JP7173350B2 - Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 - Google Patents
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- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
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Description
また、LPAは癌細胞の遊走や増殖を誘導することが知られており、様々な癌患者の組織においてLPA濃度及びLPA1受容体の発現亢進が認められている(非特許文献10~12参照)。
加えて、LPAは膀胱平滑筋細胞を収縮させることや、前立腺細胞の増殖を促進すること、及びin vivoで尿道内圧制御に関わることが報告されており、下部尿路疾患への関与が示唆されている(特許文献1、非特許文献13、14参照)。
加えて、LPAは膀胱平滑筋細胞を収縮させることや、前立腺細胞の増殖を促進すること、及びin vivoで尿道内圧制御に関わることが報告されており、下部尿路疾患への関与が示唆されている(特許文献1、非特許文献13、14参照)。
他には、LPA及びLPA受容体は神経系に発現しており、LPAはLPA1受容体を介して神経因性疼痛発現を誘導することが示されている。Lpar1ノックアウトマウスはマウス神経結紮疼痛モデルにおいて、疼痛症状を示さないことが報告されている(非特許文献15参照)。
下記式[I]
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1、環A2、及び環A3は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく;
R1は、水素原子又はメチルを示し;
R2は、C6-10アルキル、C6-10アルケニル、C6-10アルキニル、又は下記式[IV-1]若しくは[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、C3-8シクロアルキル、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、又は窒素原子を含む5~6員のヘテロアリールを示し、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを示し、
L1は、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、式[V-6]:-CH2CH2CH=C(CH3)-で表される構造、又は下記式[V-1]で表される構造
ここで、
n11は、0~3の整数を示し、
n12は、0~5の整数を示し、
n13は、0~3の整数を示し、
また、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL11)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL12)-で置き換わってもよく、
RL11は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL12は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
環B2は、部分的に飽和された9~10員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
RB21及びRB22は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを示し、
L2は、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)、C3-6アルカンジイル(該C3-6アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、又は下記式[V-2]で表される構造
ここで、
n21は、0~3の整数を示し、
n22は、0~5の整数を示し、
n23は、0~3の整数を示し、
また、
C3-6アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL21)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-6アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL22)-で置き換わってもよく、
RL21は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL22は、水素原子又はC1-3アルキルを示し;
R3は、水素原子又はC1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4は、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cは、フェニル、窒素原子を含む6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む6員のヘテロアリールは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく;
また、
R3及びR4は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環のヘテロ芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。}
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。
Wに関する式群[III]において、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、
R2に関する式[IV-1]において、
L1は、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、又は式[V-1]で表される構造を示し、
ここで、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL11)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL12)-で置き換わってもよく、
RL11は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL12は、水素原子又はC1-3アルキルを示す、(1)に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供することである。
前記式[I]において、
Wが、直鎖状のC1-3アルカンジイル、又は下記式群[III]から選ばれる構造
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1は、C3-8シクロアルカン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
環A2は、C3-8シクロアルカン、又はテトラヒドロピランであり、
環A3は、C3-8シクロアルカン、ジヒドロインデン、又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中のそれぞれの窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよく、
そして、
RA11は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)であり、
RA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、RA11及びRA12は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
RA21及びRA22は、ともに、水素原子であり、
RA31及びRA32は、ともに、水素原子であり、
さらに、RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく;
R2が、C6-10アルキル、又は下記式[IV-1]若しくは[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、C3-8シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであり、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
L1は、下記式[V-3]~[V-12]、[V-14]~[V-19]で表される構造
ここで、
n4は、3~5の整数を示し、
n12’は、0~3の整数を示し、
n12”は、0~3の整数を示し、
また、
環B2は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
ここで、
環Cは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、又はジヒドロキナゾリニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、及びモノC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該ピリジルは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
該ピリミジニルは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
1個のC1-6アルコキシで置換されてもよく、
該ジヒドロピリジニルは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
C1-6アルキル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾジオキサニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよく、
該インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、及びインドリニルは、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロキナゾリニルは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく;
また、
R3及びR4が、それらが隣接する炭素原子と一緒になって形成する縮環は、ジヒドロインデン又はジヒドロベンゾフランであり、
該ジヒドロインデン及びジヒドロベンゾフランは、1~2個のハロゲンで置換されてもよい、
(1)又は(2)に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。
前記式[I]において、
Xが、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、又はテトラゾリルであり;
R1が、水素原子であり;
R2が、前述の式[IV-1]又は[IV-2]で表される基
前記式[I]において、
Wが、メタンジイル又は下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該メタンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式[III-1]で表される構造において、
環A1は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、
RA11は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)であり、
RA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよい、
(1)、(2)、又は(4)に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。
前記式[I]において、
R4が、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよい、
(1)、(2)、(4)、又は(5)のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。
前記式[I]において、
R2が、下記式[IV-1]又は[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
L1が、下記式[V-3]~[V-5]、[V-7]~[V-8]、[V-11]~[V-12]、[V-14]~[V-16]で表される構造
ここで、
n4は、3~5の整数を示し、
環B2は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
前記式[I]において、
Xが、カルボキシであり;
Wが、下記式[III-4]~[III-17]で表される構造
前記式[I]において、
Xが、カルボキシであり;
Wが、下記式[III-4]~[III-11]、[III-13]~[III-14]、又は[III-18]~[III-19]で表される構造
前記式[I]において、
Xが、カルボキシ又はテトラゾリルであり;
Wが、下記式[III-5]、[III-8]~[III-11]、又は[III-13]で表される構造
(1)に記載の、以下に示すいずれかの化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物:
(1)に記載の、以下に示すいずれかの化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物:
(1)~(12)のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供することである。
(14)本発明の他の態様としては、
(1)~(12)のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するLPA1受容体拮抗剤を提供することである。
(15)本発明の他の態様としては、
(1)~(12)のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する全身性強皮症の予防又は治療薬を提供することである。
下記式[Ia]
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1、環A2、及び環A3は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された窒素原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は部分的に飽和された硫黄原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された硫黄原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された窒素原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環Aの中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく;
R1は、水素原子又はメチルを示し;
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、又は下記式[IVa]で表される基
ここで、
環Bは、C3-8シクロアルキル、4~8員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、9~10員の縮環のアリール、5~6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
RB1及びRB2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシを示し、
Lは、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、式[V-6]:-CH2CH2CH=C(CH3)-で表される構造、又は下記式[V-1a]で表される構造
ここで、
n1は、0~3の整数を示し、
n2は、0~5の整数を示し、
n3は、0~3の整数を示し、
また、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL1)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL2)-で置き換わってもよく、
RL1は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL2は、水素原子又はC1-3アルキルを示し;
R3は、水素原子又はC1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4は、下記式[VIa]で表される基
ここで、
環Cは、フェニル、9~10員の縮環のアリール、5~6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシ及びハロC1-6アルコキシは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C3-8シクロアルコキシ(該C3-8シクロアルコキシは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル(該C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、及びC1-6アルキルスルホニルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ(該モノC1-6アルキルアミノ及びジC1-6アルキルアミノは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニル(該C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のアリールは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよく、
該5~6員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく;
また、R3及びR4は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、
部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された9~10員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された9~10員の縮環のヘテロ芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。}
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するLPA1受容体拮抗剤
を提供することである。
(17)本発明の他の態様としては、
Wに関する式群[IIIa]において、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環Aの中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、
R2に関する式[IVa]において、
Lは、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、又は式[V-1a]で表される構造を示し、ここで、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL1)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL2)-で置き換わってもよく、
RL1は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL2は、水素原子又はC1-3アルキルを示す、(16)に記載のLPA1受容体拮抗剤
を提供することである。
(16)又は(17)に記載の式[Iа]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する全身性強皮症の予防又は治療薬を提供することである。
(19)本発明の他の態様としては、
全身性強皮症を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、(16)又は(17)に記載の式[Iа]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供することである。
(20)本発明の他の態様としては、
(16)又は(17)に記載の式[Iа]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供することである。
「C1-4アルキル」とは、炭素原子を1~4個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。
「C1-6アルキル」とは、炭素原子を1~6個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルが挙げられる。
「C1-10アルキル」とは、炭素原子を1~10個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソヘプチル、イソオクチルが挙げられる。
「C6-10アルキル」とは、炭素原子を6~10個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソヘプチル、イソオクチルが挙げられる。
「C5-9アルキル」とは、炭素原子を5~9個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、イソヘプチル、イソオクチルが挙げられる。
「ヒドロキシC1-6アルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されている、炭素原子を1~6個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ヒドロキシ基の好ましい置換数は1個である。例えば、モノヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒドロキシヘキシルが挙げられる。
「C2-6アルケニル」とは、炭素原子を2~6個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、(E)-プロパ-1-エン-1-イル、(Z)-プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-2-エン-1-イル、ブタ-3-エン-1-イル、ペンタ-4-エン-1-イル、ヘキサ-5-エン-1-イル、1-メチルエテニルが挙げられる。
「C2-10アルケニル」とは、炭素原子を2~10個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、tert-ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニル、n-ヘプテニル、n-オクテニル、n-ノネニル、n-デセニル等が挙げられる。
「C5-9アルケニル」とは、炭素原子を5~9個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、n-ペンテニル、n-ヘキセニル、n-ヘプテニル、n-オクテニル、n-ノネニルが挙げられる。
「C6-10アルケニル」とは、炭素原子を6~10個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、n-ヘキセニル、n-ヘプテニル、n-オクテニル、n-ノネニル、n-デセニルが挙げられる。
「C2-10アルキニル」とは、炭素原子を2~10個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、エチニル、n-プロピニル、n-ブチニル、n-ペンチニル、n-ヘキシニル、n-ヘプチニル、n-オクチニル、n-ノニニル、n-デシニルが挙げられる。
「C5-9アルキニル」とは、炭素原子を5~9個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、n-ペンチニル、n-ヘキシニル、n-ヘプチニル、n-オクチニル、n-ノニニルが挙げられる。
「C6-10アルキニル」とは、炭素原子を6~10個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、n-ヘキシニル、n-ヘプチニル、n-オクチニル、n-ノニニル、n-デシニルが挙げられる。
「C3-8シクロアルカン」とは、炭素原子を3~8個有する炭化水素の環を示す。シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
また、該9~10員の縮環のアリールにおいて、部分的に飽和された基も「9~10員の縮環のアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロインデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。
また、該5~6員のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「5~6員のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
また、該窒素原子を含む5~6員のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「窒素原子を含む5~6員のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
また、該窒素原子を含む6員のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「窒素原子を含む6員のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
また、該9~10員の縮環のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「9~10員の縮環のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロキナゾリニル、イソインドリニルが挙げられる。
また、該窒素原子を含む9~10員の縮環のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「窒素原子を含む9~10員の縮環のヘテロアリール」に含まれる。例えば、インドリニル、ジヒドロキナゾリニルが挙げられる。
「ピリジルC1-3アルキル」とは、ピリジルを置換基として1個有する前述の「C1-3アルキル」を示す。例えば、(ピリジン-2-イル)メチル、(ピリジン-3-イル)メチル、(ピリジン-4-イル)メチル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、3-(ピリジン-2-イル)プロピルが挙げられる。
「C1-6アルコキシ」とは、炭素原子を1~6個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシが挙げられる。
「C1-4アルキルスルホニルオキシ」とは、前述の「C1-4アルキル」とスルホニルオキシが結合した基を示す。メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシが挙げられる。
「C1-6アルキルカルボニル」とは、前述の「C1-6アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニルが挙げられる。
「C1-6アルコキシカルボニル」とは、前述の「C1-6アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
オキソで置換されている飽和のヘテロシクリルとしては、例えば、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラニル、1,1-ジオキシドイソチアゾリジニル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル、2-オキソ-1,3-オキサジナニルが挙げられる。
また、オキソで置換されている部分的に飽和されたヘテロアリールとしては、例えば、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジニル、6-オキソ-1,1-ジヒドロピリダジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルが挙げられる。
「C1-8アルカンジイル」とは、炭素原子を1~8個有するアルキルから水素原子1個を除去してなる2価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ペンタン-2,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、2-メチルブタン-1,4-ジイル、2-メチルペンタン-2,5-ジイル、4-メチルペンタン-1,4-ジイルが挙げられる。
「C2-7アルカンジイル」とは、炭素原子を2~7個有するアルキルから水素原子1個を除去してなる2価の炭化水素基を示す。例えば、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ペンタン-2,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、2-メチルブタン-1,4-ジイル、2-メチルペンタン-2,5-ジイル、4-メチルペンタン-1,4-ジイルが挙げられる。 「C3-6アルカンジイル」とは、炭素原子を3~6個有するアルキルから水素原子1個を除去してなる2価の炭化水素基を示す。例えば、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ペンタン-2,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、2-メチルブタン-1,4-ジイル、2-メチルペンタン-2,5-ジイル、4-メチルペンタン-1,4-ジイルが挙げられる。
「C3-8アルカンジイル」とは、炭素原子を3~8個有するアルキルから水素原子1個を除去してなる2価の炭化水素基を示す。例えば、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ペンタン-2,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、2-メチルブタン-1,4-ジイル、2-メチルペンタン-2,5-ジイル、4-メチルペンタン-1,4-ジイルが挙げられる。
「C4アルカンジイル」とは、炭素原子を4個有するアルキルから水素原子1個を除去してなる2価の炭化水素基を示す。例えば、ブタン-1,4-ジイルが挙げられる。
態様(A):
前述の式[I]で表される化合物
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1、環A2、及び環A3は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環
であり、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよく、
また、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルであり、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよい。
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-4アルキル、ハロC2アルキル、フェニルC1-2アルキル、及びピリジルC1アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1は、C3-7シクロアルカン、部分的に飽和された9員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~6員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む6員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む6員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、1個のC1アルキルカルボニルで置換されてもよく、
また、
RA11は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1アルキル、C1-3アルコキシ、又は窒素原子を含む6員の飽和のヘテロシクリルであり、
RA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC4シクロアルカンを形成してもよく、
環A2は、C3シクロアルカン又は酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
RA21は、水素原子であり、
RA22は、水素原子であり、
環A3は、C3-5シクロアルカン、部分的に飽和された9員の縮環の炭化水素芳香環、又は酸素原子を含む6員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
RA31は、水素原子であり、
RA32は、水素原子である。
ここで、
該メタンジイルは、メチル、n-ブチル、ハロエチル、ベンジル、フェネチル、及びピリジルメチルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、2個のオキソで置換されてもよく、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中の窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されてもよく、
また、
RA11は、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はモルホリニルであり、
RA12は、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってシクロブタンを形成してもよく、
環A2は、シクロプロパン又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
RA21は、水素原子であり、
RA22は、水素原子であり、
環A3は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、ジヒドロインデン、又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
RA31は、水素原子であり、
RA32は、水素原子である。
ここで、
環B1は、C3-8シクロアルキル、フェニル、又は窒素原子を含む5~6員のヘテロアリールであり、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
L1は、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、式[V-6]:-CH2CH2CH=C(CH3)-で表される構造、又は下記式[V-1]で表される構造
ここで、
n11は、0~3の整数であり、
n12は、0~5の整数であり、
n13は、0~3の整数であり、
また、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL11)-で置き換わってもよく、
RL1は、C1-3アルキルであり、
環B2は、部分的に飽和された9~10員の縮環のアリール、又は部分的に飽和された窒素原子を含む9~10員の縮環のヘテロアリールであり、
RB1及びRB2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
L2は、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)である。
ここで、
環B1は、C6シクロアルキル、フェニル、又は窒素原子を含む6員のヘテロアリールであり、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1アルキル、又はC1アルコキシであり、
L1は、C3-5アルカンジイル(該C3-5アルカンジイルは、1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、式[V-6]:-CH2CH2CH=C(CH3)-で表される構造、又は下記式[V-1]で表される構造
ここで、
n1は、0~1の整数であり、
n2は、1であり、
n3は、0~1の整数であり、
また、
C3-5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL1)-で置き換わってもよく、
RL1は、C1アルキルであり、
環B2は、部分的に飽和された9員の縮環のアリール、又は部分的に飽和された窒素原子を含む9員の縮環のヘテロアリールであり、
RB1及びRB2は、同一に、水素原子であり、
L2は、C2アルカンジイルである。
ここで、
環B1は、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジルであり、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメトキシでありL1は、下記式[V-3]~[V-12]、[V-14]~[V-19]で表される構造
ここで、
n4は、3~5の整数であり、
n12’は、1であり、
n12”は、1であり、
環B2は、ジヒドロインデニル、又はイソインドリニルであり、
RB1及びRB2は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
より好ましいR3は、水素原子又はC1-2アルキル(該C1-2アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)であり、
さらに好ましいR3は、水素原子、メチル(該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、又はエチルである。
ここで、
環Cは、フェニル、窒素原子を含む6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、及びモノC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む6員のヘテロアリールは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のヘテロアリールは、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。
より好ましいR4は、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cは、フェニル、窒素原子を含む6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及びC1-2アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシ及びC1アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC2アルキル(該ハロC2アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-3アルケニル、C3シクロアルキル(該C3シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-3アルコキシ、ハロC2アルコキシ、C3シクロアルコキシ、C1アルキルスルフィニル、C1アルキルスルホニル、モノC2アルキルアミノ、ジC1-2アルキルアミノ、C1-2アルキルカルボニル、ハロC1アルキルカルボニル、C1アルコキシカルボニル、及びモノC1アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む6員のヘテロアリールは、1個のC1-2アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びC1-2アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のヘテロアリールは、C2-3アルキル又はC2アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。
さらに好ましいR4は、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロインドリルであり、
該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、メチルカルボニル、及びエチルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル(該メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロエチル(該ハロエチルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、エテニル、イソプロペニル、シクロプロピル(該シクロプロピルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ハロエトキシ、シクロプロポキシ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ハロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びメチルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該ピリジル、ピリミジニルは、1個のメトキシ又はエトキシで置換され、さらに、
シアノ及びエトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
該ピリミジニルは、1個のメトキシで置換され、さらに、1個のメトキシで置換されてもよく、
該インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロインドリルは、エチル、n-プロピル、又はエトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。
好ましい縮環は、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環(該部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)又は部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環のヘテロ芳香環(該部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環のヘテロ芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)であり、
より好ましい縮環は、部分的に飽和された9員の縮環の炭化水素芳香環(該部分的に飽和された9員の縮環の炭化水素芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)又は部分的に飽和された酸素原子を含む9員の縮環のヘテロ芳香環(該部分的に飽和された酸素原子を含む9員の縮環のヘテロ芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)であり、
さらに好ましい縮環は、ジヒドロインデン(該ジヒドロインデンは、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)又はジヒドロベンゾフラン(該ジヒドロベンゾフランは、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)
である。
態様(B):
前述の式[I]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I]で表される化合物が、下記式[I-1]で表される化合物
この態様において、
Xは、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、又はテトラゾリルであり、
ひとつのより好ましいXは、カルボキシ又はテトラゾリルであり、
このとき、ひとつのさらに好ましいXは、カルボキシであり、
このとき、他のさらに好ましいXは、テトラゾリルであり、
他のより好ましいXは、C1-4アルコキシカルボニルであり、
このとき、ひとつのさらに好ましいXは、C1アルコキシカルボニルであり、
このとき、他のさらに好ましいXは、C2アルコキシカルボニルであり、
このとき、他のさらに好ましいXは、C4アルコキシカルボニルである。
ここで、
該メタンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式[III-1]で表される構造中、
好ましい環A1は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
好ましいRA11は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)であり、
好ましいRA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよい。
ここで、
該メタンジイルは、C1-4アルキル(該C1-4アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC2アルキル、フェニルC1-2アルキル、及びピリジルC1アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式[III-1]で表される構造中、
好ましい環A1は、C3-7シクロアルカン、部分的に飽和された9員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~6員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む6員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む6員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、C1アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
好ましいRA11は、
水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1アルキル、C1-3アルコキシ、又は窒素原子を含む5~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む5~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1アルキルで置換されてもよい。)であり、
好ましいRA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC4シクロアルカンを形成してもよい。
ここで、
該メタンジイルは、メチル(該メチルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、エチル、n-ブチル、イソブチル、ハロエチル、ベンジル、フェネチル、及びピリジルメチルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式[III-1]で表される構造中、
好ましい環A1は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中の窒素原子は、1個のメチルカルボニルで置換されてもよく、
好ましいRA11は、
水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素原子、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニル(該ピペラジニルは、1個のメチルで置換されてもよい。)であり、
好ましいRA12は、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってシクロブタンを形成してもよい。
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
L1は、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
また、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよい。
環B2は、部分的に飽和された9~10員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む9~10員の縮環のヘテロアリールであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)である。
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1アルキル、又はC1アルコキシであり、
L1は、C3-6アルカンジイル(該C3-6アルカンジイルは、1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
また、
C3-6アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよい。
より好ましい環B2は、部分的に飽和された9員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む9員の縮環のヘテロアリールであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、C1-2アルカンジイルである。
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメトキシであり、
L1は、下記式[V-3]~[V-5]、[V-7]~[V-8]、[V-11]~[V-12]、[V-14]~[V-16]で表される構造
ここで、
n4は、3~5の整数である。
さらに好ましい環B2は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
より好ましいR3は、メチル(該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)又はエチルであり、
さらに好ましいR3は、メチルであり
特に好ましいR3は、下記式[VII]で表される立体配置
ここで、
環Cは、フェニルであり、
ここで、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよい。
ここで、
環Cは、フェニルであり、
ここで、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、及びC1-2アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシ及びC1アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-2アルキル(該ハロC1-2アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-3アルケニル、C3シクロアルキル(該C3シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-3アルコキシ、ハロC2アルコキシ、C3シクロアルコキシ、C1アルキルスルフィニル、C1アルキルスルホニル、モノC2アルキルアミノ、ジC2アルキルアミノ、C1-2アルキルカルボニル、ハロC1アルキルカルボニル、C1アルコキシカルボニル、及びモノC1アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよい。
ここで、
環Cは、フェニルであり、
ここで、
該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、メチルカルボニル、及びエチルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル(該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、エチル、n-プロピル、イソプロピル(該エチル、n-プロピル、及びイソプロピルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、ハロメチル、ハロエチル(該ハロエチルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、エテニル、イソプロペニル、シクロプロピル(該シクロプロピルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ハロエトキシ、シクロプロポキシ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、モノエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ハロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びメチルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよい。
態様(C):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が下記式[I-2]で表される化合物
前記式[I-2]において、
Wは、メタンジイル又は前記式[III-1]で表される構造
ここで、
該メタンジイルは、1個のメチルで置換されてもよく、
そして、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C3-4シクロアルカン又は酸素原子を含む4~5員の飽和のヘテロ環であり、
RA11は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1アルキル、又はC1-2アルコキシであり、
RA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり;
RB11及びRB12は、同時に、水素原子であり、
L1は、C3-5アルカンジイル(該C3-5アルカンジイルは、1~2個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
ここで、
C3-5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく、
環B2は、部分的に飽和された9員の縮環のアリールであり、
RB21及びRB22は、同時に、水素原子であり;
L2は、C2アルカンジイルであり;
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-2アルコキシ、及びC1アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2アルケニル、C3シクロアルキル、C1-2アルコキシ、モノC2アルキルアミノ、及びC1アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよい。
前記式[I-2]において、
Wは、下記式[III-4]~[III-17]で表される構造
態様(D):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-3]で表される化合物
前記式[I-3]において、
Wは、メタンジイル又は前記式[III-1]で表される構造
ここで、
該メタンジイルは、1個のメチルで置換されてもよく、
そして、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C3-4シクロアルカンであり、
RA11は、水素原子、ハロゲン原子、C1アルキル、又はC1-2アルコキシであり、
RA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり;
RB11及びRB12は、同時に、水素原子であり、
L1は、C4-5アルカンジイル(該C4-5アルカンジイルは、2個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
また、
C4-5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく、
環B2は、部分的に飽和された9員の縮環のアリールであり、
RB21及びRB22は、同時に、水素原子であり、
L2は、C2アルカンジイルであり;
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-2アルコキシ、及びC1アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-2アルコキシ、モノC2アルキルアミノ、及びC1アルキルカルボニル、からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよい。
前記式[I-3]において、
Wは、下記式[III-4]~[III-11]、[III-13]~[III-14]、又は[III-18]~[III-19]で表される構造
態様(E):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-4]で表される化合物
前記式[I-4]において、
Wは、下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C4シクロアルカンであり、
RA11は、C1-2アルコキシであり、
RA12は、水素原子であり;
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、同一に、水素原子であり、
L1は、C5アルカンジイルであり、
該C5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく;
R4は、前記式[VI-22]で表される基
前記式[I-4]において、
Wは、下記式[III-8]~[III-11]で表される構造
前述の式[I-4]で表される化合物が、以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-4]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-4]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-4]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-4]で表される化合物が、以下の場合である:
態様(F):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-5]で表される化合物
前記式[I-5]において、
Wは、下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C4シクロアルカンであり、
RA11は、C1アルコキシであり、
RA12は、水素原子であり;
L2は、C2アルカンジイルであり;
R4は、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、C2アルコキシ及びC1アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる3個の基で置換され、さらに、
1個のC1アルキルで置換されてもよい。
前記式[I-5]において、
Wは、下記式[III-8]又は[III-9]で表される構造
前述の式[I-5]で表される化合物が、以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-5]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-5]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-5]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-5]で表される化合物が、以下の場合である:
態様(F-2):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-5-2]で表される化合物
該式[VI-26]で表される基は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく;
Wは、前述の通りである。
前記式[I-5-2]において、
Wは、下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C4シクロアルカンであり、
RA11は、C1-2アルコキシであり、
RA12は、水素原子であり;
R4は、前記式[VI-26]で表される基
ここで、
該式[VI-26]で表される基は、C1アルキル、C3シクロアルキル、及びC1アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子及びC1アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。
前記式[I-5-2]において、
Wは、下記式[III-8]又は[III-10]で表される構造
前述の式[I-5-2]で表される化合物が、以下である場合である:
態様(G):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-6]で表される化合物
該式[VI-23]で表される基は、1個のC1-6アルキルカルボニルで置換され、さらに、
1個のハロゲン原子で置換されてもよく;
W、環B1、RB11、RB12、及びL1は、前述の通りである。
前記式[I-6]において、
Wは、下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C4シクロアルカンであり、
RA11は、C1-2アルコキシであり、
RA12は、水素原子であり;
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、同一に、水素原子であり、
L1は、C4-5アルカンジイルであり、
該C4-5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく;
R4は、前記式[VI-23]で表される基
前記式[I-6]において、
Wは、下記式[III-8]又は[III-10]で表される構造
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6]で表される化合物が、以下の場合である:
態様(G-2):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-6-2]で表される化合物
前記式[I-6-2]において、
Wは、下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C4シクロアルカンであり、
RA11は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-2アルコキシであり、
RA12は、水素原子又はハロゲン原子であり;
R4は、前記式[VI-29]で表される基
前記式[I-6-2]において、
Wは、下記式[III-6]、[III-8]~[III-11]、又は[III-13]で表される構造
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-6-2]で表される化合物が、以下の場合である:
態様(H):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-7]で表される化合物
前記式[I-7]において、
Xは、カルボキシ又はテトラゾリルであり;
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、
C3-4シクロアルカンであり、
RA11は、
水素原子、ハロゲン原子、又はC1-2アルコキシであり、
RA12は、
水素原子又はハロゲン原子であり;
RB11及びRB12は、同一に、水素原子であり、
L1は、C4-5アルカンジイル(該C4-5アルカンジイルは、2個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
また、
C4-5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく、
環B2は、部分的に飽和された9員の縮環のアリールであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、C2アルカンジイルであり;
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-2アルコキシ、及びC1アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-2アルコキシ、C1アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよい。
前記式[I-7]において、
Xは、カルボキシ又はテトラゾリルであり;
Wは、下記式[III-5]、[III-8]~[III-11]、又は[III-13]で表される構造
ひとつの特に好ましい態様は、前述の式[I-7]で表される化合物が、
以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
態様(H-2):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-7]で表される化合物
前記式[I-7]において、
Xは、カルボキシであり;
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、
C3-4シクロアルカンであり、
RA11は、
水素原子、ハロゲン原子、又はC1-2アルコキシであり、
RA12は、
水素原子又はハロゲン原子であり;
RB11及びRB12は、同一に、水素原子であり、
L1は、C4-5アルカンジイルであり、
また、
C4-5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく、
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1アルキル、C1-2アルコキシ、及びC1アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、C1アルキル、C3シクロアルキル、C1-2アルコキシ、及びC1アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよい。
前記式[I-7]において、
Xは、カルボキシであり;
Wは、下記式[III-5]、[III-6]、[III-8]~[III-11]、又は[III-13]で表される構造
ひとつの特に好ましい態様は、前述の式[I-7]で表される化合物が、
以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
態様(H-3):
前述の式[I-1]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I-1]で表される化合物が、下記式[I-7]で表される化合物
前記式[I-7]において、
Xは、カルボキシ又はテトラゾリルであり;
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、
C3-4シクロアルカンであり、
RA11は、
水素原子、ハロゲン原子、又はC1-2アルコキシであり、
RA12は、
水素原子又はハロゲン原子であり;
RB11及びRB12は、同一に、水素原子であり、
L1は、C4-5アルカンジイル(該C4-5アルカンジイルは、2個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
また、
C4-5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく、
環B2は、部分的に飽和された9員の縮環のアリールであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、C2アルカンジイルであり;
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-2アルコキシ、及びC1アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、C1-3アルキル(該C1-3アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-2アルコキシ、C1アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよい。
前記式[I-7]において、
さらに好ましいXは、カルボキシ又はテトラゾリルであり;
Wは、下記式[III-5]、[III-6]、[III-8]~[III-11]、又は[III-13]で表される構造
ここで、
n5は、2であり;
R4は、下記式[VI-2]、[VI-6]、[VI-7]、[VI-8]、[VI-10]、[VI-11]、[VI-12]、[VI-25]、[VI-27]、[VI-28]、[VI-30]、又は、又は[VI-31]で表される基
ひとつの特に好ましい態様は、前述の式[I-7]で表される化合物が、
以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-7]で表される化合物が、以下の場合である:
態様(J):
前述の式[I]で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式[I]で表される化合物が、下記式[I-8]で表される化合物
前記式[I-8]において、
RXは、C1アルキル、C2アルキル、又はC4アルキルであり;
Wは、下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該式[III-1]で表される構造中、
環A1は、C3-4シクロアルカンであり、
RA11は、水素原子、ハロゲン原子、又はC2アルコキシであり、
RA12は、水素原子又はハロゲン原子であり;
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、同一に、水素原子であり、
L1は、C5アルカンジイルであり、
該C5アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-で置き換わってもよく;
R4は、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cは、フェニルであり、
該フェニルは、C2アルコキシ及びC1アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる3個の基で置換され、さらに、
1個のハロゲン原子で置換されてもよい。
前記式[I-8]において、
RXは、メチル、エチル、又はtert-ブチルであり;
Wは、下記式[III-5]、[III-10]、又は[III-13]で表される構造
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下のいずれかである場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
前述の式[I-8]で表される化合物が、以下の場合である:
さらに、本発明の化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
LPA受容体により引き起こされる疾患としては、例えば、線維化を伴う疾患(特発性肺線維症、全身性強皮症、慢性腎臓病、慢性肝炎、臓器移植後の慢性拒絶反応など)、炎症性疾患(関節リウマチ、変形性膝関節症など)、循環器系疾患(動脈硬化など)、癌関連疾患(前立腺癌、乳癌、卵巣癌など)、泌尿器系疾患(前立腺肥大症、過活動膀胱など)、神経疾患(神経因性疼痛、糖尿病性神経障害など)が挙げられる。
これらの化合物を別々に製剤化して2種以上の製剤とする場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。この場合、どちらを先に投与しても構わない。当該2種以上の製剤は、1日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。また、当該2種以上の製剤は、異なる経路で投与することもできる。
また、これらの有効成分を別々に製剤化して2種の製剤からなるキットの形態とすることも好ましい。
なお、本発明の化合物[I]の製造においては、各製造法におけるそれぞれの工程の順序を、適宜入れ替えることが可能である。
ここで、用いることができる塩としては、例えば、前述の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
また、Xがテトラゾリルである化合物、下記式[II-1]で表される基である化合物(以下、化合物[II-1]と記載することもある。)、カルバモイルである化合物、下記式[II-2]、[II-3]、又は[II-4]で表される基である化合物(以下、それぞれ化合物[II-2]、化合物[II-3]、化合物[II-4]と記載することもある。)、及び下記式[II-5]で表される基である化合物(以下、化合物[II-5]と記載することもある。)の製造方法を製造法9に示す。
製造法1:
スキーム1(化合物[1-a]から化合物[1-d]及び[1-f]の製造法):
化合物[1-c]の製造方法:化合物[1-a]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、及び4-ニトロフェニルクロロホルメート、CDI、トリホスゲン等のウレア化剤存在下、化合物[1-b]を反応させることにより、化合物[1-c]を製造することができる。
工程1-2:
化合物[1-d]の製造方法:化合物[1-c]を出発物質とし、「加水分解反応」を行うことにより、化合物[1-d]を製造することができる。
工程1-3:
化合物[1-e]の製造方法:化合物[1-c]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、水素化ナトリウム等の塩基存在下、ヨウ化メチル等のメチル化剤を反応させることにより、化合物[1-e]を製造することができる。
工程1-4:
化合物[1-f]の製造方法:化合物[1-e]を出発物質とし、前述の工程1-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で「加水分解反応」を行うことにより、化合物[1-f]を製造することができる。
また、化合物[1-a]は、例えば、後述の製造法2又はこれに準ずる方法によっても製造することができる。
同様に、化合物[1-b]は、例えば、後述の製造法8又はこれに準ずる方法によっても製造することができる。
製造法2:
スキーム2-1(化合物[2-a]から化合物[1-a]の製造法):
R2、R3、R4、n12、n13、n22、n23、環B1、RB11、RB12、環B2、RB21、及びRB22は、前記の定義と同じであり;
環B1は、前述と同様に、C3-8シクロアルキル、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、又は窒素原子を含む5~6員のヘテロアリールを示し、
環B2も、前述と同様に、部分的に飽和された9~10員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
LG1は、脱離基を示し、
ここで、
LG1で表される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ等のC1-4アルキルスルホニルオキシ;又はp-トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシを示し;
R2'は、C5-9アルキル、C5-9アルケニル、C5-9アルキニル、又は下記式[IV-1’]若しくは[IV-2’]で表される基を示し、
環B1、環B2、RB11、RB12、RB21、及びRB22は、前記の定義と同じであり、
L1’は、C2-7アルカンジイル(該C2-7アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)又は下記式[V-1’]で表される構造を示し、
n12及びn13は、前記の定義と同じであり、
n11’は、1~2の整数を示し、
また、
L1’がC2-7アルカンジイル(該C2-7アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)のとき、該C2-7アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2’が結合するカルボキシ又はホルミルから1原子以上離れている当該炭素原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL11)-で置き換わってもよく、
ここで、
RL11は、前記の定義と同じであり、
また、
L1’がC2-7アルカンジイル(該C2-7アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)のとき、該C2-7アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つは、式-C(=O)N(RL12)-で置き換わってもよく、
ここで、
RL12は、前記の定義と同じであり、
L2’は、C2-7アルカンジイル(該C2-7アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)又は下記式[V-2’]で表される構造を示し、
n22及びn23は、前記の定義と同じであり、
n21’は、1~2の整数を示し、
また、
L2’がC2-7アルカンジイル(該C2-7アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)のとき、該C2-7アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2’が結合するカルボキシ又はホルミルから1原子以上離れている当該炭素原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL21)-で置き換わってもよく、
ここで、
RL21は、前述と同様に、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
また、
該C2-7アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つは、式-C(=O)N(RL22)-で置き換わってもよく、
ここで、
RL22は、前述と同様に、水素原子又はC1-3アルキルを示す。]
化合物[1-a]の製造方法:化合物[2-a]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、塩基存在下、化合物[2-b]を反応させることにより、化合物[1-a]を製造することができる。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[4,3,0]ウンデカ-7-エン等のアミン化合物、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、tert-ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属が挙げられる。
工程2-2:
化合物[1-a]の別途製造方法:化合物[2-a]と、化合物[2-c]、[2-c’]又は[2-c”]との「還元的アミノ化反応」を行うことにより、化合物[1-a]を製造することもできる。
工程2-3:
化合物[2-e]の製造方法:化合物[2-a]と化合物[2-d]の「縮合反応」を行うことにより、化合物[2-e]を製造することもできる。
工程2-4:
化合物[1-a]の別途製造方法:化合物[2-e]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を作用させることにより、化合物[1-a]を製造することができる。
スキーム2-2(化合物[2-f]から化合物[1-a]の製造法):
化合物[1-a]の別途製造方法:化合物[2-f]と化合物[2-g]の「還元的アミノ化反応」を行うことにより、化合物[1-a]を製造することができる。
スキーム2-3(化合物[2-h]から化合物[1-a’]の製造法):
R2及びR4は、前記の定義と同じであり、
R3’は、C1-3アルキルを示す。]
工程2-6:
化合物[2-j]の製造方法:化合物[2-h]を出発物質とし、ギ酸、酢酸等の酸存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒条件で、氷冷温度から還流温度で、化合物[2-g]を反応させることにより、化合物[2-j]を製造することができる。
工程2-7:
化合物[1-a’]の製造方法:化合物[2-j]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、化合物[2-k]を作用させることにより、化合物[1-a’]を製造することができる。
また、工程2-6及び工程2-7は、工程2-6で生成するイミンである化合物[2-j]を取り出すことなく(工程2-6の反応を後処理することなく)、連続して実施することもできる。
また、これらの化合物の中で、化合物[2-a]のうちその構造が後述の[2-a’]で表される化合物(以下、化合物[2-a’]と表すこともある)は、例えば、後述の製造法3又はこれに準ずる方法により、化合物[2-f]のうちその構造が後述の[2-f’]で表される化合物(以下、化合物[2-f’]と表すこともある)、及び[2-h]は、例えば、後述の製造法6又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
製造法3:
スキーム3-1(化合物[2-h]から化合物[2-a’]の製造法):
R3’及びR4は、前記の定義と同じであり、
Mは、リチウム原子又は式-MgXMを示し、
XMは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、
化合物[2-k’](R3’-M)は、アルキル金属試薬を示し、
Alk2は、tert-ブチル等を示す。]
化合物[3-b]の製造方法:化合物[2-h]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から160℃で、オルトチタン酸テトラエチル等のルイス酸存在下、化合物[3-a]を反応させることにより、化合物[3-b]を製造することができる。
工程3-2:
化合物[3-c]の製造方法:化合物[3-b]を出発物質とし、不活性溶媒中、-20℃から室温で、化合物[2-k’]を反応させることにより、化合物[3-c]を製造することができる。
工程3-3:
化合物[2-a’]の製造方法:化合物[3-c]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、塩酸等の酸を作用させることにより、化合物[2-a’]を製造することができる。
また、工程3-1、3-2、及び3-3は、例えば、Journal of Combinatorial Chemistry、第5巻、590頁、2003年;Organic Letters、第3巻、3707頁、2001年に記載の方法を参考にして実施することができる。
また、本スキーム3-1においては、工程3-1において光学活性な化合物[3-a]を反応させることで、化合物[2-a’]を立体選択的に製造することができる。
スキーム3-2(化合物[3-c’]から化合物[3-e]及び[3-f]の製造法):
R3及びAlk2は、前記の定義と同じであり、
Alk3及びAlk4は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルを示し、
Rα1は、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びハロC1-6アルキルカルボニルを示し、
Alk5は、C1-6アルキル又はヒドロキシで置換されているC1-6アルキルを示し、
LG2は、脱離基を示す。
ここで、LG2で表される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す。]
化合物[3-d]の製造方法:化合物[3-c’]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、酢酸パラジウム(II)等のパラジウム触媒、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンや2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル等のホスフィン配位子、炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基存在下、エチレングリコールモノビニルエーテルやブチルビニルエーテル等のビニルエーテルを反応させることにより、化合物[3-d]を製造することができる。
本工程は、例えば、The Journal of Organic Chemistry、第66巻、4340頁、2001年;The Journal of Organic Chemistry、第72巻、6390頁、2007年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程3-5:
化合物[3-e]の製造方法:化合物[3-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、塩酸等の酸を作用させることにより、化合物[3-e]を製造することができる。
なお、工程3-4、工程3-5はワンポット反応として、連続して実施することもできる。また、本工程はこれ以降の工程で実施してもよい。
工程3-6:
化合物[3-f]の製造方法:化合物[3-e]を出発物質とし、不活性溶媒中、-78℃から室温で、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)又は水素化ほう素リチウム(LiBH4)等の還元剤を作用させることにより、化合物[3-f]を製造することができる。
また、これらの化合物のうち、化合物[3-c’]は、例えば、前述の工程3-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で製造することもできる。
製造法4:
スキーム4-1:化合物[4-a]から化合物[2-b]の製造法
化合物[2-b]の製造方法:化合物[4-a]を出発物質とし、(i)不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、トリエチルアミン等の塩基存在下、トリメチルアミン塩酸塩等の添加剤存在下又は非存在下、p-トルエンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリドや、メタンスルホニルクロリド等のC1-4アルキルスルホニルクロリドを反応させること、又は(ii)不活性溶媒中、室温から還流温度にて、臭化リチウム等のブロモ化剤を反応させることにより、化合物[2-b]を製造することができる。
本工程は、例えば、Tetrahedron、第55巻、2183頁、1999年に記載の方法を参考にして実施することができる。
なお、上記工程4-1で原料化合物として用いられる化合物[4-a]は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、化合物[4-a]のうち、その構造が後述の式[5-b]で表される化合物(以下、化合物[5-b]と表すこともある。)は、例えば、後述の製造法5のスキーム5-1に記載された方法又はこれに準ずる方法で製造することができる。
ここで、1個のフッ素原子で置換されている化合物[4-m]は、化合物[4-b]を出発物質として、対応するヒドロキシ化合物[4-d]にフッ素化を行い化合物[4-j]に導くことによって、2個のフッ素原子で置換されている化合物[4-h]は、対応するケトン化合物[4-e]にフッ素化を行い化合物[4-f]に導くことによって、製造することができる。
なお、官能基変換においては、ヒドロキシ等の保護、脱保護を適宜行うことができる。
スキーム4-2(化合物[4-b]から化合物[4-h]又は化合物[4-m]の製造法):
環B1、LG1、RB11及びRB12は、前記の定義と同じであり、
PG1は、アセチル等のヒドロキシの保護基を示し、
LG3は、脱離基を示す。
ここで、LG3で表される「脱離基」は、例えば、C1-6アルコキシを示す。]
化合物[4-c]の製造方法:化合物[4-b]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、還元剤を作用させることで、化合物[4-c]を製造することができる。
還元剤としては、LG3がC1-6アルコキシであるとき、例えば、水素化リチウムアルミニウムや水素化ほう素リチウムを使用することができる。
工程4-3:
化合物[4-d]の製造方法:化合物[4-c]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、無水酢酸等を反応させ、1級のヒドロキシを選択的に保護することにより、化合物[4-d]を製造することができる。
工程4-4:
化合物[4-e]の製造方法:化合物[4-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、二酸化マンガンやデス-マーチンペルヨージナン等の酸化剤を作用させることで、化合物[4-e]を製造することができる。
工程4-5:
化合物[4-f]の製造方法:化合物[4-e]を出発物質とし、不活性溶媒中又は無溶媒条件で、氷冷温度から50℃で、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリドや(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド等のフッ素化剤を作用させることにより、化合物[4-f]を製造することができる。
工程4-6:
化合物[4-g]の製造方法:化合物[4-f]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性の水溶液を作用させ、ヒドロキシの保護基を脱保護することにより、化合物[4-g]を製造することができる。
工程4-7:
化合物[4-h]の製造方法:化合物[4-g]を出発物質とし、前述の工程4-1に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-h]を製造することができる。
工程4-8:
化合物[4-j]の製造方法:化合物[4-d]を出発物質とし、前述の工程4-5に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-j]を製造することができる。
工程4-9:
化合物[4-k]の製造方法:化合物[4-j]を出発物質とし、前述の工程4-6に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-k]を製造することができる。
工程4-10:
化合物[4-m]の製造方法:化合物[4-k]を出発物質とし、前述の工程4-7に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-m]を製造することができる。
ここで、1個のフッ素原子で置換されている化合物[4-x]は、化合物[4-n]を出発物質として、対応するヒドロキシ化合物[4-q]にフッ素化を行い化合物[4-v]に導くことによって、2個のフッ素原子で置換されている化合物[4-u]は、対応するケトン化合物[4-r]にフッ素化を行い化合物[4-s]に導くことによって、製造することができる。
なお、官能基変換においては、ヒドロキシ等の保護、脱保護を適宜行うことができる。
スキーム4-3(化合物[4-n]から化合物[4-u]又は化合物[4-x]の製造法):
化合物[4-p]の製造方法:化合物[4-n]を出発物質とし、前述の工程4-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-p]を製造することができる。
工程4-12:
化合物[4-q]の製造方法:化合物[4-p]を出発物質とし、前述の工程4-3に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-q]を製造することができる。
工程4-13:
化合物[4-r]の製造方法:化合物[4-q]を出発物質とし、前述の工程4-4に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-r]を製造することができる。
工程4-14:
化合物[4-s]の製造方法:化合物[4-r]を出発物質とし、前述の工程4-5に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-s]を製造することができる。
工程4-15:
化合物[4-t]の製造方法:化合物[4-s]を出発物質とし、前述の工程4-6に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-t]を製造することができる。
工程4-16:
化合物[4-u]の製造方法:化合物[4-t]を出発物質とし、前述の工程4-7に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-u]を製造することができる。
工程4-17:
化合物[4-v]の製造方法:化合物[4-q]を出発物質とし、前述の工程4-8に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-v]を製造することができる。
工程4-18:
化合物[4-w]の製造方法:化合物[4-v]を出発物質とし、前述の工程4-9に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-w]を製造することができる。
工程4-19:
化合物[4-x]の製造方法:化合物[4-w]を出発物質とし、前述の工程4-10に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[4-x]を製造することができる。
スキーム5-1(化合物[2-d]から化合物[2-c]の製造法):
化合物[5-a]の製造方法:化合物[2-d]を出発物質とし、メタノールやエタノール等のアルコール溶媒中、氷冷温度から還流温度で、硫酸等の酸を作用させることにより、化合物[5-a]を製造することができる。
工程5-2:
化合物[5-b]の製造方法:化合物[5-a]を出発物質とし、前述の工程4-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[5-b]を製造することができる。
工程5-3:
化合物[5-b]の別途製造方法:化合物[2-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温にて、ボラン-テトラヒドロフラン錯体等の還元剤を作用させることで、化合物[5-b]を製造することができる。
工程5-4:
化合物[2-c]の製造方法:化合物[5-b]を出発物質とし、前述の工程4-4に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[2-c]を製造することができる。
なお、上記工程5-1及び5-3で原料化合物として用いられる化合物[2-d]は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
スキーム5-2(化合物[5-c]から化合物[5-e]の製造法):
環B1、RB11、及びRB12は、前記の定義と同じであり、
LG5は、脱離基を示し、
ここで、LG5で表される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ等のC1-4アルキルスルホニルオキシ;又はp-トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシを示し、
Y1は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL11)-を示し、
ここで、RL11は、前記の定義と同じであり、
LX11は、C1-5アルカンジイルを示し、
LX12は、単結合又は1~5個のフッ素原子で置換されてもよいC1-5アルカンジイルを示す。]
化合物[5-e]の製造方法:化合物[5-c]を出発物質とし、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン等の不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物[5-d]を反応させることにより、化合物[5-e]を製造することができる。
環B2、RB21、RB22、及びLG5は、前記の定義と同じであり、
Y2は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL21)-を示し、
ここで、RL21は、前記の定義と同じであり、
LX21は、C1-5アルカンジイルを示し、
LX22は、単結合又は1~5個のフッ素原子で置換されてもよいC1-5アルカンジイルを示す。]
スキーム6-1(化合物[6-a]から化合物[2-f’]の製造法):
化合物[2-f’]の製造方法:化合物[6-a]を出発物質とし、不活性溶媒中、-78℃から室温で、アルキルリチウム[2-k]を反応させることにより、化合物[2-f’]を製造することができる。
本工程は、例えば、Synlett、第26巻、1395頁、2015年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程6-2:
化合物[6-a’]の製造方法:化合物[6-a]とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩等のアミン化合物との「縮合反応」を行うことにより、化合物[6-a’]を製造することができる。
工程6-3:
化合物[2-f’]の別途製造方法:化合物[6-a’]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、化合物[2-k’]を反応させることにより、化合物[2-f’]を製造することができる。
スキーム6-2(化合物[6-b]から化合物[2-h]の製造法):
化合物[6-c]の製造方法:化合物[6-b]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、還元剤を作用させることで、化合物[6-c]を製造することができる。
還元剤としては、(i)LG7がヒドロキシであるとき、例えば、前述の工程5-3と同様に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体を使用することができ;(ii)LG7がC1-6アルコキシであるとき、例えば、前述の工程4-2と同様に、水素化リチウムアルミニウムや水素化ほう素リチウムを使用することができる。
工程6-5:
化合物[2-h]の製造方法:化合物[6-c]を出発物質とし、前述の工程4-4に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[2-h]を製造することができる。
スキーム6-3(化合物[6-d]から化合物[6-g]の製造法):
Alk3及びAlk4は、前記の定義と同じであり、
Alk6は、C1-6アルキルを示し、
Rα2は、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びハロC1-6アルキルカルボニルを示す。]
化合物[6-e]の製造方法:化合物[6-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、-60℃から100℃で、塩化スルフリルやN-クロロスクシンイミド(NCS)等のクロロ化剤を作用させることにより、化合物[6-e]を製造することができる。
なお、本クロロ化反応は別の工程で実施することもできる。
化合物[6-f]の製造方法:化合物[6-e]を出発物質とし、前述の工程4-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[6-f]を製造することができる。
工程6-8:
化合物[6-g]の製造方法:化合物[6-f]を出発物質とし、前述の工程4-4に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[6-g]を製造することができる。
スキーム6-4(化合物[6-d]から化合物[6-m]の製造法):
化合物[6-h]の製造方法:化合物[6-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、トリフルオロ酢酸銀等の銀化合物存在下、ヨウ素等のヨウ素化剤を作用させることにより、化合物[6-h]を製造することができる。
なお、本ヨウ素化反応は別の工程で実施することもできる。
工程6-10:
化合物[6-j]の製造方法:化合物[6-h]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から160℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒と、リン酸三カリウム等の塩基存在下、メチルボロン酸等のメチル化剤を反応させることにより、化合物[6-j]を製造することができる。なお、本メチル化反応は別の工程で実施することもできる。
工程6-11:
化合物[6-k]の製造方法:化合物[6-j]を出発物質とし、前述の工程6-7に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[6-k]を製造することができる。
工程6-12:
化合物[6-m]の製造方法:化合物[6-k]を出発物質とし、前述の工程6-8に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[6-m]を製造することができる。
スキーム6-5(化合物[6-d]から化合物[6-j]の別途製造法):
化合物[6-n]の製造方法:化合物[6-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、塩化チタン(IV)などのルイス酸存在下、ジクロロメチルメチルエーテルを作用させることにより、化合物[6-n]を製造することができる。
なお、本ホルミル化反応は別の工程で実施することもできる。
工程6-14:
化合物[6-j]の別途製造方法:化合物[6-n]を出発物質とし、氷冷温度から室温で、トリフルオロ酢酸などの酸存在下、トリエチルシランなどの還元剤を作用させることにより、化合物[6-j]を製造することができる。なお、本メチル化反応は別の工程で実施することもできる。
R2及びLG1は、前記の定義と同じであり、
PG2は、tert-ブトキシカルボニル等のアミノの保護基を示し、
PG3は、水素原子又はtert-ブトキシカルボニル等のアミノの保護基を示し、
また、
PG2及びPG3は、隣接する窒素原子と一緒になって、フタルイミド等を形成し、アミノを保護することもできる。]
化合物[7-a]の製造方法:化合物[2-b]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から120℃で、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、フタルイミドカリウムやイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル等を作用させることにより、化合物[7-a]を製造することができる。
工程7-2:
化合物[2-g]の製造方法:化合物[7-a]を出発物質とし、下記(i)~(ii)のいずれかの反応条件により、化合物[2-g]を製造することができる。
(i)不活性溶媒中、氷冷温度から100℃で、塩酸等の酸を反応させる条件、又は
(ii)不活性溶媒中、室温から還流温度で、ヒドラジン一水和物等を反応させる条件
本発明の化合物[I]の製造中間体である化合物[1-b]は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができるが、例えば、下記スキーム8-1に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム8-1(化合物[8-a]から化合物[1-b]の製造法):
化合物[8-b]の製造方法:化合物[8-a]を出発物質とし、下記(i)~(iii)のいずれかの反応条件により、化合物[8-b]を製造することができる。
(i)不活性溶媒中、室温から還流温度にて、炭酸カリウム等の塩基存在又は非存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させる条件、
(ii)不活性溶媒の存在又は非存在下、室温から還流温度にて、p-トルエンスルホン酸、塩化チオニル等の存在下、メタノール、エタノール等のアルコールを反応させる条件、又は
(iii)不活性溶媒中、室温から還流温度にて、酸化銀等の銀化合物存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させる条件
化合物[1-b]の製造方法:化合物[8-b]を出発物質とし、不活性溶媒中、下記(i)~(iii)の脱保護反応により、化合物[1-b]を製造することができる。
(i)氷冷温度から80℃で、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた脱保護反応、
(ii)氷冷温度から室温で、水素雰囲気であって加圧下又は非加圧下、酸の存在又は非存在下、パラジウム炭素等を用いた脱保護反応、又は
(iii)氷冷温度から80℃で、1,3-ジメチルバルビツル酸等のアリルスカベンジャー存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒を用いた脱保護反応
また、この化合物は、例えば、下記スキーム8-2に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
化合物[8-d]の製造方法:化合物[8-c]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド等を作用させることで、化合物[8-c]の2つのエステルのうち、1つのみを選択的に加水分解することにより、化合物[8-d]を製造することができる。
本工程は、例えば、The Journal of Organic Chemistry、第82巻、12863頁、2017年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程8-4:
化合物[8-e]の製造方法:化合物[8-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から100℃で、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド化剤を作用させることにより、対応するイソシアネートを形成した後に、ベンジルアルコール、tert-ブチルアルコール、アリルアルコール等のアルコールを作用させることにより、化合物[8-e]を製造することができる。
工程8-5:
化合物[8-f]の製造方法:化合物[8-e]を出発物質とし、前述の工程8-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-f]を製造することができる。
また、これらの化合物は、例えば、上記スキーム8-2に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
また、この化合物は、例えば、オキソで置換されているC3-8シクロアルカン化合物である化合物[8-g]を出発物質として、下記スキーム8-3に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Alk1及びPG4は、前記の定義と同じであり、
環A1’は、C3-8シクロアルカンであり、
PG5は、C1-3アルキルを示し、
ここで、
2つのPG5は、結合している酸素原子及び炭素原子と一緒になって5~6員の環(該5~6員の環は、メチル及びフェニルからなる群から選ばれる1~2個の基で置換されてもよい。)を形成して、カルボニルを保護してもよく、
RA11’は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示す。]
化合物[8-h]の製造方法:化合物[8-g]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、p-トルエンスルホン酸等の酸存在下、メタノール、エチレングリコール、ヒドロベンゾイン等のアルコール、又はオルトギ酸トリエチル等のオルトエステルを反応させることにより、化合物[8-h]を製造することができる。
工程8-7:
化合物[8-j]の製造方法:化合物[8-h]を出発物質とし、前述の工程8-3に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-j]を製造することができる。
工程8-8:
化合物[8-k]の製造方法:化合物[8-j]を出発物質とし、前述の工程8-4に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-k]を製造することができる。
工程8-9:
化合物[8-m]の製造方法:化合物[8-k]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた脱保護反応により、化合物[8-m]を製造することができる。
工程8-10:
化合物[8-n]の製造方法:化合物[8-m]を出発物質とし、下記(i)~(iv)のいずれかの反応を行うことにより、化合物[8-n]を製造することができる。
(i)不活性溶媒中、-80℃から還流温度で、塩化亜鉛等の添加剤の存在下又は非存在下、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、リチウムトリエチルボロヒドリド、リチウム トリ-sec-ブチルボロヒドリド、ボラン-テトラヒドロフラン等の還元剤を用いた還元反応、
(ii)工程8-10(i)の操作を行った後、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、トリフェニルホスフィン等のリン化合物及びアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)等のアゾジカルボン酸ジエステル存在下、4-ニトロ安息香酸等を反応させた後の、「加水分解反応」、
(iii)工程8-10(i)又は8-10(ii)の操作を行った後、不活性溶媒中、室温から還流温度で、酸化銀等の銀化合物存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキルハライドを用いた反応、又は
(iv)RA11’に対応するアミンとの「還元的アミノ化反応」
上記の工程8-10(i)は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry、第17巻、1982頁、2009年に記載の方法を参考にして実施することができる。
また、本工程8-10(i)においては、適切な還元剤を選択することで、化合物[8-n]を立体選択的に製造することができる。
工程8-11:
化合物[8-p]の製造方法:化合物[8-n]を出発物質とし、前述の工程8-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-p]を製造することができる。
スキーム8-4(化合物[8-m]から化合物[8-p]の製造法):
Alk1、PG4、環A1’、及びRA11’は、前記の定義と同じである。]
工程8-12:
化合物[1-b’]の製造方法:化合物[8-m]を出発物質とし、前述の工程8-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[1-b’]を製造することができる。
工程8-13:
化合物[8-q]の製造方法:化合物[1-b’]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度にて、トリエチルアミン等の塩基存在下、フタル酸無水物等を反応させることで、化合物[8-q]を製造することができる。
工程8-14:
化合物[8-r]の製造方法:化合物[8-q]を出発物質とし、前述の工程8-10に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-r]を製造することができる。
工程8-15:
化合物[8-p]の製造方法:化合物[8-r]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、塩酸等の酸やヒドラジン等を作用させることで、化合物[8-p]を製造することもできる。
また、これらの化合物は、例えば、上記スキーム8-3や8-4に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Alk1は、前記の定義と同じであり、
環A2’及び環A3’は、環A1’の定義と同じで、C3-8シクロアルカンであり、
RA21’及びRA31’は、RA11’の定義と同じで、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)である。]
また、これらの化合物は、例えば、オキソで置換されているC3-8シクロアルカン化合物である化合物[8-g]を出発物質として、下記スキーム8-5に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
なお、化合物[8-w]及び[8-z]に、それぞれ対応するエナンチオマー又はジアステレオマーが存在する場合、該エナンチオマー又はジアステレオマーも同様に自体公知の方法により製造、スキーム8-5に示す方法で製造、又は市販品の購入により入手することができる。
化合物[8-s]の製造方法:化合物[8-g]を出発物質とし、前述の工程8-10(i)に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-s]を製造することができる。
工程8-17:
化合物[8-t]の製造方法:化合物[8-s]を出発物質とし、前述の工程8-3に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-t]を製造することができる。
工程8-18:
化合物[8-u]の製造方法:化合物[8-t]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルリン酸アジド等のアジ化物を作用させることにより、化合物[8-u]を製造することができる。
上記の工程8-18は、例えば、Journal of the Organic Chemistry、第82巻、12863頁、2017年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程8-19:
化合物[8-v]の製造方法:化合物[8-u]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、水酸化カリウム等の塩基及び水を作用させることにより、化合物[8-v]を製造することができる。
工程8-20:
化合物[8-w]の製造方法:化合物[8-v]を出発物質とし、前述の工程8-1(ii)に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-w]を製造することもできる。
工程8-21:
化合物[8-x]の製造方法:化合物[8-w]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、二炭酸ジ-tert-ブチル、クロロぎ酸アリル、クロロぎ酸ベンジル等を作用させることにより、化合物[8-x]を製造することができる。
工程8-22:
化合物[8-y]の製造方法:化合物[8-x]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、酸化銀等の銀化合物存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキルハライドを反応させることにより、化合物[8-y]を製造することができる。
工程8-23:
化合物[8-z]の製造方法:化合物[8-y]を出発物質とし、前述の工程8-2に記載された方法又はこれに準ずる方法によって、化合物[8-z]を製造することもできる。
また、この化合物は、例えば、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環化合物である化合物[8-aa]を出発物質として、下記スキーム8-6に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Alk1及びPG4は、前記の定義と同じであり、
環A1”は、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環であり、
RA11”は、C1-4アルキルカルボニル又はC1-4アルコキシカルボニルを示す。]
工程8-24:
化合物[8-ac]の製造方法:化合物[8-aa]を出発物質とし、下記(i)又は(ii)の反応を行うことにより、化合物[8-ab]を製造することができる。
(i)不活性溶媒中、氷冷温度から50℃で、塩基存在下、塩化アセチル等のRA11″に対応するアシルクロリド又は無水酢酸等のRA11″に対応する酸無水物を用いた反応、又は
(ii)不活性溶媒中、氷冷温度から50℃で、塩基存在または非存在下、クロロギ酸エチル等のRA11″に対応するクロロギ酸エステルを用いた反応
工程8-25:
化合物[8-ac]の製造方法:化合物[8-ab]を出発物質とし、前述の工程8-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[8-ac]を製造することができる。
また、これらの化合物は、例えば、上記スキーム8-6に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Alk1は、前記の定義と同じであり、
環A2”及び環A3”は、環A1”の定義と同じで、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環であり、
RA21”及びRA31”は、RA11”の定義と同じで、C1-4アルキルカルボニル又はC1-4アルコキシカルボニルである。]
製造法9:
スキーム9-1(化合物[1-d]から化合物[9-a]の製造法):
[9-a]の製造方法:化合物[1-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、4-ジメチルアミノピリジンやHOBt等の添加剤存在下又は非存在下、EDCやCDI等の縮合剤存在下、メタンスルホンアミド、スルファミド、N,N-ジメチルスルファミド、又は塩化アンモニウム等のアミン化合物を反応させることで、化合物[9-a]を製造することができる。
スキーム9-2(化合物[9-b]から化合物[9-h]の製造法):
R2、R3、R4、RA11及びRA12は、前記の定義と同じであり、
環Dは、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
PG5は、ベンジル等のリン酸基の保護基を示し、
PG6は、ジフェニルメチル等のアミノの保護基を示す。]
化合物[9-e]の製造方法:化合物[9-b]、[9-c]、及び[9-d]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から120℃で、塩化ビスマス(III)等のルイス酸を作用させることで、化合物[9-e]を製造することができる。
本工程は、例えば、Organic Letters、第1巻、1395頁、1999年に記載の方法を参考にして実施することができる。
また、本反応は、マイクロ波照射下でも行うことができる。
工程9-3:
化合物[9-f]の製造方法:化合物[9-e]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から100℃で、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン等の酸化剤を作用させ、対応するイミンを形成した後、不活性溶媒中、室温から60℃で、塩酸等の酸性の水溶液を作用させることで、化合物[9-f]を製造することができる。
本工程は、例えば、Organic Letters、第1巻、1395頁、1999年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程9-4:
化合物[9-g]の製造方法:化合物[9-f]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、及び4-ニトロフェニルクロロホルメート、CDI、トリホスゲン等のウレア化剤存在下、化合物[1-a]を反応させることにより、化合物[9-g]を製造することができる。
工程9-5:
化合物[9-h]の製造方法:化合物[9-g]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、水素雰囲気であって加圧下又は非加圧下、酸の存在又は非存在下、パラジウム炭素等を用いた脱保護反応により、化合物[9-h]を製造することができる。
スキーム9-3(化合物[8-a]から化合物[9-q]の製造法):
化合物[9-j]の製造方法:化合物[8-a]と塩化アンモニウム等のアミン化合物の「縮合反応」を行うことにより、化合物[9-j]を製造することができる。
工程9-7:
化合物[9-k]の製造方法:化合物[9-j]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から50℃で、ピリジン等の塩基存在下、p-トルエンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリド等のC1-4アルキルスルホニルクロリドを作用させることにより、化合物[9-k]を製造することができる。
工程9-8:
化合物[9-m]の製造方法:化合物[9-k]を出発物質とし、前述の工程8-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[9-m]を製造することができる。
工程9-9:
化合物[9-n]の製造方法:化合物[9-m]を出発物質とし、前述の工程9-4に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[9-n]を製造することができる。
工程9-10:
化合物[9-p]の製造方法:化合物[9-n]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から90℃で、炭酸ナトリウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより、化合物[9-p]を製造することができる。
工程9-11:
化合物[9-q]の製造方法:化合物[9-p]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等の塩基存在下、CDI等を反応させることにより、化合物[9-q]を製造することができる。
スキーム9-4(化合物[9-k]から化合物[9-v]の製造法):
化合物[9-r]の製造方法:化合物[9-k]を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から150℃で、塩化アンモニウム、トリメチルアミン塩酸塩等のアミン化合物の無機酸塩存在下、銅触媒の存在下又は非存在下、アジ化ナトリウム等のアジ化物を反応させることにより、化合物[9-r]を製造することができる。また、本反応は、マイクロ波照射下でも行うことができる。
工程9-13:
化合物[9-s]の製造方法:化合物[9-r]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、トリチルクロリド、ベンジルブロミド等を作用させることにより、化合物[9-s]を製造することができる。
工程9-14:
化合物[9-t]の製造方法:化合物[9-s]を出発物質とし、前述の工程8-2に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[9-t]を製造することができる。
工程9-15:
化合物[9-u]の製造方法:化合物[9-t]を出発物質とし、前述の工程9-4に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物[9-u]を製造することができる。
工程9-16:
化合物[9-v]の製造方法:化合物[9-u]を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、(i)塩酸等の酸を作用させることで;又は(ii)水素雰囲気であって加圧下又は非加圧下、酸の存在又は非存在下、パラジウム炭素等を用いた脱保護反応により、化合物[9-v]を製造することができる。
また、以下の参考例、実施例において、残留溶媒などの影響で理論量を超える収量となっている場合がある。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quin: クインテット(quintet)
sxt: セクテット(sextet)
spt: セプテット(septet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
td : トリプルダブレット(triple doublet)
tt : トリプルトリプレット(triple triplet)
qd : クォーターダブレット(quarter doublet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CHLOROFORM-d : 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
METHANOL-d4 : 重メタノール
ACETONE-d6:重アセトン
D2O : 重水
EDC: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
CDI: 1,1’-カルボニルジイミダゾール
DMT-MM: 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
HOBt: N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
posi : positive(mode)
nega : negative(mode)
200MHz: Gemini2000 (Agilent Technologies)
300MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
400MHz: AVANCE III HD400 (Bruker)
500MHz: JNM-ECA500 (JEOL)
600MHz: JNM-ECA600 (JEOL)
解析にはACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release(File Version S30S41, Build 76327, 28 Feb 2015)(商品名)などを用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、ピラゾール、ウレア、カルボキシなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないこともある。
なお、化合物の解析において、水又は溶媒のピークと重なって同定できていないプロトンが存在する場合もある。
PlatformLC (Waters)
LCMS-2010EV (Shimadzu)
LCMS-IT-TOF (Shimadzu)
Agilent6130 (Agilent)
Agilent6150 (Agilent)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、EI(Electron Ionization、電子イオン化法)、又は、ESI及びAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル或いはtert-ブチルが脱離したピークが観測されることもある。また、テトラヒドロピラニル(THP)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、テトラヒドロピラニルが脱離したピークが観測されることもある。また、ヒドロキシ(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてH2OやOHラジカルが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
分析データの測定条件について、下記条件の場合、mode Mと記載した。
装置:LCMS-IT-TOF (Shimadzu)
イオン化法:ESI/APCIマルチモード
HPLC:Agilent 1290 Infinity
MS:Agilent 6130 又は 6150
[HPLC条件]
カラム:Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1X50mm(WATERS)
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0.00分(A液/B液=80/20)、1.20分(A液/B液=1/99)、1.40分(A液/B液=1/99)、1.41分(A液/B液=80/20)、1.50分(A液/B液=80/20)
(方法B、HPモード)
グラジエント:0.00分(A液/B液=95/5)、0.80分(A液/B液=60/40)、1.08分(A液/B液=1/99)、1.38分(A液/B液=1/99)、1.41分(A液/B液=95/5)、1.50分(A液/B液=80/20)
(方法C、LPモード)
グラジエント:0.00分(A液/B液=70/30)、0.80分(A液/B液=1/99)、1.40分(A液/B液=1/99)、1.42分(A液/B液=70/30)、1.50分(A液/B液=70/30)
検出法:UV210nm、254nm
蒸発光散乱検出器(ELSD)が付属する場合 Agilent 385-ELSD
MS条件
イオン化法:ESI 又は ESI/APCIマルチモード
分析データの測定条件について、下記のように記載した。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:Triart C18、5μm、30×50mm(YMC)、又はX-Bridge Prep C18 5um OBD、30x50(Waters)
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル、又はA液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=90/10)、11.0分(A液/B液=20/80)、12.0分(A液/B液=5/95)、13.52分(A液/B液=5/95)、15.0分(A液/B液=90/10)
(方法B)
グラジエント:0.00分(A液/B液=95/5)、3.00分(A液/B液=95/5)、8.53分(A液/B液=80/20)、10.0分(A液/B液=80/20)、11.0分(A液/B液=50/50)、12.02分(A液/B液=5/95)、13.5分(A液/B液=5/95)、13.65分(A液/B液=95/5)、15.0分(A液/B液=95/5)
(方法C)
グラジエント:0.00分(A液/B液=80/20)、2.00分(A液/B液=80/20)、10.0分(A液/B液=5/95)、11.0分(A液/B液=1/99)、13.5分(A液/B液=1/99)、13.55分(A液/B液=80/20)、15.0分(A液/B液=80/20)
検出法:UV210nm、UV254nm
ELSDが付属する場合 SofTA MODEL 300S ELSD
[HPLC条件]
HPLC:ギルソン社ハイスループット精製システム 又は Waters社分取LCシステム
[HPLC条件]
SFC:WATERS社製SFC30
[SFC条件]
不斉炭素について、絶対配置の表記のなされている化合物は、光学活性体である。
また、構造式中の不斉炭素にアスタリスク(*)が表記されている化合物においては、アスタリスクは、それが表記された不斉炭素における立体異性に関し、一方の絶対配置の比率が大きいことを意味する。なお、当該化合物において、実質的に単一の絶対配置を有することが好ましい。また、当該不斉炭素の絶対配置は不明であっても構わない。
メチル 3-メトキシ-5-(メトキシメチル)ベンゾエート
MS ESI posi: 211[M+H]+.
保持時間: 0.912 min (method B)
参考例1-1-2
エチル 6-エトキシ-1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-カルボキシラート
(2)上記(1)で得られた化合物(0.2g)の酢酸(1mL)溶液にシアノ水素化ほう素ナトリウム(0.144g)をゆっくり加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20)で精製し、標題化合物(0.142g)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 264[M+H]+.
保持時間: 1.264 min (method B)
参考例1-2-1
メチル 3,5-ジエトキシ-2,4-ジメチルベンゾエート
(2)窒素雰囲気下、上記(1)で得られたメチル 3,5-ジエトキシ-4-メチルベンゾエート(0.5g)のクロロホルム(0.8mL)溶液を氷冷し、塩化チタン(IV)(0.506mL)を滴下した。同温で30分間撹拌し、ジクロロメチルメチルエーテル(0.187mL)を滴下した。反応液にクロロホルム(0.8mL)を追加し、室温に戻しながら30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1時間撹拌し、水を追加し、クロロホルムで抽出した。有機層を0.1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15)で精製し、メチル 3,5-ジエトキシ-2-ホルミル-4-メチルベンゾエート(0.527g)を黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(0.1g)のトリフルオロ酢酸(0.3mL)溶液にトリエチルシラン(0.72mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20)で精製し、標題化合物(0.062g)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 253[M+H]+.
保持時間: 1.057 min (method A)
参考例1-2-2
メチル 3,5-ジエトキシ-2-フルオロ-4-メチルベンゾエート
窒素雰囲気下、参考例1-2-1(1)で得られたメチル 3,5-ジエトキシ-4-メチルベンゾエート(0.5g)のアセトニトリル(1.0mL)溶液を氷冷し、N-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(1.12g)のアセトニトリル(21mL)溶液を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、標題化合物(0.32g)を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 257[M+H]+、279[M+Na]+.
保持時間: 0.953 min (method A)
参考例1-2-3
エチル 2-クロロ-3,5-ジエトキシ-4-メチルベンゾエート
(2)上記(1)で得られた化合物(2.41g)、炭酸カリウム(8.22g)のN,N-ジメチルホルムアミド(24mL)溶液に、ヨードエタン(4.81mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加えてn-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒(2:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、標題化合物(2.99g)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 287[M+H]+、309[M+Na]+.
保持時間: 1.023 min (method A)
参考例1-3-1
3-エトキシ-5-(メトキシメチル)-4-メチル安息香酸
(2)本反応は、文献(Organic Letters、第14巻、1278頁、2012年)に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記(1)で得られた化合物(400mg)の1,4-ジオキサン-水の混合溶液(2mL-0.2mL)に、炭酸ナトリウム(0.186g)、カリウム(アセトキシメチル)トリフルオロボラート(0.316g)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホネート(RuPhosPdG3、シグマアルドリッチ、97.7mg)を加えて、100℃で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~20:80)で精製し、メチル 3-エトキシ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルベンゾエート(250mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(250mg)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、67mg)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。ヨードメタン(0.1mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えた。乾燥剤を濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~酢酸エチルのみ)にて精製し、メチル 3-エトキシ-5-(メトキシメチル)-4-メチルベンゾエート(84mg)を褐色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(84mg)のテトラヒドロフラン(3.5mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.5mL)、メタノール(1.8mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、1mol/L塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、標題化合物(85mg)を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 225[M+H]+.
MS ESI nega: 223[M-H]-.
保持時間: 1.128 min (method B)
参考例1-4-1
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド
(2)上記(1)で得られた化合物(2.3g)のトルエン(62mL)溶液に、二酸化マンガン(8.1g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物(2.18g)を淡黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 254[M+H]+.
保持時間: 0.996 min (method B)
参考例1-4-2
3,5-ジエトキシ-4-メチルベンズアルデヒド
(2)上記(1)で得られた化合物(0.98g)を用いて、参考例1-4-1(2)に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、標題化合物(205mg)を黄色固体として得た。
MS ESI posi: 209[M+H]+.
保持時間: 1.196 min (method B)
(2)上記(1)で得られた化合物(5.11g)を用いて、参考例1-3-1(4)に記載の方法に準じて反応を行い、4-ブロモ-3,5-ジエトキシ安息香酸(4.68g)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(4.68g)のN,N-ジメチルホルムアミド(26mL)溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.65g)、HATU(9.19g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え、n-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒(2:1、100mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40)で精製し、4-ブロモ-3,5-ジエトキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(6.2g)を淡黄色油状物質として得た。
(4)窒素雰囲気下、上記(3)で得られた化合物(5.36g)のテトラヒドロフラン(54mL)溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、16.1mL)を加え、同温で30分間、室温で4.5時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣に、n-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒(2:1、60mL)を加え、析出した固体を濾取し、標題化合物(3.18g)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 287, 289[M+H]+.
保持時間: 1.149 min (method B)
参考例1-5-2
1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(4.2g)を用いて、参考例1-3-1(4)に記載の方法に準じて反応を行い、3,5-ジエトキシ-4-メチル安息香酸(3.74g)を無色粉末として得た。
(3)本反応は、文献(Synlett、第26巻、1395頁、2015年)に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(3.7g)のジエチルエーテル(130mL)溶液を氷冷し、メチルリチウム(1mol/Lジエチルエーテル溶液、50mL)を加え、同温で10分間、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、水をゆっくり加え、2mol/L塩酸で酸性にして、30分間撹拌し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)、飽和食塩水(60mL)で順次洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=88:12~酢酸エチルのみ)で精製し、標題化合物(2.0g)を、無色粉末として得た。
MS ESI posi: 223[M+H]+.
保持時間: 0.931 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(443mg)を用い、参考例1-4-1(2)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(394mg)を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 259[M+H]+.
保持時間: 1.012 min (method B)
MS ESI posi: 207[M+H]+.
保持時間: 1.265 min (method B)
参考例1-7-2
3-アセチル-5-エトキシベンズアミド
MS ESI posi: 208[M+H]+.
保持時間: 0.741 min (method B)
参考例1-7-3
3-アセチル-5-エトキシ-N-メチルベンズアミド
MS ESI/APCI Multi posi: 222[M+H]+.
保持時間: 0.965 min (method F)
参考例1-7-4
1,1’-(2-エトキシ-6-フルオロ-1,4-フェニルエン)ジ(エタン-1-オン)
(2)上記(1)で得られた化合物(0.2g)を用いて、参考例1-6-1(1)に記載の方法に準じて反応を行い、1-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)エタン-1-オール(218mg)を淡桃色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(218mg)のn-ヘキサン(10mL)溶液に二酸化マンガン(0.8g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30)で精製し、1-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)エタン-1-オン(81.3mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(81.3mg)のN,N-ジメチルホルムアミド-水の混合溶液(1.56mL-0.156mL)にブチルビニルエーテル(200μL)、酢酸パラジウム(II)(2.10mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(7.70mg)、炭酸カリウム(0.129g)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃で1時間撹拌した。ブチルビニルエーテル(200μL)、酢酸パラジウム(II)(6.99mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(25.7mg)を追加し、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸(3mL)、酢酸エチルを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を10%炭酸カリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30)で精製し、標題化合物(18.3mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 225[M+H]+.
保持時間: 0.879 min (method B)
参考例1-7-5
1-[3-エトキシ-5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]エタン-1-オン
MS ESI posi: 209[M-OH]+.
保持時間: 0.773 min (method B)
参考例1-7-6
4-エトキシ-1-エチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド
(2)窒素雰囲気下、上記(1)で得られた化合物(2.48g)、シアン化銅(I)(1.57g)のN,N-ジメチルアセトアミド(31mL)溶液に、150℃で30時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に10%アンモニア水、飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~酢酸エチルのみ)で精製した。得られた残渣にn-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、4-エトキシ-1-エチルインダゾール-6-カルボニトリル(800mg)を淡黄色粉末として得た。
(3)窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(1.54g)のトルエン(36mL)溶液を-40℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0mol/Lトルエン溶液、8.6mL)を加え、同温で1時間撹拌した。さらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0mol/Lトルエン溶液、3.0mL)を追加し、同温で10分間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコール(6mL)を滴下し、シリカゲルを加え5分間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物(1.37g)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 219 [M+H]+.
保持時間: 0.980 min (method E)
参考例1-7-7
1-[3,5-ビス(シクロプロピルオキシ)-4-メチルフェニル]エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた混合物(540mg)のテトラヒドロフラン(21mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21mL)、メタノール(10mL)を加え、室温で5日間撹拌した。反応液を濃縮し、水層をn-ヘキサンで洗浄した。水層に3mol/L塩酸を滴下してpHを5~6にし、不溶物を濾取した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、3,5-ビス(シクロプロポキシ)-4-メチル安息香酸(75mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(72mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を氷冷し、メチルリチウム(1mol/Lジエチルエーテル溶液、0.87mL)を滴下し、室温で5時間撹拌した。反応液を氷冷し、イソプロピルアルコールを滴下し、1mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル~70:30)で精製し、標題化合物(92mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 247 [M+H]+.
保持時間: 0.942 min (method A)
参考例1-7-8
5-アセチル-3-エトキシ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(0.512g)を用い、参考例1-7-6(2)に記載の方法に準じて反応を行った。ただし、N,N-ジメチルアセトアミドのかわりにN-メチルピロリドンを用い、反応温度は180℃で実施した。5-エトキシ-1-エチル-6-オキソピリジン-3-カルボニトリル(0.3g)を無色油状物質として得た。
(3)本反応は、文献(Journal of Medicinal Chemistry、第59巻、1556頁、2016年)に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(0.439g)のジエチルエーテル(23mL)溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、1.5mL)を滴下した。同温で3時間撹拌し、徐々に室温に戻しながら12時間撹拌した。反応液にトルエン(10mL)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、0.53mL)を追加し、室温で40分間、60℃で50分間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、0.53mL)を追加し、室温で10分間、60℃で80分間撹拌し室温に戻した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に2mol/L塩酸、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを6~7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~酢酸エチルのみ)で精製し、標題化合物(0.069g)を無色粉末として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 210 [M+H]+.
保持時間: 1.156 min (method F)
参考例1-7-9
1-(4-エトキシ-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(1.63g)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液を氷冷し、12mol/Lエチルアミン水溶液(2.1mL)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、5-ブロモ-3-エトキシ-N-エチル-2-ニトロアニリン(1.79g)を橙色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.62g)を用い、参考例1-7-8(2)に記載の方法に準じて反応を行い、3-エトキシ-5-(エチルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(1.0g)を赤色粉末として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(0.5g)、鉄粉(0.593g)、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)及びエタノール(16mL)の混合物を室温で11時間撹拌し、65℃で80分間撹拌した。反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9~10に調整し、セライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。残渣に水、酢酸エチルを加えて二層に分配し、水層に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9~10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、4-アミノ-3-エトキシ-5-(エトキシアミノ)ベンゾニトリル(222mg)をベージュ色粉末として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(0.1g)、オルトギ酸トリエチル(2.4mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(9mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、7-エトキシ-3-エチルベンズイミダゾール-5-カルボニトリル(82mg)を無色ガム状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(82mg)のジエチルエーテル(3.8mL)溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、0.254mL)を滴下し、同温で25分間、室温で20時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(3.8mL)を加えて氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、0.254mL)を追加し、同温で30分間、室温で90分間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、1mL)を追加し、室温で1時間撹拌する操作を2回繰り返した。反応液に水を加え、濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(35mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 233 [M+H]+.
保持時間: 0.752 min (method C)
参考例1-8-1
4-アセチル-2,6-ジエトキシベンゾニトリル
MS ESI posi: 234[M+H]+.
保持時間: 1.004 min (method B)
参考例1-8-2
1-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシフェニル)エタン-1-オン
MS ESI posi: 249[M+H]+.
保持時間: 1.199 min (method B)
MS ESI posi: 251[M+H]+.
保持時間: 0.994 min (method B)
参考例1-8-6
1-[3,5-ジエトキシ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]エタン-1-オン
MS ESI posi: 251[M+H]+.
保持時間: 1.338 min (method B)
(2)本反応は、文献(WO2015/159233)に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、マグネシウム(66mg)、ヨウ素(14mg)のジエチルエーテル(3.6mL)懸濁液に、上記(1)で得られた化合物(900mg)のジエチルエーテル-テトラヒドロフランの混合溶液(1:1、1.8mL)、及びテトラヒドロフラン(3.6mL)を加え、徐々に昇温し、加熱還流下で5時間撹拌した。反応液を氷冷し、1,3-ジクロロアセトン(345mg)のテトラヒドロフラン(3.6mL)溶液を加え、室温で80分間撹拌した。反応液を氷冷し、塩化鉄(III)(9mg)のテトラヒドロフラン(1.8mL)溶液、及びエチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、4.5mL)を5分間かけて加え、室温で12時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(18mL)を加え、1mol/L塩酸を加えて酸性に調整し、酢酸エチルを加えて二層に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=94:6~60:40)で精製し、1-[2,6-ジエトキシ-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]シクロプロパン-1-オール(220mg)を淡黄色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(0.11g)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を氷冷し、1mol/L塩酸(2.5mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、標題化合物(0.088g)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 247[M-OH]+.
保持時間: 0.742 min (method A)
参考例1-9-2
1-[3,5-ジエトキシ-4-(メタンスルフィニル)フェニル]エタン-1-オン
(2)窒素雰囲気下、上記(1)で得られた化合物(40.8mg)のメタノール(1.4mL)溶液を氷冷し、過ヨウ素酸ナトリウム(29.2mg)の水(1.4mL)溶液を加えた。同温で1時間撹拌し、室温で7時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~酢酸エチルのみ)で精製し、2-[3,5-ジエトキシ-4-(メタンスルフィニル)フェニル]-2-メチル-1,3-ジオキソラン(33.8mg)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(33.8mg)を用いて、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(34.0mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 271[M+H]+.
保持時間: 0.636 min (method B)
参考例1-9-3
1-[3,5-ジエトキシ-4-(メタンスルホニル)フェニル]エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(37.6mg)を用いて、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(35.6mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 287[M+H]+.
保持時間: 0.696 min (method B)
参考例1-10-1
1-[2,6-ジエトキシ-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]エタン-1-オール
(2)上記(1)で得られた化合物(0.1g)を用い、参考例1-6-1(1)に記載の方法に準じて反応を行い、1-[2,6-ジエトキシ-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]エタン-1-オール(83.3mg)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(83.3mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(68.0mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 235[M-OH]+.
保持時間: 0.965 min (method B)
参考例1-10-2
1-[4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジエトキシフェニル]エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(31.3mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(60.6mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 259[M+H]+.
保持時間: 1.115 min (method B)
参考例1-10-3
(4-アセチル-2,6-ジエトキシフェニル)メチル アセテート
(2)上記(1)で得られた化合物(43.4mg)のクロロホルム(1.5mL)溶液にトリエチルアミン(64.3μL)、塩化アセチル(66.0μL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、[2,6-ジエトキシ-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチル アセテート(59.7mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(59.7mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(30.7mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 303[M+Na]+.
保持時間: 0.975 min (method B)
参考例1-10-4
1-[3,5-ジエトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル]エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(90mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(61mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 307[M+H]+.
保持時間: 1.053 min (method B)
参考例1-10-5
1-(4-アセチル-2,6-ジエトキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(31mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(34mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 305[M+H]+.
保持時間: 1.145 min (method B)
参考例1-10-6
メチル 4-アセチル-2,6-ジエトキシベンゾエート
(2)窒素雰囲気下、上記(1)で得られた化合物(32mg)のクロロホルム-メタノールの混合溶液(2mL-1mL)を氷冷し、トリメチルシリルジアゾメタン(2mol/Lジエチルエーテル溶液、162μmL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えてクロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、メチル2,6-ジエトキシ-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾエート(28.6mg)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(28.6mg)のアセトン-水の混合溶液(920μL-920μL)にp-トルエンスルホン酸一水和物(17.5mg)を加え、2.5時間撹拌した。さらにp-トルエンスルホン酸一水和物(17.5mg)を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、標題化合物(24.2mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 267[M+H]+、289[M+Na]+.
保持時間: 0.995 min (method B)
参考例1-11-1
1-[3,5-ジエトキシ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(45.5mg)を用いて、参考例1-6-1(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-[2,6-ジエトキシ-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン-2-オール(41.9mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(41.9mg)を用いて、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(19.7mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 249[M-OH]+.
保持時間: 1.037 min (method B)
参考例1-11-2
1-[3,5-ジエトキシ-4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた化合物(85.0mg)を用い、参考例1-10-6(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(71.4mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 249[M-OH]+.
保持時間: 0.994 min (method B)
参考例1-11-3
1-(4-アセチル-2,6-ジエトキシフェニル)プロパン-1-オン
MS ESI posi: 265[M+H]+.
保持時間: 1.018 min (method B)
参考例1-12-1
4-アセチル-2,6-ジエトキシベンズアミド
(2)上記(1)で得られた化合物(64.0mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(34.8mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 - 1.48 (m, 6 H) 2.59 (s, 3 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 7.12 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 252[M+H]+.
参考例1-12-2
4-アセチル-2,6-ジエトキシ-N-メチルベンズアミド
(2)上記(1)で得られた化合物(47.4mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(40.7mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 - 1.46 (m, 6 H) 2.58 (s, 3 H) 2.97 - 3.05 (m, 3 H) 4.07 - 4.18 (m, 4 H) 5.61 - 5.73 (m, 1 H) 7.10 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 266[M+H]+.
参考例1-13-1
1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた混合物のテトラヒドロフラン(21mL)溶液に、水(7.1mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(2.4g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~30:70)で精製し、1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(1.15g)を淡黄色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.15g)のN,N-ジメチルホルムアミド(17mL)溶液を氷冷し、イミダゾール(0.882g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(1.95g)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、標題化合物(1.85g)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 381[M+H]+.
保持時間: 1.021 min (method A)
参考例1-13-1(2)で得られた化合物(100mg)のアセトニトリル(2.1mL)溶液に、ヨードメタン(157μL)、酸化銀(I)(0.486g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、標題化合物(77mg)を無色固体得として得た。
MS ESI posi: 253[M+H]+、275[M+Na]+.
保持時間: 0.820 min (method A)
参考例1-14-1
4-ブロモ-2-クロロ-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド
(2)上記(1)で得られた化合物(12.5g)のテトラヒドロフラン(59mL)溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム(1.93g)、エタノール(3.0mL)をゆっくり加え、同温で1.5時間撹拌した。同温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、(4-ブロモ-2-クロロ-3,5-ジエトキシフェニル)メタノール(10.5g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(9g)のトルエン(97mL)溶液に、二酸化マンガン(50.5g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物(8.1g)を黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 307[M+H]+.
保持時間: 0.974 min (method A)
参考例1-14-2
4-ブロモ-3,5-ジエトキシ-2-メチルベンズアルデヒド
(2)上記(1)で得られた化合物(32.2g)の1,4-ジオキサン(121mL)溶液に、メチルボロン酸(4.57g)、リン酸三カリウム(46.3g)を加え、減圧脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.20g)を加え、減圧脱気後、窒素雰囲気下、2.5時間加熱還流した。同温で30分かけて水(2mL)を滴下後、1.5時間加熱還流した。同温で30分かけて水(2mL)を滴下後、5時間加熱還流した。反応液を放冷し、セライト(登録商標)濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7)で精製し、エチル 4-ブロモ-3,5-ジエトキシ-2-メチルベンゾエート(19.2g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(21.4g)を用い、参考例1-14-1(2)に記載の方法に準じて反応を行い、(4-ブロモ-3,5-ジエトキシ-2-メチルフェニル)メタノールを含む混合物(19.0g)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(19.0g)を用い、参考例1-14-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(15.6g)を薄黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 287, 289[M+H]+、309[M+Na]+.
保持時間: 0.926 min (method A)
参考例1-14-3
4-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシベンズアルデヒド
(2)本反応は、文献(WO2010/016230)に記載の方法を参考に行った。上記(1)で得られた化合物(12.9g)のクロロホルム(80mL)溶液を氷冷し、臭素(2.78mL)のクロロホルム(11mL)溶液を1時間かけて加え、室温で17時間撹拌した。反応液を氷冷し、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(110mL)を加え、クロロホルムで抽出した(水層のpHは1)。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、4-ブロモ-2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(14.9g)を淡黄色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(14.9g)、炭酸カリウム(17.5g)にN,N-ジメチルホルムアミド(63mL)、ヨードエタン(7.67mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、水(140mL)を加え、n-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒(3:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物(17.4g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.54 (m, 3 H) 4.12 - 4.16 (m, 2 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.61 (m, 1 H) 10.43 (s, 1 H).
(1)参考例1-14-6で得られた化合物(8.0g)を用い、参考例1-9-1(1)に記載の方法に準じて反応を行い、2-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン(9.1g)を淡紫色油状物質として得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(3.5g)を用い、参考例1-9-1(2)に記載の方法に準じて反応を行い、1-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,6-ジエトキシフェニル]シクロプロパン-1-オール(460mg)を淡黄色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(460mg)を用い、参考例1-9-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(400mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 233[M-OH]+、273 [M+Na]+.
保持時間: 0.733 min (method A)
参考例1-14-8
4-ブロモ-5-エトキシ-2-メチルベンズアルデヒド
(2)上記(1)で得られた混合物(2.4g)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.6mL)溶液に、炭酸カリウム(2.7g)を加え、室温で5分間撹拌した。ヨードエタン(1.6mL)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、n-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒(1:1)で抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~75:25)で精製し、4-ブロモ-5-エトキシ-2-メチル安息香酸エチルを含む混合物(2.0g)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(2.0g)のテトラヒドロフラン(26mL)溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム(0.429g)を加え、室温で12時間、50℃で3時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)をゆっくり加え、室温で0.5時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~60:40)で精製し、(4-ブロモ-5-エトキシ-2-メチルフェニル)メタノール(0.75g)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(0.75g)のトルエン(12mL)溶液に、二酸化マンガン(3.2g)を加え、室温で16時間撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)にて濾別し、濾液を濃縮し、標題化合物(0.75g)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 243, 245[M+H]+.
保持時間: 1.138 min (method B)
(2)窒素雰囲気下、上記(1)で得られた化合物(1.5g)の1,4-ジオキサン(21mL)溶液にメチルボロン酸(0.37g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.34g)、リン酸三カリウム(2.7g)、水(2.1mL)を加え、100℃で7時間、室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、セライト(登録商標)濾過し、濾液を二層に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、標題化合物(617mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 249[M+H]+.
保持時間: 0.968 min (method A)
(1)本反応は、文献(Journal of Combinatorial Chemistry、第5巻、590頁、2003年;Organic Letters、第3巻、3707頁、2001年)に記載の方法を参考に行った。(S)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミド(1g)と参考例1-4-2で得られた化合物(1.80g)のクロロホルム(21mL)溶液に、オルトチタン酸テトラエチル(35%以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む)(3.74mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、110℃で15分間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)-硫酸ナトリウム十水和物の混合パッド(2:1、20g)で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30)で精製し、(SS)-N-[(E)-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.52g)を淡黄色固体として得た。
(2)本反応は、文献(Chemical Reviews、第110巻、3600頁、2010年)に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記(1)で得られた化合物(3.40g)の1,2-ジクロロエタン(55mL)溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、18.2mL)をゆっくり加え、室温で15時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50)で精製し、(SS)-N-[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.81g)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.37 - 1.44 (m, 6 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 3.95 - 4.06 (m, 4 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 6.49 (s, 2 H).
得られた無色固体を酢酸エチルから再結晶し、単結晶を取得し、X線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 1.44 (m, 9 H) 2.08 (s, 3 H) 4.01 - 4.08 (m, 5 H) 6.51 (s, 2 H).
参考例1-15-2
(1R)-1-(4-ブロモ-2-クロロ-3,5-ジエトキシフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩
(2)上記(1)で得られた化合物(7.06g)を用いて、参考例1-15-1(2)に記載の方法に準じて反応を行い、(SS)-N-[(1R)-1-(4-ブロモ-2-クロロ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.93g)を無色アモルファスとして得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(2g)のメタノール(16mL)溶液に、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(3.5mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物(1.36g)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 6 H) 1.56 - 1.66 (m, 3 H) 4.03 - 4.21 (m, 4 H) 4.88 - 4.97 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H).
MS ESI posi: 322, 324[M+H]+.
保持時間: 0.953 min (method C)
(2)上記(1)で得られた化合物(457mg)のメタノール(3.9mL)溶液に、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(0.88mL)を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、標題化合物(320mg)を褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 - 1.41 (m, 6 H) 1.63 - 1.72 (m, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.89 - 4.10 (m, 4 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.99 (br s, 2 H).
MS ESI posi: 286, 288[M+H]+.
保持時間: 0.813 min (method C)
参考例1-16-2
1-{4-[(1R)-1-アミノエチル]-2,6-ジエトキシ-3-メチルフェニル}エタン-1-オン塩酸塩
(2)上記(1)で得られた化合物(19.5g)を用い、参考例1-15-1(2)に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、得られた残渣に酢酸エチル(5mL)、ヘキサン(30mL)を加え、加熱撹拌し溶解させた。ここに酢酸エチル(5mL)、ヘキサン(160mL)を追加し、室温で2時間、氷冷下で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体に酢酸エチル(6mL)、ヘキサン(14mL)を加え、加熱撹拌し溶解させた。ここにヘキサン(150mL)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。析出した固体を濾取し、(SS)-N-[(1R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシ-2-メチルフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(10.8g)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(2.00g)のメタノール(16mL)溶液を氷冷し、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(3.69mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、(1R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシ-2-メチルフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(1.60g)を無色粉末として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(1.60g)のクロロホルム(12mL)溶液を氷冷し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.71mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.29g)のクロロホルム(4mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル:クロロホルム=93:2:5~71:24:5)で精製し、tert-ブチル [(1R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシ-2-メチルフェニル)エチル]カルバマート(1.63g)を無色固体として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(1.63g)、ブチルビニルエーテル(4.05g)のN,N-ジメチルホルムアミド(13mL)溶液に、水(1.3mL)、酢酸パラジウム(II)(90.8mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(350mg)、炭酸カリウム(1.68g)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、セライト(登録商標)濾過し、濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-水の混合溶液(1:1)及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、tert-ブチル {(1R)-1-[4-(1-ブトキシエテニル)-3,5-ジエトキシ-2-メチルフェニル]エチル}カルバマートを含む混合物(2.1g)を得た。
(6)上記(5)で得られた混合物(2.1g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を氷冷し、1mol/L塩酸(2mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸(4mL)を追加し、同温で30分間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25)で精製し、tert-ブチル [(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシ-2-メチルフェニル)エチル]カルバマート(1.21g)を無色固体として得た。
(7)上記(6)で得られた化合物(1.21g)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液を氷冷し、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(3.3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物(1.01g)を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.38 (m, 6 H) 1.41 - 1.51 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 4.03 - 4.15 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 8.43 (br s, 2 H).
(2)上記(1)で得られた化合物(598mg)及び、シクロプロピルボロン酸(198mg)を用い、参考例1-7-1に記載の方法に準じて反応を行い、tert-ブチル [(1R)-1-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]カルバマート(644mg)を黄色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(644mg)のクロロホルム(2.5mL)溶液を氷冷し、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(1.2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。クロロホルム(3mL)、メタノール(2mL)、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(0.77mL)を追加し、同温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え、室温で10分間撹拌し、析出した固体を濾取し、標題化合物(380mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.81 (m, 2 H) 0.91 - 1.12 (m, 2 H) 1.33 (t, J=6.90 Hz, 6 H) 1.41 - 1.54 (m, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 4.00 (q, J=6.90 Hz, 4 H) 4.19 - 4.36 (m, 1 H) 6.73 (s, 2 H) 8.32 (br s, 2 H).
(2)上記(1)で得られた化合物(5.57g)を用いて、参考例1-15-1(2)に記載の方法に準じて反応を行い、(SS)-N-[(1R)-1-(4-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.58g)を無色固体として得た。
(3)窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(2.57g)のトルエン-水の混合溶液(67mL-6.7mL)溶液に、炭酸セシウム(6.56g)、シクロプロピルボロン酸(865mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(776mg)を加え、100℃で14時間、120℃で20分間、130℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、シクロプロピルボロン酸(404mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(388mg)を追加し、130℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~酢酸エチルのみ)で精製し、(SS)-N-[(1R)-1-(2-クロロ-4-シクロプロピル-3-エトキシフェニル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.89g)を淡黄色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.89g)のメタノール(3mL)溶液に2mol/L塩化水素-メタノール(5.50mL)を加え、室温で80分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて懸濁させ、固体を濾取し、標題化合物(1.29g)を淡黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 240[M+H]+.
保持時間: 0.876 min (method C)
参考例1-18-1
1-{4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-エトキシ-3-メチルフェニル}エタン-1-オン
(2)上記(1)で得られた混合物(18.0g)のエタノール(58mL)溶液にパラジウム炭素(3.3g)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮し、1-(2-エトキシ-4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタン-1-オンを含む混合物(12.8g)を淡茶色油状物質として得た。
(3)窒素雰囲気下、上記(2)で得られた混合物(11.3g)のクロロホルム(232mL)溶液に、ピリジン(10mL)を加えて氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.7mL)を加え、徐々に室温に戻しながら2時間撹拌した。室温でピリジン(1mL)を加え、同温で80分間撹拌した。反応液を氷冷し、ピリジン(2mL)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.3mL)を加え、室温で80分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、室温で発泡しなくなるまで撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~65:35)で精製し、4-アセチル-3-エトキシ-2-メチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート(15.9g)を淡黄色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(15.9g)のトルエン(325mL)溶液にエチレングリコール(122mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.9g)を加え、125℃で4.5時間、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~78:22)で精製し、3-エトキシ-2-メチル-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(17.3g)を無色油状物質として得た。
(5)窒素雰囲気下、上記(4)で得られた化合物(17.3g)の1,4-ジオキサン-水の混合溶液(93mL-9.3mL)に、炭酸ナトリウム(7.43g)、カリウム(アセトキシメチル)トリフルオロボラート(12.6g)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホネート(RuPhosPdG3、シグマアルドリッチ、1.95g)を加え、100℃で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~60:40)で精製し、[3-エトキシ-2-メチル-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メタノール(8.3g)及び1-[2-エトキシ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルフェニル]エタン-1-オン(1.59g)をそれぞれ淡黄色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた[3-エトキシ-2-メチル-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メタノール(8.3g)のトルエン(82mL)溶液に、酸化マンガン(IV)(29g)を加え、室温で16時間撹拌した。酸化マンガン(IV)(29g)、トルエン(50mL)を追加し、室温で4時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮し、3-エトキシ-2-メチル-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンズアルデヒドを含む混合物(7.89g)を淡黄色油状物質として得た。
(7)上記(6)で得られた混合物(7.89g)及び(S)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミド(3.82g)のトルエン(63mL)溶液に、オルトチタン酸テトラエチル(35%以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む)(10.4mL)を加え、室温で45分間撹拌した。オルトチタン酸テトラエチル(35%以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む)(3.9mL)を追加し、室温で14時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)と硫酸ナトリウム十水和物の混合物で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=94:6~50:50)で精製し、(SS)-N-{(E)-[3-エトキシ-2-メチル-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(9.56g)を淡黄色油状物質として得た。
(8)上記(7)で得られた化合物(9.56g)の1,2-ジクロロエタン(90mL)溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、27.0mL)を滴下し、同温で1時間、室温で3時間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(3mol/Lジエチルエーテル溶液、4.5mL)を滴下し、同温で10分間、室温に戻し50分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。反応液に水を加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=84:16:0~0:100:0~0:90:10)で精製し、(SS)-N-{(1R)-1-[3-エトキシ-2-メチル-4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(7.52g)を無色ガム状物質として得た。
(9)上記(8)で得られた化合物(7.5g)のメタノール(100mL)溶液を氷冷し、2mol/L塩酸(100mL)を加え、徐々に室温まで昇温しながら2.5日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを8~9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物(5.1g)を、淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.48 (m, 8 H) 2.30 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
参考例1-18-2
(1R)-1-[3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル]エタン-1-アミン ギ酸塩
(2)上記(1)で得られた化合物(0.70g)のトルエン(6.8mL)溶液に(S)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミド(0.41g)、オルトチタン酸テトラエチル(35%以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む)(1.1mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)と硫酸ナトリウム十水和物の混合パッド(2:1,15g)で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=94:6~60:40)で精製し、(SS)-N-[(E)-(4-アセチル-3-エトキシ-2-メチルフェニル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.279g)を黄色油状物質として得た。
(3)窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(0.279g)の1,2-ジクロロエタン(3.0mL)溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド(0.9mL)をゆっくり滴下した。1,2-ジクロロエタン(3.0mL)を追加し、0℃で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(3.0mL)を加え、メチルマグネシウムブロミド(0.9mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めてフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~酢酸エチルのみ)で精製し、(SS)-N-{(1R)-1-[3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.176g)を無色ガム状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(174mg)のメタノール(2.5mL)溶液を氷冷し、2mol/L塩酸(2.5mL)を加え、同温で20分間、室温で22時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを8~9に調整し、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。分取HPLCで精製し、標題化合物((53mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.34 - 1.69 (m, 12 H) 2.32 (s, 3 H) 3.78 - 3.97 (m, 2 H) 4.60 - 4.80 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.53 (br s, 1 H).
参考例2-1-1
4-フェニルブチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.60 - 1.70 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 2 H).
参考例2-2-1
2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
(2)上記(1)で得られた化合物(2.58g)を用いて、参考例2-1-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(4.15g)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 339[M+Na]+.
保持時間: 1.276 min (method B)
参考例2-3-1
3-(2-フルオロフェニル)プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
(2)上記(1)で得られた化合物のメタノール(3.4mL)溶液に、パラジウム炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト(登録商標)及びNHシリカゲル濾過し、濾液を濃縮した。
(3)上記(2)で得られた残渣を用いて、参考例2-1-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(150mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 331[M+Na]+.
保持時間: 0.883 min (method A)
(2)上記(1)で得られたエチル (3E)-4-フェニルペント-3-エノエート(1.51g)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム(0.483g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、(3E)-4-フェニルペント-3-エン-1-オール(1.21g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.21g)を用いて、参考例2-1-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(1.61g)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 339[M+Na]+.
保持時間: 1.224 min (method B)
参考例2-5-1
4,4-ジフルオロ-4-フェニルブチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
(2)上記(1)で得られた化合物(1.06g)のトルエン-酢酸エチルの混合溶液(23mL-8mL)に、酸化マンガン(IV)(6.02g)を加え、室温で24時間撹拌した。セライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~酢酸エチルのみ)で精製し、4-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-1-オン(502mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(200mg)のクロロホルム(3.0mL)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(0.340mL)、無水酢酸(0.138mL)を加え、室温で40時間撹拌した。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25)で精製し、4-オキソ-4-フェニルブチルアセテート(190mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(190mg)のクロロホルム(3.0mL)溶液を氷冷し、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.674mL)を加え、室温で3時間、加熱還流下で3時間撹拌した。ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.12mL)を追加し、加熱還流下で24時間撹拌した。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=88:12)で精製し、4,4-ジフルオロ-4-フェニルブチルアセテート(104mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(104mg)のメタノール(2mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L、0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40)で精製し、4,4-ジフルオロ-4-フェニルブタン-1-オール(72.8mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(72.8mg)を用いて、参考例2-1-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(108mg)を薄黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 363[M+Na]+.
保持時間: 1.155 min (method B)
参考例2-6-1
3,3-ジフルオロ-4-フェニルブチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
(2)上記(1)で得られた化合物(200mg)を用いて、参考例2-5-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、3-ヒドロキシ-4-フェニルブチルアセテート(188mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(188mg)のクロロホルム(1.0mL)溶液を氷冷し、デス-マーチン試薬(0.536g)を加え、徐々に室温にし、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液(1:1)を加え、クロロホルムで抽出後、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25)で精製し、3-オキソ-4-フェニルブチルアセテート(175mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(175mg)を用いて、参考例2-5-1(4)に記載の方法に準じて反応を行い、3,3-ジフルオロ-4-フェニルブチルアセテート(159mg)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(159mg)を用いて、参考例2-5-1(5)に記載の方法に準じて反応を行い、3,3-ジフルオロ-4-フェニルブタン-1-オール(124mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(124mg)を用いて、参考例2-1-1に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(209mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 363[M+Na]+.
保持時間: 1.150 min (method B)
参考例2-7-1
2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
(2)上記(1)で得られた混合物(3.39g)のテトラヒドロフラン(33mL)溶液を氷冷し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、49.1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、イソプロピルアルコール(10mL)をゆっくり加え、室温でメタノールを加え、17時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エタン-1-オールを含む混合物(2.92g)を黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(2.92g)を用いて、参考例2-1-1に記載の方法に準じて反応を行った。ただし、反応溶媒としてクロロホルムのかわりにテトラヒドロフランを用いた。以上の方法により、標題化合物(4.20g)を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 343[M+Na]+.
保持時間: 1.141 min (method B)
MS ESI posi: 237[M+Na]+.
MS ESI nega: 213[M-H]-.
保持時間: 0.858 min (method B)
MS ESI posi: 314[M+H]+.
保持時間: 0.706 min (method B)
MS ESI posi: 356[M+H]+.
保持時間: 0.914 min (method B)
参考例3-2-1
3-ベンジル-N-[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル]シクロブタン-1-アミン
MS ESI posi: 368[M+H]+.
保持時間: 0.592 min (method A)
参考例3-2-2
1-(2,6-ジエトキシ-4-{(1R)-1-[(4-フェニルブチル)アミノ]エチル}フェニル)シクロプロパン-1-オール
MS ESI posi: 398[M+H]+.
保持時間: 1.062 min (method C)
MS ESI posi: 398[M+H]+.
保持時間: 0.713 min (method B)
(2)上記(1)で得られた化合物(5.25g)のアセトニトリル(105mL)溶液に参考例2-1-1で得られた化合物(7.00g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.9mL)を加え、80℃で39時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~酢酸エチルのみ)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50、次いでクロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=80:20)で精製し、1-(2,6-ジエトキシ-4-{(1R)-1-[(4-フェニルブチル)アミノ]エチル}フェニル)エタン-1-オン(4.84g)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.87g)の酢酸エチル(16mL)溶液を氷冷し、4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(4.9mL)を加え、室温で50分間撹拌した。反応液を濃縮し、n-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶液(1:1、20mL)を加えて、析出した固体を濾取し、標題化合物(2.05g)を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 384[M+H]+.
保持時間: 0.732 min (method B)
参考例3-4-2
1-{3-クロロ-2,6-ジエトキシ-4-[(1R)-1-({2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}アミノ)エチル]フェニル}エタン-1-オン
MS ESI posi: 434[M+H]+.
保持時間: 0.794 min (method B)
参考例3-4-3
N-[(1R)-1-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]-4-フェニルブタン-1-アミン
(2)上記(1)で得られた化合物(63mg)及び参考例2-1-1で得られた化合物(84.6mg)を用い、参考例3-4-1(2)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(74.2mg)を茶色油状物質として得た。
MS ESI posi: 382[M+H]+.
保持時間: 0.862 min (method B)
(2)上記(1)で得られた化合物(3.78g)の酢酸エチル(30mL)溶液を氷冷し、4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(9.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に、酢酸エチル(20mL)を追加した。反応液を濃縮し、n-ヘキサン-酢酸エチルの混合溶液(1:1、20mL)を加え、析出した固体を濾取し、N-[(1R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]-4-フェニルブタン-1-アミン塩酸塩(2.91g)を無色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.0g)のクロロホルム溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、N-[(1R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]-4-フェニルブタン-1-アミンを含む混合物を得た。
(4)上記(3)で得られた混合物のクロロホルム(11mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(0.53g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.61mL)を追加し室温で終夜撹拌した。反応液に0.5mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20)で精製し、tert-ブチル [(1R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバマート(1.30g)を無色油状物質として得た。
(5)本反応は、文献(The Journal of Organic Chemistry、第74巻、3626頁、2009年)に記載の方法を参考に行った。上記(4)で得られた化合物(200mg)のトルエン(3.8mL)溶液にエチルボロン酸(42.6mg)、炭酸カリウム(159mg)、酢酸パラジウム(II)(17.3mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(71.7mg)に水(384μL)を加え、110℃で5時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20)で精製し、tert-ブチル [(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-エチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバマート(133mg)を無色油状物質として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(133mg)の酢酸エチル(2mL)溶液に4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、標題化合物(110mg)を得た。
MS ESI posi: 370 [M+H]+.
保持時間: 0.827 min (method A)
MS ESI posi: 371[M+H]+.
保持時間: 0.571 min (method A)
参考例3-6-1
N-[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル]-5-メチルヘキサン-1-アミン
(2)上記(1)で得られた化合物(35mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を氷冷し、10分間撹拌した。同温でボラン-テトラヒドロフラン錯体(0.9mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.3mL)を加え、同温で30分間、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷しメタノールを加えて室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物を得た。
MS ESI posi: 322[M+H]+.
保持時間: 0.603 min (method A)
(2)水素化リチウムアルミニウム(104mg)のテトラヒドロフラン(1.7mL)溶液を氷冷し、同温で10分間撹拌し、上記(1)で得られた化合物(80mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加えた。同温で10分間、加熱還流下で8時間、室温で終夜、加熱還流下で4時間撹拌した。反応液を氷冷し10分間撹拌し、水を加えた。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50)で精製し、標題化合物(64mg)を得た。
MS ESI posi: 280[M+H]+.
保持時間: 0.486 min (method A)
(2)窒素雰囲気下、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、6.00mL)を氷冷し、上記(1)で得られた化合物(817mg)のテトラヒドロフラン(1.8mL)懸濁液を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を水冷し、2mol/L塩酸(1.2mL)を滴下し、60℃で1.5時間撹拌した。反応液にエタノール(5mL)、水(10mL)を加え、80℃で溶解させ、室温で14時間、氷冷下で30分間撹拌した。析出した固体を濾取し、(1R)-N-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-1-(4-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(612mg)を無色粉末として得た。
(3)窒素雰囲気下、エチレングリコールモノビニルエーテル(255μL)、炭酸カリウム(589mg)のトルエン(3.7mL)溶液に、上記(2)で得られた化合物(612mg)を加え、減圧脱気し、酢酸パラジウム(II)(6.38mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(23.4mg)を加え、減圧脱気し、加熱還流下で18時間撹拌した。室温で水(1mL)を加え、1時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液に2mol/L塩化水素-エタノール溶液(1.42mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を15%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~酢酸エチルのみ)で精製し、1-{4-[(1R)-1-{[2-(ベンジルオキシ)エチル]アミノ}エチル]-2,6-ジメトキシフェニル}エタン-1-オンを含む混合物(479mg)を黄色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた混合物(479mg)のエタノール(1mL)溶液に、2mol/L塩化水素-エタノール溶液(737μL)を加え、濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテル(2mL)、エタノール(0.8mL)を加え、析出した固体を濾取し、標題化合物(412mg)を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 358[M+H]+.
保持時間: 0.556 min (method B)
参考例3-6-15
1-{4-[(1R)-1-{[2-(ベンジルオキシ)エチル]アミノ}エチル]-3-クロロ-2,6-ジメトキシフェニル}エタン-1-オン
MS ESI posi: 392[M+H]+.
保持時間: 0.622 min (method B)
(2)上記(1)で得られた化合物(960mg)を用いて、参考例3-6-26(2)に記載の方法に準じて反応を行い、(1R)-N-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-1-(4-ブロモ-3,5-ジメトキシ-2-メチルフェニル)エタン-1-アミン(854mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(427mg)に、トルエン(3.0mL)、水(0.30mL)を加えて窒素ガスでバブリング後、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸(118mg)、炭酸カリウム(379mg)、酢酸パラジウム(II)(20.5mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos、85.3mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、セライト(登録商標)濾過し、濾液を二層に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=82:18~酢酸エチルのみ)で精製し、標題化合物(199mg)を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 370[M+H]+.
保持時間: 0.789 min (method B)
(2)上記(1)で得られた化合物(3.34g)のクロロホルム(26mL)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(2.13mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.83g)を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(639μL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(500mg)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応液に4-ジメチルアミノピリジン(46.7mg)を追加し、室温で30分間撹拌した。反応液に0.5mol/L塩酸(20mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20)で精製し、tert-ブチル [2-(ベンジルオキシ)エチル][(1R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)エチル]カルバマート(3.58g)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(3.50g)及びシクロプロピルボロン酸(913mg)を用いて、参考例1-7-1に記載の方法に準じて反応を行い、tert-ブチル [2-(ベンジルオキシ)エチル][(1R)-1-(4-シクロプロピル-3,5-ジメトキシフェニル)エチル]カルバマート(3.00g)を淡褐色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(2.75g)の1,4-ジオキサン-メタノールの混合溶液(36mL-12mL)溶液を氷冷し、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(18mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物(2.13g)を淡黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 356[M+H]+.
保持時間: 0.582 min (method A)
(2)窒素雰囲気下、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、17.8mL)を氷冷し、上記(1)で得られた化合物(2.28g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。室温で2時間撹拌した。反応液を水冷し、2mol/L塩酸(3.6mL)をゆっくり滴下し、60度で5時間撹拌した。反応液を氷冷し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23.8mL)を加えた。室温に戻し、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=15:85)で精製し、(1R)-1-(4-シクロプロピル-3,5-ジメトキシフェニル)-N-{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}エタン-1-アミン(1.95g)を無色オイルとして得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(1.95g)の酢酸エチル(19.8mL)溶液を氷冷し、4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(5.95mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、tert-ブチルメチルエーテル(10mL)、酢酸エチル(5mL)を加えて懸濁させ、濃縮した。得られた残渣にtert-ブチルメチルエーテル(10mL)を加えて懸濁させ、固体を濾取し、標題化合物(1.61g)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 370[M+H]+.
保持時間: 0.802 min (method B)
MS ESI posi: 390[M+H]+.
保持時間: 0.798 min (method B)
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
保持時間: 0.751 min (method E)
MS ESI posi: 366[M+H]+.
保持時間: 0.698 min (method B)
参考例3-8-2
1-[2-エトキシ-6-(エチルアミノ)-4-{1-[(4-フェニルブチル)アミノ]エチル}フェニル]エタン-1-オン
参考例3-8-2
MS ESI posi: 383[M+H]+.
保持時間: 0.781 min (method B)
参考例3-8-3
MS ESI posi: 366[M+H]+.
保持時間: 0.708 min (method B)
参考例3-8-4
1-(2-エトキシ-6-[エチル(メチル)アミノ]-4-{1-[(4-フェニルブチル)アミノ]エチル}フェニル)エタン-1-オン塩酸塩
(2)上記(1)で得られた化合物(11mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に、炭酸カリウム(6.93mg)、ヨードメタン(8.51μL)を加え、75℃で17時間撹拌した。ヨードメタン(8.51μL)を追加し、75℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、分取HPLCで精製し、tert-ブチル (1-{4-アセチル-3-エトキシ-5-[エチル(メチル)アミノ]フェニル}エチル)(4-フェニルブチル)カルバマート(8mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(8mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル溶液(0.2mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物(8mg)を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 397[M+H]+.
保持時間: 0.645 min (method B)
MS ESI posi: 386[M+H]+.
保持時間: 0.719 min (method B)
(2)上記(1)で得られた化合物(50mg)のメタノール(3.9mL)溶液に、パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライト(登録商標)-NHシリカゲルの混合パッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、エチル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシラートを含む混合物を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物のクロロホルム(0.98mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.150mL)を加えて60℃で10時間、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物(38mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.47 (m, 6 H) 1.90 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 - 2.81 (m, 4 H) 4.18 - 4.31 (m, 2 H) 8.10 - 8.94 (m, 3 H).
参考例4-2-1
エチル 1-アミノ-3-[(プロパン-2-イル)オキシ]シクロブタン-1-カルボキシラート
(2)上記(1)で得られた化合物(100mg)のアセトニトリル(7.7mL)溶液に、酸化銀(I)(1.79g)、2-ヨードプロパン(385μL)を加え、70℃で12時間、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=96:4~60:40)で精製し、エチル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(プロパン-2-イル)オキシ]シクロブタン-1-カルボキシラート(39mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(35mg)のクロロホルム(0.58mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(88.9μL)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=80:20)で精製し、標題化合物(34mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 202[M+H]+.
保持時間: 0.213 min (method F)
(2)上記(1)で得られた化合物(40mg)を用いて、参考例4-2-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(60mg)を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 202[M+H]+.
保持時間: 0.211 min (method B)
参考例4-3-1
エチル trans-1-アミノ-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラート塩酸塩
(1)エチル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソシクロブタン-1-カルボキシラート(15g)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(120mL)を加えて室温で14時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エチル 1-アミノ-3-オキソシクロブタン-1-カルボキシラート塩酸塩(11.0g)を無色固体として得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(200mg)のトルエン(5.2mL)溶液にフタル酸無水物(306mg)、トリエチルアミン(288μL)を加え、加熱還流下で4.5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水及び1mol/L塩酸を加え、pHを2に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エチル 1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-オキソシクロブタン-1-カルボキシラート(404mg)を無色固体として得た。
(3)窒素雰囲気下、上記(2)で得られた化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩化亜鉛(0.5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.78mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を-78℃に冷却し、リチウム トリ-sec-ブチルボロヒドリド(L-Selectride(登録商標)、1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.04mL)をゆっくり滴下し、同温で2時間、室温で50分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エチル trans-1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシラート(179mg)を無色油状物質として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(2.0g)のアセトニトリル(35mL)溶液に、酸化銀(I)(16g)、ヨードエタン(2.8mL)を加え、80℃で24時間、室温で2日間、80℃で12時間、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムカートリッジ及びシリカゲルカラムカートリッジを連結したカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50、次いでクロロホルム:メタノール=90:10)で精製し、エチル trans-1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラート(1.38g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.30 (m, 6 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.51 - 3.66 (m, 2 H) 4.05 - 4.26 (m, 3 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H).
得られた淡黄色固体をエタノールから再結晶し、単結晶を取得し、X線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
(6)上記(5)で得られた化合物(400mg)の2mol/L塩化水素-エタノール(3.20mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えて濃縮し、標題化合物(469mg)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 188[M+H]+.
保持時間: 0.415 min (method C)
(2)上記(1)で得られた化合物(10.0g)のメタノール(39mL)溶液に、テトラヒドロフラン(39mL)、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(31.1mL)を加え、室温で3時間撹拌した。メタノール、テトラヒドロフランを減圧留去し、水層をトルエン(30mL)で洗浄した後、4mol/L塩酸を加えた。水層をクロロホルム(30mL)で2回抽出し、有機層を合わせてフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣にトルエン(50mL)を加えて濃縮し、trans-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-エトキシシクロブタン-1-カルボン酸を含む混合物(8.35g)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(2.00g)のメタノール(2.8mL)溶液に、トルエン(17mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(131mg)を加え、100℃で3時間、室温で終夜、100℃で2時間撹拌した。反応液にトルエン(10mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8mL)で2回、飽和食塩水(8mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~20:80)で精製し、メチル trans-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラート(1.65g)を薄茶色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(1.00g)のメタノール(7.9mL)溶液に、パラジウム炭素(0.1g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をKCフロック(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30、次いでクロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=80:20)で精製し、メチル trans-1-アミノ-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラートを含む混合物を得た。
(5)上記(4)で得られた混合物に2mol/L塩化水素-メタノール溶液(3.15mL)を加えて濃縮した。得られた残渣にトルエン(10mL)を加えて濃縮し、標題化合物(552mg)を無色ガム状物質として得た。
MS ESI posi: 174[M+H]+.
保持時間: 0.239 min (method C)
参考例4-3-4
trans-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(4.58g)のトルエン(47.0g)溶液に、トリエチルアミン(2.47g)を加え、90℃でジフェニルホスホリルアジド(5.42g)のトルエン(17.0g)溶液をゆっくりと滴下し、90℃で2時間撹拌した。続いて反応液にベンジルアルコール(2.42g)を滴下し、同温で7時間、室温で80時間撹拌した。反応液に10%炭酸カリウム水溶液(16.6g)を加え抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄後、濃縮してプロパン-2-イル 1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3,3-ジメトキシシクロブタン-1-カルボキシラートを含む混合物(6.71g)を黄色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(5.94g)のイソプロピルアルコール(33.2g)溶液に、室温にて濃塩酸(4.22g)と水(4.22g)の混合溶液を滴下し、50℃で2時間、室温で22.5時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(3.50g)の水(21.3g)溶液を加え、イソプロピルアルコールを減圧留去し、酢酸イソプロピル(37.7g)を加え抽出した。有機層を10%硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮して残渣(4.60g)を得た。得られた残渣(1.00g)を酢酸イソプロピル-n-へプタンの混合溶媒から再結晶し、析出物を濾取して、プロパン-2-イル 1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-オキソシクロブタン-1-カルボキシラート(0.830g)を無色固体として得た。
(4)水素化ほう素ナトリウム(0.128g)のエタノール(3.79g)溶液を氷冷し、上記(3)で得られた化合物(2.00g)のエタノール(5.22g)溶液を滴下し、同温で2.5時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム(0.530g)の水(3.61g)溶液を加え、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、濃縮してプロパン-2-イル trans-1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシラートを含む混合物(1.94g)を無色固体として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(1.80g)のメタノール(5.79g)溶液に、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.46 mL)と水(1.46 mL)の混合溶液を加え、室温で17.5時間撹拌した。反応液に濃塩酸(0.607g)を加え、pHを5.5とし、メタノールを減圧留去した。得られた残渣に水(4.00g)、濃塩酸(0.60g)を加え、pHを1.9とした後、水(3.00g)を加え、酢酸イソプロピルで2回抽出した。合わせた有機層を10%硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、残渣(1.55g)を得た。得られた残渣(1.13g)を酢酸イソプロピル-n-ヘプタンの混合溶媒から再結晶し、析出物を濾取して標題化合物(0.710g)を無色固体として得た。
MS ESI posi: 266 [M+H]+、288 [M+Na]+.
MS ESI nega: 264 [M-H]-.
保持時間: 0.539 min (method B)
参考例4-4-1
エチル cis-1-アミノ-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラート塩酸塩
(2)本反応は、文献(The Journal of Organic Chemistry、第82巻、12863頁、2017年)に記載の方法を参考に行った。上記(1)で得られた化合物(3.8g)のイソプロピルアルコール(78mL)溶液に35%テトラエチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(7.8mL)を加え、室温で終夜撹拌した。35%テトラエチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(1.1mL)を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、10%硫酸水素ナトリウム水溶液(70mL)を加えて酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を10%硫酸水素ナトリウム水溶液(70mL)、飽和食塩水(70mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を濃縮し、3-ヒドロキシ-1-{[(プロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}シクロブタン-1-カルボン酸(2.34g)を、淡黄色固体として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(100mg)及びトリエチルアミン(103μL)にtert-ブチルアルコール(466μL)、トルエン(9.9mL)、ジフェニルホスホリルアジド(117μL)を加え、100℃で5時間、室温で終夜撹拌した。反応液に10%硫酸水素ナトリウム水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~20:80)で精製し、プロパン-2-イル(1s,5s)-3-オキソ-2-オキサ-4-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(86.3mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 6 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 2 H) 4.96 - 5.03 (m, 1 H) 5.05 - 5.20 (m, 1 H) 6.17 (br s, 1 H).
得られた無色粉末をエタノールから再結晶し、単結晶を取得し、X線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
(5)上記(4)で得られた混合物のエタノール(24mL)溶液を氷冷し、塩化チオニル(1.07mL)を加え、70℃で2時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム:メタノール=95:5~60:40)で精製し、エチル cis-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシラート(826mg)を無色固体として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(826mg)のアセトニトリル-水の混合溶液(10mL-10mL)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(3.59mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.28g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~酢酸エチルのみ)で精製し、エチル cis-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシラート(982mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.19 - 1.35 (m, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 9 H) 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H).
得られた無色粉末をアセトン-n-ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、単結晶を取得し、X線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
(8)上記(7)で得られた化合物(470mg)に4mol/L塩化水素-酢酸エチル(2.0mL)を加え、室温で30分間撹拌し、濃縮した。ここに4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(2.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物(336mg)を淡褐色粉末として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 188[M+H]+.
保持時間: 0.375 min (method F)
(2)上記(1)で得られた混合物のアセトニトリル(2.8mL)溶液にトリエチルアミン(96.0μL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(90.2mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、メチル trans-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシラートを含む混合物を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物を用いて、参考例4-2-4(1)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(5mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 - 1.54 (m, 12 H) 1.99 (s, 3 H) 2.28 - 2.43 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H).
参考例4-6-1
メチル 1-アセチル-3-アミノアゼチジン-3-カルボキシラート
(2)上記(1)で得られた化合物(74mg)を用いて、参考例4-2-1(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(42mg)を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 173[M+H]+.
保持時間: 0.209 min (method C)
(2)上記(1)で得られた化合物(93.0mg)に2mol/L塩化水素-エタノール溶液(0.744mL)を加え、60℃で29時間、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物(64mg)を得た。
MS ESI posi: 213[M+H]+.
保持時間: 0.329 min (method C)
(2)本反応は、文献(Organic Letters、第1巻、1395頁、1999年)に記載の方法を参考に行った。上記(1)で得られた化合物(300mg)のトルエン(2mL)溶液にモレキュラーシーブス4Å(300mg)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.146g)を加えて、遮光して60℃で3時間撹拌した。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(66.6mg)を追加し、遮光して60℃で2時間撹拌した。反応液をNHシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮した。
(3)上記(2)で得られた混合物のジエチルエーテル(2mL)溶液に、0.5mol/L塩酸(2mL)を加え、室温で18時間、40℃で2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、ジベンジル (1-アミノシクロペンチル)ホスホネート(20.2mg)を薄黄色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
保持時間: 0.934 min (method F)
参考例4-9-1
1-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]シクロプロパン-1-アミン
(2)上記(1)で得られた化合物(3.86g)のN,N-ジメチルホルムアミド(39mL)溶液に塩化アンモニウム(1.74g)、アジ化ナトリウム(2.11g)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、2mol/L塩酸(17.4mL)を加え、pHを3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮し、プロプ-2-エン-1-イル [1-(2H-テトラゾール-5-イル)シクロプロピル]カルバマートを含む混合物(10.3g)を得た。
(3)上記(2)で得られた混合物(10.3g)のテトラヒドロフラン(116mL)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(9.71mL)、トリチルクロリド(7.12g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40)で精製し、プロプ-2-エン-1-イル {1-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]シクロプロピル}カルバマート(5.45g)を無色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(5.45g)のテトラヒドロフラン(121mL)溶液に1,3-ジメチルバルビツル酸(2.07g)を加え、減圧脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.697g)を加え、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液(2:1)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1~92:8)、及びNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、標題化合物(2.32g)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.13 (m, 4 H) 6.96 - 7.08 (m, 6 H) 7.34 - 7.44 (m, 9 H).
参考例4-9-2~4-9-3のNMRデータを以下に示す。
参考例4-9-2
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.75 - 2.89 (m, 2 H) 3.21 - 3.38 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 6 H) 7.28 - 7.42 (m, 9 H).
参考例4-9-3
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 - 2.63 (m, 4 H) 3.26 (s, 3 H) 4.06 - 4.35 (m, 1 H) 6.91 - 7.63 (m, 15 H).
参考例4-10-1
1-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン塩酸塩
(2)上記(1)で得られた化合物のクロロホルム(15mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.55mL)、塩化アンモニウム(0.509g)を加え、氷冷し、HATU(3.88g)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を加え、室温で4日間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル(7mL)、n-ヘキサン(10mL)を加え、60℃で懸濁させ、クロロホルム(5mL)、n-ヘキサン(60mL)を加え、室温で1時間撹拌し、固体を濾取し、tert-ブチル (1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバマート(905mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(300mg)のクロロホルム(4.0mL)懸濁液を氷冷し、ピリジン(0.484mL)、p-トルエンスルホニルクロリド(0.457g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、二層に分配した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、tert-ブチル (1-シアノ-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバマート(163mg)を無色固体として得た。
(4)上記(3)で得られた化合物(490mg)を用いて、参考例4-9-1(2)に記載の方法に準じて反応及び後処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=80:20)で精製し、tert-ブチル [3,3-ジフルオロ-1-(1H-テトラゾール-5-イル)シクロブチル]カルバマート(1.02g)を無色油状物質として得た。
(5)上記(4)で得られた化合物(1.02g)のアセトン(5.8mL)溶液を氷冷し、炭酸カリウム(0.478g)、ベンジルブロミド(0.246mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液の不溶物を濾別し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40)で精製し、tert-ブチル [1-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)-3,3-ジフルオロシクロブチル]カルバマートとその位置異性体混合物(652mg)を無色固体として得た。
(6)上記(5)で得られた化合物(652mg)のクロロホルム(3.6mL)溶液に4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(1.78mL)を加え、室温で2時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、クロロホルムを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物(441mg)を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 266[M+H]+.
保持時間: 0.318 min (method B)
(2)本反応は、文献(WO2009/070485A1)に記載の方法を参考に行った。上記(1)で得られた混合物(1.69g)、tert-ブチルアルコール(675μL)、4-ジメチルアミノピリジン(362mg)のクロロホルム(20mL)溶液を氷冷し、EDC(1.25g)を加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、tert-ブチル 1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシラート(708mg)を無色粉末として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(200mg)のメタノール(1.5mL)溶液にパラジウム炭素(20.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応液をKCフロック(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物(92.0mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 (br s, 9 H) 2.46 - 2.56 (m, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H).
(2)上記(1)の反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(595μL)、メタノール(1mL)を加えて60℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(26.2mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.55 (m, 13 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.60 (m, 2 H) 2.86 - 3.02 (m, 1 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.96 - 4.11 (m, 4 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 513[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 511[M-H]-.
保持時間: 0.816 min (method D)
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 2 H) 1.26 - 1.39 (m, 6 H) 1.39 - 1.57 (m, 9 H) 2.41 (s, 3 H) 2.47 - 2.56 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 4 H) 5.43 - 5.50 (m, 1 H) 6.60 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 511[M+H]+、533[M+Na]+.
MS ESI nega: 509[M-H]-.
保持時間: 0.841 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(72.1mg)を、キラルカラムを備えた分取HPLCを用い光学異性体を分離した。保持時間の短い異性体(実施例1-21(2))(35.5mg)を無色油状物質として、保持時間の長い異性体(実施例1-22(2))(39.7mg)を無色油状物質としてそれぞれ得た。
(3)上記(2)で得られた実施例1-21(2)(35.5mg)のメタノール(1mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物の一方の光学異性体(実施例1-21)(19.3mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.32 - 1.56 (m, 16 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 4.01 - 4.12 (m, 4 H) 4.57 (br s, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 1 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI posi: 509[M-OH]+、549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
保持時間: 0.936 min (method A)
(4)上記(2)で得られた実施例1-22(2)(39.7mg)を用いて、上記(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物の他方の光学異性体(実施例1-22)(18.9mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.30 - 1.55 (m, 16 H) 1.87 - 2.08 (m, 2 H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 2.54 - 2.65 (m, 2 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.94 - 4.18 (m, 4 H) 4.57 (br s, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 1 H) 5.35 - 5.42 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 509[M-OH]+、549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
保持時間: 0.931 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(443mg)を、キラルカラムを備えた分取HPLCを用い光学異性体を分離した。保持時間の短い異性体(実施例1-30(2)-1)(180mg)を無色アモルファスとして、保持時間の長い異性体(実施例1-30(2)-2)(181mg)を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
(3)上記(2)で得られた実施例1-30(2)-1(180mg)のメタノール-テトラヒドロフラン混合溶液(3mL-3mL)に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~酢酸エチルのみ、次いでクロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=80:20)で精製し、標題化合物(154mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.29 (m, 6 H) 1.35 - 1.52 (m, 7 H) 2.33 (s, 3 H) 2.65 - 3.24 (m, 8 H) 3.94 - 4.09 (m, 4 H) 5.26 - 5.36 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.09 - 7.20 (m, 3 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 12.68 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 561[M+H]+、583[M+Na]+.
MS ESI nega: 559[M-H]-.
保持時間: 1.233 min (method B)
実施例1-31
1-({[(1S)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 6 H) 1.40 - 1.48 (m, 7 H) 2.33 (s, 3 H) 2.64 - 3.22 (m, 8 H) 3.94 - 4.08 (m, 4 H) 5.27 - 5.37 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 3 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 12.70 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 561[M+H]+、583[M+Na]+.
MS ESI nega: 559[M-H]-.
保持時間: 1.228 min (method B)
(2)メチル 1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシラート塩酸塩(27.9mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(121μL)を加え室温で10分間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(27.9mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、上記(1)で得られた混合物のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を加え、60℃で4時間、室温で終夜撹拌した。
(3)反応液にメタノール(1.4mL)、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(17.1mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.28 (m, 6 H) 1.36 - 1.59 (m, 7 H) 2.71 - 3.21 (m, 8 H) 3.93 - 4.02 (m, 4 H) 5.28 - 5.36 (m, 1 H) 6.49 (s, 2 H) 7.13 - 7.30 (m, 5 H) 8.33 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H).
MS ESI posi: 562[M+H]+、584[M+Na]+.
MS ESI nega: 560[M-H]-.
保持時間: 0.976 min (method B)
実施例1-46
1-({[(1R)-1-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸ナトリウム塩
(2)上記(1)で得られた化合物(124mg)のメタノール-テトラヒドロフランの混合溶液(2.2mL-2.2mL)に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL)を加え、室温で2時間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~酢酸エチルのみ、次いでクロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=80:20)、及び分取HPLCで精製し、1-({[(1R)-1-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(74.9mg)を無色アモルファスとして得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(74.9mg)のテトラヒドロフラン(536μL)溶液に0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.34mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、凍結乾燥し、標題化合物(77.4mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 0.97 - 1.06 (m, 2 H) 1.26 - 1.31 (m, 6 H) 1.34 - 1.46 (m, 7 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.44 - 2.49 (m, 2 H) 2.77 - 3.19 (m, 6 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 559[M+H]+、581[M+Na]+.
MS ESI nega: 557[M-H]-.
保持時間: 1.087 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(63.3mg)のメタノール-テトラヒドロフラン(1mL-1mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、酢酸(35.9μL)を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(17.3mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 6 H) 1.43 - 1.52 (m, 7 H) 2.44 - 2.53 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 3 H) 3.05 - 3.26 (m, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 4 H) 4.67 (s, 2 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.55 (s, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 531[M-OH]+.
保持時間: 0.838 min (method A)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.51 (m, 10 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.74 - 2.95 (m, 3 H) 3.01 - 3.21 (m, 3 H) 3.98 - 4.14 (m, 2 H) 5.22 - 5.33 (m, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H) 12.55 (s, 1 H) 12.75 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 533[M+H]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間: 1.201 min (method B)
実施例1-77
1-{[{(1R)-1-[3-エトキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルフェニル]エチル}(4-フェニルブチル)カルバモイル]アミノ}-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.65 - 1.71 (m, 13 H) 2.07 - 2.22 (m, 3 H) 2.23 - 2.42 (m, 2 H) 2.73 - 3.41 (m, 6 H) 3.68 - 3.88 (m, 2 H) 5.09 - 5.23 (m, 1 H) 5.33 - 5.54 (m, 1 H) 6.77 - 7.52 (m, 7 H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間: 1.102-1.113 min (method B)
実施例1-78
実施例1-79
1-{[{(1R)-1-[3-エトキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチルフェニル]エチル}(4-フェニルブチル)カルバモイル]アミノ}-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
実施例1-78
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.66 - 1.55 (m, 13 H) 2.18 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.81 - 3.03 (m, 4 H) 3.08 - 3.43 (m, 2 H) 3.69 - 3.87 (m, 2 H) 5.13 - 5.21 (m, 1 H) 5.42 - 5.52 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 3 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間: 0.841 min (method A)
実施例1-79
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.92 - 1.54 (m, 13 H) 2.17 (s, 3 H) 2.31 - 2.42 (m, 2 H) 2.78 - 3.37 (m, 6 H) 3.69 - 3.80 (m, 2 H) 5.11 - 5.20 (m, 1 H) 5.35 - 5.49 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間: 0.850 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(理論量として27.8mgを含む混合物)を用い、実施例1-30(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(19.7mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.28 - 1.55 (m, 13 H) 2.14 - 3.66 (m, 14 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 4 H) 5.37 - 5.45 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 555[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 553[M-H]-.
保持時間: 0.812 min (method D)
実施例1-86
trans-1-({[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸
(2)上記(1)で得られた実施例1-86(1)-1(107mg)のメタノール(459μL)溶液に、テトラヒドロフラン(459μL)、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(459μL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2~80:20)で精製し、標題化合物(98mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.25 - 1.39 (m, 6 H) 1.41 - 1.59 (m, 7 H) 2.38 - 2.59 (m, 9 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 4 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 3.96 - 4.12 (m, 4 H) 5.35 - 5.48 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 555[M+H]+.
MS ESI nega: 553[M-H]-.
保持時間: 0.850 min (method A)
実施例1-87
cis-1-({[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 6 H) 1.42 - 1.56 (m, 7 H) 2.12 - 2.28 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 2 H) 2.81 - 3.01 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.96 - 4.11 (m, 5 H) 5.34 - 5.45 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 555[M+H]+.
MS ESI nega: 553[M-H]-.
保持時間: 0.842 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(10mg)を、キラルカラムを備えた分取HPLCを用い光学異性体を分離した。保持時間の短い異性体(実施例1-123(2)-1)(4.0mg)を無色油状物質として、保持時間の長い異性体(実施例1-123(2)-2)(4.2mg)を無色油状物質としてそれぞれ得た。
(3)上記(2)で得られた実施例1-123(2)-1(3.0mg)を用い、実施例1-30(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(1.8mg)を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.76 - 1.48 (m, 13 H) 2.00 (s, 3 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.81 - 3.46 (m, 4 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.86 - 4.03 (m, 4 H) 5.21 - 5.35 (m, 1 H) 6.46 (s, 2 H) 6.96 - 7.29 (m, 9 H).
実施例1-124
2-({[(1S)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.08 - 1.50 (m, 13 H) 1.99 (s, 3 H) 2.29 - 2.44 (m, 2 H) 2.82 - 3.43 (m, 4 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 3.85 - 4.03 (m, 4 H) 5.21 - 5.38 (m, 1 H) 6.44 (s, 2 H) 6.96 - 7.30 (m, 9 H).
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 6 H) 1.43 - 1.60 (m, 7 H) 2.41 (s, 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 2 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 3.05 - 3.25 (m, 1 H) 3.96 - 4.13 (m, 4 H) 4.67 - 4.80 (m, 2 H) 4.88 - 5.04 (m, 2 H) 5.33 - 5.48 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 527[M+H]+、549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
保持時間: 0.850 min (method A)
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.36 - 1.43 (m, 6 H) 1.44 - 1.56 (m, 10 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.50 - 2.58 (m, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 4.00 - 4.12 (m, 4 H) 5.28 - 5.38 (m, 2 H) 6.57 (s, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 3 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H).
MS ESI posi: 539[M-OH]+.
MS ESI nega: 555[M-H]-.
保持時間: 0.822 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(50mg)のメタノール(1mL)溶液に、テトラヒドロフラン(1mL)、水(0.8mL)、水酸化リチウム(39.1mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5~60:40)及び分取HPLCで精製し、標題の3-({[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸(実施例1-158)(5mg)を無色ガム状物質として、1-アセチル-3-({[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)アゼチジン-3-カルボン酸(実施例1-159)(36mg)を無色ガム状物質としてそれぞれ得た。
実施例1-158
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.28 - 1.54 (m, 13 H) 2.03 (s, 3 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 3.02 - 3.19 (m, 2 H) 3.91 - 4.07 (m, 4 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, 2 H) 5.36 - 5.52 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 8.47 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 498[M+H]+.
MS ESI nega: 496[M-H]-.
保持時間: 0.720 min (method A)
実施例1-159
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.30 - 1.54 (m, 13 H) 1.90 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 2.82 - 3.01 (m, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 1 H) 3.90 - 4.12 (m, 5 H) 4.16 - 4.37 (m, 2 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 5.26 - 5.49 (m, 1 H) 6.41 - 6.62 (m, 2 H) 7.00 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 540[M+H]+.
MS ESI nega: 538[M-H]-.
保持時間: 0.941 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(10mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.37mL)溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(50%鉱油分散物、1.76mg)を加え、ヨードメタン(2.28μL)を加え、同温で10分間、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、メチル 1-[{[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}(メチル)アミノ]-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシラート(7.4mg)を無色ガム状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(7.2mg)を用いて、実施例1-21(3)に記載の方法に準じて反応、及び後処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2~90:10)で精製し、標題化合物(7.0mg)を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.82 - 0.93 (m, 2 H) 1.26 - 1.31 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 6 H) 1.43 - 1.50 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.45 - 2.53 (m, 2 H) 2.57 - 2.76 (m, 1 H) 2.76 - 2.92 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.91 - 4.04 (m, 4 H) 4.98 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 6.49 (s, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 547[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 545[M-H]-.
保持時間: 1.081 min (method D)
実施例3-1
1-({[(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)メチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
(2)上記(1)の反応液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)、メタノール(1.5mL)を加えて60℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、1mol/L塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで2回抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2~90:10)で精製し、標題化合物(21mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.50 - 1.63 (m, 4 H) 2.00 (s, 3 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.78 - 2.91 (m, 2 H) 3.16 - 3.28 (m, 4 H) 3.77 (s, 6 H) 4.44 (s, 2 H) 6.48 (s, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 491[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 489[M-H]-.
保持時間: 0.929 min (method D)
(2)上記(1)で得られた化合物(30mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液を氷冷し、1mol/Lテトラブチルアンモニウム フルオリド-テトラヒドロフラン溶液(0.128mL)を加え、同温で3時間撹拌した。
(3)上記(2)で得られた反応液に、メタノール(0.43mL)、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.43mL)を加えて、65℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取HPLCで精製し、標題化合物(16mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.14 - 1.45 (m, 10 H) 2.35 - 2.57 (m, 6 H) 2.60 - 2.77 (m, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 1 H) 3.05 - 3.29 (m, 2 H) 3.33 - 3.54 (m, 1 H) 3.75 - 4.14 (m, 6 H) 5.24 - 5.51 (m, 1 H) 6.23 - 6.41 (m, 2 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 577[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 575[M-H]-.
保持時間: 0.794 min (method D)
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.75 - 0.85 (m, 3 H) 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.38 (t, J=6.9 Hz, 6 H) 1.48 - 1.57 (m, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.78 - 2.92 (m, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 3.16 - 3.37 (m, 4 H) 4.02 (q, J=6.9 Hz, 4 H) 5.34 - 5.47 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H).
MS ESI posi: 457[M+H]+、479[M+Na]+.
MS ESI nega: 455[M-H]-.
保持時間: 0.929 min (method A)
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.37 (t, J=6.9 Hz, 6 H) 1.40 -1.46 (m, 3 H) 1.52 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.41 - 2.57 (m, 2 H) 2.77 - 2.99 (m, 3 H) 2.99 - 3.13 (m, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.96 (q, J=6.9 Hz, 4 H) 5.32 - 5.46 (m, 1 H) 6.44 (s, 2 H) 6.91 - 7.08 (m, 3 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H).
MS ESI posi: 537[M+H]+、559[M+Na]+.
MS ESI nega: 535[M-H]-.
保持時間: 0.963 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(30mg)、3-ヨードアニソール(18.1mg)、ヨウ化銅 (I)(1.23mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.51mg)のアセトニトリル(1mL)溶液にトリエチルアミン(26.9μL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25)で精製し、メチル 1-({[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル][4-(3-メトキシフェニル)ブタ-3-イン-1-イル]カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシラート(23.8mg)を褐色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(23.8mg)のメタノール(2mL)溶液に、パラジウム炭素(5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。
(4)上記(3)で得られた反応液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加えて中和し、セライト(登録商標)濾過し、フェーズセパレーターを通し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(8.33mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.41 (t, J=6.81 Hz, 6 H) 1.49 - 1.71 (m, 7 H) 2.09 (s, 3 H) 2.32 - 2.54 (m, 2 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.99 - 3.47 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 3.97 (q, J=6.81 Hz, 4 H) 4.68 - 5.29 (m, 2 H) 6.41 (s, 2 H) 6.66 - 6.77 (m, 3 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H).
MS ESI posi: 563[M+H]+、585[M+Na]+.
MS ESI nega: 561[M-H]-.
保持時間: 0.985 min (method A)
実施例4-21
1-({[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル][2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)エチル]カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.31 - 1.41 (m, 6 H) 1.42 - 1.57 (m, 4 H) 1.59 - 1.72 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 2.79 - 2.94 (m, 4 H) 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.90 - 4.11 (m, 4 H) 5.34 - 5.45 (m, 1 H) 6.55 (s, 2 H) 6.98 - 7.16 (m, 4 H).
MS ESI posi: 545[M+H]+、567[M+Na]+.
MS ESI nega: 543[M-H]-.
保持時間: 1.011 min (method A)
(2)上記(1)で得られた化合物(9.1mg)のメタノール溶液に、パラジウム炭素(10mg)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。
(3)上記(2)で得られた反応液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加えて中和し、セライト(登録商標)濾過し、フェーズセパレーターを通し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(4.70mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.01 - 2.01 (m, 11 H) 1.39 (br t, J=6.81 Hz, 4 H) 1.50 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.62 - 3.22 (m, 11 H) 3.26 - 3.38 (m, 2 H) 3.99 (q, J=6.81 Hz, 4 H) 5.23 - 5.51 (m, 1 H) 5.82 - 6.03 (m, 1 H) 6.46 (s, 2 H).
MS ESI posi: 540[M+H]+.
MS ESI nega: 538[M-H]-.
保持時間: 0.691 min (method B)
実施例4-35
1-({[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](3-フェニルプロピル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (t, J=6.89 Hz, 6 H) 1.48 - 1.54 (m, 3 H) 1.62 - 1.94 (m, 2 H) 2.25 - 2.43 (m, 2 H) 2.44 - 2.65 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.86 - 3.08 (m, 2 H) 3.13 - 3.32 (m, 2 H) 3.99 (q, J=6.89 Hz, 4 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 5.26 - 5.62 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H).
MS ESI posi: 547[M+H]+、569[M+Na]+.
MS ESI nega: 545[M-H]-.
保持時間: 1.123 min (method B)
(2)上記(1)で得られた化合物(16mg)のメタノール(2mL)溶液に、パラジウム炭素(4mg)を加え、水素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、メチル 1-({[(1R)-1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルペンチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシラートを含む混合物を得た。
(3)上記で得られた混合物のメタノール(1mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)水溶液を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、pHを3に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(12.1mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.00 - 1.79 (m, 13 H) 1.18 - 1.28 (m, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.22 - 2.54 (m, 2 H) 2.55 - 2.73 (m, 1 H) 2.92 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.44 (m, 3 H) 3.84 - 4.06 (m, 4 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.79 - 5.33 (m, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.02 (s, 5 H).
MS ESI posi: 547[M+H]+.
保持時間: 1.080 min (method A)
実施例4-44
trans-1-({[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4,4-ジフルオロ-4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3-エトキシシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.18 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.30 - 1.36 (m, 6 H) 1.46 - 1.58 (m, 5 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.50 (m, 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.41 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.94 - 3.99 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 4 H) 5.36 - 5.44 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.40 - 7.44 (m, 5 H).
MS ESI posi: 605[M+H]+.
MS ESI nega: 603[M-H]-.
保持時間: 0.891 min (method A)
実施例4-47(保持時間の短い異性体)と実施例4-48(保持時間の長い異性体)、
実施例4-52(保持時間の短い異性体)と実施例4-53(保持時間の長い異性体)、
実施例4-61(保持時間の短い異性体)と実施例4-62(保持時間の長い異性体)、
実施例4-76(保持時間の短い異性体)と実施例4-77(保持時間の長い異性体)、
実施例4-85(保持時間の短い異性体)と実施例4-86(保持時間の長い異性体)、
はそれぞれ光学活性な化合物である。
実施例4-97
trans-1-[([(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]-3-エトキシシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 3 H) 1.27 - 1.51 (m, 12 H) 2.34 - 2.60 (m, 7 H) 3.12 - 3.37 (m, 4 H) 3.37 - 3.46 (m, 3 H) 3.91 - 4.14 (m, 5 H) 5.47 - 5.56 (m, 1 H) 6.51 - 6.62 (m, 2 H) 7.22 - 7.38 (m, 5 H).
MS ESI posi: 585[M+H]+、607[M+Na]+.
MS ESI nega: 583[M-H]-.
保持時間: 0.924 min (method A)
(1)参考例4-3-1で得られた化合物(672mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.18mL)を加え室温で5分間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(605mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)をゆっくり加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、参考例3-4-28で得られた化合物(1.00g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、60℃で30分間、室温に戻しながら終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、エチル trans-1-[([(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラート(648mg)を無色粉末として得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(422mg)にエタノール(3.4mL)を加え、60℃で溶解させ、3mol/L水酸化カリウム水溶液(689μL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を氷冷し、0.5mol/Lクエン酸水溶液(3mL)を加え(pHは3~4)、濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出した固体を濾取し、標題化合物(371mg)を無色粉末として得た。得られた粉末の示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、95.5℃に吸熱ピークが認められた。
実施例4-103(保持時間の短い異性体)と実施例4-104(保持時間の長い異性体)、
実施例4-123(保持時間の短い異性体)と実施例4-124(保持時間の長い異性体)、
実施例4-125(保持時間の短い異性体)と実施例4-126(保持時間の長い異性体)、
実施例4-133(保持時間の短い異性体)と実施例4-134(保持時間の長い異性体)、
実施例4-135(保持時間の短い異性体)と実施例4-136(保持時間の長い異性体)、
実施例4-143(保持時間の短い異性体)と実施例4-144(保持時間の長い異性体)、
はそれぞれ光学活性な化合物である。
(1)実施例4-129で得られた化合物(49.8mg)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(87.6μL)、水(0.5mL)を加え、凍結乾燥し、黄色アモルファス(53.7mg)を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(39mg)にn-ヘプタン(0.2mL)、テトラヒドロフラン(10μL)を加え、45℃で溶解させ、室温に戻しながら終夜撹拌した。溶液にn-ヘプタン(1mL)を加え、析出した固体を濾取し、無色粉末(23mg)を得た。得られた粉末の示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、77.0℃に吸熱ピークが認められた。
(1)参考例4-3-1で得られた化合物(75.5mg)及び参考例3-4-32で得られた化合物(114mg)を用い、実施例4-97(1)に記載の方法に準じて反応を行い、エチル trans-1-[([(1R)-1-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラート(145mg)を無色粉末として得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(145mg)にエタノール(3.6mL)を加え、60℃で溶解させ、3mol/L水酸化カリウム水溶液(237μL)を加え、室温で18時間、50℃で1時間、60℃で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、0.5mol/Lクエン酸水溶液(1mL)を加えた。反応液を濃縮し、得られた残渣に水(10mL)を加え(pHは4)、室温で15分間撹拌した。析出した固体を濾取し、無色粉末(121mg)を得た。得られた粉末の示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、86.9℃に吸熱ピークが認められた。
(1)実施例4-139で得られた化合物(32.1mg)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に、3mol/L水酸化カリウム水溶液(18.4μL)、水(0.5mL)を加え、凍結乾燥し、無色アモルファス(36.4mg)を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(27mg)にテトラヒドロフラン(10μL)、n-ヘプタン(200μL)を加え、室温で撹拌した。溶液にテトラヒドロフラン(50μL)、n-ヘプタン(1mL)を加え、60℃で溶解させた。室温で16.5時間撹拌した。析出した固体を濾取し、無色粉末(22mg)を得た。得られた粉末の示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、81.1℃に吸熱ピークが認められた。
(2)上記(1)で得られた化合物(15mg)を用い、実施例1-21(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物(13mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.41 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 1.49 - 1.56 (m, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 4 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 3.03 - 3.18 (m, 1 H) 3.21 - 3.36 (m, 3 H) 3.98 (q, J=7.02 Hz, 4 H) 4.74 - 5.33 (m, 1 H) 4.81 - 4.89 (m, 1 H) 6.37 - 6.39 (m, 1 H) 6.39 - 6.41 (m, 2 H) 7.14 (d, J=7.20 Hz, 2 H) 7.19 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.20 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 519[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 517[M-H]-.
保持時間: 1.260 min (method E)
実施例5-26
trans-1-[([(1R)-1-(4-アセチル-2-クロロ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]-3-エトキシシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 6 H) 1.38 - 1.42 (m, 3 H) 1.44 - 1.48 (m, 3 H) 2.32 - 2.50 (m, 6 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 1 H) 3.23 - 3.47 (m, 4 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 4.03 - 4.13 (m, 3 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 5.55 - 5.63 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 5 H).
MS ESI posi: 619[M+H]+、641[M+Na]+.
MS ESI nega: 617[M-H]-.
保持時間: 0.947 min (method A)
(1)標題化合物(500mg)、N-メチル-D-グルカミン(158mg)にアセトニトリル(2mL)、水(2mL)を加え、凍結乾燥し、無色粉末(654mg)を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(50mg)にtert-ブチルメチルエーテル-水の混合溶媒(100:1、500μL)、n-ヘプタン(50μL)を加え、40℃で溶解させ、室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、無色固体(46mg)を得た。得られた固体の示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、50.1℃、76.3℃に吸熱ピークが認められた。
なお、上記の標題化合物の固体は、X線構造解析より、水和物であると同定した。
(1)実施例5-31で得られた化合物(603mg)のテトラヒドロフラン-水(11mL-2.7mL)混合溶液に3mol/L水酸化カリウム水溶液(358μL)を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル-水(3mL-3mL)混合溶媒を加え、凍結乾燥し、無色アモルファス(648mg)を得た。
(2)上記(1)で得られた化合物(648mg)にアセトニトリル(0.5mL)、tert-ブチルメチルエーテル(10mL)、酢酸エチル(1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、無色固体(315mg)を得た。得られた固体の示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、95.9℃に吸熱ピークが認められた。
実施例5-52
実施例5-53
1-{[{(1R)-1-[2-クロロ-3,5-ジエトキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]エチル}(4-フェニルブチル)カルバモイル]アミノ}-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
実施例5-52
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.90 - 1.62 (m, 16 H) 2.28 - 2.45 (m, 2 H) 2.76 - 2.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 3.11 - 3.27 (m, 2 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 4.07 - 4.23 (m, 2 H) 5.22 - 5.33 (m, 1 H) 5.44 - 5.59 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.01 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI posi: 579[M-OH]+、619[M+Na]+.
MS ESI nega: 595[M-H]-.
保持時間: 0.864 min (method A)
実施例5-53
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.99 - 1.60 (m, 16 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.76 - 2.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 3.10 - 3.28 (m, 2 H) 3.88 - 4.03 (m, 2 H) 4.07 - 4.23 (m, 2 H) 5.21 - 5.32 (m, 1 H) 5.43 - 5.55 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.99 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI posi: 579[M-OH]+、619[M+Na]+.
MS ESI nega: 595[M-H]-.
保持時間: 0.895 min (method A)
実施例5-55(保持時間の短い異性体)と実施例5-56(保持時間の長い異性体)、
実施例5-57(保持時間の短い異性体)と実施例5-58(保持時間の長い異性体)、
実施例5-59(保持時間の短い異性体)と実施例5-60(保持時間の長い異性体)、
実施例5-61(保持時間の短い異性体)と実施例5-62(保持時間の長い異性体)、
実施例5-63(保持時間の短い異性体)と実施例5-64(保持時間の長い異性体)、
実施例5-65(保持時間の短い異性体)と実施例5-66(保持時間の長い異性体)、
はそれぞれ光学活性な化合物である。
実施例5-67
実施例5-68
4-{[{(1R)-1-[2-クロロ-3,5-ジエトキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]エチル}(3,3-ジフルオロ-4-フェニルブチル)カルバモイル]アミノ}オキサン-4-カルボン酸
(2)上記(1)で得られた実施例5-67(1)(18mg)を用い、実施例1-21(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物の一方の異性体(実施例5-67)(12mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 - 1.57 (m, 12 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.32 - 3.50 (m, 4 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 3.99 - 4.15 (m, 3 H) 4.54 (s, 1 H) 5.13 - 5.26 (m, 1 H) 5.35 - 5.50 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 3 H).
MS ESI posi: 609[M-OH]+、649[M+Na]+.
MS ESI nega: 625[M-H]-.
保持時間: 0.832 min (method A)
(3)上記(1)で得られた実施例5-68(1)(22mg)を用い、実施例1-21(3)に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物の他方の異性体(実施例5-68)(13mg)を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 609[M-OH]+、649[M+Na]+.
MS ESI nega: 625[M-H]-.
保持時間: 0.858 min (method A)
(1)実施例5-82で得られた化合物(101mg)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に3mol/L水酸化カリウム水溶液(59μL)、水(0.5mL)を加えて溶解させ、凍結乾燥し、無色アモルファス(110mg)を得た。
(2)tert-ブチルメチルエーテルと水を混合後、二層に分配した。
(3)上記(1)で得られた化合物(80mg)に上記(2)で得られた有機層(240μL)、n-ヘプタン(1.2mL)を加え、室温で14時間撹拌した。溶液にn-ヘプタン(2mL)を加え、析出した固体を濾取し、無色粉末(71mg)を得た。得られた粉末の示差熱分析/熱質量測定(TG/DTA)を測定したところ、76.2℃に吸熱ピークが認められた。
実施例5-85
1-({[1-(4,6-ジエトキシピリジン-2-イル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.48 - 1.57 (m, 4 H) 1.58 - 1.66 (m, 3 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.63 - 2.84 (m, 2 H) 3.16 - 3.27 (m, 1 H) 3.27 - 3.48 (m, 3 H) 4.03 (q, J=6.97 Hz, 4 H) 4.45 - 4.77 (m, 1 H) 6.10 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.08 - 7.33 (m, 5 H) 8.51 - 9.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 520[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 518[M-H]-.
保持時間: 1.225 min (method E)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 - 1.53 (m, 10 H) 1.60 - 1.70 (m, 3 H) 2.37 - 2.62 (m, 4 H) 2.89 - 3.16 (m, 1 H) 3.16 - 3.37 (m, 3 H) 4.04 - 4.22 (m, 2 H) 4.33 - 4.43 (m, 2 H) 4.83 - 4.94 (m, 1 H) 5.13 - 5.53 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 3 H) 8.04 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 543[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 541[M-H]-.
保持時間: 1.140 min (method E)
実施例5-108(保持時間の短い異性体)と実施例5-109(保持時間の長い異性体)、
実施例5-110(保持時間の短い異性体)と実施例5-111(保持時間の長い異性体)、
はそれぞれ光学活性な化合物である。また、実施例5-115はキラルカラムを備えたHPLC分取において保持時間の短い光学異性体である。
MS ESI posi: 511[M+H]+.
MS ESI nega: 509[M-H]-.
保持時間: 1.054 min (method A)
実施例5-118
trans-1-[([(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシ-2-メチルフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]-3-エトキシシクロブタン-1-カルボン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(617mg)のエタノール(4.9mL)溶液に3mol/L水酸化カリウム水溶液(984μL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を氷冷し、0.5mol/Lクエン酸水溶液(3mL)を加えて濃縮した。得られた残渣にクロロホルム、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(513mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 3 H) 1.24 - 1.53 (m, 12 H) 2.18 (s, 3 H) 2.28 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 5 H) 2.64 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 3.18 - 3.24 (m, 1 H) 3.28 - 3.48 (m, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 2 H) 3.97 - 4.15 (m, 3 H) 4.19 - 4.24 (m, 1 H) 5.55 - 5.60 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.14 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 599[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 597[M-H]-.
保持時間: 0.830 min (method D)
実施例5-120
trans-1-[([(1R)-1-(4-アセチル-2,6-ジクロロ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]-3-エトキシシクロブタン-1-カルボン酸
(2)窒素雰囲気下、上記(1)で得られた化合物(100mg)のクロロホルム(0.8mL)溶液を氷冷し、塩化スルフリル(14.4μL)のクロロホルム(0.8mL)溶液を滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液を塩化ナトリウム-氷の混合物で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エチル trans-1-[([(1R)-1-(4-アセチル-2,6-ジクロロ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]-3-エトキシシクロブタン-1-カルボキシラート(46mg)を無色アモルファスとして得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(17mg)のエタノール(0.5mL)溶液に、3mol/L水酸化カリウム水溶液(24.9μL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に3mol/L水酸化カリウム水溶液(12.5μL)を追加し、室温で55時間撹拌した。反応液を氷冷し、クエン酸(10.5mg)の水(0.5mL)溶液を加えた。反応液を濃縮し、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮、凍結乾燥し、標題化合物(12mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.31 - 1.44 (m, 9 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.45 - 2.61 (m, 6 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.29 - 3.43 (m, 3 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.90 - 4.03 (m, 5 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 5.71 - 5.81 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H).
MS ESI posi: 653, 655[M+H]+.
MS ESI nega: 651, 653[M-H]-.
保持時間: 1.024 min (method A)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 - 1.81 (m, 20 H) 2.03 - 2.14 (m, 3 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.66 (m, 2 H) 3.01 - 3.19 (m, 1 H) 3.25 - 3.38 (m, 1 H) 3.92 - 4.03 (m, 4 H) 4.36 - 4.51 (m, 1 H) 4.96 - 5.11 (m, 1 H) 5.11 - 5.27 (m, 1 H) 6.41 - 6.48 (m, 2 H) 7.07 - 7.32 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 510[M+H]+、532[M+Na]+.
保持時間: 0.968 min (method D)
実施例6-2
メチル 1-({[1-(3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキシラート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 1.47 - 1.57 (m, 5 H) 1.58 - 1.60 (m, 2 H) 1.61 - 1.78 (m, 5 H) 1.80 - 1.97 (m, 1 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.92 - 3.06 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.99 (q, J=7.02 Hz, 4 H) 4.54 - 4.59 (m, 1 H) 5.19 - 5.35 (m, 1 H) 6.34 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 3 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 511[M+H]+.
保持時間: 1.374 min (method E)
実施例6-3
メチル 1-[([(1R)-1-(4-アセチル-2-クロロ-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}カルバモイル)アミノ]シクロプロパン-1-カルボキシラート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 - 1.13 (m, 2 H) 1.31 - 1.64 (m, 14 H) 2.47 (s, 3 H) 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 3.04 - 3.17 (m, 2 H) 3.28 - 3.37 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 5.63 - 5.72 (m, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.11 - 7.36 (m, 6 H).
MS ESI posi: 575[M+H]+、597[M+Na]+.
保持時間: 0.936 min (method A)
実施例7-1
1-({[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロ-N-(メタンスルホニル)シクロブタン-1-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 - 1.39 (m, 6 H) 1.48 - 1.68 (m, 7 H) 2.44 - 2.62 (m, 7 H) 2.97 - 3.05 (m, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.35 (m, 5 H) 3.95 - 4.03 (m, 4 H) 4.81 - 4.93 (m, 1 H) 5.04 - 5.50 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.32 (m, 3 H) 11.21 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 638[M+H]+、660[M+Na]+.
MS ESI nega: 636[M-H]-.
保持時間: 0.951 min (method A)
実施例7-4
1-({[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-3,3-ジフルオロ-N-スルファモイルシクロブタン-1-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 - 1.40 (m, 6 H) 1.49 - 1.54 (m, 3 H) 1.54 - 1.69 (m, 4 H) 2.42 - 2.57 (m, 5 H) 2.59 - 2.63 (m, 2 H) 2.92 - 3.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 3.19 - 3.36 (m, 3 H) 3.95 - 4.05 (m, 4 H) 4.84 (br s, 1 H) 5.17 - 5.35 (m, 2 H) 6.41 (s, 2 H) 7.13 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 11.03 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 639[M+H]+、661[M+Na]+.
MS ESI nega: 637[M-H]-.
保持時間: 0.919 min (method A)
実施例7-5
1-({[1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-N-(ジメチルスルファモイル)シクロペンタン-1-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 - 1.44 (m, 6 H) 1.49 - 1.65 (m, 13 H) 2.08 (s, 3 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 3.01 - 3.15 (m, 1 H) 3.24 - 3.41 (m, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 4 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.94 - 5.13 (m, 1 H) 6.41 (s, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 10.52 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 617[M+H]+、639[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 615[M-H]-.
保持時間: 1.061 min (method D)
実施例8-1
[1-({[1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)シクロペンチル]ホスホン酸
(2)上記(1)で得られた化合物(7.9mg)のメタノール(2mL)溶液に、パラジウム炭素(4mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=70:30、Rf=0.15)及び分取HPLCで精製し、標題化合物(3.08mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.06 - 1.32 (m, 3 H) 1.37 (t, J=6.60 Hz, 6 H) 1.47 (br s, 8 H) 1.74 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 - 2.18 (m, 5 H) 2.43 - 2.59 (m, 2 H) 2.89 - 3.07 (m, 1 H) 3.07 - 3.25 (m, 1 H) 3.95 (q, J=6.60 Hz, 4 H) 4.40 - 4.68 (m, 1 H) 5.03 - 5.29 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.05 - 7.24 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 547[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 545[M-H]-.
保持時間: 1.020 min (method D)
実施例9-1
N-[1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル]-N’-[1-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロペンチル]-N-(4-フェニルブチル)ウレア
(2)上記(1)で得られた化合物(96.0mg)のエタノール(976μL)溶液に、水(244μL)、塩酸ヒドロキシルアミン(40.7mg)、炭酸ナトリウム(62.1mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサンのみ~n-ヘキサン:酢酸エチル=30:70)で精製し、1-({[1-(3,5-ジエトキシ-4-メチルフェニル)エチル](4-フェニルブチル)カルバモイル}アミノ)-N’-ヒドロキシシクロペンタン-1-カルボキシミドアミド、(22.4mg)を無色油状物質として得た。
(3)上記(2)で得られた化合物(22.4mg)のテトラヒドロフラン(427μL)溶液にCDI(8.31mg)、DBU(7.01μL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(11.4mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 1.64 (m, 16 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.81 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 2.11 - 2.31 (m, 2 H) 2.52 - 2.69 (m, 2 H) 2.95 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.45 (m, 1 H) 3.87 - 4.04 (m, 4 H) 4.39 - 4.54 (m, 1 H) 4.87 - 5.14 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 551[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 549[M-H]-.
保持時間: 1.051 min (method D)
実施例10-1
N-[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]-N-{2-[(1S)-1-フェニルエトキシ]エチル}-N’-[1-(2H-テトラゾール-5-イル)シクロプロピル]ウレア
(2)上記(1)で得られた混合物(11.4mg)のイソプロピルアルコール(0.5mL)溶液を氷冷し、2mol/L塩化水素-イソプロピルアルコール溶液(0.2mL)を加え、徐々に室温に戻しながら1時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後(pHは7以上)、2mol/L塩酸を加え(pHは5~3)、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(6.7mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.13 - 1.19 (m, 1 H) 1.22 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 - 1.38 (m, 12 H) 1.50 - 1.63 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 3.00 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 3.19 - 3.25 (m, 1 H) 3.90 - 4.05 (m, 4 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 5.65 - 5.75 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 3 H) 7.70 (br s, 1 H) 13.84 - 14.30 (m, 1 H).
MS ESI posi: 551[M+H]+、573[M+Na]+.
MS ESI nega: 549[M-H]-.
保持時間: 0.802 min (method A)
実施例10-7
N-[(1R)-1-(4-アセチル-3,5-ジエトキシフェニル)エチル]-N’-[3,3-ジフルオロ-1-(1H-テトラゾール-5-イル)シクロブチル]-N-(4-フェニルブチル)ウレア
(2)上記(1)で得られた化合物(64mg)のメタノール(4mL)溶液に、パラジウム炭素(32mg)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥し、標題化合物(23mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.30 - 1.40 (m, 6 H) 1.45 - 1.66 (m, 7 H) 2.46 (s, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 2.81 - 3.07 (m, 3 H) 3.07 - 3.23 (m, 1 H) 3.41 - 3.61 (m, 2 H) 3.84 - 4.04 (m, 4 H) 4.91 - 5.05 (m, 1 H) 5.10 - 5.35 (m, 1 H) 6.36 (s, 2 H) 7.26 (s, 5 H).
MS ESI posi: 585[M+H]+.
保持時間: 0.873 min (method A)
実施例10-9
N-{(1R)-1-[3,5-ジエトキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]エチル}-N’-[3,3-ジフルオロ-1-(1H-テトラゾール-5-イル)シクロブチル]-N-(4-フェニルブチル)ウレア
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.15 - 1.57 (m, 16 H) 2.56 - 2.64 (m, 2 H) 2.77 - 2.91 (m, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.42 - 3.57 (m, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 3.89 - 4.06 (m, 4 H) 4.88 - 4.97 (m, 1 H) 5.24 - 5.36 (m, 1 H) 6.38 (s, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 3 H).
MS ESI posi: 569[M-OH]+、609[M+Na]+.
MS ESI nega: 585[M-H]-.
保持時間: 0.869 min (method A)
実施例10-10
実施例10-11
N-{(1R)-1-[3,5-ジエトキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]エチル}-N’-[3,3-ジフルオロ-1-(1H-テトラゾール-5-イル)シクロブチル]-N-(4-フェニルブチル)ウレア
実施例10-10
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 1.59 (m, 16 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.81 - 2.99 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 2 H) 3.35 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.88 - 4.15 (m, 5 H) 4.90 - 5.00 (m, 1 H) 5.14 - 5.24 (m, 1 H) 5.35 - 5.48 (m, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 3 H).
MS ESI posi: 603[M-OH]+、643[M+Na]+.
MS ESI nega: 619[M-H]-.
保持時間: 0.848 min (method A)
実施例10-11
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.17 - 1.60 (m, 16 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.81 - 3.11 (m, 5 H) 3.37 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.72 (m, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 2 H) 4.02 - 4.16 (m, 2 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 5.10 - 5.30 (m, 1 H) 5.40 - 5.53 (m, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 3 H).
MS ESI posi: 603[M-OH]+、643[M+Na]+.
MS ESI nega: 619[M-H]-.
保持時間: 0.868 min (method A)
(1)ヒトLPAR1を安定に発現するRH7777細胞の作成
ヒトLPAR1発現ベクターをRH7777細胞へトランスフェクションし、ヒトLPAR1発現細胞を取得した。
(2)LPA誘発細胞内Ca2+濃度上昇反応に対する拮抗試験
ヒトLPAR1を安定に発現する細胞をLPA誘発細胞内Ca2+濃度上昇反応に対する拮抗試験に用いた。
Poly-D-Lysine 96 well black plateに細胞を播種し、一晩培養した。FBSなしの培地で2時間以上培養した後吸引除去し、Loading Buffer(1xHBSS、20mM HEPES、2.5mM Probenecid、0.05% BSA、0.25mg/mL Amaranth、0.05% Pluronic F-127、2μM Fluo-4、pH7.4)100μLを加え、60分間インキュベーションした。試験化合物を含むBasal Buffer(1xHBSS、20mM HEPES、2.5mM Probenecid、0.05% BSA、0.25mg/mL Amaranth、pH7.4)を50μL加え、37℃にて30分培養した。FDSS6000(浜松ホトニクス)内でLPAを添加し、励起波長480nmにおける波長540nmの蛍光値を指標に細胞内Ca2+濃度変化を検出し、基礎蛍光値と最大蛍光値との比(Rmax)を求め、LPA誘発細胞内Ca2+濃度上昇反応に対する50%拮抗濃度(IC50値)を算出した。試験化合物を含まないBasal Buffer刺激下のRmaxを対照値とした。LPAおよび試験化合物を含まないBasal Buffer刺激下のRmaxを基礎値とした。
細胞内Ca2+濃度上昇率(%)はLPAおよび各濃度の試験化合物存在下でのRmaxから基礎値を引いた値を対照値から基礎値を引いた値で除することで算出した。各試験化合物濃度をX軸、細胞内Ca2+濃度上昇率(%)をY軸にプロットし、XLfitを用いた非線形回帰によりIC50値を算出した。試験結果を表73-1~表73-6に示す。
試験例2
(1)LPA誘発細胞内Ca2+濃度上昇反応に対する拮抗試験
ヒトLPAR3を安定に発現する細胞を、LPA誘発細胞内Ca2+濃度上昇反応に対する拮抗試験に用いる。
Poly-D-Lysine 96 well black plateに細胞を播種し、一晩培養する。PBSで洗浄後、Loading Buffer(1×HBSS、20mM HEPES、2.5mM Probenecid、0.05% BSA、0.25mg/mL Amaranth、0.05% Pluronic F-127、200nM Fluo-8、pH7.4)100μLを加え、60分間インキュベーションする。試験化合物を含むBasal Buffer(1×HBSS、20mM HEPES、2.5mM Probenecid、0.05% BSA、0.25mg/mL Amaranth、pH7.4)を50μL加え、37℃にて30分培養する。FDSS7000(浜松ホトニクス)内でLPAを添加し、励起波長480nmにおける波長540nmの蛍光値を指標に細胞内Ca2+濃度変化を検出し、基礎蛍光値と最大蛍光値との比(Rmax)を求め、LPA誘発細胞内Ca2+濃度上昇反応に対する50%拮抗濃度(IC50値)を算出する。試験化合物を含まないBasal Buffer刺激下のRmaxを対照値とする。LPAおよび試験化合物を含まないBasal Buffer刺激下のRmaxを基礎値とする。
細胞内Ca2+濃度上昇率(%)はLPAおよび各濃度の試験化合物存在下でのRmaxから基礎値を引いた値を対照値から基礎値を引いた値で除することで算出する。各試験化合物濃度をX軸、細胞内Ca2+濃度上昇率(%)をY軸にプロットし、XLfitを用いた非線形回帰によりIC50値を算出する。
Claims (17)
- 下記式[I]
Xは、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、テトラゾリル、又は下記式群[II]から選ばれる基
Wは、直鎖状のC1-3アルカンジイル、又は下記式群[III]から選ばれる構造
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1、環A2、及び環A3は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
また、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく;
R1は、水素原子又はメチルを示し;
R2は、C6-10アルキル、C6-10アルケニル、C6-10アルキニル、又は下記式[IV-1]若しくは[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、C3-8シクロアルキル、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、又は窒素原子を含む5~6員のヘテロアリールを示し、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを示し、
L1は、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、式[V-6]:-CH2CH2CH=C(CH3)-で表される構造、又は下記式[V-1]で表される構造
ここで、
n11は、0~3の整数を示し、
n12は、0~5の整数を示し、
n13は、0~3の整数を示し、
また、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL11)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL12)-で置き換わってもよく、
RL11は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL12は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
環B2は、部分的に飽和された9~10員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
RB21及びRB22は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシを示し、
L2は、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)、C3-6アルカンジイル(該C3-6アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、又は下記式[V-2]で表される構造
ここで、
n21は、0~3の整数を示し、
n22は、0~5の整数を示し、
n23は、0~3の整数を示し、
また、
C3-6アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL21)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-6アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL22)-で置き換わってもよく、
RL21は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL22は、水素原子又はC1-3アルキルを示し;
R3は、水素原子又はC1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4は、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cは、フェニル、窒素原子を含む6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む6員のヘテロアリールは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく;
また、
R3及びR4は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環のヘテロ芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。}
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Wに関する式群[III]において、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、
R2に関する式[IV-1]において、
L1は、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、又は式[V-1]で表される構造を示し、
ここで、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL11)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL12)-で置き換わってもよく、
RL11は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL12は、水素原子又はC1-3アルキルを示す、請求項1に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。 - 前記式[I]において、
Wが、直鎖状のC1-3アルカンジイル、又は下記式群[III]から選ばれる構造
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1は、C3-8シクロアルカン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
環A2は、C3-8シクロアルカン、又はテトラヒドロピランであり、
環A3は、C3-8シクロアルカン、ジヒドロインデン、又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中のそれぞれの窒素原子は、1個のC1-4アルキルカルボニルで置換されてもよく、
そして、
RA11は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)であり、
RA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、RA11及びRA12は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
RA21及びRA22は、ともに、水素原子であり、
RA31及びRA32は、ともに、水素原子であり、
さらに、RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく;
R2が、C6-10アルキル、又は下記式[IV-1]若しくは[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、C3-8シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであり、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
L1は、下記式[V-3]~[V-12]、[V-14]~[V-19]で表される構造
ここで、
n4は、3~5の整数を示し、
n12’は、0~3の整数を示し、
n12”は、0~3の整数を示し、
また、
環B2は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
ここで、
n5は、1~2の整数を示し;
R4が、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、又はジヒドロキナゾリニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、及びモノC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該ピリジルは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
該ピリミジニルは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
1個のC1-6アルコキシで置換されてもよく、
該ジヒドロピリジニルは、1個のC1-6アルコキシで置換され、さらに、
C1-6アルキル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾジオキサニルは、1個のC1-6アルコキシで置換されてもよく、
該インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、及びインドリニルは、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロキナゾリニルは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく;
また、
R3及びR4が、それらが隣接する炭素原子と一緒になって形成する縮環は、ジヒドロインデン又はジヒドロベンゾフランであり、
該ジヒドロインデン及びジヒドロベンゾフランは、1~2個のハロゲンで置換されてもよい、
請求項1又は2に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 前記式[I]において、
Wが、メタンジイル又は下記式[III-1]で表される構造
ここで、
該メタンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式[III-1]で表される構造において、
環A1は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、
RA11は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)であり、
RA12は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
RA11及びRA12は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよい、
請求項1、2、又は4に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 前記式[I]において、
R4が、下記式[VI]で表される基
ここで、
環Cが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよい、
請求項1、2、4、又は5のいずれか1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 前記式[I]において、
R2が、下記式[IV-1]又は[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、
L1が、下記式[V-3]~[V-5]、[V-7]~[V-8]、[V-11]~[V-12]、[V-14]~[V-16]で表される構造
ここで、
n4は、3~5の整数を示し、
環B2は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
ここで、
n5は、1~2の整数
である、請求項1、2、4~6のいずれか1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 前記式[I]において、
Xが、カルボキシであり;
Wが、下記式[III-4]~[III-17]で表される構造
R2が、下記式[IV-1]又は[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、同一に、水素原子
であり、
L1が、下記式[V-3]、[V-8]、[V-12]、[V-14]、又は[V-15]で表される構造
ここで、
n4が、3~4の整数であり、
また、
環B2は、ジヒドロインデニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
ここで、
n5は、2であり;
R3が、下記式[VII]で表される立体配置
R4が、下記式[VI-1]~[VI-21]のいずれかで表される基
- 前記式[I]において、
Xが、カルボキシであり;
Wが、下記式[III-4]~[III-11]、[III-13]~[III-14]、又は[III-18]~[III-19]で表される構造
R2が、下記式[IV-1]又は[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、同一に、水素原子であり、
L1が、下記式[V-3]、[V-8]、又は[V-14]で表される構造
ここで、
n4が、4であり、
また、
環B2は、ジヒドロインデニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
ここで、
n5は、2であり;
R3が、下記式[VII]で表される立体配置
R4が、下記式[VI-2]、[VI-3]、[VI-8]、[VI-10]~[VI-12]、[VI-16]、[VI-19]、又は[VI-21]で表される基
- 前記式[I]において、
Xが、カルボキシ又はテトラゾリルであり;
Wが、下記式[III-5]、[III-8]~[III-11]、又は[III-13]で表される構造
R2が、下記式[IV-1]又は[IV-2]で表される基
ここで、
環B1は、フェニルであり、
RB11及びRB12は、同一に、水素原子
であり、
L1が、下記式[V-3]、[V-12]、又は[V-14]で表される構造
ここで、
n4が、4の整数であり、
また、
環B2は、ジヒドロインデニルであり、
RB21及びRB22は、同一に、水素原子であり、
L2は、下記式[V-20]で表される構造
ここで、
n5は、2であり;
R3が、下記式[VII]で表される立体配置
R4が、下記式[VI-2]、[VI-7]、[VI-8]、[VI-10]、[VI-11]、又は[VI-12]で表される基
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するLPA1受容体拮抗剤。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する全身性強皮症の予防又は治療薬。
- 下記式[Ia]
Xは、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、テトラゾリル、又は下記式群[IIa]から選ばれる構造
Wは、直鎖状のC1-3アルカンジイル、又は下記式群[IIIa]から選ばれる構造
ここで、
該直鎖状のC1-3アルカンジイルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、及びピリジルC1-3アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のC1-3アルカンジイルが1個のメチルで置換されている場合は、さらに、1個のメチルで置換されてもよく、
環A1、環A2、及び環A3は、C3-8シクロアルカン、部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された酸素原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された窒素原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環、又は部分的に飽和された硫黄原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された硫黄原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの硫黄原子は、1~2個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む4~8員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された窒素原子を含む9~10員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの窒素原子は、C1-4アルキルカルボニル及びC1-4アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよく、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環Aの中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく;
R1は、水素原子又はメチルを示し;
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、又は下記式[IVa]で表される基
ここで、
環Bは、C3-8シクロアルキル、4~8員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、9~10員の縮環のアリール、5~6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
RB1及びRB2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシを示し、
Lは、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、式[V-6]:-CH2CH2CH=C(CH3)-で表される構造、又は下記式[V-1a]で表される構造
ここで、
n1は、0~3の整数を示し、
n2は、0~5の整数を示し、
n3は、0~3の整数を示し、
また、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL1)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL2)-で置き換わってもよく、
RL1は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL2は、水素原子又はC1-3アルキルを示し;
R3は、水素原子又はC1-3アルキル(該C1-3アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)を示し;
R4は、下記式[VIa]で表される基
ここで、
環Cは、フェニル、9~10員の縮環のアリール、5~6員のヘテロアリール、又は9~10員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-6アルキル(該ハロC1-6アルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシ及びハロC1-6アルコキシは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C3-8シクロアルコキシ(該C3-8シクロアルコキシは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル(該C1-6アルキルスルファニル、C1-6アルキルスルフィニル、及びC1-6アルキルスルホニルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ(該モノC1-6アルキルアミノ及びジC1-6アルキルアミノは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニル(該C1-6アルキルカルボニル、ハロC1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のアリールは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよく、
該5~6員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の基で置換されてもよく、
該9~10員の縮環のヘテロアリールは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の基で置換されてもよく;
また、R3及びR4は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、
部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された9~10員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された9~10員の縮環の炭化水素芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された9~10員の縮環のヘテロ芳香環は、1~2個のハロゲン原子で置換されてもよい。}
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するLPA1受容体拮抗剤。 - Wに関する式群[IIIa]において、
RA11、RA21、及びRA31は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリル(該窒素原子を含む4~6員の飽和のヘテロシクリルは、1個のC1-3アルキルで置換されてもよい。)を示し、
RA12、RA22、及びRA32は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
RA11及びRA12、RA21及びRA22、並びにRA31及びRA32は、それぞれ隣接する環Aの中の炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、
R2に関する式[IVa]において、
Lは、C1-2アルカンジイル(該C1-2アルカンジイルは、1~4個のフッ素原子で置換されてもよい。)、C3-8アルカンジイル(該C3-8アルカンジイルは、1~5個のフッ素原子で置換されてもよい。)、又は式[V-1a]で表される構造を示し、ここで、
C3-8アルカンジイルの中の炭素原子の1つであってR2が結合する窒素原子から2原子以上離れている当該原子は、式-O-、式-S-、又は式-N(RL1)-で置き換わってもよく、
さらに、
C3-8アルカンジイルの中の連続する炭素原子の2つであってR2が結合する窒素原子から1原子以上離れている当該原子は、式-C(=O)N(RL2)-で置き換わってもよく、
RL1は、水素原子又はC1-3アルキルを示し、
RL2は、水素原子又はC1-3アルキルを示す、請求項16に記載のLPA1受容体拮抗剤。
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