JP7052798B2 - アゾールで置換されたピリジン化合物 - Google Patents
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Description
(1)本発明のひとつの態様は、
下記式[I]
R1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、又はジフルオロメチルを示し;
R2、R3、及びR4は、独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し;
R5は、下記式群[IV]で表される構造のいずれか
ここで、環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、
(iii)硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよい。)、
(iv)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
を示し;
Yは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、式-NMeCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-を示し;
W2は、C2-10アルカンジイルを示し、
ここで、W2が示すC2-10アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が前記式[IV-3]で表される構造であるとき、
R53は、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシを示し、
ここで、R53が示すカルボキシメチルのメチレン部分及びカルボキシメトキシのメトキシのメチレン部分は、下記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
構造群αは、下記式群[VII]で表される構造のいずれか
ここで、環D’は、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、
(iii)硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよい。)、
(iv)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
を示し;
環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
W3は、C4-8アルカンジイル、式-O-W31-、又は式-SO2-W33-を示し、
ここで、W31はC3-7アルカンジイルを示し、
W33はC3-7アルカンジイルを示し;
(D)
R5が前記式[IV-4]で表される構造であるとき、
環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(f)トリアゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(k)テトラヒドロイソキノリル、
(m)2-オキソテトラヒドロイソキノリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノ、及び
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
からなる群から選ばれ;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(ii)スルファモイルで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(ix)カルボキシで置換されている下記式[X-1]で表される構造、
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造、及び
(xi)カルボキシで置換されている下記式[X-3]で表される構造
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル、カルボキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、及びカルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-4アルキルアミノスルホニル(該モノC1-4アルキルアミノスルホニルのC1-4アルキルは、1個のインドリルで置換されてもよい。)、
(v)ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよく、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xiv)モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
(xx)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル(該カルボキシメチルで置換されているピラゾリルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル(該カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxi)カルボキシで置換されている下記式[XI-4]で表される構造、
(xxxxii)カルボキシで置換されている下記式[XI-5]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1-4アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及び
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選ばれ;
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、及び
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
からなる群から選ばれ、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキル、カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ、及びカルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(f)環Cがトリアゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(k)環Cがテトラヒドロイソキノリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(m)環Cが2-オキソテトラヒドロイソキノリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、及び
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
からなる群から選ばれ、
ここで、R54が(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルであって、該C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルのC1-4アルキルスルホニルアミノのC1-4アルキルが、1個のカルボキシで置換されているとき、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルスルホニルアミノのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、及び
(ii)カルボキシで置換されたC1-4アルキル
からなる群から選ばれ、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
W4は、単結合、C1-3アルカンジイル、又は式-O-CH2CH2-
を示す。}
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(2)本発明の他の態様としては、
前記式[I]におけるR5について、
(A)
R5が前記式[IV-1]で表される構造であるとき、
R51は、下記式群[V”]で表される構造のいずれか
このとき、環Dは、
・C3-6シクロアルカン、
・酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
Yは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり、
W2は、C2-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC2-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が前記式[IV-3]で表される構造であるとき、
R53は、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシであり、
ここで、R53が示すカルボキシメチルのメチレン部分及びカルボキシメトキシのメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
W3は、C4-8アルカンジイル、又は式-SO2-W33-であり、
W33はC3-7アルカンジイルであり;
(D)
R5が前記式[IV-4]で表される構造であるとき、
環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、C5シクロアルカンジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、及び
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-4アルキルアミノスルホニル、
(v)ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、及びピペリジン-4,4-ジイル(該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、メチルカルボニルで置換されている。)からなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xiv)モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
(xx)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、及びテトラヒドロピラン-4,4-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1-4アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、又は
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、及び
(ii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
からなる群から選ばれ、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
W4は、C1-3アルカンジイル、又は式-O-CH2CH2-
である、(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(3)本発明の他の態様としては、
前記式[I]におけるR5について、
(A)
R5が前記式[IV-1]で表される構造であるとき、
R51は、下記式群[V”’]で表される構造のいずれか
W1は、ブタン-1,4-ジイル、又はペンタン-1,5-ジイルであり;
(B)
R5が前記式[IV-2]で表される構造であるとき、
R52は、カルボキシであり、
Lは、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-9]、式[VI-10]、又は式[VI-12]でで表される構造で表される構造
Yは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、又は式-CONMe-であり、
W2は、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、又は式-O-(CH2)6-であり;
(C)
R5が前記式[IV-3]で表される構造であるとき、
R53は、カルボキシ、カルボキシメチル(該カルボキシメチルのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又はカルボキシメトキシ(該カルボキシメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)であり;
環Bは、下記式[VIII-1]、式[VIII-8]、式[VIII-9]、式[VIII-11]、式[VIII-12]、式[VIII-14]、式[VIII-13]、又は式[VIII-7]で表される構造
W3は、ブタン-1,4-ジイル、又はヘキサン-1,6-ジイルであり;
(D)
R5が前記式[IV-4]で表される構造であるとき、
環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルであり;
R54は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているメチル、又はカルボキシで置換されているエチル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
環Cは、ピペリジン-3-イルであり;
R54は、
(i)カルボキシで置換されているエチルカルボニル、カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)n-プロピルアミノカルボニル、
(iv)メチルアミノスルホニル、
(v)ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vii)イソプロピルスルホニルアミノ、
(viii)メチルスルホニルアミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているメチル(該カルボキシで置換されているメチルのカルボキシのα位のメチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、又はピペリジン-4,4-ジイルで置き換えられてもよく、ここで、該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、カルボキシで置換されているエチル、カルボキシで置換されているn-プロピル、カルボキシで置換されているn-ブチル、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
(xiv)メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニルで置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのイソプロピルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、
(xv)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvi)オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvii)アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボニルで置換されているエチルのアゼチジニルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボニルで置換されているエチル、
(xviii)カルボキシで置換されているハロメチル、
(xix)カルボキシで置換されているエテニル、
(xxi)カルボキシで置換されているシクロプロピル、カルボキシで置換されているシクロへキシル、
(xxii)ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
(xxiii)カルボキシで置換されているピペリジニル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニルのメチルは、1個のベンジルで置換されてもよく、また、該カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、エタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのエチルは、1個のフェニルで置換されてもよく、また、該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、及びシクロペンタン-1,1-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルメチルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノメチルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているシクロブチルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、カルボキシで置換されているピペリジニルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているモルホリニルスルホニル、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているメトキシ(該カルボキシで置換されているメトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、ヒドロキシで置換されているハロイソプロピル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているエチルスルホニル、ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、又は
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、1個のカルボキシで置換されてもよい。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
環Cは、ピリジン-2-イル又はピリジン-4-イルであり;
R54は、
(i)カルボキシ、
(iii)カルボキシで置換されているn-プロピル(該カルボキシで置換されているn-プロピルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(iv)カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、又は
(v)カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
環Cは、下記式[XII-1]、式[XII-2]、又は式[XII-3]で表される構造
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているメチルであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、又は
(ii)カルボキシで置換されているエチル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
W4は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、又は式-O-CH2CH2-
である、(1)又は(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(4)本発明の他の態様としては、
下記式[II]で表される構造が、
下記式[III-1]で示される構造
(5)本発明の他の態様としては、
R1が水素原子であり;
R2が水素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり;
ここで、
(B)
R5が下記式[IV-2]で表される構造
このとき、環Dは(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環であり、
Yは、式-CH2-、又は式-O-であり、
W2は、C7-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC7-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が下記式[IV-3]で表される構造
環Cは、(c)フェニル、(d)ピリジル、(g)テトラヒドロナフチル、又は(h)クロマニルであり、
W4は、メタンジイルであり;
(c)
環Cがフェニルであるとき、
R54は、(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、又は(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子であり;
(d)
環Cがピリジルであるとき、
R54は、(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシであり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子であり;
(g)
環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子であり;
(h)
環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子
である、(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(6)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルであり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4が、C1-3アルカンジイルである、
(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(7)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、
R61は、ベンゼン環の-W4-に対してオルト位に置換している、フッ素原子であり、
R62は、水素原子であり;
W4が、メタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである、
(6)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(8)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、ベンゼン環の-W4-に対してメタ位に置換している、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、
R61は、ベンゼン環の-W4-に対してオルト位に置換している、フッ素原子であり、
R62は、水素原子であり;
W4が、メタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである、
(7)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(9)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、ベンゼン環の-W4-に対してメタ位に置換している、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子又はフッ素原子であり;
W4が、エタン-1,2-ジイルである、
(6)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(10)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、ベンゼン環の-W4-に対してメタ位に置換している、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、
R61は、フッ素原子であり、
R62は、水素原子であり;
W4が、エタン-1,2-ジイルである、
(9)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(11)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、R61及びR62は、同一に、水素原子であり;
W4が、エタン-1,2-ジイルである、
(6)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(12)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-B]であって:
ここで、環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
Yが、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2が、C2-10アルカンジイルである場合であり、
ここで、W2が示すC2-10アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよい、
(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(13)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-B]であって:
ここで、環Dは、
(i)C4シクロアルカン、又は
(ii)酸素原子を含む4員の飽和のヘテロ環
であり;
Yが、式-CH2-、又は式-O-であり;
W2が、ヘプタン-1,7-ジイルである、
(12)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(14)本発明の他の態様としては、
式[I]が、下記式[I-B]であって:
ここで、環Dは、
(i)C4シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4員の飽和のヘテロ環、又は
(iii)硫黄原子を含む4員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、2個のオキソで置換されている。)
であり、
Yは、式-CH2-又は式-O-であり、
W2は、ヘプタン-1,7-ジイルである、
(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(15)本発明の他の態様としては、
以下に示す、(1)~(5)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである:
例えば、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル等が挙げられる。
より好ましいR1は、水素原子又は塩素原子であり、
さらに好ましいR1は、水素原子である。
より好ましいR2は、水素原子又はフッ素原子であり、
さらに好ましいR2は、水素原子である。
好ましいR5は、以下の通りである。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
好ましいR51は、下記式群[V’]で表される構造のいずれか
好ましいW1は、C4-10アルカンジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
好ましいR52は、カルボキシであり;
好ましいLは、下記式群[VI’]で表される構造のいずれか
ここで、好ましい環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
好ましいYは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり;
好ましいW2は、C2-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC2-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
好ましいR53は、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシであり、
ここで、R53が示すカルボキシメチルのメチレン部分及びカルボキシメトキシのメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
好ましい環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
好ましいW3は、C4-8アルカンジイル、又は式-SO2-W33-であり;
ここで、好ましいW33はC3-7アルカンジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(k)テトラヒドロイソキノリル、
(m)2-オキソテトラヒドロイソキノリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
好ましいR54は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル又はシクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-4アルキルアミノスルホニル(該モノC1-4アルキルアミノスルホニルのC1-4アルキルは、1個のインドリルで置換されてもよい。)、
(v)ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよく、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、及びピペリジン-4,4-ジイル(該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、メチルカルボニルで置換されている。)からなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xiv)モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
(xx)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、及びテトラヒドロピラン-4,4-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1-4アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり;
このとき、好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
であり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(k)環Cがテトラヒドロイソキノリルであるとき、
好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(m)環Cが2-オキソテトラヒドロイソキノリルであるとき、
好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、又は
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
であり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
好ましいR54は、
(i)カルボキシ、又は
(ii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
好ましいW4は、C1-3アルカンジイル、又は式-O-CH2CH2-
である。
R1、R2、R3、R4、及び環Aの好ましい態様は、前記の通りである。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
他の好ましいR51は、下記式群[V”]で表される構造のいずれか
他の好ましいW1は、C4-10アルカンジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
他の好ましいR52は、カルボキシであり;
他の好ましいLは、下記式群[VI’]で表される構造のいずれか
ここで、他の好ましい環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
他の好ましいYは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり;
他の好ましいW2は、C2-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC2-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
他の好ましいR53は、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシであり、
ここで、R53が示すカルボキシメチルのメチレン部分及びカルボキシメトキシのメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
他の好ましい環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
他の好ましいW3は、C4-8アルカンジイル、又は式-SO2-W33-であり;
ここで、他の好ましいW33はC3-7アルカンジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
他の好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-4アルキルアミノスルホニル、
(v)ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよく、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、及びピペリジン-4,4-ジイル(該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、メチルカルボニルで置換されている。)からなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xiv)モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
(xx)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、及びテトラヒドロピラン-4,4-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1-4アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、又は
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシ、又は
(ii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
他の好ましいW4は、C1-3アルカンジイル、又は式-O-CH2CH2-
である。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
より好ましいR51は、下記式群[V”]で表される構造のいずれか
より好ましいW1は、C4-5アルカンジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
より好ましいR52は、カルボキシであり;
より好ましいLは、下記式群[VI’]で表される構造のいずれか
ここで、より好ましい環Dは、
(i)C4-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子はC1アルキルカルボニルで置換されている。)
であり;
より好ましいYは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり;
より好ましいW2は、C2-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC2-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
より好ましいR53は、カルボキシ、カルボキシメチル(該カルボキシメチルのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又はカルボキシメトキシ(該カルボキシメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)であり;
より好ましい環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
より好ましいW3は、C4-6アルカンジイル、又は式-SO2-W33-であり、
ここで、より好ましいW33はC4アルカンジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
より好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
より好ましい環Cは、C3-6シクロアルキルであり;
より好ましいR54は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているC1-2アルキル
であり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
より好ましい環Cは、窒素原子を含む6員の飽和のヘテロシクリルであり;
より好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているC2-4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC2-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC3アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、又は
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
より好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-3アルキルアミノカルボニル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1アルキルアミノスルホニル、
(v)ジ(C1アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1アルキルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されている。)、
(vii)C3アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C1アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、又はピペリジン-4,4-ジイルで置き換えられてもよく、
ここで、該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル、
(xiv)モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキルのモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、ヒドロキシ、C1アルコキシ、酸素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-2アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該ジ(C1-2アルキル)アミノカルボニルのジ(C1-2アルキル)アミノのひとつのC1-2アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC2アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC1アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC2アルケニル、
(xx)ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、及びテトラヒドロピラン-4,4-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC4-6シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC1アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1アルコキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-3アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC2-3アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC2-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキルのC4-5シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1アルキルカルボニル、C1アルコキシカルボニル、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)
であり、
このとき、より好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
より好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1-3アルキル(該カルボキシで置換されているC1-3アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(iv)カルボキシで置換されているC2アルコキシ(該カルボキシで置換されているC2アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されている。)
であり、
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1アルキルであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
より好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1アルキルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、又は
(iii)C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノで置換されているC1アルキル
であり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
より好ましいR54は、
(i)カルボキシ、又は
(ii)カルボキシで置換されているC2アルキル
であり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
より好ましいW4は、C1-3アルカンジイル、又は式-O-CH2CH2-
である。
このとき、ひとつのさらに好ましいR5は、以下の通りである。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR51は、下記式群[V”’]で表される構造のいずれか
さらに好ましいW1は、ブタン-1,4-ジイル、又はペンタン-1,5-ジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR52は、カルボキシであり;
さらに好ましいLは、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-9]、式[VI-10]、又は式[VI-12]で表される構造で表される構造
さらに好ましいYは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、又は式-CONMe-であり;
さらに好ましいW2は、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、又は式-O-(CH2)6-であり;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR53は、カルボキシ、カルボキシメチル(該カルボキシメチルのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又はカルボキシメトキシ(該カルボキシメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)であり;
さらに好ましい環Bは、下記式[VIII-1]、式[VIII-8]、式[VIII-9]、式[VIII-11]、式[VIII-12]、式[VIII-14]、式[VIII-13]、又は式[VIII-7]で表される構造
さらに好ましいW3は、ブタン-1,4-ジイル、又はヘキサン-1,6-ジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
さらに好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
さらに好ましい環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルであり;
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(iv)カルボキシで置換されているメチル、又はカルボキシで置換されているエチル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピペリジン-3-イルであり;
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているエチルカルボニル、カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)n-プロピルアミノカルボニル、
(iv)メチルアミノスルホニル、
(v)ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vii)イソプロピルスルホニルアミノ、
(viii)メチルスルホニルアミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているメチル(該カルボキシで置換されているメチルのカルボキシのα位のメチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、又はピペリジン-4,4-ジイルで置き換えられてもよく、
ここで、該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、カルボキシで置換されているエチル、カルボキシで置換されているn-プロピル、カルボキシで置換されているn-ブチル、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
(xiv)メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニルで置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのイソプロピルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、
(xv)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvi)オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvii)アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボニルで置換されているエチルのアゼチジニルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボニルで置換されているエチル、
(xviii)カルボキシで置換されているハロメチル、
(xix)カルボキシで置換されているエテニル、
(xxi)カルボキシで置換されているシクロプロピル、カルボキシで置換されているシクロへキシル、
(xxii)ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
(xxiii)カルボキシで置換されているピペリジニル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニルのメチルは、1個のベンジルで置換されてもよく、また、該カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、エタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのエチルは、1個のフェニルで置換されてもよく、また、該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、及びシクロペンタン-1,1-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルメチルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノメチルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているシクロブチルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、カルボキシで置換されているピペリジニルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているモルホリニルスルホニル、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているメトキシ(該カルボキシで置換されているメトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、ヒドロキシで置換されているハロイソプロピル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているエチルスルホニル、ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、又は
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、1個のカルボキシで置換されてもよい。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピリジン-2-イル又はピリジン-4-イルであり;
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(iii)カルボキシで置換されているn-プロピル(該カルボキシで置換されているn-プロピルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(iv)カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、又は
(v)カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XII-1]、式[XII-2]、又は式[XII-3]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XIII-1]又は式[XIII-2]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
さらに好ましいR54は、カルボキシで置換されているメチルであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシ、又は
(ii)カルボキシで置換されているエチル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
さらに好ましいW4は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、又は式-O-CH2CH2-
である。
このとき、他のさらに好ましいR5は、以下の通りである。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR51は、下記式[V-6]で表される構造
さらに好ましいW1は、ブタン-1,4-ジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR52は、カルボキシであり;
さらに好ましいLは、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-9]、又は式[VI-10]で表される構造
さらに好ましいYは、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
さらに好ましいW2は、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、又は式-O-(CH2)6-であり;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR53は、カルボキシであり;
さらに好ましい環Bは、下記式[VIII-1]、式[VIII-8]、式[VIII-9]、又は式[VIII-7]で表される構造
さらに好ましいW3は、ブタン-1,4-ジイル、又はヘキサン-1,6-ジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
さらに好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、又は
(h)クロマニル
であり;
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
さらに好ましい環Cは、シクロヘキシルであり;
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピペリジン-3-イルであり;
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)n-プロピルアミノカルボニル、
(iv)メチルアミノスルホニル、
(v)ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vii)イソプロピルスルホニルアミノ、
(x)カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルボキシで置換されているn-プロピル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
(xiv)メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、1個のテトラヒドロフラニルで置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのイソプロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、
(xv)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvi)オキセタニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルエチル、
(xvii)アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボニルで置換されているエチルのアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、又は1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボニルで置換されているエチル、
(xix)カルボキシで置換されているエテニル、
(xxi)カルボキシで置換されているシクロプロピル、カルボキシで置換されているシクロヘキシル、
(xxii)ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルメチルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているメチルアミノカルボニル、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、ヒドロキシで置換されているハロイソプロピル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているエチルスルホニル、ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、又は
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、1個のカルボキシで置換されてもよい。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピリジン-4-イルであり;
さらに好ましいR54は、カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XII-1]又は式[XII-2]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XIII-1]又は式[XIII-2]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
さらに好ましいW4は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、又はプロパン-1,3-ジイル
である。
R1、R2、R3、R4、及び環Aの好ましい態様は、前記の通りである。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
他の好ましいR51は、下記式群[V-b]で表される構造のいずれか
他の好ましいW1は、C4-10アルカンジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
他の好ましいR52は、カルボキシであり;
他の好ましいLは、下記式群[VI-b]で表される構造のいずれか
ここで、他の好ましい環Dは、
(i)C5-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
他の好ましいYは、式-CH2-、式-O-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり;
他の好ましいW2は、C5-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC5-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
他の好ましいR53は、カルボキシ又はカルボキシメトキシであり;
他の好ましい環Bは、下記式群[VIII”]で表される構造のいずれか
他の好ましいW3は、C4-8アルカンジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
他の好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(k)テトラヒドロイソキノリル、
(m)2-オキソテトラヒドロイソキノリル、又は
(n)下記式[IX-1]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル又はシクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、又は
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
他の好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-4アルキルアミノスルホニル(該モノC1-4アルキルアミノスルホニルのC1-4アルキルは、1個のインドリルで置換されてもよい。)、
(v)ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよく、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(ix)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xiv)モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xix)カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
(xx)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ベンジルで置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル、及びシクロペンタン-1,1-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1-4アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
他の好ましいR54は、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(k)環Cがテトラヒドロイソキノリルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(m)環Cが2-オキソテトラヒドロイソキノリルであるとき、
他の好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
他の好ましいR54は、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、又は
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
であり;
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
他の好ましいW4は、C1-3アルカンジイル
である。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
より好ましいR51は、下記式群[V―b]で表される構造のいずれか
より好ましいW1は、C4-6アルカンジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
より好ましいR52は、カルボキシであり;
より好ましいLは、下記式群[VI-b]で表される構造のいずれか
ここで、より好ましい環Dは、
(i)C5-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1アルキルカルボニルで置換されている。)
であり、
より好ましいYは、式-CH2-、式-O-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり;
より好ましいW2は、C5-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC5-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
より好ましいR53は、カルボキシであり;
より好ましい環Bは、下記式群[VIII-b]で表される構造のいずれか
より好ましいW3は、C4-6アルカンジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
より好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(k)テトラヒドロイソキノリル、
(m)2-オキソテトラヒドロイソキノリル、又は
(n)下記式[IX-1]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
より好ましい環Cは、C6シクロアルキルであり;
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
より好ましい環Cは、窒素原子を含む6員の飽和のヘテロシクリルであり;
より好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているC2-4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC2-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-1,1-ジイル及びシクロペンタン-1,1-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられている。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC3アルキルカルボニル、
(iii)C2アルキルスルホニルアミノで置換されているC1アルキルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、又は
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、他の好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
より好ましいR54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-3アルキルアミノカルボニル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-2アルキルアミノスルホニル(該モノC1-2アルキルアミノスルホニルのC1-2アルキルは、1個のインドリルで置換されていてもよい。)、
(iv)モノC2アルキルアミノスルホニル(該モノC2アルキルアミノスルホニルのC2アルキルは、1個のインドリルで置換されている。)、
(v)ジ(C1アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1アルキルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、
(vii)C3アルキルスルホニルアミノ、
(ix)C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-3アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル、
(xiv)モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキルのモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、ヒドロキシ、C1アルコキシ、酸素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-2アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該ジ(C1-2アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-2アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC2アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のヒドロキシ又は1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xix)カルボキシで置換されているC2アルケニル、
(xx)ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3シクロアルキル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、1個のベンジルで置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル及びシクロペンタン-1,1-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1アルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-3アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC2-3アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC2-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキルのC4-5シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1アルキルカルボニル、C1アルコキシカルボニル、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)
であり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
より好ましいR54は、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1アルキル、
(iv)カルボキシで置換されているC2アルコキシ(該カルボキシで置換されているC2アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されている。)
であり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(k)環Cがテトラヒドロイソキノリルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシで置換されているC1アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC1アルキルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(m)環Cが2-オキソテトラヒドロイソキノリルであるとき、
より好ましいR54は、カルボキシで置換されているC3アルキル(該カルボキシで置換されているC3アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。);
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
より好ましいR54は、
(ii)C1アルキルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、又は
(iii)C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノで置換されているC1アルキル
であり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
より好ましいW4は、C1-3アルカンジイル
である。
このとき、ひとつのさらに好ましいR5は、以下の通りである。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR51は、下記式[V-2]で表される構造
さらに好ましいW1は、ヘキサン-1,6-ジイルであり;
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR52は、カルボキシであり;
さらに好ましいLは、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-10]、又は式[VI-11]で表される構造
さらに好ましいYは、式-CH2-、又は式-O-であり;
さらに好ましいW2は、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、又はオクタン-1,8-ジイルであり;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR53は、カルボキシであり;
さらに好ましい環Bは、下記式[VIII-10]で表される構造
さらに好ましいW3は、ブタン-1,4-ジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
さらに好ましい環Cは、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(k)テトラヒドロイソキノリル、
(m)2-オキソテトラヒドロイソキノリル、又は
(n)下記式[IX-1]で表される構造
ここで、
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピペリジン-3-イル、又はピペリジン-4-イルであり;
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているエチルカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
さらに好ましいR54は、
(ii)カルバモイル、
(iii)メチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、
(iv)エチルアミノスルホニル(該エチルアミノスルホニルのエチルは、1個のインドリルで置換されている。)、
(v)ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されている。)、
(ix)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているn-プロピル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル、
(xiv)メチルアミノカルボニルで置換されているメチル、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されていてもよい。)、イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのイソプロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、
(xv)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、エチル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル(該エチル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチルのエチル(メチル)アミノカルボニルのエチルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、
(xvi)オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvii)アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボニルで置換されているエチルのアゼチジニルは、1個のヒドロキシ又は1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボニルで置換されているエチル、ピペリジニルカルボニルで置換されているエチル、モルホリニルカルボニルで置換されているエチル、
(xix)カルボキシで置換されているエテニル、
(xx)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエテニル、
(xxii)ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジン-3-イル、カルボキシで置換されているピリジン-4-イル、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxvii)カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)メチルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているメチル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、1個のジメチルアミノカルボニルで置換されている。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されているアゼチジニル(該ヒドロキシで置換されているアゼチジニルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、ヒドロキシで置換されているピペリジニル(該ヒドロキシで置換されているピペリジニルの窒素原子は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びジメチルアミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピリジン-4-イルであり;
さらに好ましいR54は、
(ii)カルバモイル、又は
(v)カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XII-1]又は式[XII-2]で表される構造
より好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XIII-1]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、より好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(k)環Cがテトラヒドロイソキノリルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XIV-1]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシで置換されているメチルカルボニル(該カルボキシで置換されているメチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(m)環Cが2-オキソテトラヒドロイソキノリルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XV-1]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシで置換されているn-プロピル(該カルボキシで置換されているn-プロピルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR54は、
(ii)メチルスルホニルアミノで置換されているメチル、又は
(iii)メチルスルホニル(メチル)アミノで置換されているメチル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
さらに好ましいW4は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、又はプロパン-1,3-ジイル
である。
このとき、他のさらに好ましいR5は、以下の通りである。
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR52は、カルボキシであり;
さらに好ましいLは、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-10]、又は式[VI-11]で表される構造
さらに好ましいYは、式-CH2-、又は式-O-であり;
さらに好ましいW2は、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、又はオクタン-1,8-ジイルであり;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR53は、カルボキシであり;
さらに好ましい環Bは、下記式式[VIII-10]で表される構造
さらに好ましいW3は、ブタン-1,4-ジイルであり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
さらに好ましい環Cは、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、又は
(n)下記式[IX-1]で表される構造
ここで、
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イルであり;
さらに好ましいR54は、
(i)カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
さらに好ましいR54は、
(ii)カルバモイル、
(iii)メチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、
(v)ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されている。)、
(ix)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているn-プロピル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル、
(xiv)メチルアミノカルボニルで置換されているメチル、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのイソプロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、
(xv)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、エチル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル(該エチル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチルのエチル(メチル)アミノカルボニルのエチルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、
(xvi)オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvii)アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボニルで置換されているエチルのアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、又は1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボニルで置換されているエチル、ピペリジニルカルボニルで置換されているエチル、モルホリニルカルボニルで置換されているエチル、
(xix)カルボキシで置換されているエテニル、
(xx)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエテニル、
(xxii)ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxvii)カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)メチルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているメチル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、1個のジメチルアミノで置換されている。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されているアゼチジニル(該ヒドロキシで置換されているアゼチジニルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、ヒドロキシで置換されているピペリジニル(該ヒドロキシで置換されているピペリジニルの窒素原子は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びジメチルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)
であり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
さらに好ましい環Cは、ピリジン-4-イルであり;
さらに好ましいR54は、カルバモイルであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XII-1]又は式[XII-2]で表される構造
さらに好ましいR54は、カルボキシであり;
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
さらに好ましい環Cは、下記式[XIII-1]で表される構造
このとき、さらに好ましいR61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
さらに好ましいR54は、
(ii)メチルスルホニルアミノで置換されているメチル、又は
(iii)メチルスルホニル(メチル)アミノで置換されているメチル
であり;
さらに好ましいW4は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、又はプロパン-1,3-ジイル
である。
R1、R2、R3、R4、及び環Aの好ましい態様は、前記の通りである。
(A)
R5が式[IV-1]で表される構造であるとき、
他の好ましいR5は、R51が、下記式[V-6]で表される構造
W1が、ブタン-1,4-ジイル
である場合である。
(B)
R5が式[IV-2]で表される構造であるとき、
他の好ましいR5は、
R52が、カルボキシであり;
Lが、下記式[VI-1]、式[VI-4]、又は式[VI-7]で表される構造
ここで、環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
Yが、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2が、C2-10アルカンジイルである場合であり、
ここで、W2が示すC2-10アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
このとき、より好ましいR5は、
R52が、カルボキシであり;
Lが、下記式[VI-1]、下記式[VI-4]、又は下記式[VI-7]で表される構造
ここで、環Dは、
・C5-6シクロアルカン、
・酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環、又は
・窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1アルキルカルボニルで置換されている。)
であり;
Yが、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2が、C5-8アルカンジイルである場合であり、
ここで、W2が示すC5-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
このとき、さらに好ましいR5は、
R52が、カルボキシであり、
Lが、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-9]、式[VI-10]、又は式[VI-11]で表される構造
Yは、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2は、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、又は式-O-(CH2)6-である場合であり;
(C)
R5が式[IV-3]で表される構造であるとき、
他の好ましいR5は、
R53が、カルボキシであり;
環Bが、下記式[VIII-1]、式[VIII-2]、式[VIII-4]、又は式[VIII-7]で表される構造
W3が、C3-7アルカンジイルである場合であり;
このとき、より好ましいR5は、
R53が、カルボキシであり;
環Bが、下記式[VIII-1]、式[VIII-2]、式[VIII-4]、又は式[VIII-7]で表される構造
W3が、C4-6アルカンジイルであり;
このとき、さらに好ましいR5は、
R53が、カルボキシであり;
環Bが、下記式[VIII-1]、式[VIII-8]、式[VIII-9]、式[VIII-10]、又は式[VIII-7]で表される構造
W3が、ブタン-1,4-ジイル、又はヘキサン-1,6-ジイル
である場合であり;
(D)
R5が式[IV-4]で表される構造であるとき、
他の好ましい環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、又は
(n)下記式[IX-1]で表される構造
ここで、
環Cが、(a)C3-6シクロアルキルのとき、
他の好ましいR5は、
R54が、カルボキシであり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、より好ましいR5は、
環Cが、C6シクロアルキルであり、
R54が、カルボキシであり、
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C3アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
環Cが、シクロへキシルであり、
R54が、カルボキシであり、
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、プロパン-1,3-ジイルである場合であり;
環Cが、(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルのとき、
他の好ましいR5は、
R54が、
・カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル(カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
・カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり、
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、より好ましいR5は、
環Cが、窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルであり;
R54が、
(i)カルボキシで置換されているC4アルキルカルボニル(カルボキシで置換されているC4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
環Cが、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イルであり;
R54が、
(i)カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、メタンジイルである場合であり;
環Cが、(c)フェニルのとき、
他の好ましいR5は、
R54は、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・モノC1-4アルキルアミノカルボニル、
・モノC1-4アルキルアミノスルホニル、
・ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよく、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されている。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・C1-4アルキルスルホニルアミノ、
・C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているC1-4アルキル、
・トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
・モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
・ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
・酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
・カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
・ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
・カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
・ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
・カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル又はシクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
・下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・ヒドロキシ、
・C1-4アルキルスルホニルオキシ、
・ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
・ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
・ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
・ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
・ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり;
R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4は、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、より好ましいR5は、
R54が、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・モノC1-3アルキルアミノカルボニル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
・モノC1アルキルアミノスルホニル、
・ジ(C1アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のC1アルキルアミノスルホニルで置換されている。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されている。)、
・C3アルキルスルホニルアミノ、
・C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているC1-3アルキル、
・トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC2アルキル、
・モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキルのモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、ヒドロキシ、C1アルコキシ、酸素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル、
・酸素原子を含む4員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC2アルキル、
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
・カルボキシで置換されているC2アルケニル、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2アルケニル、
・カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3シクロアルキル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
・カルボキシで置換されているC2-3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているC2-3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル、又はシクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているフェニルC1アルキルアミノカルボニル、
・下記式[V-6]で表される構造で置換されているC1アルキルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・ヒドロキシ、
・C1スルホニルオキシ、
・ヒドロキシで置換されているC1-3アルキル、
・ヒドロキシで置換されているハロC2-3アルキル、
・ヒドロキシで置換されているC2-4アルキルスルホニル、
・ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキルのC4-5シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
・ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1アルキルカルボニル、C1アルコキシカルボニル、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4は、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
R54が、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル(該エチルアミノカルボニルのエチルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニル、
・メチルアミノスルホニル、
・ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されている。)、
・イソプロピルスルホニルアミノ、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニル、
・カルボキシカルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルボキシで置換されているn-プロピル、
・トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル、
・メチルアミノカルボニルで置換されているメチル、プロピルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニル、及びピロリジニルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ、メトキシ、及びジメチルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ、メトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているメチル、ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、
・オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
・アゼチジニルカルボキシで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボキシで置換されているエチルのアゼチジニルは、1個のヒドロキシ又は1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボキシで置換されているエチル、ピペリジニルカルボキシで置換されているエチル、モルホリニルカルボキシで置換されているエチル、
・カルボキシで置換されているC2アルケニル、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているエテニル、
・カルボキシで置換されているシクロプロピル、カルボキシで置換されているシクロへキシル、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
・カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
・2-カルボキシフェニルメチルアミノカルボニル、3-カルボキシフェニルメチルアミノカルボニル、4-カルボキシフェニルメチルアミノカルボニル、
・下記式[V-6]で表される構造で置換されているメチルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
・カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、
・ヒドロキシ、
・メチルスルホニルオキシ、
・ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
・ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、
・ヒドロキシで置換されているエチルスルホニル、ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、
・ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、カルボキシ、及びジメチルアミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、
・ヒドロキシで置換されているアゼチジニル(該ヒドロキシで置換されているアゼチジニルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、及びヒドロキシで置換されているピペリジニル(該ヒドロキシで置換されているピペリジニルの窒素原子は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びジメチルアミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4が、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、又はプロパン-1,3-ジイルである場合であり;
環Cが、(d)ピリジルのとき、
他の好ましいR5は、
R54が、
・カルバモイル、又は
・カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、より好ましいR5は、
R54が、
(ii)カルバモイル、又は
(iv)カルボキシで置換されているC2アルコキシ(該カルボキシで置換されているC2アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4は、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
環Cが、ピリジン-4-イルであり、
R54が、
(ii)カルバモイル、又は
(iv)カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、メタンジイルである場合であり;
環Cが、(g)テトラヒドロナフチルのとき、
他の好ましいR5は、
R54は、カルボキシであり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、より好ましいR5は、
R54は、カルボキシであり、
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4は、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
環Cが、下記式[XII-1]又は式[XII-2]で表される構造
R54が、カルボキシであり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、メタンジイルである場合であり;
環Cが、(h)クロマニルのとき、
他の好ましいR5は、
R54が、カルボキシであり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
R54が、カルボキシであり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
環Cが、下記式[XIII-1]又は式[XIII-2]で表される構造
他の好ましいR5は、
R54は、
・C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、又は
・C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、より好ましいR5は、
環Cが、上記式[IX-1]で表される構造であり、
R54は、
(ii)C1アルキルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、又は
(iii)C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノで置換されているC1アルキル
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましいR5は、
環Cは、上記式[IX-1]で表される構造であり、
R54は、
(ii)メチルスルホニルアミノで置換されているメチル、又は
(iii)メチルスルホニル(メチル)アミノで置換されているメチル
であり;
R61が、水素原子であり;
R62が、水素原子であり;
W4が、メタンジイル
である場合である。
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R51が、下記式[V-6]又は式[V-8]で表される構造
W1が、C4アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R51が、下記式[V-6]又は式[V-8]で表される構造
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R51が、下記式[V-6]で表される構造
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
Lが、下記式[VI-1]、式[VI-4]、又は式[VI-7]で表される構造
ここで、環Dは、
(i)C5-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1アルキルカルボニルで置換されている。)
であり;
Yが、式-CH2-、式-O-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり;
W2が、C5-8アルカンジイルである場合であり、
ここで、W2が示すC5-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
Lが、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-9]、式[VI-10]、又は式[VI-11]で表される構造
Yが、式-CH2-、式-O-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり;
W2が、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、又は式-O-(CH2)6-
である場合である。
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
Lが、下記式[VI-1]、式[VI-4]、又は式[VI-7]で表される構造
ここで、環Dは、
(i)C5-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1アルキルカルボニルで置換されている。)
であり;
Yが、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2が、C5-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC5-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
Lが、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-9]、式[VI-10]、又は式[VI-11]で表される構造
Yが、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2が、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、又は式-O-(CH2)6-である場合であり;
このとき、特に好ましい態様は、
式[I-B]で表される化合物が以下のいずれかである場合である:
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Bが、下記式[VIII-1]、式[VIII-2]、式[VIII-4]、又は式[VIII-7]で表される構造
R53が、カルボキシであり;
W3が、C4-6アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Bが、下記式[VIII-1]、式[VIII-8]、式[VIII-9]、式[VIII-10]、又は式[VIII-7]で表される構造
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Bが、下記式[VIII-1]、式[VIII-2]、式[VIII-4]、又は式[VIII-7]で表される構造
R53が、カルボキシであり;
W3が、C4-6アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Bが、下記式[VIII-1]、式[VIII-8]、式[VIII-9]、下記式[VIII-10]、又は式[VIII-7]で表される構造
R53が、カルボキシであり;
W3が、ブタン-1,4-ジイル、又はヘキサン-1,6-ジイル
である場合であり;
このとき、特に好ましい態様は、
式[I-C]で表される化合物が以下のいずれかである場合である:
(a)環Cが、C3-6シクロアルキルであるとき、ひとつのより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、C6シクロアルキルであり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、C3アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、シクロへキシルであり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、プロパン-1,3-ジイル
である場合である。
(a)環Cが、C3-6シクロアルキルであるとき、他のより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、C6シクロアルキルであり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、C3アルカンジイルであり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、シクロへキシルであり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、プロパン-1,3-ジイルであり;
このとき、特に好ましい態様は、
式[I-D]で表される化合物が以下である場合である:
(b)環Cが、窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、ひとつのより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、窒素原子を含む6員の飽和のヘテロシクリルであり;
R54が、
(i)カルボキシで置換されているC4アルキルカルボニル(カルボキシで置換されているC4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、C5アルカンジイルで置き換えられている。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC3アルキルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、又は
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
W4が、C1アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イルであり;
R54が、
(i)カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているn-プロピルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、又は
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
(b)環Cが、窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、他のより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、窒素原子を含む6員の飽和のヘテロシクリルであり;
R54が、
(i)カルボキシで置換されているC4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
であり;
W4が、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イルであり;
R54が、
(i)カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
W4が、メタンジイルである場合であり;
このとき、特に好ましい態様は、
式[I-D]で表される化合物が以下のいずれかである場合である:
(d)環Cが、ピリジルであるとき、ひとつのより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1アルキル、
(iv)カルボキシで置換されているC2アルコキシ(該カルボキシで置換されているC2アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている5員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの5員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されている。)
であり;
W4が、C1アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1は、水素原子であり;
R2は、水素原子であり;
R54が、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているメチル、
(iv)カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(vi)カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、又は
・カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)
であり;
W4が、メタンジイル
である場合である。
(d)環Cが、ピリジルであるとき、他のより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、
(ii)カルバモイル、又は
(iv)カルボキシで置換されているC2アルコキシ(該カルボキシで置換されているC2アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
W4が、C1アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、ピリジン-4-イルであり;
R54が、
(ii)カルバモイル、又は
(iv)カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
W4が、メタンジイル
である場合であり;
このとき、特に好ましい態様は、
式[I-D]で表される化合物が以下のいずれかである場合である:
(g)環Cが、テトラヒドロナフチルであるとき、ひとつのより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、C1アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、下記式[XII-1]又は式[XII-2]で表される構造
(g)環Cが、テトラヒドロナフチルであるとき、他のより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、C1アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、下記式[XII-1]又は式[XII-2]で表される構造
(h)環Cが、クロマニルであるとき、ひとつのより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、C1アルカンジイル
である場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、下記式[XIII-1]又は式[XIII-2]で表される構造
(h)環Cが、クロマニルであるとき、他のより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、カルボキシであり;
W4が、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
環Cが、下記式[XIII-1]又は式[XIII-2]で表される構造
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、
(ii)C1アルキルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、又は
(iii)C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノで置換されているC1アルキル
であり;
W4が、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、
(ii)メチルスルホニルアミノで置換されているメチル、又は
(iii)メチルスルホニル(メチル)アミノで置換されているメチル
であり;
W4が、メタンジイル
である場合である。
(n)環Cが、下記式[IX-1]で表される構造
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、
(ii)C1アルキルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、又は
(iii)C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノで置換されているC1アルキル
であり;
W4が、C1アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R54が、
(ii)メチルスルホニルアミノで置換されているメチル、又は
(iii)メチルスルホニル(メチル)アミノで置換されているメチル
であり;
W4が、メタンジイルである場合であり;
このとき、特に好ましい態様は、
式[I-D]で表される化合物が以下のいずれかである場合である:
ひとつのより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子であり、
R54が、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・モノC1-3アルキルアミノカルボニル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
・C1アルキルアミノスルホニル、
・ジ(C1アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のC1アルキルアミノスルホニルで置換されている。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・C3アルキルスルホニルアミノ、
・C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているC1-3アルキル、
・トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル、
・モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキルのモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、ヒドロキシ、C1アルコキシ、酸素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
・ジ(C1-2アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該ジ(C1-2アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキルのジ(C1-2アルキル)アミノのひとつのC1-2アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
・酸素原子を含む4員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC2アルキル、
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
・カルボキシで置換されているC2アルケニル、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2アルケニル、
・カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3シクロアルキル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
・カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、1個のベンジルで置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル、又はシクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているフェニルC1アルキルアミノカルボニル、
・下記式[V-6]で表される構造で置換されているC1アルキルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・ヒドロキシ、
・C1スルホニルオキシ、
・ヒドロキシで置換されているC1-3アルキル、
・ヒドロキシで置換されているハロC2-3アルキル、
・ヒドロキシで置換されているC2-4アルキルスルホニル、
・ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキルのC4-5シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
・ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1アルキルカルボニル、C1アルコキシカルボニル、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4が、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子であり、
R54が、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・メチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、
・メチルアミノスルホニル、
・ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・イソプロピルスルホニルアミノ、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルボキシで置換されているn-プロピル、
・トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているメチル、メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル、
・メチルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニル、及びピロリジニルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているメチル、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ、メトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているn-プロピル、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、エチル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル(該エチル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチルのエチル(メチル)アミノカルボニルのエチルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、
・オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
・アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル、アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボニルで置換されているエチルのアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、又は1~2個のフッ素原子で置換されている。)、ピロリジニルカルボニルで置換されているエチル、ピペリジニルカルボニルで置換されているエチル、モルホリニルカルボニルで置換されているエチル、
・カルボキシで置換されているエテニル、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているエテニル、
・カルボキシで置換されているシクロプロピル、カルボキシで置換されているシクロへキシル、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
・カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニルのメチルは、1個のベンジルで置換されてもよい。)、カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているフェニルメチルアミノカルボニル、
・下記式[V-6]で表される構造で置換されているメチルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニルのn-プロピルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、
・ヒドロキシ、
・メチルスルホニルオキシ、
・ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
・ヒドロキシで置換されているハロメチル、ヒドロキシで置換されているハロエチル、
・ヒドロキシで置換されているエチルスルホニル、ヒドロキシで置換されているイソブチル、
・ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、カルボキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、及び
・ヒドロキシで置換されているアゼチジニル(該ヒドロキシで置換されているアゼチジニルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、ヒドロキシで置換されているピペリジニル(該ヒドロキシで置換されているピペリジニルの窒素原子は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びジメチルアミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4が、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、又はプロパン-1,3-ジイルである場合であり;
上記式[I-D’]において、
他のより好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子であり、
R54が、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・モノC1-3アルキルアミノカルボニル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
・C1アルキルアミノスルホニル、
・ジ(C1アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1アルキル)アミノスルホニルひとつのC1アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のC1アルキルアミノスルホニルで置換されている。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されている。)、
・C3アルキルスルホニルアミノ、
・C1アルキルスルホニル(C1アルキル)アミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているC1-3アルキル、
・トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1アルキル、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC2アルキル、
・モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル(該モノC1-3アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-2アルキルのモノC1-3アルキルアミノカルボニルのC1-3アルキルは、ヒドロキシ、C1アルコキシ、酸素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む5員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-2アルキル、
・酸素原子を含む4員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC2アルキル、
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC2アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
・カルボキシで置換されているC2アルケニル、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2アルケニル、
・カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
・ジ(C1アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3シクロアルキル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
・カルボキシで置換されているC2-3アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているC2-3アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル、又はシクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているフェニルC1アルキルアミノカルボニル、
・下記式[V-6]で表される構造で置換されているC1アルキルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-3アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・ヒドロキシ、
・C1スルホニルオキシ、
・ヒドロキシで置換されているC1-3アルキル、
・ヒドロキシで置換されているハロC2-3アルキル、
・ヒドロキシで置換されているC2-4アルキルスルホニル、
・ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC4-5シクロアルキルのC4-5シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
・ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1アルキルカルボニル、C1アルコキシカルボニル、及びジ(C1アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4は、C1-3アルカンジイルである場合であり;
このとき、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子であり、
R54が、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル(該エチルアミノカルボニルのエチルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニル、
・メチルアミノスルホニル、
・ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
・フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されている。)、
・イソプロピルスルホニルアミノ、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニル、
・カルボキシカルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルボキシで置換されているn-プロピル、
・トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
・メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているエチル、
・メチルアミノカルボニルで置換されているメチル、プロピルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニル、及びピロリジニルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ、メトキシ、及びジメチルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ、メトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているメチル、ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、
・オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
・アゼチジニルカルボキシで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボキシで置換されているエチルのアゼチジニルは、1個のヒドロキシ又は1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボキシで置換されているエチル、ピペリジニルカルボキシで置換されているエチル、モルホリニルカルボキシで置換されているエチル、
・カルボキシで置換されているエテニル、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているエテニル、
・カルボキシで置換されているシクロプロピル、カルボキシで置換されているシクロへキシル、
・ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
・カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
・2-カルボキシフェニルメチルアミノカルボニル、3-カルボキシフェニルメチルアミノカルボニル、4-カルボキシフェニルメチルアミノカルボニル、
・下記式[V-6]で表される構造で置換されているメチルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、
・ヒドロキシ、
・メチルスルホニルオキシ、
・ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
・ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、
・ヒドロキシで置換されているエチルスルホニル、ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、
・ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、カルボキシ、及びジメチルアミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、
・ヒドロキシで置換されているアゼチジニル(該ヒドロキシで置換されているアゼチジニルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、及びヒドロキシで置換されているピペリジニル(該ヒドロキシで置換されているピペリジニルの窒素原子は、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びジメチルアミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4が、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、又はプロパン-1,3-ジイルである場合であり;
このとき、特に好ましい態様は、
式[I-D]で表される化合物が以下のいずれかである場合である:
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
(B)
R5が下記式[IV-2]で表される構造
ここで、環Dは、(ii)酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環であり;
R52は、カルボキシであり;
Yは、式-CH2-、又は式-O-であり;
W2は、C7-8アルカンジイルである場合であり、
ここで、W2が示すC7-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよく;
(C)
R5が下記式[IV-3]で表される構造
環Cは、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、又は
(h)クロマニル
であり;
ここで、
(c)
環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(xxi)カルボキシで置換されているC3シクロアルキル、又は
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む5から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり;
R61は水素原子であり;
R62は水素原子であり;
W4は、C1アルカンジイルである場合あり;
(d)
環Cがピリジルであるとき、
R54は、(iv)カルボキシで置換されているC2アルコキシ(該カルボキシで置換されているC2アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)であり;
R61は水素原子であり;
R62は水素原子であり;
W4は、C1アルカンジイルである場合あり;
(g)
環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
R61は水素原子であり;
R62は水素原子であり;
W4は、C1アルカンジイルである場合あり;
(h)
環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
R61は水素原子であり;
R62は水素原子であり;
W4は、C1アルカンジイル
である場合であり;
上記式[I-E]において、さらに好ましい態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子であり;
(B)
R5が下記式[IV-2]で表される構造
R52は、カルボキシであり;
Yは、式-CH2-、又は式-O-であり;
W2は、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、又は式-O-(CH2)6-である場合であり
;
(C)
R5が下記式[IV-3]で表される構造
環Cは、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、又は
(h)クロマニルであり、
(c)
環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(xxi)カルボキシで置換されているシクロプロピル、又は
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)であり;
R61は水素原子であり;
R62は水素原子であり;
W4は、メタンジイルである場合であり;
(d)
環Cがピリジルであるとき、
環Cは、ピリジン-4-イルであり;
R54は、(iv)カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)であり;
R61は水素原子であり;
R62は水素原子であり;
W4は、メタンジイルである場合であり;
(g)
環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
環Cは、下記式[XII-1]又は式[XII-2]で表される構造
R54は、カルボキシであり;
R61は水素原子であり;
R62は水素原子であり;
W4は、メタンジイルである場合であり;
(h)
環Cがクロマニルであるとき、
環Cは、下記式[XIII-1]又は式[XIII-2]で表される構造
式[I-E]で表される化合物が、以下のいずれかの場合である:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルであり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメチルスルホニルであり;
W4が、C1-3アルカンジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(102)式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、
R61は、ベンゼン環の-W4-に対してオルト位に置換している、フッ素原子であり、
R62は、水素原子であり;
W4が、メタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(103) 式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、ベンゼン環の-W4-に対してメタ位に置換している、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、
R61は、ベンゼン環の-W4-に対してオルト位に置換している、フッ素原子であり、
R62は、水素原子であり;
W4が、メタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(104)式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、ベンゼン環の-W4-に対してメタ位に置換している、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子又はフッ素原子であり;
W4が、エタン-1,2-ジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(105)式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、ベンゼン環の-W4-に対してメタ位に置換している、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、
R61は、フッ素原子であり、
R62は、水素原子であり;
W4が、エタン-1,2-ジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(106) 式[I]が、下記式[I-D’]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R54は、カルボキシで置換されているシクロプロピルであり、
このとき、R61及びR62は、同一に、水素原子であり;
W4が、エタン-1,2-ジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(201)式[I]が、下記式[I-B]であって:
ここで、環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
Yが、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2が、C2-10アルカンジイルである場合であり、
ここで、W2が示すC2-10アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(202)式[I]が、下記式[I-B]であって:
ここで、環Dは、
(i)C4シクロアルカン、又は
(ii)酸素原子を含む4員の飽和のヘテロ環
であり;
Yが、式-CH2-、又は式-O-であり;
W2が、ヘプタン-1,7-ジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(203)式[I]が、下記式[I-B]であって:
ここで、環Dは、
(i)C4シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4員の飽和のヘテロ環、又は
(iii)硫黄原子を含む4員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、2個のオキソで置換されている。)
であり、
Yは、式-CH2-又は式-O-であり、
W2は、ヘプタン-1,7-ジイルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
R1、R2、R3、及びR4は前記の定義と同じであり、
XAは塩素原子又は臭素原子を示し、
Gはボロン酸基又はボロン酸エステル基を示す。
また、Pro1はヒドロキシの保護基、
例えば、(i)ベンジル、4-メトキシベンジル等(ヒドロキシと一緒になってベンジルエーテル構造を形成する保護基。本明細書では「ベンジルエーテル系保護基」と称することもある。);
(ii)メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等(ヒドロキシと一緒になってアセタール構造を形成する保護基。本明細書では「アセタール系保護基」と称することもある。);
(iii)トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル等(ヒドロキシと一緒になってシリルエーテル構造を形成する保護基。本明細書では「シリルエーテル系保護基」と称することもある。)を示し、
Pro2はピラゾリルに代表されるアゾールの保護基。例えば、テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル等を示す。]
[工程1-1]
本工程は、化合物[1-a]のヒドロキシを保護基Pro1により保護することにより、化合物[1-b]を製造する方法である。
[工程1-2]
本工程は、化合物[1-b]と化合物[1-c]を反応させることにより、化合物[1-d]を製造する方法である。
本工程は、化合物[1-d]のヒドロキシの保護基Pro1を脱保護することにより、化合物[1-e]を製造する方法である。
(i)Pro1がベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジルエーテル系保護基である場合、本反応は、金属触媒及び水素源の存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
(ii)Pro1がメトキシメチル、テトラヒドロピラニル等のアセタール系保護基である場合、本反応は、酸存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
(iii)Pro1がトリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル等のシリルエーテル系保護基である場合、本反応は、酸存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
製造法2:
R2、R3、R4、及びPro2は前記の定義と同じであり、
XA’は塩素原子、臭素原子を示す。]
[工程2-1]
本工程は、化合物[1-e]のR1が水素原子である化合物[2-a]とハロゲン化剤を反応させることにより化合物[2-b]を製造する方法である。
製造法3:
R2、R3、R4、Pro1、及びPro2は前記の定義と同じである。]
[工程3-1]
本工程は、化合物[1-d]のR1が水素原子である化合物[3-a]を位置選択的に臭素化させることにより、化合物[3-b]を製造する方法である。
[工程3-2]
本工程は、化合物[3-b]をアルキルリチウム化合物と反応させた後に、生成する反応中間体とホルムアミド化合物と反応させることにより、化合物[3-c]を製造する方法である。
[工程3-3]
本工程は、化合物[3-c]のホルミルをジフルオロメチルに変換することにより化合物[3-d]を製造する方法である。
[工程3-4]
本工程は、化合物[3-d]の保護基Pro1を脱保護することにより、化合物[3-e]を製造する方法である。
[工程4-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[4-a]を反応させることにより、化合物[4-b]を製造する方法である。
(i)化合物[4-a]のLG1がヒドロキシである場合、本反応は公知の方法、いわゆる光延反応(Synthesis,1頁,1981年)を用いて行うことができる。
(ii)化合物[4-a]のLG1が脱離基である場合、本反応は、塩基の存在下で行うことができる。
[工程4-2]
本工程は、化合物[4-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[4-c]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、Pro2、L、Y、W2、LG1は前記の定義と同じであり、
Pro3はメチル、エチル、2-プロピル等の1~2級アルキル;ベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジル系保護基;又はtert-ブチル を示す。]
[工程5-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[5-a]を反応させることにより、化合物[5-b]を製造する方法である。
[工程5-2]
本工程は化合物[5-b]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[5-c]を製造する方法である。
(i)化合物[5-b]のPro3がメチル、エチル、2-プロピル等の1~2級アルキルであるとき、本反応は塩基性条件下で行うことができる。
(ii)化合物[5-b]のPro3がベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジル系保護基である場合、本反応は、(i)に記載した方法、若しくは製造法1の工程1-3(i)に記載した方法、又はこれらに準じた方法により行うことができる。
[工程5-3]
本工程は、化合物[5-c]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[5-e]を製造する方法である。
[工程5-4]
本工程は、化合物[5-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[5-d]を製造する方法である。
(i)化合物[5-b]のPro3がメチル、エチル、2-プロピル等の1~2級アルキル、又は(ii)ベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジル系保護基であるとき、本反応は、製造法4の工程4-2に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
(iii)化合物[5-b]のPro3がtert-ブチルであるとき、本反応は比較的温和な酸性条件下において行うことができる。
[工程5-5]
本工程は化合物[5-d]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[5-e]を製造する方法である。
(i)化合物[5-d]のPro3がメチル、エチル、2-プロピル等の1~2級アルキルであるとき、本反応は、製造法5の工程5-2(i)に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
(ii)化合物[5-d]のPro3がベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジル系保護基であるとき、本反応は、(i)に記載した方法、若しくは製造法1の工程1-3に記載した方法、又はこれらに準じた方法により行うことができる。
(iii)化合物[5-d]のPro3がtert-ブチルであるとき、本反応は酸性条件下において行うことができる。
[工程5-6]
本工程は化合物[5-b]の保護基Pro2及びPro3を酸性条件下脱保護し、化合物[5-e]を製造する方法である。
製造法6:
R1、R2、R3、R4、XA、Pro2、Pro3、W2、Y、L、LG1、及びGは前記の定義と同じである。]
[工程6-1]
本工程は、化合物[1-a]と化合物[5-a]を反応させることにより、化合物[6-a]を製造する方法である。
[工程6-2]
本工程は、化合物[6-a]と化合物[1-c]を反応させることにより、化合物[5-b]を製造する方法である。
製造法7:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、LG1、W2、及びLは前記の定義と同じであり、
LG2は、LG1と独立して、ヒドロキシ;又は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ等のC1-4アルキルスルホニルオキシ;若しくはp-トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ等の脱離基を示す。]
[工程7-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[7-a]を反応させることにより、化合物[7-b]を製造する方法である。
[工程7-2]
本工程は化合物[7-b]と化合物[7-c]を反応させることにより、化合物[7-d]を製造する方法である。
[工程7-3]
本工程は、化合物[7-d]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[7-e]を製造する方法である。
[工程7-4]
本工程は化合物[7-e]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[7-f]を製造する方法である。
製造法8:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、LG1、W2、及びLは前記の定義と同じであり、
Pro3’はメチル、エチル、イソプロピル等の1~2級アルキル;又はベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジル系保護基を示す。]
[工程8-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[8-a]を反応させることにより、化合物[8-b]を製造する方法である。
[工程8-2]
本工程は化合物[8-b]のPro3’を塩基性条件下除去し、化合物[8-c]を製造する方法である。
[工程8-3]
本工程は化合物[8-c]と化合物[8-d]を反応させることにより、化合物[8-e]を製造する方法である。
[工程8-4]
本工程は、化合物[8-e]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[8-f]を製造する方法である。
本反応は、製造法4の工程4-2若しくは製造法5の工程5-4に記載した方法、又はこれらに準ずる方法により行うことができる。
[工程8-5]
本工程は化合物[8-f]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[8-g]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、LG1、環B、W3は前記の定義と同じであり、
L1は単結合、式-CH2-、又は式-CH2O-(なお、これらの式中、メタンジイルは式群[VII]で表される構造のいずれかで置き換えられてもよい)を示す。]
[工程9-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[9-a]を反応させることにより、化合物[9-b]を製造する方法である。
[工程9-2]
本工程は化合物[9-b]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[9-c]を製造する方法である。
[工程9-3]
本工程は、化合物[9-c]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[9-e]を製造する方法である。
[工程9-4]
本工程は、化合物[9-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[9-d]を製造する方法である。
[工程9-5]
本工程は化合物[9-d]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[9-e]を製造する方法である。
[工程9-6]
本工程は化合物[9-b]の保護基Pro2及びPro3を酸性条件下脱保護し、化合物[9-e]を製造する方法である。
製造法10:
R1、R2、R3、R4、XA、Pro2、Pro3、W3、環B、L1、LG1、及びGは前記の定義と同じである。]
[工程10-1]
本工程は、化合物[1-a]と化合物[9-a]を反応させることにより、化合物[10-a]を製造する方法である。
[工程10-2]
本工程は、化合物[10-a]と化合物[1-c]を反応させることにより、化合物[9-b]を製造する方法である。
製造法11:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、LG1は前記の定義と同じであり、
W31はC2-6アルカンジイルを示し、
Arはアリール又はヘテロアリールを示し、
XBは臭素原子又はヨウ素原子を示す。]
[工程11-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[11-a]を反応させることにより、化合物[11-b]を製造する方法である。
[工程11-2]
本工程は、化合物[11-b]と化合物[11-c]を反応させることにより、化合物[11-d]を製造する方法である。
[工程11-3]
本工程は、化合物[11-d]のアルキンを接触水素化することにより、化合物[11-e]を製造する方法である。
[工程11-4]
本工程は、化合物[11-e]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[11-f]を製造する方法である。
本反応は、製造法4の工程4-2若しくは製造法5の工程5-4に記載した方法、又はこれらに準ずる方法により行うことができる。
[工程11-5]
本工程は化合物[11-f]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[11-g]を製造する方法である。
製造法12:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、LG1は前記の定義と同じであり、
R7、R8はそれぞれ独立して水素原子又はメチルを示し、
またR7及びR8は隣接する炭素原子と共にC3-6シクロアルカン、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよい。)、又は窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)を形成してもよく、
W32はC4-8アルカンジイルを示す。]
[工程12-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[12-a]を反応させることにより、化合物[12-b]を製造する方法である。
[工程12-2]
本工程は、化合物[12-b]と化合物[12-c]を反応させることにより、化合物[12-d]を製造する方法である。
[工程12-3]
本工程は、化合物[12-d]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[12-e]を製造する方法である。
[工程12-4]
本工程は化合物[12-e]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[12-f]を製造する方法である。
製造法13:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、LG1、LG2、W3、L1は前記の定義と同じであり、
環B1は窒素原子を含むヘテロシクリルを示す。]
[工程13-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[13-a]を反応させることにより、化合物[13-b]を製造する方法である。
[工程13-2]
本工程は、化合物[13-b]と化合物[13-c]を反応させることにより、化合物[13-d]を製造する方法である。
[工程13-3]
本工程は、化合物[13-d]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[13-e]を製造する方法である。
本反応は、製造法4の工程4-2若しくは製造法5の工程5-4に記載した方法、又はこれらに準ずる方法により行うことができる。
[工程13-4]
本工程は化合物[13-e]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[13-f]を製造する方法である。
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、
・カルボキシ、又は
・カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、
・カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
・カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
・カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
・カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている下記式[X-1]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造、又は
・カルボキシで置換されている下記式[X-3]で表される構造
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル、カルボキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、及びカルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
(c)環Cがフェニルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、
・カルボキシ、
・カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているハロC1-4アルキル、
・カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
・カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
・カルボキシで置換されているフェニル、
・カルボキシで置換されているピリジル、
・カルボキシで置換されているピラゾリル、
・カルボキシメチルで置換されているピラゾリル(該カルボキシメチルで置換されているピラゾリルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているピリミジニル、
・カルボキシで置換されているピラジニル、
・カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル(該カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル
・カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-4]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-5]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
・カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、又は
・ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、1個のカルボキシで置換されている。)
であり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、
(i)カルボキシ、
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
であり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキル、カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ、及びカルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシであり;
(f)環Cがトリアゾリルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシであり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシであり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
(k)環Cがテトラヒドロイソキノリルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
(m)環Cが2-オキソテトラヒドロイソキノリルであるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される基であるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、
・カルボキシ、又は
・C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル
(該C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルのC1-4アルキルスルホニルアミノのC1-4アルキルは、1個のカルボキシで置換されている。)、
であり、
ここで、上記式[IV-4’]で表される基が(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルであって、該C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルのC1-4アルキルスルホニルアミノのC1-4アルキルが、1個のカルボキシで置換されているとき、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルスルホニルアミノのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく、;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される基であるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシであり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される基であるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、
・カルボキシ、又は
・カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される基であるとき、
上記式[IV-4’]で表される基は、カルボキシであり;
を示す。]
[工程14-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[14-a]を反応させることにより、化合物[14-b]を製造する方法である。
[工程14-2]
本工程は化合物[14-b]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[14-c]を製造する方法である。
[工程14-3]
本工程は、化合物[14-c]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[14-e]を製造する方法である。
[工程14-4]
本工程は、化合物[14-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[14-d]を製造する方法である。
[工程14-5]
本工程は化合物[14-d]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[14-e]を製造する方法である。
[工程14-6]
本工程は化合物[14-b]の保護基Pro2及びPro3を酸性条件下脱保護し、化合物[14-e]を製造する方法である。
製造法15:
R1、R2、R3、R4、R54’、R61、R62、XA、Pro2 、Pro3、W4、環C、LG1、及びGは前記の定義と同じである。]
[工程15-1]
本工程は、化合物[1-a]と化合物[14-a]を反応させることにより、化合物[15-a]を製造する方法である。
[工程15-2]
本工程は、化合物[15-a]と化合物[1-c]を反応させることにより、化合物[14-b]を製造する方法である。
製造法16:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、LG1、Ar、及びXBは前記の定義と同じである。]
[工程16-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[16-a]を反応させることにより、化合物[16-b]を製造する方法である。
[工程16-2]
本工程は、化合物[16-b]と化合物[11-c]を反応させることにより、化合物[16-c]を製造する方法である。
[工程16-3]
本工程は、化合物[16-c]のアルキンを接触水素化することにより、化合物[16-d]を製造する方法である。
[工程16-4]
本工程は、化合物[16-d]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[16-e]を製造する方法である。
[工程16-5]
本工程は化合物[16-e]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[16-f]を製造する方法である。
製造法17:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、W4、LG1 、及びPro3は前記の定義と同じであり、
XCは臭素原子又はヨウ素原子を示し、
L2は単結合又はメタンジイルを示す。]
[工程17-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[17-a]を反応させることにより、化合物[17-b]を製造する方法である。
[工程17-2]
本工程は、化合物[17-b]と化合物[17-c]を反応させることにより、化合物[17-d]を製造する方法である。
[工程17-3]
本工程は、化合物[17-d]のアルケンを接触水素化することにより、化合物[17-e]を製造する方法である。
[工程17-4]
本工程は、化合物[17-e]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[17-f]を製造する方法である。
[工程17-5]
本工程は化合物[17-f]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[17-g]を製造する方法である。
製造法18:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、W4、XC、Ar、及びGは前記の定義と同じである。]
[工程18-1]
本工程は、化合物[17-b]と化合物[18-a]を反応させることにより、化合物[18-b]を製造する方法である。
[工程18-2]
本工程は、化合物[18-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[18-c]を製造する方法である。
[工程18-3]
本工程は化合物[18-c]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[18-d]を製造する方法である。
製造法19:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、W4、及びXCは前記の定義と同じであり、
R7’、R8’はそれぞれ独立して水素原子又はメチルを示し、
またR7’及びR8’は隣接する炭素原子と共にC3-6シクロアルカン、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよい。)を形成してもよく、
Mはリチウム、亜鉛等の金属を示す。]
[工程19-1]
本工程は、化合物[17-b]と化合物[19-a]を反応させることにより、化合物[19-b]を製造する方法である。
(i)シリルエノールエーテルに金属フッ化物を作用させて化合物[19-a]を生じさせるとき、本反応において用いられるシリルエノールエーテルの量は、化合物[17-b]1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~2当量である。
(ii)エステルに金属アミドを作用させて化合物[19-a]を生じさせるとき、本反応において用いられるエステルの量は、化合物[17-b]1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~2当量である。
[工程19-2]
本工程は、化合物[19-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[19-c]を製造する方法である。
[工程19-3]
本工程は化合物[19-c]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[19-d]を製造する方法である。
製造法20:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、W4、XC、及びMは前記の定義と同じであり、
環Dは窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルを示し、
R9はC1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、モノC1-4アルキルアミノカルボニル、又はジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルを示し、
Pro4はアミノの保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を示す。]
[工程20-1]
本工程は、化合物[17-b]と化合物[20-a]を反応させることにより、化合物[20-b]を製造する方法である。
[工程20-2]
本工程は、化合物[20-b]の窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル中の窒素原子の保護基Pro4を脱保護することにより、化合物[20-c]を製造する方法である。
(i)保護基Pro4がtert-ブトキシカルボニルである場合、本反応は、酸存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
(ii)保護基Pro4がベンジルオキシカルボニルである場合、本工程は、金属及び水素源の存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
[工程20-3]
本工程は、化合物[20-c]と、R9に対応するカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル、イソシアネート、又はアミンを反応させることにより、化合物[20-d]を製造する方法である。
(i)本反応において用いられる試薬がカルボン酸である場合、本反応は製造法8の工程8-3に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
(ii)本工程で用いられる試薬が酸塩化物、酸無水物、又はスクシンイミドエステル等の活性エステルである場合、本反応は公知の方法、例えば、塩基の存在下で行うことができる。
(iii)本工程で用いられる試薬がイソシアネートである場合、本反応は塩基存在下又は非存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
(iv)本工程で用いられる試薬がアミンを反応させる場合、本反応は、塩基存在下、4-ニトロフェニルクロロホルメート、ジシクロヘキシルカルボジイミド(CDI)、トリホスゲン等を作用させ、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
[工程20-4]
本工程は、化合物[20-d]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[20-e]を製造する方法である。
本反応は、製造法4の工程4-2若しくは製造法5の工程5-4に記載した方法、又はこれらに準ずる方法により行うことができる。
[工程20-5]
本工程は化合物[20-e]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[20-f]を製造する方法である。
製造法21:
R1、R2、R3、R4、Pro2、Pro3、W4、及びXCは前記の定義と同じであり、
環Eは窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル又は窒素原子を含むヘテロアリールを示す。]
[工程21-1]
本工程は化合物[17-b]と化合物[21-a]を反応させ、化合物[21-b]を製造する方法である。
[工程21-2]
本工程は、化合物[21-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[21-c]を製造する方法である。
[工程21-3]
本工程は化合物[21-c]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[21-d]を製造する方法である。
製造法22:
R1、R2、R3、R4、R7、R8、Pro2、Pro3、及びLG1は前記の定義と同じであり、
W41はC1-3アルカンジイルを示す。]
[工程22-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[22-a]を反応させ、化合物[22-b]を製造する方法である。
[工程22-2]
本工程は、化合物[22-b]と化合物[12-c]を反応させ、化合物[22-c]を製造する方法である。
[工程22-3]
本工程は、化合物[22-c]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[22-d]を製造する方法である。
[工程22-4]
本工程は化合物[22-d]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[22-e]を製造する方法である。
製造法23:
R1、R2、R3、R4、W4、LG1、Pro2 、及びPro3は前記の定義と同じである。]
[工程23-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[23-a]を反応させ、化合物[23-b]を製造する方法である。
[工程23-2]
本工程は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと塩基とを反応させた後、化合物[23-b]を反応させることにより、化合物[23-c]を製造する方法である。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと塩基との反応は、公知の方法、例えば、WO2002/002522などに記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
[工程23-3]
本工程は、化合物[23-c]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[23-d]を製造する方法である。
[工程23-4]
本工程は化合物[23-d]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[23-e]を製造する方法である。
製造法24:
R1、R2、R3、R4、Pro2 、W4、及びLG1は前記の定義と同じであり、
R10は水素原子又はフッ素原子を示し、
R11はC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はアリールを示し、
R12は水素原子、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はアリールを示す。]
[工程24-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[24-a]を反応させることにより、化合物[24-b]を製造する方法である。
[工程24-2]
本工程は、化合物[24-b]をアルキルリチウム化合物と反応させた後に生成する反応中間体と、化合物[24-c]で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより、化合物[24-d]を製造する方法である。
[工程24-3]
本工程は、化合物[24-d]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[24-e]を製造する方法である。
製造法25:
R1、R2、R3、R4、R9、R10、Pro2、Pro4、及びW4は前記の定義と同じであり、
環D’は窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは窒素原子に隣接しない炭素原子において1個のオキソで置換されている。)を示し、
Pro5はヒドロキシの保護基、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル等のシリル系保護基等を示す。]
[工程25-1]
本工程は、化合物[24-b]をアルキルリチウム化合物と反応させた後に生成する反応中間体と、化合物[25-a]で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより、化合物[25-b]を製造する方法である。
[工程25-2]
本工程は、化合物[25-b]のヒドロキシを保護基Pro5で保護することにより、化合物[25-c]を製造する方法である。
[工程25-3]
本工程は、化合物[25-c]の窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル中の窒素原子の保護基Pro4を脱保護することにより、化合物[25-d]を製造する方法である。
[工程25-4]
本工程は、化合物[25-d]と、R9に対応するカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル、イソシアネート、又はアミンを反応させることにより、化合物[25-e]を製造する方法である。
[工程25-5]
本工程は、化合物[25-e]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[25-f]を製造する方法である。
製造法26:
R1、R2、R3、R4、R10、Pro2 、Pro3 、及びW4は前記の定義と同じである。]
[工程26-1]
本工程は、化合物[24-b]をアルキルリチウム化合物と反応させた後に生成する反応中間体と、化合物[26-a]で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより、化合物[26-b]を製造する方法である。
[工程26-2]
本工程は、化合物[26-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[26-c]を製造する方法である。
[工程26-3]
本工程は化合物[26-c]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[26-d]を製造する方法である。
製造法27:
R1、R2、R3、R4、Pro2 、W4 、及びXCは前記の定義と同じである。]
[工程27-1]
本工程は、化合物[17-b]をパラジウム触媒存在下、二亜硫酸カリウム及びギ酸ナトリウムと反応させることにより生成するスルフィン酸ナトリウム中間体に対して、エポキシドである化合物[27-a]を反応させることにより化合物[27-b]を製造する方法である。
(i)本反応において、スルフィン酸ナトリウム中間体の調製は、公知の方法、例えば、Organic Letters,2013,15,6226等に記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
(ii)生成したスルフィン酸ナトリウム中間体とエポキシド[27-a]との反応は、公知の方法、例えば、The Journal of Organic Chemistry,1985,50,1327、Tetrahedron Letters,2009,50,5009などに記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
[工程27-2]
本工程は、化合物[27-b]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[27-c]を製造する方法である。
製造法28:
R1、R2、R3、R4、Pro2、W4 、及びXCは前記の定義と同じであり、
nは0~2の整数を示し、
R13、R14はそれぞれ独立して水素原子又はメチルを示す。]
[工程28-1]
本工程は、化合物[17-b]をパラジウム触媒存在下、二亜硫酸カリウム及びギ酸ナトリウムと反応させることにより生成するスルフィン酸ナトリウム中間体に対して、臭化アルキルである化合物[28-a]を反応させることにより化合物[28-b]を製造する方法である。
(i)本反応において、スルフィン酸ナトリウム中間体の調製は、製造法27の工程27-1(i)に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
(ii)生成したスルフィン酸ナトリウム中間体と臭化アルキル[28-a]との反応は、反応を阻害しない溶媒中、これらを混合することで行うことができる。
[工程28-2]
本工程は、化合物[28-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[28-c]を製造する方法である。
[工程28-3]
本工程は化合物[28-c]の2-スルホニルシクロアルカノンを開環し、化合物[28-d]を製造する方法である。
製造法29:
・カルバモイル、
・モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
・モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、 窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
・ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
・ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
・C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、
・C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
・C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
・C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
・ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、又は
・酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル
を示し;
下記式[IV-4”-2]で表される基は、
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、フッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
・酸素原子及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル
を示し;
R5Aは、
・単結合、
・C1-4アルキル、
・ハロC1-4アルキル、
・C2-4アルケニル、又は
・C3-6シクロアルキル(該C3-6シクロアルキルは1個のヒドロキシで置換されていてもよい)
を示し、
環C1は、フェニル(該フェニルは1個のフッ素原子で置換されていてもよい)又はピリジルを示し、
R15は、水素原子、C1-4アルキル(該C1-4アルキルはヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、 窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-4アルキルスルホニル、又はオキセタニルを示し、
R16は、水素原子又はC1-4アルキルを示し、
R17は、水素原子、フッ素原子、又はヒドロキシ
を示す。]
[工程29-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[29-a]を反応させることにより、化合物[29-b]を製造する方法である。
[工程29-2]
本工程は化合物[29-b]のPro3’を塩基性条件下除去し、化合物[29-c]を製造する方法である。
[工程29-3]
本工程は、化合物[29-c]と化合物[29-d]を反応させることにより、化合物[29-e]を製造する方法である。
本反応は製造法8の工程8-3に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
[工程29-4]
本工程は、化合物[29-e]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[29-f]を製造する方法である。
[工程29-5]
本工程は、化合物[29-c]と化合物[29-g]を反応させることにより、化合物[29-h]を製造する方法である。
本反応は製造法8の工程8-3に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
[工程29-6]
本工程は、化合物[29-h]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[29-j]を製造する方法である。
製造法30:
・カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよく、また該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
・カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているフェニルメチルアミノカルボニル、
・カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、又は
・カルボキシで置換されている下記式式[VIII-7]で表される構造
・カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
・カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-4]で表される構造、
・カルボキシで置換されている下記式[XI-5]で表される構造、
R5Bは
C1-4アルキル(該C1-4アルキルは1個のフェニルで置換されていてもよく、またカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、C3-6シクロアルキル、フェニルメチル、下記式[VIII-7]で表される構造
環C2は、フェニル又はピリジルを示し、
R18は、水素原子又はC1-4アルキルを示し、
環Fは、
窒素原子を含む4~6員のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員のヘテロシクリルは1個のフッ素原子で置換されていてもよい)、
前記式[XI-1]で表される構造、
前記[XI-2]で表される構造、
前記[XI-3]で表される構造、
前記[XI-4]で表される構造、又は
前記[XI-5]で表される構造
を示す。]
[工程30-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[30-a]を反応させることにより、化合物[30-b]を製造する方法である。
[工程30-2]
本工程は化合物[30-b]のPro3’を塩基性条件下除去し、化合物[30-c]を製造する方法である。
[工程30-3]
本工程は、化合物[30-c]と化合物[30-d]を反応させることにより、化合物[30-e]を製造する方法である。
[工程30-4]
本工程は、化合物[30-e]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[30-f]を製造する方法である。
[工程30-5]
本工程は化合物[30-f]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[30-g]を製造する方法である。
[工程30-6]
本工程は、化合物[30-c]と化合物[30-h]を反応させることにより、化合物[30-j]を製造する方法である。
[工程30-7]
本工程は、化合物[30-j]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[30-k]を製造する方法である。
[工程30-8]
本工程は化合物[30-k]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[30-m]を製造する方法である。
なお、上記工程30-4と30-5及び30-7と30-8は順番を入れ替えて実施してもよい。
製造法31:
R1、R2、R3、R4、W4、Pro2、Pro4、及びLG1は前記の定義と同じであり、
mは0~2の整数を示し、
R19はスルファモイルで置換されているC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、スルファモイルで置換されているフェニル、又はオキソで置換されているジヒドロピリジン
を示す。]
[工程31-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[31-a]を反応させることにより、化合物[31-b]を製造する方法である。
[工程31-2]
本工程は、化合物[31-b]の窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル中の窒素原子の保護基Pro4を脱保護することにより、化合物[31-c]を製造する方法である。
[工程31-3]
本工程は、化合物[31-c]と化合物[31-d]を反応させることにより、化合物[31-e]を製造する方法である。
[工程31-4]
本工程は、化合物[31-e]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[31-f]を製造する方法である。
製造法32:
R1、R2、R3、R4、W4、Pro2、Pro3、及びmは前記の定義と同じであり、
R5CはC1-4アルカンジイル、式-(C1-4アルカン)-NH-、式-(C6H4)-CH2-、下記式[X-1’]、式[X-2’]、又は式[X-3’]で表される構造
を示す。]
本工程は、化合物[31-c]と、化合物[32-a]又は対応するアルキルアミン(なお、該アルキルアミンのアルキルは、アルコキシカルボニルで置換されている。)を反応させることにより、化合物[32-b]を製造する方法である。
[工程32-2]
本工程は、化合物[32-b]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[32-c]を製造する方法である。
[工程32-3]
本工程は化合物[32-c]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[32-d]を製造する方法である。
製造法33:
R1、R2、R3、R4、W4、LG1、Pro2 、及びPro3は前記の定義と同じであり、
R20は水素原子又はメチルを示す。]
[工程33-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[33-a]を反応させることにより、化合物[33-b]を製造する方法である。
[工程33-2]
本工程は、化合物[33-b]のエステルのカルボニルのα位をメチル化することにより、化合物[33-c]を製造する方法である。
(i)モノメチル体を主生成物として得る場合、本反応において用いられるヨウ化メチルの量は、化合物[33-b]1当量に対して1~1.5当量であり、好ましくは1~1.1当量である。
(ii)ジメチル体を主生成物として得る場合、本反応において用いられるヨウ化メチルの量は、化合物[33-b]1当量に対して2~5当量であり、好ましくは2~4当量である。
[工程33-3]
本工程は、化合物[33-c]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[33-d]を製造する方法である。
[工程33-4]
本工程は化合物[33-d]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[33-e]を製造する方法である。
製造法34:
R1、R2、R3、R4、W4、LG1、及びPro2は前記の定義と同じであり、
R61’は水素原子、フッ素原子、メチルスルホニル、又はメチルを示し、
R62’は水素原子又はフッ素原子を示し、
R21は水素原子又はC1-4アルキルスルホニルを示し、
Pro6はヒドロキシの保護基、例えば、アセチル;又はベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジル系保護基を示す。]
[工程34-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[34-a]を反応させることにより、化合物[34-b]を製造する方法である。
[工程34-2]
本工程は、化合物[34-b]のヒドロキシの保護基Pro6を脱保護することにより化合物[34-c]を製造する方法である。
(i)保護基Pro6がアセチル等の場合、本反応は製造法5の工程5-2に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
(ii)保護基Pro6がベンジル、4-メトキシベンジル等のベンジル系保護基の場合、本反応は製造法1の工程1-3に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
[工程34-3]
本工程は、化合物[34-c]と対応するスルホン酸クロリドを反応させることにより、化合物[34-d]を製造する方法である。
[工程34-4]
本工程は、化合物[34-d]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[34-e]を製造する方法である。
[工程34-5]
本工程は、R21が水素原子である化合物[34-e]を、化合物[34-c]より製造する方法である。
[工程34-6]
本工程は、R21が水素原子である化合物[34-e]を、Pro6が4-メトキシベンジルである化合物[34-c]より製造する方法である。
製造法35:
R1、R2、R3、R4、W4、LG1、Pro2、及びPro4は前記の定義と同じであり、
L3は単結合又はC1-4アルキルを示し、
環C3は、フェニル、C3-6シクロアルキル、又は下記式[IX-1]で表される構造を示し、
R23は水素原子又はC1-4アルキルを示し、
LG3は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ等のC1-4アルキルスルホニルオキシ;及びp-トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシからなる群から選ばれる脱離基を示す。]
[工程35-1]
本工程は、化合物[1-e]と化合物[35-a]を反応させることにより、化合物[35-b]を製造する方法である。
[工程35-2]
本工程は、化合物[35-b]のアミノの保護基Pro4を脱保護することにより、化合物[35-c]を製造する方法である。
[工程35-3]
本工程は、化合物[35-c]と対応するスルホン酸クロリドを反応させることにより、化合物[35-d]を製造する方法である。
[工程35-4]
本工程は、化合物[35-d]と化合物[35-e]を反応させることにより、
化合物[35-f]を製造する方法である。
[工程35-5]
本工程は、化合物[34-f]を酸性条件下反応させ、ピラゾリルの保護基Pro2を脱保護することにより、化合物[35-g]を製造する方法である。
[工程35-6]
本工程は、R23が水素原子である化合物[35-g]を、化合物[35-d]より製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、XA、Pro2、Pro3、W2、Y、L、及びGは前記の定義と同じである。]
[工程36-1]
本工程は、化合物[6-a]と化合物[36-a]を反応させることにより、化合物[36-b]を製造する方法である。
[工程36-2]
本工程は化合物[36-b]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[36-c]を製造する方法である。
[工程36-3]
本工程は、化合物[36-c]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[36-e]を製造する方法である。
[工程36-4]
本工程は、化合物[36-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[36-d]を製造する方法である。
[工程36-5]
本工程は化合物[36-d]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[36-e]を製造する方法である。
[工程36-6]
本工程は化合物[36-b]の保護基Pro2及びPro3を酸性条件下脱保護し、化合物[36-e]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、XA、Pro2、Pro3、W3、環B、L1、及びGは前記の定義と同じである。]
[工程37-1]
本工程は、化合物[10-a]と化合物[36-a]を反応させることにより、化合物[37-a]を製造する方法である。
[工程37-2]
本工程は化合物[37-a]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[37-b]を製造する方法である。
[工程37-3]
本工程は、化合物[37-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[37-d]を製造する方法である。
[工程37-4]
本工程は、化合物[37-a]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[37-c]を製造する方法である。
[工程37-5]
本工程は化合物[37-c]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[37-d]を製造する方法である。
[工程37-6]
本工程は化合物[37-a]の保護基Pro2及びPro3を酸性条件下脱保護し、化合物[37-d]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、XA、R54’、R61、R62、Pro2、Pro3、W4、環C、及びGは前記の定義と同じである。]
[工程38-1]
本工程は、化合物[15-a]と化合物[36-a]を反応させることにより、化合物[38-a]を製造する方法である。
[工程38-2]
本工程は化合物[38-a]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[38-b]を製造する方法である。
[工程38-3]
本工程は、化合物[38-b]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[38-d]を製造する方法である。
[工程38-4]
本工程は、化合物[38-a]のピラゾリルの保護基Pro2を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物[38-c]を製造する方法である。
[工程38-5]
本工程は化合物[38-c]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[38-d]を製造する方法である。
[工程38-6]
本工程は化合物[38-a]の保護基Pro2及びPro3を酸性条件下脱保護し、化合物[38-d]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、XA、Pro3、W2、Y、及びLは前記の定義と同じである。]
[工程39-1]
本工程は、化合物[6-a]と化合物[39-a]を反応させることにより、化合物[39-b]を製造する方法である。
[工程39-2]
本工程は化合物[39-b]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[39-c]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、XA、Pro3、W3、環B、及びL1は前記の定義と同じである。]
[工程40-1]
本工程は、化合物[10-a]と化合物[39-a]を反応させることにより、化合物[40-a]を製造する方法である。
[工程40-2]
本工程は化合物[40-a]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[40-b]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、XA、R54’、R61、R62、Pro3、W4、及び
環Cは前記の定義と同じである。]
[工程41-1]
本工程は、化合物[15-a]と化合物[39-a]を反応させることにより、化合物[41-a]を製造する方法である。
[工程41-2]
本工程は化合物[41-a]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[41-b]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、Pro3、W2、Y、及びLは前記の定義と同じであり、
Q1は酸素原子又は硫黄原子を示す。]
[工程42-1]
本工程は、化合物[6-a]と化合物[42-a]を反応させることにより、化合物[42-b]を製造する方法である。
[工程42-2]
本工程は化合物[42-b]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[42-c]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、Pro3、XA、W3、環B、L1、及びQ1は前記の定義と同じである。]
[工程43-1]
本工程は、化合物[10-a]と化合物[42-a]を反応させることにより、化合物[43-a]を製造する方法である。
[工程43-2]
本工程は化合物[43-a]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[43-b]を製造する方法である。
R1、R2、R3、R4、R54’、R61、R62、Pro3、XA、W4、環C、及びQ1は前記の定義と同じである。]
[工程44-1]
本工程は、化合物[15-a]と化合物[42-a]を反応させることにより、化合物[44-a]を製造する方法である。
[工程44-2]
本工程は化合物[44-a]の保護基Pro3を脱保護し、化合物[44-b]を製造する方法である。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quin: クインテット(quintet)
sxt: セクテット(sextet)
spt: セプテット(septet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
td : トリプルダブレット(triple doublet)
tt : トリプルトリプレット(triple triplet)
qd : クォーターダブレット(quarter doublet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CHLOROFORM-d : 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
MeOH-d4 : 重メタノール
ACETONE-d6:重アセトン
D2O : 重水
THP: テトラヒドロピラニル
TMS: トリメチルシリル
Rf : 遅延係数(retardation factor)
1H-NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)は、内部標準としてテトラメチルシランを用いて下記のフーリエ変換型NMRで測定し、全δ値をppmで示した。
200MHz: Gemini2000 (Agilent Technologies)
300MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
400MHz: AVANCE III HD400 (Bruker)
500MHz: JNM-ECA500 (JEOL)
600MHz: JNM-ECA600 (JEOL)
解析にはACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release(File Version S30S41, Build 76327, 28 Feb 2015)(商品名)などを用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、ピラゾールなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないこともある。
PlatformLC (Waters)
LCMS-2010EV (Shimadzu)
LCMS-IT-TOF (Shimadzu)
Agilent6130 (Agilent)
Agilent6150 (Agilent)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、EI(Electron Ionization、電子イオン化法)、又は、ESI及びAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル或いはtert-ブチルが脱離したピークが観測されることもある。また、テトラヒドロピラニル(THP)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、テトラヒドロピラニルが脱離したピークが観測されることもある。また、ヒドロキシ(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてH2OやOHラジカルが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
HPLC:Agilent 1290 Infinity
MS:Agilent 6130 又は 6150
[HPLC条件]
カラム:Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1x×50mm(WATERS)
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
(方法A)
グラジエント:0.00分(A液/B液=80/20)、1.20分(A液/B液=1/99)、1.40分(A液/B液=1/99)、1.41分(A液/B液=80/20)、1.50分(A液/B液=80/20)
(方法B)
グラジエント:0.00分(A液/B液=95/5)、0.80分(A液/B液=60/40)、1.08分(A液/B液=1/99)、1.38分(A液/B液=1/99)、1.41分(A液/B液=95/5)、1.50分(A液/B液=80/20)
(方法C)
グラジエント:0.00分(A液/B液=70/30)、0.80分(A液/B液=1/99)、1.40分(A液/B液=1/99)、1.42分(A液/B液=70/30)、1.50分(A液/B液=70/30)
注入量:0.5μL、流速:0.8mL/min
検出法:UV210nm、254nm
蒸発光散乱検出器(ELSD)が付属する場合 Agilent 385-ELSD
MS条件
イオン化法:ESI 又は ESI/APCIマルチモード
実施例、参考例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:Triart C18、5μm、30×50mm(YMC)、又はX-Bridge Prep C18 5um OBD、30x50(Waters)
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル、又はA液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
(方法A)
グラジエント:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=90/10)、11.0分(A液/B液=20/80)、12.0分(A液/B液=5/95)、13.52分(A液/B液=5/95)、15.0分(A液/B液=90/10)
(方法B)
グラジエント:0.00分(A液/B液=95/5)、3.00分(A液/B液=95/5)、8.53分(A液/B液=80/20)、10.0分(A液/B液=80/20)、11.0分(A液/B液=50/50)、12.02分(A液/B液=5/95)、13.5分(A液/B液=5/95)、13.65分(A液/B液=95/5)、15.0分(A液/B液=95/5)
(方法C)
グラジエント:0.00分(A液/B液=80/20)、2.00分(A液/B液=80/20)、10.0分(A液/B液=5/95)、11.5分(A液/B液=1/99)、13.5分(A液/B液=1/99)、13.55分(A液/B液=80/20)、15.0分(A液/B液=5/95)、15.0分(A液/B液=95/5)
流速:40mL/min
検出法:UV210nm、UV254nm
ELSDが付属する場合 SofTA MODEL 300S ELSD
実施例、参考例における分取LC-MSによる精製は以下の条件により行った。
HPLC:Agilent 1260 Infinity
[HPLC条件]
カラム: X-SELECT CSH C18、5μm、OBD、30x50(Waters)
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル、又はA液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
(方法A)
グラジエント:0.00分(A液/B液=90/10)、0.50分(A液/B液=90/10)、7.50分(A液/B液=20/80)、7.95分(A液/B液=20/80)、8.00分(A液/B液=5/95)、9.00分(A液/B液=5/95)、9.05分(A液/B液=90/10)、10.0分(A液/B液=90/10)
(方法B)
グラジエント:0.00分(A液/B液=95/5)、0.50分(A液/B液=95/5)、7.50分(A液/B液=50/50)、7.95分(A液/B液=50/50)、8.00分(A液/B液=5/95)、9.00分(A液/B液=5/95)、9.05分(A液/B液=95/5)、10.00分(A液/B液=95/5)
(方法C)
グラジエント:0.00分(A液/B液=80/20)、0.50分(A液/B液=80/20)、7.00分(A液/B液=5/95)、7.45分(A液/B液=5/95)、7.50分(A液/B液=1/99)、9.00分(A液/B液=1/99)、9.20分(A液/B液=80/20)、10.0分(A液/B液=80/20)
流速:50mL/min
検出法:UV210nm、UV254nm
MS:Agilent 6130
ELSDが付属する場合 Agilent 385 ELSD
MS条件
イオン化法:ESI又はESI/APCIマルチモード
実施例、参考例におけるキラルHPLC分析は以下の条件により実施した。
HPLC:Agilent 1260 Infinity 又は 1100 Series
[HPLC条件]
参考例1-1
6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジノール
(2)上記(1)で得られた化合物(10.00g)、1-(2-テトラヒドロピラニル)1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(15.80g)、炭酸ナトリウム(12.04g)、1,1´-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1.55g)に1,2-ジメトキシエタン(120mL)及び水(60mL)を加え、窒素雰囲気下100℃で7時間加熱還流した。室温に冷却後、セライト(登録商標)を通し不溶物を除去し濾液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:1)にて精製し、2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-5-フェニルメトキシピリジン(11.04g)を薄橙色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(11.04g)のエタノール(40mL)及び酢酸エチル(40mL)溶液へパラジウム炭素(1.10g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応溶液をセライト(登録商標)濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=92:8)にて精製し、ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて粉末化後に濾取し、標題化合物(6.18g)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 6.11 - 6.17 (m, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 246[M+H]+.
以下の参考例1-2~1-3は、市販の化合物を用い参考例1-1に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表1-5に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(710mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を窒素雰囲気下-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.60mol/L n-ヘキサン溶液、1.18mL)を滴下し45分間撹拌した。反応溶液にN,N-ジメチルホルムアミド(0.15mL)を滴下した。徐々に室温まで昇温し1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)にて精製し、1-(2-オキサニル)-5-(5-フェニルメトキシ-2-ピリジニル)-4-ピラゾールカルボキサルデヒドを含む混合物(630mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(622mg)のクロロホルム(10mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(BAST)(491μL)及びエタノール(7μL)を加えて、室温で1時間、50℃で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~13:7)にて精製し、2-[4-(ジフルオロメチル)-2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-5-フェニルメトキシピリジン(196mg)を淡黄色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(196mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(149mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.80 (m, 3 H) 1.89 - 2.15 (m, 2 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 1 H) 5.41 - 5.52 (m, 1 H) 6.50 - 6.83 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.36 - 8.42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]-.
参考例3-1
6-[4-クロロ-2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジノール
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.47 - 1.74 (m, 4 H) 1.93 - 2.14 (m, 2 H) 2.37 - 2.51 (m, 1 H) 3.48 (td, J=11.3, 2.4 Hz, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 5.75 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 280[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 278[M-H]-.
参考例4-1
2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-5-(4-ピペリジニルメトキシ)ピリジン
(2)上記(1)で得られた化合物(1.01g)のメタノール(15mL)溶液へパラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応溶液をセライト(登録商標)濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1~酢酸エチルのみ~クロロホルム:メタノール=19:1~9:1)にて精製し、標題化合物(561mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.38 (m, 3 H) 1.51 - 1.80 (m, 3 H) 1.82 - 1.87 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 2.06 - 2.12 (m, 1 H) 2.49 - 2.57 (m, 1 H) 2.67 (td, J=12.2, 2.5 Hz, 2 H) 3.12 - 3.17 (m, 2 H) 3.59 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.02 - 4.07 (m, 1 H) 6.08 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 343[M+H]+.
以下の参考例4-2~4-4は、市販の化合物を用いて、参考例4-1に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表2-1に示す。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 1 H) 1.30 - 1.42 (m, 1 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.07 (br s, 1 H) 2.33 (dd, J=11.8, 9.7 Hz, 1 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.82 (dt, J=11.9, 3.6 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=11.8, 2.7 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H) 8.26 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.94 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 259[M+H]+.
参考例6-1
5-[(3-ブロモフェニル)メトキシ]-2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]ピリジン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.83 (m, 3 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 2.45 - 2.61 (m, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 1 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 5.99 - 6.21 (m, 1 H) 6.50 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.23 - 7.42 (m, 3 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 8.41 - 8.46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 414[M+H]+.
参考例6-2
5-[3-(3-ブロモフェニル)プロポキシ]-2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.81 (m, 2 H) 1.97 - 2.21 (m, 4 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 3 H) 6.09 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 442[M+H]+.
以下の参考例6-2~6-7は、市販の化合物を用いて、参考例6-2に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表3-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(684mg)のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(148mg)を加え、室温で17時間撹拌した。リチウムボロヒドリド(74.0mg)を追加し、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離後、減圧下濃縮することにより[3-[[[6-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-3-イル]オキシ]メチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]メタノール(495mg)を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
(3)上記(2)で得られた化合物(395mg)の酢酸エチル(2mL)溶液にトリエチルアミン(201μL)及びメタンスルホン酸クロリド(94.8μL)を加え、室温で1時間撹拌した。不純物を濾別後、濾液を濃縮することによりメタンスルホン酸[3-[[[6-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-3-イル]オキシ]メチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]メチル(481mg)を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
(4))上記(3)で得られた化合物(481mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液にアジ化ナトリウム(216mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより5-[[3-(アジドメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]メトキシ]-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン(422mg)を褐色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
(5)上記(4)で得られた化合物(422mg)のメタノール(6mL)溶液にパラジウム炭素(42.2mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、標題化合物(358mg)を褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.62 - 1.80 (m, 7 H) 1.87 - 2.25 (m, 3 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 3 H) 6.05 - 6.10 (m, 1 H) 6.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 355[M+H]+.
参考例8-1
5-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]ピリジン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.57 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.99 - 2.05 (m, 1 H) 2.07 - 2.12 (m, 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 3.57 - 3.62 (m, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.08 - 6.11 (m, 1 H) 6.51 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 8.43 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 432[M+H]+.
参考例8-2
5-[(4-ヨードフェニル)メトキシ]-2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.80 (m, 2 H) 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.09 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.50 - 7.64 (m, 2 H) 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 462[M+H]+.
以下の参考例8-3は、3-ヨードベンジルブロミドを用いて、参考例8-2に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表4-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(348mg)のクロロホルム(6mL)溶液に、氷冷下、2,6-ルチジン(754μL)及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(470μL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製し、標題化合物(200mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.12 (s, 9 H) 1.50 - 2.11 (m, 9 H) 2.50 - 2.56 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 3.09 - 3.15 (m, 2 H) 3.56 - 3.61 (m, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.09 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.48 - 6.50 (m, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 4 H) 7.49 - 7.59 (m, 3 H) 8.45 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 507[M+H]+.
以下の参考例9-2は参考例6-1で得られた化合物を用いて、参考例9-1に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表5-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(1.83g)のメタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.6mL)を加えて室温で20時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターで分離した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1~酢酸エチルのみ~クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、標題化合物(1.70g)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.82 (m, 2 H) 1.97 - 2.15 (m, 2 H) 2.47 - 2.61 (m, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 6.07 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.48 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
以下の参考例10-2~10-3は、市販の化合物を用いて、参考例10-1に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表6-1に示す。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.61 (s, 2 H) 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.19 - 7.38 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 257[M+H]+.
参考例11-2
5-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸エチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.46 (m, 3 H) 4.34 - 4.45 (m, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 283[M+Na]+.
以下の参考例11-3は、市販の化合物を用いて、参考例11-2に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表7-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(160mg)の四塩化炭素(1.7mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(180mg)及び2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(126mg)を加えて窒素雰囲気下、80℃にて4時間撹拌した。室温に冷却し、水を加えて反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製し、標題化合物(74mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.25 (m, 2 H) 1.60 - 1.67 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 4 H).
参考例13-1
[2-(3-ブロモメチル)フェニル]-5-ピリミジンカルボン酸メチル
(2)上記(2)で得られた化合物(100mg)を用い、参考例12-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(70mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.07 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.44 - 7.60 (m, 2 H) 7.87 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.04 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 307[M+H]+.
参考例13-2
2-[3-(ブロモメチル)フェニル]-4-ピリミジンカルボン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(130mg)を用い、参考例12-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(106mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.07 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.44 - 7.62 (m, 2 H) 7.87 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.54 - 8.57 (m, 1 H) 9.04 (d, J=5.0 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 307[M+H]+.
以下の参考例13-3は、市販の化合物を用いて、参考例13-2に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、NMRデータ、MSデータを表8-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(409mg)の四塩化炭素(15mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(652mg)及び2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(30mg)を加えて80℃で9時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(957μL)及び亜リン酸ジエチル(709μL)を加えて室温で8時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。減圧乾燥し標題化合物(395mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.66 (s, 6 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.84 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 302[M+H]+.
以下の参考例14-2は、市販の化合物を用い参考例14-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表9-1に示す。
(2)上記(1)で得られた粗生成物を用い、参考例12-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製し、標題化合物(130mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 3 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H).
以下の参考例15-2は、市販の化合物を用い参考例15-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表10-1に示す。
(2)上記(1)で得られた粗生成物を用い、参考例12-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(30mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.00 - 1.14 (m, 1 H) 1.61 - 1.82 (m, 4 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.35 (t, J=10.5 Hz, 1 H) 2.44 - 2.57 (m, 1 H) 3.49 - 3.62 (m, 3 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 314[M+H]+, 336[M+Na]+.
参考例17-1
4-[[3-(ブロモメチル)フェニル]スルホニルアミノ]-2,2-ジメチルブタン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.15 (s, 6 H) 1.74 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.97 - 3.03 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 4.53 - 4.60 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]+, 400[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 376[M-H]-.
以下の参考例17-2~17-4は、市販の化合物を用い参考例17-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、MSデータを表11-1に示す。
MS ESI posi: 390[M+H]+.
以下の参考例17-6は、市販の化合物を用い参考例17-5に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、MSデータを表11-2に示す。
(2)上記(1)で得た化合物(185mg)のメタノール(1.5mL)溶液に2mol/L塩化水素-メタノール溶液(1.9mL)を加えて70℃で2時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を減圧濃縮することで2,2-ジメチル-4-(メチルアミノ)ブタン酸メチル塩酸塩(137mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(60mg)及び3-(ブロモメチル)ベンゼンスルホン酸クロリドを用い、参考例16-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(63mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 3.01 - 3.07 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.63 (s, 2 H) 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.80 (s, 1 H).
参考例19-1
2-[3-(2-ブロモエトキシ)フェニル]酢酸メチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.58 - 3.66 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 4.26 - 4.32 (m, 2 H) 6.79 - 6.93 (m, 3 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H).
参考例19-2
2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸tert-ブチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 4.52 (s, 2 H) 4.67 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 261[M+Na]+.
参考例19-3
2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-2-メチルプロパン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.60 (s, 6 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 261[M+Na]+.
参考例20-1
8-ヒドロキシオクタン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.42 (m, 6 H) 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 3.57 - 3.71 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 175[M+H]+, 197[M+Na]+.
以下の参考例20-2は、市販の化合物を用い参考例20-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表12-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(1.44)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(1.32g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 4 H) 2.26 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=6.1 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 197[M+Na]+.
参考例22-1
4-ヒドロキシ-4-オキサンカルボン酸tert-ブチル
(2)窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(6.8mL)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に-60℃以下の温度にてn-ブチルリチウム(1.6mol/L n-ヘキサン溶液、18mL)を滴下し、同温にて40分撹拌した。続いて上記(1)で得られた化合物(5g)のテトラヒドロフラン(19mL)溶液を滴下し、同温にて40分撹拌した後、亜リン酸トリエチル(14mL)を滴下し、酸素ガスを-60℃以下の温度にて1.5時間、室温で1.5時間通気した。氷冷下にて硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=17:3~1:1)にて精製し、標題化合物(3.75g)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 - 1.61 (m, 11 H) 2.00 - 2.19 (m, 2 H) 3.16 (s, 1 H) 3.72 - 3.91 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 225[M+Na]+.
参考例23-1
酢酸5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル
(2)上記(1)で得られた化合物(300mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法にて合成を行い、標題化合物(235mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 7.02 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
以下の参考例23-2及び23-3は市販の対応する安息香酸を用いて、参考例23-1に記載の方法で合成した。それらの構造及びNMRデータを表13-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(310mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法にて合成を行い、標題化合物(250mg)を無色油状化合物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.96 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.90 - 6.96 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 4 H).
以下の参考例24-2は市販の対応するフェニル酢酸を用いて、参考例24-1に記載の方法で合成した。それらの構造及びNMRデータを表14-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(756mg)のテトラヒドロフラン(6.22mL)溶液へ、水素化ホウ素リチウム(3mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.66mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物へ水素化ホウ素リチウム(3mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.66mL)を追加した後、外温60℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水で希釈し酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターを用いて水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:4)にて精製し、標題化合物(680mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 2.66 - 2.71 (m, 2 H) 3.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 6.78 - 6.85 (m, 3 H) 6.89 - 6.95 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
参考例26-1
3-(クロロメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
(2)上記(1)で得られた化合物(1.54g)を用いて、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、3-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド(1.53g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.53g)のクロロホルム(20mL)溶液に塩化チオニル(778μL)を加え、室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(778μL)を追加し、室温で1時間、50℃で2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、標題化合物(769mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 - 2.71 (m, 3 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 7.78 - 7.86 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 242[M+Na]+.
参考例27-1
2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]安息香酸メチル
(2)上記(1)で得られた混合物(361mg)のアセトン(5.22mL)溶液へ、炭酸カリウム(433mg)及びヨウ化メチル(143μL)を加え、外温60℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却した後、炭酸カリウム(433mg)及びヨウ化メチル(143μL)を追加し、室温にて2日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルと水に分配した。水層をジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を1mol/L水酸化カリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターを用いて水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~3:2)にて精製し、標題化合物を含む混合物(141mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J = 5.9 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 4.74 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 5 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 225[M-OH]+.
参考例28-1
5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 7.75 - 7.84 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 197[M+H]+.
参考例29-1
4-(8-ヒドロキシオクチル)-4-オキサンカルボン酸tert-ブチル
(2)上記(1)で得られた化合物(311mg)のメタノール(3.9mL)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(15mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1~1:1) にて精製し、標題化合物(237mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.63 (m, 25 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 3.39 - 3.51 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 337[M+Na]+.
参考例30-1
1-アセチル-4-(6-ヒドロキシヘキシル)-4-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
(2)上記(1)で得た化合物(571mg)及び2-(6-ブロモヘキサオキシ)オキサン(530mg)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、4-[6-(2-オキサニルオキシ)ヘキシル]ピペリジン-1,4-ジカルボン酸ジtert-ブチル(362mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(362mg)の1,4-ジオキサン(3.8mL)溶液に氷冷下、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(1.9mL)を加えて室温で4.5時間撹拌した。トリエチルアミン(2.0mL)を加えて反応を停止した。セライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(7.7mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.22mL)及び無水酢酸(0.11mL)を加えて室温で14時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(8mL)を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通して水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、氷冷下、水(0.50mL)及びトリフルオロ酢酸(0.25mL)を加えて室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通して水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:9~クロロホルム:メタノール=17:3)により精製し標題化合物(70mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
以下の参考例30-2は、市販の化合物を用い参考例30-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表15-1に示す。
(2)上記(1)で得た化合物(400mg)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、4-[6-(2-オキサニルオキシ)ヘキシル]-4-チアンカルボン酸tert-ブチル(463mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(463mg)のクロロホルム(6.0mL)溶液に氷冷下、メタクロロ過安息香酸(650mg)を加えて室温で12時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液:飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1:1)混合液を加えて反応を停止し、反応混合物をクロロホルムで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通して水層と分離した後、減圧下濃縮し4-[6-(2-オキサニルオキシ)ヘキシル]-1,1-ジオキソ-4-チアンカルボン酸tert-ブチルを粗生成物として得た。
(4)上記(3)で得た粗生成物のメタノール(1.5mL)溶液に氷冷下、水(0.5mL)及びトリフルオロ酢酸(0.25mL)を加えて室温で4.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通して水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:4)により精製し標題化合物(372mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.19 - 1.40 (m, 5 H) 1.48 (s, 9 H) 1.50 - 1.63 (m, 6 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.88 - 3.14 (m, 4 H) 3.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 357[M+Na]+.
参考例32-1
9-ヒドロキシ-2,2-ジメチルノナン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(865mg)及びイソ酪酸エチル(345μL)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、2,2-ジメチル-9-(2-オキサニルオキシ)ノナン酸エチル(722mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物のエタノール(23mL)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(87mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=17:3~3:2) にて精製し、標題化合物(469mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.67 (m, 21 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 231[M+H]+.
参考例33-1
6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルヘキサン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(411mg)を用い、参考例32-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(266mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 1.20 - 1.61 (m, 10 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 189[M+H]+.
以下の参考例33-2~33-3は、市販の化合物を用い参考例33-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表16-1に示す。
(2)上記(1)で得た化合物を用い、参考例31-1-(4)に記載の方法に準じ、氷冷下合成を行い、標題化合物(152mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 2 H) 1.40 - 1.58 (m, 4 H) 1.59 - 1.69 (m, 6 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H).
以下の参考例33-5~33-8は、市販の化合物を用い参考例33-4に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表16-2に示す。
(2)上記(1)で得た化合物(72mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(35mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.16 (s, 6 H) 1.20 - 1.40 (m, 7 H) 1.48 - 1.63 (m, 4 H) 3.63 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
以下の参考例34-2~34-4は、市販の化合物を用い参考例34-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表17-1に示す。
(2)上記(1)で得た化合物(557mg)を用い、参考例30-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(231mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.21 - 1.67 (m, 24 H) 2.00 - 2.18 (m, 5 H) 2.73 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 3.56 - 3.73 (m, 3 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H).
MS ESI posi: 342[M+H]+.
参考例36-1
1-(7-ヒドロキシヘプトキシ)-1-シクロペンタンカルボン酸(フェニルメチル)
(2)参考例32-1-(1)で得られた化合物(916mg)のアセトン(6.6mL)溶液にヨウ化ナトリウム(983mg)を加え、加熱還流下にて8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=49:1~91:9)にて精製し、2-(7-ヨードヘプトキシ)オキサン(953mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(1)で得られた化合物(682mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(9mL)溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、124mg)を加え、室温で45分撹拌した。上記(2)で得られた化合物(841mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.3mL)溶液を氷冷下にて加え、室温で一晩撹拌した。反応液に氷冷下にて水を加え、n-ヘキサン:酢酸エチル混合液で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=49:1~17:3)にて精製し、1-[7-(2-オキサニルオキシ)ヘプトキシ]-1-シクロペンタンカルボン酸(フェニルメチル)(140mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(135mg)を用い、参考例29-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(96mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.62 (m, 10 H) 1.63 - 1.84 (m, 4 H) 1.88 - 2.09 (m, 4 H) 3.23 - 3.36 (m, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 357[M+Na]+.
参考例37-1
3-(6-ヒドロキシヘキサオキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(250mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(142mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 1.30 - 1.64 (m, 8 H) 3.30 - 3.48 (m, 4 H) 3.57 - 3.75 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 255[M+Na]+.
参考例38-1
2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]-2-メチルプロパン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(870mg)、及びp-トルエンスルホン酸クロリド(928mg)のトルエン(18mL)溶液へ、氷冷下トリエチルアミン(1mL)、及びトリメチルアミン塩酸塩(36mg)を加えて室温で12時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で有機層を洗浄したのち、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製を行い、4-メチルベンゼンスルホン酸3-[4-(2-オキサニルオキシ)ブトキシ]プロピル(1.4g)を無色油状物質として得た。
(3)2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸エチル(616mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、124mg)を加えて同温にて30分間撹拌した。この混合液に対し、上記(2)で得られた化合物(600mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液をゆっくりと滴下したのち、35度で7時間及び室温で10時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄した。有機層を集めて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、2-メチル-2-[4-[4-(2-オキサニルオキシ)ブトキシ]ブトキシ]プロパン酸エチルを含む混合物(60mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(130mg)のエタノール(0.5mL)溶液へ2mol/L塩酸(0.16mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、減圧下で濃縮することで、標題化合物(100mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.41 (s, 6 H) 1.61 - 1.73 (m, 4 H) 1.84 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 3.40 - 3.49 (m, 4 H) 3.54 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.59 - 3.72 (m, 2 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
以下の参考例38-2は、市販の化合物を用い参考例38-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表18-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(1.8g)のトルエン溶液(40mL)にトリエチルアミン(2.3mL)、トリメチルアミン塩酸塩(77mg)、及びp-トルエンスルホン酸クロリド(2.0g)を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~7:3)にて精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[4-(2-オキサニルオキシ)ブトキシ]エチル(2.4g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(202mg)及び参考例36-1-(1)で得られた化合物(100mg)を用い、参考例36-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、1-[2-[4-(2-オキサニルオキシ)ブトキシ]エトキシ]-1-シクロペンタンカルボンサン(フェニルメチル)を含む粗生成物(81mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(275mg)を用い、参考例29-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(180mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 2.17 (m, 12 H) 3.41 - 3.72 (m, 8 H) 5.11 - 5.24 (m, 2 H) 7.22 - 7.46 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+Na]+.
参考例38-4
2-[2-(4-ヒドロキシブトキシ)エトキシ]-2-メチルプロパン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(372mg)を用い、参考例29-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(48mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.43 (s, 6 H) 1.49 - 1.79 (m, 4 H) 3.44 - 3.79 (m, 8 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 271[M+Na]+.
参考例39-1
2-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]酢酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(309mg)のエタノール(1.42mL)溶液へ、水(1.42mL)及び水酸化カリウム(654mg)を加え、3時間半加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を濃塩酸にて酸性(およそpH2)とし、揮発成分を減圧下留去した。残渣をエタノールに懸濁し不溶物を濾別、得られた濾液を減圧下濃縮し、2-[6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]酢酸を含む混合物(430mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(430mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.97mL)溶液へ、炭酸セシウム(969mg)及びヨウ化エチル(174μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターを用いて水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~2:3)にて精製し、標題化合物(326mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.85 (s, 2 H) 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 196[M+H]+.
参考例40-1
2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸プロパン-2-イル
(2)上記(1)で得られた化合物(300mg)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液を窒素雰囲気下-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.6mol/L n-ヘキサン溶液、0.80mL)を加えて-78℃で30分撹拌した。クロロギ酸イソプロピル(0.34mL)を加えて-78℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=99:1~2:1)により精製し2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]安息香酸プロパン-2-イル(229mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(229mg)のテトラヒドロフラン(14mL)溶液を氷冷し、酢酸(0.22mL)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.78mL)を加えて室温で22時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)により精製し標題化合物(121mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 3.19 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 5.24 (spt, J=6.3 Hz, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 209[M+H]+.
以下の参考例40-2は、市販の化合物を用い参考例40-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表19-1に示す。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 3.04 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.43 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.45 (m, 8 H) 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=15.8 Hz, 1 H).
以下の参考例41-2~41-3は、市販の化合物を用い参考例41-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表20-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(1.50g)、トリエチルアミン(1.11mL)、及び酢酸エチル(10mL)混合液へ、氷冷下メタンスルホン酸クロリド(619μL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応溶液をセライト(登録商標)濾過し、析出物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物(2.68g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 - 1.40 (m, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.47 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (d, J=16.0 Hz, 1 H).
参考例43-1
3-[3-(メチルスルホニルオキシメチル)フェニル]プロパン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.01g)、トリエチルアミン(1.01mL)、及び酢酸エチル(15mL)混合液へ、氷冷下メタンスルホン酸クロリド(413μL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応溶液をセライト(登録商標)濾過し、析出物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物(2.00g)を赤褐色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.57 - 2.68 (m, 2 H) 2.90 - 3.03 (m, 5 H) 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.19 - 7.36 (m, 4 H).
参考例44-1
3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸エチル
(2)上記(1)で得られた粗生成物(200mg)を用い、参考例43-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(104mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.61 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.88 (s, 1 H) 2.95 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2 H).
以下の参考例44-2は、市販の化合物を用い参考例44-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表21-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(56mg)を用い、参考例43-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(47mg)を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.85 - 2.06 (m, 2 H) 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 4.65 - 4.82 (m, 2 H) 7.17 - 7.41 (m, 4 H).
以下の参考例44-4は、市販の化合物を用い参考例44-3に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表21-2に示す。
(2)上記(1)で得た化合物(236mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(214mg)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.15 - 1.31 (m, 5 H) 2.55 - 2.69 (m, 3 H) 2.80 - 3.00 (m, 3 H) 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.95 - 7.40 (m, 4 H).
以下の参考例44-6は、市販の化合物を用い参考例44-5に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表21-3に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(200mg)、酢酸パラジウム(II)(6.82mg)、及びトリス(o-トルイル)ホスフィン(18.5mg)を耐圧管に量り取り、N,N-ジメチルホルムアミド(1.22mL)に溶解し、容器内の気体を窒素に置換した後密閉した。この混合物へトリエチルアミン(119μL)及びアクリル酸エチル(132μL)をシリンジで加え、外温90℃にて終夜撹拌した。室温まで冷却した後、容器の封を開け、酢酸パラジウム(II)(13.6mg)、トリス(o-トルイル)ホスフィン(37.0mg)、トリエチルアミン(119μL)、及びアクリル酸エチル(132μL)を加え、容器内の気体を窒素に置換した後密閉した。外温120℃にて2.5時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を水へ注ぎ、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した後、クロロホルムに溶解した。フェーズセパレーターを用いて水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製した。得られた粗生成物をn-ヘキサン:酢酸エチル(1:2)混合液に溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、(E)-3-[3,4-ジフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]-2-プロペン酸エチル(184mg)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(84.0mg)のテトラヒドロフラン:メタノール=1:1溶液(1.58mL)へ、パラジウム炭素-エチレンジアミン複合体(8.40mg)を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、3-[3,4-ジフルオロ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル(35.9mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(35.9mg)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(30.5mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 6.58 - 6.65 (m, 2 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H).
参考例46-1
2-(3-ヒドロキシプロピル)安息香酸エチル
(2)上記(1)で得た化合物(732mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(387mg)を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.25 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 3.06 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 2 H) 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 1 H) 7.87 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 209[M+H]+.
以下の参考例46-2~46-5は、市販の化合物を用い参考例46-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表22-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(206mg)のエタノール(6.7mL)溶液にトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で14時間、80℃で22時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:4)にて精製し、標題化合物(80mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.82 - 7.10 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 4 H) 7.42 - 7.72 (m, 2 H).
MS ESI posi: 314[M+H]+.
参考例47-1
4-[4-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]-2,2-ジメチルブタン酸(フェニルメチル)
(2)上記(1)で得た化合物(283mg)及び市販の2,2-ジメチル-3-ブチン酸(フェニルメチル)(0.19mL)を用い、参考例46-6-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、2,2-ジメチル-4-[4-(2-オキサニルオキシメチル)-2-ピリジニル]-3-ブチン酸(フェニルメチル)(250mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(250mg)を用い、参考例43-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、2,2-ジメチル-4-[4-(2-オキサニルオキシメチル)-2-ピリジニル]ブタン酸(フェニルメチル)(152mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得た化合物(152mg)の1、4-ジオキサン(1.9mL)溶液に4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(0.96mL)を加えて室温で14時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:4)により精製し標題化合物(61mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.08 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.26 - 7.56 (m, 5 H) 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 314[M+H]+.
参考例48-1
6-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-ピリジンカルボン酸エチル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.78 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H) 7.95 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 258[M+H]+.
以下の参考例48-2~48-6は、市販の化合物を用い参考例48-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表23-1に示す。
(2)上記(1)で合成した化合物(300mg)及び[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(227mg)を用い、参考例13-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(260mg)を茶褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.60 - 1.67 (m, 1 H) 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 289[M+H]+.
参考例49-2
2-[5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-オキソ-1-ピリジニル]酢酸プロパン-2-イル
(2)上記(1)で得た化合物(100mg)及び市販の[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(58mg)のジメトキシエタン:水(4:1、4.5mL)溶液に窒素雰囲気下で炭酸カリウム(100mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg)を加えてマイクロウェーブ照射下120℃で30分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過し、濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1:9)により精製し標題化合物(73mg)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 1.86 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.75 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.11 (spt, J=6.3 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.50 (m, 5 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H).
MS ESI posi: 302[M+H]+.
参考例49-3
2-[4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-オキソ-1-ピリジニル]酢酸プロパン-2-イル
(2)上記(1)で得た化合物(150mg)及び[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(75mg)を用いて、参考例49-2-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(93mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 1.94 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.77 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.12 (spt, J=6.3 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H).
MS ESI posi: 302[M+H]+.
参考例50-1
2-[4-(4-ヒドロキシブチル)-1-ピラゾリル]酢酸tert-ブチル
(2)上記(1)で得られた化合物(200mg)の酢酸エチル(5.5mL)溶液へ水酸化パラジウム炭素(115mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。酢酸エチルで希釈してセライト(登録商標)濾過を行ったのち、減圧下で濃縮することで2-[4-[4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシブチル]-1-ピラゾリル]酢酸tert-ブチルを含む混合物を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に対し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.54mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)にて精製を行い、標題化合物(95mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.70 (m, 5 H) 2.46 - 2.58 (m, 2 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 4.72 - 4.77 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 255[M+H]+.
以下の参考例50-2は、市販の化合物を用い参考例50-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表24-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(100mg)を用い、参考例50-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[(E)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシブタ-1-エニル]-1-ピラゾリル]-2-メチルプロパン酸エチル(95mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(90mg)を用い、参考例50-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシブチル]-1-ピラゾリル]-2-メチルプロパン酸エチルを含む混合物を得た。
(4)上記(3)で得られた混合部を用い参考例50-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(47mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 4 H) 1.83 (s, 6 H) 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H).
以下の参考例51-2は、市販の化合物を用い参考例51-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表25-1に示す。
(2)上記(1)で得た化合物(160mg)、及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム(109mg)を用い、参考例13-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、4-(7-エテニル-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)-2,2-ジメチルブタン酸メチル(110mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(105mg)、及びN-メチルモルホリン-N-オキシド(102mg)を、tert-ブチルアルコール(1.7mL)、テトラヒドロフラン(1.7mL)、及び水(0.35mL)に溶解し、4%四酸化オスミウム水溶液(45μL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、4-[7-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル]-2,2-ジメチルブタン酸メチルを含む混合物(110mg)を得た。
(4)上記(3)で得た混合物(110mg)のテトラヒドロフラン(1.6mL)溶液へ過ヨウ素酸ナトリウム(77mg)を加えて室温で30分間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、4-(7-ホルミル-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)-2,2-ジメチルブタン酸メチルを含む混合物を得た。
(5)上記(4)で得た混合物のメタノール(1.6mL)溶液へ-20℃にて水素化ホウ素ナトリウム(15mg)を加えて30分間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製し、標題化合物(80mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (s, 6 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 2.98 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.50 - 3.61 (m, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
MS ESI posi: 306[M+H]+.
参考例53-1
7-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.00g)のクロロホルム(15mL)溶液へ、ピリジン(730μL)を加え、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(910μL)を滴下した。室温に昇温し、1時間撹拌した。反応液に氷冷下、1mol/L塩酸(20mL)及び水(5mL)を加えて撹拌した。分液ロートにて有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。フェーズセパレーターを通した後減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)にて精製し、7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル(1.61g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(400mg)及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム(272mg)を用い、参考例13-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、7-エテニル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチル(212mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(212mg)及びN-メチルモルホリン-N-オキシド(267mg)を、tert-ブチルアルコール(4.6mL)、テトラヒドロフラン(4.6mL)、及び水(0.91mL)に溶解し、4%四酸化オスミウム水溶液(118μL)を加えて室温で2時間撹拌した後、60℃で20分撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。フェーズセパレーターを通した後減圧下濃縮し、7-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルを含む混合物(271mg)を得た。
(5)上記(4)で得た化合物(271mg)を用い、参考例52-1-(4)に記載の方法に準じて合成し、7-ホルミル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸エチルを含む混合物(217mg)を得た。
(6)上記(5)で得た混合物のエタノール(4.6mL)溶液へ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(46mg)を加えて同温で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)にて精製し標題化合物(170mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.13 - 2.33 (m, 2 H) 2.68 - 2.88 (m, 2 H) 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 6.88 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+.
参考例54-1
3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(136mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(18.4mg)、及びフッ化カリウム(91.5mg)を三口フラスコに量り取り、容器を密閉した後、容器内の気体を窒素置換した。この混合物に[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(88.9mg)のテトラヒドロフラン(2.93mL)溶液を加え、室温にて3日間撹拌した。混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。フェーズセパレーターを用いて有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-シクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチル(92.1mg)を黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(87.9mg)を用い、参考例45-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(73.6mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 1.41 - 1.77 (m, 5 H) 1.83 - 2.34 (m, 4 H) 2.41 - 2.84 (m, 2 H) 4.08 - 4.24 (m, 2 H) 4.65 - 4.73 (m, 2 H) 7.14 - 7.32 (m, 4 H).
参考例54-2
4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(92.2mg)を用い、参考例45-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(85.1mg)を白色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.32 (m, 3 H) 1.42 - 1.83 (m, 6 H) 1.93 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.72 (m, 3 H) 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 4.64 - 4.71 (m, 2 H) 7.11 - 7.33 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 245[M-OH]+.
参考例55-1
(3-メチルスルホニル-5-フェニルメトキシフェニル)メタノール
(2)上記(1)で得られた化合物(200mg)、ヨウ化銅(I)(26mg)、L-プロリン(31mg)、水酸化ナトリウム(11mg)、及びメタンスルフィン酸ナトリウム(139mg)、及びジメチルスルホキシド(3mL)を混合し、マイクロウェーブ照射下150℃で50分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで分離し減圧下濃縮した。減圧乾燥し標題化合物(210mg)を薄橙色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.03 (s, 3 H) 4.74 - 4.78 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 6 H) 7.53 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi nega: 201[M-Bn]-.
参考例56-1
[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-メチルスルホニルフェニル]メタノール
(2)マイクロウェーブ反応用試験管内にて、上記(1)で得られた化合物(100mg)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム(66.9mg)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(33.0mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (14.1μL)を加え密封した。マイクロウェーブ照射下150℃で1時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターで有機層を分離後、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1、Rf=0.4)で精製し、4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-メチルスルホニル安息香酸(4-メトキシフェニル)メチル(20.1mg) を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(416mg)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(59.5mg)及びメタノール(1mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、泡が出なくなるまで撹拌した。クロロホルムを加え、フェーズセパレーターで有機層を分離後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~酢酸エチルのみ)で精製することにより、標題化合物(239mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.69 (s, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 345[M+Na]+.
参考例57-1
2-[3-(4-ヒドロキシブチルスルホニル)フェニル]-2-メチルプロパン酸メチル
(2)マイクロウェーブ反応用試験管内にて、上記(1)で得られた化合物(156mg)、二亜硫酸カリウム(205mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(164mg)、ギ酸ナトリウム(69.1mg)、酢酸パラジウム(II)(5.18mg)、トリフェニルホスフィン(18.2mg)、1,10-フェナントロリン(12.5mg)、及びジメチルスルホキシド(2.31mL)を混合し、20分間窒素ガスを通気した。試験管を密封した後、マイクロウェーブ照射下100℃にて30分間撹拌した。室温まで冷却後、試験管を開封し混合物に2-(4-ブロモブトキシ)オキサン(93.3μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターを用いて有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し、2-メチル-2-[3-[4-(2-オキサニルオキシ)ブチルスルホニル]フェニル]プロパン酸メチル(103mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(103mg)のメタノール(1.21mL)溶液へ、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(6.07mg)を加え、3時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターを用いて有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:7)にて精製し、標題化合物(68.4mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 8 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.61 - 3.72 (m, 5 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
参考例58-1
[3-[2-(2-オキサニルオキシ)エチルスルホニル]フェニル]メタノール
(2)上記(1)で得られた化合物(643mg)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(353mg)を含む粗生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.65 (m, 5 H) 1.88 - 2.03 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.68 - 3.84 (m, 2 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.46 - 4.51 (m, 1 H) 4.77 - 4.84 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 323 [M+Na]+.
参考例59-1
7-(ヒドロキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた粗生成物(547mg)の炭酸ジエチル(3.9mL)懸濁液に室温にて水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、192mg)を加え、加熱還流下にて3時間撹拌した。氷冷下にて1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1 ~3:1)にて精製し、得られた粗生成物をn-ヘキサン:酢酸エチル混合液より再結晶し、7-シアノ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-2-カルボン酸エチル(442mg)を淡褐色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(315mg)のトリフルオロ酢酸(4.3mL)溶液へ室温にてトリエチルシラン(1.25mL)を加え、3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~13:7)にて精製し、7-シアノ-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチル(258mg)を無色粉末として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(156mg)のトルエン(1.3mL)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(12mg)を加え、加熱還流下にて10時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~7:3)にて精製し、7-シアノ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチル(82mg)を無色粉末として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(467mg)及び酢酸エチル(21mL)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルを含む粗生成物(459mg)を得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(459mg)にピリジン(5.2mL)、酢酸(5.2mL)、ラネーニッケル(水懸濁液、5mL)、及びリン酸二水素ナトリウム(1.5g)を加え、水素雰囲気下、50℃にて1.5時間、80℃にて1.5時間、及び100℃にて30分撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をn-ヘキサン:酢酸エチル混合液で希釈し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:1)にて精製し、7-ホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸エチルを含む粗生成物(396mg)を得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(387mg)を用い、参考例53-1-(6)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(218mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.34 (m, 3 H) 1.77 - 1.93 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.65 - 2.93 (m, 3 H) 2.95 - 3.07 (m, 2 H) 4.13 - 4.25 (m, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 2 H) 7.03 - 7.16 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 257[M+Na]+.
参考例60-1
6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(510mg)を用い、参考例59-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、6-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸エチル(147mg)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(147mg)を用い、参考例59-1-(6)に記載の方法に準じて合成し、6-ホルミル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸エチル(86mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(82mg)を用い、参考例53-1-(6)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(81mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.94 - 3.15 (m, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 3 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 6.76 - 6.87 (m, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 2 H).
MS ESI posi: 219[M-OH]+.
以下の参考例60-2は、市販の化合物を用い参考例60-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表26-1に示す。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.59 (m, 2 H) 1.90 - 2.12 (m, 2 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.76 - 3.01 (m, 3 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 7.05 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 - 7.46 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 210[M+Na]+.
参考例62-1
8-(2-ヒドロキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル
(2)上記(1)で得られた化合物(397mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-(7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)酢酸エチル(304mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(304mg)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(180mg)を褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 - 1.45 (m, 1 H) 1.65 - 2.01 (m, 6 H) 2.71 - 2.90 (m, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 224[M+Na]+.
参考例63-1
3-(3-メトキシカルボニル-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)プロパン酸
(2)上記(1)で得た粗生成物のテトラヒドロフラン(5.3mL)溶液にベンジル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(2.03g)を加えて室温で19時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~3:7)で精製することで1-[(E)-3-オキソ-3-フェニルメトキシプロプ-1-エニル]-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタンカルボン酸メチル(400mg)を得た。
(3)上記(2)で得た化合物(400mg)を用いて、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(38mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.84 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 1.93 (s, 6 H) 2.34 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H).
MS ESI posi: 199[M+H]+.
MS ESI nega: 197[M-H]-.
参考例64-1
3-(2-ヒドロキシエチル)-1-シクロブタンカルボン酸エチル
(2)上記(1)で得た化合物(223mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、2-(3-エトキシカルボニルシクロブチル)酢酸(150mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(85mg)のテトラヒドロフラン(1.1mL)溶液に氷冷下、4-メチルモルホリン(0.10mL)及びクロロギ酸イソブチル(0.12mL)を加えて室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を濾過しテトラヒドロフラン(0.91mL)で洗いこんだ。濾液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(35mg)の水(1.0mL)溶液を加えて室温で30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製し標題化合物(86mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.18 - 1.33 (m, 3 H) 1.64 - 1.78 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 2.26 - 2.53 (m, 2 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 2.93 - 3.12 (m, 1 H) 3.56 - 3.80 (m, 2 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H).
参考例65-1
3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロパン酸エチル
(2)上記(1)で合成した化合物(293mg)を用い、参考例63-1-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、3-[2-[(E)-3-オキソ-3-フェニルメトキシプロプ-1-エニル]フェニル]プロパン酸エチル(319mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で合成した化合物(319mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、3-[2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]プロパン酸(158mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で合成した化合物(158mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(130mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 2.56 - 2.78 (m, 4 H) 2.94 - 3.03 (m, 3 H) 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 237[M+H]+.
以下の参考例65-2は、市販の化合物を用い参考例65-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表27-1に示す。
(2)ジメチルホスホノ酢酸ベンジル(359mg)のテトラヒドロフラン(9.3mL)溶液に窒素雰囲気下、-20℃でn-ブチルリチウム(1.6mol/L n-ヘキサン溶液、0.87mL)を加えて同温で撹拌した。反応液に上記(1)で合成した化合物(182mg)を加えて室温に昇温し、5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製し1-[(E)-3-オキソ-3-フェニルメトキシプロプ-1-エニル]-4-ビシクロ[2.2.2]オクタンカルボン酸メチル(184mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で合成した化合物(168mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、3-(4-メトキシカルボニル-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル)プロパン酸(131mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で合成した化合物(131mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(83mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 2 H) 1.30 - 1.51 (m, 9 H) 1.72 - 1.83 (m, 6 H) 3.55 - 3.70 (m, 5 H).
参考例66-1
trans-2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-シクロプロパンカルボン酸エチル
(2)上記(1)で得た化合物(63mg)を用い、参考例63-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、trans-2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボン酸エチル(57mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で合成した化合物(57mg)を用い、参考例63-1-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、trans-2-[(E)-3-オキソ-3-フェニルメトキシプロプ-1-エニル]-1-シクロプロパンカルボン酸エチル(75mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で合成した化合物(75mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、trans-3-(2-エトキシカルボニルシクロプロピル)プロパン酸(45mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で合成した化合物(45mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(20mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 0.67 - 0.75 (m, 1 H) 1.14 - 1.31 (m, 5 H) 1.32 - 1.48 (m, 4 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
以下の参考例66-2は、市販の化合物を用い参考例66-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造及びNMRデータを表28-1に示す。
(2)上記(1)で得た化合物(137mg)を用い、参考例63-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、2-メチル-2-[3-(2-オキソエチル)フェノキシ]プロパン酸エチルを粗生成物として得た。
(3)上記(2)で合成した粗生成物を用い、参考例63-1-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、2-メチル-2-[3-[(E)-4-オキソ-4-フェニルメトキシブタ-2-エニル]フェノキシ]プロパン酸エチル(140mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で合成した化合物(140mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、4-[3-(1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)オキシフェニル]ブタン酸を粗生成物として得た。
(5)上記(4)で合成した粗生成物を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(53mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.20 - 1.30 (m, 4 H) 1.55 - 1.72 (m, 10 H) 2.59 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H).
MS ESI posi: 303[M+Na]+.
参考例68-1
(E)-3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-2-プロペン酸(フェニルメチル)
(2)上記(1)で得た化合物(543mg)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、[3-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]メタノール(555mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(506mg)を用い、参考例63-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、3-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-1-シクロヘキサンカルボキサルデヒドを粗生成物として得た。
(4)上記(3)で合成した粗生成物を用い、参考例63-1-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、(E)-3-[3-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]-2-プロペン酸(フェニルメチル)(243mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得た化合物(243mg)を用い、参考例50-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(108mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H) 1.00 - 1.15 (m, 1 H) 1.22 - 1.41 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 1 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 2.11 - 2.25 (m, 1 H) 3.39 - 3.55 (m, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 5.83 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=15.9, 6.7 Hz, 1 H) 7.26 - 7.48 (m, 5 H).
参考例68-2
(E)-3-[1-(ヒドロキシメチル)-4-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-2-プロペン酸(フェニルメチル)
(2)上記(1)で得た粗生成物を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、[4-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]メタノール(500mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(500mg)を用い、参考例63-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、1-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-4-ビシクロ[2.2.2]オクタンカルボキシアルデヒド(373mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得た化合物(200mg)を用い、参考例65-3-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、(E)-3-[1-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-4-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-2-プロペン酸(フェニルメチル)(216mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得た化合物(216mg)を用い、参考例40-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(30mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.40 - 1.70 (m, 6 H) 3.29 (s, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 5.72 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H).
参考例69-1
3-[4-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]-1-プロパノール
(2)上記(1)で得られた化合物(1.31g)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、[4-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メタノール(1.16g)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.16g)のクロロホルム(11.1mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(1.86g)及びデス-マーチンペルヨージナン(2.81g)を加え、室温にて2時間撹拌した。この混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、1時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~7:3)にて精製し、4-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(522mg)を淡黄色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(522mg)のアセトニトリル(9.93mL)溶液へ、氷冷下ホスホノ酢酸トリエチル(591μL)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(444μL)を加えた後、室温にて終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、n-ヘキサン:酢酸エチル(2:1)混合液で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、(E)-3-[4-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]-2-プロペン酸エチル(597mg)を無色固体として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(200mg)を用い、参考例45-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、3-[4-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル(159mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(159mg)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(121mg)を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 2.61 - 2.67 (m, 2 H) 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 5.05 (s, 2 H) 6.69 - 6.74 (m, 1 H) 6.82 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 2 H).
参考例70-1
2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]酢酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(7.31g)のジイソプロピルエーテル(55.8mL)溶液へ、酸化マンガン(IV)(24.3g)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。触媒を濾別しn-ヘキサン:酢酸エチル(1:1)混合液で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、2-(4-ホルミルフェニル)酢酸(フェニルメチル)(6.47g)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(6.47g)のテトラヒドロフラン(47.6mL)溶液へ、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸メチル(4.82mL)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(4.26μL)を加え、室温で終夜、次いで外温50℃で1時間撹拌した。この混合物へジエチルホスホノ酢酸メチル(1.32mL)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.42μL)を加え、同温にて更に2.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をトルエンにて希釈し、水、1mol/L塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄した。フェーズセパレーターを用いて有機層を分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~4:1)にて精製し、(E)-3-[4-(2-オキソ-2-フェニルメトキシエチル)フェニル]-2-プロペン酸メチル(4.92g)を無色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(4.92g)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]酢酸を含む混合物(3.15g)を得た。
(5)上記(4)で得られた混合物(3.15g)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]酢酸を含む混合物(1.95g)を得た。
(6)上記(5)で得られた混合物(1.95g)のメタノール(33.5mL)へ、氷冷下濃硫酸(10mL)をゆっくり加え、3.5時間加熱還流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:7)にて精製し、標題化合物(1.41g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 2.66 - 2.73 (m, 2 H) 3.60 (s, 2 H) 3.65 - 3.71 (m, 5 H) 7.13 - 7.23 (m, 4 H).
参考例71-1
3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロパン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.26g)を用い、参考例70-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、(E)-3-[4-[(E)-3-オキソ-3-フェニルメトキシプロプ-1-エニル]フェニル]-2-プロペン酸メチル(964mg)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(964mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、3-[4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]プロパン酸を含む混合物(661mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(661mg)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]プロパン酸を含む混合物(465mg)を得た。
(5)上記(3)で得られた混合物(465mg)を用い、参考例70-1-(6)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(340mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 2.58 - 2.73 (m, 4 H) 2.88 - 2.97 (m, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 5 H) 7.07 - 7.17 (m, 4 H).
参考例72-1
4-(ヒドロキシメチル)-1-アダマンタンカルボン酸(フェニルメチル)
(2)(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(213mg)のテトラヒドロフラン(3.5mL)溶液に窒素雰囲気下、-78℃に冷却しn-ブチルリチウム(1.6mol/L n-ヘキサン溶液、0.37mL)を加えて-78℃で30分撹拌した。上記(1)で得た化合物(100mg)を加えて室温で14時間、60℃で3時間撹拌した。室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製し4-(メトキシメチリデン)-1-アダマンタンカルボン酸(フェニルメチル)(40mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(40mg)のアセトン(1.3mL)溶液に氷冷下、水(0.06mL)及び濃塩酸(0.01mL)を加えて氷冷したまま4時間、室温に昇温して30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮し4-ホルミル-1-アダマンタンカルボン酸(フェニルメチル)を粗生成物として得た。
(4)上記(3)で得た粗生成物のテトラヒドロフラン(0.8mL)及びメタノール(0.8mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(5mg)を加えて同温で10分間撹拌した。水(5mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1~1:2)により精製し標題化合物(32mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.68 - 2.09 (m, 15 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 5.08 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 5 H).
参考例73-1
1-(6-ヒドロキシヘキシル)-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタンカルボン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.8g)及び炭酸水素ナトリウムを用い、参考例31-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、1-フェニル-5-(5-フェニルメトキシペンチルスルホニル)テトラゾール(1.11g)を無色油状物質として得た。
(3)窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(590mg)のテトラヒドロフラン(3.4mL)溶液に-60℃以下の温度にてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.14mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.34mL)を滴下し、同温にて30分撹拌した。続いて参考例63-1-(1)で得られた化合物(196mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応液へ氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~3:1)にて精製し、1-[(E)-6-フェニルメトキシヘキサ-1-エニル]-3-ビシクロ[1.1.1]ペンタンカルボン酸メチル(198mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(196mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(140mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.67 (m, 10 H) 1.89 (s, 6 H) 3.56 - 3.73 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 249[M+Na]+.
参考例74-1
1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-ビシクロ[3.1.1]ヘプタンカルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた粗生成物(665mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.5mL)へ氷冷下にて水酸化カリウム(2.5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.22mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ水を加えてジエチルエーテルで洗浄し、水層を2mol/L塩酸にて中和した。続いてクロロホルムにて抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1~47:3)にて精製し、5-エトキシカルボニル-1-ビシクロ[3.1.1]ヘプタンカルボン酸(322mg)を得た。
(3)上記(2)にて得られた化合物(320mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、1-(ヒドロキシメチル)-5-ビシクロ[3.1.1]ヘプタンカルボン酸エチル(250mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)にて得られた化合物(250mg)を用い、参考例63-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、1-ホルミル-5-ビシクロ[3.1.1]ヘプタンカルボン酸エチル(219mg)を無色油状物質として得た。
(5)水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、57mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)懸濁液へ、氷冷下ジメチルホスホノ酢酸ベンジル(300μL)を加え、同温にて30分撹拌した。続いて上記(4)で得られた化合物(215mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応液へ氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=49:1~17:3)にて精製し、1-[(E)-3-オキソ-3-フェニルメトキシプロプ-1-エニル]-5-ビシクロ[3.1.1]ヘプタンカルボン酸エチル(304mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)にて得られた化合物(304mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、3-(5-エトキシカルボニル-1-ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル)プロパン酸を含む粗生成物(224mg)を無色油状物質として得た。
(7)上記(6)にて得られた化合物(220mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(207mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 4 H) 1.32 - 1.41 (m, 2 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H) 3.56 - 3.68 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 227[M+H]+.
参考例75-1
6-ヒドロキシ-3,3-ジメチルヘキサン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.5g)のメタノール(70mL)溶液に-60℃以下の温度にてオゾンを1時間通気した。続いて酸素を1時間通気し、ジメチルスルフィド(3.5mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸エチルを含む粗生成物(1.16g)を無色油状物質として得た。
(3)ジエチルホスホノ酢酸tert-ブチル(2.07mL)のテトラヒドロフラン(27mL)溶液へ室温にて塩化リチウム(342mg)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.2mL)を加え、しばらく撹拌した。続いて上記(2)で得られた化合物(1.16g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を氷冷下にて滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~4:1)にて精製し、(E)-4,4-ジメチル-2-ヘキセンニ酸O1-tert-ブチルO6-エチルを含む粗生成物(970mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)にて得られた化合物(970mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、3,3-ジメチルヘキサン二酸O6-tert-ブチルO1-エチル(247mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)にて得られた化合物(243mg)の1,4-ジオキサン(1.9mL)溶液へ4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(1.9mL)を加え、室温にて一晩撹拌、次いで加熱還流下1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣のクロロホルム(4.7mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、加熱還流下にて4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、6-エトキシ-4,4-ジメチル-6-オキソヘキサン酸を含む粗生成物(215mg)を得た。
(6)上記(5)にて得られた化合物(215mg)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(180mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.31 - 1.44 (m, 3 H) 1.51 - 1.64 (m, 2 H) 2.21 (s, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 189[M+H]+.
参考例76-1
3,3-ジメチル-4-ペンテン-1-オール
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 1.57 - 1.79 (m, 3 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 4.90 - 5.01 (m, 2 H) 5.78 - 5.92 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 115[M+H]+.
参考例77-1
4-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ-オキソメチル]シクロペンチル]ブタン酸
(2)上記(1)で得た化合物(930mg)及び2-(4-ブロモブトキシ)オキサン(1.0g)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて合成を行い、1-[4-(2-オキサニルオキシ)ブチル]-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル(1.2g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(1.2g)を用い、参考例29-1-(2)に記載の方法に準じて合成を行い、1-(4-ヒドロキシブチル)-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル(570mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得た化合物(100mg)のアセトニトリル:リン酸バッファー(pH7.0)(1:1、2.8mL)溶液に氷冷下、2-ヒドロキシ-2-アザアダマンタン(6mg)、亜塩素酸ナトリウム(140mg)、及び次亜塩素酸ナトリウム五水和物(20mg)を加えて室温で4.5時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)により精製し標題化合物(64mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 11 H) 1.55 - 1.66 (m, 8 H) 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.34 (t, J=6.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 279[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 255[M-H]-.
参考例77-2
1-[4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブチル]-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
参考例77-3
1-[3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]-3-オキソプロピル]-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル
(2)上記(1)で得た化合物を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル(265mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(265mg)を用い、参考例77-1-(4)に記載の方法に準じて合成を行い、3-[1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ-オキソメチル]シクロペンチル]プロパン酸(240mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得た化合物(70mg)及び2-(4-ピペリジル)エタノール(45mg)を用い、参考例77-2に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(89mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.96 - 1.34 (m, 2 H) 1.36 - 1.56 (m, 13 H) 1.60 - 1.90 (m, 10 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 3.09 (td, J=13.0, 2.6 Hz, 1 H) 3.62 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
参考例78-1
1-[(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)-オキソメチル]-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル
(2)上記(1)で得た化合物(622mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成を行い、1-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ-オキソメチル]-1-シクロペンタンカルボン酸(392mg)を橙色粉末として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(60mg)及び6-アミノ-1-ヘキサノール(43mg)を用い、参考例77-2に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(69mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.28 - 1.76 (m, 24 H) 2.04 - 2.20 (m, 4 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 336[M+H]+.
参考例78-2
1-[[6-ヒドロキシヘキシル(メチル)アミノ]-オキソメチル]-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.27 - 1.50 (m, 13 H) 1.52 - 1.71 (m, 8 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.27 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 3.36 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 350[M+Na]+.
参考例79-1
4-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジニル]-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸メチル
(2)上記(2)で得た化合物(320mg)の1,4-ジオキサン(1.3mL)溶液に4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(3.3mL)を加えて室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し3-(3-ピペリジニル)-1-プロパノール塩酸塩(210mg)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得た化合物(70mg)及び4-メトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(68mg)を用い、参考例77-2に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物(30mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 1.13 - 1.80 (m, 15 H) 1.83 - 1.97 (m, 1 H) 2.59 - 2.82 (m, 3 H) 2.94 - 3.15 (m, 1 H) 3.54 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 4.16 - 4.32 (m, 1 H).
MS ESI posi: 286[M+H]+.
参考例80-1
4-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブタン酸(フェニルメチル)
MS ESI/APCI Multi posi: 306[M+H]+.
参考例80-2
4-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-4-オキソブタン酸(フェニルメチル)
MS ESI/APCI Multi posi: 306[M+H]+.
参考例80-3
4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジニル]-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸メチル
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.95 - 1.18 (m, 2 H) 1.23 (s, 6 H) 1.27 - 1.37 (m, 2 H) 1.46 - 1.63 (m, 3 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 2.68 (s, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 3.54 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.32 - 4.48 (m, 1 H).
MS ESI posi: 286[M+H]+, 308[M+Na]+.
以下の参考例80-4は、市販の化合物を用い参考例80-3に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、MSデータを表29-1に示す。
(2)上記(1)にて得られた化合物(365mg)を用い、参考例31-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-メチル-2-[(6-メチル-1-オキシド-2-ピリジン-1-イウミル)オキシ]プロパン酸エチル(146mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)にて得られた化合物(146mg)の無水酢酸(610μL)溶液を加熱還流下にて4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮し、2-[[6-(アセチルオキシメチル)-2-ピリジニル]オキシ]-2-メチルプロパン酸エチルを含む粗生成物(170mg)を得た。
(4)上記(3)にて得られた化合物(171mg)のエタノール:水(5:1、7.3mL)溶液へ氷冷下にて炭酸カリウム(93mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ水を加えてクロロホルムにて抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)にて精製し、標題化合物(105mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.67 (s, 6 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.55 - 4.67 (m, 2 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 7.49 - 7.61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 240[M+H]+.
参考例82-1
5-ヒドロキシ-1-ペンタンスルホンアミド
(2)上記(1)にて得られた化合物(4.03g)のエタノール(50mL)溶液にチオウレア(723mg)を加え、60℃で1.5時間、次いで加熱還流下にて3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え懸濁撹拌した。固体を濾取し、カルバミミドチオ酸5-フェニルメトキシペンチルを含む粗生成物(2.0g)を得た。
(3)上記(2)にて得られた化合物(2.0g)に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(9.5mL)加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加えて中和し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、5-フェニルメトキシ-1-ペンタンチオールを含む粗生成物(790mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)にて得られた化合物(790mg)のクロロホルム(32mL)溶液へ、N-クロロスクシンイミド(4.2g)及び水(16mL)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~3:1)にて精製し、5-フェニルメトキシ-1-ペンタンスルホニルクロリド(553mg)を淡黄色油状物質として得た。
(5)上記(4)にて得られた化合物(553mg)のクロロホルム(5mL)溶液に25%アンモニア水(2mL)を室温にて加え、同温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムにて抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2~1:3)にて精製し、5-フェニルメトキシ-1-ペンタンスルホンアミド(342mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)にて得られた化合物(342mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物を含む粗生成物(245mg)を黒色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 190[M+Na]+.
参考例83-1
5-ブロモ-2,2-ジメチル-1-シクロペンタノン
MS EI posi: 190[M]+.
参考例84-1
2-アジド-2-メチルプロパン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.47 (s, 6 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
参考例85-1
2-[3-[(6-ブロモ-3-ピリジニル)オキシメチル]フェニル]酢酸エチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.63 (s, 2 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 7.15 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 8.13 (d, J=3.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 350[M+H]+.
参考例86-1
1-[(6-ブロモ-3-ピリジニル)オキシメチル]-4-ビシクロ[2.2.2]オクタンカルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.55 - 1.62 (m, 6 H) 1.80 - 1.88 (m, 6 H) 3.59 (s, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.07 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
参考例87-1
(2R)-2-メトキシ-1-プロパンアミン
(2)上記(1)で得られた化合物(4.00g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、1.10g)及びヨウ化メチル(1.56mL)を加えて同温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターに通した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)にて精製し、N-[(2R)-2-メトキシプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(700mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(700mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(5mL)を加えて室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム:メタノール(9:1)混合液で抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(435mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.88 - 2.93 (m, 1 H) 3.11 - 3.16 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 90[M+H]+.
参考例88-1
2-アミノ-1-(1-ピロリジニル)エタノン
(2)上記(1)で得られた化合物(1.00g)の酢酸エチル(5mL)溶液に4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(5mL)を加えて室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム:メタノール(9:1)溶液で抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(98mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 3.33 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 129[M+H]+.
参考例89-1
2-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸
(2)上記(1)で得た化合物のテトラヒドロフラン(1.9mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.41mL)を加えて65℃で5時間撹拌した。室温に戻し、メタノール(1.5mL)、水(0.5mL)、及びトリフルオロ酢酸(0.25mL)を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解させて再結晶し、ジエチルエーテルで洗いこんで濾取することで標題化合物(14mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.55 (s, 2 H) 6.72 - 6.77 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.71 (m, 3 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 8.31 - 8.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
参考例90-1
7-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(光学活性体)
(2)氷冷下、トリフェニルホスフィン(224mg)及び四臭化炭素(354mg)のクロロホルム(2mL)溶液へ、上記で得られた参考例90-1-(1)-1(101mg)のクロロホルム(2mL)溶液を加えた後昇温し、室温で1時間撹拌した。トリフェニルホスフィン(224mg)及び四臭化炭素(354mg)を氷冷下加え、同温で15分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をフェーズセパレーターにて分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、標題化合物(123mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.12 - 2.33 (m, 2 H) 2.68 - 2.88 (m, 2 H) 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 4.69 - 4.75 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H).
MS ESI posi: 321[M+Na]+.
参考例90-2
7-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(光学活性体、参考例90-1のエナンチオマー)
参考例90-1-(1)-2(70mg)を用い、参考例90-1-(2)に記載の方法にて反応を行い、標題化合物(68mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 321[M+Na]+.
参考例91-1
(3R)-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニルピペリジン-3-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.34g)を用い、参考例15-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(1.02g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H) 1.59 - 1.72 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.51 - 2.67 (m, 2 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.14 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H).
MS ESI posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
以下の参考例91-2は、(3S)-ピペリジンカルボン酸エチルを用い、参考例91-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-2に示す。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.46 (s, 6 H) 4.08 - 4.16 (m, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.39 (s, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H).
MS ESI nega: 318[M-H]-.
以下の参考例92-2~92-3は、3-(ブロモメチル)ベンゼンスルホン酸塩化物と市販のアミン塩酸塩を用い、参考例16-1-(1)に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-3に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(251mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液へ、酸化銀(I)(711mg)及びヨウ化メチル(190μL)を加え、90℃にて3時間撹拌した。酸化銀(I)(356mg)及びヨウ化メチル(95μL)を追加し、90℃にて2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、2,2-ジメチル-3-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸エチル(154mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(154mg)を用い、参考例79-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、2,2-ジメチル-3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル塩酸塩(115mg)を灰白色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(32mg)を用い、参考例16-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(40mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 392[M+H]+, 414[M+Na]+.
参考例94-1
2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]-2-メチルプロパン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 - 1.62 (m, 1 H) 1.60 (s, 6 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.66-6.72 (m, 1 H) 6.73 - 6.77 (m, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) .
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
以下の参考例94-2は、4-(2-ヒドロキシエチル)フェノールを用い、参考例94-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-4に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(620mg)及び3-オキソシクロブタンカルボン酸エチル(300mg)を用い、参考例9-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、3-ヒドロキシ-3-[3-[2-(オキサン-2-イルオキシ)エチル]フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸エチル(250mg)を茶色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(250mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(100mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 2.54 - 2.68 (m, 2 H) 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 3.87 (td, J=6.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.02 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H).
MS ESI posi: 271[M+Na]+, 231[M-OH]+.
参考例95-2
3-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロブタン-1-カルボン酸エチル
参考例95-2-1
シス体
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 0.93 (m, 1 H) 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.33 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 2 H) 2.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.03 - 3.16 (m, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 1 H) 3.78 - 3.91 (m, 2 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 4 H).
MS ESI posi: 249[M+H]+.
参考例95-2-2
トランス体
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 0.95 (m, 1 H) 1.33 - 1.40 (m, 3 H) 2.26 - 2.43 (m, 2 H) 2.49 - 2.71 (m, 2 H) 2.83 - 2.88 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H).
以下の参考例96-1及び96-2は、対応する市販の化合物を用い、参考例30-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-5に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(1.40g)のアセトニトリル(15mL)溶液へ、37%ホルマリン(1.52mL)及びトリエチルアミン(63μL)を加え、65℃にて5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~9:11)にて精製し、2-シアノ-2-(ヒドロキシメチル)-10-(オキサン-2-イルオキシ)デカン酸メチル(1.5g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.5g)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、2,2-ビス(ヒドロキシメチル)-10-(オキサン-2-イルオキシ)デカンニトリル(1.09g)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(546mg)の酢酸エチル(8.7mL)溶液へ、氷冷下N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)及びメタンスルホン酸クロリド(410μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。氷冷下にて飽和重曹水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、フェーズセパレータに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~3:7)にて精製し、メタンスルホン酸[2-シアノ-2-(メチルスルホニルオキシメチル)-10-(オキサン-2-イルオキシ)デシル](750mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(750mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)溶液へ、硫化ナトリウム九水和物(1.92g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(118mg)を加え、窒素雰囲気下50℃にて終夜撹拌した。反応液へ水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレータに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1)にて精製し、3-[8-(オキサン-2-イルオキシ)オクチル]チエタン-3-カルボニトリル(36mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(36mg)を用い、参考例31-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[8-(オキサン-2-イルオキシ)オクチル]-1,1-ジオキソチエタン-3-カルボニトリル(28mg)を無色油状物質として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(28mg)を用い、参考例31-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(16mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.61 (m, 13 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 4.09 - 4.15 (m, 2 H) 4.57 - 4.63 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 282[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M+Cl]-.
参考例99-1
3-(8-ヒドロキシオクチル)オキソラン-3-カルボン酸tert-ブチル
(2)上記(1)で得られた混合物(750mg)を用い、参考例31-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(500mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.40 (m, 12 H) 1.45 (s, 9 H) 1.42 - 1.48 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 3.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 3.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.77 - 3.91 (m, 2 H) 4.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 323[M+H]+.
以下の参考例99-2は、2-テトラヒドロフランカルボン酸を用い、参考例29-1に記載の方法に準じて合成した。また、以下の参考例99-3は、オキセタン-2-カルボン酸メチルを用い、参考例99-1に記載の方法に従い合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-7に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(931mg)を用い、参考例32-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[[4-(ブロモメチル)フェニル]メトキシ]オキサン(1.14g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(300mg)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2,2-ジメチル-3-[4-(オキサン-2-イルオキシメチル)フェニル]プロパン酸エチル(300mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(300mg)を用い、参考例38-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(164mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.59 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 2.85 (s, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
参考例101-1
3-[[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]メチル]オキセタン-3-カルボン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(2.17g)を用い、参考例32-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[2-[4-(ブロモメチル)フェニル]エトキシ]オキサン(2.53g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(349mg)及びオキセタン-3-カルボン酸メチル(100μL)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[[4-[2-(オキサン-2-イルオキシ)エチル]フェニル]メチル]オキセタン-3-カルボン酸メチル(104mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(4)で得られた化合物(104mg)を用い、参考例57-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(72.8mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.83 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 2 H) 4.59 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.90 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=7.7 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 273[M+Na]+.
参考例101-2
1-[[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]メチル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(172mg)を用い、参考例39-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、1-[[4-[2-(オキサン-2-イルオキシ)エチル]フェニル]メチル]シクロプロパン-1-カルボン酸を含む混合物(165mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(165mg)を用い、参考例60-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(45.5mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 0.82 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.24 - 1.29 (m, 2 H) 2.84 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.95 (s, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 2 H) 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H).
MS ESI posi: 249[M+H]+, 271[M+Na]+.
参考例102-1
3-[[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]オキセタン-3-カルボン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(11.0g)を用い、参考例52-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、3-エテニル-2-フルオロ安息香酸メチル(7.0g)を橙色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(7.0g)を用い、参考例52-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、3-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2-フルオロ安息香酸メチル(7.3g)を無色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(3.8g)の1,4-ジオキサン(59mL)溶液へ、水(30mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(7.6g)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(1.0g)を加え、同温度にて15分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)にて精製し、2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(3.3g)を褐色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(3.3g)を用い、参考例32-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-フルオロ-3-(オキサン-2-イルオキシメチル)安息香酸メチル(4.2g)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(4.2g)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、[2-フルオロ-3-(オキサン-2-イルオキシメチル)フェニル]メタノール(3.3g)を無色油状物質として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(3.3g)を用い、参考例90-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[[3-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル]メトキシ]オキサン(1.2g)を無色油状物質として得た。
(8)上記(7)で得られた化合物(649mg)及びオキセタン-3-カルボン酸メチル(200mg)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[[2-フルオロ-3-(オキサン-2-イルオキシメチル)フェニル]メチル]オキセタン-3-カルボン酸メチル(161mg)を無色油状物質として得た。
(9)上記(8)で得られた化合物(161mg)を用い、参考例31-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(100mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.38 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.62 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.75 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.90 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 6.97 - 7.12 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H).
MS ESI posi: 277[M+Na]+.
以下の参考例102-2は、参考例102-1-(7)で得られた化合物及びシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルを用い、参考例29-1-(1)及び参考例31-1-(4)に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-8に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(4.2g)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、[3-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]メタノール(3.6g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(3.6g)を用い、参考例90-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、4-[3-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(2.5g)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(747mg)及びオキセタン-3-カルボン酸メチル(300mg)を用い、参考例29-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[[2-フルオロ-3-[2-(オキサン-2-イルオキシ)エチル]フェニル]メチル]オキセタン-3-カルボン酸メチル(170mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(170mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(57mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.36 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.85 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.89 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H).
MS ESI posi: 269[M+H]+, 291[M+Na]+.
以下の参考例102-4は、参考例102-2-(3)で得られた化合物及びシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルを用い、参考例29-1-(1)及び参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-9に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(31.4g)を用い、参考例32-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、4-メチルベンゼンスルホン酸7-(オキサン-2-イルオキシ)へプチル(35.8g)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(200mg)を用い、参考例36-1-(3)に記載の反応を70℃にて行い、2-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]酢酸エチル(46mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(120mg)を用い、参考例31-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(65mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 - 1.31 (m, 3 H) 1.32 - 1.45 (m, 6 H) 1.56 - 1.69 (m, 4 H) 3.52 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.59 - 3.68 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
参考例104-2
2-(7-ヒドロキシヘプトキシ)ブタン酸エチル
(2)上記(1)で得られた混合物(100mg)を用い、参考例31-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(55mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.32 - 1.42 (m, 6 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 1 H) 3.50 - 3.70 (m, 3 H) 3.73 (dd, J=7.3, 5.4 Hz, 1 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 247[M+H]+.
以下の参考例104-3~104-5は、参考例104-1-(2)で得られた化合物及び対応する市販のアルコールを用い、参考例104-1-(3)及び(4)に記載の方法に準じて合成した。また、以下の参考例104-6は、対応する市販のジオールを用い、参考例104-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-11に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(7.0g)のクロロホルム(50mL)溶液へ、反応容器を水浴にて冷却しながら酢酸ロジウム(II)(71.5mg)を加えた。混合物を5分撹拌した後、ジアゾマロン酸ジメチル(5.1g)のクロロホルム(20mL)溶液を5分かけて滴下した。滴下終了後、混合物を室温にて2日間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振とうし、フェーズセパレーターを用いて有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~3:2)にて精製し、2-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]プロパン二酸ジメチル(11.5g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(10g)及び炭酸水素ナトリウム(243mg)のメタノール(29mL)/水(14mL)溶液へ、氷冷下ホルマリン(37%、2.4mL)をゆっくりと加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、トリエチルアミン(4.0mL)を加え、室温にて18時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=23:2~1:2)にて精製し、2-(ヒドロキシメチル)-2-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]プロパン二酸ジメチル(5.6g)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(5.6g)及びtert-ブチルジフェニルクロロシラン(6.1g)を用い、参考例40-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-2-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]プロパン二酸ジメチル(10g)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(5.0g)を用い、参考例25-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-2-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]プロパン-1,3-ジオール(3.5g)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(1.0g)のテトラヒドロフラン(7.2mL)溶液へ、氷冷下n-ブチルリチウム(1.6mol/Lヘキサン溶液、1.2mL)をゆっくりと加え、同温度にて20分撹拌した。この混合物へ塩化p-トルエンスルホン酸(380mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、1時間撹拌した。さらにn-ブチルリチウム(1.6mol/Lヘキサン溶液、1.2mL)を加え、氷冷下にて40分、室温にて10分、70℃にて8時間、次いで室温にて2日間撹拌した。この混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~3:2)にて精製し、tert-ブチル-[[3-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]オキセタン-3-イル]メトキシ]-ジフェニルシラン(630mg)を無色油状物質として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(630mg)を用い、参考例50-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、[3-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]オキセタン-3-イル]メタノール(360mg)を無色油状物質として得た。
(8)上記(7)で得られた化合物(360mg)を用い、参考例77-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]オキセタン-3-カルボン酸(315mg)を無色アモルファスとして得た。
(9)上記(8)で得られた化合物(310mg)を用い、参考例12-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[7-(オキサン-2-イルオキシ)ヘプトキシ]オキセタン-3-カルボン酸メチルを含む混合物を得た。
(10)上記(9)で得られた混合物を用い、参考例31-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(130mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.75 (m, 10 H) 3.37 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.69 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 4.86 (d, J=6.9 Hz, 2 H).
以下の参考例106-1は、対応する市販のアルコールを用い、参考例41-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-12に示す。
(2)上記(1)で得られた混合物(1.07g)を用い、参考例41-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(640mg)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.77 - 1.83 (m, 1 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 4.00 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 4.76 - 4.83 (m, 2 H) 6.55 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.83 (d, J=16.2 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
以下の参考例107-2は、市販の4-ブロモ-3-フルオロフェニル酢酸を用い、参考例107-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-13に示す。
(2)トリメチルスルホキソニウムヨージド(4.5g)のジメチルスルホキシド(17mL)懸濁液を氷冷し、ここへ窒素雰囲気下水素化ナトリウム(60%鉱物油分散、0.83g)を加え、室温で15分撹拌した。ここへ氷冷下、上記(1)で得られた化合物(5.0g)のジメチルスルホキシド(15mL)溶液を加え、室温で17時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1)にて精製し、2-[4-(オキサン-2-イルオキシメチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(3.2g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(3.2g)を用い、参考例38-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(2.05g)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.66 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.9 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 203[M-OH]+.
参考例109-1
2-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(4.0g)を用い、参考例108-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(1.3g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.74 - 6.82 (m, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H).
MS ESI posi: 221[M-OH]+.
参考例109-2
2-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(光学活性体)
(2)上記(1)で得られたラセミ体(115mg)を、キラルカラムを備えたSFCにて光学分割した。保持時間の短い成分である参考例109-2-1(43mg)を無色固体として得た。また、保持時間の長い成分である参考例109-2-2(43mg)を無色固体として得た。
参考例109-2-1(保持時間の短い異性体、保持時間:5.27min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.76 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H).
MS ESI posi: 239[M+H]+, 261[M+Na]+.
参考例109-2-2(保持時間の長い異性体、保持時間:6.29min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.32 - 1.38 (m, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.76 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H).
MS ESI posi: 239[M+H]+, 261[M+Na]+, 221[M-OH]+.
参考例110-1
2-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.0g)を用い、参考例108-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(150mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.39 (m, 5 H) 1.56 - 1.63 (m, 1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.84 (td, J=6.5, 6.1 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+.
以下の参考例110-2~110~3は、対応する市販のカルボン酸を用い、参考例110-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-14に示す。
参考例110-1をキラルカラムを備えたHPLCを用いて光学分割した。
参考例110-4-1(保持時間の短い異性体、保持時間:4.58min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.39 (m, 5 H) 1.56 - 1.63 (m, 1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.84 (td, J=6.5, 6.1 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+.
参考例110-4-2(保持時間の長い異性体、保持時間:5.40min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.39 (m, 5 H) 1.56 - 1.63 (m, 1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.84 (td, J=6.5, 6.1 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+.
参考例110-5
参考例110-3をキラルカラムを備えたHPLCを用いて光学分割した。
参考例110-5-1(保持時間の短い異性体、保持時間:4.62min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 5 H) 1.56 - 1.63 (m, 1 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.92 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
参考例110-5-2(保持時間の長い異性体、保持時間:6.37min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 5 H) 1.56 - 1.64 (m, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.92 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 2 H) 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
参考例111-1
シス-2-[4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(6.0g)を用い、参考例40-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エトキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(8.6g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(3.5g)を用い、参考例52-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、tert-ブチル-[2-(5-エテニル-2-フルオロフェニル)エトキシ]-ジメチルシラン(1.8g)を淡黄色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(1.8g)のテトラヒドロフラン(22mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.15g)を加えて撹拌し、窒素雰囲気下にてジアゾ酢酸エチル(15%トルエン溶液、8.3mL)のジエチルエーテル(5mL)溶液を25分程度掛けてゆっくり滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、酢酸パラジウム(II)(0.15g)を追加し、ジアゾ酢酸エチル(15%トルエン溶液、8.3mL)のジエチルエーテル(5mL)溶液を滴下した。混合物を室温にて20時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、2-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-4-フルオロフェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチルを含む混合物(1.82g)を得た。
(5)上記(4)で得られた混合物(1.82g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液へ、水(3.0mL)及び酢酸(5.0mL)を加え、室温にて20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:4)にて繰り返し精製し、標題化合物(497mg)を無色油状物質として得た。また、トランス異性体である参考例111-1-2(505mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 2 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 1 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 3.76 - 3.97 (m, 4 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 2 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+,275[M+Na]+.
参考例111-2
トランス-2-[4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(光学活性体)
参考例111-2-1(保持時間の短い異性体、保持時間:6.06min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 4 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
参考例111-2-2(保持時間の長い異性体、保持時間:6.81min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 4 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
参考例111-3
シス-2-[3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.29 - 1.40 (m, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 1 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.82 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.75 - 3.99 (m, 4 H) 6.73 - 6.95 (m, 3 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+,275[M+Na]+.
参考例111-4
トランス-2-[3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(光学活性体)
参考例111-4-1(保持時間の短い異性体、保持時間:4.51min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 - 1.70 (m, 2 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.58 - 6.67 (m, 1 H) 6.71 - 6.86 (m, 2 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
参考例111-4-2(保持時間の長い異性体、保持時間:5.42min)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 - 1.70 (m, 2 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.58 - 6.67 (m, 1 H) 6.71 - 6.86 (m, 2 H).
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
参考例112-1
6-(5-ヒドロキシペンチル)ピリジン-2-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(280mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(130mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 5 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.92 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 238[M+H]+.
以下の参考例112-2~112-3は、対応する市販の臭化アリールを用い、参考例112-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-15に示す。
(2)アルゴン雰囲気下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.01g)のトルエン(6.5mL)溶液へtert-ブトキシカリウム(330mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応溶液へ、氷冷下上記(1)で得られた化合物(459mg)のトルエン(4.0mL)溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。再び反応系を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、7-[(E)-2-メトキシエテニル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(230mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(230mg)のアセトニトリル(8.0mL)溶液へ、水(1.0mL)及び濃塩酸(220μL)を加え、室温にて4時間撹拌した。混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を減圧下留去した。残った水層をクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレータにて分離し減圧下濃縮することで、7-(2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチルを含む混合物(241mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(241mg)を用い、参考例53-1-(6)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(131mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.10 - 2.33 (m, 2 H) 2.66 - 2.90 (m, 4 H) 3.71 - 3.98 (m, 2 H) 4.20 - 4.40 (m, 2 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 273[M+Na]+.
参考例114-1
6-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(343mg)を用い、参考例52-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(370mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(370mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(91mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 4 H) 2.12 - 2.33 (m, 2 H) 2.66 - 2.91 (m, 4 H) 3.75 - 3.90 (m, 2 H) 4.20 - 4.33 (m, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 273[M+Na]+.
参考例115-1
8-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(300mg)を用い、参考例52-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、8-エテニル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボン酸メチル(215mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(210mg)をアセトン(971μL)、アセトニトリル(971μL)、及び水(971μL)に溶解した。この混合物へ、氷冷下四酸化オスミウム(マイクロカプセル担持、10%オスミウム、124mg)及び4-メチルモルホリン-N-オキシド(137mg)を加え、室温にて14時間、60℃にて1時間半撹拌した。混合物へ4-メチルモルホリン-N-オキシド(114mg)を加え、室温にて1時間、80℃にて3時間半撹拌した。混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別し酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=22:3~酢酸エチルのみ)にて精製し、8-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボン酸メチルを含む混合物(30mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(30mg)を用い、参考例45-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(15mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.87 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.98 - 3.17 (m, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H).
MS ESI posi: 237[M+H]+, 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
参考例116-1
7-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(630mg)を用い、参考例53-1-(6)に記載の方法に準じて反応を行い、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボン酸エチル(330mg)を無色固体として得た。
(3)窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(330mg)のクロロホルム(11mL)溶液を氷冷し、ここへジフェニルビス[1-フェニル-1-(トリフルオロメチル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]硫黄(IV)(1.11g)を加え、室温にて5時間半撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:3)にて精製し、7-ブロモ-2H-クロメン-3-カルボン酸エチル(293mg)を無色固体として得た。
(4)マイクロウェーブ反応試験管にて、上記(3)で得られた化合物(293mg)、N-ホルミルサッカリン(328mg)、炭酸ナトリウム(165mg)、トリエチルシラン(215μL)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(66.2mg)、及び酢酸パラジウム(II)(23.2mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.59mL)中にて混合し、容器内の大気を窒素に置換し密封した。混合物をマイクロウェーブ照射下110℃にて2時間半撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチル:トルエン=1:1混合溶媒にて抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:2)にて精製し、7-ホルミル-2H-クロメン-3-カルボン酸エチル(50mg)を黄色固体として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(50mg)を用い、参考例54-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(28mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.94 - 3.12 (m, 3 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 6.80 - 6.92 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
参考例117-1
7-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボン酸エチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.64g)を用い、参考例52-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、7-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン(2.18g)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(2.18g)を用い、参考例102-2-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、7-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン(1.83g)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(1.83g)を用い、参考例116-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、7-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロクロメン-3-カルボン酸エチル(1.55g)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(1.55g)を用い、参考例53-1-(6)に記載の方法に準じて反応を行い、7-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルボン酸エチル(1.05g)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(120mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(92mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 2.79 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.95 - 3.09 (m, 3 H) 3.84 (td, J=6.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 251[M+H]+, 233[M-OH]+.
以下の参考例117-2は、対応する市販のブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾフラノンを用い、参考例117-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-16に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(8.2g)及び2-オキソ酢酸エチル(47%トルエン溶液、6.4mL)を用い、参考例29-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、4-[2,6-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸エチル(8.5g)を黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(3.0g)を用い、参考例28-1に記載の方法に準じて反応を行い、4-[2,6-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]-2,4-ジヒドロキシブタン酸エチル(1.61g)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(1.61g)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、4-(2,6-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシブタン酸エチル(382mg)を無色固体として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(340mg)を用い、参考例6-2に記載の方法に準じて反応を行い、5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(293mg)を無色固体として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(293mg)を用い、参考例53-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(364mg)を淡黄色油状物質として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(364mg)を用い、参考例102-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、5-エテニル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(167mg)を無色油状物質として得た。
(8)上記(7)で得られた化合物(167mg)を用い、参考例52-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、5-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(163mg)を無色固体として得た。
(9)上記(8)で得られた化合物(163mg)を用い、参考例102-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(136mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.15 - 2.26 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 2.74 - 2.93 (m, 2 H) 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 4.69 (dd, J=7.6, 3.5 Hz, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 1 H).
MS ESI posi: 259[M+Na]+, 219[M-OH]+.
参考例119-1
3-[5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル]オキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル
(2)上記(1)で得られた化合物(1.08g)を用い、参考例12-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物を含む混合物(1.36g)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 3.69 (s, 3 H) 4.33 (s, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 6.70 - 6.76 (m, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
以下の参考例119-2は、対応する市販のアルコール及び水酸化アリールを用い、参考例119-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、MSデータを表29-17に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(450mg)及びアリルボロン酸ピナコールエステル(394mg)を用い、参考例13-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2,2-ジメチル-3-(4-プロプ-2-エニルピリジン-2-イル)オキシプロパン酸メチル(358mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(358mg)を用い、参考例52-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル]オキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(263mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(100mg)を用い、参考例102-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(59mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (s, 6 H) 1.44 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.89 (td, J=6.4, 5.5 Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.76 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 254[M+H]+.
以下の参考例120-2~120-6は、対応する市販のアルコール及び水酸化アリールを用い、参考例120-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-18に示す。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 3.56 - 3.79 (m, 5 H) 4.30 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 6.67 - 6.78 (m, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 1 H).
MS ESI posi: 268[M+H]+.
以下の参考例121-2~121-6は、対応する参考例120-2~120-6の合成中間体を用い、参考例121-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表29-19に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(1.69g)、アリルトリブチルスズ(2.73mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.27g)、及び1,4-ジオキサン(15mL)をマイクロウェーブ反応試験官中にて混合し、容器を密閉した。この試験管を2本作製した。これらの混合物をそれぞれ、マイクロウェーブ照射下120℃にて30分撹拌し、室温まで冷却した後セライト濾過した。得られた濾液を合わせて減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=13:7~7:13)にて精製し、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-プロプ-2-エニルピリジン(2.45g)を褐色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(2.45g)を用い、参考例52-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル]プロパン-1,2-ジオールを含む混合物(1.56g)を得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(1.56g)を用い、参考例102-1-(4)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル]エタノール(968mg)を褐色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(968mg)を用い、参考例40-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、tert-ブチル-[2-[6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル]エトキシ]-ジメチルシラン(1.55g)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(1.55g)のテトラヒドロフラン(44mL)溶液へ、氷冷下にて2mоL/L塩酸(8.8mL)を加え、室温にて1時間、60℃にて8時間撹拌した。混合物を氷冷した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ここへ食塩を飽和するまで加えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、乾燥剤を濾別して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(18mL)に溶解し、氷冷下、ここへイミダゾール(900mg)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(1.0g)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレータにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=17:3~3:2) で精製し、5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピリジン-2-カルバルデヒド(891mg)を無色油状物質として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(891mg)、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(1.0mL)、塩化リチウム(28mg)、1-メチルイミダゾール(28μL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(11mL)をマイクロウェーブ反応容器中にて混合し、容器を密閉した。この混合物をマイクロウェーブ照射下100℃にて30分撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレータに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール(34mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(406mg)を加え、室温にて4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)にて精製し、3-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル(479mg)を無色油状物質として得た。
(8)上記(7)で得られた混合物(479mg)を用い、参考例42-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-3-メチルスルホニルオキシプロパン酸メチル(302mg)を無色油状物質として得た。
(9)上記(8)で得られた化合物(302mg)を用い、参考例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、3-[5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルを含む混合物(277mg)を得た。
(10)上記(9)で得られた混合物(277mg)を用い、参考例50-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(41mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 1 H).
MS ESI posi: 238[M+H]+.
実施例1-1
4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸
(2)上記(1)で得られた化合物(69mg)のテトラヒドロフラン(1.8mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.39mL)を加え、外温60℃にて2時間撹拌し、4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸を含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液へ、水(0.50mL)、メタノール(1.50mL)、及びトリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を分取HPLCにて精製し、標題化合物(18mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.31 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 3 H) 7.68 (br s, 1 H) 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.87 - 13.11 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]-.
以下の実施例1-2~1-10は、参考例20-2、40-1~2、44-1~2、46-1~3で得られた化合物、又は市販の化合物を用い、実施例1-1に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表30-1~表30-2に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(185mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法を室温にて実施し、4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジンカルボン酸を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(8mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.40 (s, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 8.08 - 8.17 (m, 1 H) 8.36 - 8.44 (m, 1 H) 8.68 - 8.77 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 297[M+H]+.
実施例1-41
4-[[6-(4-クロロ-1H-ピラゾル-3-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(145mg)を用い、実施例1-40-(2)に記載の方法に準じて合成し、4-[[6-[4-クロロ-1-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジンカルボン酸を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(5mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.42 (s, 2 H) 7.52 - 8.03 (m, 4 H) 8.07 - 8.19 (m, 1 H) 8.43 - 8.55 (m, 1 H) 8.66 - 8.76 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 331[M+H]+.
以下の実施例1-42は、市販の化合物を用いて、実施例1-1-(1)及び1-40-(2)に記載の方法に準じ、また1-1-(3)に記載の方法において、氷冷下反応を実施し合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表30-8に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(47mg)のエタノール(1.5mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(230μL)を加え、90℃で10時間撹拌し、2,2-ジメチル-7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘプタン酸を含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を氷冷し、メタノール(1.50mL)、トリフルオロ酢酸(0.25mL)、及び水(0.50mL)を加えて氷冷下0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を分取HPLCにて精製し、標題化合物(20mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.18 - 1.34 (m, 2 H) 1.34 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.63 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 318[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 316[M-H]-.
以下の実施例1-44~45は、参考例33-7及び34-4で得られた化合物を用いて、実施例1-43に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表30-9に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(67mg)のエタノール(1.50mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.31mL)を加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物にブタノール(2.00mL)を加え100℃で21時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮することで1-[6-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘキシル]-1-シクロペンタンカルボン酸を粗生成物として得た。
(3)上記(2)で得られた粗生成物のメタノール(1.50mL)溶液へ、氷冷下トリフルオロ酢酸(0.25mL)及び水(0.50mL)を加え、氷冷したまま1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を分取HPLCにて精製し、標題化合物(17mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.25 (m, 2 H) 1.27 - 1.43 (m, 6 H) 1.49 - 1.61 (m, 6 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.60 - 7.77 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 12.53 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 358[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 356[M-H]-.
実施例1-47
6-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(68mg)のメタノール(1mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.25mL)及び水(0.5mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離した後、減圧下濃縮し、6-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサン酸エチルを含む粗生成物を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(50mg)のメタノール(0.83mL)懸濁液へ、6mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.068mL)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液を分取HPLCで精製し、標題化合物(13mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 2 H) 1.51 - 1.64 (m, 2 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 2.13 - 2.30 (m, 2 H) 3.97 - 4.14 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 1 H) 7.60 - 7.75 (m, 1 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi:276[M+H]+.
以下の実施例1-48~1-56は、参考例20-1、59-1、73-1、74-1で得られた化合物、又は市販の化合物を用い、実施例1-47に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表30-10~30-11に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(100mg)のメタノール(2mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及び水(1mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離した後、減圧下濃縮し、2,2-ジメチル-3-[6-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサオキシ]プロパン酸メチルを含む粗生成物を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(87mg)のメタノール(2mL)溶液へ、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.26mL)を加え、加熱還流下にて8時間撹拌した。反応液を分取HPLCで精製し、標題化合物(23mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.25 - 1.58 (m, 6 H) 1.66 - 1.82 (m, 2 H) 3.29 - 3.47 (m, 4 H) 3.98 - 4.14 (m, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.23 - 8.32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 362[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 360[M-H]-.
以下の実施例1-58~1-60は、参考例33-1、49-3、及び75-1で得られた化合物を用い、実施例1-57に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表30-12に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(100mg)のエタノール(1mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.25mL)及び水(0.5mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離した後、減圧下濃縮し、2,2-ジメチル-8-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]オクタン酸エチルを含む粗生成物を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(94mg)のエタノール(1mL)溶液へ、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.14mL)を加え、室温で一晩、加熱還流下で3時間撹拌した。さらに3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.14mL)を加え、加熱還流下で6時間撹拌した。反応液を分取HPLCで精製し、得られた油状物質をジエチルエーテルで固化し、標題化合物(33mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.16 - 1.52 (m, 8 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 8.23 - 8.30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 330[M-H]-.
以下の実施例1-62及び1-63は、参考例32-1及び33-3で得られた化合物を用い、実施例1-61に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表30-13に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(107mg)を用い、実施例1-61-(2)に記載の方法に準じて合成し、2,2-ジエチル-6-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサン酸エチルを得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(83mg)のエタノール(1mL)溶液へ、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.27mL)を加え、70℃で6時間撹拌後、さらに3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.14mL)を加え、70℃で2時間、90℃で2時間、加熱還流下にて3時間撹拌した。さらにマイクロウェーブ反応装置を用い、130℃で15分、150℃で4時間撹拌した。反応液を分取HPLCで精製し、得られた油状物質をジエチルエーテルで固化し、標題化合物(21mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.19 - 1.37 (m, 2 H) 1.40 - 1.59 (m, 6 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.66 - 6.76 (m, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 330[M-H]-.
実施例1-65
2-メトキシ-5-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸
(2)上記(1)で得られた化合物(155mg)のメタノール(3.6mL)溶液へ、濃塩酸(0.03mL)を加え、室温で1.5時間撹拌し、2-メトキシ-5-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸メチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液へ、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.89mL)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、分取HPLCで精製した。得られた油状物質をアセトニトリルで固化し、標題化合物(68mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 6.66 - 6.80 (m, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 8.31 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]-.
以下の実施例1-66~1-70は、参考例38-4、53-1、60-1~2、又は81-1で得られた化合物を用い、実施例1-65に記載の方法に従い合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表30-14に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(41mg)を用い、実施例1-46-(3)に記載の方法に準じて合成し粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取HPLCにて精製し、実施例2-1-(2)-1(トランス体)(10mg)を高極性化合物として得た。また、実施例2-1-(2)-2(シス体)(10mg)を低極性化合物として得た。
(3)実施例2-1-(2)-1(10mg)のエタノール(1.1mL)溶液へ窒素雰囲気下でパラジウム炭素(110mg)を加えた後、水素雰囲気下として室温で20時間撹拌した。セライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(5.6mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.77 - 1.96 (m, 9 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 4.19 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.67 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
実施例2-2
cis-4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-アダマンタンカルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.68 - 1.82 (m, 6 H) 1.88 - 2.07 (m, 5 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
以下の実施例2-3及び2-4は、参考例36-1又は38-3で得られた化合物を用い、実施例2-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表31-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(106mg)のエタノール(1.1mL)溶液へ、窒素雰囲気下パラジウム炭素(110mg)を加えた後、水素雰囲気下として室温で20時間撹拌した。セライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮し(3-[2-[2-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]エチル]フェニル]プロパン酸を粗生成物として得た。
(3)上記(2)で得られた粗生成物を用い、実施例1-46-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(30mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.57 (m, 2 H) 2.84 - 3.00 (m, 2 H) 3.11 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.12 - 7.26 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H) 7.56 - 7.73 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 12.62 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]-.
実施例2-6
cis-3-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]シクロヘキシル]プロパン酸(ラセミ体)
(2)上記(1)で得られた化合物(103mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(17mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.76 (m, 1 H) 0.76 - 0.89 (m, 1 H) 0.89 - 1.05 (m, 1 H) 1.19 - 1.36 (m, 2 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.67 - 1.92 (m, 5 H) 2.23 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.88 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.59 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 328[M-H]-.
以下の実施例2-7は、参考例68-2で得られた化合物を用い、実施例2-6に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表31-2に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(272mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、4-[8-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]オクチル]-4-オキサンカルボン酸tert-ブチルを含む粗生成物(279mg)を褐色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(279mg)を4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(1.6mL)に溶解し、70℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、分取HPLCで精製し、標題化合物(143mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.54 (m, 14 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 3.23 - 3.37 (m, 2 H) 3.60 - 3.77 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.66 - 6.77 (m, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 402[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 400[M-H]-.
以下の実施例3-2~3-4は、参考例77-2~3又は80-4で得られた化合物を用い、実施例3-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表32-1に示す。
(2)参考例1-1で得られた化合物(70mg)及び上記(1)で得られた化合物(75mg)を用い、実施例1-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、4-[3-[2-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]エチル]フェニル]ブタン酸メチル(89mg)を薄黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(89mg)のメタノール(1.0mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.42mL)を加え、外温65℃にて5時間撹拌し、4-[3-[2-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]エチル]フェニル]ブタン酸を含む溶液を得た。
(4)上記(3)で得られた溶液を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(31mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.22 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 352[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 350[M-H]-.
以下の実施例4-2は、参考例41-3で得られた化合物を用い、実施例4-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表33-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(47mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、7-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル(41mg)を含む粗生成物を褐色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(41mg)のエタノール(0.1mL)溶液へ6mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.08mL)を加え、加熱還流下にて8時間撹拌した。反応液を分取HPLCで精製し、標題化合物(4mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.68 (m, 1 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 1 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 2.74 - 3.08 (m, 3 H) 3.97 - 4.16 (m, 2 H) 6.64 - 6.79 (m, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.77 (m, 3 H) 7.79 - 7.93 (m, 1 H) 8.27 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 350[M+H]+.
以下の実施例5-2は、参考例62-1で得られた化合物を用い、実施例5-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表34-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(39mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、4-[8-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]オクチル]-4-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを含む粗生成物(38mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(38mg)のクロロホルム(0.6mL)溶液へトリエチルアミン(18μL)及び無水酢酸(6.0μL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮し、1-アセチル-4-[8-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]オクチル]-4-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを含む粗生成物(42mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(42mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、1-アセチル-4-[8-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]オクチル]-4-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを含む粗生成物(30mg)として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(30mg)を用い、実施例3-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(20mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.53 (m, 14 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 5 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 2.94 - 3.15 (m, 1 H) 3.54 - 3.73 (m, 1 H) 3.98 - 4.15 (m, 3 H) 6.68 - 6.76 (m, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 1 H) 7.59 - 7.76 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 441[M-H]-.
実施例7-1
4,4-ジメチル-6-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(295mg)のアセトン:水(25:6、3.1mL)溶液へ、室温にて2,6-ジメチルピリジン(200μL)、4-メチルモルホリンN-オキシド(213mg)、及び4%四酸化オスミウム水溶液(1.1mL)を順次加え、同温にて一晩撹拌した。続いてヨードベンゼンジアセタート(450mg)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液へチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した後、クロロホルムにて抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:3)にて精製し、2,2-ジメチル-4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ブタナル(178mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(178mg)のテトラヒドロフラン(2.6mL)溶液へ、ベンジル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(255mg)を加え、室温で3時間、50℃で2時間、及び加熱還流下にて13時間撹拌した。氷冷下にて反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=13:7~7:13)にて精製し、(E)-4,4-ジメチル-6-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]-2-ヘキセン酸(フェニルメチル)(195mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(195mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、4,4-ジメチル-6-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサン酸を含む粗生成物(170mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(170mg)の4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(1.6mL)を室温にて5時間撹拌した。氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、反応液を減圧下濃縮した。分取HPLCで精製し、標題化合物(28mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 1.45 - 1.59 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 4.11 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 6.68 - 6.78 (m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 8.22 - 8.30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 304[M+H]+.
実施例8-1
cis-4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(32.6mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、反応混合物を分取HPLCにて精製し、高極性化合物として標題化合物(3.25mg)を無色固体として得た。また、このとき低極性化合物として実施例8-2(8.28mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 - 2.05 (m, 4 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.12 - 7.42 (m, 4 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 - 7.77 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]+.
実施例8-2
trans-4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロヘキサンカルボン酸
MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 376[M-H]-.
以下の実施例8-3~8-6は、参考例27-1、52-1、54-1、又は57-1で得られた化合物を用い、実施例8-1に記載の方法に従い合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表35-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(77mg)を用い、実施例1-61-(2)に記載の方法に準じて合成し、trans-3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチル(43mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(43mg)のエタノール(1.3mL)懸濁液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(290μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。この反応液を分取HPLCにより精製し、得られた粗生成物をジエチルエーテルより固化させ、標題化合物(11mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 2.73 (m, 9 H) 3.31 - 3.45 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 6.70 - 6.74 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 8.24 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 300[M-H]-.
以下の実施例9-2~9-3は、参考例38-1~2で得られた化合物を用い、実施例9-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表36-1に示す。
(2)上記(1)で得られた混合物(340mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液へ2mol/L塩酸(5.0mL)を加え、室温で1時間、外温75℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣(140.0mg)のメタノール(1.7mL)溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.7mL)を加え、室温で14時間撹拌した。10%硫酸水素カリウム水溶液により中和した後、生じた固体を濾取して水で洗浄した。得られた固体をエタノール(3.0mL)に懸濁して撹拌した後濾取し、エタノールで洗浄した。加熱乾燥を行うことで、標題化合物(110mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.96 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.62 - 7.76 (m, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.38 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 13.06 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 376[M+H]+.
MS ESI nega: 374[M-H]-.
実施例10-1
5-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ペンタン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(87.9mg)のテトラヒドロフラン:水(2:1、1.5mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(2.00mL)を加え、室温にて終夜、外温60℃にて5.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLC-MSにて精製し、標題化合物(16.9mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.82 (m, 4 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.59 - 7.78 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 262[M+H]+.
実施例10-2
2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェノキシ]酢酸
(2)上記(1)で得られた化合物(285mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、2mol/L塩酸(5.0mL)を加え、室温で1時間、外温70℃にて4時間撹拌した。反応液を冷却後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpHを5~6に調整した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を分取HPLCにて精製した。得られた粗生成物にエタノール:ジエチルエーテル(1:1)混合液を加えて析出した固体を濾取した。減圧乾燥し標題化合物(32.7mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.68 (s, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 13.01 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]-.
実施例11-1
2,3-ジフルオロ-5-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]フェノール
(2)上記(1)で得られた化合物(15.3mg)を2mol/L塩化水素-メタノール溶液(2mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLC-MSにて精製し、標題化合物(3.57mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.59 - 2.72 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 2 H) 6.57 - 6.79 (m, 3 H) 7.39 - 7.58 (m, 1 H) 7.68 - 7.96 (m, 2 H) 8.24 - 8.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
以下の実施例11-2~11-3は、参考例25-1又は69-1で得られた化合物を用い、実施例11-1に記載の方法に従い合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表37-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(40mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(12mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.64 (m, 2 H) 1.68 - 1.90 (m, 4 H) 2.88 - 3.11 (m, 2 H) 3.92 - 4.20 (m, 2 H) 6.59 - 6.85 (m, 3 H) 7.31 - 8.03 (m, 3 H) 8.14 - 8.36 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 311[M+H]+.
実施例12-1
2-メチル-5-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェノール
(2)上記(1)で得られた化合物(130mg)のメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)の懸濁液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で30分撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えpHを7とし、水で薄めた後にクロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別、濾液を減圧下濃縮し、2-メチル-5-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェノールを含む混合物(111mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(22mg)のメタノール(1mL)溶液へ2mol/L塩酸(0.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。LC-MSにて反応の終了を確認した後、トリエチルアミン(140μL)を加えpHを8とした。この混合物を分取HPLCで精製し、標題化合物(15mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 5.09 (s, 2 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.76 - 6.80 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.91 (m, 3 H) 8.31 (s, 1 H) 9.30 - 9.42 (m, 1 H) 12.78 - 13.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 282[M+H]+.
以下の実施例12-2~13-3は、参考例23-2~3で得られた化合物を用い、実施例12-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表38-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(110mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、5-[(3-フェニルメトキシフェニル)メトキシ]-2-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジンを含む混合物を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物のエタノール(3mL)溶液へ、水酸化パラジウム炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製した後、得られた粗生成物をクロロホルム:ヘキサン混合液から再結晶し、標題化合物(15mg)を無色粉末として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 268[M+H]+.
以下の実施例13-2~13-3は、参考例24-1~2で得られた化合物を用い、実施例13-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造及びMSデータを表39-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(250mg)のエタノール(6.6mL)及び水(1.3mL)溶液へオキソン(登録商標)(1.5g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1~9:1)にて精製し、3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)スルホニル安息香酸(234mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(232mg)のテトラヒドロフラン(8.1mL)溶液へ、氷冷下にてボラン-テトラヒドロフラン錯体(0.9mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.0mL)を滴下し、室温で一晩撹拌した。さらに氷冷下にてボラン-テトラヒドロフラン錯体(0.9mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.0mL)を滴下し、室温で5時間撹拌した。氷冷下にて水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1~91:9)にて精製し、3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニルプロパン酸エチル(203mg)を無色油状物質として得た。
(4)参考例1-1で得られた化合物(65mg)及び上記(3)で得られた化合物(108mg)を用い、実施例8-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、3-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]スルホニルプロパン酸エチルを含む粗生成物(207mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(207mg)を用い、実施例1-61-(2)に記載の方法に準じて合成し、3-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]スルホニルプロパン酸エチル(105mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(105mg)を用い、実施例1-47-(3)に記載の方法に準じて合成し、3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]ベンゼンスルフィン酸(55mg)を無色粉末として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(25mg)のエタノール(0.2mL)及び水(0.2mL)溶液へ、室温にてアクリル酸(20μL)を加え、同温にて一晩撹拌した。反応液を分取用HPLCで精製し、標題化合物(4mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.53 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 6.71 - 6.77 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 - 7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.93 (m, 3 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 8.33 - 8.44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 388[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 386[M-H]-.
実施例15-1
2-メチル-2-[7-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘプトキシ]プロパン酸
(2)水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、15mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)懸濁液へ氷冷下にて2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.05mL)を加え、氷浴をはずして30分撹拌した。ここへ上記(1)で得られた化合物(116mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.3mL)溶液を加え、90℃で2時間撹拌した。氷冷下にて水を加えてn-ヘキサン:酢酸エチル混合液で抽出し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)にて精製し、2-メチル-2-[7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘプトキシ]プロパン酸エチルを含む粗生成物(39mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(39mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-メチル-2-[7-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘプトキシ]プロパン酸エチルを含む粗生成物(37mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(37mg)を用い、実施例1-43-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(21mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.56 (m, 14 H) 1.66 - 1.80 (m, 2 H) 3.24 - 3.45 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 362[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 360[M-H]-.
実施例15-2
1-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-4-ピラゾールカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(400mg)のアセトン(5.5mL)溶液に炭酸カリウム(1.5g)及び1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(153mg)を加えて外温60℃で6.5時間、さらに室温で12時間撹拌した。反応液をアセトンで薄めた後、セライト(登録商標)を用いて濾過し無機塩を除去した。濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)により精製し、1-[3-[[6-[2-(2--オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-4-ピラゾールカルボン酸エチル(420mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(130mg)のエタノール(3mL)溶液へ2mol/L塩酸(0.3mL)を加えて室温で30分撹拌することで、1-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ}プロピル]-4-ピラゾールカルボン酸エチルを含む溶液を得た。
(4)上記(3)で得られた溶液を用い、実施例1-43-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(67mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.26 (s, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.45 - 7.62 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.92 - 13.14 (m, 1 H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
以下の実施例15-3は、市販の化合物を用い、実施例15-2に記載の方法に従い合成した。その化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表40-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(100mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液へ、氷冷下、炭酸セシウム(130mg)及び2-ブロモ酢酸tert-ブチル(62mg)をゆっくりと加えた後、室温で18時間撹拌した。混合物を水で薄めて酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製し、2-[5-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-インダゾリル]酢酸tert-ブチル(90mg)を薄黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(90mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-[5-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-インダゾリル]酢酸tert-ブチルを含む溶液を得た。
(4)上記(3)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(20mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.26 (s, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.45 - 7.62 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.92 - 13.14 (m, 1 H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
実施例17-1
2,2-ジメチル-3-オキソ-3-[7-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]プロパン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(341mg)及び無水トリフルオロ酢酸(460μL)を用い、実施例6-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2,2,2-トリフルオロ-1-[7-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノン(118mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)参考例1-1で得られた化合物(88.5mg)及び上記(2)で得られた化合物(118mg)を用い、実施例8-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、2,2,2-トリフルオロ-1-[7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]エタノン(158mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(158mg)のメタノール(2.98mL)溶液へ、炭酸カリウム(82.3mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにより水層と分離し、減圧下濃縮し、7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを含む混合物(126mg)を得た。
(5)ジメチルマロニルジクロリド(91.2μL)のクロロホルム(460μL)溶液へ、氷冷下、上記(4)で得られた混合物(61.0mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(240μL)のクロロホルム(920μL)溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。この混合物に10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、室温にて3.5時間激しく撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターを用いて水層と分離した後、減圧下濃縮し、2,2-ジメチル-3-[7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-3-オキソプロパン酸を含む混合物を得た。
(6)上記(5)で得られた混合物のテトラヒドロフラン(1.00mL)溶液へ、水(500μL)及び酢酸(2.00mL)を加え、室温にて2日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLCにより精製し、得られた粗生成物をアセトニトリルより固化させ、標題化合物(14.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 6 H) 2.60 - 2.94 (m, 2 H) 3.37 - 3.87 (m, 2 H) 4.21 - 4.71 (m, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 6.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.13 - 7.37 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.98 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 419[M-H]-.
実施例18-1
6-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-2-ピリジンカルボン酸
(2)参考例1-1で得られた化合物(100mg)及び上記(1)で得られた混合物のアセトン(5mL)溶液に対し、炭酸カリウム(113mg)を加えて室温で15時間撹拌した。混合物をアセトンで薄め、セライト(登録商標)を用いて濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、6-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(185mg)を無色アモルファスとして得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(185mg)を用い、実施例15-2-(3)に記載の方法に準じて合成し、6-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(111mg)を無色アモルファスとして得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(110mg)を用い、実施例12-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(40mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.33 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H) 8.05 - 8.12 (m, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 8.23 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.30 - 8.36 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.41 - 13.63 (m, 1 H).
MS ESI posi: 373[M+H]+.
MS ESI nega: 371[M-H]-.
以下の実施例18-2~18-5は、参考例19-3、48-2、又は48-5~6で得られた化合物を用い、実施例18-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表41-1に示す。
(2)上記(1)で得られた混合物(348mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に参考例1-1で得られた化合物(200mg)及び炭酸セシウム(531mg)を加えて80℃で6時間撹拌した。反応液を冷却後、セライト(登録商標)で濾過し不溶物を除去した。濾液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製した。減圧乾燥しN-[6-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘキシル]メタンスルホンアミド(118mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(118mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(72mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.54 (m, 6 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 1 H) 7.71 - 7.93 (m, 2 H) 8.27 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 339[M+H]+.
実施例20-1
2-メチルスルホニル-4-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェノール
(2)参考例1-1で得られた化合物(75.6mg)及び上記(1)で得られた混合物のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に炭酸カリウム(85.1mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=1:4)により精製後、減圧下乾燥することにより、5-[[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-メチルスルホニルフェニル]メトキシ]-2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]ピリジン(148mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(164mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、5-[[4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-3-メチルスルホニルフェニル]メトキシ]-2-(1-H-ピラゾル-5-イル)ピリジン(58.4mg)を無色粉末として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(58.4mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(7.52mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.25 (s, 3 H) 5.14 - 5.22 (m, 2 H) 6.71 - 6.75 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.47 - 7.89 (m, 5 H) 8.31 - 8.37 (m, 1 H) 10.75 - 11.56 (m, 1 H) 12.79 - 13.52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
以下の実施例20-2は、参考例55-1で得られた化合物を用い、実施例20-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表42-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(94mg)のメタノール(1.0mL)及びテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.30mL)を加え、外温60℃にて2時間撹拌し、2-[4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]酢酸を含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(13mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.58 (s, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.52 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.74 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
以下の実施例21-2は、市販の化合物を用い、実施例21-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表43-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(552mg)のエタノール(6mL)溶液に水(3mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて室温で20時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターに通し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製し、(E)-3-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-2-プロペン酸エチル(423mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(423mg)のテトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えて室温で20時間撹拌した。反応溶液に1mol/L硫酸水素カリウム水溶液及び水を加えて撹拌後、析出した固体を濾取し、標題化合物(323mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.24 (s, 2 H) 6.56 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.72 - 6.74 (m, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.61 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.36 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 322[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 320[M-H]-.
以下の実施例22-2~4は、参考例11-1、43-1で得られた化合物、又は市販の化合物を用い、実施例22-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表44-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(65mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-5-ピリミジンカルボン酸メチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(26mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.36 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.51 - 7.77 (m, 4 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.16 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 13.16 - 14.01 (m, 1 H).
MS ESI posi: 374[M+H]+.
MS ESI nega: 372[M-H]-.
以下の実施例22-6~12は、参考例13-2~3、又は17-2~6で得られた化合物を用い、実施例22-5に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表44-2~表44-3に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(502mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-メチル-2-[[4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジニル]オキシ]プロパン酸エチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(315mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 6 H) 5.24 (s, 2 H) 6.71 - 6.76 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 8.06 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 355[M+H]+.
MS ESI nega: 353[M-H]-.
以下の実施例22-14~16は、参考例11-2~3、又は14-2で得られた化合物を用い、実施例22-13に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表44-4に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(79.8mg)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-メトキシ-4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸メチル塩酸塩を含む混合物(55.8mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(55.8mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(44.2mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 6.83 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 - 7.79 (m, 3 H) 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]-.
以下の実施例22-18は、市販の化合物を用い、実施例22-17に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表44-5に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(149mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[2-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]エトキシ]フェニル]酢酸メチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(50.2mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.52 (s, 2 H) 4.27 - 4.52 (m, 4 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.82 - 6.93 (m, 3 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.78 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 340[M+H]+.
実施例22-20
7-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘプタン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(84mg)を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、7-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘプタン酸エチルを含む粗生成物(54mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(54mg)を用い、実施例1-47-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(18mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.61 (m, 6 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 2.20 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.63 - 6.76 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 1 H) 8.23 - 8.33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 290[M+H]+.
実施例23-1
N-メチル-3-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]ベンゼンスルホンアミド
(2)上記(1)で得られたN-メチル-3-[[[6-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-3-イル]オキシ]メチル]ベンゼン-1-スルホンアミド(45.0mg)を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物を無色粉末(25.4mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 - 8.12 (m, 7 H) 8.38 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 12.86 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 345[M+H]+.
実施例23-2
N-メチル-3-[[メチル-[3-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]スルホニルアミノ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 2.66 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 3.98 - 4.19 (m, 2 H) 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.24 - 5.31 (m, 2 H) 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.33 (br s, 1 H) 7.47 - 7.83 (m, 9 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 528[M+H]+.
以下の実施例23-3~23-6は、市販の化合物を用い、実施例23-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造及びMSデータを表45-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(85.9mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(989μL)溶液へ、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、8.70mg)を加え、室温にて5分撹拌した。この混合物へヨウ化メチル(12.3μL)を加え、さらに5時間撹拌した。10%塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターを用いて水層と分離した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、2-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸メチルを含む混合物(67.1mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(67.1mg)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸メチルを含む混合物(54.4mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(54.4mg)を用い、実施例16-1-(4)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸(31.4mg)を無色アモルファスとして得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(31.4mg)のアセトン(1.09mL)溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(109μL)を加え、室温にて10分撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁し、1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、析出物を濾取することで標題化合物(22.6mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 3.61 - 3.73 (m, 1 H) 5.08 - 5.33 (m, 2 H) 6.71 - 6.88 (m, 1 H) 7.28 - 7.63 (m, 5 H) 7.69 - 7.90 (m, 2 H) 8.20 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 324[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 322[M-H]-.
実施例24-2
2-メチル-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸ナトリウム
(2)上記(1)で得られた化合物(46.1mg)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-メチル-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸メチルを含む混合物(38.2mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(38.2mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-メチル-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸を含む混合物(38.8mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(38.8mg)を用い、実施例24-1-(5)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(25.6mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 1.48 (s, 6 H) 5.15 - 5.29 (m, 2 H) 6.75 - 6.85 (m, 1 H) 7.29 - 7.62 (m, 5 H) 7.71 - 7.89 (m, 2 H) 8.22 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]-.
以下の実施例24-3は、実施例22-19-(1)で得られた化合物及び市販の化合物を用い、実施例24-2に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表46-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(92.2mg)、メチルトリフルオロボーレートカリウム(56.2mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(15.1mg)、及び炭酸カリウム(191mg)を耐圧管中にて混合し、N,N-ジメチルホルムアミド(1.84mL)を加えた。管を封じ、外温100℃にて終夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を濾別した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:7)にて精製し、2-メチル-4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸メチル(37.3mg)を無色ガム状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(37.3g)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-メチル-4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]安息香酸メチルを含む混合物を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(18.5mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 - 7.76 (m, 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H) 8.36 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.92 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 308[M-H]-.
実施例26-1
trans-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロプロパンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(293mg)のメタノール(4mL)溶液に、水(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えて室温で20時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターに通し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(106mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.42 (m, 1 H) 1.68 - 1.72 (m, 1 H) 1.95 - 1.98 (m, 1 H) 2.61 - 2.64 (m, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 6.72 - 6.73 (m, 1 H) 7.06 - 7.08 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 3 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 8.36 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 334[M-H]-.
実施例26-2
trans-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロプロパンカルボン酸(光学活性体)
(2)上記(1)で得られた化合物(244mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロプロパンカルボン酸エチル(107mg)を淡褐色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物を、キラルカラムを備えた分取HPLCにて精製し、保持時間の短い成分として実施例26-2-(3)-1(29mg)を得た。また、保持時間の長い成分として実施例26-2-(3)-2(30mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた、実施例26-2-(3)-1(29mg)を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(22mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.48 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.70 - 6.74 (m, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 334[M-H]-.
[α]D 25 = -121 (c = 0.112, MeOH)
実施例26-3
trans-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロプロパンカルボン酸(光学活性体、実施例26-2の鏡像体)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.48 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.70 - 6.74 (m, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]+.
[α]D 25 = +101 (c = 0.115, MeOH)
実施例27-1
2-[3-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-2-プロパノール
(2)上記(1)で得られた化合物(87.6mg)を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(48.8mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 (s, 6 H) 1.71 - 1.90 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 6.59 - 6.73 (m, 1 H) 7.25 - 7.53 (m, 4 H) 7.54 - 7.72 (m, 3 H) 8.37 (dd, J=3.0, 0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
以下の実施例27-2~27-5は、参考例6-1又は8-1で得られた化合物及び市販のケトンを用いて、実施例27-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表47-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(105mg)を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、3-ヒドロキシ-3-[3-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-シクロブタンカルボン酸エチル(69.0mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(69.0mg)を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(37.6mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 - 2.54 (m, 2 H) 2.58 - 2.65 (m, 2 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.59 - 5.96 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.77 - 7.95 (m, 1 H) 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 11.77 - 13.39 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 366[M+H]+.
以下の実施例28-2は、参考例8-1で得られた化合物を用いて、実施例28-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表48-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(93mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、6-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-2-ピリジンカルボン酸エチル(56mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(56mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、6-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-2-ピリジンカルボン酸エチルを含む溶液を得た。
(4)上記(3)で得られた溶液を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(27mg)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 - 2.25 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 4.10 - 4.20 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.80 - 7.94 (m, 3 H) 8.24 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 325[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 323[M-H]-.
実施例29-2
2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-4-ピリジンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(115mg)を用い、実施例13-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-4-ピリジンカルボン酸メチルを含む混合物を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-4-ピリジンカルボン酸メチル(40mg)を黄色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(37mg)を用い、実施例12-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(20mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 3.00 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.57 - 7.89 (m, 4 H) 8.26 (s, 1 H) 8.62 - 8.70 (m, 1 H).
MS ESI posi: 325[M+H]+.
MS ESI nega: 323[M-H]-.
以下の実施例29-3~29-5は、参考例6-5で得られた化合物及び市販の化合物を用い、実施例29-2に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表49-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(37.8mg)のメタノール(3.00mL)溶液へ、パラジウム炭素-エチレンジアミン複合体(15mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。原料の残存が確認されたため、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ濃縮した。残渣をメタノール(3.00mL)に溶解し、パラジウム炭素-エチレンジアミン複合体(15mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。触媒を濾別し酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ濃縮することで、4-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]ブタン酸メチルを含む混合物(28.4mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(28.4mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]ブタン酸メチルを含む溶液を得た。
(4)上記(3)で得られた溶液を用い、実施例16-1-(4)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(13.5mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.22 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 7.62 - 7.78 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
以下の実施例30-2は、参考例8-2で得られた化合物及び市販の化合物を用い、実施例30-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表50-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(56.0mg)を用い、実施例30-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、3-[3-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]フェニル]プロパン酸エチルを含む混合物(55.4mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(55.4mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、3-[3-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]フェニル]プロパン酸エチルを含む溶液を得た。
(4)上記(3)で得られた溶液を用い、実施例16-1-(4)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(23.7mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.67 - 2.83 (m, 4 H) 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 3 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.59 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 352[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 350[M-H]-.
以下の実施例30-4~5は、参考例6-2又は6-3で得られた化合物及び市販の化合物を用い、実施例30-3に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表50-2に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.32 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 - 8.00 (m, 10 H) 8.21 (s, 1 H) 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 372[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 370[M-H]-.
以下の実施例31-2は、市販の化合物を用い、実施例31-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表51-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(80mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、5-[3-[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル ]フェニル]-2-ピリジンカルボン酸メチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(15mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 5.35 (s, 2 H) 6.77 - 6.86 (m, 1 H) 7.56 - 7.96 (m, 7 H) 8.22 - 8.32 (m, 2 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 8.92 - 8.99 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
以下の実施例31-4は、市販の化合物を用い、実施例31-3に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表51-2に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(52.4mg)を用い、実施例16-1-(4)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(6.1mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.82 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 4 H) 7.41 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.66 - 7.68 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]-.
以下の実施例32-2は、市販の化合物を用い、実施例32-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表52-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(112mg)のエタノール(1mL)溶液に4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(3mL)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル(約5mL)で希釈して、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体物質を水に溶かし、飽和水酸化ナトリウム水溶液で塩基性としたのち、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターを用いて水層を除去した後、減圧下濃縮し、4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-4-ピペリジンカルボン酸エチルを含む混合物(75mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(75mg)のクロロホルム(0.9mL)溶液に氷冷下無水酢酸(20mg)を加えて室温で2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌したのち、クロロホルムで3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターを用いて水層を除去した後、減圧下濃縮し、1-アセチル-4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-4-ピペリジンカルボン酸エチルを含む混合物(95mg)を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(95mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(28mg)を薄黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.89 (m, 2 H) 2.00 (s, 3 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 3.13 - 3.27 (m, 1 H) 3.66 - 3.81 (m, 1 H) 4.11 - 4.26 (m, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.39 (s, 3 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.91 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 421[M+H]+.
実施例33-2
4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-4-オキサンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(64.1mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-4-オキサンカルボン酸メチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(23.6mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.93 (m, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.77 - 3.93 (m, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.30 -7.76 (m, 6 H) 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
実施例34-1
1-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-4-ピペリジンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(52mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、1-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-4-ピペリジンカルボン酸エチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得た溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(27mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.82 - 6.93 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 379[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 377[M-H]-.
以下の実施例34-2は、市販の化合物を用い、実施例34-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表53-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(230mg)を用い、実施例15-2-(3)に記載の方法に準じて合成し、1-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-4-ピラゾールカルボン酸エチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(40mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.31 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.61 - 7.76 (m, 1 H) 7.80 - 7.96 (m, 2 H) 8.08 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 12.66 - 13.07 (m, 1 H).
MS ESI posi: 362[M+H]+.
MS ESI nega: 360[M-H]-.
実施例35-1
2-[4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-1-トリアゾリル]酢酸
(2)上記(1)で得られた混合物(230mg)を用い、実施例15-2-(3)に記載の方法に準じて合成し、2-[4-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]プロピル]-1-トリアゾリル]酢酸エチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(47mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 -2.19 (m, 2 H) 2.82 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.95 - 13.36 (m, 1 H).
MS ESI posi: 329[M+H]+.
MS ESI nega: 327[M-H]-.
以下の実施例35-2~35-3は、参考例6-7で得られた化合物及び参考例84-1で得られた化合物又は市販の化合物を用い、実施例35-1に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表54-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(59.0mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(9.8mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.51 (m, 6 H) 3.33 (s, 2 H) 3.62 (br s, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.85 - 7.97 (m, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 388[M+H]+.
実施例37-1
2,2-ジメチル-5-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]スルホニルペンタン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(175mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、2,2-ジメチル-5-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]スルホニル-1-シクロペンタノンを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(88mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.41 - 1.59 (m, 4 H) 3.20 - 3.38 (m, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.60 - 8.07 (m, 7 H) 8.41 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 444[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 442[M-H]-.
実施例38-1
3-[3-[[5-フルオロ-6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(549mg)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に1-(2-オキサニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(678mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(133mg)、及び2mol/L炭酸セシウム水溶液(2.4mL)を加えて、100℃加熱下5時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)にて精製し、3-[3-[[5-フルオロ-6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸エチル(693mg)を橙色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(693mg)のエタノール(12mL)溶液に水(6mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)を加えて50℃で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製し、3-[3-[[5-フルオロ-6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸エチル(379mg)を薄紫色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(379mg)のテトラヒドロフラン:メタノール(1:1、6mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加えて室温で20時間撹拌した。反応溶液に1mol/L硫酸水素カリウム水溶液及び水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物(300mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.68 - 6.70 (m, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.58 - 7.74 (m, 2 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 340[M-H]-.
実施例38-2
2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-4-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
(2)上記(1)で得られた化合物(108mg)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-4-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]酢酸メチル(50mg)を薄茶色の固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(49mg)を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(22mg)を薄赤色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.56 (s, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 7.18 - 7.38 (m, 4 H) 7.45 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.92 - 8.20 (m, 2 H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 308[M-H]-.
実施例38-3
1-[[6-(4-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-4-ビシクロ[2.2.2]オクタンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(63mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、1-[[6-[4-メチル-2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-4-ビシクロ[2.2.2]オクタンカルボン酸を含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(14mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.61 (m, 6 H) 1.65 - 1.80 (m, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.44 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
実施例39-1
2-[3-[[6-(5-イソチアゾリル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
(2)上記(1)で得られた化合物(29.6mg)を用い、実施例12-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(8.64mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.59 (s, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.63 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 12.40 (br s , 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 327[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 325[M-H]-.
以下の実施例39-2は、参考例86-1で得られた化合物を用い、実施例39-1に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表55-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(11.4mg)を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(3.45mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.52 (s, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.45 - 8.47 (m, 1 H) 12.02 - 12.77 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 311[M+H]+.
以下の実施例40-2は、市販の化合物を用い、実施例40-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表56-1に示す。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 0.90 - 0.99 (m, 2 H) 1.68 - 1.76 (m, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 2.89 - 3.20 (m, 2 H) 3.77 - 4.17 (m, 3 H) 6.70 (s, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 - 7.92 (m, 3 H) 8.19 - 8.25 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 442[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 440[M-H]-.
以下の実施例41-2~41-6は、市販のカルボン酸を用い、実施例41-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、MSデータを表57-1に示す。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 5.27 (s, 2 H) 6.71 - 6.75 (m, 1 H) 7.46 - 7.98 (m, 6 H) 8.33 - 8.40 (m, 1 H) 8.43 - 8.52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 309[M+H]+.
以下の実施例42-2~42-24は、実施例22-1~4、24-1~2、28-1、又は38-1で得られた化合物及び市販のアミンを用い、実施例42-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表58-1~58-4に示す。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 - 2.45 (m, 2 H) 2.78 - 2.83 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 5.26 - 5.40 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.44 - 7.61 (m, 1 H) 7.67 - 7.97 (m, 2 H) 8.30 - 8.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 381[M+H]+.
以下の実施例43-2~43-16は、実施例22-4又は26-1で得られた化合物及び参考例87-1、88-1で得られた化合物、又は市販のアミンを用いて、実施例43-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表59-1~表59-3に示す。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 - 3.38 (m, 3 H) 5.29 (s, 2 H) 6.72 - 6.74 (m, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.36 - 8.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 371[M-H]-.
以下の実施例44-2~44-6は、実施例22-2~4で得られた化合物及び市販のスルホンアミドを用いて、実施例44-1に記載の方法に準じて合成した。化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表60-1に示す。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 5.37 (s, 2 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.62 - 8.68 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
実施例45-1
3-[[オキソ-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]メチル]アミノ]プロパン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(69.0mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、3-[[オキソ-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]メチル]アミノ]プロパン酸エチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(35.0mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 - 2.57 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.60 - 7.74 (m, 2 H) 7.78 - 7.90 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.55 - 8.63 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 367[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 365[M-H]-.
以下の実施例45-2~45-47は、参考例10-1~3又は実施例1-40-(2)で得られた化合物及び市販の化合物を用い、実施例45-1に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表61-1~表61-8に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(100mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2,2-ジメチル-4-[4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-ピペリジニル]-4-オキソブタン酸を含む混合物を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(35mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.20 (m, 6 H) 2.23 (s, 6 H) 2.65 - 2.71 (m, 1 H) 2.72 - 3.13 (m, 2 H) 3.75 - 4.58 (m, 4 H) 6.68 - 6.77 (m, 1 H) 7.41 - 8.30 (m, 5 H).
MS ESI posi: 387[M+H]+.
以下の実施例46-2~46-5は、参考例4-2で得られた化合物及び参考例63-1で得られた化合物又は市販の化合物を用い、実施例46-1に記載の方法に従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表62-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(120mg)のメタノール(1.5mL)溶液へ、氷冷下トリフルオロ酢酸(0.25mL)及び水(0.50mL)を加え、同温にて0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、1-[4-オキソ-4-[4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-ピペリジニル]ブチル]-1-シクロペンタンカルボン酸tert-ブチルを粗生成物として得た。
(3)上記(2)で得られた粗生成物の1,4-ジオキサン(2.1mL)溶液に4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(1.0mL)を加えて室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、分取HPLCを用いて精製することで標題化合物(32mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 5 H) 1.50 - 1.60 (m, 6 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 3 H) 2.23 - 2.30 (m, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.95 (d, J=6.5 Hz, 2 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.61 - 7.75 (m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 441[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 439[M-H]-.
実施例48-1
4-オキソ-4-[4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-ピペリジニル]ブタン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(70mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、4-[4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-ピペリジニル]-4-オキソブタン酸の粗生成物を得た。
(3)上記(2)で得られた粗生成物を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(20mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 1 H) 2.29 - 2.46 (m, 2 H) 2.53 - 2.68 (m, 3 H) 2.94 - 3.12 (m, 1 H) 3.88 - 4.03 (m, 3 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.62 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+H]+.
実施例49-1
3-[[オキソ-[4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジニル]メチル]アミノ]プロパン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(10mg)のメタノール(0.80mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL)を加え、外温65℃にて2時間撹拌し、3-[[[4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジニル]-オキソメチル]アミノ]プロパン酸を含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用いて、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(5mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.59 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 5.41 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.64 - 7.77 (m, 2 H) 7.83 - 7.92 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.81 - 8.90 (m, 1 H) 12.87 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 368[M+H]+.
実施例50-1
1-[[1-オキソ-7-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ヘプチル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(300mg)のクロロホルム(3.1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えて室温で2時間撹拌した。氷冷下飽和炭酸カリウム水溶液(10mL)を加えてpHを9.5に調整することで反応を停止した。酢酸エチル(5mL)で3回抽出し、得られた有機層をまとめてフェーズセパレーターを通し、減圧濃縮することで1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸(フェニルメチル)(262mg)を無色油状物質として得た。
(3)実施例22-20-(1)で得られた化合物(254mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘプタン酸(200mg)を無色粉末として得た。
(4)上記(2)で得られた化合物(93mg)及び上記(3)で得られた化合物(150mg)を用い、実施例48-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、1-[[7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]-1-オキソヘプチル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボン酸(フェニルメチル)(200mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(100mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、1-[[7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]-1-オキソヘプチル]アミノ]-1-シクロペンタンカルボン酸を粗生成物として得た。
(6)上記(5)で得られた粗生成物を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(23mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 2 H) 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.47 - 1.55 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.68 - 1.77 (m, 3 H) 1.78 - 1.89 (m, 3 H) 1.96 - 2.03 (m, 2 H) 2.04 - 2.08 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 401[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 399[M-H]-.
実施例51-1
4-ヒドロキシ-4-[3-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸メチル
(2)上記(1)で得られた混合物を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(2.5mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.74 - 1.78 (m, 2 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 3.23 - 3.41 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 - 4.22 (m, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 6.77 (br s, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 4 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H) 8.34 - 8.41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 409[M+H]+.
以下の実施例51-2は、市販の化合物を用い、実施例51-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表63-1に示す。
(2)上記(1)で得られた混合物を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(4.5mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 6.72 (br s, 1 H) 7.31 - 7.48 (m, 4 H) 7.56 - 7.74 (m, 3 H) 8.30 - 8.42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 393[M+H]+.
以下の実施例52-2は、参考例9-2で得られた化合物を用い、実施例52-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表64-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(258mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(225mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.33 (s, 2 H) 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.42 (br s, 1 H) 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H) 7.85 - 7.89 (m, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 2 H) 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 295[M+H]+.
以下の実施例53-2は、実施例1-41-(2)で得られた化合物を用い、実施例53-1に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表65-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(220mg)及びメタンスルホンアミド(117mg)を用い、実施例44-1に記載の方法に準じて合成し、N-メチルスルホニル-6-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサンアミド(60mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(60mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(33mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 1.64 (m, 2 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 7.37 - 7.50 (m, 1 H) 7.63 - 7.95 (m, 2 H) 8.21 - 8.34 (m, 1 H) 11.66 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 353[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 351[M-H]-.
実施例55-1
2,2-ジメチル-4-[[オキソ-[(3R)-3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-ピペリジニル]メチル]アミノ]ブタン酸
(2)上記(1)で得られた混合物(67mg)をメタノール(5mL)に溶解し、2mol/L塩酸(0.13mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.52mL)を加えて室温で20時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム(10mg)を加えて65℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えて希釈し、10%硫酸水素カリウム水溶液を加えてpHを4~5に調整した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層をフェーズセパレーターで分離し減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにて精製した。減圧乾燥し標題化合物(34mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.22 - 1.40 (m, 2 H) 1.57 - 1.64 (m, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.58 - 2.64 (m, 1 H) 2.70 - 2.77 (m, 1 H) 2.94 - 3.03 (m, 2 H) 3.73 - 3.79 (m, 1 H) 3.90 - 3.96 (m, 2 H) 3.98 - 4.03 (m, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 416[M+H]+.
MS ESI nega: 414[M-H]-.
実施例56-1
N-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-2-プロパンスルホンアミド
(2)上記(1)で得られた化合物(161mg)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、この混合物に水(0.5mL)を加えて室温で8時間撹拌した。LC-MSで反応の終了を確認した後、混合物に窒素ガスを噴き付けて揮発物を除いた。残渣をメタノールに溶解して減圧下濃縮する操作を2回行い、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製した。得られた化合物をクロロホルム:メタノール:ヘキサン混合液から再結晶し、3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]アニリン(35mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(35mg)のクロロホルム(1mL)懸濁液へ、イソプロピルスルホン酸クロリド(22μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(47μL)、及び触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え、室温で一晩撹拌した。この混合物にイソプロピルスルホン酸クロリド(73μL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(118μL)を加え、室温でさらに3日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物を無色油状物質(7.5mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 3.15 - 3.23 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 371[M-H]-.
実施例57-1
メタンスルホン酸[2-メチル-5-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 (s, 1 H) 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 8.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 360[M+H]+.
以下の実施例57-2~57-3は、参考例4-3又は4-4で得られた化合物を用い、実施例57-1に記載の方法に準じて従い合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表66-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(35.6mg)を用いて実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(17.0mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81 (s, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 4.12 - 4.20 (m, 1 H) 6.64 - 6.72 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.57 - 7.69 (m, 2 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 349[M+H]+.
実施例58-2
N-メチル-N-[[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]メチル]メタンスルホンアミド
(2)上記(1)で得られた化合物(69.2mg)を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(25.7mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (s, 6 H) 2.80 (s, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.25 (s, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 363[M+H]+.
実施例59-1
1,1,1-トリフルオロ-3-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]-2-プロパノール
(2)上記(1)で得られた化合物(183mg)及び炭酸水素ナトリウム(180mg)のクロロホルム(2.2mL)懸濁液に対し、デス-マーチンペルヨージナン(273mg)を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に対し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌したのち、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を再度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターにより水層を除去した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:7)により精製し、2-[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]アセトアルデヒド(117mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(3)で得られた化合物(61mg)及びフッ化セシウム(47mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)懸濁液に対し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(66mg)を加えて室温で14時間撹拌した。反応混合物に4mol/L塩酸(5mL)を加えて室温で3時間撹拌した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により反応液を塩基性としたのち、酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにより水層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにて精製し、標題化合物(24mg)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 4.09 - 4.26 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 6.23 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.24 - 7.62 (m, 5 H) 7.72 - 7.92 (m, 2 H) 8.31 - 8.41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 364[M+H]+.
実施例59-2
2,2-ジフルオロ-1-[4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]エタノール
(2)上記(1)で得られた化合物(400mg)を用い、実施例59-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]ベンズアルデヒド(358mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(205mg)及びフッ化セシウム(135mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.3mL)懸濁液に対し、氷冷下(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(135mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物にフッ化セシウム(135mg)及び(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(135mg)を追加して室温で5時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.2g)を加えて室温で1時間撹拌した。水を加え、n-ヘキサン:酢酸エチル(1:1)混合液で3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにより水層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:7)により精製し、2,2-ジフルオロ-1-[4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]エタノール(158mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(46mg)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(19mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 5.83 - 6.26 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.37 - 7.59 (m, 5 H) 7.69 - 7.95 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
以下の実施例59-3は、市販の化合物を用い、実施例59-2に記載の方法に準じて合成した。これらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表67-1に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(42mg)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、2,2-ジフルオロ-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]酢酸メチル(24mg)を薄黄色油状物質として得た。
(3)上記(3)で得られた化合物(24mg)を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(7.4mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.47 - 7.78 (m, 6 H) 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 344[M-H]-.
実施例60-2
2,2-ジフルオロ-2-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]エタノール
(2)上記(1)で得られた化合物(41mg)を用い、実施例11-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(23mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 - 3.94 (m, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 5.64 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.43 - 7.68 (m, 5 H) 7.71 - 7.96 (m, 2 H) 8.36 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]+.
実施例61-1
1-メチルスルホニル-3-[4-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ブチル]尿素
(2)上記(1)で得られた化合物(662mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]-1-ブタンアミン(400mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(46.0mg)のクロロホルム(2mL)溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(23.5mg)を加え、1時間半撹拌した。反応混合物にメタンスルホンアミド(15.2mg)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(26.5mg)を加え、室温で65時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、1-メチルスルホニル-3-[4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ブチル]尿素を含む混合物を薄黄色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた混合物を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(21.3mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.83 (m, 4 H) 3.09 - 3.15 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 4.04 - 4.13 (m, 2 H) 6.35 - 6.62 (m, 1 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 7.28 - 7.98 (m, 3 H) 8.24 - 8.32 (m, 1 H) 9.89 - 10.31 (m, 1 H) 12.70 - 13.59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 352[M-H]-.
実施例61-2
1-[4-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ブチル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.84 (m, 4 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.03 - 4.16 (m, 2 H) 6.65 - 6.77 (m, 1 H) 7.29 - 7.95 (m, 3 H) 8.23 - 8.33 (m, 1 H) 10.42 - 10.91 (m, 1 H) 12.63 - 13.65 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 316[M+H]+.
実施例62-1
2-(1H-ピラゾル-5-イル)-5-[5-(1H-テトラゾル-5-イル)ペントキシ]ピリジン
(2)上記(1)で得られた化合物(365mg)のジメチルスルホキシド(2.1mL)溶液へシアン化カリウム(213mg)を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えた。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:3~酢酸エチルのみ)にて精製し、6-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ヘキサンニトリル(312mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(150mg)、アジ化ナトリウム(93mg)、及びトリメチルアミン塩酸塩(126mg)のトルエン(1.5mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下150℃にて2時間撹拌した。反応液へメタノールを加え、固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、2-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-5-[5-(1H-テトラゾル-5-イル)ペントキシ]ピリジンを含む粗生成物(232mg)を淡褐色粉末として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(232mg)を用い、実施例10-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(37mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 4 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 4.03 - 4.16 (m, 2 H) 6.72 - 6.85 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 1 H) 8.18 - 8.28 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 300[M+H]+.
実施例62-2
3-[5-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ペンチル]-4H-1,2,4-オキサジアゾル-5-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(102mg)のテトラヒドロフラン(2.7mL)溶液へ1,1’-カルボニルジイミダゾール(53mg)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(45μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1~9:1)にて精製し、3-[5-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ペンチル]-4H-1,2,4-オキサジアゾル-5-オン(90mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(3)で得られた化合物(87mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(22mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.58 - 1.85 (m, 4 H) 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 1 H) 7.56 - 7.97 (m, 2 H) 8.23 - 8.32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 316[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 314[M-H]-.
実施例63-1
5-[4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ブチル]オキサゾリジン-2,4-ジオン
(2)上記(1)で得られた化合物(1.67g)のアセトニトリル(17mL)溶液にシアノギ酸エチル(1.0mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(106mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1)にて精製し、炭酸(1-シアノ-5-フェニルメトキシペンチル)エチル(2.33g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(2.33g)に2mol/L塩化水素-イソプロピルアルコール溶液(8mL)及び濃塩酸(8mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷冷下にて飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:9)にて精製し、炭酸(1-アミノ-1-オキソ-6-フェニルメトキシヘキサン-2-イル)エチル(184mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(184mg)を用い、実施例2-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、炭酸(1-アミノ-6-ヒドロキシ-1-オキソヘキサン-2-イル)エチル(75mg)を無色粉末として得た。
(5)参考例1-1で得られた化合物(163mg)及び上記(4)で得られた化合物(73mg)を用い、実施例10-2-(1)に記載の方法に準じて合成し、炭酸[1-アミノ-6-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]-1-オキソヘキサン-2-イル]エチル(103mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(103mg)のアセトニトリル(2.3mL)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(38μL)を加え、室温にて3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1~91:9)にて精製し、5-[4-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ブチル]オキサゾリジン-2,4-ジオン(108mg)を無色油状物質として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(108mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(48mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.66 (m, 2 H) 1.70 - 2.01 (m, 4 H) 4.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.89 - 5.04 (m, 1 H) 6.63 - 6.80 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 - 7.96 (m, 2 H) 8.21 - 8.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 317[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 315[M-H]-.
実施例64-1
5-[4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]ブチル]-3-イソキサゾロール
(2)上記(1)で得られた化合物(459mg)を用い、実施例1-47-(3)に記載の方法に準じて合成し、5-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ペンタン酸(483mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(483mg)及びメルドラム酸(213mg)を用い、実施例44-1に記載の方法に準じて合成し、5-[1-ヒドロキシ-5-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]ペンチルイデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(462mg)を淡黄色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(462mg)のトルエン(9.8mL)溶液にN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミン(229mg)を加え、90℃にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸tert-ブチル[[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ-オキソメチル]-[7-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]-1,3-ジオキソヘプチル]アミノ]を含む粗生成物を得た。
(5)上記(4)で得られた化合物のメタノール(2.0mL)溶液へ、氷冷下にて6mol/L塩酸(3.3mL)を加え、室温にて2時間、60℃にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて洗浄した。水層を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム:メタノール混合液を加え、懸濁撹拌し、固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLCにて精製し、標題化合物(83mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.88 (m, 4 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 3.98 - 4.19 (m, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 6.63 - 6.81 (m, 1 H) 7.31 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 - 7.98 (m, 2 H) 8.19 - 8.36 (m, 1 H) 11.02 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 299[M-H]-.
実施例65-1
1,1,1-トリフルオロ-N-[[3-[[6-(1-H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]メチル]メタンスルホンアミド
(2)上記(1)で得られた化合物(276mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に氷冷下水素化アルミニウムリチウム(58.1mg)をゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。混合物を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した後、濾液及び洗浄液を合わせ濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=19:1)、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=4:1)により精製後、減圧下乾燥することにより、[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]メタンアミンを含む混合物(98.1mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(98.1mg)のクロロホルム(2mL)溶液にトリエチルアミン(62.6μL)を加えた。-50℃に冷却した後トリフルオロメタンスルホン酸無水物(56.6μL)を加え、-50~-30℃で2時間撹拌した。-30℃下、水を加え、ゆっくり室温まで昇温し、減圧下濃縮することにより、1,1,1-トリフルオロ-N-[[3-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]フェニル]メチル]メタンスルホンアミドを含む混合物を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(51.8mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.49 (s, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 6.67 - 6.69 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 - 7.46 (m, 3 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 8.31 - 8.33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 411[M-H]-.
実施例66-1
3-[[6-(4-クロロ-1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシメチル]-5-メチルスルホニルフェノール
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.53 - 7.73 (m, 2 H) 7.80 - 8.11 (m, 1 H) 8.39 - 8.53 (m, 1 H) 10.42 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
実施例67-1
4-[[6-[4-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾル-5-イル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジンカルボキサミド
(2)参考例2-1で得られた化合物(35mg)及び上記(1)で得られた粗生成物を用い、実施例21-1-(1)に記載の方法に準じて合成し、4-[[6-[4-(ジフルオロメチル)-2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジンカルボン酸メチル(35mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(35mg)を用い、実施例12-1-(2)に記載の方法に準じて合成し、4-[[6-[4-(ジフルオロメチル)-2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジンカルボン酸の粗生成物を得た。
(4)上記(3)で得られた粗生成物のN,N-ジメチルホルムアミド(0.80mL)溶液に塩化アンモニウム(8mg)、トリエチルアミン(0.06mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(47mg)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(31mg)を加えて室温で13時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)で反応を停止し、反応混合物を酢酸エチル(10mL)で3回抽出した。得られた有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。濾過して得られた溶液を減圧濃縮することで4-[[6-[4-(ジフルオロメチル)-2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシメチル]-2-ピリジンカルボキサミド(30mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(30mg)を用い、実施例1-43-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(5mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.88 - 7.98 (m, 1 H) 8.04 - 8.17 (m, 3 H) 8.39 - 8.48 (m, 1 H) 8.61 - 8.70 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
実施例68-1
4-[8-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]オクトキシ]-4-オキサンカルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(1.0g)のトルエン(14mL)溶液にトリエチルアミン(750μL)、トリメチルアミン塩酸塩(26mg)、及びp-トルエンスルホン酸クロリド(664mg)を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=13:7~7:3)にて精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸8-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]オクチル(1.38g)を無色油状物質として得た。
(3)参考例22-1にて得られた化合物(774mg)のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(1.6mL)に、氷冷下にて水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、139mg)を加え、室温で1時間撹拌した。ここへ、上記(2)で得られた化合物(673mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を氷冷下にて加え、90℃で3時間撹拌した。氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)にて精製し、4-[8-[[6-[2-(2-オキサニル)-3-ピラゾリル]-3-ピリジニル]オキシ]オクトキシ]-4-オキサンカルボン酸tert-ブチル(410mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(410mg)を用い、実施例1-65-(2)に記載の方法に準じて合成し、4-[8-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)-3-ピリジニル]オキシ]オクトキシ]-4-オキサンカルボン酸tert-ブチルを含む粗生成物(398mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(398mg)を用い、実施例3-1-(3)に記載の方法に準じて合成し、標題化合物(68mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.58 (m, 10 H) 1.62 - 1.98 (m, 6 H) 3.51 - 3.68 (m, 4 H) 3.99 - 4.14 (m, 2 H) 6.66 - 6.77 (m, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI posi: 418[M+H]+.
MS ESI nega: 416[M-H]-.
実施例1-56、1-68、1-70、22-9、及び22-11は、キラルカラムを備えた超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)装置により各異性体の分離がみられた。その条件を実施例69に示す。
実施例69-1
SFC装置を用い、実施例1-56を以下の条件で分析した結果、光学異性体の分離がみられた。
カラム:CHIRALCEL ODH、5μm、4.6×250mm(ダイセル)
溶媒:A液;メタノール、B液;二酸化炭素
溶出条件:A液/B液=40/60
流速:3.0mL/min、温度:40℃
分析時間:10min
実施例69-1-1(保持時間の短い異性体、保持時間:3.24min)
実施例69-1-2(保持時間の長い異性体、保持時間:3.92min)
なお、実施例69-1-1及び69-1-2は以下に記載の方法により得た。
(1)参考例1-1及び59-1を用い、実施例1-47-(1)及び(2)に記載の方法によって得られる化合物を、キラルカラムを備えたSFC装置を用いて光学分割した。保持時間の短い成分を実施例69-1-(1)-1として、保持時間の長い成分を実施例69-1-(1)-2として得た。
(2)実施例69-1-(1)-1(40mg)のエタノール(530μL)溶液へ、氷冷下、0.6mol/L水酸化リチウム水溶液(530μL)を加え、同温度にて15分及び室温にて5分撹拌した。テトラヒドロフラン(530μL)を加えて析出物を溶解させ、室温にて2時間撹拌した。混合物へ氷冷下10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、実施例69-1-1(10mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.63 - 3.01 (m, 5 H) 5.13 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
同様にして、実施例69-1-(1)-2(65mg)を用い、実施例69-1-2(25mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.81 (m, 1 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.63 - 3.01 (m, 5 H) 5.13 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.14 - 7.27 (m, 2 H) 7.42 - 7.55 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.11 - 13.21 (m, 2 H).
MS ESI posi: 350[M+H]+.
MS ESI nega: 348[M-H]-.
実施例69-2
SFC装置を用い、実施例1-68を以下の条件で分析した結果、光学異性体の分離がみられた。
カラム:CHIRALCEL OD3、3μm、4.6×250mm(ダイセル)
溶媒:A液;エタノール、B液;二酸化炭素
溶出条件:A液/B液=25/75
流速:3.0mL/min、温度:40℃
分析時間:15min
実施例69-2-1(保持時間の短い異性体、保持時間:11.32min)
実施例69-2-2(保持時間の長い異性体、保持時間:12.50min)
なお、実施例69-2-1及び69-2-2は以下に記載の方法により得た。
(1)参考例1-1及び60-1を用い、実施例1-47-(1)及び(2)に記載の方法によって得られる化合物を、キラルカラムを備えたHPLC装置を用いて光学分割した。保持時間の短い成分を実施例69-2-(1)-1として、保持時間の長い成分を実施例69-2-(1)-2として得た。
(2)実施例69-2-(1)-2を用い、実施例69-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、実施例69-2-1を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 1 H) 4.24 - 4.44 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.63 - 6.84 (m, 2 H) 7.07 - 7.29 (m, 2 H) 7.40 - 8.04 (m, 3 H) 8.24 - 8.45 (m, 1 H).
MS ESI posi: 352[M+H]+.
MS ESI nega: 350[M-H]-.
同様にして、実施例69-2-(1)-1を用い、実施例69-2-2を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 - 2.93 (m, 2 H) 3.87 - 4.02 (m, 1 H) 4.23 - 4.38 (m, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 2 H) 7.07 - 7.27 (m, 2 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 1 H) 7.85 (m, J=8.3 Hz, 1 H) 8.26 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI posi: 352[M+H]+.
MS ESI nega: 350[M-H]-.
実施例69-3
SFC装置を用い、実施例1-70を以下の条件で分析した結果、光学異性体の分離がみられた。
カラム:CHIRALPAK AY-H、5μm、4.6×250mm(ダイセル)
溶媒:A液;メタノール、B液;二酸化炭素
溶出条件:A液/B液=50/50
流速:3.0mL/min、温度:40℃
分析時間:10min
実施例69-3-1(保持時間の短い異性体、保持時間:2.96min)
実施例69-3-2(保持時間の長い異性体、保持時間:4.57min)
なお、下記条件により両異性体を分取した。
カラム:CHIRALPAK AY-H、5μm、20×250mm(ダイセル)
溶媒:A液;メタノール、B液;二酸化炭素
溶出条件:A液/B液=40/60
流速:30mL/min、温度:40℃
分析時間:27min
実施例69-4
SFC装置を用い、実施例22-9を以下の条件で分析した結果、光学異性体の分離がみられた。
カラム:CHIRALPAK AY-H、5μm、4.6×250mm(ダイセル)
溶媒:A液;メタノール、B液;二酸化炭素
溶出条件:A液/B液=40/60
流速:3.0mL/min、温度:40℃
分析時間:10min
実施例69-4-1(保持時間の短い異性体、保持時間:3.29min)
実施例69-4-2(保持時間の長い異性体、保持時間:4.93min)
なお、実施例69-4-1は以下に記載の方法により得た。
(1)参考例91-2で得られた化合物(349mg)を用い、実施例18-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、(3S)-1-[3-(メチルスルホニルオキシメチル)フェニル]スルホニルピペリジン-3-カルボン酸エチルを含む混合物(438mg)を得た。
(2)上記(1)で得られた混合物(432mg)を用い、実施例18-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、(3S)-1-[3-[[6-[2-(オキサン-2-イル)ピラゾル-3-イル]ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]スルホニルピペリジン-3-カルボン酸エチル(494mg)を無色アモルファスとして得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(494mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、(3S)-1-[3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]スルホニルピペリジン-3-カルボン酸エチル(353mg)を無色アモルファスとして得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(133mg)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液へ、氷冷下1mol/L水酸化リチウム水溶液(0.6mL)を滴下し、同温度にて1時間及び室温にて4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、0.5mol/L硫酸水素カリウム水溶液にてpHを2~3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取及び通気乾燥し、実施例69-4-1(65.7mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23 - 1.53 (m, 3 H) 1.59 - 1.79 (m, 3 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 3 H) 7.79 - 7.90 (m, 3 H) 8.34 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI posi: 443[M+H]+.
MS ESI nega: 441[M-H]-.
また、実施例69-4-2は参考例91-1を用い、上記(1)~(4)に記載の方法にて反応を行い、無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23 - 1.53 (m, 3 H) 1.59 - 1.79 (m, 3 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 3 H) 7.79 - 7.90 (m, 3 H) 8.34 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI posi: 443[M+H]+.
MS ESI nega: 441[M-H]-.
実施例69-5
SFC装置を用い、実施例22-11を以下の条件で分析した結果、光学異性体の分離がみられた。
カラム:CHIRALPAK AD-H、5μm、4.6×250mm(ダイセル)
溶媒:A液;メタノール、B液;二酸化炭素
溶出条件:A液/B液=60/40
流速:3.0mL/min、温度:40℃
分析時間:10min
実施例69-5-1(保持時間の短い異性体、保持時間:2.72min)
実施例69-5-2(保持時間の長い異性体、保持時間:6.56min)
なお、上記条件を分取カラムに適応することで、両異性体を分取できる。
実施例70-1
(E)-3-[2-フルオロ-3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]プロプ-2-エン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(70mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、(E)-3-[2-フルオロ-3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]プロプ-2-エン酸2-メチルプロピルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(15mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30 (s, 2 H) 6.56 - 6.82 (m, 2 H) 7.24 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 - 7.74 (m, 4 H) 7.80 - 7.97 (m, 2 H) 8.28 - 8.44 (m, 1 H).
MS ESI posi: 340[M+H]+.
実施例70-2
3-[2-フルオロ-3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]プロパン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(30mg)を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(12mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 6.69 - 6.78 (m, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 342[M+H]+.
MS ESI nega: 340[M-H]-.
実施例70-3
2-[2-フルオロ-3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(128mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[2-フルオロ-3-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸2-メチルプロピルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(21mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
MS ESI nega: 352[M-H]-.
以下の実施例70-4及び70-5は、参考例44-5-(1)又は107-2で得られた化合物を用い、また、実施例70-6は、参考例44-6の合成中間体を用い、実施例70-1に記載の方法に従い合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表67-2に示す。
実施例70-9は、キラルカラムを備えたHPLCにより光学異性体の分離がみられた。
実施例70-10-1(保持時間の短い異性体、保持時間:6.11min)
実施例70-10-2(保持時間の長い異性体、保持時間:11.48min)
なお、両異性体の分離はSFCにより実施した。
実施例70-11
2-[2-フルオロ-4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(701mg)を用い、実施例26-1-(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[2-フルオロ-4-[[6-[2-(オキサン-2-イル)ピラゾル-3-イル]ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチル(428mg)を茶色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(428mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[2-フルオロ-4-[[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシメチル]フェニル]シクロプロパン-1-カルボン酸エチルを含む溶液を得た。
(4)上記(3)で得られた溶液を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(20mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 6.66 - 6.82 (m, 1 H) 7.08 - 7.33 (m, 3 H) 7.46 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.75 (m, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 8.29 - 8.39 (m, 1 H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
MS ESI nega: 352[M-H]-.
実施例71-1
2-[7-[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシヘプトキシ]ブタン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(85mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[7-[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシヘプトキシ]ブタン酸エチルを含む混合物を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(30mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.91 (m, 12 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.66 - 6.75 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.20 - 8.30 (m, 1 H) 12.55 - 13.07 (m, 2 H).
MS ESI posi: 362[M+H]+.
MS ESI nega: 360[M-H]-.
実施例71-2
実施例71-1は、キラルカラムを備えたHPLCにより光学異性体の分離がみられた。
実施例71-2-1(保持時間の短い異性体、保持時間:3.17min)
実施例71-2-2(保持時間の長い異性体、保持時間:5.49min)
なお、両異性体の分離もHPLCにより実施した。
(2)上記(1)で得られた化合物(158mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、6-[2-[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシエチル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチルを含む溶液を得た。
(3)上記(2)で得られた溶液を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(65mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.21 (m, 2 H) 2.54 - 2.70 (m, 1 H) 2.71 - 2.85 (m, 1 H) 2.95 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.72 - 4.78 (m, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 12.89 - 13.12 (m, 2 H).
MS ESI posi: 366[M+H]+.
MS ESI nega: 364[M-H]-.
実施例71-8
実施例71-7は、キラルカラムを備えたSFCにより光学異性体の分離がみられた。
実施例71-8-1(保持時間の短い異性体、保持時間:5.84min)
実施例71-8-2(保持時間の長い異性体、保持時間:7.47min)
なお、両異性体の分離もSFCにより実施した。
(2)上記(1)で得られた混合物(200mg)を用い、実施例12-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、7-[2-[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシエチル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エチル(71mg)を黄色高粘性物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(70mg)を用い、実施例1-1-(2)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(45mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.19 (m, 2 H) 2.54 - 2.82 (m, 2 H) 2.98 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.69 - 4.79 (m, 1 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 2 H) 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.90 - 13.15 (m, 2 H).
MS ESI posi: 366[M+H]+.
MS ESI nega: 364[M-H]-.
実施例71-22
実施例71-21は、キラルカラムを備えたSFCにより光学異性体の分離がみられた。
実施例71-22-1(保持時間の短い異性体、保持時間:3.20min)
実施例71-22-2(保持時間の長い異性体、保持時間:5.20min)
なお、両異性体の分離もSFCにより実施した。
(2)上記(1)で得られた化合物(76mg)のテトラヒドロフラン(3.27mL)溶液へ、氷冷下2mol/L塩酸(245μL)を加え、室温にて3時間半撹拌した。混合物へ1mol/L水酸化リチウム水溶液(980μL)を加え、室温にて12時間撹拌した。混合物へ10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにより精製し、標題化合物(19mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
MS ESI nega: 352[M-H]-.
保持時間:4.17min(SFC)
以下の実施例71-46は、参考例109-2-2で得られた化合物を用い、実施例71-45に記載の方法に従い合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表67-10に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(31mg)を用い、実施例1-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、1,1-ジオキソ-3-[8-[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシオクチル]チエタン-3-カルボニトリルを含む混合物(28mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(28mg)を6mol/L塩酸(1.2mL)に懸濁し、容器を密閉した後100℃にて16時間撹拌した。混合物に6mol/L塩酸(0.6mL)を加え、6時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、分取HPLCにて精製した。目的物を含むフラクションを集めて減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルより固化することで、標題化合物(15mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.53 (m, 10 H) 1.63 - 1.80 (m, 2 H) 1.83 - 1.99 (m, 2 H) 3.96 - 4.20 (m, 4 H) 4.34 - 4.48 (m, 2 H) 6.66 - 6.78 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI posi: 422[M+H]+.
MS ESI nega: 420[M-H]-.
以下の実施例74-1は、参考例101-2で得られた化合物を用い、実施例8-1に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表67-13に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(49.8mg)のメタノール(953μL)溶液へピリジニウムp-トルエンスルホン酸(71.8mg)を加え、室温にて18時間半撹拌した。混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮することで、3-[[4-[2-[6-(1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシエチル]フェニル]メチル]オキセタン-3-カルボン酸メチルを含む混合物(41.7mg)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(41.7mg)を用い、実施例9-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(17.3mg)を無色高粘性物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.21 (s, 2 H) 4.28 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 2 H) 4.68 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.60 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H).
MS ESI posi: 380[M+H]+.
MS ESI nega: 378[M-H]-.
以下の実施例75-1~75-6は、参考例92-1~3、93-1、又は119-1~2で得られた化合物を用い、実施例22-13に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表67-16に示す。
(2)上記(1)で得られた化合物(810mg)のクロロホルム(13mL)溶液へ、氷冷下メタクロロ過安息香酸(734mg)を加え、室温にて5時間撹拌した。氷冷下にて飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレータに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1~91:9)にて精製し、2-メチル-2-[7-(6-メチル-1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル)オキシヘプトキシ]プロパン酸tert-ブチル(838mg)を淡褐色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(838mg)の無水酢酸(2.2mL)溶液を120℃にて1時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下濃縮した。残渣をメタノール(22mL)に溶解し、水(4.4mL)及び炭酸カリウム(607mg)を加え、70℃で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去し、残った水層をクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1~91:9)にて精製し、、2-[7-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシヘプトキシ]-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(645mg)を褐色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(645mg)のクロロホルム(9mL)溶液へ二酸化マンガン(2.2g)を加え、室温で一晩撹拌した。混合物をセライト(登録商標)にて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~7:3)にて精製し、2-[7-(6-ホルミルピリジン-3-イル)オキシヘプトキシ]-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(497mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(497mg)のメタノール(8.5mL)溶液へ、炭酸カリウム(280mg)及び1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチルベンゼン(396mg)を加え、室温にて4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=13:7~7:13)にて精製し、2-メチル-2-[7-[6-(1,3-オキサゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]オキシヘプトキシ]プロパン酸tert-ブチル(419mg)を淡黄色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(419mg)を用い、実施例3-1-(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(255mg)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.84 (m, 10 H) 1.29 (s, 6 H) 3.27 - 3.31 (m, 2 H) 3.95 - 4.21 (m, 2 H) 7.51 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 8.34 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 12.49 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 363[M+H]+.
MS ESI nega: 361[M-H]-.
本発明の化合物の20-HETE産生酵素の阻害作用を、以下の試験例1に記載した方法により測定した。
(1)本発明の各化合物の、20-HETE産生酵素(CYP4F2及びCYP4A11)の阻害試験
CYP4F2阻害試験ではヒトCYP4F2を発現させた大腸菌膜画分(100μg/mL protein)に、各化合物を含む反応液[最終濃度50mM KPO4(pH7.4)、2.5μM ルシフェリン誘導体、及び1mM NADPH]を添加後、CYP4A11阻害試験ではヒトCYP4A11を発現させた大腸菌膜画分(100μg/mL protein)に、各化合物を含む反応液[最終濃度100mM Tris-HCl(pH7.5)、60μM ルシフェリン誘導体、1.3mM NADP+、3.3mM Glucose 6-Phosphate、3.3mM MgCl2、及び0.4U/mL Glucose 6-Phosphatedehydrogenase]を添加後、室温で60分間静置し、酵素反応を行った。反応後にルシフェリン検出試薬を添加し、プレートリーダーを用いて発光値を測定した。その値を用いて20-HETE産生酵素阻害率(%)を下記の式に従って算出し、各化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
A: 化合物添加時の発光値
B: 化合物及び酵素非添加時の発光値
C: 化合物非添加時の発光値
(2)結果
本発明の各化合物のCYP4F2及びCYP4A11に対する阻害活性を以下の表68-1~表68-7に示す。
WO03/022821にてヒト腎ミクロソームを使用した20-HETE産生酵素の阻害活性が開示されている、下記化合物A(実施例402)及び化合物B(実施例754)について、本試験例1に記載した方法により、CYP4F2及びCYP4A11に対する50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
(1)本発明の各化合物の、ヒト腎ミクロソームを使用した20-HETE産生酵素の阻害試験
ヒト腎ミクロソーム(250μg/mL protein)に、各化合物を含む反応液[最終濃度 100mM KPO4(pH7.4)、20μM Arachidonic acid、4mM NADPH]を添加後、37℃で45分間静置し、20-HETE産生反応を行った。ギ酸を添加して反応を停止した後、9倍量のアセトニトリルを添加し、遠心(1000rpm、4℃、10分)により除タンパクを行った。その後、液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析装置(LC-MS/MS)を用いて20-HETEのピーク面積値を測定し、その値を用いて20-HETE産生酵素阻害率(%)を下記の式に従って算出し、各化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
A: 化合物添加時の20-HETEのピーク面積値/内部標準物質のピーク面積値
B: 化合物及びNADPH非添加時の
20-HETEのピーク面積値/内部標準物質のピーク面積値
C: 化合物非添加時の20-HETEのピーク面積値/内部標準物質のピーク面積値
(2)結果
本発明の各化合物の20-HETE産生酵素に対する阻害活性を、以下の表69-1~表69-2に示す。
WO03/022821にて開示されている、上記化合物A及び化合物Bについて、本試験例2に記載した方法により、20-HETE産生酵素に対する50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
(4)結果
化合物A及び化合物Bの20-HETE産生酵素に対する阻害活性を、以下の表69-3に示す。
上記化合物A及び化合物Bに比べて、本発明化合物の実施例の15化合物(実施例1-53、実施例1-56、実施例1-57、実施例1-68、実施例1-70、実施例3-1、実施例5-1、実施例15-1、実施例22-9、実施例22-11、実施例22-14、実施例26-2、実施例26-3、及び実施例68-1)は、20-HETE産生酵素に対して強い阻害活性を有している。
(1)本発明の各化合物の、CYP4F22選択性試験
ヒトCYP4F22を発現させた細胞膜画分(30μg/mL protein)に、各化合物を含む反応液[最終濃度 100mM KPO4(pH7.4)、14μM ルシフェリン誘導体、及び1mM NADPH]を添加後、室温で50分間静置し、酵素反応を行った。反応後にルシフェリン検出試薬を添加し、プレートリーダーを用いて発光値を測定した。その値を用いてCYP4F22の酵素反応阻害率(%)を下記の式に従って算出し、各化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
A: 化合物添加時の発光値
B: 化合物及び酵素非添加時の発光値
C: 化合物非添加時の発光値
(2)結果
本発明の各化合物のCYP4F22に対する阻害活性を、以下の表70-1に示す
ヒトCYP4V2を発現させた細胞膜画分(38μg/mL protein)に、各化合物を含む反応液[最終濃度 100mM KPO4(pH7.4)、7μM ルシフェリン誘導体、及び1mM NADPH]を添加後、室温で40分間静置し、酵素反応を行った。反応後にルシフェリン検出試薬を添加し、プレートリーダーを用いて発光値を測定した。その値を用いてCYP4V2の酵素反応阻害率(%)を下記の式に従って算出し、各化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
A: 化合物添加時の発光値
B: 化合物及び酵素非添加時の発光値
C: 化合物非添加時の発光値
(4)結果
本発明の各化合物のCYP4V2に対する阻害活性を、以下の表71-1に示す
(1)本発明の各化合物の、体内安定性の評価試験
各化合物を10%HP-β-CD水溶液に溶解し(0.5mg/mL)、ラット(Sprague-Dawley(SD)、雄、7週齢、絶食、投与量:0.5mg/kg)に静脈内投与した。各採血時間に尾静脈より採血し、遠心分離により血漿を採取した。血漿中の各化合物の定量分析はLC-MS/MSを用いて実施した。血漿中半減期(t1/2eff)はPhoenix WinNonlin(Certara)を用い、ノンコンパートメント解析により算出したクリアランス(CL)及び分布容積(Vdss)から下記の式に従って算出した。
(2)結果
本発明の各化合物の半減期t1/2を、以下の表72-1に示す。
Claims (24)
- 下記式[I]
下記式[II]で表される構造は、下記式群[III]で表される構造のいずれか
R1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、又はジフルオロメチルを示し;
R2、R3、及びR4は、独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し;
R5は、下記式群[IV]で表される構造のいずれか
(A)
R5が前記式[IV-1]で表される構造であるとき、
R51は、下記式群[V]で表される構造のいずれか
W1は、C4-10アルカンジイルを示し;
(B)
R5が前記式[IV-2]で表される構造であるとき、
R52は、カルボキシを示し;
Lは、下記式群[VI]で表される構造のいずれか
ここで、環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、
(iii)硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよい。)、
(iv)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
を示し;
Yは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、式-NMeCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-を示し;
W2は、C2-10アルカンジイルを示し、
ここで、W 2 が示すC 2-10 アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよいが、C 2-10 アルカンジイルの両末端の炭素原子は、以下の場合を除き酸素原子で置き換えることはできない、すなわちYが式-CH 2 -、式-CMe 2 -のときに限り、W 2 のYに隣接する炭素原子は酸素原子で置き換えることができる;
(C)
R5が前記式[IV-3]で表される構造であるとき、
R53は、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシを示し、
ここで、R53が示すカルボキシメチルのメチレン部分及びカルボキシメトキシのメチレン部分は、下記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
構造群αは、下記式群[VII]で表される構造のいずれか
ここで、環D’は、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、
(iii)硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該硫黄原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよい。)、
(iv)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
を示し;
環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
W3は、C4-8アルカンジイル、式-O-W31-、又は式-SO2-W33-を示し、
ここで、W31はC3-7アルカンジイルを示し、
W33はC3-7アルカンジイルを示し;
(D)
R5が前記式[IV-4]で表される構造であるとき、
環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(f)トリアゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(k)テトラヒドロイソキノリル、
(m)2-オキソテトラヒドロイソキノリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノ、及び
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
からなる群から選ばれ;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(ii)スルファモイルで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(ix)カルボキシで置換されている下記式[X-1]で表される構造、
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造、及び
(xi)カルボキシで置換されている下記式[X-3]で表される構造
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル、カルボキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、及びカルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-4アルキルアミノスルホニル(該モノC1-4アルキルアミノスルホニルのC1-4アルキルは、1個のインドリルで置換されてもよい。)、
(v)ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよく、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xiv)モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
(xx)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル(該カルボキシメチルで置換されているピラゾリルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル(該カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxi)カルボキシで置換されている下記式[XI-4]で表される構造、
(xxxxii)カルボキシで置換されている下記式[XI-5]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1-4アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及び
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選ばれ;
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、及び
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
からなる群から選ばれ、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキル、カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ、及びカルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(f)環Cがトリアゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(k)環Cがテトラヒドロイソキノリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(m)環Cが2-オキソテトラヒドロイソキノリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、及び
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
からなる群から選ばれ、
ここで、R54が(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルであって、該C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキルのC1-4アルキルスルホニルアミノのC1-4アルキルが、1個のカルボキシで置換されているとき、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルスルホニルアミノのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、及び
(ii)カルボキシで置換されたC1-4アルキル
からなる群から選ばれ、
ここで、該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、前記構造群αから選ばれる構造で置き換えられてもよく;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
W4は、単結合、C1-3アルカンジイル、又は式-O-CH2CH2-
を示す。}
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 前記式[I]におけるR5について、
(A)
R5が前記式[IV-1]で表される構造であるとき、
R51は、下記式群[V”]で表される構造のいずれか
W1は、C4-10アルカンジイルであり;
(B)
R5が前記式[IV-2]で表される構造であるとき、
R52は、カルボキシであり、
Lは、下記式群[VI’]で表される構造のいずれか
このとき、環Dは、
・C3-6シクロアルカン、
・酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
Yは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり、
W2は、C2-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC2-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよいが、C 2-8 アルカンジイルの両末端の炭素原子は、以下の場合を除き酸素原子で置き換えることはできない、すなわちYが式-CH 2 -、式-CMe 2 -のときに限り、W 2 のYに隣接する炭素原子は酸素原子で置き換えることができる;
(C)
R5が前記式[IV-3]で表される構造であるとき、
R53は、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシであり、
ここで、R53が示すカルボキシメチルのメチレン部分及びカルボキシメトキシのメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
W3は、C4-8アルカンジイル、又は式-SO2-W33-であり、
W33はC3-7アルカンジイルであり;
(D)
R5が前記式[IV-4]で表される構造であるとき、
環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、C5シクロアルカンジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC1-4アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、及び
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC1-4アルキルアミノカルボニル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC1-4アルキルアミノスルホニル、
(v)ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のモノC1-4アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C1-4アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C1-4アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、及びピペリジン-4,4-ジイル(該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、メチルカルボニルで置換されている。)からなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xiv)モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該モノC1-4アルキルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC1-4アルキルのジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルのひとつのC1-4アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC1-4アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC1-4アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC2-4アルケニル、
(xx)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC2-4アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxii)ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルで置換されているC3-6シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのC1-4アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、及びテトラヒドロピラン-4,4-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C1-4アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC1-4アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC1-4アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC3-6シクロアルキルのC3-6シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル(該カルボキシで置換されているC1-4アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシ(該カルボキシで置換されているC1-4アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC1-4アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているC1-4アルキルであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)C1-4アルキルスルホニルアミノで置換されているC1-4アルキル、又は
(iii)C1-4アルキルスルホニル(C1-4アルキル)アミノで置換されているC1-4アルキル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、及び
(ii)カルボキシで置換されているC1-4アルキル
からなる群から選ばれ、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
W4は、C1-3アルカンジイル、又は式-O-CH2CH2-
である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 前記式[I]におけるR 5 について、
(A)
R 5 が前記式[IV-1]で表される構造であるとき、
R 51 は、下記式群[V”]で表される構造のいずれか
W 1 は、C 4-10 アルカンジイルであり;
(B)
R 5 が前記式[IV-2]で表される構造であるとき、
R 52 は、カルボキシであり、
Lは、下記式群[VI’]で表される構造のいずれか
このとき、環Dは、
・C 3-6 シクロアルカン、
・酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
・窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、C 1-4 アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
Yは、式-CH 2 -、式-CMe 2 -、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、又は式-CONMe-であり、
W 2 は、C 2-8 アルカンジイル、
式-(CH 2 ) n -O-(CH 2 ) 4 -(ここで、nは2~4の整数を示す)、または
式-O-(CH 2 ) 6 -(ただし、Yが式-CH 2 -、式-CMe 2 -のときに限る)であり、
(C)
R 5 が前記式[IV-3]で表される構造であるとき、
R 53 は、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシメトキシであり、
ここで、R 53 が示すカルボキシメチルのメチレン部分及びカルボキシメトキシのメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよく;
環Bは、下記式群[VIII]で表される構造のいずれか
W 3 は、C 4-8 アルカンジイル、又は式-SO 2 -W 33 -であり、
W 33 はC 3-7 アルカンジイルであり;
(D)
R 5 が前記式[IV-4]で表される構造であるとき、
環Cは、
(a)C 3-6 シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(e)ピラゾリル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(n)下記式[IX-1]で表される構造、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、z
(a)環CがC 3-6 シクロアルキルであるとき、
R 54 は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているC 1-4 アルキル
であり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
R 54 は、
(i)カルボキシで置換されているC 1-4 アルキルカルボニル(該カルボキシで置換されているC 1-4 アルキルカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、C 5 シクロアルカンジイルで置き換えられてもよい。)、
(ii)スルファモイルで置換されているC 1-4 アルキルカルボニル、
(iv)カルボキシで置換されているフェニルメチルカルボニル、
(v)スルファモイルで置換されているフェニルカルボニル、
(vi)オキソで置換されているジヒドロピリジニルカルボニル、
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル、
(viii)カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、及び
(x)カルボキシで置換されている下記式[X-2]で表される構造
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
R 54 は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)モノC 1-4 アルキルアミノカルボニル(該モノC 1-4 アルキルアミノカルボニルのC 1-4 アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(iv)モノC 1-4 アルキルアミノスルホニル、
(v)ジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル(該ジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルのひとつのC 1-4 アルキルは、1個のフェニルで置換されており、
ここで、該フェニルは、1個のモノC 1-4 アルキルアミノスルホニルで置換されてもよい。)、
(vi)フェニルアミノスルホニル(該フェニルアミノスルホニルのフェニルは1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(vii)C 1-4 アルキルスルホニルアミノ、
(viii)C 1-4 アルキルスルホニルアミノカルボニル、
(ix)C 1-4 アルキルスルホニル(C 1-4 アルキル)アミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているC 1-4 アルキル(該カルボキシで置換されているC 1-4 アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、及びピペリジン-4,4-ジイル(該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、メチルカルボニルで置換されている。)からなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているC 1-4 アルキル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているC 1-4 アルキル、
(xiii)メチルスルホニル(メチル)アミノカルボニルで置換されているC 1-4 アルキル、
(xiv)モノC 1-4 アルキルアミノカルボニルで置換されているC 1-4 アルキル(該モノC 1-4 アルキルアミノカルボニルで置換されているC 1-4 アルキルのモノC 1-4 アルキルアミノカルボニルのC 1-4 アルキルは、ヒドロキシ、C 1-4 アルコキシ、酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、ジ(C 1-4 アルキル)アミノ、及び窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、
(xv)ジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニルで置換されているC 1-4 アルキル(該ジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニルで置換されているC 1-4 アルキルのジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニルのひとつのC 1-4 アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、
(xvi)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルアミノカルボニルで置換されているC 1-4 アルキル、
(xvii)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC 1-4 アルキル(該窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルで置換されているC 1-4 アルキルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、
(xviii)カルボキシで置換されているハロC 1-4 アルキル、
(xix)カルボキシで置換されているC 2-4 アルケニル、
(xx)ジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニルで置換されているC 2-4 アルケニル、
(xxi)カルボキシで置換されているC 3-6 シクロアルキル、
(xxii)ジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニルで置換されているC 3-6 シクロアルキル、
(xxiii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニルのC 1-4 アルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、ここで、該カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、及びテトラヒドロピラン-4,4-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルC 1-4 アルキルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているC 3-6 シクロアルキルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxvii)カルボキシメチルで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxx)カルボキシで置換されている下記式[XI-3]で表される構造、
(xxxxiii)カルボキシで置換されている下記式[XI-6]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているC 1-4 アルコキシ(該カルボキシで置換されているC 1-4 アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxx)C 1-4 アルキルスルホニルオキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているC 1-4 アルキル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロC 1-4 アルキル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているC 1-4 アルキルスルホニル、
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているC 3-6 シクロアルキル(該ヒドロキシで置換されているC 3-6 シクロアルキルのC 3-6 シクロアルキルは、カルボキシ、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又は
(xxxxxv)ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル(該ヒドロキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルの窒素原子は、C 1-4 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R 61 及びR 62 は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
R 54 は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)カルボキシで置換されているC 1-4 アルキル(該カルボキシで置換されているC 1-4 アルキルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(iv)カルボキシで置換されているC 1-4 アルコキシ(該カルボキシで置換されているC 1-4 アルコキシのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(v)カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノC 1-4 アルキルアミノカルボニルのカルボキシのα位がメチレン部分の場合は、該メチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又は
(vi)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルカルボニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)
であり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(e)環Cがピラゾリルであるとき、
R 54 は、カルボキシであり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R 54 は、カルボキシであり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
R 54 は、カルボキシであり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
R 54 は、カルボキシで置換されているC 1-4 アルキルであり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(n)環Cが前記式[IX-1]で表される構造であるとき、
R 54 は、
(i)カルボキシ、
(ii)C 1-4 アルキルスルホニルアミノで置換されているC 1-4 アルキル、又は
(iii)C 1-4 アルキルスルホニル(C 1-4 アルキル)アミノで置換されているC 1-4 アルキル
であり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
R 54 は、
(i)カルボキシ、及び
(ii)カルボキシで置換されているC 1-4 アルキル
からなる群から選ばれ、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
R 54 は、カルボキシであり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
R 54 は、カルボキシであり、
このとき、R 61 及びR 62 は、水素原子であり;
W 4 は、C 1-3 アルカンジイル、又は式-O-CH 2 CH 2 -
である、請求項1または2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 前記式[I]におけるR5について、
(A)
R5が前記式[IV-1]で表される構造であるとき、
R51は、下記式群[V”’]で表される構造のいずれか
W1は、ブタン-1,4-ジイル、又はペンタン-1,5-ジイルであり;
(B)
R5が前記式[IV-2]で表される構造であるとき、
R52は、カルボキシであり、
Lは、下記式[VI-1]、式[VI-4]、式[VI-8]、式[VI-9]、式[VI-10]、又は式[VI-12]で表される構造で表される構造
Yは、式-CH2-、式-CMe2-、式-O-、式-NHCO-、又は式-CONMe-であり、
W2は、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、又は式-O-(CH2)6-(ただし、Yが式-CH 2 -、式-CMe 2 -のときに限る)であり;
(C)
R5が前記式[IV-3]で表される構造であるとき、
R53は、カルボキシ、カルボキシメチル(該カルボキシメチルのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、又はカルボキシメトキシ(該カルボキシメトキシのメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)であり;
環Bは、下記式[VIII-1]、式[VIII-8]、式[VIII-9]、式[VIII-11]、式[VIII-12]、式[VIII-14]、式[VIII-13]、又は式[VIII-7]で表される構造
W3は、ブタン-1,4-ジイル、又はヘキサン-1,6-ジイルであり;
(D)
R5が前記式[IV-4]で表される構造であるとき、
環Cは、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリル、
(c)フェニル、
(d)ピリジル、
(g)テトラヒドロナフチル、
(h)クロマニル、
(j)インダゾリル、
(p)下記式[IX-2]で表される構造、
(q)下記式[IX-3]で表される構造、又は
(r)下記式[IX-4]で表される構造
ここで、
(a)環CがC3-6シクロアルキルであるとき、
環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルであり;
R54は、
(i)カルボキシ、又は
(iv)カルボキシで置換されているメチル、又はカルボキシで置換されているエチル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(b)環Cが窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルであるとき、
環Cは、ピペリジン-3-イルであり;
R54は、
(i)カルボキシで置換されているエチルカルボニル、カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニル(該カルボキシで置換されているn-ブチルカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、シクロペンタン-1,1-ジイルで置き換えられている。)、又は
(vii)カルボキシで置換されているフェニルスルホニル
であり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(c)環Cがフェニルであるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)n-プロピルアミノカルボニル、
(iv)メチルアミノスルホニル、
(v)ジメチルアミノスルホニル(該ジメチルアミノスルホニルのひとつのメチルは、1個のフェニルで置換されており、ここで、該フェニルは、1個のメチルアミノスルホニルで置換されている。)、
(vii)イソプロピルスルホニルアミノ、
(viii)メチルスルホニルアミノカルボニル、
(x)カルボキシで置換されているメチル(該カルボキシで置換されているメチルのカルボキシのα位のメチレン部分は、エタン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル、又はピペリジン-4,4-ジイルで置き換えられてもよく、ここで、該ピペリジン-4,4-ジイルの窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されている。)、カルボキシで置換されているエチル、カルボキシで置換されているn-プロピル、カルボキシで置換されているn-ブチル、
(xi)メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているメチル、メチルスルホニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xii)トリフルオロメチルスルホニルアミノで置換されているメチル、
(xiv)メチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該メチルアミノカルボニルで置換されているエチルのメチルは、テトラヒドロフラニルで置換されてもよい。)、エチルアミノカルボニルで置換されているエチル(該エチルアミノカルボニルで置換されているエチルのエチルアミノカルボニルのエチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該n-プロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのn-プロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチル(該イソプロピルアミノカルボニルで置換されているエチルのイソプロピルは、1個のヒドロキシで置換されている。)、
(xv)ジメチルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvi)オキセタニルアミノカルボニルで置換されているエチル、
(xvii)アゼチジニルカルボニルで置換されているエチル(該アゼチジニルカルボニルで置換されているエチルのアゼチジニルは、ヒドロキシ及びフッ素原子からなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)、ピロリジニルカルボニルで置換されているエチル、
(xviii)カルボキシで置換されているハロメチル、
(xix)カルボキシで置換されているエテニル、
(xxi)カルボキシで置換されているシクロプロピル、カルボキシで置換されているシクロへキシル、
(xxii)ジメチルアミノカルボニルで置換されているシクロプロピル、
(xxiii)カルボキシで置換されているピペリジニル、
(xxiv)カルボキシで置換されているフェニル、
(xxv)カルボキシで置換されているピリジル、
(xxvi)カルボキシで置換されているピラゾリル、
(xxvii)カルボキシメチルで置換されているピラゾリル、
(xxviii)カルボキシで置換されているピリミジニル、
(xxix)カルボキシで置換されているピラジニル、
(xxx)カルボキシメチルで置換されている2-オキソジヒドロピリジニル、
(xxxi)カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニルのメチルは、1個のベンジルで置換されてもよく、また、該カルボキシで置換されているメチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、エタン-1,1-ジイルで置き換えられてもよい。)、カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのエチルは、1個のフェニルで置換されてもよく、また、該カルボキシで置換されているエチルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、及びシクロペンタン-1,1-ジイルからなる群から選ばれる構造で置き換えられてもよい。)、カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxii)カルボキシで置換されているフェニルメチルアミノカルボニル、
(xxxiii)下記式[V-6]で表される構造で置換されているモノメチルアミノカルボニル、
(xxxv)カルボキシで置換されているシクロブチルアミノカルボニル、
(xxxvi)カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルカルボニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されている。)、カルボキシで置換されているピペリジニルカルボニル、
(xxxviii)カルボキシで置換されている下記式[XI-1]で表される構造、
(xxxix)カルボキシで置換されている下記式[XI-2]で表される構造、
(xxxxv)カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノスルホニル(該カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvi)カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニル(該カルボキシで置換されているn-プロピル(メチル)アミノスルホニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(xxxxvii)カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニル(該カルボキシで置換されているピロリジニルスルホニルのピロリジニルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)、カルボキシで置換されているピペリジニルスルホニル、カルボキシで置換されているモルホリニルスルホニル、
(xxxxviii)カルボキシで置換されているメトキシ(該カルボキシで置換されているメトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられてもよい。)、
(xxxxix)ヒドロキシ、
(xxxxxi)ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
(xxxxxii)ヒドロキシで置換されているハロエチル、ヒドロキシで置換されているハロn-プロピル、ヒドロキシで置換されているハロイソプロピル、
(xxxxxiii)ヒドロキシで置換されているエチルスルホニル、ヒドロキシで置換されているイソブチルスルホニル、又は
(xxxxxiv)ヒドロキシで置換されているシクロブチル(該ヒドロキシで置換されているシクロブチルのシクロブチルは、1個のカルボキシで置換されてもよい。)、ヒドロキシで置換されているシクロペンチル
であり、
このとき、R61及びR62は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、メトキシ、又はメチルスルホニルであり;
(d)環Cがピリジルであるとき、
環Cは、ピリジン-2-イル又はピリジン-4-イルであり;
R54は、
(i)カルボキシ、
(iii)カルボキシで置換されているn-プロピル(該カルボキシで置換されているn-プロピルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、
(iv)カルボキシで置換されているエトキシ(該カルボキシで置換されているエトキシのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)、又は
(v)カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノカルボニル(該カルボキシで置換されているモノn-プロピルアミノカルボニルのカルボキシのα位のメチレン部分は、プロパン-2,2-ジイルで置き換えられている。)
であり;
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(g)環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
環Cは、下記式[XII-1]、式[XII-2]、又は式[XII-3]で表される構造
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(h)環Cがクロマニルであるとき、
環Cは、下記式[XIII-1]又は式[XIII-2]で表される構造
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(j)環Cがインダゾリルであるとき、
R54は、カルボキシで置換されているメチルであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(p)環Cが前記式[IX-2]で表される構造であるとき、
R54は、
(i)カルボキシ、又は
(ii)カルボキシで置換されているエチル
であり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(q)環Cが前記式[IX-3]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
(r)環Cが前記式[IX-4]で表される構造であるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61及びR62は、水素原子であり;
W4は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、又は式-O-CH2CH2-
である、請求項1~3のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1が水素原子であり;
R2が水素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が水素原子であり;
ここで、
(B)
R5が下記式[IV-2]で表される構造
R52は、カルボキシであり、
Lは、下記式[VI-4]又は式[VI-7]で表される構造
このとき、環Dは(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環であり、
Yは、式-CH2-、又は式-O-であり、
W2は、C7-8アルカンジイルであり、
ここで、W2が示すC7-8アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよいが、C 7-8 アルカンジイルの両末端の炭素原子は、以下の場合を除き酸素原子で置き換えることはできない、すなわちYが式-CH 2 -のときに限り、W 2 のYに隣接する炭素原子は酸素原子で置き換えることができる;
(C)
R5が下記式[IV-3]で表される構造
R53は、カルボキシであり、
環Bは、下記式[VIII-7]で表される構造
W3は、ヘキサン-1,6-ジイルであり;
(D)
R5が下記式[IV-4]で表される構造
環Cは、(c)フェニル、(d)ピリジル、(g)テトラヒドロナフチル、又は(h)クロマニルであり、
W4は、メタンジイルであり;
(c)
環Cがフェニルであるとき、
R54は、(xxi)カルボキシで置換されているC3-6シクロアルキル、又は(xxxxvii)カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニル(該カルボキシで置換されている窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルスルホニルの窒素原子を含む4から6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子であり;
(d)
環Cがピリジルであるとき、
R54は、(iv)カルボキシで置換されているC1-4アルコキシであり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子であり;
(g)
環Cがテトラヒドロナフチルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子であり;
(h)
環Cがクロマニルであるとき、
R54は、カルボキシであり、
このとき、R61は水素原子であり、R62は水素原子
である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 式[I]が、下記式[I-B]であって:
R1は、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
Lが、下記式[VI-1]、式[VI-4]、又は式[VI-7]で表される構造
ここで、環Dは、
(i)C3-6シクロアルカン、
(ii)酸素原子を含む4から6員の飽和のヘテロ環、又は
(iv)窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む6員の飽和のヘテロ環の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
であり;
Yが、式-CH2-、式-O-、又は式-CONMe-であり;
W2が、C2-10アルカンジイルである場合であり、
ここで、W2が示すC2-10アルカンジイルを構成する炭素原子のうちの1個は酸素原子で置き換えられてもよいが、C 2-10 アルカンジイルの両末端の炭素原子は、以下の場合を除き酸素原子で置き換えることはできない、すなわちYが式-CH 2 -のときに限り、W 2 のYに隣接する炭素原子は酸素原子で置き換えることができる、
請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求項1~21のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1~21のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する20-HETE産生酵素阻害剤。
- 請求項1~21のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する多発性嚢胞腎の予防又は改善剤。
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Citations (5)
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---|---|---|---|---|
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WO2005012293A1 (ja) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Nippon Soda Co., Ltd. | フェニルアゾール化合物、製造法および抗酸化薬 |
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