JP2004262890A - 20−hete産生阻害作用を有するアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラキドン酸から生合成される20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20−HETE)の産生酵素を阻害するアゾール誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産生されるロイコトリエン類が広く知られている。しかし、近年、チトクロームp450属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される20−HETEが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある。これまでに20−HETEは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている(非特許文献1〜3)。
この様な背景の中で、N’−ヒドロキシフェニルホルムアミジン誘導体やカルボン酸誘導体に強い20−HETE産生酵素阻害作用(特許文献1〜5)があると報告されている。
【0003】
本発明の化合物に類似したヘテロ環誘導体としては、例えば、ベンゼン環上のパラ位が置換C1−4アルキル基、置換アルカノイル基、置換フェニルアルコキシ基又は置換アルコキシ基である1−フェニル−イミダゾール誘導体が、それぞれニトリックオキシド合成酵素阻害活性(特許文献6)、脳神経細胞死抑制効果(特許文献7)、抗高脂血症若しくは動脈硬化(特許文献8)又は抗不整脈、抗高血圧若しくは高虚血治療剤(特許文献9、10)を有すると報告されている。トリアゾール誘導体については、1−(4−メトキシフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾールの合成反応に関する研究や(非特許文献4)、1−(4−アゾリルアルキルコキシ)−1H−[1,2,4]トリアゾールの抗ウイルス活性又は除草剤としての研究がある(特許文献11、特許文献12)。5−(5−イソオキサゾリル)サリチル酸には、抗炎症作用があると報告されている(非特許文献5)。また、1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾールについては、合成やルイス酸複合体との構造解析に関する報告がある(非特許文献6〜11)。1−フェニル−ピラゾールの2又は3位にピペラジニルアルコキシ基、C1−4アルコキシ基が置換した誘導体が、それぞれ抗不安作用(特許文献13)、抗真菌作用(特許文献14)に関する記載がある。
しかしながら、これらのヘテロ環誘導体のいずれについても、20−HETE産生酵素阻害作用は報告されていない。
【0004】
【非特許文献1】
J. Vascular Research, 第32巻, 79頁,1995年
【非特許文献2】
Am. J. Physiol., 第277巻, R607頁,1999年
【非特許文献3】
Physiol. Rev., 第82巻,131頁,2002年
【非特許文献4】
Tetrahedron, 第56巻,第3項,2000年
【非特許文献5】
J. Med. Chem., 第21巻, 1100頁,1978年
【非特許文献6】
J. Chem. Soc. Dalton Trans., 第18巻,3065頁,1998年
【非特許文献7】
Polyhedron 第17巻,2115頁,1998年
【非特許文献8】
Synlett 第8巻,959頁,1997年
【非特許文献9】
Inorg. Chem. 第31巻,3943頁,1992年、
【非特許文献10】
Synthesis 第6−7巻,690頁,1985年
【非特許文献11】
J. Orgnomet. Chem. 第534巻,159項,1997年
【特許文献1】
国際特許公開WO0132164号
【特許文献2】
国際特許公開WO01096309号
【特許文献3】
国際特許公開WO0168610号
【特許文献4】
特開平13−54658号
【特許文献5】
特開平13−54646号
【特許文献6】
国際特許公開WO9715555号
【特許文献7】
国際特許公開WO9418172号
【特許文献8】
国際特許公開WO9529163号
【特許文献9】
ヨーロッパ特許公開EP0306440号
【特許文献10】
米国特許US5202346号
【特許文献11】
ヨーロッパ特許公開EP035636号
【特許文献12】
特開平11−171844号
【特許文献13】
特開昭58−159413号
【特許文献14】
ヨーロッパ特許公開EP538156号
【0005】【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、あるいは細胞増殖惹起に関与する20−HETEの産生酵素を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある特異な部分構造を有する芳香族化合物、特に様々な置換基を4位に有するある種のアゾール環置換ベンゼンあるいはピリジン誘導体が意外にも20−HETE産生酵素阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、本発明は、下記式
【0009】
【化11】
【0010】
{式中、R2及びnは前記と同意義であり、
R11は水素原子又はC1−4アルキル基であり、
R13はモルホリノ基
C3−10シクロアルコキシ基、
1−フェニル−2−プロピニルオキシ基、
式 R14−A−O−
[式中、
Aは前記と同意義であり、
R14はC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−14アルカノイル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基、
ベンゾジオキサニル基、
C1−6アルキルチオ基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基又は
2−オキソピロリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
【0011】
【化12】
【0012】
[式中、
Aは前記と同意義であり、
R15は水素原子、
C1−6アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
2−(ピロリジン−1−イル)エチル基、
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
N,N−ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
C3−8シクロアルキルカルボニル基、
4−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
N−アセチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
N−メチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
N−Boc−ピロリジン−2−イル−カルボニル基、
C2−14アルカノイル基、
「1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、
3−(4−メチルシクロヘキシル)プロピオニル基、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル基、
3−メチル−2−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
C1−6アルキルスルホニル基である。]で表される基である。}
で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【0013】
また、他の本発明は、式、
【0014】
【化13】
【0015】
{式中、R23は、
C1−14アルコキシ基、
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基、
C3−10シクロアルコキシ基、
C2−14アルケニルオキシ基、
C3−14アルキニルオキシ基、
式 R24−A−O−
[式中、Aは前記と同意義であり、
R24はC3−10シクロアルキル基、
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−10アルケニルオキシ基、
C2−14アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
オキセタニル基、
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基、
C1−6アルキルチオ基、
C4−10シクロアルケニル基、
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
【0016】
ピロリル基、
ピリジル基、
カルバゾリル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基」から選ばれる基の1又は2個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基、
アニリノ基、
N−C1−6アルキルアニリノ基(当該アニリノ基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
ベンジルアミノ基、
N−C1−6アルキル−N−ベンジルアミノ基(当該ベンジル基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、
モルホリノ基、
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−1−イル基、
ペルヒドロアゼピン−1−イル基、
2−オキソピロリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
【0017】
【化14】
【0018】
(式中、A及びR15は前記と同意義である。)で表される基である。}
で表されるイミダゾール−1−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【0019】
また、他の本発明は、式
【0020】
【化15】
【0021】
{式中、Y、R2及びnは前記と同意義であり、
R31はC1−4アルキル基で置換されてもよいピラゾール−3−イル基、イソオキサゾール−5−イル基、イソチアゾール−5−イル基、1,2,4−トリアゾール−1−イル基、ピラジン−2−イル基であり、
R33は4−C1−6アルコキシカルボニルピペラジン−1−イル−プロピル基、
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基、
C3−10シクロアルコキシ基、
C2−14アルケニルオキシ基、
C3−14アルキニルオキシ基、
1−フェニル−2−プロピニルオキシ基
ビス(N,N−ジメチルアミノメチル)メトキシ基、
式 R34−A−O−
[式中、
Aは前記と同意義であり、
R34はC3−10シクロアルキル基、
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−10アルケニルオキシ基、
C2−10アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基、
オキセタニル基、
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基、
ベンゾジオキサニル基、
C1−6アルキルチオ基、
C4−10シクロアルケニル基、
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
【0022】
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基、
ピリジル基、
「C1−6アルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、4−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基」で置換されたピリジル基、
2−ピリジルオキシ基、
カルバゾリル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基、」から選ばれる基の1又は2個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基、
アニリノ基、
N−C1−6アルキルアニリノ基(当該フェニル基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
ベンジルアミノ基、
N−C1−6アルキル−N−ベンジルアミノ基(当該ベンジル基は
C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
モルホリノ基、
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−1−イル基、
ペルヒドロアゼピン−1−イル基、
2−オキソピロリジン−1−イル基、
4−カルボキシピペリジノカルボニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、
アジリジン−1−イル基、
1−C1−6アルキル−2−オキソピペラジン−4−イル基、
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−
1−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はN,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」で置換されたピペリジノ基、
イミダゾリン−2−オン−1−イル基又は
オキサゾリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
【0023】
【化16】
【0024】
(式中、A及びR15は前記と同意義である。)で表される基である。}
で表されるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20−HETE)産生阻害剤として、或いは腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として使用することができる。本発明において、R3、R13、R23、R33で示される基としては、式
【0025】
【化17】
【0026】
(式中、A及びR15は前記と同意義である)で示される基が好ましい。
【0027】
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、「Cx−y」とは、その後に続く基がx〜y個の炭素原子を有することを意味する。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
C1−4アルキル基及びC1−6アルキル基は、炭素原子をそれぞれ1〜4個、1〜6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、n−ヘキシル基、イソブチル基、sec−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基などが挙げられる。
【0028】
C1−10アルコキシ基は、炭素原子を1〜10個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、C1−8アルコキシ基が好ましい。C1−8アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、2−プロペニルオキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられる。
C3−14アルコキシ基は、炭素原子を3〜14個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えば、プロポキシ基、イソプロポキシ基、2−プロペニルオキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられる。
C2−14アルカノイル基は、炭素原子を1〜13個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C2−7アルカノイル基が好ましい。C2−7アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、n−ペンタノイル基、4−メチルペンタノイル基、2−エチルブチリル基、3,3−ジメチルブチリル基、n−ヘキサノイル基、n−ヘプタノイル基などが挙げられる。
【0029】
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基は、1〜6個のハロゲン原子で置換された炭素原子を2〜14個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基であり、例えば、2,2,2−トリフルオロエチル基、4,4,4−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−6アルカノイル基は、1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−5アルキル基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C2−4アルカノイル基が好ましい。それらとして、例えば、4,4,4−トリフルオロブチリル基などが挙げられる。
【0030】
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基は、C1−6アルコキシ基とC1−6アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、C1−4アルコキシC1−4アルコキシ基が好ましい。中でも、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、n−ブトキシエトキシ基、イソブトキシエトキシ基などがより好ましい。
C2−6アルコキシカルボニル基は、炭素原子を1〜5個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C2−4アルコキシカルボニル基が好ましい。中でも、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、4−tert−ブトキシカルボニル基などがより好ましい。
C1−6アルコキシC2−6アルカノイル基は、C1−6アルコキシ基とC2−6アルカノイル基が複合した形態を有するものであり、例えば、2−メトキシアセチル基などが挙げられる。
【0031】
C3−10シクロアルキル基は、炭素原子を3〜10個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたC3−10シクロアルキル基であり、例えば1−メチルシクロプロピル基、2−メチルシクロプロピル基などが挙げられる。
C3−10シクロアルコキシ基は、炭素原子を3〜10個有する環状アルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。中でも、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が好ましい。
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基は、C3−8シクロアルキル基とC1−6アルキル基が複合した形態を有するものであり、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル基が好ましい。C3−6シクロアルキルC1−3アルキル基として、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【0032】
C3−8シクロアルキルカルボニル基は、C3−8シクロアルキル基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C3−6シクロアルキルカルボニル基が好ましい。C3−6シクロアルキルカルボニル基として、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などが挙げられる。
【0033】
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基は、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基などが好ましい。
N,N−ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル基は、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基とC1−4アルキル基が複合した形態を有するものであり、例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジメチルアミノエチル基などが挙げられる。
【0034】
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基は、N,N−ジC1−6アルキルアミノ基とC1−6アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、例えば、N,N−ジメチルアミノエトキシ基、N,N−ジエチルアミノエトキシ基などが挙げられる。
【0035】
C2−10アルケニルオキシ基は、少なくとも1つの二重結合及び炭素原子を2〜10個有する直鎖状又は分枝状のアルケニルオキシ基を意味し、例えば、エテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、2−メチルブテニルオキシ基、3−メチルブテニルオキシ基、2−メチル−2−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、2−メチル−2−ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、オクテニルオキシ基などが挙げられる。
C2−14アルキニルオキシ基は、少なくとも1つの三重結合及び炭素原子を2〜14個有する直鎖状又は分枝状のアルキニルオキシ基を意味し、例えば、エチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプチニルオキシ基、オクチニルオキシ基、ペント−2−エン−4−イニルオキシ基などが挙げられる。
【0036】
C4−10シクロアルケニル基は、炭素原子を4〜10個有する環状アルケニル基を示し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、などが挙げられる。
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたC4−10シクロアルケニル基であり、例えば3−メチルシクロヘキセン−4−イル基などが挙げられる。
【0037】
オキセタニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和四員環の形態を有するもので、オキセタン−2−イル基、オキセタン−3−イル基などが挙げられる。
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたオキセタニル基であり、例えば3−メチルオキセタン−3−イル基などが挙げられる。
【0038】
オキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和五員環の形態を有するもので、2−オキソラニル基、3−オキソラニル基等が挙げられる。
ジオキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を2個有する飽和五員環(ジオキソラン)、好ましくは1,3−ジオキソランの環から水素を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたジオキソラニル基であり、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル基などが挙げられる。
【0039】
オキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和六員環の形態を有するもので、2−オキサニル基、3−オキサニル基、4−オキサニル基を含む。
【0040】
ジオキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を2個有する飽和六員環(ジオキサン)、例えば1,3−ジオキサンの環から水素を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基は、その基の環がC1−6アルキル基で置換されていてもよく、例えば5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル基などである。
フリル基は、2−フリル基、3−フリル基を含む。
チエニル基は、2−チエニル基、3−チエニル基を含む。
【0041】
C1−6アルキルチオ基は、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と1個のチオ基(−S−)が複合した形態を有しており、C1−4アルキルチオ基が好ましい。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基などが挙げられる。
ピロリジニル基は、ピロリジンの窒素原子又は炭素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味し、例えば、1−ピロリジニル基、2−ピロリジニル基、3−ピロリジニル基などが挙げられる。
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたピロリジニル基であり、例えば、N−メチルピロリジン−2−イル基などが挙げられる。
【0042】
ピペリジル基は、ピペリジンの炭素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基は、その基の水素原子がC1−6アルキル基によって置換されたピペリジル基であり、例えば、N−メチルピペリジン−2−イル基、N−メチルピペリジン−3−イル基などが挙げられる。
【0043】
ピペリジノ基は、ピペリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味する。
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−1−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はN,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」で置換されたピペリジノ基は、ピペリジンの炭素原子上の少なくとも1つの水素原子がカルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−1−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はN,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、4−カルボキシピペリジノ基、4−(モルホリノカルボニル)ピペリジノ基、4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)ピペリジノ基、4−(ピペリジノカルボニル)ピペリジノ基、4−(N,N−ジエチルカルバモイル)ピペリジノ基、4−(ピペリジノメチル)ピペリジノ基、4−(ピロリジン−1−イル−メチル)ピペリジノ基、4−(モルホリノメチル)ピペリジノ基、4−(N,N−ジエチルアミノメチル)ピペリジノ基などが挙げられる。
【0044】
モルホリノ基は、モルホリンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたモルホリノ基であり、3,5−ジメチルモルホリノ基などが挙げられる。
チアゾリル基は、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、を含む。
【0045】
C1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば4−メチルチアゾール−5−イル基などが挙げられる。
オキサゾリル基は、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基が好ましい。
【0046】
ピリジル基は、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基を含み、好ましくは2−ピリジル基、3−ピリジル基である。
「C1−6アルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、4−エトキシカルボニルピペラジノメチル基及びピペリジノメチル基」から選ばれる基で置換されたピリジル基は、ピリジン環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、4−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば2−メチルピリジン−5−イル基、2−メチルピリジン−6−イル基、5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル基、5−ヒドロキシエチルピリジン−2−イル基、5−(エトキシカルボニルピペラジノメチル)ピリジン−2−イル基などが挙げられる。
【0047】
ピロリル基は、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基を含み、1−ピロリル基が好ましい。
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基」から選ばれる基で置換されたフェニル基は、フェニル基の1〜3個の水素原子が、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基から選ばれる任意の基によって置換されたフェニル基である。中でも、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基及びメチルチオ基から選ばれる任意の基によって置換されたフェニル基が好ましい。それらは、例えば、3−メチルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、2−ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−シアノフェニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル基などが挙げられる。
【0048】
C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基は、カルバモイル基の窒素原子上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基によって置換された基を意味し、C2−5アルキル基によって置換されたカルバモイル基が好ましい。C2−5アルキル基によって置換されたカルバモイル基として、例えば、N−エチルカルバモイル基、N−プロピルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−ブチルカルバモイル基、N−ヘキシルカルバモイル基が挙げられる。
C3−8シクロアルキル基で置換されたカルバモイル基は、カルバモイル基の窒素原子上の少なくとも1つの水素原子がC3−8シクロアルキル基によって置換された基を意味し、C5−6シクロアルキル基によって置換されたカルバモイル基が好ましい。C5−6シクロアルキル基によって置換されたカルバモイル基として、例えば、N−シクロペンチルカルバモイル基、N−シクロヘキシルカルバモイル基が挙げられる。
【0049】
C1−6アルキルスルホニル基は、C1−6アルキル基とスルホニル基(−SO2−)が複合した形態を有するものであり、C1−4アルキルスルホニル基が好ましい。C1−4アルキルスルホニル基として、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基が挙げられる。
「1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基」で置換されたC2−6アルカノイル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子が、1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基の内いずれかで置換されたC2−6アルカノイル基を意味する。例えば、4,4,4−トリフルオロブチリル基、2−メトキシアセチル、3−ピペリジノプロピオニル基、2−シアノアセチル基、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピオニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)ブチリル基、3−アセチルプロピオニル基、2−シクロプロピルアセチル基、2−シクロペンチルアセチル基、3−シクロペンチルプロピオニル基、2−シクロヘキシルアセチル基、2−(4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アセチル基、3−(4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)プロピオニル基などが挙げられる。
【0050】
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子」で置換されたベンジル基は、ベンゼン環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれる基で置換されてもよい。それらは、例えば、4−フルオロベンジル基、4−メトキシベンジル基、3−メチルベンジル基、3,4−ジメチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2−ブロモベンジル基、3,5−ジクロロベンジル基などが挙げられる。
【0051】
C1−4アルキル基で置換されてもよいピラゾール−3−イル基、イソオキサゾール−5−イル基、イソチアゾール−5−イル基、イミダゾール−1−イル基、1,2,4−トリアゾール−1−イル基、ピラジン−2−イル基とは、それらの基の一つの水素原子がC1−4アルキル基で置換されてもよいことを意味する。これらとしては、例えば、1H−ピラゾール−3−イル基、2H−ピラゾール−3−イル基、1−メチルピラゾール−3−イル基、2−メチルピラゾール−3−イル基、4−メチルピラゾール−3−イル基、イソオキサゾール−5−イル基、3−メチルイソオキサゾール−5−イル基、4−メチルイソオキサゾール−5−イル基、イソチアゾール−5−イル基、4−メチルイソチアゾール−5−イル基、イミダゾール−1−イル基、2−メチルイミダゾール−1−イル基、4−メチルイミダゾール−1−イル基、5−メチルイミダゾール−1−イル基、1,2,4−トリアゾール−1−イル基、ピラジン−2−イル基などが挙げられる。
【0052】
Aで定義されるC1−10アルキレン基は、炭素原子を1〜10個有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ヘプチレン基、2,2−ジメチルプロピレン基、ヘキシレン基などが挙げられる。中でも、エチレン基が好ましい。
【0053】
そして、上記した各種の基は、上記に挙げた置換された形態の他にも、その基上の少なくとも1つの水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基等のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基等のアリール基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等の複素環基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基、等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。なお、これらの置換基中の炭素原子数は、上記したx又はyには含まれない。
【0054】
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、N−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【0055】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、以下に示す製造法によって合成することができる。(以下の反応式中、Y、R2、R13、E、nは前記と同意義であり、Xはフッ素、塩素等の脱離基であり、X1はB(OH)2又はハロゲン原子であり、X2はハロゲン原子であり、R41OはR13で定義される各種のアルコキシ基である。)
【0056】
製造法1(イミダゾール−1−イル−フェニル誘導体の製造)
【0057】
【化18】
【0058】
ニトロベンゼン誘導体Iを適当な溶媒中(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)必要に応じて塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)の存在下、対応する種々のアルコール類と反応し化合物IIを製造することができる。この時反応温度は0℃〜80℃、好ましくは0℃〜室温で、反応時間は1〜12時間、好ましくは1〜2時間である。
【0059】
次に、化合物IIを適当な溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等)中、還元剤(パラジウム活性炭/水素雰囲気下、パラジウム活性炭/ヒドラジン水和物、パラジウム活性炭/ぎ酸アンモニウム、塩化スズ(II)1水和物、鉄/塩化アンモニウム、ラネーニッケル/ヒドラジン水和物等、好ましくはパラジウム活性炭/水素雰囲気下)を用いてニトロ基を還元することでアニリン誘導体IIIを製造することができる。反応温度は室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃で、反応時間は1時間〜24時間である。
次に、J. Heterocyclic Chem., 25巻,1649項,1988年を参照にアニリン誘導体IIIを酢酸又は塩酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下に、オルトぎ酸トリメチル、オルトぎ酸トリエチル等のオルトぎ酸エステル類と反応させ、イミノエーテル誘導体IVを得る。反応温度は室温から150℃、好ましくは70〜100℃で反応時間は2〜72時間である。
【0060】
次に、イミノエーテル誘導体IVを適当な溶媒中(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させホルムアミジン誘導体Vを得る。この時の反応温度は室温〜150℃、好ましくは70〜100℃であり、反応時間は2〜24時間である。
【0061】
次に、ホルムアミジン誘導体Vを適当な溶媒中(エーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン等)にルイス酸あるいは酸触媒(四塩化チタン、トリフルオロボランエーテラート、酢酸等)の共存下反応させ、本発明化合物VIを合成することができる。
【0062】
また、化合物VIはアニリン誘導体IIIから直接合成することもできる。すなわち、アニリン誘導体IIIとアンモニア、ホルムアルデヒド、そしてグリオキサールを1:1:1:1の比率で混合し、水又はアルコール/水の混合溶媒中にて、反応温度は室温〜150℃、好ましくは70〜120℃で反応することによって本発明化合物VIを合成することができる。
【0063】
製造法2(イミダゾール−1−イル−フェニル誘導体の製造)
【0064】
【化19】
【0065】
本発明化合物VIは鍵中間体Xを経て以下の様にして製造することができる。フェニルボロン酸又はハロゲン化フェニル誘導体VIIを適当な溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、銅触媒([Cu(OH)TMEDA]2Cl2、(CuOTf)2benzene等)存在下、好ましくは酸素雰囲気下でイミダゾール誘導体VIIIと縮合し化合物IXを製造することができる(Organic Lett., 第2巻,1237項,2000年)。反応温度は室温が好ましく、反応時間は12〜24時間である。
【0066】
次いで、化合物IXを48%臭化水素中100℃〜150℃で反応し、4−(イミダゾール−1−イル)フェノール誘導体Xを製造することができる。反応時間は12時間〜72時間、好ましくは12時間〜24時間である。次に、化合物Xと対応する種々のアルコールを用いて光延反応(Org. Reactions,第42巻,第335項)を行うことによって製造することができる。すなわち、化合物Xを適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、ホスフィン試薬(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンやジフェニル−2−ピリジルホスフィン等)、ジアゾ試薬(ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等)、及び対応する種々のアルコール類とを、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、本発明化合物VIを製造することができる。あるいは、種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、式中R13が置換アルコキシ基R41Oである本発明化合物VIを製造することができる。
【0067】
製造法3(3−イミダゾール−1−イル−ピリジン誘導体の製造)
【0068】
【化20】
【0069】
化合物XIをN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと適当な溶媒の存在下若しくは非存在下、室温〜150℃、好ましくはトルエン溶液中、加熱還流下、1〜5時間反応する。次いで、ここで得られるイミノエーテルXIIを、単離又は単離せずに、適当な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール等)中、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール又はその塩酸塩で処理することにより、化合物XIIIを合成することができる。
あるいは、化合物XIを触媒量の酸(酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸、ピリジン塩酸塩等のアミン類の鉱酸塩等)の存在下又は非存在下、オルトぎ酸エステル類(オルトぎ酸トリメチル、オルトぎ酸トリエチル等)と、室温〜150℃、好ましくはトルエン溶液中、加熱還流下、1〜5時間反応する。次いで、ここで得られる反応中間体XIIを上記と同様な方法で反応することにより、化合物XIIIを合成することができる。
【0070】
次に、化合物XIIIを酸(四塩化チタン等のルイス酸あるいは酢酸等の有機酸等)存在下、適当な溶媒(トルエン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、室温〜150℃、好ましくは100℃で1〜3時間反応して、化合物XIVを合成することができる。
【0071】
次に、化合物XIVをShiaoらの方法(Synth. Commun., 第20巻,2971項,1990年)に従い、N,N−ジメチルホルムアミド中オキシ塩化リンを用い、100℃で6〜24時間反応することにより、一連の誘導体合成に必要な鍵合成中間体である化合物XVを合成することができる。
又は、別の方法でも化合物XVを合成することができる。すなわち、化合物XVIIを、Ullman型反応(Tetrahedron Lett.,第40巻,2657項,1999年)を用いて、キシレン等の適当な溶媒中、触媒量の(Cu(I)OTf)2benzene、1,10−フェナンスロリン、ジベンジリデンアセトン及びイミダゾールと共に炭酸セシウム等の塩基の存在下、110〜125℃で24〜48時間反応することにより、化合物XVIIIを合成することができる。次に、化合物XVIIIを亜硝酸ナトリウム、塩化銅(II)1水和物と水等の適当な溶媒中、室温又は氷冷下で1〜6時間反応させて、化合物XVを合成することができる。
【0072】
次いで、化合物XVを適当な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、適当な塩基(水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)の存在下、式R41OHで表されるアルコール類と室温〜150℃、好ましくは50〜100℃で1〜3時間反応させて、本発明化合物XVIを合成することができる。
さらに、化合物XIXをキシレン等の適当な溶媒中、触媒量の(Cu(I)OTf)2benzene、1,10−フェナンスロリン、ジベンジリデンアセトン及びイミダゾールと共に炭酸セシウム等の塩基存在下、110〜125℃で24〜48時間反応することにより、本発明化合物XVIを合成することができる。
【0073】
製造法4(トリアゾール−1−イル−フェニル誘導体の製造)
【0074】
【化21】
【0075】
4−(トリアゾール−1−イル)フェノールXXと対応する種々のアルコールを光延反応(Org. Reactions, 第42巻,第335項)を利用し製造することができる。すなわち、化合物XXを適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、ホスフィン試薬(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニル−2−ピリジルホスフィン等)、ジアゾ試薬(ジエチルアゾジカルボキシレート、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等)、及び対応する種々のアルコール類(R41OH)と、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜12時間反応することによって、本発明化合物XXIを製造することができる。あるいは、化合物XXと種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物XXIを製造することができる。
【0076】
製造法5(イソオキサゾール又はピラゾール誘導体の製造)
【0077】
【化22】
【0078】
化合物XXIIをぎ酸エチルと水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等の塩基存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール等)中で、0℃〜室温、好ましくは10℃〜25℃で2時間反応してXXIIIを得る。また、化合物XXIIをN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール中、室温から150℃、好ましくは還流温度で12〜48時間反応して化合物XXIVを得る。
【0079】
次に化合物XXIII又はXXIVを塩化ヒドロキシアンモニウム、塩化ヒドラジウム又はヒドラジン1水和物と、塩酸等の酸存在下若しくは非存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等)中、室温〜100℃、好ましくは室温で1〜3時間反応して化合物XXVを得る。化合物XXVを48%臭化水素中で還流加熱する。又は、三臭化ホウ素若しくは塩酸と適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等)中、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃で3〜12時間反応して、鍵中間体XXVIを合成することができる。
【0080】
次に光延反応を利用し、化合物XXVIIを合成することができる。すなわち、化合物XXVIとトリフェニルホスフィンやジフェニル−2−ピリジルホスフィン等のホスフィン試薬、ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等の試薬及び対応する種々のアルコール類とを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、化合物XXVII(式中、ZはO又はNHである。)を合成することができる。あるいは、化合物XXVIと種々のハロゲン化アルキル類(R41−X2)と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物XXVIIを製造することができる。
【0081】
製造法6(イソオキサゾール又はピラゾール誘導体の製造)
【0082】
【化23】
【0083】
ベンゼン、ピリジン骨格又はヘテロ環に置換基を導入した化合物XXXIIIや前記の化合物XXVIIを別の方法で製造することができる。すなわち、化合物XXVIIIから光延反応を利用し、化合物XXXを得る。又は、化合物XXIXと水酸化カリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアルコールとを、適当な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、18−クラウン−6−エーテル存在下若しくは非存在下、0℃〜100℃、好ましくは100℃にて2〜12時間反応し、化合物XXXを合成することができる。
【0084】
次に化合物XXXをぎ酸エチル、酢酸エチル等の低級アルキルエチルエステル(E’CO2Et;式中、E’は水素原子又はC1−4アルキル基を意味する。但しE、E’は同時に水素原子であるか、どちらか一方がC1−4アルキル基である。)と水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等の塩基存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール等)中、0℃〜室温、好ましくは10℃〜25℃で2時間反応して化合物XXXIを得る。また、化合物XXXをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中、室温から150℃、好ましくは還流温度で12〜48時間反応するか、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン中、室温〜100℃、好ましくは90℃で2〜3時間反応し、化合物XXXIIを得る。
【0085】
化合物XXXI又はXXXIIを塩化ヒドロキシルアンモニウム、塩化ヒドラジニウム、ヒドラジン1水和物又はN−C1−4アルキルヒドラジン(E”NHNH2;式中、E”は水素原子C1−4アルキル基を意味する。但しE〜E”は同時に水素原子であるか、いずれか一方がC1−4アルキル基である。)とを、塩酸等の酸存在下若しくは非存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等)中、室温〜100℃、好ましくは室温で1〜3時間反応して本発明化合物XXXIII(を合成することができる。
【0086】
製造法7(ピラゾール誘導体の製造)
【0087】
【化24】
【0088】
4−置換ピペラジン−1−イル−エタノールを側鎖に有する化合物を以下のように製造することができる。まず、光延反応を利用し、化合物 XXXIVとN−Boc−ピペラジンエタノールから化合物XXXVを得る。これをトリフルオロ酢酸若しくは塩酸と適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等)中、室温〜100℃、好ましくは室温で2〜24時間、好ましくは2〜4時間反応して、化合物XXXVIを得る。
【0089】
また、化合物XXXVIとジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸等の縮合剤、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤存在下若しくは非存在下、対応する種々のカルボン酸とを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜100℃、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、化合物XXXVII(式中、R42は隣接のカルボニル基とともにR15で定義される基の一部を示す。)を合成することができる。また、化合物XXXVIと種々の酸クロライドを適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜100℃、好ましくは室温にて1〜2時間反応し、化合物XXXVIIを合成することができる。
【0090】
次に、化合物XXXVIIを水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等の適当な還元剤を用いて、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等)中、0℃〜70℃、好ましくは室温にて1〜12時間反応し、化合物XXXVIII(式中、R43は隣接のメチレン基とともにR15で定義される基の一部を示す。)を合成することができる。また、化合物XXXVIとNaBH3CN、NaBH(OAc)3等の適当な還元剤と酢酸等の適当な酸存在下、種々のアルデヒドとを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、0℃〜室温、好ましくは室温にて1〜12時間反応し、化合物XXXVIIIを合成することができる。
【0091】
製造法8(ピラゾール誘導体の製造)
【0092】
【化25】
【0093】
アミンとフェノール間のアルキレンの長さが異なった化合物XLIIを次のように合成することもできる。光延反応を利用し化合物 XXXIVとハロゲン化アルコール(X2−(CH2)mOH;式中、mは1〜10の整数である。)を縮合し化合物XXXIXを得る。あるいは化合物XLと水酸化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のジブロモアルカンとを、適当な溶媒(水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、テトラブチルアンモニウムスルホネート存在下若しくはは非存在下、2〜12時間反応し、化合物XLIを得る。この時の反応温度は0℃〜100℃、好ましくは50℃である。
【0094】
次に、化合物XLIから製造法5に記載した方法でピラゾール環を構築し、化合物XXXIXを製造することもできる。化合物XXXIXをtert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアミンと、適当な溶媒(アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜150℃、好ましくは90℃にて2〜12時間反応し、化合物XLII(式中、R44及びR45はそれぞれC1−6アルキル基であるか又は隣接する窒素原子と一緒になって前記R34で定義される基の一部を形成する基を示す。)を合成することができる。
【0095】
製造法9(ピラゾール誘導体の製造)
【0096】
【化26】
【0097】
4−置換−ピペリジノエタノールを側鎖に有する化合物を以下のように製造することができる。まず、光延反応を利用し、化合物 XXXIVと4−カルボメトキシピペリジンエタノールを縮合し化合物XLIIIを得る。これを水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、水中、室温〜100℃、好ましくは室温で1〜12時間反応後、塩酸等の酸を用い中和して化合物XLIVを得る。化合物XLIVとジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸等の縮合剤、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤存在下若しくは非存在下、対応する種々のアミンとを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜100℃、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、化合物XLVを合成することができる。さらに、化合物XLVと水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等の還元剤を、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等)中、0℃〜70℃、好ましくは室温にて1〜12時間反応し、化合物XLVIを合成することができる。
【0098】
製造法10(ピラゾール誘導体の製造)
【0099】
【化27】
【0100】
化合物XLVIIと1−C2−6アルコキシカルボニルピペラジン(式中、R46OCOはR15で定義されるC2−6アルコキシカルボニル基である。)を、炭酸セシウム存在下、N,N−ジメチルホルムアミド中、室温で12時間、50℃にて1時間反応し、化合物XLVIIIを得る。さらに、化合物XLVIIIから製造法5に記載した方法でピラゾール環を構築しフェノキシ部分が炭素に置き換わった化合物XLIXを製造することがきる。
【0101】
製造法11(イソチアゾール誘導体の製造)
【0102】
【化28】
【0103】
5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾールL(J. Org. Chem., 第45巻,4857項,1980年)を48%臭化水素中で還流加熱する。又は、三臭化ホウ素若しくは塩酸と適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等)中、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃で3〜12時間反応して、鍵中間体LIを合成することができる。
次に、製造法5に記載した方法と同様に光延反応を利用し化合物LIと対応する種々のアルコール類とを縮合し、化合物LIIを合成することができる。あるいは、化合物LIと種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物LIIを製造することができる。
【0104】
また、3−イソチアゾール−5−イル−ピリジン誘導体などは次のように合成することができる。化合物LIIIと水酸化カリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアルコールとを、適当な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、18−クラウン−6−エーテル存在下若しくは非存在下、0℃〜100℃、好ましくは100℃にて2〜12時間反応し、化合物LIVを合成することができる。
【0105】
次に、これをN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール中、室温から150℃、好ましくは還流温度で12〜48時間反応するか、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン中、室温〜100℃、好ましくは90℃で2〜3時間反応し、化合物LVを得る。次に、この化合物を文献(J. Org. Chem., 第45巻,4857項,1980年)記載の方法に従い、化合物LVIを経由して目的とする化合物LVIIを製造することができる。
【0106】
製造法12(窒素原子を1〜2個持つ複素6員環−フェニル誘導体の製造)
【0107】
【化29】
【0108】
本発明化合物LXIIは鍵中間体LXIを経て以下の様にして製造することができる。フェニルボロン酸誘導体LIXとアリールハライドLVIII(式中、ArはR1で定義される6員環ヘテロ環基である。)とを、適当な溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、水等)中、パラジウム触媒(Pd(OAc)2、PdCl2(dppb)2等)存在下、トリフェニルホスフィン存在下若しくは非存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、室温〜120℃、好ましくは還流温度で1〜24時間反応させ化合物LXを得る。
【0109】
次に、化合物LXを48%臭化水素中、100℃〜150℃で12〜24時間反応し、鍵中間体LXIを得る。化合物LXIと対応する種々のアルコールを光延反応を利用し、本発明化合物LXIIを製造することができる。あるいは、種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物LXIIを製造することができる。
【0110】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第14改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール等)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)などを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【0111】
【発明の効果】
本発明に係る化合物は20−HETE産生阻害作用を有し、ヒト及び動物における20−HETEが関わる疾病、例えば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬として有用である。
【0112】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例1
2−メトキシ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物1)の製造
2−メトキシ−5−アミノピリジン(30.0 g, 0.242 mol)をトルエン(150 ml)に溶解し、オルトぎ酸エチル(97 ml, 0.580 mol)を加えて還流下、3時間撹拌した。原料消失を確認した後、2−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(52 ml, 0.483 mol)を加えて室温にて1晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた褐色油状物質を1,2−ジメトキシエタン(60 ml)に溶解した。氷冷下1.0M−四塩化チタン/トルエン溶液(300 ml, 0.300 mol)を滴下し、100℃にて3時間撹拌した後、氷冷下、5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した不溶物をセライトで濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液の水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(20.5 g)を黄色固体として得た。
融点84.0〜88.0℃
【0113】
実施例2
2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物11)の製造
(1)実施例1で合成した2−メトキシ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(20.5 g, 0.117 mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400 ml)に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン(35 ml, 0.374 mol)を滴下した後、100℃にて6時間撹拌した。反応終了後、5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(9.42 g)を黄色固体として得た。
【0114】
(2)水素化ナトリウム(60% oil,17 mg, 0.425 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)懸濁液に、2,2−ジメチル−1−プロパノール(37 mg, 0.418 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(25 mg, 0.139 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を加えて還流下、3時間撹拌した。溶媒を留去後、蒸留水(0.2 ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残査を陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィーに移して、メタノールで溶出した。さらに1M−アンモニア/メタノールで溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(26 mg)を無色固体として得た。
融点87.0〜91.0℃
【0115】
実施例3
2−[3−(N,N−ジプロピルアミノ)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物110)の合成
水素化ナトリウム(60% oil, 17 mg, 0.425 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)懸濁液に、2,2−ジメチル−3−(N,N−ジプロピルアミノ)−1−プロパノール(72 mg, 0.418 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(25 mg, 0.139 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を加えて還流下、3時間撹拌した。Merrifield 樹脂(140 mg)を加え室温にて1晩撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、蒸留水(0.2 ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して標題化合物(4.8 mg)を無色固体として得た。
融点115.0〜121.0℃
【0116】
実施例4
2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ]−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物95)の合成
水素化ナトリウム(60% oil, 17 mg, 0.425 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml) 懸濁液に、2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−エタノール(37.2 mg, 0.418 mmol)のテトラヒドロフラン(1.2 ml)溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(150 mg, 0.835 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を加えて還流下、3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水(0.2 ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して標題化合物(29.5 mg)を黄色油状物質として得た。
【0117】
実施例5
1−(4−プロピルフェニル)イミダゾール 塩酸(化合物618)の製造
4−プロピルアニリン(2.03 g, 0.0150 mol)とオルトぎ酸トリエチル(4.99 g, 0.0337 mol)の混合物を100℃で7時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール(15 ml)とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(5.69 g, 0.0541 mol)を加え、室温にて30分間攪拌し、さらに100℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮して得られた残査に1,2−ジメトキシエタン(20 ml)と1M−四塩化チタン/トルエン溶液(21 ml, 0.021 mol)を加え、室温にて1時間、さらに加熱還流下、4時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、1−(4−プロピルフェニル)イミダゾール (2.0 g)を褐色油状物として得た。生成物に4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物(1.38 g)を得た。
融点155.5〜157.0℃
【0118】
実施例6
{2−[2−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)エトキシ]エチル}ジメチルアミン 2塩酸(化合物626)の製造
(1)水素化ナトリウム (60% oil, 1.0 g, 0.026 mol)のN,N−ジメチルホルムアミド (3.0 ml)懸濁液に氷冷下、N,N−ジメチルアミノエトキシエタノール (3.46 g, 0.026 mol) のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液を滴下し、10分間攪拌した。この反応混合物に4−フルオロニトロベンゼン (3.00 g, 0.021 mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジメチル−{2−[2−(4−ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル}アミン(5.90 g)を得た。
【0119】
(2)上記で得た化合物をメタノール(100 ml)に溶解し、10%パラジウム−活性炭 (0.60 g)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。TLC分析により原料の消失を確認した後に、セライトを用いて不溶物を濾過し、濾液を濃縮してアニリン誘導体(5.00 g)を褐色油状物質として得た。
【0120】
(3)次に、このアニリン誘導体にオルトぎ酸トリエチル(10 ml, 0.060 mol)を加えて100℃で20時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール(80 ml)とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(6.8 ml, 0.063 mol)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残査にジメトキシエタン(30 ml)と1M−四塩化チタン/トルエン溶液(25 ml, 0.025 mol)を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した不溶物を濾過後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、{2−[2−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)エトキシ]エチル}ジメチルアミン(0.40 g)を油状物質として得た。生成物をジエチルエーテルに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮して析出した粉末を酢酸エチルで洗い、標題化合物(0.428 g)を淡褐色粉末として得た。
融点174.0〜179.0℃
【0121】
実施例7
1−(4−プロポキシフェニル)イミダゾール トルエンスルホネート(化合物604)の製造
4−(イミダゾール−1−イル)フェノール (1.0 g, 6.25 mmol)、プロパノール (563 mg, 9.38 mmol)、トリフェニルホスフィン (2.46 g, 9.38 mmol)及びテトラヒドロフラン (20 ml)の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(1.48 ml, 9.38 mmol)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、酢酸エチル(40 ml)を加え、1M−塩酸水溶液(20 ml)で抽出した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、1−(4−プロポキシフェニル)イミダゾール (1.17 g)を無色油状物質として得た。
これをエタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸1水和物 (1.10 g, 5.78 mmol) のエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物 (1.98 g)を得た。
融点148.0〜150.0℃
【0122】
実施例8
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール トルエンスルホネート(化合物627)の製造。
【0123】
(1)4−メトキシフェニルボレート(3.70 g, 24.4 mmol)と2−メチルイミダゾール (1.00 g, 12.2 mmol)、塩化メチレン溶液(48 ml)の混合物に、[Cu(OH)TMEDA]2Cl2 (0.57 g, 1.22 mmol)を加え、酸素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール(2.35 g)を得た。
【0124】
(2)1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール(2.00 g)と48%臭化水素(20 ml)の混合物を100℃で16時間反応した。反応液を室温に冷却した後に、6M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、析出した結晶を濾過し、4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)フェノール(0.75 g)を得た。
【0125】
(3)4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)フェノール(0.20 g, 1.2 mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2 ml)に、1−イオド−n−ブタン(0.25 g, 1.38 mmol)と炭酸カリウム(0.19 g, 1.38 mmol)を加え、室温で64時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン:酢酸エチル=1:1の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール(0.17 g)を得た。これをエタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸1水和物のエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物 (0.18 g)を得た。
融点148.0〜149.0℃
【0126】
実施例9
1−(4−シクロヘキシルメトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール(化合物695)の製造
4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノール(700 mg, 4.34 mmol)、シクロヘキシルメタノール(742 mg, 6.51 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.70 g, 6.51 mmol)及びテトラヒドロフラン(25 ml)の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(1.00 ml, 6.51 mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物 (461 mg)を得た。
融点 80.0〜83.0℃
【0127】
実施例10
3−{3−[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]プロピル}ピリジン(化合物719)の製造
4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノール(700 mg, 4.34 mmol)、3−(ピリジン−3−イル)プロパノール(1.22 g, 4.34 mmol)、トリブチルホスフィン(1.1 ml, 4.34 mmol)及びテトラヒドロフラン(10 ml)の混合物に、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(746 mg, 4.34 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残査を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した。さらに得られた油状物質を陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール〜1M−アンモニア/メタノール溶液)にて精製した。これをヘキサン−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物 (377 mg)を得た。
融点81.0〜83.0℃
【0128】
実施例11
5−(4−ブトキシフェニル)イソオキサゾール(化合物136)の合成
(1)水素化ナトリウム(60% oil, 4.87 g, 0.122 mol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に氷冷下、ぎ酸エチル(15 ml, 0.244 mol)を加え、続いて1−(4−メトキシメトキシフェニル)エタノン (10.0 g, 0.0555 mol)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液を内温が20℃以下になるように1.5時間かけて滴下した。反応混合物を室温になるまで放置し、酢酸エチル(200 ml)を加えた。この混合物を、水(100 ml)で2回抽出し、合わせた水層を0℃に冷却した。この水溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(4.20 g, 60.9 mmol)とメタノール(60 ml)溶液を加え室温で1時間攪拌した。濃塩酸(10 ml)とメタノールを加え室温で一昼夜攪拌した後に、さらに80℃で2時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後に、メタノールをエバポレーターで除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し4−(5−イソオキサゾリル)フェノール(5.00 g)を橙色粉末として得た。
融点192.0〜194.0℃
【0129】
(2)4−(5−イソオキサゾリル)フェノール(20.0 mg, 0.124 mmol)とブタノール(23.0 mg, 0.310 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 ml)溶液に、ジフェニル−2−ピリジルホスフィン(81.6 mg, 0.310 mmol)とジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(71.4 mg, 0.310 mmol)を加え、室温にて2時間反応した。反応液を減圧濃縮した後に、4M−塩酸/1,4−ジオキサン溶液(0.5 ml)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、4M−塩酸水溶液(0.3ml)を加え、これを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、標題化合物(16.9 mg)を無色結晶として得た。
融点44.0〜46.0℃
【0130】
実施例12
2−(4−イソオキサゾール−5−イル−フェノキシメチル)ピリジン(化合物222)の合成
2−ピリジンメタノール(11.3 mg, 0.104 mmol)と4−(5−イソオキサゾリル)フェノール(41.9 mg, 0.260 mmol)のテトラヒドロフラン(1 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(68.1 mg, 0.260 mmol)とジエチルアゾジカルボキシレート(45.2 mg, 0.260 mmol)を加え室温にて一昼夜攪拌した。反応液を直接陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィ−に移し、テトラヒドロフランで溶出した。さらに、1M−アンモニア/メタノール溶液で目的物を溶出した。目的物を含む画分を減圧濃縮した後に、NH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し標題化合物(18.9 mg)を無色結晶として得た。
融点70.0〜71.0℃
【0131】
実施例13
5−[4−(2−ピロール−1−イル−エトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(化合物378)の合成
(1)水素化ナトリウム(60% oil, 10.0 g, 0.25 mol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液に氷冷下、ぎ酸エチル(30.8 ml, 0.500 mol)を加え、続いて4’−メトキシアセトフェノン(18.8 g, 0.125 mol)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液を滴下した。反応液を室温にもどした後に、水浴中で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 ml)を加え、この混合物を水(100 ml)で2回抽出した。この水溶液にヒドラジン1水和物(22.5 g, 0.450 mol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100 ml)で2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(9.7 g)を無色粉末として得た。
融点124.0〜126.0℃
【0132】
(2)47%臭化水素(50 ml)に5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(9.66 g, 0.055 mol)を加え、80℃で一昼夜攪拌した。さらに、47%臭化水素(20 ml)を追加し、9時間還流加熱した。反応液を室温に冷却した後に氷に注ぎ、この混合液を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した固体を濾過し、4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(7.63 g)を得た。
融点174.5〜176.0℃(参照 J.Med.Chem., 第21巻, 1100頁, 1978年;融点165.0〜168.0℃)
【0133】
(3)4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(96 mg, 0.6 mmol)、2−ピロール−1−イルエタノール(120 mg, 1.08 mmol)、トリフェニルホスフィン(315 mg, 1.2 mmol)及びテトラヒドロフラン (3.0 ml)の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(209 mg, 1.2 mmol)のテトラヒドロフラン(1.2 ml)溶液を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物をそのままNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶して、標題化合物(75 mg)を無色粉末として得た。
融点 129.0〜130.0℃
【0134】
実施例14
5−[4−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(化合物383)の合成
(1)水素化ナトリウム(60% oil, 1.74 g, 43.5 mmol)をヘキサン洗浄、真空乾燥後、窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)に懸濁し、これに4−N,N−ジメチルアミノブタノール(5.10 g, 43.5 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(9 ml)溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、4’−フルオロアセトフェノン(2.00 g, 14.5 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.2 ml)溶液を滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、4’−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)アセトフェノン(2.03 g)を黄色油状物質として得た。
【0135】
(2)水素化ナトリウム(60% oil, 0.101 g, 2.54 mmol)をヘキサン洗浄、真空乾燥後、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(1 ml)に懸濁した。これにぎ酸エチル (0.378 g, 5.10 mmol)を加え、さらに4’−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)アセトフェノン(0.30 g, 1.27 mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液を滴下し、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に0.5M−塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、水層にヒドラジン1水和物(1.91 g, 38.1 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に6M−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、標題化合物(0.190 g)を無色粉末として得た
融点 76.0〜78.0℃
【0136】
実施例15
4,4,4−トリフルオロ−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン2塩酸(化合物 432)の合成
(1)tert−ブチル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(74.5 g, 0.20 mol)の塩化メチレン(320 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(150 ml, 1.9 mol)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮後、氷冷しながら残査に25%アンモニア水溶液を加えて中和した。クロロホルム−メタノール溶媒で3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(48.7 g)を淡黄色粉末として得た。
融点 148.0〜151.0℃
【0137】
(2)4,4,4−トリフルオロ酪酸(0.12 g, 0.82 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸(0.18 g, 0.96 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.13 g, 0.95 mmol)、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(0.21 g, 0.76 mmol)を加え、室温で一晩反応した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:4〜酢酸エチル)にて精製し、4,4,4−トリフルオロ−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン(0.182 g)を無色ガム状物質として得た。これを酢酸エチルに溶解させ、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾過し、標題化合物 (0.17 g)を無色粉末として得た。
融点125.0〜127.5℃
【0138】
実施例16
5−[4−(6−ピロリジン−1−イル−ヘキシロキシ)フェニル]−1H−ピラゾール2塩酸(化合物474)の合成
(1)4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(1.0 g, 6.28 mmol)、6−ブロモヘキサノール(2.3 g, 12.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.3 g, 12.6 mmol)とテトラヒドロフラン(20 ml)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.2 g, 12.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 ml)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、5−[4−(6−ブロモヘキシロキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(1.1 g)を黄色固体として得た。
【0139】
(2)5−[4−(6−ブロモヘキシロキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(300 mg, 0.928 mmol)をアセトニトリル(9 ml)に溶解し、ピロリジン(155μl, 1.86mmol)及び炭酸カリウム(257 mg, 1.86 mmol)を加えて50℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残査に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製した。得られた無色の液体をメタノールに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えて室温にて攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物(180 mg)を無色固体として得た。
融点172.0〜177.0℃
【0140】
実施例17
4−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル−メチル)モルホリン3塩酸(化合物500)の合成
(1)4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(10.0 g, 62.5 mmol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(21.7 g, 82.7 mmol)、メチル 1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキシレート(15.5 g, 82.8 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を加えた。反応液を0℃に冷却後、ジエチルアゾジカルボキシレート (40% トルエン溶液;36.1 g, 82.8 mmol)を加えた。室温まで昇温後、そのまま一晩攪拌し、反応液に酢酸エチルを加え、1M−塩酸水溶液で2回洗浄した。合わせた水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮後、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて精製し、メチル 1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−カルボキシレート(10.7 g)を無色粉末として得た。
【0141】
(2)メチル 1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−カルボキシレート(0.43 g, 1.3 mmol)のメタノール(15 ml)溶液に、1N−水酸化ナトリウム水溶液(6.5 ml, 6.5 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を1M−塩酸水溶液を用いて中和し、減圧濃縮後、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−カルボキシリック アシッドの粗結晶を得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解させ、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド1塩酸 (0.30 g, 1.6 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.21 g, 1.6 mmol)、モルホリン (0.12 g, 1.4 mmol)を加え、室温で一晩反応した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)にて精製し、モルホリン−4−イル−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル)メタノン(0.26 g)を無色非晶物質として得た。
【0142】
(3)水素化リチウムアルミニウム(77 mg, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン(15 ml)懸濁液に、氷冷下、モルホリン−4−イル−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル)メタノン(0.25 g, 0.64 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液をゆっくりと滴下した。室温まで昇温して、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、セライトで濾過して不溶物を除いた後、濾液にクロロホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)にて精製し、4−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル−メチル)モルホリン(0.21 g)を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(0.24 g)を無色粉末として得た。
融点242.5〜243.0℃
【0143】
実施例18
エチル 4−{3−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート2塩酸(化合物492)の合成
(1)エチル ピペラジン−1−カルボキシレート(1.5 g, 9.6 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)溶液に、炭酸セシウム(6.4 g, 19.6 mmol)、4’−(3−ブロモプロピル)アセトフェノン(2.8 g, 11.7 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を加え、室温で一晩攪拌し、50℃でさらに1時間反応した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4〜酢酸エチル)にて精製し、エチル 4−[3−(4−アセチルフェニル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(2.0 g)を黄色油状物質として得た。
【0144】
(2)エチル 4−[3−(4−アセチルフェニル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.73 g, 2.3 mmol)とtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.9 g, 11.0 mmol)を90℃で1時間反応した。室温まで冷却後、反応混合物をそのままNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3〜1:4)にて精製し、中間体である、エチル 4−{3−[4−(3−ジメチルアミノアクリロイル)フェニル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート(0.90 g)を得た。この中間体をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.47 g, 9.3 mmol)を加え、室温で一晩、50℃で4時間反応した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて精製し、エチル 4−{3−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート(0.65 g)を淡黄色ガム状物質として得た。これを酢酸エチルに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、メタノール−酢酸エチルより再結晶して標題化合物(0.75 g)を淡黄色粉末として得た。
融点175.0〜177.5℃
【0145】
実施例19
エチル 4−[2−(4−イソチアゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート塩酸(化合物751)の合成
(1)5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール(5.00 g, 0.026 mol ; J. Org. Chem., 第45巻,4857項,1980年)と48%臭化水素 (35 ml)の溶液を、加熱還流下、12時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾過し、水で洗い、4−(5−イソチアゾリル)フェノール(3.08 g)を赤色結晶として得た。
【0146】
(2)エチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(7.99 g, 39.5 mmol)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(10.4 g, 39.5 mmol)とジエチルアゾジカルボキシレート (40% トルエン溶液;17.2 ml, 39.5 mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液に4−(5−イソチアゾリル)フェノール(2.8 g, 15.8 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、4M−塩酸水溶液で2回洗浄した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)により精製し、4−[2−(4−イソチアゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(5.0 g)を無色油状物質として得た。4−[2−(4−イソチアゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(5.0 g)の酢酸エチル溶液に4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾別し、標題化合物(3.37 g)を無色結晶として得た。
融点216.0〜217.0℃
【0147】
実施例20
エチル 4−[2−(4−ピラジン−2−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート2塩酸(化合物743)の合成
(1)クロロピラジン(1.00 g, 8.7 mmol)のジメトキシエタン(10 ml)溶液に4−メトキシフェニルボレート(1.60 g, 10.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.23 g, 0.88 mmol)、2M−炭酸カリウム水溶液(12 ml, 24 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。Pd(OAc)2(0.05 g, 0.22 mmol)を加え、100℃で5時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製し、2−(4−メトキシフェニル)ピラジン (1.57 g)を無色固体として得た。
【0148】
(2)2−(4−メトキシフェニル)ピラジン (1.50 g, 8.1 mmol)に48%臭酸(15 ml)を加え、100℃で19時間反応した。室温まで冷却し、反応液を水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、析出した結晶を濾取し、4−ピラジン−2−イル−フェノール(1.06 g)を橙色結晶として得た。
【0149】
(3)4−ピラジン−2−イル−フェノール(0.21 g, 1.2 mmol)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.48 g, 1.8 mmol)、エチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.37 g, 1.8 mmol)を加え、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート (40% トルエン溶液;0.80 g, 1.8 mmol)を加えた。室温まで昇温し、そのまま12時間攪拌した。溶媒を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、1M−塩酸水溶液で2回洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)により精製し、エチル 4−[2−(4−ピラジン−2−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.47 g)の粗結晶を得た。得られたエチル 4−[2−(4−ピラジン−2−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレートの酢酸エチル溶液に、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物(0.34 g)を淡黄色粉末として得た。
融点204.0〜204.5℃ (dec.)
【0150】
実施例21
4−(4−ブトキシフェニル)オキサゾール(化合物759)の合成
(1)4’−ブトキシアセトフェノン(2.50 g, 13 mmol)のクロロホルム(75 ml)溶液を0℃に冷却し、臭素(2.75 g, 14.3 mmol)を滴下した。反応温度を室温に戻し、そのまま2時間反応した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、2−ブロモ−4’−ブトキシアセトフェノン(1.85 g)を淡黄色油状物質として得た。
【0151】
(2)2−ブロモ−4’−ブトキシアセトフェノン(0.20 g, 0.74 mmol)をホルムアミド(2.5 ml)中、180℃で1時間反応した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.091 g)を淡褐色結晶として得た。
融点52.0〜52.5 ℃
【0152】
実施例22
エチル 4−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート2塩酸(化合物760)の合成
(1)4’−メトキシアセトフェノン(5.00 g, 36.7 mmol)のメタノール(50 ml)溶液に、TOSMIC(8.6 g, 44.0 mmol)とナトリウムメトキシド(5.9 g, 110 mmol)を加え、2時間還流加熱した。水を加え、室温でそのまま3日間反応した。溶媒を減圧濃縮後、残査に水を加えて析出した結晶を濾過し、5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール(5.37 g)を淡黄色結晶として得た。
融点63.0〜64.5 ℃
【0153】
(2)5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール(2.50 g)に47%臭酸(18 ml)を加え、105℃で16時間反応した。室温まで冷却し、反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をクロロホルム−メタノール−酢酸エチルより再結晶し、4−オキサゾール−4−イル−フェノール(0.96 g)を茶色結晶として得た。
融点 235.0〜236.0℃
【0154】
(3)エチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.75 g, 3.7 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.98 g, 3.7 mmol)とジエチルアゾジカルボキシレート(40% トルエン溶液;1.6 ml, 3.7 mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液に4−オキサゾール−4−イル−フェノール(0.30 g, 1.9 mmol)を加え、室温で一晩反応した。溶媒を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、4M−塩酸水溶液で2回洗浄した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をSephadex LH20を用いてゲル濾過(メタノール)して、エチル 4−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.78 g)を得た。得られたエチル 4−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.35 g, 1.0 mmol)の酢酸エチル溶液に4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物(0.33 g)を無色結晶として得た。
融点195.0〜197.0℃ (dec.)
【0155】
実施例23
1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)−ブタン−1−オン 2塩酸(化合物399)の合成
1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(2.0 g, 7.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25 ml)けん濁液に、氷冷下、ブチリルクロリド(0.86 g, 8.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液を滴下した。氷冷下、1時間攪拌した後に、反応液に2.5M−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=92:8)で精製し、無色油状物(2.4 g)を得た。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から結晶化し、1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)−ブタン−1−オンを無色粉末(1.3g)として得た。これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物(1.1 g)を無色粉末として得た。
融点204.0〜207.0℃ (dec.)
【0156】
実施例24
2−シクロプロピル−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エタノン 2塩酸(化合物440)の合成2−シクロプロピル酢酸(11 g, 0.11 mol)、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(20 g, 0.73 mol)のN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液に、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(21 g, 0.11 mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(15 g, 0.11 mol)を加え、室温で一晩反応した。析出した不溶物を濾過し、1M−塩酸水溶液、つづいて酢酸エチルで洗浄した。ろ液を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗結晶をメタノールにて洗浄し2−シクロプロピル−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エタノンを無色粉末(12.5g)として得た。融点161.0〜163.5℃
これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物を無色粉末として得た。
融点162.0〜174.0℃
【0157】
実施例25
エチル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物381)の合成
4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(5.0 g, 0.031 mol)、トリフェニルホスフィン(16.5g, 0.0628 mmol)、エチル 1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−4−カルボキシレート(11.4 g, 0.0628 mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート (9.9 ml, 0.0628 mmol)を滴下した。室温にて6時間攪拌した後に、反応液を濃縮した。残査を1M−塩酸水溶液に溶解し、混合物をエーテルで洗浄した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)にて精製し、エチル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレートを無色油状物として得た。これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物を無色粉末(10.5g)として得た。
融点217.0〜218.0℃ (dec.)
【0158】
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表に示した。
【0159】
【表1】
【0160】
【表2】
【0161】
【表3】
【0162】
【表4】
【0163】
【表5】
【0164】
【表6】
【0165】
【表7】
【0166】
【表8】
【0167】
【表9】
【0168】
【表10】
【0169】
【表11】
【0170】
【表12】
【0171】
【表13】
【0172】
【表14】
【0173】
【表15】
【0174】
【表16】
【0175】
【表17】
【0176】
【表18】
【0177】
【表19】
【0178】
【表20】
【0179】
【表21】
【0180】
【表22】
【0181】
【表23】
【0182】
【表24】
【0183】
【表25】
【0184】
【表26】
【0185】
【表27】
【0186】
【表28】
【0187】
【表29】
【0188】
【表30】
【0189】
【表31】
【0190】
【表32】
【0191】
【表33】
【0192】
【表34】
【0193】
【表35】
【0194】
【表36】
【0195】
【表37】
【0196】
【表38】
【0197】
【表39】
【0198】
【表40】
【0199】
【表41】
【0200】
【表42】
【0201】
【表43】
【0202】
【表44】
【0203】
【表45】
【0204】
【表46】
【0205】
【表47】
【0206】
【表48】
【0207】
【表49】
【0208】
【表50】
【0209】
【表51】
【0210】
【表52】
【0211】
【表53】
【0212】
【表54】
【0213】
【表55】
【0214】
【表56】
【0215】
【表57】
【0216】
【表58】
【0217】
【表59】
【0218】
【表60】
【0219】
【表61】
【0220】
【表62】
【0221】
【表63】
【0222】
【表64】
【0223】
【表65】
【0224】
【表66】
【0225】
【表67】
【0226】
【表68】
【0227】
【表69】
【0228】
【表70】
【0229】
【表71】
【0230】
【表72】
【0231】
【表73】
【0232】
【表74】
【0233】
【表75】
【0234】
【表76】
【0235】
【表77】
【0236】
【表78】
【0237】
【表79】
【0238】
【表80】
【0239】
【表81】
【0240】
【表82】
【0241】
【表83】
【0242】
【表84】
【0243】
【表85】
【0244】
【表86】
【0245】
【表87】
【0246】
【表88】
【0247】
【表89】
【0248】
【表90】
【0249】
【表91】
【0250】
【表92】
【0251】
【表93】
【0252】
【表94】
【0253】
【表95】
【0254】
【表96】
【0255】
【表97】
【0256】
【表98】
【0257】
【表99】
【0258】
【表100】
【0259】
【表101】
【0260】
【表102】
【0261】
【表103】
【0262】
【表104】
【0263】
【表105】
【0264】
【表106】
【0265】
【表107】
【0266】
【表108】
【0267】
【表109】
【0268】
【表110】
【0269】
【表111】
【0270】
【表112】
【0271】
【表113】
【0272】
【表114】
【0273】
【表115】
【0274】
【表116】
【0275】
【表117】
【0276】
【表118】
【0277】
【表119】
【0278】
【表120】
【0279】
【表121】
【0280】
【表122】
【0281】
【表123】
【0282】
【表124】
【0283】
【表125】
【0284】
【表126】
【0285】
【表127】
【0286】
【表128】
【0287】
【表129】
【0288】
【表130】
【0289】
【表131】
【0290】
【表132】
【0291】
【表133】
【0292】
【表134】
【0293】
試験例[ヒト腎ミクロソーム由来20−HETE産生酵素の阻害作用]
上記表記載の化合物について、20−HETE産生阻害作用を試験した。
本試験はJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第268巻,474頁,1994年に記載の方法に準拠して行った。
DMSOで1μMに調製した被験薬溶液を、5mMの塩化マグネシウム及び1mMのエチレンジアミンテトラアセティックアシッド ジソディウムソルト(EDTA)を含む50mMの3−モルホリノプロパンスルホン酸 (MOPS)(pH7.4)緩衝液に加え、酵素源としてヒト腎ミクロソーム画分(Human Cell Culture Center, Anatomic Gift Foundation)、基質として[5,6,8,9,11,12,14,15]トリチウム−アラキドン酸、そして補酵素としてNADPHを添加し、37度で1.5時間反応させた。反応液にギ酸を添加して反応を停止させた後、アセトニトリル(終濃度50%)を加えた。ODSカラム(バイオシルC18, バイオラッド社製)を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィーを用いて20−HETEの産生量を測定した。
【0294】
化合物無添加時の20−HETEの産生量を100%とし、化合物を添加した時の20−HETE産生量から、抑制率(%)を算出した。その結果を上記表に併せて示した。また、化合物無添加時の20−HETEの産生量を100%とし、化合物を添加した時の20−HETE産生が50%阻害される化合物濃度(IC50値)も算出した。その結果についても上記表に併せて示した。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラキドン酸から生合成される20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20−HETE)の産生酵素を阻害するアゾール誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産生されるロイコトリエン類が広く知られている。しかし、近年、チトクロームp450属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される20−HETEが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある。これまでに20−HETEは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている(非特許文献1〜3)。
この様な背景の中で、N’−ヒドロキシフェニルホルムアミジン誘導体やカルボン酸誘導体に強い20−HETE産生酵素阻害作用(特許文献1〜5)があると報告されている。
【0003】
本発明の化合物に類似したヘテロ環誘導体としては、例えば、ベンゼン環上のパラ位が置換C1−4アルキル基、置換アルカノイル基、置換フェニルアルコキシ基又は置換アルコキシ基である1−フェニル−イミダゾール誘導体が、それぞれニトリックオキシド合成酵素阻害活性(特許文献6)、脳神経細胞死抑制効果(特許文献7)、抗高脂血症若しくは動脈硬化(特許文献8)又は抗不整脈、抗高血圧若しくは高虚血治療剤(特許文献9、10)を有すると報告されている。トリアゾール誘導体については、1−(4−メトキシフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾールの合成反応に関する研究や(非特許文献4)、1−(4−アゾリルアルキルコキシ)−1H−[1,2,4]トリアゾールの抗ウイルス活性又は除草剤としての研究がある(特許文献11、特許文献12)。5−(5−イソオキサゾリル)サリチル酸には、抗炎症作用があると報告されている(非特許文献5)。また、1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾールについては、合成やルイス酸複合体との構造解析に関する報告がある(非特許文献6〜11)。1−フェニル−ピラゾールの2又は3位にピペラジニルアルコキシ基、C1−4アルコキシ基が置換した誘導体が、それぞれ抗不安作用(特許文献13)、抗真菌作用(特許文献14)に関する記載がある。
しかしながら、これらのヘテロ環誘導体のいずれについても、20−HETE産生酵素阻害作用は報告されていない。
【0004】
【非特許文献1】
J. Vascular Research, 第32巻, 79頁,1995年
【非特許文献2】
Am. J. Physiol., 第277巻, R607頁,1999年
【非特許文献3】
Physiol. Rev., 第82巻,131頁,2002年
【非特許文献4】
Tetrahedron, 第56巻,第3項,2000年
【非特許文献5】
J. Med. Chem., 第21巻, 1100頁,1978年
【非特許文献6】
J. Chem. Soc. Dalton Trans., 第18巻,3065頁,1998年
【非特許文献7】
Polyhedron 第17巻,2115頁,1998年
【非特許文献8】
Synlett 第8巻,959頁,1997年
【非特許文献9】
Inorg. Chem. 第31巻,3943頁,1992年、
【非特許文献10】
Synthesis 第6−7巻,690頁,1985年
【非特許文献11】
J. Orgnomet. Chem. 第534巻,159項,1997年
【特許文献1】
国際特許公開WO0132164号
【特許文献2】
国際特許公開WO01096309号
【特許文献3】
国際特許公開WO0168610号
【特許文献4】
特開平13−54658号
【特許文献5】
特開平13−54646号
【特許文献6】
国際特許公開WO9715555号
【特許文献7】
国際特許公開WO9418172号
【特許文献8】
国際特許公開WO9529163号
【特許文献9】
ヨーロッパ特許公開EP0306440号
【特許文献10】
米国特許US5202346号
【特許文献11】
ヨーロッパ特許公開EP035636号
【特許文献12】
特開平11−171844号
【特許文献13】
特開昭58−159413号
【特許文献14】
ヨーロッパ特許公開EP538156号
【0005】【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、あるいは細胞増殖惹起に関与する20−HETEの産生酵素を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある特異な部分構造を有する芳香族化合物、特に様々な置換基を4位に有するある種のアゾール環置換ベンゼンあるいはピリジン誘導体が意外にも20−HETE産生酵素阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、本発明は、下記式
【0009】
【化11】
【0010】
{式中、R2及びnは前記と同意義であり、
R11は水素原子又はC1−4アルキル基であり、
R13はモルホリノ基
C3−10シクロアルコキシ基、
1−フェニル−2−プロピニルオキシ基、
式 R14−A−O−
[式中、
Aは前記と同意義であり、
R14はC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−14アルカノイル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基、
ベンゾジオキサニル基、
C1−6アルキルチオ基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基又は
2−オキソピロリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
【0011】
【化12】
【0012】
[式中、
Aは前記と同意義であり、
R15は水素原子、
C1−6アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
2−(ピロリジン−1−イル)エチル基、
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
N,N−ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
C3−8シクロアルキルカルボニル基、
4−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
N−アセチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
N−メチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
N−Boc−ピロリジン−2−イル−カルボニル基、
C2−14アルカノイル基、
「1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、
3−(4−メチルシクロヘキシル)プロピオニル基、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル基、
3−メチル−2−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
C1−6アルキルスルホニル基である。]で表される基である。}
で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【0013】
また、他の本発明は、式、
【0014】
【化13】
【0015】
{式中、R23は、
C1−14アルコキシ基、
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基、
C3−10シクロアルコキシ基、
C2−14アルケニルオキシ基、
C3−14アルキニルオキシ基、
式 R24−A−O−
[式中、Aは前記と同意義であり、
R24はC3−10シクロアルキル基、
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−10アルケニルオキシ基、
C2−14アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
オキセタニル基、
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基、
C1−6アルキルチオ基、
C4−10シクロアルケニル基、
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
【0016】
ピロリル基、
ピリジル基、
カルバゾリル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基」から選ばれる基の1又は2個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基、
アニリノ基、
N−C1−6アルキルアニリノ基(当該アニリノ基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
ベンジルアミノ基、
N−C1−6アルキル−N−ベンジルアミノ基(当該ベンジル基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、
モルホリノ基、
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−1−イル基、
ペルヒドロアゼピン−1−イル基、
2−オキソピロリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
【0017】
【化14】
【0018】
(式中、A及びR15は前記と同意義である。)で表される基である。}
で表されるイミダゾール−1−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【0019】
また、他の本発明は、式
【0020】
【化15】
【0021】
{式中、Y、R2及びnは前記と同意義であり、
R31はC1−4アルキル基で置換されてもよいピラゾール−3−イル基、イソオキサゾール−5−イル基、イソチアゾール−5−イル基、1,2,4−トリアゾール−1−イル基、ピラジン−2−イル基であり、
R33は4−C1−6アルコキシカルボニルピペラジン−1−イル−プロピル基、
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基、
C3−10シクロアルコキシ基、
C2−14アルケニルオキシ基、
C3−14アルキニルオキシ基、
1−フェニル−2−プロピニルオキシ基
ビス(N,N−ジメチルアミノメチル)メトキシ基、
式 R34−A−O−
[式中、
Aは前記と同意義であり、
R34はC3−10シクロアルキル基、
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−10アルケニルオキシ基、
C2−10アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基、
オキセタニル基、
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基、
ベンゾジオキサニル基、
C1−6アルキルチオ基、
C4−10シクロアルケニル基、
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
【0022】
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基、
ピリジル基、
「C1−6アルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、4−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基」で置換されたピリジル基、
2−ピリジルオキシ基、
カルバゾリル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基、」から選ばれる基の1又は2個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基、
アニリノ基、
N−C1−6アルキルアニリノ基(当該フェニル基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
ベンジルアミノ基、
N−C1−6アルキル−N−ベンジルアミノ基(当該ベンジル基は
C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
モルホリノ基、
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−1−イル基、
ペルヒドロアゼピン−1−イル基、
2−オキソピロリジン−1−イル基、
4−カルボキシピペリジノカルボニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、
アジリジン−1−イル基、
1−C1−6アルキル−2−オキソピペラジン−4−イル基、
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−
1−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はN,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」で置換されたピペリジノ基、
イミダゾリン−2−オン−1−イル基又は
オキサゾリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
【0023】
【化16】
【0024】
(式中、A及びR15は前記と同意義である。)で表される基である。}
で表されるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20−HETE)産生阻害剤として、或いは腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として使用することができる。本発明において、R3、R13、R23、R33で示される基としては、式
【0025】
【化17】
【0026】
(式中、A及びR15は前記と同意義である)で示される基が好ましい。
【0027】
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、「Cx−y」とは、その後に続く基がx〜y個の炭素原子を有することを意味する。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
C1−4アルキル基及びC1−6アルキル基は、炭素原子をそれぞれ1〜4個、1〜6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、n−ヘキシル基、イソブチル基、sec−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基などが挙げられる。
【0028】
C1−10アルコキシ基は、炭素原子を1〜10個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、C1−8アルコキシ基が好ましい。C1−8アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、2−プロペニルオキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられる。
C3−14アルコキシ基は、炭素原子を3〜14個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えば、プロポキシ基、イソプロポキシ基、2−プロペニルオキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられる。
C2−14アルカノイル基は、炭素原子を1〜13個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C2−7アルカノイル基が好ましい。C2−7アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、n−ペンタノイル基、4−メチルペンタノイル基、2−エチルブチリル基、3,3−ジメチルブチリル基、n−ヘキサノイル基、n−ヘプタノイル基などが挙げられる。
【0029】
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基は、1〜6個のハロゲン原子で置換された炭素原子を2〜14個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基であり、例えば、2,2,2−トリフルオロエチル基、4,4,4−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−6アルカノイル基は、1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−5アルキル基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C2−4アルカノイル基が好ましい。それらとして、例えば、4,4,4−トリフルオロブチリル基などが挙げられる。
【0030】
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基は、C1−6アルコキシ基とC1−6アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、C1−4アルコキシC1−4アルコキシ基が好ましい。中でも、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、n−ブトキシエトキシ基、イソブトキシエトキシ基などがより好ましい。
C2−6アルコキシカルボニル基は、炭素原子を1〜5個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C2−4アルコキシカルボニル基が好ましい。中でも、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、4−tert−ブトキシカルボニル基などがより好ましい。
C1−6アルコキシC2−6アルカノイル基は、C1−6アルコキシ基とC2−6アルカノイル基が複合した形態を有するものであり、例えば、2−メトキシアセチル基などが挙げられる。
【0031】
C3−10シクロアルキル基は、炭素原子を3〜10個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたC3−10シクロアルキル基であり、例えば1−メチルシクロプロピル基、2−メチルシクロプロピル基などが挙げられる。
C3−10シクロアルコキシ基は、炭素原子を3〜10個有する環状アルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。中でも、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が好ましい。
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基は、C3−8シクロアルキル基とC1−6アルキル基が複合した形態を有するものであり、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル基が好ましい。C3−6シクロアルキルC1−3アルキル基として、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【0032】
C3−8シクロアルキルカルボニル基は、C3−8シクロアルキル基と1個のカルボニル基(−CO−)が複合した形態を有するものであり、C3−6シクロアルキルカルボニル基が好ましい。C3−6シクロアルキルカルボニル基として、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などが挙げられる。
【0033】
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基は、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基などが好ましい。
N,N−ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル基は、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基とC1−4アルキル基が複合した形態を有するものであり、例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジメチルアミノエチル基などが挙げられる。
【0034】
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基は、N,N−ジC1−6アルキルアミノ基とC1−6アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、例えば、N,N−ジメチルアミノエトキシ基、N,N−ジエチルアミノエトキシ基などが挙げられる。
【0035】
C2−10アルケニルオキシ基は、少なくとも1つの二重結合及び炭素原子を2〜10個有する直鎖状又は分枝状のアルケニルオキシ基を意味し、例えば、エテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、2−メチルブテニルオキシ基、3−メチルブテニルオキシ基、2−メチル−2−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、2−メチル−2−ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、オクテニルオキシ基などが挙げられる。
C2−14アルキニルオキシ基は、少なくとも1つの三重結合及び炭素原子を2〜14個有する直鎖状又は分枝状のアルキニルオキシ基を意味し、例えば、エチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプチニルオキシ基、オクチニルオキシ基、ペント−2−エン−4−イニルオキシ基などが挙げられる。
【0036】
C4−10シクロアルケニル基は、炭素原子を4〜10個有する環状アルケニル基を示し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、などが挙げられる。
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたC4−10シクロアルケニル基であり、例えば3−メチルシクロヘキセン−4−イル基などが挙げられる。
【0037】
オキセタニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和四員環の形態を有するもので、オキセタン−2−イル基、オキセタン−3−イル基などが挙げられる。
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたオキセタニル基であり、例えば3−メチルオキセタン−3−イル基などが挙げられる。
【0038】
オキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和五員環の形態を有するもので、2−オキソラニル基、3−オキソラニル基等が挙げられる。
ジオキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を2個有する飽和五員環(ジオキソラン)、好ましくは1,3−ジオキソランの環から水素を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたジオキソラニル基であり、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル基などが挙げられる。
【0039】
オキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和六員環の形態を有するもので、2−オキサニル基、3−オキサニル基、4−オキサニル基を含む。
【0040】
ジオキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を2個有する飽和六員環(ジオキサン)、例えば1,3−ジオキサンの環から水素を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基は、その基の環がC1−6アルキル基で置換されていてもよく、例えば5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル基などである。
フリル基は、2−フリル基、3−フリル基を含む。
チエニル基は、2−チエニル基、3−チエニル基を含む。
【0041】
C1−6アルキルチオ基は、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と1個のチオ基(−S−)が複合した形態を有しており、C1−4アルキルチオ基が好ましい。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基などが挙げられる。
ピロリジニル基は、ピロリジンの窒素原子又は炭素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味し、例えば、1−ピロリジニル基、2−ピロリジニル基、3−ピロリジニル基などが挙げられる。
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたピロリジニル基であり、例えば、N−メチルピロリジン−2−イル基などが挙げられる。
【0042】
ピペリジル基は、ピペリジンの炭素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基は、その基の水素原子がC1−6アルキル基によって置換されたピペリジル基であり、例えば、N−メチルピペリジン−2−イル基、N−メチルピペリジン−3−イル基などが挙げられる。
【0043】
ピペリジノ基は、ピペリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味する。
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−1−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はN,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」で置換されたピペリジノ基は、ピペリジンの炭素原子上の少なくとも1つの水素原子がカルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−1−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はN,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、4−カルボキシピペリジノ基、4−(モルホリノカルボニル)ピペリジノ基、4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)ピペリジノ基、4−(ピペリジノカルボニル)ピペリジノ基、4−(N,N−ジエチルカルバモイル)ピペリジノ基、4−(ピペリジノメチル)ピペリジノ基、4−(ピロリジン−1−イル−メチル)ピペリジノ基、4−(モルホリノメチル)ピペリジノ基、4−(N,N−ジエチルアミノメチル)ピペリジノ基などが挙げられる。
【0044】
モルホリノ基は、モルホリンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を意味する。
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基は、その基上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基によって置換されたモルホリノ基であり、3,5−ジメチルモルホリノ基などが挙げられる。
チアゾリル基は、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、を含む。
【0045】
C1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば4−メチルチアゾール−5−イル基などが挙げられる。
オキサゾリル基は、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基が好ましい。
【0046】
ピリジル基は、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基を含み、好ましくは2−ピリジル基、3−ピリジル基である。
「C1−6アルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、4−エトキシカルボニルピペラジノメチル基及びピペリジノメチル基」から選ばれる基で置換されたピリジル基は、ピリジン環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、4−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば2−メチルピリジン−5−イル基、2−メチルピリジン−6−イル基、5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル基、5−ヒドロキシエチルピリジン−2−イル基、5−(エトキシカルボニルピペラジノメチル)ピリジン−2−イル基などが挙げられる。
【0047】
ピロリル基は、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基を含み、1−ピロリル基が好ましい。
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基」から選ばれる基で置換されたフェニル基は、フェニル基の1〜3個の水素原子が、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基から選ばれる任意の基によって置換されたフェニル基である。中でも、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基及びメチルチオ基から選ばれる任意の基によって置換されたフェニル基が好ましい。それらは、例えば、3−メチルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、2−ブロモフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−シアノフェニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル基などが挙げられる。
【0048】
C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基は、カルバモイル基の窒素原子上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基によって置換された基を意味し、C2−5アルキル基によって置換されたカルバモイル基が好ましい。C2−5アルキル基によって置換されたカルバモイル基として、例えば、N−エチルカルバモイル基、N−プロピルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−ブチルカルバモイル基、N−ヘキシルカルバモイル基が挙げられる。
C3−8シクロアルキル基で置換されたカルバモイル基は、カルバモイル基の窒素原子上の少なくとも1つの水素原子がC3−8シクロアルキル基によって置換された基を意味し、C5−6シクロアルキル基によって置換されたカルバモイル基が好ましい。C5−6シクロアルキル基によって置換されたカルバモイル基として、例えば、N−シクロペンチルカルバモイル基、N−シクロヘキシルカルバモイル基が挙げられる。
【0049】
C1−6アルキルスルホニル基は、C1−6アルキル基とスルホニル基(−SO2−)が複合した形態を有するものであり、C1−4アルキルスルホニル基が好ましい。C1−4アルキルスルホニル基として、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基が挙げられる。
「1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基」で置換されたC2−6アルカノイル基は、その基上の少なくとも1つの水素原子が、1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基の内いずれかで置換されたC2−6アルカノイル基を意味する。例えば、4,4,4−トリフルオロブチリル基、2−メトキシアセチル、3−ピペリジノプロピオニル基、2−シアノアセチル基、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピオニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)ブチリル基、3−アセチルプロピオニル基、2−シクロプロピルアセチル基、2−シクロペンチルアセチル基、3−シクロペンチルプロピオニル基、2−シクロヘキシルアセチル基、2−(4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アセチル基、3−(4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)プロピオニル基などが挙げられる。
【0050】
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子」で置換されたベンジル基は、ベンゼン環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれる基で置換されてもよい。それらは、例えば、4−フルオロベンジル基、4−メトキシベンジル基、3−メチルベンジル基、3,4−ジメチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、2−ブロモベンジル基、3,5−ジクロロベンジル基などが挙げられる。
【0051】
C1−4アルキル基で置換されてもよいピラゾール−3−イル基、イソオキサゾール−5−イル基、イソチアゾール−5−イル基、イミダゾール−1−イル基、1,2,4−トリアゾール−1−イル基、ピラジン−2−イル基とは、それらの基の一つの水素原子がC1−4アルキル基で置換されてもよいことを意味する。これらとしては、例えば、1H−ピラゾール−3−イル基、2H−ピラゾール−3−イル基、1−メチルピラゾール−3−イル基、2−メチルピラゾール−3−イル基、4−メチルピラゾール−3−イル基、イソオキサゾール−5−イル基、3−メチルイソオキサゾール−5−イル基、4−メチルイソオキサゾール−5−イル基、イソチアゾール−5−イル基、4−メチルイソチアゾール−5−イル基、イミダゾール−1−イル基、2−メチルイミダゾール−1−イル基、4−メチルイミダゾール−1−イル基、5−メチルイミダゾール−1−イル基、1,2,4−トリアゾール−1−イル基、ピラジン−2−イル基などが挙げられる。
【0052】
Aで定義されるC1−10アルキレン基は、炭素原子を1〜10個有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ヘプチレン基、2,2−ジメチルプロピレン基、ヘキシレン基などが挙げられる。中でも、エチレン基が好ましい。
【0053】
そして、上記した各種の基は、上記に挙げた置換された形態の他にも、その基上の少なくとも1つの水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基等のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基等のアリール基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等の複素環基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基、等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。なお、これらの置換基中の炭素原子数は、上記したx又はyには含まれない。
【0054】
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、N−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【0055】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、以下に示す製造法によって合成することができる。(以下の反応式中、Y、R2、R13、E、nは前記と同意義であり、Xはフッ素、塩素等の脱離基であり、X1はB(OH)2又はハロゲン原子であり、X2はハロゲン原子であり、R41OはR13で定義される各種のアルコキシ基である。)
【0056】
製造法1(イミダゾール−1−イル−フェニル誘導体の製造)
【0057】
【化18】
【0058】
ニトロベンゼン誘導体Iを適当な溶媒中(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)必要に応じて塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)の存在下、対応する種々のアルコール類と反応し化合物IIを製造することができる。この時反応温度は0℃〜80℃、好ましくは0℃〜室温で、反応時間は1〜12時間、好ましくは1〜2時間である。
【0059】
次に、化合物IIを適当な溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等)中、還元剤(パラジウム活性炭/水素雰囲気下、パラジウム活性炭/ヒドラジン水和物、パラジウム活性炭/ぎ酸アンモニウム、塩化スズ(II)1水和物、鉄/塩化アンモニウム、ラネーニッケル/ヒドラジン水和物等、好ましくはパラジウム活性炭/水素雰囲気下)を用いてニトロ基を還元することでアニリン誘導体IIIを製造することができる。反応温度は室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃で、反応時間は1時間〜24時間である。
次に、J. Heterocyclic Chem., 25巻,1649項,1988年を参照にアニリン誘導体IIIを酢酸又は塩酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下に、オルトぎ酸トリメチル、オルトぎ酸トリエチル等のオルトぎ酸エステル類と反応させ、イミノエーテル誘導体IVを得る。反応温度は室温から150℃、好ましくは70〜100℃で反応時間は2〜72時間である。
【0060】
次に、イミノエーテル誘導体IVを適当な溶媒中(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させホルムアミジン誘導体Vを得る。この時の反応温度は室温〜150℃、好ましくは70〜100℃であり、反応時間は2〜24時間である。
【0061】
次に、ホルムアミジン誘導体Vを適当な溶媒中(エーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン等)にルイス酸あるいは酸触媒(四塩化チタン、トリフルオロボランエーテラート、酢酸等)の共存下反応させ、本発明化合物VIを合成することができる。
【0062】
また、化合物VIはアニリン誘導体IIIから直接合成することもできる。すなわち、アニリン誘導体IIIとアンモニア、ホルムアルデヒド、そしてグリオキサールを1:1:1:1の比率で混合し、水又はアルコール/水の混合溶媒中にて、反応温度は室温〜150℃、好ましくは70〜120℃で反応することによって本発明化合物VIを合成することができる。
【0063】
製造法2(イミダゾール−1−イル−フェニル誘導体の製造)
【0064】
【化19】
【0065】
本発明化合物VIは鍵中間体Xを経て以下の様にして製造することができる。フェニルボロン酸又はハロゲン化フェニル誘導体VIIを適当な溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、銅触媒([Cu(OH)TMEDA]2Cl2、(CuOTf)2benzene等)存在下、好ましくは酸素雰囲気下でイミダゾール誘導体VIIIと縮合し化合物IXを製造することができる(Organic Lett., 第2巻,1237項,2000年)。反応温度は室温が好ましく、反応時間は12〜24時間である。
【0066】
次いで、化合物IXを48%臭化水素中100℃〜150℃で反応し、4−(イミダゾール−1−イル)フェノール誘導体Xを製造することができる。反応時間は12時間〜72時間、好ましくは12時間〜24時間である。次に、化合物Xと対応する種々のアルコールを用いて光延反応(Org. Reactions,第42巻,第335項)を行うことによって製造することができる。すなわち、化合物Xを適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、ホスフィン試薬(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンやジフェニル−2−ピリジルホスフィン等)、ジアゾ試薬(ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等)、及び対応する種々のアルコール類とを、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、本発明化合物VIを製造することができる。あるいは、種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、式中R13が置換アルコキシ基R41Oである本発明化合物VIを製造することができる。
【0067】
製造法3(3−イミダゾール−1−イル−ピリジン誘導体の製造)
【0068】
【化20】
【0069】
化合物XIをN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと適当な溶媒の存在下若しくは非存在下、室温〜150℃、好ましくはトルエン溶液中、加熱還流下、1〜5時間反応する。次いで、ここで得られるイミノエーテルXIIを、単離又は単離せずに、適当な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール等)中、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール又はその塩酸塩で処理することにより、化合物XIIIを合成することができる。
あるいは、化合物XIを触媒量の酸(酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸、ピリジン塩酸塩等のアミン類の鉱酸塩等)の存在下又は非存在下、オルトぎ酸エステル類(オルトぎ酸トリメチル、オルトぎ酸トリエチル等)と、室温〜150℃、好ましくはトルエン溶液中、加熱還流下、1〜5時間反応する。次いで、ここで得られる反応中間体XIIを上記と同様な方法で反応することにより、化合物XIIIを合成することができる。
【0070】
次に、化合物XIIIを酸(四塩化チタン等のルイス酸あるいは酢酸等の有機酸等)存在下、適当な溶媒(トルエン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、室温〜150℃、好ましくは100℃で1〜3時間反応して、化合物XIVを合成することができる。
【0071】
次に、化合物XIVをShiaoらの方法(Synth. Commun., 第20巻,2971項,1990年)に従い、N,N−ジメチルホルムアミド中オキシ塩化リンを用い、100℃で6〜24時間反応することにより、一連の誘導体合成に必要な鍵合成中間体である化合物XVを合成することができる。
又は、別の方法でも化合物XVを合成することができる。すなわち、化合物XVIIを、Ullman型反応(Tetrahedron Lett.,第40巻,2657項,1999年)を用いて、キシレン等の適当な溶媒中、触媒量の(Cu(I)OTf)2benzene、1,10−フェナンスロリン、ジベンジリデンアセトン及びイミダゾールと共に炭酸セシウム等の塩基の存在下、110〜125℃で24〜48時間反応することにより、化合物XVIIIを合成することができる。次に、化合物XVIIIを亜硝酸ナトリウム、塩化銅(II)1水和物と水等の適当な溶媒中、室温又は氷冷下で1〜6時間反応させて、化合物XVを合成することができる。
【0072】
次いで、化合物XVを適当な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、適当な塩基(水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)の存在下、式R41OHで表されるアルコール類と室温〜150℃、好ましくは50〜100℃で1〜3時間反応させて、本発明化合物XVIを合成することができる。
さらに、化合物XIXをキシレン等の適当な溶媒中、触媒量の(Cu(I)OTf)2benzene、1,10−フェナンスロリン、ジベンジリデンアセトン及びイミダゾールと共に炭酸セシウム等の塩基存在下、110〜125℃で24〜48時間反応することにより、本発明化合物XVIを合成することができる。
【0073】
製造法4(トリアゾール−1−イル−フェニル誘導体の製造)
【0074】
【化21】
【0075】
4−(トリアゾール−1−イル)フェノールXXと対応する種々のアルコールを光延反応(Org. Reactions, 第42巻,第335項)を利用し製造することができる。すなわち、化合物XXを適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、ホスフィン試薬(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニル−2−ピリジルホスフィン等)、ジアゾ試薬(ジエチルアゾジカルボキシレート、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等)、及び対応する種々のアルコール類(R41OH)と、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜12時間反応することによって、本発明化合物XXIを製造することができる。あるいは、化合物XXと種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物XXIを製造することができる。
【0076】
製造法5(イソオキサゾール又はピラゾール誘導体の製造)
【0077】
【化22】
【0078】
化合物XXIIをぎ酸エチルと水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等の塩基存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール等)中で、0℃〜室温、好ましくは10℃〜25℃で2時間反応してXXIIIを得る。また、化合物XXIIをN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール中、室温から150℃、好ましくは還流温度で12〜48時間反応して化合物XXIVを得る。
【0079】
次に化合物XXIII又はXXIVを塩化ヒドロキシアンモニウム、塩化ヒドラジウム又はヒドラジン1水和物と、塩酸等の酸存在下若しくは非存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等)中、室温〜100℃、好ましくは室温で1〜3時間反応して化合物XXVを得る。化合物XXVを48%臭化水素中で還流加熱する。又は、三臭化ホウ素若しくは塩酸と適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等)中、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃で3〜12時間反応して、鍵中間体XXVIを合成することができる。
【0080】
次に光延反応を利用し、化合物XXVIIを合成することができる。すなわち、化合物XXVIとトリフェニルホスフィンやジフェニル−2−ピリジルホスフィン等のホスフィン試薬、ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート等の試薬及び対応する種々のアルコール類とを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、化合物XXVII(式中、ZはO又はNHである。)を合成することができる。あるいは、化合物XXVIと種々のハロゲン化アルキル類(R41−X2)と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物XXVIIを製造することができる。
【0081】
製造法6(イソオキサゾール又はピラゾール誘導体の製造)
【0082】
【化23】
【0083】
ベンゼン、ピリジン骨格又はヘテロ環に置換基を導入した化合物XXXIIIや前記の化合物XXVIIを別の方法で製造することができる。すなわち、化合物XXVIIIから光延反応を利用し、化合物XXXを得る。又は、化合物XXIXと水酸化カリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアルコールとを、適当な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、18−クラウン−6−エーテル存在下若しくは非存在下、0℃〜100℃、好ましくは100℃にて2〜12時間反応し、化合物XXXを合成することができる。
【0084】
次に化合物XXXをぎ酸エチル、酢酸エチル等の低級アルキルエチルエステル(E’CO2Et;式中、E’は水素原子又はC1−4アルキル基を意味する。但しE、E’は同時に水素原子であるか、どちらか一方がC1−4アルキル基である。)と水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等の塩基存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール等)中、0℃〜室温、好ましくは10℃〜25℃で2時間反応して化合物XXXIを得る。また、化合物XXXをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中、室温から150℃、好ましくは還流温度で12〜48時間反応するか、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン中、室温〜100℃、好ましくは90℃で2〜3時間反応し、化合物XXXIIを得る。
【0085】
化合物XXXI又はXXXIIを塩化ヒドロキシルアンモニウム、塩化ヒドラジニウム、ヒドラジン1水和物又はN−C1−4アルキルヒドラジン(E”NHNH2;式中、E”は水素原子C1−4アルキル基を意味する。但しE〜E”は同時に水素原子であるか、いずれか一方がC1−4アルキル基である。)とを、塩酸等の酸存在下若しくは非存在下、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等)中、室温〜100℃、好ましくは室温で1〜3時間反応して本発明化合物XXXIII(を合成することができる。
【0086】
製造法7(ピラゾール誘導体の製造)
【0087】
【化24】
【0088】
4−置換ピペラジン−1−イル−エタノールを側鎖に有する化合物を以下のように製造することができる。まず、光延反応を利用し、化合物 XXXIVとN−Boc−ピペラジンエタノールから化合物XXXVを得る。これをトリフルオロ酢酸若しくは塩酸と適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等)中、室温〜100℃、好ましくは室温で2〜24時間、好ましくは2〜4時間反応して、化合物XXXVIを得る。
【0089】
また、化合物XXXVIとジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸等の縮合剤、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤存在下若しくは非存在下、対応する種々のカルボン酸とを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜100℃、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、化合物XXXVII(式中、R42は隣接のカルボニル基とともにR15で定義される基の一部を示す。)を合成することができる。また、化合物XXXVIと種々の酸クロライドを適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜100℃、好ましくは室温にて1〜2時間反応し、化合物XXXVIIを合成することができる。
【0090】
次に、化合物XXXVIIを水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等の適当な還元剤を用いて、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等)中、0℃〜70℃、好ましくは室温にて1〜12時間反応し、化合物XXXVIII(式中、R43は隣接のメチレン基とともにR15で定義される基の一部を示す。)を合成することができる。また、化合物XXXVIとNaBH3CN、NaBH(OAc)3等の適当な還元剤と酢酸等の適当な酸存在下、種々のアルデヒドとを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、0℃〜室温、好ましくは室温にて1〜12時間反応し、化合物XXXVIIIを合成することができる。
【0091】
製造法8(ピラゾール誘導体の製造)
【0092】
【化25】
【0093】
アミンとフェノール間のアルキレンの長さが異なった化合物XLIIを次のように合成することもできる。光延反応を利用し化合物 XXXIVとハロゲン化アルコール(X2−(CH2)mOH;式中、mは1〜10の整数である。)を縮合し化合物XXXIXを得る。あるいは化合物XLと水酸化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のジブロモアルカンとを、適当な溶媒(水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、テトラブチルアンモニウムスルホネート存在下若しくはは非存在下、2〜12時間反応し、化合物XLIを得る。この時の反応温度は0℃〜100℃、好ましくは50℃である。
【0094】
次に、化合物XLIから製造法5に記載した方法でピラゾール環を構築し、化合物XXXIXを製造することもできる。化合物XXXIXをtert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアミンと、適当な溶媒(アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜150℃、好ましくは90℃にて2〜12時間反応し、化合物XLII(式中、R44及びR45はそれぞれC1−6アルキル基であるか又は隣接する窒素原子と一緒になって前記R34で定義される基の一部を形成する基を示す。)を合成することができる。
【0095】
製造法9(ピラゾール誘導体の製造)
【0096】
【化26】
【0097】
4−置換−ピペリジノエタノールを側鎖に有する化合物を以下のように製造することができる。まず、光延反応を利用し、化合物 XXXIVと4−カルボメトキシピペリジンエタノールを縮合し化合物XLIIIを得る。これを水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、水中、室温〜100℃、好ましくは室温で1〜12時間反応後、塩酸等の酸を用い中和して化合物XLIVを得る。化合物XLIVとジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸等の縮合剤、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤存在下若しくは非存在下、対応する種々のアミンとを、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、0℃〜100℃、好ましくは室温にて2〜12時間反応し、化合物XLVを合成することができる。さらに、化合物XLVと水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等の還元剤を、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等)中、0℃〜70℃、好ましくは室温にて1〜12時間反応し、化合物XLVIを合成することができる。
【0098】
製造法10(ピラゾール誘導体の製造)
【0099】
【化27】
【0100】
化合物XLVIIと1−C2−6アルコキシカルボニルピペラジン(式中、R46OCOはR15で定義されるC2−6アルコキシカルボニル基である。)を、炭酸セシウム存在下、N,N−ジメチルホルムアミド中、室温で12時間、50℃にて1時間反応し、化合物XLVIIIを得る。さらに、化合物XLVIIIから製造法5に記載した方法でピラゾール環を構築しフェノキシ部分が炭素に置き換わった化合物XLIXを製造することがきる。
【0101】
製造法11(イソチアゾール誘導体の製造)
【0102】
【化28】
【0103】
5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾールL(J. Org. Chem., 第45巻,4857項,1980年)を48%臭化水素中で還流加熱する。又は、三臭化ホウ素若しくは塩酸と適当な溶媒(ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等)中、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃で3〜12時間反応して、鍵中間体LIを合成することができる。
次に、製造法5に記載した方法と同様に光延反応を利用し化合物LIと対応する種々のアルコール類とを縮合し、化合物LIIを合成することができる。あるいは、化合物LIと種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物LIIを製造することができる。
【0104】
また、3−イソチアゾール−5−イル−ピリジン誘導体などは次のように合成することができる。化合物LIIIと水酸化カリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアルコールとを、適当な溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等)中、18−クラウン−6−エーテル存在下若しくは非存在下、0℃〜100℃、好ましくは100℃にて2〜12時間反応し、化合物LIVを合成することができる。
【0105】
次に、これをN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール中、室温から150℃、好ましくは還流温度で12〜48時間反応するか、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン中、室温〜100℃、好ましくは90℃で2〜3時間反応し、化合物LVを得る。次に、この化合物を文献(J. Org. Chem., 第45巻,4857項,1980年)記載の方法に従い、化合物LVIを経由して目的とする化合物LVIIを製造することができる。
【0106】
製造法12(窒素原子を1〜2個持つ複素6員環−フェニル誘導体の製造)
【0107】
【化29】
【0108】
本発明化合物LXIIは鍵中間体LXIを経て以下の様にして製造することができる。フェニルボロン酸誘導体LIXとアリールハライドLVIII(式中、ArはR1で定義される6員環ヘテロ環基である。)とを、適当な溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、水等)中、パラジウム触媒(Pd(OAc)2、PdCl2(dppb)2等)存在下、トリフェニルホスフィン存在下若しくは非存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、室温〜120℃、好ましくは還流温度で1〜24時間反応させ化合物LXを得る。
【0109】
次に、化合物LXを48%臭化水素中、100℃〜150℃で12〜24時間反応し、鍵中間体LXIを得る。化合物LXIと対応する種々のアルコールを光延反応を利用し、本発明化合物LXIIを製造することができる。あるいは、種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒(アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等)中、適当な塩基(トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、tert−ブトキシカリウム等)存在下、0℃〜室温、好ましくは室温にて2〜24時間反応し、本発明化合物LXIIを製造することができる。
【0110】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第14改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール等)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)などを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【0111】
【発明の効果】
本発明に係る化合物は20−HETE産生阻害作用を有し、ヒト及び動物における20−HETEが関わる疾病、例えば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬として有用である。
【0112】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例1
2−メトキシ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物1)の製造
2−メトキシ−5−アミノピリジン(30.0 g, 0.242 mol)をトルエン(150 ml)に溶解し、オルトぎ酸エチル(97 ml, 0.580 mol)を加えて還流下、3時間撹拌した。原料消失を確認した後、2−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(52 ml, 0.483 mol)を加えて室温にて1晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた褐色油状物質を1,2−ジメトキシエタン(60 ml)に溶解した。氷冷下1.0M−四塩化チタン/トルエン溶液(300 ml, 0.300 mol)を滴下し、100℃にて3時間撹拌した後、氷冷下、5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した不溶物をセライトで濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液の水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(20.5 g)を黄色固体として得た。
融点84.0〜88.0℃
【0113】
実施例2
2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物11)の製造
(1)実施例1で合成した2−メトキシ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(20.5 g, 0.117 mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400 ml)に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン(35 ml, 0.374 mol)を滴下した後、100℃にて6時間撹拌した。反応終了後、5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(9.42 g)を黄色固体として得た。
【0114】
(2)水素化ナトリウム(60% oil,17 mg, 0.425 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)懸濁液に、2,2−ジメチル−1−プロパノール(37 mg, 0.418 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(25 mg, 0.139 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を加えて還流下、3時間撹拌した。溶媒を留去後、蒸留水(0.2 ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残査を陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィーに移して、メタノールで溶出した。さらに1M−アンモニア/メタノールで溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(26 mg)を無色固体として得た。
融点87.0〜91.0℃
【0115】
実施例3
2−[3−(N,N−ジプロピルアミノ)−2,2−ジメチルプロポキシ]−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物110)の合成
水素化ナトリウム(60% oil, 17 mg, 0.425 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)懸濁液に、2,2−ジメチル−3−(N,N−ジプロピルアミノ)−1−プロパノール(72 mg, 0.418 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(25 mg, 0.139 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を加えて還流下、3時間撹拌した。Merrifield 樹脂(140 mg)を加え室温にて1晩撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、蒸留水(0.2 ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して標題化合物(4.8 mg)を無色固体として得た。
融点115.0〜121.0℃
【0116】
実施例4
2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ]−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(化合物95)の合成
水素化ナトリウム(60% oil, 17 mg, 0.425 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml) 懸濁液に、2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−エタノール(37.2 mg, 0.418 mmol)のテトラヒドロフラン(1.2 ml)溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、2−クロロ−5−イミダゾール−1−イル−ピリジン(150 mg, 0.835 mmol)のテトラヒドロフラン(0.2 ml)溶液を加えて還流下、3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水(0.2 ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して標題化合物(29.5 mg)を黄色油状物質として得た。
【0117】
実施例5
1−(4−プロピルフェニル)イミダゾール 塩酸(化合物618)の製造
4−プロピルアニリン(2.03 g, 0.0150 mol)とオルトぎ酸トリエチル(4.99 g, 0.0337 mol)の混合物を100℃で7時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール(15 ml)とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(5.69 g, 0.0541 mol)を加え、室温にて30分間攪拌し、さらに100℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮して得られた残査に1,2−ジメトキシエタン(20 ml)と1M−四塩化チタン/トルエン溶液(21 ml, 0.021 mol)を加え、室温にて1時間、さらに加熱還流下、4時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、1−(4−プロピルフェニル)イミダゾール (2.0 g)を褐色油状物として得た。生成物に4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物(1.38 g)を得た。
融点155.5〜157.0℃
【0118】
実施例6
{2−[2−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)エトキシ]エチル}ジメチルアミン 2塩酸(化合物626)の製造
(1)水素化ナトリウム (60% oil, 1.0 g, 0.026 mol)のN,N−ジメチルホルムアミド (3.0 ml)懸濁液に氷冷下、N,N−ジメチルアミノエトキシエタノール (3.46 g, 0.026 mol) のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液を滴下し、10分間攪拌した。この反応混合物に4−フルオロニトロベンゼン (3.00 g, 0.021 mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジメチル−{2−[2−(4−ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル}アミン(5.90 g)を得た。
【0119】
(2)上記で得た化合物をメタノール(100 ml)に溶解し、10%パラジウム−活性炭 (0.60 g)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。TLC分析により原料の消失を確認した後に、セライトを用いて不溶物を濾過し、濾液を濃縮してアニリン誘導体(5.00 g)を褐色油状物質として得た。
【0120】
(3)次に、このアニリン誘導体にオルトぎ酸トリエチル(10 ml, 0.060 mol)を加えて100℃で20時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール(80 ml)とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(6.8 ml, 0.063 mol)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残査にジメトキシエタン(30 ml)と1M−四塩化チタン/トルエン溶液(25 ml, 0.025 mol)を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した不溶物を濾過後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、{2−[2−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)エトキシ]エチル}ジメチルアミン(0.40 g)を油状物質として得た。生成物をジエチルエーテルに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮して析出した粉末を酢酸エチルで洗い、標題化合物(0.428 g)を淡褐色粉末として得た。
融点174.0〜179.0℃
【0121】
実施例7
1−(4−プロポキシフェニル)イミダゾール トルエンスルホネート(化合物604)の製造
4−(イミダゾール−1−イル)フェノール (1.0 g, 6.25 mmol)、プロパノール (563 mg, 9.38 mmol)、トリフェニルホスフィン (2.46 g, 9.38 mmol)及びテトラヒドロフラン (20 ml)の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(1.48 ml, 9.38 mmol)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、酢酸エチル(40 ml)を加え、1M−塩酸水溶液(20 ml)で抽出した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、1−(4−プロポキシフェニル)イミダゾール (1.17 g)を無色油状物質として得た。
これをエタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸1水和物 (1.10 g, 5.78 mmol) のエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物 (1.98 g)を得た。
融点148.0〜150.0℃
【0122】
実施例8
1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール トルエンスルホネート(化合物627)の製造。
【0123】
(1)4−メトキシフェニルボレート(3.70 g, 24.4 mmol)と2−メチルイミダゾール (1.00 g, 12.2 mmol)、塩化メチレン溶液(48 ml)の混合物に、[Cu(OH)TMEDA]2Cl2 (0.57 g, 1.22 mmol)を加え、酸素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール(2.35 g)を得た。
【0124】
(2)1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール(2.00 g)と48%臭化水素(20 ml)の混合物を100℃で16時間反応した。反応液を室温に冷却した後に、6M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、析出した結晶を濾過し、4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)フェノール(0.75 g)を得た。
【0125】
(3)4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)フェノール(0.20 g, 1.2 mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2 ml)に、1−イオド−n−ブタン(0.25 g, 1.38 mmol)と炭酸カリウム(0.19 g, 1.38 mmol)を加え、室温で64時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン:酢酸エチル=1:1の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1−(4−ブトキシフェニル)−2−メチル−イミダゾール(0.17 g)を得た。これをエタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸1水和物のエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物 (0.18 g)を得た。
融点148.0〜149.0℃
【0126】
実施例9
1−(4−シクロヘキシルメトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール(化合物695)の製造
4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノール(700 mg, 4.34 mmol)、シクロヘキシルメタノール(742 mg, 6.51 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.70 g, 6.51 mmol)及びテトラヒドロフラン(25 ml)の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(1.00 ml, 6.51 mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物 (461 mg)を得た。
融点 80.0〜83.0℃
【0127】
実施例10
3−{3−[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]プロピル}ピリジン(化合物719)の製造
4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノール(700 mg, 4.34 mmol)、3−(ピリジン−3−イル)プロパノール(1.22 g, 4.34 mmol)、トリブチルホスフィン(1.1 ml, 4.34 mmol)及びテトラヒドロフラン(10 ml)の混合物に、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(746 mg, 4.34 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残査を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した。さらに得られた油状物質を陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール〜1M−アンモニア/メタノール溶液)にて精製した。これをヘキサン−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物 (377 mg)を得た。
融点81.0〜83.0℃
【0128】
実施例11
5−(4−ブトキシフェニル)イソオキサゾール(化合物136)の合成
(1)水素化ナトリウム(60% oil, 4.87 g, 0.122 mol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に氷冷下、ぎ酸エチル(15 ml, 0.244 mol)を加え、続いて1−(4−メトキシメトキシフェニル)エタノン (10.0 g, 0.0555 mol)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液を内温が20℃以下になるように1.5時間かけて滴下した。反応混合物を室温になるまで放置し、酢酸エチル(200 ml)を加えた。この混合物を、水(100 ml)で2回抽出し、合わせた水層を0℃に冷却した。この水溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(4.20 g, 60.9 mmol)とメタノール(60 ml)溶液を加え室温で1時間攪拌した。濃塩酸(10 ml)とメタノールを加え室温で一昼夜攪拌した後に、さらに80℃で2時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後に、メタノールをエバポレーターで除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し4−(5−イソオキサゾリル)フェノール(5.00 g)を橙色粉末として得た。
融点192.0〜194.0℃
【0129】
(2)4−(5−イソオキサゾリル)フェノール(20.0 mg, 0.124 mmol)とブタノール(23.0 mg, 0.310 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 ml)溶液に、ジフェニル−2−ピリジルホスフィン(81.6 mg, 0.310 mmol)とジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(71.4 mg, 0.310 mmol)を加え、室温にて2時間反応した。反応液を減圧濃縮した後に、4M−塩酸/1,4−ジオキサン溶液(0.5 ml)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、4M−塩酸水溶液(0.3ml)を加え、これを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、標題化合物(16.9 mg)を無色結晶として得た。
融点44.0〜46.0℃
【0130】
実施例12
2−(4−イソオキサゾール−5−イル−フェノキシメチル)ピリジン(化合物222)の合成
2−ピリジンメタノール(11.3 mg, 0.104 mmol)と4−(5−イソオキサゾリル)フェノール(41.9 mg, 0.260 mmol)のテトラヒドロフラン(1 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(68.1 mg, 0.260 mmol)とジエチルアゾジカルボキシレート(45.2 mg, 0.260 mmol)を加え室温にて一昼夜攪拌した。反応液を直接陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィ−に移し、テトラヒドロフランで溶出した。さらに、1M−アンモニア/メタノール溶液で目的物を溶出した。目的物を含む画分を減圧濃縮した後に、NH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し標題化合物(18.9 mg)を無色結晶として得た。
融点70.0〜71.0℃
【0131】
実施例13
5−[4−(2−ピロール−1−イル−エトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(化合物378)の合成
(1)水素化ナトリウム(60% oil, 10.0 g, 0.25 mol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液に氷冷下、ぎ酸エチル(30.8 ml, 0.500 mol)を加え、続いて4’−メトキシアセトフェノン(18.8 g, 0.125 mol)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液を滴下した。反応液を室温にもどした後に、水浴中で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 ml)を加え、この混合物を水(100 ml)で2回抽出した。この水溶液にヒドラジン1水和物(22.5 g, 0.450 mol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100 ml)で2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(9.7 g)を無色粉末として得た。
融点124.0〜126.0℃
【0132】
(2)47%臭化水素(50 ml)に5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(9.66 g, 0.055 mol)を加え、80℃で一昼夜攪拌した。さらに、47%臭化水素(20 ml)を追加し、9時間還流加熱した。反応液を室温に冷却した後に氷に注ぎ、この混合液を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した固体を濾過し、4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(7.63 g)を得た。
融点174.5〜176.0℃(参照 J.Med.Chem., 第21巻, 1100頁, 1978年;融点165.0〜168.0℃)
【0133】
(3)4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(96 mg, 0.6 mmol)、2−ピロール−1−イルエタノール(120 mg, 1.08 mmol)、トリフェニルホスフィン(315 mg, 1.2 mmol)及びテトラヒドロフラン (3.0 ml)の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート(209 mg, 1.2 mmol)のテトラヒドロフラン(1.2 ml)溶液を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物をそのままNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶して、標題化合物(75 mg)を無色粉末として得た。
融点 129.0〜130.0℃
【0134】
実施例14
5−[4−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(化合物383)の合成
(1)水素化ナトリウム(60% oil, 1.74 g, 43.5 mmol)をヘキサン洗浄、真空乾燥後、窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)に懸濁し、これに4−N,N−ジメチルアミノブタノール(5.10 g, 43.5 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(9 ml)溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、4’−フルオロアセトフェノン(2.00 g, 14.5 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.2 ml)溶液を滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、4’−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)アセトフェノン(2.03 g)を黄色油状物質として得た。
【0135】
(2)水素化ナトリウム(60% oil, 0.101 g, 2.54 mmol)をヘキサン洗浄、真空乾燥後、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(1 ml)に懸濁した。これにぎ酸エチル (0.378 g, 5.10 mmol)を加え、さらに4’−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)アセトフェノン(0.30 g, 1.27 mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液を滴下し、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に0.5M−塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、水層にヒドラジン1水和物(1.91 g, 38.1 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に6M−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、標題化合物(0.190 g)を無色粉末として得た
融点 76.0〜78.0℃
【0136】
実施例15
4,4,4−トリフルオロ−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン2塩酸(化合物 432)の合成
(1)tert−ブチル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(74.5 g, 0.20 mol)の塩化メチレン(320 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(150 ml, 1.9 mol)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮後、氷冷しながら残査に25%アンモニア水溶液を加えて中和した。クロロホルム−メタノール溶媒で3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(48.7 g)を淡黄色粉末として得た。
融点 148.0〜151.0℃
【0137】
(2)4,4,4−トリフルオロ酪酸(0.12 g, 0.82 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸(0.18 g, 0.96 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.13 g, 0.95 mmol)、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(0.21 g, 0.76 mmol)を加え、室温で一晩反応した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:4〜酢酸エチル)にて精製し、4,4,4−トリフルオロ−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン(0.182 g)を無色ガム状物質として得た。これを酢酸エチルに溶解させ、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾過し、標題化合物 (0.17 g)を無色粉末として得た。
融点125.0〜127.5℃
【0138】
実施例16
5−[4−(6−ピロリジン−1−イル−ヘキシロキシ)フェニル]−1H−ピラゾール2塩酸(化合物474)の合成
(1)4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(1.0 g, 6.28 mmol)、6−ブロモヘキサノール(2.3 g, 12.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.3 g, 12.6 mmol)とテトラヒドロフラン(20 ml)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.2 g, 12.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 ml)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、5−[4−(6−ブロモヘキシロキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(1.1 g)を黄色固体として得た。
【0139】
(2)5−[4−(6−ブロモヘキシロキシ)フェニル]−1H−ピラゾール(300 mg, 0.928 mmol)をアセトニトリル(9 ml)に溶解し、ピロリジン(155μl, 1.86mmol)及び炭酸カリウム(257 mg, 1.86 mmol)を加えて50℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残査に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製した。得られた無色の液体をメタノールに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えて室温にて攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物(180 mg)を無色固体として得た。
融点172.0〜177.0℃
【0140】
実施例17
4−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル−メチル)モルホリン3塩酸(化合物500)の合成
(1)4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(10.0 g, 62.5 mmol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(21.7 g, 82.7 mmol)、メチル 1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキシレート(15.5 g, 82.8 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を加えた。反応液を0℃に冷却後、ジエチルアゾジカルボキシレート (40% トルエン溶液;36.1 g, 82.8 mmol)を加えた。室温まで昇温後、そのまま一晩攪拌し、反応液に酢酸エチルを加え、1M−塩酸水溶液で2回洗浄した。合わせた水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮後、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて精製し、メチル 1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−カルボキシレート(10.7 g)を無色粉末として得た。
【0141】
(2)メチル 1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−カルボキシレート(0.43 g, 1.3 mmol)のメタノール(15 ml)溶液に、1N−水酸化ナトリウム水溶液(6.5 ml, 6.5 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を1M−塩酸水溶液を用いて中和し、減圧濃縮後、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−カルボキシリック アシッドの粗結晶を得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解させ、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド1塩酸 (0.30 g, 1.6 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.21 g, 1.6 mmol)、モルホリン (0.12 g, 1.4 mmol)を加え、室温で一晩反応した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)にて精製し、モルホリン−4−イル−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル)メタノン(0.26 g)を無色非晶物質として得た。
【0142】
(3)水素化リチウムアルミニウム(77 mg, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン(15 ml)懸濁液に、氷冷下、モルホリン−4−イル−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル)メタノン(0.25 g, 0.64 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液をゆっくりと滴下した。室温まで昇温して、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、セライトで濾過して不溶物を除いた後、濾液にクロロホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)にて精製し、4−(1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペリジン−4−イル−メチル)モルホリン(0.21 g)を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(0.24 g)を無色粉末として得た。
融点242.5〜243.0℃
【0143】
実施例18
エチル 4−{3−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート2塩酸(化合物492)の合成
(1)エチル ピペラジン−1−カルボキシレート(1.5 g, 9.6 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15 ml)溶液に、炭酸セシウム(6.4 g, 19.6 mmol)、4’−(3−ブロモプロピル)アセトフェノン(2.8 g, 11.7 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を加え、室温で一晩攪拌し、50℃でさらに1時間反応した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4〜酢酸エチル)にて精製し、エチル 4−[3−(4−アセチルフェニル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(2.0 g)を黄色油状物質として得た。
【0144】
(2)エチル 4−[3−(4−アセチルフェニル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.73 g, 2.3 mmol)とtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.9 g, 11.0 mmol)を90℃で1時間反応した。室温まで冷却後、反応混合物をそのままNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3〜1:4)にて精製し、中間体である、エチル 4−{3−[4−(3−ジメチルアミノアクリロイル)フェニル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート(0.90 g)を得た。この中間体をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.47 g, 9.3 mmol)を加え、室温で一晩、50℃で4時間反応した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:7)にて精製し、エチル 4−{3−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート(0.65 g)を淡黄色ガム状物質として得た。これを酢酸エチルに溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、メタノール−酢酸エチルより再結晶して標題化合物(0.75 g)を淡黄色粉末として得た。
融点175.0〜177.5℃
【0145】
実施例19
エチル 4−[2−(4−イソチアゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート塩酸(化合物751)の合成
(1)5−(4−メトキシフェニル)イソチアゾール(5.00 g, 0.026 mol ; J. Org. Chem., 第45巻,4857項,1980年)と48%臭化水素 (35 ml)の溶液を、加熱還流下、12時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾過し、水で洗い、4−(5−イソチアゾリル)フェノール(3.08 g)を赤色結晶として得た。
【0146】
(2)エチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(7.99 g, 39.5 mmol)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(10.4 g, 39.5 mmol)とジエチルアゾジカルボキシレート (40% トルエン溶液;17.2 ml, 39.5 mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液に4−(5−イソチアゾリル)フェノール(2.8 g, 15.8 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、4M−塩酸水溶液で2回洗浄した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)により精製し、4−[2−(4−イソチアゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(5.0 g)を無色油状物質として得た。4−[2−(4−イソチアゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(5.0 g)の酢酸エチル溶液に4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾別し、標題化合物(3.37 g)を無色結晶として得た。
融点216.0〜217.0℃
【0147】
実施例20
エチル 4−[2−(4−ピラジン−2−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート2塩酸(化合物743)の合成
(1)クロロピラジン(1.00 g, 8.7 mmol)のジメトキシエタン(10 ml)溶液に4−メトキシフェニルボレート(1.60 g, 10.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.23 g, 0.88 mmol)、2M−炭酸カリウム水溶液(12 ml, 24 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。Pd(OAc)2(0.05 g, 0.22 mmol)を加え、100℃で5時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製し、2−(4−メトキシフェニル)ピラジン (1.57 g)を無色固体として得た。
【0148】
(2)2−(4−メトキシフェニル)ピラジン (1.50 g, 8.1 mmol)に48%臭酸(15 ml)を加え、100℃で19時間反応した。室温まで冷却し、反応液を水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、析出した結晶を濾取し、4−ピラジン−2−イル−フェノール(1.06 g)を橙色結晶として得た。
【0149】
(3)4−ピラジン−2−イル−フェノール(0.21 g, 1.2 mmol)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.48 g, 1.8 mmol)、エチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.37 g, 1.8 mmol)を加え、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート (40% トルエン溶液;0.80 g, 1.8 mmol)を加えた。室温まで昇温し、そのまま12時間攪拌した。溶媒を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、1M−塩酸水溶液で2回洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)により精製し、エチル 4−[2−(4−ピラジン−2−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.47 g)の粗結晶を得た。得られたエチル 4−[2−(4−ピラジン−2−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレートの酢酸エチル溶液に、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物(0.34 g)を淡黄色粉末として得た。
融点204.0〜204.5℃ (dec.)
【0150】
実施例21
4−(4−ブトキシフェニル)オキサゾール(化合物759)の合成
(1)4’−ブトキシアセトフェノン(2.50 g, 13 mmol)のクロロホルム(75 ml)溶液を0℃に冷却し、臭素(2.75 g, 14.3 mmol)を滴下した。反応温度を室温に戻し、そのまま2時間反応した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、2−ブロモ−4’−ブトキシアセトフェノン(1.85 g)を淡黄色油状物質として得た。
【0151】
(2)2−ブロモ−4’−ブトキシアセトフェノン(0.20 g, 0.74 mmol)をホルムアミド(2.5 ml)中、180℃で1時間反応した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.091 g)を淡褐色結晶として得た。
融点52.0〜52.5 ℃
【0152】
実施例22
エチル 4−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート2塩酸(化合物760)の合成
(1)4’−メトキシアセトフェノン(5.00 g, 36.7 mmol)のメタノール(50 ml)溶液に、TOSMIC(8.6 g, 44.0 mmol)とナトリウムメトキシド(5.9 g, 110 mmol)を加え、2時間還流加熱した。水を加え、室温でそのまま3日間反応した。溶媒を減圧濃縮後、残査に水を加えて析出した結晶を濾過し、5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール(5.37 g)を淡黄色結晶として得た。
融点63.0〜64.5 ℃
【0153】
(2)5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール(2.50 g)に47%臭酸(18 ml)を加え、105℃で16時間反応した。室温まで冷却し、反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をクロロホルム−メタノール−酢酸エチルより再結晶し、4−オキサゾール−4−イル−フェノール(0.96 g)を茶色結晶として得た。
融点 235.0〜236.0℃
【0154】
(3)エチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.75 g, 3.7 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.98 g, 3.7 mmol)とジエチルアゾジカルボキシレート(40% トルエン溶液;1.6 ml, 3.7 mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液に4−オキサゾール−4−イル−フェノール(0.30 g, 1.9 mmol)を加え、室温で一晩反応した。溶媒を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、4M−塩酸水溶液で2回洗浄した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をSephadex LH20を用いてゲル濾過(メタノール)して、エチル 4−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.78 g)を得た。得られたエチル 4−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.35 g, 1.0 mmol)の酢酸エチル溶液に4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物(0.33 g)を無色結晶として得た。
融点195.0〜197.0℃ (dec.)
【0155】
実施例23
1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)−ブタン−1−オン 2塩酸(化合物399)の合成
1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(2.0 g, 7.3 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25 ml)けん濁液に、氷冷下、ブチリルクロリド(0.86 g, 8.1 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液を滴下した。氷冷下、1時間攪拌した後に、反応液に2.5M−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=92:8)で精製し、無色油状物(2.4 g)を得た。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から結晶化し、1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)−ブタン−1−オンを無色粉末(1.3g)として得た。これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物(1.1 g)を無色粉末として得た。
融点204.0〜207.0℃ (dec.)
【0156】
実施例24
2−シクロプロピル−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エタノン 2塩酸(化合物440)の合成2−シクロプロピル酢酸(11 g, 0.11 mol)、1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン(20 g, 0.73 mol)のN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液に、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(21 g, 0.11 mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(15 g, 0.11 mol)を加え、室温で一晩反応した。析出した不溶物を濾過し、1M−塩酸水溶液、つづいて酢酸エチルで洗浄した。ろ液を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗結晶をメタノールにて洗浄し2−シクロプロピル−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エタノンを無色粉末(12.5g)として得た。融点161.0〜163.5℃
これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物を無色粉末として得た。
融点162.0〜174.0℃
【0157】
実施例25
エチル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物381)の合成
4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノール(5.0 g, 0.031 mol)、トリフェニルホスフィン(16.5g, 0.0628 mmol)、エチル 1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−4−カルボキシレート(11.4 g, 0.0628 mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート (9.9 ml, 0.0628 mmol)を滴下した。室温にて6時間攪拌した後に、反応液を濃縮した。残査を1M−塩酸水溶液に溶解し、混合物をエーテルで洗浄した。水層を5M−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)にて精製し、エチル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレートを無色油状物として得た。これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、4M−塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物を無色粉末(10.5g)として得た。
融点217.0〜218.0℃ (dec.)
【0158】
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表に示した。
【0159】
【表1】
【0160】
【表2】
【0161】
【表3】
【0162】
【表4】
【0163】
【表5】
【0164】
【表6】
【0165】
【表7】
【0166】
【表8】
【0167】
【表9】
【0168】
【表10】
【0169】
【表11】
【0170】
【表12】
【0171】
【表13】
【0172】
【表14】
【0173】
【表15】
【0174】
【表16】
【0175】
【表17】
【0176】
【表18】
【0177】
【表19】
【0178】
【表20】
【0179】
【表21】
【0180】
【表22】
【0181】
【表23】
【0182】
【表24】
【0183】
【表25】
【0184】
【表26】
【0185】
【表27】
【0186】
【表28】
【0187】
【表29】
【0188】
【表30】
【0189】
【表31】
【0190】
【表32】
【0191】
【表33】
【0192】
【表34】
【0193】
【表35】
【0194】
【表36】
【0195】
【表37】
【0196】
【表38】
【0197】
【表39】
【0198】
【表40】
【0199】
【表41】
【0200】
【表42】
【0201】
【表43】
【0202】
【表44】
【0203】
【表45】
【0204】
【表46】
【0205】
【表47】
【0206】
【表48】
【0207】
【表49】
【0208】
【表50】
【0209】
【表51】
【0210】
【表52】
【0211】
【表53】
【0212】
【表54】
【0213】
【表55】
【0214】
【表56】
【0215】
【表57】
【0216】
【表58】
【0217】
【表59】
【0218】
【表60】
【0219】
【表61】
【0220】
【表62】
【0221】
【表63】
【0222】
【表64】
【0223】
【表65】
【0224】
【表66】
【0225】
【表67】
【0226】
【表68】
【0227】
【表69】
【0228】
【表70】
【0229】
【表71】
【0230】
【表72】
【0231】
【表73】
【0232】
【表74】
【0233】
【表75】
【0234】
【表76】
【0235】
【表77】
【0236】
【表78】
【0237】
【表79】
【0238】
【表80】
【0239】
【表81】
【0240】
【表82】
【0241】
【表83】
【0242】
【表84】
【0243】
【表85】
【0244】
【表86】
【0245】
【表87】
【0246】
【表88】
【0247】
【表89】
【0248】
【表90】
【0249】
【表91】
【0250】
【表92】
【0251】
【表93】
【0252】
【表94】
【0253】
【表95】
【0254】
【表96】
【0255】
【表97】
【0256】
【表98】
【0257】
【表99】
【0258】
【表100】
【0259】
【表101】
【0260】
【表102】
【0261】
【表103】
【0262】
【表104】
【0263】
【表105】
【0264】
【表106】
【0265】
【表107】
【0266】
【表108】
【0267】
【表109】
【0268】
【表110】
【0269】
【表111】
【0270】
【表112】
【0271】
【表113】
【0272】
【表114】
【0273】
【表115】
【0274】
【表116】
【0275】
【表117】
【0276】
【表118】
【0277】
【表119】
【0278】
【表120】
【0279】
【表121】
【0280】
【表122】
【0281】
【表123】
【0282】
【表124】
【0283】
【表125】
【0284】
【表126】
【0285】
【表127】
【0286】
【表128】
【0287】
【表129】
【0288】
【表130】
【0289】
【表131】
【0290】
【表132】
【0291】
【表133】
【0292】
【表134】
【0293】
試験例[ヒト腎ミクロソーム由来20−HETE産生酵素の阻害作用]
上記表記載の化合物について、20−HETE産生阻害作用を試験した。
本試験はJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第268巻,474頁,1994年に記載の方法に準拠して行った。
DMSOで1μMに調製した被験薬溶液を、5mMの塩化マグネシウム及び1mMのエチレンジアミンテトラアセティックアシッド ジソディウムソルト(EDTA)を含む50mMの3−モルホリノプロパンスルホン酸 (MOPS)(pH7.4)緩衝液に加え、酵素源としてヒト腎ミクロソーム画分(Human Cell Culture Center, Anatomic Gift Foundation)、基質として[5,6,8,9,11,12,14,15]トリチウム−アラキドン酸、そして補酵素としてNADPHを添加し、37度で1.5時間反応させた。反応液にギ酸を添加して反応を停止させた後、アセトニトリル(終濃度50%)を加えた。ODSカラム(バイオシルC18, バイオラッド社製)を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィーを用いて20−HETEの産生量を測定した。
【0294】
化合物無添加時の20−HETEの産生量を100%とし、化合物を添加した時の20−HETE産生量から、抑制率(%)を算出した。その結果を上記表に併せて示した。また、化合物無添加時の20−HETEの産生量を100%とし、化合物を添加した時の20−HETE産生が50%阻害される化合物濃度(IC50値)も算出した。その結果についても上記表に併せて示した。
Claims (14)
- 式
nは1〜4の整数であり、
R11は水素原子又はC1−4アルキル基であり、
R13はモルホリノ基
C3−10シクロアルコキシ基、
1−フェニル−2−プロピニルオキシ基、
式 R14−A−O−
[式中、
AはC1−10アルキレン基であり、
R14はC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−14アルカノイル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基、
ベンゾジオキサニル基、
C1−6アルキルチオ基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基又は
2−オキソピロリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
Aは前記と同意義であり、
R15は水素原子、
C1−6アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
2−(ピロリジン−1−イル)エチル基、
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
N,N−ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
C3−8シクロアルキルカルボニル基、
4−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
N−アセチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
N−メチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
N−Boc−ピロリジン−2−イル−カルボニル基、
C2−14アルカノイル基、
「1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、
3−(4−メチルシクロヘキシル)プロピオニル基、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル基、
3−メチル−2−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
C1−6アルキルスルホニル基である。]で表される基である。}
で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 - R15がC2−6アルコキシカルボニル基、C2−14アルカノイル基、「1〜6個のハロゲン原子又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、C3−8シクロアルキルC2−6アルキル基又はオキソラニルメチル基である請求項2記載のイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- 式、
C1−14アルコキシ基、
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基、
C3−10シクロアルコキシ基、
C2−14アルケニルオキシ基、
C3−14アルキニルオキシ基、
式 R24−A−O−
[式中、AはC1−10アルキレン基であり、
R24はC3−10シクロアルキル基、
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−10アルケニルオキシ基、
C2−14アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
オキセタニル基、
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基、
C1−6アルキルチオ基、
C4−10シクロアルケニル基、
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
ピロリル基、
ピリジル基、
カルバゾリル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基」から選ばれる基の1又は2個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基、
アニリノ基、
N−C1−6アルキルアニリノ基(当該アニリノ基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
ベンジルアミノ基、
N−C1−6アルキル−N−ベンジルアミノ基(当該ベンジル基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、
モルホリノ基、
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−1−イル基、
ペルヒドロアゼピン−1−イル基、
2−オキソピロリジン−1−イル基]で表される基又は
式
Aは前記と同意義であり、
R15は水素原子、
C1−6アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
2−(ピロリジン−1−イル)エチル基、
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
N,N−ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
C3−8シクロアルキルカルボニル基、
4−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
N−アセチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
N−メチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
N−Boc−ピロリジン−2−イル−カルボニル基、
C2−14アルカノイル基、
「1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、
3−(4−メチルシクロヘキシル)プロピオニル基、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル基、
3−メチル−2−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
C1−6アルキルスルホニル基である。]で表される基である。}
で表されるイミダゾール−1−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 - R15がC2−6アルコキシカルボニル基、C2−14アルカノイル基、「1〜6個のハロゲン原子又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、C3−8シクロアルキルC2−6アルキル基、オキソラニルメチル基である請求項5記載のイミダゾール−1−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- 式
R2は水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
nは1〜4の整数であり、
R31はC1−4アルキル基で置換されてもよいピラゾール−3−イル基、イソオキサゾール−5−イル基、イソチアゾール−5−イル基、1,2,4−トリアゾール−1−イル基、ピラジン−2−イル基であり、
R33は4−C1−6アルコキシカルボニルピペラジン−1−イル−プロピル基、
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC2−14アルコキシ基、
C3−10シクロアルコキシ基、
C2−14アルケニルオキシ基、
C3−14アルキニルオキシ基、
1−フェニル−2−プロピニルオキシ基
ビス(N,N−ジメチルアミノメチル)メトキシ基、
式 R34−A−O−
[式中、
AはC1−10アルキレン基であり、
R34はC3−10シクロアルキル基、
C1−6アルキル基で置換されたC3−10シクロアルキル基、
C1−10アルコキシ基、
C−6アルコキシC1−6アルコキシ基、
C2−10アルケニルオキシ基、
C2−10アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基、
オキセタニル基、
C1−6アルキル基で置換されたオキセタニル基、
ベンゾジオキサニル基、
C1−6アルキルチオ基、
C4−10シクロアルケニル基、
C1−6アルキル基で置換されたC4−10シクロアルケニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基、
ピリジル基、
「C1−6アルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、4−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基」で置換されたピリジル基、
2−ピリジルオキシ基、
カルバゾリル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びN,N−ジメチルアミノ基、」から選ばれる基の1又は2個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノ基、
アニリノ基、
N−C1−6アルキルアニリノ基(当該アニリノ基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
ベンジルアミノ基、
N−C1−6アルキル−N−ベンジルアミノ基(当該ベンジル基はC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。)、
モルホリノ基、
C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−1−イル基、
ペルヒドロアゼピン−1−イル基、
2−オキソピロリジン−1−イル基、
4−カルボキシピペリジノカルボニル基、
N,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、
アジリジン−1−イル基、
1−C1−6アルキル−2−オキソピペラジン−4−イル基、
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−1−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はN,N−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」で置換されたピペリジノ基、
イミダゾリン−2−オン−1−イル基又は
オキサゾリジン−1−イル基である。]で表される基又は
式
Aは前記と同意義であり、
R15は水素原子、
C1−6アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
2−(ピロリジン−1−イル)エチル基、
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、
N,N−ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル基、
C2−6アルコキシカルボニル基、
C3−8シクロアルキルカルボニル基、
4−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
N−アセチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
N−メチルピペリジン−4−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
N−Boc−ピロリジン−2−イル−カルボニル基、
C2−14アルカノイル基、
「1〜6個のハロゲン原子、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、N,N−ジC1−4アルキルアミノ基又は4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、
3−(4−メチルシクロヘキシル)プロピオニル基、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル基、
3−メチル−2−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
C1−6アルキルスルホニル基である。]で表される基である。}
で表されるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 - R15がC2−6アルコキシカルボニル基、C2−14アルカノイル基、「1〜6個のハロゲン原子又はC3−8シクロアルキル基」で置換されたC2−6アルカノイル基、C3−8シクロアルキルC2−6アルキル基又はオキソラニルメチル基である請求項8又は9記載のアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物群から選ばれるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
エチル 4−[2−(4−イソオキサゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
エチル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
エチル 4−{2−[2−メチル−4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)−ブタン−1−オン
1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エタノン
エチル 4−{3−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシレート
1−[4−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]エタノン
4,4,4−トリフルオロ−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン
2−シクロプロピル−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エタノン
4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシリックアシッド シクロペンチルアミド
3−メチル−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)−2−ブテン−1−オン
シクロプロピル−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)メタノン
1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)ヘキサン−1−オン
3,3−ジメチル−1−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン
4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシリックアシッド ブチルアミド
イソプロピル 4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
1−シクロヘキシルメチル−4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
1−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)ピペラジン
3−[2−オキソ−2−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エチル]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン
1−[2−オキソ−2−(4−{2−[4−(2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン−1−イル)エチル]ピロリジン−2−オン
エチル 4−[2−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
エチル 4−[2−(4−イソチアゾール−5−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
エチル 4−[2−(4−ピラジン−2−イル−フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
エチル 4−[2−(5−イソオキサゾール−5−イル−ピリジン−2−イルオキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
エチル 4−{2−[5−(2H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−イルオキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート - 請求項1〜11のいずれか記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
- 20−HETE産生酵素阻害剤である請求項12記載の医薬。
- 腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である請求項12記載の医薬。
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