 . 106
Exemplo 20 3-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)imidazolidina-2,4-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 100 mg (0,32 mmol) de éster 3-( 6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico (preparado a partir de 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-propan-l-ol de modo análogo ao exemplo 12a) com 38,8 mg (0,39 mmol) de imidazolidina-2,4-diona de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 51 mg (37%) . MS: M+H = 314,2. 107
Exemplo 21 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico com 69,6 mg (0,61 mmol) de piperidina-2,6-diona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 77 mg (40%). MS: M+H+ = 327,2
Exemplo 22 3-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiazolidina-2,4-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico com 61,8 mg (0,52 mmol) de tiazolidina-2,4-diona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 53 mg (27%). 108 331,2 .
MS: M+H
Exemplo 23 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azetidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético íXo =/Λ=/^
Foram feitos reagir 100 mg (0,32 mmol) de éster 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico (preparado a partir de 3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propan-l-ol de modo análogo ao exemplo 12a) com 32,2 mg (0,45 mmol) de azet idin-2-ona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 8 mg (5%). MS: M+H = 285,2. 109
Exemplo 24 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-lH-piridin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
éster ácido ona de
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do metanossulfónico com 50,2 mg (0,52 mmol) de lH-piridin-2 modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 98 mg (52%) . MS: M+H = 309,2.
Exemplo 25 4-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, sal de ácido trifluoroacético O.
'_H_K
N N /
Foram feitos reagir 136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do ácido metanossulfónico com 60,7 mg (0,52 mmol) de 4H-[1,4]tiazin-3-ona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 17 mg (9%). 110 MS: M+H+ = 329,2.
Exemplo 26 1-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)piperidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
a) Éster metílico do ácido (6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)acético
Sob árgon foram adicionados 157,3 mg (3,6 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo mineral) a 620 mg (3,27 mmol) de 6-(2-f luorofenil) piridin-3-ol em 25 mL de DMF. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 60 min foram adicionados 551,4 mg (3,6 mmol) de éster metilico do ácido bromoacético e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Depois de concentrar foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 687 mg (80%). MS: M+H+ = 262, 1. 111 b) 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etano1
Sob árgon foram agitados 675 mg (2,58 mmol) de éster metílico do ácido (6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)acético e 112,5 mg (5,17 mmol) de boro-hidreto de litio em 20 mL de THF a 60 °C durante 2 h. Depois de arrefecer, a mistura foi cuidadosamente hidrolisada com água e concentrada, e foram adicionados água e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com água e concentrada. Rendimento: 350 mg (58%) . MS: M+H+ =234, 1 . c) Éster 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etílico do ácido metanossulfónico
Foram adicionados 217,1 mg (1,89 mmol) de cloreto de metanossulf onilo gota a gota com arrefecimento a 340 mg (1,46 mmol) de 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etanol e 442,5 mg (4,37 mmol) de trietilamina em 25 mL de cloreto de metileno. Após 7 h à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com água e a fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 394 mg (87%). MS: M+H+ = 312,2. 112 d) l-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)-etil)piperidin- 2-ona, sal de ácido trifluoroacético éster ácido ona de (11%) . 2-ona,
Foram feitos reagir 100 mg (0,32 mmol) de 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etílico do metanossulfónico com 38,2 mg (0,38 mmol) de piperidin-2-modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 15 mg MS: M+H+ = 315,1.
Exemplo 27 1-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)azetidin-sal de ácido trifluoroacético
éster ácido ona de mmol) de do azetidin-2 (3%) .
Foram feitos reagir 100 mg (0,32 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etílico metanossulfónico com 27,4 mg (0,38 mmol) de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 4 mg MS: M+H = 287, 1. 113
Exemplo 28 1-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
F
Foram feitos reagir 100 mg (0,32 mmol) de éster 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etílico do ácido metanossulfónico com 38,2 mg (0,38 mmol) de pirrolidina-2,5-diona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 52 mg (38%). MS: M+H = 315,1.
Exemplo 29 3-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidaz olidina-2,4-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram agitados 200 mg (0,92 mmol) de 2-bromo-l-(4-fluorofenil)etanona e 74,7 mg (0,92 mmol) de tiocianato de sódio em etanol a 50 °C durante 2 h. Foram adicionados 165,5 mg 114 (0,92 mmol) de cloridrato de 3-(2-aminoetil)imidazolidina-2,4- diona e 102,6 mg (1,01 mmol) de trietilamina, e a mistura reaccional foi agitada a 50 °C durante 9 h . Depois de concentrar, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 82 mg (20%) . MS: M+H+ = 321,0.
Exemplo 30 3-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 90 mg (0,29 mmol) de éster 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etilico do ácido metanossulfónico com 34,7 mg (0,35 mmol) de imidazolidina-2,4-diona de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 4 mg (3%). MS: M+H+ = 316,2. 115
Exemplo 31 2-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)isoindole-1,3-diona, sal de ácido trifluoroacético
a) Ester terc-butílico do ácido (2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)carbâmico
Foram agitados 2,5 g (11,52 mmol) de 2-bromo-l-(4-fluorofenil)etanona e 0,93 g (11,52 mmol) de tiocianato de sódio em etanol a 50 °C durante 2 h. Foram adicionados 1,845 g (11,52 mmol) de éster terc-butílico do ácido (2-aminoetil)carbâmico e a mistura reaccional foi agitada a 50 °C durante 2 h. Depois de concentrar, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 3,04 g (78%). b) N—(4-(4—Fluorofenil)tiazol-2-il)etano—1,2-diamina, sal de ácido trifluoroacético
Uma mistura de 996 mg (2,95 mmol) de éster terc-butilico do ácido (2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)carbâmico e 5 mL de ácido trifluoroacético aquoso a 90% foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 4 h. Depois de concentrar, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, 116 acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 122 mg (9%) . MS: M+H+ = 238,1. c) 2-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)isoindole- 1,3-diona, sal de ácido trifluoroacético
Uma mistura de 54,3 mg (0,11 mmol) de N-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etano-1,2-diamina, sal de ácido trifluoroacético, 35,4 mg (0,35 mmol) de trietilamina, 17,3 mg (0,11 mmol) de anidrido ftálico, 5 mL de tolueno e 1 mL de DMF foi aquecida sob refluxo durante 3 h. Depois de concentrar, o residuo foi extraído com uma solução aquosa de hidrogenossulfato de sódio (pH 5) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 16 mg (28%) . MS: M+H+ = 368,1. 117
Exemplo 32 1-(2-(5-(2-Fluorofenil)piridin-2-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
a)1-(2-(5-Bromopiridin-2-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona
Foram agitados à temperatura ambiente durante 1 h, 2,45 g (19 mmol) de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-ona e 0,83 g (19 mmol) de hidreto de sódio (55% em óleo mineral) em 10 mL de NMP. Foram adicionados 3,0 g (12,7 mmol) de 2,5-dibromopiridina e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O óleo remanescente foi retomado em 200 mL de éter terc-butilmetílico e tratado com uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. O sólido gorduroso resultante foi isolado por decantação do solvente e tratado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 25%. 0 produto foi extraído com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. Rendimento: 2,75 g. 118 b) 1-(2-(5-(2-Fluorofenil)piridin-2-iloxi)etil)pirrolidin- 2-ona, sal de ácido trifluoroacético
Foram dissolvidos 88,3 mg (0,62 mmol) de ácido 2-fluorobenzenoborónico, 150 mg (0,53 mmol) de 1-(2-(5-bromopiridin-2-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona, 249 mg (0,79 mmol) de octa-hidrato de hidróxido de bário e 20 mg de tetraquis(trifenilfosfano)paládio em 10 mL de 1, 2-dimetoxietano e 10 mL de água, e a mistura foi aquecida a 80°C durante 5 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo retomado em água e extraído com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,01% de TFA). Rendimento: 60 mg.
Exemplo 33 1-(2-(5-(l-Metil-lH-benzoimidazol-2-il)piridin-2-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
O composto foi preparado de modo análogo ao exemplo 32a) por reacção de 500 mg (2,1 mmol) de 2-(6-cloropiridin-3-il)-1-metil-lH-benzoimidazole com 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona. Rendimento: 370 mg. 119 337.
MS: M+H
Exemplo 34 1-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
H a) Éster metílico do ácido (4-(4-fluorofenil)tiazol-2- ilamino)acético
Foram agitados 14,5 g (66,8 mmol) de 2-bromo-l-(4-fluorofenil)etanona e 5,42 g (66,8 mmol) de tiocianato de sódio em 250 mL de etanol a 50 °C durante 3 h. Foram adicionados 5,95 g (66,8 mmol) de éster metilico do ácido aminoacético (preparado a partir do seu cloridrato) em 25 mL de etanol, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e deixada em repouso de um dia para o outro. Depois de concentrar, foram adicionados água e acetato de etilo ao residuo. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca e concentrada. Rendimento: 8,6 g (48%). MS: M+H+ = 266,3. 120 b) Éster metílico do ácido (terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-amino)acético
Foram adicionados 360 mg (8,3 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo mineral) a 2 g (7,5 mmol) de éster metílico do ácido (4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)acético em 25 mL de DMF e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Subsequentemente foram adicionados 1,8 g (8,3 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo e a mistura reaccional foi agitada durante 2 h. Depois de concentrar, foi adicionada água e a mistura extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, n-heptano/acetato de etilo 5:1). Rendimento: 440 mg (16%). MS: M+H+ = 367,2. c) Ester terc-butílico do ácido (4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-(2-hidroxietil)-carbâmico
Sob árgon foram agitados 435 mg (1,18 mmol) de éster metílico do ácido (terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-amino)acético e 51,7 mg (2,37 mmol) de boro-hidreto de lítio em 20 mL de THF a 60 °C durante 1 h. Depois de arrefecer, a mistura foi cuidadosamente hidrolisada com água, o precipitado foi filtrado com sucção, e foram adicionados água e acetato de etilo ao filtrado. A fase orgânica foi separada, lavada com água e concentrada. Rendimento: 273 mg (68%). 121 d) éster 2-(terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)amino)etílico do ácido metanossulfónico
Foram adicionados 98,7 mg (0,86 mmol) de cloreto de metanossulf onilo gota a gota com arrefecimento a 265 mg (0,78 mmol) de éster terc-butílico do ácido (4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-(2-hidroxietil)-carbâmico e 237,7 mg (2,35 mmol) de trietilamina em 25 mL de cloreto de metileno. Após 4 h à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com água e a fase orgânica foi concentrada. Rendimento: 241 mg (74%) . e) 1-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram adicionados 23 mg (0,52 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo mineral) a 52,3 mg (0,52 mmol) de pirrolidina-2,5-diona em 5 mL de DMF e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Subsequentemente foram adicionados 100 mg (0,24 mmol) de éster 2-(terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-amino)etílico do ácido metanossulfónico e a mistura reaccional foi agitada durante 3 h. Depois de concentrar, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e concentrada, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrito/água contendo 0,1% de TFA) . Rendimento: 5 mg (5%) . MS: M+H+ = 320,1. 122
Exemplo 35 N-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)acetamida
O
^NH CH3 2-Bromo-l-(4-fluorofenil)etanona foi feita reagir com N-(2-aminoetil)acetamida de modo análogo ao exemplo 31a) . Rendimento: 65%. MS: M+H+ = 280,2 .
Exemplo 36 1-(2-(6-(4-Fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrole-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram dissolvidos 80 mg (0,42 mmol) de 6-(4-fluorofenil)piridin-3-ol, 61,2 mg (0,43 mmol) de 1-(2-hidroxietil)pirrole-2,5-diona e 155,3 mg (0,59 mmol) de trif enilfosf ano em 20 mL de THF. Depois de arrefecer até 0°C, foram lentamente adicionados 136,2 mg (0,59 mmol) de éster di- 123 terc-butilico do ácido azodicarboxílico em 3 mL de THF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, evaporada e tratada com acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. A camada aquosa foi evaporada e purificada por cromatografia (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA) . Rendimento: 17 mg. MS: M+H+ = 313,1.
Exemplo 37 2-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)isoindole-1,3- diona
Foram agitados, à temperatura ambiente durante 4 h, 500 mg (2,64 mmol) de 6-(2-fluorofenil)piridin-3-ol (preparado a partir de 2-bromo-5-nitropiridina e ácido 2-fluorofenilborónico; o grupo nitro foi convertido no grupo hidroxilo de acordo com o método descrito no documento WO 98/25920), 730,6 mg (5,28 mmol) de carbonato de potássio e 738,6 mg (2,91 mmol) de 2-(2-bromoetil)-isoindole-1,3-diona em 10 mL de DMF. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo tratado com acetato de etilo e água. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. Rendimento: 189 mg. 124 363,2 .
MS: M+H
Exemplo 38 1-(2-(6-(4-Fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 128,7 mg (0,58 mmol) de éster 2-(2,5-dioxopirrolidin-l-il)etílico do ácido metanossulfónico e 100 mg (0,53 mmol) de 6-(4-fluorofenil)piridin-3-ol de modo análogo ao exemplo ld). Rendimento: 30 mg . MS: M+H+ = 315,1.
Exemplo 39 1-(2-(6-(4-Fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)-lH-piridin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
Foram feitos reagir 100 mg (0,63 mmol) de
100 mg (0,53 l-(2-cloroetil)-mmol) de 125 6-(4-fluorofenil)piridin-3-ol de modo análogo ao exemplo ld) . Rendimento: 11 mg. MS: M+H+ = 311,1-Exemplo 40 1-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidaz olidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
H a) 1- ( 4-Fluorofenil)-2-tiocianatoetanona
Foram agitados 10 g (46 mmol) de 2-bromo-l-(4- fluorofenil)etanona e 3,74 g (46 mmol) de tiocianato de sódio em 80 mL de etanol a 50 °C durante 2 h. Após adição de água o sólido separado foi isolado por filtração, lavado e seco. Rendimento: 8,96 g. MS: M+H+ = 196,2 . b) 1-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2- ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
Foram agitados 65,8 mg (0,5 mmol) de 1-(4-fluorofenil)-2-tiocianatoetanona e 99,5 mg (0,5 mmol) de 126 1-(2-aminoetil) imidazolidin-2-ona em 5 mL de etanol a 50 °C durante 4 h. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA) . Rendimento: 17 mg. MS: M+H+ = 307,1.
Exemplo 41 4-Cloro-N-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)benzamida, sal de ácido trifluoroacético
O O composto foi preparado de modo análogo ao exemplo 40b) . Rendimento: 30 mg. MS: M+H+ = 376,1. 127
Exemplo 42 (2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)amida do ácido 4-aminofurazan-3-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
0 composto foi preparado de modo análogo ao exemplo 40b) . Rendimento: 54 mg. MS: M+H+ = 349,1.
Exemplo 43 N-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)isonicotinamida, sal de ácido trifluoroacético
0 composto foi preparado de modo análogo ao exemplo 40b) . Rendimento: 52 mg. MS: M+H+ = 343,1 . 128
Exemplo 44 3-(2-(6-(4-Fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, cloridrato
F
HCI
Foram feitos reagir 100 mg (0,32 mmol) 2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etílico de de éster ácido metanossulfónico 35,4 mg (0,35 mmol) de imidazolidina-2, 4- diona de modo análogo ao exemplo ld) . O sal de cloridrato foi preparado por dissolução do produto em ácido clorídrico e liofilização. Rendimento: 58 mg. MS: M+H = 316,1 . 129
Exemplo 45 N-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)acetamida, sal de ácido trifluoroacético
a) 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etilamina
Foram agitados 189 mg (0,52 mmol) de (2-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)isoindole-1,3-diona e 236 mg (4,72 mmol) de hidrato de hidrazina (24%) em 10 mL de etanol sob refluxo durante 7 h. Depois de arrefecer o resíduo foi filtrado, lavado e seco. Rendimento: 165 mg. MS: M+H+ = 233,3. b) N-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)acetamida, sal de ácido trifluoroacético
Foram agitados 59,9 mg (0,26 mmol) de 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etilamina e 52,2 mg (0,52 mmol) de trietilamina em 5 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Foram lentamente adicionados 31,6 mg (0,31 mmol) de anidrido de ácido acético. A mistura foi agitada durante 4 h, lavada com água, evaporada e purificada por cromatografia (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 17 mg. 130 275, 1 .
MS: M+H
Exemplo 46 3-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, sal de ácido trifluoroacético
F de éster ácido mmol) de de 2,7 ' mg exemplo ld) .
Foram feitos reagir 69 mg (0,226 mmol) 3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propílico do metanossulfónico com 43,44 mg (0,339 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona na presença (0,34 mmol) de hidreto de lítio de modo análogo ao Rendimento: 37 mg. MS: M+H = 342,12. 131
Exemplo 47 N-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)benzamida, sal de ácido trifluoroacético
Foram agitados, à temperatura ambiente durante 2 h e a 40 °C durante 3 h, 28,9 mg (0,24 mmol) de ácido benzóico, 49,9 mg (0,21 mmol) de 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3- iloxi)etilamina, 89,9 mg (0,27 mmol) de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l-il)urónio e 65,2 mg (0,64 mmol) de trietilamina em 8 mL de DMF. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo tratado com acetato de etilo e água. A camada orgânica foi evaporada e purificada por cromatografia (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 27 mg. MS: M+H+ = 337, 1. 132
Exemplo 48 (2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)amida do ácido ciclopropanocarboxílico, sal de ácido trifluoroacético
de ácido mmol) de análogo ao
Foram feitos reagir 20,36 mg (0,24 mmol) ciclopropanocarboxílico e 49,94 mg (0,21 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etilamina de modo exemplo 47. Rendimento: 15 mg. MS: M+H = 301,2.
Exemplo 49 3-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)oxazolidin-2-ona, sal de ácido trifluoroacético
O composto foi preparado de modo análogo ao exemplo 12b) . Rendimento: 22 mg. MS: M+H+ = 301,0 . 133
Exemplo 50 1-(2-(6-(3-Cloro-4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
a) 1-(2-(6-Bromopiridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona
Foram dissolvidos 10 g (58 mmol) de 3-hidroxi-6-bromopiridina em 40 mL de DMF e tratados com 2,76 g (69 mmol) de hidreto de sódio (suspensão em óleo mineral a 60%) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foram adicionados 20 mg de 4-dimetilaminopiridina e a mistura foi tratada com 16,53 g (74,8 mmol) de éster 2-(2,5-dioxopirrolidin-l-il)etílico do ácido metanossulfónico e aquecida a 100 °C durante 3 h. Subsequentemente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi retomado em água e extraído 4 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas até à secura. O material remanescente foi purificado por cromatografia (sílica gel, diclorometano/metanol 98:2) seguida de HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA) para produzir 10,8 g do composto em epígrafe. 134 b) 1-(2-(6-(3-Cloro-4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético
Foram dissolvidos, sob uma atmosfera de árgon, 150 mg (0,5 mmol) de 1-(2-(6-bromopiridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 96 mg (0,55 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico e 152 mg (0,5 mmol) de fluoreto de césio em 5 mL de uma mistura de 2 partes de 1,2-dimetoxietano absoluto e 1 parte de metanol absoluto e tratados com 34,2 mg (0,09 mmol) de tetraquis(trifenilfosfano)paládio. A mistura foi aquecida durante 3 min a 150 °C num reactor de microondas (Smith
Synthesizer, Personal Chemistry), o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em 20 mL de acetato de etilo. A solução foi extraída uma vez com solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca e evaporada até à secura. O material remanescente foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água contendo 0,1% de TFA) . Rendimento: 42 mg (24%) . RMN de 1H (Dg-DMSO): δ (ppm) = 2,65 (s, 4 H), 3,75 (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H) , 7,50 - 7,65 (m, 1 H) , 7,98 (m, 1 H) , 8,05 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,33 (s, 1 H). MS: M+H+ = 349.
Tempo de retenção de HPLC: 1,72 min (método HPLC A).
De acordo com o método descrito no exemplo 50, substituindo o ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico utilizado no passo b) com o respectivo ácido borónico da fórmula R50-B(OH)2, foram preparadas as 1-(2-(6-R50-piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-dionas dos exemplos 51 a 87, as quais são compostos da fórmula Ie em que o grupo aromatico ou heteroaromat ico R e como especificado no quadro 1. 135
O R50-/ ^
le
Os compostos dos exemplos 51 a 87 foram obtidos na forma dos seus sais de ácido trifluoroacético. Os nomes dos compostos preparados são obtidos substituindo o identificador R50 no nome geral 1- (2 - (6-R50-piridin-3-iloxi) etil) pirrolidina-2,5-diona dos compostos de fórmula Ie com o significado de R50 dado no quadro 1, permitindo opcionalmente a modificação do nome de acordo com as regras de nomenclatura. Por exemplo, no caso do exemplo 51, no qual R50 é 6-fluoropiridin-3-ilo, o composto da fórmula If preparado
F lf lg é assim 1-(2-(6-(6-fluoropiridin-3-il)piridin-3- iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético, o qual também pode ser nomeado como 1-(2-(6'-fluoro- [2,3']bipiridinil-5-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona; sal de ácido trifluoroacético ou 1-( 2-(6'-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoroacético, e no caso do exemplo 60 o composto da fórmula Ig preparado é 1-(2-(6-(2,3-diclorofenil)piridin-3-iloxi))etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trif luoroacético, e no caso do exemplo 64 o composto preparado é 1-(2-(6-(3-cianofenil)piridin-3- iloxi))etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido 136 trifluoroacético, o qual também pode ser nomeado como 3-(5-(2-(2,5-dioxopirrolidin-l-il)etoxi)piridin-2- il)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético. Os tempos de retenção de HPLC dados no quadro 1 foram determinados de acordo com o método HPLC A.
Quadro 1. Exemplos de compostos de fórmula Ie o P o R50 MS M+H+ Tempo de Exemplo de HPLC 51 6-fluoropiridin-3-ilo 316 1, 45 52 4-metiltiofen-2-ilo 317 1,64 53 3,4,5-trifluorofenilo 351 1, 77 54 3-trifluorometoxifenilo 381 1, 77 55 2-trifluorometoxifenilo 381 1,66 56 6-metoxipiridin-3-ilo 328 1,38 57 piridin-3-ilo 298 0,61 58 quinolin-8-ilo 348 1,32 59 4-trifluorometoxifenilo 381 60 2,3-diclorofenilo 365 1, 75 61 2,4-difluorofenilo 333 1,66 62 3,4-dimetoxifenilo 357 1,38 63 4-cianofenilo 322 1,66 64 3-cianofenilo 322 1,65 65 naftalen-2-ilo 347 1,70 6 6 naftalen-l-ilo 347 1,57 67 3-acetilaminofenilo 354 1,33 68 2-trifluorometilfenilo 365 1,69 69 4-trifluorometilfenilo 365 1, 81 70 3,5-diclorofenilo 365 1, 87 137 o "d o s R50 MS M+H+ Tempo de retenção Exemplo de HPLC (min) 71 3-trifluorometilfenilo 365 1, 75 72 4-metilsulfonilaminofenilo 390 1,29 73 3,4-difluorofenilo 333 1, 74 74 3,5-difluorofenilo 333 1, 78 75 4-terc-butilfenilo 353 1, 72 76 4-etoxifenilo 341 1,53 77 2-fluoropiridin-3-ilo 316 1, 43 78 2,5-difluorofenilo 333 79 4-dimetilaminofenilo 340 1,32 80 3-cloropiridin-4-ilo 332 1,39 81 3-metilsulfonilaminofenilo 390 1,32 82 5-cianotiofen-2-ilo 328 1, 70 83 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo 316 1,26 84 3-fluoropiridin-4-ilo 316 85 4-fluoro-2-metilfenilo 329 1,37 86 4-fluoro-3-metilfenilo 329 1,36 87 pirimidin-5-ilo 299 0,96
Dados de RMN de 1H de amostras de compostos de fórmula Ie (determinados em D6-DMSO) : Exemplo 60: δ (ppm) = 2,65 (s, 4 H) , 3,75 (m, 2 H) , 4, 25 (m, 2 H) , 7, 45 (m, 1 H) , 7,5 (m, 2 H) , 7,64 (d, 1 H) , 7,68 (m, 1 H) , 8,34 (s, 1 H) .
Exemplo 73: δ (ppm) = 2,65 (s, 4 H) , 3,75 (m, 2 H) , 4,25 (m, 2 H) , 7, 45-7,55 (m, 2 H) , 7,38 (m, 1 H), 7,96 (d, 1 H) , 8,06 (m, 1 H) , 8, 30 (s, 1 H) .
Exemplo 86: δ (ppm) = 2,28 (s, 3 H) 2,65 (s, 4 H), 3,78 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H) , 7,20 (t, 1 H) , 7,46 (d, 1 H) , 7,83 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H). 138
Determinação da actividade biológica
A) Activaçao da transcrição de eNOS A activação da transcrição de eNOS foi medida como descrito em pormenor por Li et ai., " Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630. Resumidamente, um fragmento 5' de 3,5 kB de comprimento do códão de partida do gene de eNOS foi clonado, sequenciado e clonado em plasmideos de expressão de luciferase de pirilampo para seguir a activação do promotor de eNOS pela actividade do gene repórter. Uma linha de células endoteliais humanas transfectada de modo estável e que expressa esta construção promotor-repórter foi utilizada para testar os compostos. As células foram incubadas durante 18 h com os compostos.
Todos os compostos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido estéril (DMSO). Foi permitida uma concentração final de 0,5% de DMSO em meio completo. A indução da expressão do gene repórter nestas células foi medida utilizando um sistema de ensaio de luciferase corrente (Promega, N° Cat. E150) de acordo com as instruções do fabricante. A indução de luciferase em células incubadas com compostos foi comparada com aquelas incubadas com solvente sozinho. A relação de ambas as actividades (relação de indução de transcrição, TIR) foi representada graficamente como uma função da concentração do composto. Tipicamente, os valores de TIR começaram a concentrações baixas com uma relação de 1, indicando nenhum efeito do composto, e aumentaram até um valor TIR máximo TIR(max) que indica o aumento da transcrição de eNOS. Os valores de EC5q das relações de indução de transcrição como 139 uma função da concentração do composto foram determinados graficamente.
Numerosos compostos da presente invenção foram testados pelo ensaio descrito acima e constatou-se que aumentam a transcrição da proteína. Geralmente, os compostos testados exibiram valores de EC5o inferiores a cerca de 50 μΜ. Os compostos preferidos, incluindo os compostos dos exemplos 7, 17, 34, 64, 66, por exemplo, exibiram valores de EC50 desde cerca de 5 μΜ até cerca de 0,5 μΜ. Os compostos mais preferidos, incluindo os compostos dos exemplos 18, 25, 50, 52, 86, por exemplo, exibiram valores de EC50 inferiores a cerca de 0,5 μΜ. O efeito dos compostos na transcrição de eNOS foi confirmada num segundo ensaio com base na detecção da proteína eNOS. Foram isoladas células endoteliais primárias da veia do cordão umbilical humano (HUVEC) e cultivadas de acordo com processos correntes. As células confluentes foram incubadas com compostos durante 18 h e o efeito na expressão da proteína eNOS determinado por um processo de transferência de Western quantitativo. Após incubação com composto, as HUVEC foram submetidas a lise em tampão de lise gelado contendo Tris-HCl 10 mM, pH 8,0, 1% de SDS e inibidores de protease. O lisado foi submetido a uma electroforese em gel de poliacrilamida desnaturante corrente e transferido para membranas de nitrocelulose. Utilizando um anticorpo monoclonal primário específico (Transduction Laboratories, UK) e um anticorpo secundário marcado com fosfatase alcalina (Jackson Labs) foi visualizada uma banda específica para a proteína eNOS e quantificada com base num método de detecção de quimiofluorescência. 140 0 efeito dos compostos das fórmulas I e Ia também pode ser investigado nos modelos animais seguintes (as experiências com animais são realizadas de acordo com a lei de protecção dos animais da Alemanha e as directrizes para a utilização de animais experimentais como fornecidas pelo Guide for the Care and Use of Laboratory Animais dos US National Institutes of
Health).
Animais e tratamento (experiências B - D) São utilizados ratinhos deficientes em ApoE e eNOS (C57BL/6J originais, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Todos os animais têm 10 a 12 semanas de idade e pesam 22 a 28 g. Três dias antes da cirurgia os ratinhos são divididos em 4 grupos (controlo de apoE, n = 10 a 12; apoE com compostos de ensaio, n = 10 a 12; controlo de eNOS, n = 10 a 12; eNOS com compostos de ensaio, n = 10 a 12) e recebem uma ração padrão para roedores (contendo 4% de gordura e 0,001% de colesterol; a seguir designado como grupo de placebo) ou uma ração padrão para roedores + composto de ensaio (10 ou 30 mg/kg/dia p.o.). B) Efeito anti-hipertensor em ratinhos com ApoE anulado A tensão arterial é determinada em ratinhos conscientes utilizando um sistema de manga de cauda computorizado (Visitech Systems, Apex, Nc) . Após tratamento de ratinhos deficientes em ApoE e ratinhos deficientes em eNOS com os compostos de ensaio a tensão arterial é comparada com os resultados obtidos com um tratamento de placebo. 141 C) Inibição da formação de neointima e da aterogénese (manga na artéria femoral)
Após 3 dias de tratamento de ratinhos deficientes em ApoE com o respectivo composto (10 mg/kg/dia prensado na ração), os animais são anestesiados com um injecção intraperitoneal de pentobarbital (60 mg/kg) seguida de um injecção intramuscular de xilazina (2 mg/kg) e é colocada uma manga em torno da artéria femoral como descrito em Moroi et al. (J Clin. Invest. 101 (1998) 1225). Resumidamente, a artéria femoral esquerda é dissecada. Uma manga não oclusiva de 2,0 mm em polietileno feita de tubo PE 50 (diâmetro interno 0,56 mm, diâmetro externo 0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) é colocada em torno da artéria e mantida no lugar com duas suturas 7-0. A artéria femoral direita é isolada dos tecidos circundantes mas não é colocada qualquer manga. 0 tratamento com o respectivo composto é prosseguido durante 14 dias após cirurgia. Em seguida, os animais são sacrificados. As aortas são retiradas para determinação das expressões da eNOS vascular por transferência de Western quantitativa. Ambas as artérias femorais são colhidas, fixadas em formalina e embutidas em parafina. São cortadas 20 secções transversais (10 ym) da porção onde foi aplicada a manga da artéria femoral esquerda e do segmento correspondente da artéria direita. As secções são submetidas a revelação corrente com hematoxilina e eosina. As análises morfométricas são realizadas utilizando um programa de computador de análise de imagens (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Para cada secção transversal são determinadas a área do lúmen, da neointima e da média. Para este fim, a neointima é definida como a área entre o lúmen e a lâmina elástica interna e a média é definida como a área entre as lâminas elásticas interna e externa. A relação entre a área da 142 neoíntima e a área da média é exprimida como a relação neointima/média. Os resultados obtidos no grupo de compostos são comparados com os obtidos no grupo de placebo. D) Prevenção da formaçao de placa aterosclerótica no tratamento crónico
Ratinhos deficientes em ApoE são tratados durante 16 semanas com o respectivo composto prensado na ração e finalmente sacrificados. As aortas são retiradas de cada ratinho, fixadas em formalina e embutidas em parafina. A formação de placa é medida através da formação de lesões lipídicas nas aortas (desde o arco aórtico até ao diafragma) e é analisada por revelação com óleo vermelho 0. Para quantificar o efeito do respectivo composto na expressão da eNOS vascular são utilizadas as artérias femorais nesta experiência. Os resultados obtidos no grupo de compostos são comparados com os obtidos no grupo de placebo. D) Melhoria da função coronária em ratinhos deficientes em ApoE doentes
Nas experiências são utilizados ratinhos machos velhos C57BL/6J de tipo selvagem (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) e ratinhos deficientes em ApoE (C57BL/6J originais, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) de 6 meses de idade e com 28 a 36 g de peso. Os ratinhos são divididos em 3 grupos (C57BL/6J, n = 8; controlo de apoE, n = 8; apoE com respectivo composto, n = 8) e recebem durante 8 semanas uma ração padrão para roedores (contendo 4% de gordura e 0,001% de colesterol) ou uma ração 143 padrão para roedores + respectivo composto (30 mg/kg/dia p.o.)· Os ratinhos são anestesiados com pentobarbitona de sódio (100 mg/kg i.p.) e os corações são rapidamente extirpados e colocados em tampão de perfusão gelado. A aorta é canulada e ligada a um aparelho de perfusão (Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Alemanha) que é imediatamente iniciado a uma pressão de perfusão constante de 60 mm Hg. Os corações são perfundidos de uma maneira inversa com tampão de bicarbonato de Krebs modificado, equilibrados com 95% de O2 e 5% de CO2 e mantidos a 37,5 °C. É feito passar um pequeno tubo biselado (PE 50) através de uma veia pulmonar para o interior do ventrículo esquerdo e feito passar através da parede ventricular, fixado no vértice por uma extremidade estriada e ligado a um micromanómetro de ponta (Millar 1.4 French). A aurícula esquerda é canulada através da mesma veia pulmonar e o coração posto a trabalhar com uma pressão de pré-carga constante de 10 mm Hg e uma pressão pós-carga de 6 0 mm Hg. 0 caudal de saída aórtico e o caudal de entrada auricular são medidos continuamente utilizando sondas de caudal ultra-sónicas (HSE/Transonic Systems Inc.). O caudal coronário é calculado como a diferença entre o caudal auricular e o caudal aórtico. Todos os dados hemodinâmicos são digitalizados a uma velocidade de amostragem de 1000 Hz e registados com um PC utilizando software especializado (HEM, Notocord).
Os corações são deixados estabilizar durante 30 min. Todos os dados hemodinâmicos funcionais são medidos durante o estado estacionário e durante a carga de volume e pressão. São construídas curvas da função ventricular esquerda variando a pressão de pré-carga. Para a aquisição de curvas de pré-carga, a pós-carga é fixada a 60 mm Hg e a pré-carga é ajustada em passos de 5 mm Hg ao longo de uma gama de 5 a 25 mm Hg. Os corações são 144 deixados pressão estabilizar nas condiçoes de base entre a carga de volume.
Lisboa, 5 de Março de 2012 145

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I, O Het Λ R na qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2-, em que todos os grupos CH2 podem estar substituídos com um ou mais substituintes R4 idênticos ou diferentes, e em que Y é escolhido de 0, S e NR11 e Y está ligado ao grupo Het; Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um ou dois membros hetero endocíclicos adicionais escolhidos de N, NR12, 0, S, SO e SO2 os quais podem ser idênticos ou diferentes, com a condição de que dois membros endocíclicos da série 0, S, SO e S02 não podem estar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e 1 R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é escolhido de fenilo, naftalenilo e heteroarilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)-/ OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo- (C1-C2) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, NH2, alquil-(C1-C4) -amino, di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di(alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- e alquil-(C1-C4)-SO2-; R4 é escolhido de alquilo-(C1-C4) e flúor; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di(alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; R8 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4), cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-f fenil-CnH2n-/· heteroaril-CnH2n-f alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)-, OH, oxo, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo- (C1-C2) o qual pode 2 estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil- (C1-C4) ) amino, (alquil- (C1-C4) ) -CONH-, di(alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquil- (C1-C4) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (C1-C4) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- e alquil-(C1-C4)-S02-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; R11 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e (alquil - (C1-C4) ) -C0-; R12 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-#· (alquil - (Ci-C4) ) -C0-, cicloalquil -(C3-C7) -CnH2n-C0-, fenil-CnH2n-C0-, heteroaril-CnH2n-C0-, (alquil-(C1-C4) )-0-C0-e fenil-CnH2n-0-CO-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; R13 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e f enil-CnH2n-f em que o grupo fenilo pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo- (C1-C4) , em que todos os grupos R13 são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; heteroarilo é um grupo monocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros o qual contém um, dois ou três membros hetero 3 endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, 0 e S; n é 0, 1 ou 2, em que todos os números n sao independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisiologicamente aceitável; com a condição de que o grupo -N(R )-CO-R nao pode ser um grupo 2-oxopirrolidin-l-ilo não substituído ou um grupo 2-oxoimidazolin-l-ilo não substituído se, simultaneamente, o grupo R -X-Het- for um grupo da formula
    na qual a ligação através da qual o grupo está ligado ao grupo A é representada pela linha que começa na posição 2 do anel de piridina, e na qual R90 é escolhido de imidazol-1-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, pirazin-2-ilo e pirazol-3-ilo o qual pode estar substituído com alquilo-(C1-C4) , e o qual pode estar substituído no anel de piridina com até quatro substituintes escolhidos de alquilo-(C1-C4) , alquiloxilo-(C1-C4) e halogéneo; e com a condição de que o grupo -N(R2)-C0-R1 não pode ser um grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ilo da fórmula 4
    na qual a ligação através da qual o grupo está ligado ao grupo A é representada pela linha que começa no átomo de azoto.
  2. 2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, no qual R3 é escolhido de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e tiofenilo 0 qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo- (Ci-C4) , alquiloxi- (C1-C4) -alquil- (Ci-C2) -, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4) -amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-S02-; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  3. 3. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 2, no qual R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) - 5 mercapto, alquil- (C1-C4)-amino, di(alquil- (C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  4. 4. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 3, no qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que Y é escolhido de 0 e NH e Y está ligado ao grupo Het; Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R e R , em conjunto com o grupo N-CO que os contem, formam um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endociclico adicional escolhido de NR12, 0 e S, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)-, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) - 6 mercapto, alquil-(C1-C4) -amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4), alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(Ci-C2)OH, alquiloxilo- (C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) ) -CONH-, CONH2, CF3 e alquil- (C1-C4) -SO2-; R8 é escolhido de alquilo-(C1-C4) e oxo; R12 é escolhido de H e alquil-(C1-C4)-; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  5. 5. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4, no qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que Y é escolhido de 0 e NH e Y está ligado ao grupo Het; Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero 7 endocíclico adicional escolhido de NR12, 0 e S, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4), alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)-, OH, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, NH2, alquil-(C1-C4)-amino, di (alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil-(C1-C4) )-CONH-, CONH2, CF3 e alquil- (C1-C4) -SO2-; R8 é escolhido de alquilo-(C1-C4) e oxo; R12 é escolhido de H e alquil-(C1-C4) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  6. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 5, no qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que Y é escolhido de 0 e NH e Y está ligado ao grupo Het; Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R e R , em conjunto com o grupo N-CO que os contem, formam um anel monociclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de NR12, 0 e S, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual está substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(Ci-C4) , alquiloxi-(Ci-C4) -alquil-(C1-C2)-, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4) -mercapto, alquil-(C1-C4)-amino, di(alquil-(Ci-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4), alquiloxi-(C1-C4)-alquil-(C1-C2)-, OH, alquiloxilo-(Ci-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, NH2, alquil-(Ci-C4)-amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, (alquil- (Ci—C4) )-CONH-, CONH2, CF3 e alquil-(C1-C4)-SO2-; Ra é escolhido de alquilo-(C1-C4) e oxo; 9 R12 é escolhido de H e alquil-(C1-C4) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  7. 7. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 5, no qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que Y é escolhido de 0 e NH e Y está ligado ao grupo Het; Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R1 e R2, em conjunto com o grupo N-CO que os contém, formam um anel monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um membro hetero endocíclico adicional escolhido de NR12, 0 e S, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é fenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, os quais são escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquiloxi-(C1-C4) -alquil-(C1-C2)-, alquiloxilo-(C1-C4) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(C1-C4)-mercapto, alquil-(C1-C4) -amino, di(alquil-(C1-C4) ) amino, CONH2, CN, CF3 e alquil-(Ci-C4)-S02-; 10 R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e CF3; R8 é escolhido de alquilo-(C1-C4) e oxo; R12 é escolhido de H e alquil-(C1-C4) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  8. 8. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 5 a 7, no qual Het é um grupo piridinadiilo o qual pode estar substituído com um ou mais subst ítumtes R idênticos ou diferentes; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  9. 9. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 2, escolhido de 1-(3-(6-(2-fluorofenil)-piridin-3-il)propil)-lH-piridin-2-ona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona, 1-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, 4-(3-(6-(2-clorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 4-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 4-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 11 l-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidina-2,5- diona, 3-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiazolidina-2,4-diona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)pirrolidina-2,5-diona, 3- (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)imidazolidina- 2.4- diona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, 4- (3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, 3-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)imidazolidina- 2.4- diona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona, 3- (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)tiazolidina-2,4-diona, l-(3-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-lH-piridin-2-ona, 4- (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, 1-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)piperidin-2-ona, 1-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)azetidin-2-ona, 1-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 3-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidina- 2.4- diona, 12 3-(2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)imidazolidina- 2.4- diona, 1-(2-(5-(2-fluorofenil)piridin-2-iloxi)etil)pirrolidin-2-ona, 1-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrole-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5 diona, 1-(2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)-lH-piridin-2-ona, 1-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidin-2 ona, 3-(2-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, 3 - (3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, 3-(3-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)propil)oxazolidin-2-ona 1-(2(6-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3- iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, l-(2-(6-(6-fluoropiridin-3-il)piridin-3- iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-metiltiofen-2-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3,4,5-trifluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3-trifluorometoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2-trifluorometoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 13 1-(2-(6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1—{2 —(6-(piridin-3-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2,3-diclorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina 2.5- diona, 1-(2-(6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-cianofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3-cianofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(naftalen-2-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5 diona, 1-(2-(6-(naftalen-l-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5 diona, 1-(2-(6-(3-acetilaminofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3,5-diclorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3,4-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina 2.5- diona, 14 1-(2-(6-(3,5-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-terc-butilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-etoxifenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2-fluoropiridin-3-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, 1-(2-(6-(4-dimetilaminofenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3-cloropiridin-4-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(5-cianotiofen-2-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, l-(2-(6-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2-(6-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, e 1-(2-(6-(pirimidin-5-il)piridin-3-iloxi)etil)pirrolidina- 2.5- diona, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  10. 10. Processo para a preparação de um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal f isiologicamente aceitável, no qual A é -Y-CH2-CH2- 15 (composto de fórmula Ib) , compreendendo fazer reagir um composto da fórmula IV e um composto da fórmula V, R Het^H IV
    \ Het
    em que Het, X, reivindicações 1 funcionais podem forma de grupos nucleofilicamente Y, R1, R2 e R3 são definidos como nas a 9 e, além disso, quaisquer grupos estar presentes na forma protegida ou na precursores, e L1 é um grupo de saída substituível.
  11. 11. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, para utilização como um fármaco.
  12. 12. Composição farmacêutica, compreendendo uma dose eficaz de pelo menos um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 9 e/ou um seu sal f isiologicamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um composto da fórmula Ia, R Het
    la 16 na qual A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- em que todos os grupos CH2 podem estar substituídos com um ou mais substituintes R4 idênticos ou diferentes, e em que Y é escolhido de 0, Se NR11 e Y está ligado ao grupo Het; Het é um grupo piridinadiilo ou tiazolediilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes R5 idênticos ou diferentes; X é uma ligação directa; R1 e R2 são escolhidos independentemente um do outro de alquilo-(C1-C10) , alcenilo-(C3-C10) , alcinilo-(C3-C10) , cicloalquil-(C3-C10)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, naftalenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, e R2 pode além disso ser hidrogénio, em que os grupos alquilo-(C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C10) , alcenilo-(C3-C10) e alcinilo-(C3-C10) podem estar todos substituídos com um ou mais substituintes R6 idênticos ou diferentes, e os grupos CnH2n podem estar todos substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de flúor e alquilo- (C1-C4) , e todos os grupos fenilo, naftalenilo e heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes R7 idênticos ou diferentes, ou R e R , em conjunto com o grupo N-CO que os contem, formam um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10 membros, o qual, além do átomo de azoto endocíclico que faz parte do grupo N-CO, pode conter um ou dois membros hetero endocíclicos adicionais 17 escolhidos de N, NR12, 0, S, SO e SO2 os quais podem ser idênticos ou diferentes, com a condição de que dois membros endocíclicos da série 0, S, SO e SO2 não podem estar presentes em posições adjacentes do anel, em que o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode estar substituído com um ou mais substituintes R8 idênticos ou diferentes; R3 é escolhido de fenilo, naftalenilo e heteroarilo, os quais podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(Ci-Cõ) , alquiloxi-(Ci-Cô)-alquil-(Ci-Cô)OH, alquiloxilo-(Ci-Cô) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo- (C1-C3) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Ci-Cõ) -mercapto, NH2, alquil-(Ci-Cô) -amino, di(alquil- (Ci-C6) ) amino, (alquil- (Ci-Cõ) ) -CONH-, (alquil- (Ci-Cõ) ) -S02NH-, di (alquil- (Ci-Cõ) ) aminocarbonil-, (alquil-(Ci-Cõ) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (Ci-Cõ) ) carbonil-, COOH, C0NH2, CN, CF3, (alquil-(Ci-C6) ) NHSO2-, di (alquil-(Ci-C6) )NS02-, H2NSO2- e alquil-(Ci-C6)-S02-; R4 é escolhido de alquilo-(Ci-Cô), flúor e oxo; R5 é escolhido de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , f enil-CnH2n-, alquiloxi-(Ci-Cô)-alquil-(C1-C3)-, OH, alquiloxilo- (Ci-Cô) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Ci-Cõ) -mercapto, NH2, alquil- (C1-C6) -amino, di(alquil- (Ci-C6) ) amino, (alquil- (Ci-C6) ) -CONH-, di(alquil- (Ci-C6) ) aminocarbonil-, (alquil- (Ci-C6) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (Ci-Cô) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, (alquil-(Ci-C6) )NHS02-, 18 di (alquil-(C1-C6) ) NSO2- e alquil-(C1-C6)-S02-, em que o grupo fenilo pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , CF3 e alquiloxilo- (C1-C4) ; R6 é escolhido de flúor, OH, oxo, alquiloxilo-(Ci-C6) , alquil-(Οχ-Οε) -mercapto, di(alquil-(Οχ-Οε))amino, (alquil-(Ci-Cg) )-CONH-, di(alquil-(Ci-Cg) ) aminocarbonil-, (alquiloxi-(Ci-C6) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN e CF3; R7 é escolhido de halogéneo, alquilo-(C1-C6), alquiloxi-(Οχ-Οε)-alquil-(0χ-03)-, OH, alquiloxilo-(Οχ-Οε) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo-(Ci-C3) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Ci—Ce) -mercapto, NH2, alquil- (Οχ-Οε) -amino, di(alquil- (Οχ-Οε) )amino, (alquil- (Οχ-Οε) ) -CONH-, di (alquil- (Οχ-Οε) ) aminocarbonil-, (alquil- (Οχ-Οε) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (Οχ-Οε) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NS02-, (alquil-(Cx-C6) )NHS02-, di (alquil-(Cx-C6) ) NS02- e alquil-(Cx-Οε) -S02-; R8 é escolhido de halogéneo, alquilo-(0χ-06) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-í heteroaril-CnH2n-, alquiloxi-(Οχ-Οε)-alquil-(Cx-C3)-, OH, oxo, alquiloxilo-(Cx-Cô) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilenodioxilo- (Cx-C3) o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor, alquil-(Οχ-Οε) -mercapto, NH2, alquil-(Cx-C6)-amino, di(alquil- (Οχ-Οε) ) amino, (alquil- (Οχ-Οε) ) -CONH-, di(alquil- (Οχ-Οε) ) aminocarbonil-, (alquil- (Οχ-Οε) ) aminocarbonil-, (alquiloxi- (Οχ-Οε) ) carbonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NS02- e alquil-(0χ-06)-S02-, em 19 que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos, independentemente uns dos outros, com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo- (C1-C4) ; R11 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-í f enil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil- (Ci-Cô) ) -C0-, cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO- e heteroaril-CnH2n-CO-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) ; R12 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(Ci-Cõ) , cicloalquil-(C3-C7)-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (alquil- (Ci-Cg) ) -C0-, cicloalquil- (C3-C7) -CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, (alquil-(Ci-Cõ) )-0-C0-e fenil-CnH2n-0-C0-, em que todos os grupos fenilo e grupos heteroarilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(Ci-C4) ; R13 é escolhido de hidrogénio, alquilo-(C1-C4) e fenil-CnH2n-, em que o grupo fenilo pode estar substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , CF3 e alquiloxilo-(C1-C4) , em que todos os grupos R13 são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; heteroarilo é um grupo monocíclico ou bicíclico aromático de 5 membros a 10 membros, o qual contém um ou mais membros 20 hetero endocíclicos idênticos ou diferentes escolhidos de N, NR13, 0 e S; n é 0, 1, 2 ou 3, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um seu sal fisioloqicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a estimulação da expressão da NO-sintase endotelial.
  14. 14. Utilização de um composto como definido na reivindicação 13 ou um seu sal fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, angina de peito estável ou instável, doença cardíaca coronária, doença coronária, angina de Prinzmetal, sindrome coronária aguda, insuficiência cardiaca, falência cardiaca, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose, doença arterial oclusiva periférica, disfunção endotelial, aterosclerose, restenose, dano endotelial após PTCA, hipertensão, hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensão secundária, hipertensão renovascular, glomerulonefrite crónica, disfunção eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicações da diabetes, nefropatia, retinopatia, angiogénese, asma brônquica, insuficiência renal crónica, cirrose do fígado, osteoporose, desempenho limitado da memória ou uma capacidade limitada para aprender, ou para a diminuição do risco cardiovascular de mulheres pós-menopáusicas ou após ingestão de contraceptivos. 21
  15. 15. Utilização como reivindicada em qualquer das reivindicações 13 a 14, em que o composto das fórmulas Ia é um composto da fórmula 9 ou um I como definido em qualquer das reivindicações 1 a seu sal fisiologicamente aceitável. Lisboa, 5 de Março de 2012 22
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