JP2023529369A - Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びそれらの使用 - Google Patents

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ドリス ティー． タン，
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アンナ ザゴルスカ，
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Abstract

本開示は、概して、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）に結合し、ＬＰＡＲ１のアンタゴニストとして作用する化合物に関する。本開示は、線維症及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝臓疾患を含む疾患及び／又は状態の、ＬＰＡＲ１の結合を通じた治療のための医薬品の調製のための化合物の使用に更に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月３日に出願された米国仮出願第６３／０３４１９０号の米国特許法１１９条（ｅ）の下での利益を主張し、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＬＰＡＲ１などのリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid、ＬＰＡ）受容体に結合し、そのアンタゴニストとして作用する、化合物に関する。本開示は更に、１つ以上のＬＰＡ受容体に関連する疾患及び／又は状態、例えば、ＬＰＡＲ１関連疾患又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
リゾホスファチジン酸（モノ－アシル－グリセロール－３－ホスフェート、ＬＰＡ）は、例えば、酵素オートタキシンによって、リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidyl choline、ＬＰＣ）から生成され得る生物学的に活性なリン脂質のクラスである。典型的なＬＰＡは、グリセロール、ｓｎ－１位でのエステル結合脂肪酸、及びｓｎ－３位でのホスフェート頭部基（phosphate head group）を有する。パルミトイルＬＰＡ（１６：０）、ステアロイルＬＰＡ（１８：０）、オレオイルＬＰＡ（１８：１）、リノレオイルＬＰＡ（１８：２）及びアラキドニルＬＰＡ（２０：４）を含む、様々な脂肪酸を有するＬＰＡが特定されている。ＬＰＡは、ロドプシン様Ｇタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor、ＧＰＣＲ）のファミリーを通じて増殖、分化、生存、移動、接着、侵入、及び形態形成などの広範囲の細胞性応答を発揮する。６つのＬＰＡ受容体が特徴付けられており、それらの組織分布及び下流シグナル伝達経路において異なることが見出された。これらの６つのＬＰＡ受容体は、多くの場合、ＬＰＡＲ１～６（遺伝子）又はＬＰＡ１～６（タンパク質）と互換的に称される。ＬＰＡ受容体媒介性シグナル伝達は、創傷治癒、免疫、発がん、血管新生及び神経新生などの多くの生物学的プロセスに影響を与えることが示されている。
ＬＰＡ受容体欠損マウス又はある特定のツール化合物を伴うインビボ研究は、がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患を含む多様な疾患における潜在的な薬物標的としてのＬＰＡ受容体の可能性を示唆している。より最近では、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis、ＩＰＦ）及び全身性硬化症などの線維性疾患状態と関連して臨床的に研究されている。
望ましい選択性、効力、代謝安定性、又は低減した有害影響を有するＬＰＡアンタゴニストに対する需要が残っている。
本開示は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本開示は更に、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529369000001
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素、又は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、－Ｓ－Ｒ２Ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ２、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ２）（Ｒ２Ａ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ２Ａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、並びに－ＮＲ２Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ２から選択され、各Ｒ２Ａ１、Ｒ２Ａ２、及びＲ２Ａ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよい１～４つのＲ２Ｂで置換され、各Ｒ２Ｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択され、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換され、
Ｒ４は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、任意選択的に、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｏは、０、１、２、又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々は、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
各Ｕは、独立して、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、又は－Ｏ－であり、
各Ｙ１及びＹ２は、独立して、水素、重水素、又は各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルは、任意選択的に、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから各々選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、各々独立して、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルは、任意選択的に、各々独立して、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、Ｃ６～１０アリールは、任意選択的に、各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、Ｙ２は、水素又は重水素である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１活性の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＶＩａ）～（Ｖｊ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１媒介性の状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＶＩａ）～（Ｖｊ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を、患者に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、ＬＰＡＲ１のアンタゴニストなどのＬＰＡ受容体アンタゴニストに関する。本開示はまた、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに関連する組成物及び方法、並びにＬＰＡＲ１媒介性の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、このような化合物の使用に関する。本開示はまた、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせたＬＰＡＲ１アンタゴニストを含む、肝臓疾患を治療及び／又は予防する組成物及び方法に関する。
がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患、又は非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む肝臓疾患などの、ある特定のＬＰＡＲ１媒介性の疾患を有する患者には、ＬＰＡＲ１アンタゴニスト及び任意選択的な１つ以上の追加の治療剤を用いた治療が、有益となり得ることが、一般的に考えられている。
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、本開示が、請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではない、との理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本明細書で使用するとき、以下の単語及び語句は、使用される文脈により他の意味であることが示唆されない限り、概して、以下に述べる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を通じて結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれの環原子にあってもよいことを示す。例えば、以下の構造におけるＲａは、５個の炭素環原子のうちのいずれに結合することもでき、又は、Ｒａは、窒素環原子に結合した水素を置き換えることもできる：
Figure 2023529369000002
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙ個（例えば、３～１２個）の原子を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子は炭素である。
また、ある特定の一般的に使用される代替的な化学名称を使用する場合もあれば、使用しない場合もある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称されてもよい。
「本明細書で開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書で提供される化合物」又は「本明細書に記載の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＶＩａ）～（Ｖｊ）の化合物を指す。本明細書に提供される特定の化合物１～３２（例えば、実施例１～３３）もまた、含まれる。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～３アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって特定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有する、脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有する、脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、任意選択的に、本明細書で定義されるように置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は、任意選択的に、置換されてもよい。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環の炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。いくつかの実施形態では、縮合環系は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、オキサビシクロヘキサニルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、
Figure 2023529369000003
である。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。いくつかの実施形態では、架橋環は、ビシクロペンタニル（ビシクレ（bicycle）［１．１．１］ペンタニル］又はビシクロオクタニル（ビシクレ［２．２．２］オクタニル）である。いくつかの実施形態では、架橋環は、
Figure 2023529369000004
である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、スピロペンタニル（スピロ［ａ．ｂ］ペンタニル）、スピロヘキサニル、スピロヘプタニル、又はスピロデカニルである。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、
Figure 2023529369000005
である。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、別段示されない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指し、例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）を有し、独立して、窒素、硫黄又は酸素から選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を指し、式中、Ｒｃは、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基のグラフ表示が単独で結合した窒素原子で終わる場合はいつでも、その基は、別段示されない限り、－ＮＨ２基を表す。同様に、別段明記されない限り、水素原子は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に、暗示され、存在するとみなされる。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよく、又は置き換えられていなくてもよいことを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換されている、置換アリールなど）は、本明細書に含めるように意図されない。別段注記されない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチル又は２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、アミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基で置換されている。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は、非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換されている：
Figure 2023529369000006
本明細書に例示的に記載される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、拡張的に読み取られ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び記載された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するこのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本開示はまた、化合物の対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特に化合物の薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基に存在し得、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用され得る。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、若しくは当業者に既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本開示の化合物は、存在する可能性があり、無機酸又は有機酸を有するそれらの付加塩の形態で本開示に従って使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、例えば、これらの塩を溶媒又は分散剤において有機酸若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に既知である慣習的な方法によって得ることができる。
本開示はまた、生理的適合性が低いため、医薬品での使用に直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を含む。薬学的に許容される塩（それぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩）を形成するために、下地化合物との反応に有用な酸及び塩基は、当業者に既知である。同様に、下地化合物（開示時）から薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ａｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎ．１９７７ ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１、及び他のソースに開示されている。
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性の影響を受け得る。互変異性、例えば、化合物又はそれらのプロドラッグのケト－エノール互変異性が発生し得る場合、例えば、ケト形態及びエノール形態のような個々の形態は、各々、任意の比率のそれらの混合物と同様に本開示の範囲内にある。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体などのような、立体異性体に当てはまる。
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１．を参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。「脱保護」という用語は、保護基を除去することを指す。
代替的な置換基のリストが、メンバーの原子価要件又は他の理由のために、特定のグループを置換するために使用することができないメンバーを含む場合、リストは、特定のグループを置換するのに好適であるリストのメンバーのみを含むように当業者の知識で読み取られることが意図されることが当業者には理解されよう。
更に、本開示の化合物は、溶媒和水、又はアルコール、特にエタノールなどの薬学的に許容される溶媒和物として含む溶媒和物などの溶媒和物の形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の光学異性体、ラセミ化合物、若しくはこれらの他の混合物又はこれらの混合物が提供される。所望の場合、異性体は、当該技術分野において周知の方法によって、例えば、液体クロマトグラフィによって分離することができる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又は分割能によって得ることができる。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（high-pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することができる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に開示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、いくつかの実施形態では、不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。いくつかの実施形態は、全てのこのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技術、例えば、クロマトグラフィ及び分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書に記載されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の１つの鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術若しくは撮像技術において、又は患者の放射性治療において、有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置換された、本明細書に開示された化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を呈し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるとき、式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当該技術分野において周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を用いることによって合成される。
本開示の重水素標識された又は重水素置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、投与量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段明示されない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
更に、本開示は、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用又は１つ以上の成分の相互作用から直接的に若しくは間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体とを混和することによって製造された任意の組成物を包含することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、開示された化合物又はその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの賦形剤又は薬剤を含む。薬学的に活性な物質の組成物を調製するためのそのような担体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、最大の所望の効果の５０％を達成するために必要とされる阻害濃度を指す。本明細書で多くの場合、最大の所望の効果は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性化の阻害である。この用語は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性の濃度依存的阻害を評価する、カルシウム動員アッセイなどのインビトロアッセイを使用して得られる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な結果又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減退させること）、ｂ）疾患若しくは状態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅延させるか、若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは状態を安定化すること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防するか、若しくは遅延させること、及び／又は疾患若しくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するか、若しくは遅延させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患若しくは状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させることである。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくはその発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、すなわち、臨床症状若しくはその重症度の後退を引き起こすことの目的のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＶＩａ）～（Ｖｊ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを意味する。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「対象」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に説明する化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると治療をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに応答して疾患又は状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、治療される疾患又は状態、対象の体重及び齢、疾患又は状態の重症度、及び投与様式に応じて変えてもよく、当業者によって容易に判断することができる。
Figure 2023529369000007
本明細書で使用される場合、「ＬＰＡＲ１阻害剤」は、ＬＰＡＲ１に結合し、それを阻害することができるいずれの薬剤をも指す。ＬＰＡ１としても知られているＬＰＡＲ１は、脂質シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に結合するＧＰＣＲである。ＬＰＡＲ１の例示的な参照配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３９２（ヒトタンパク質）、ＮＰ＿００１２７７４１５（マウスタンパク質）、ＮＭ＿００１４０１（ヒトｍＲＮＡ）、及びＮＭ＿００１２９０４８６（マウスｍＲＮＡ）を含む。ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、完全又は部分的なＬＰＡＲ１アゴニストの競合阻害剤として、又は逆アゴニストとして作用することができる。ＬＰＡＲアンタゴニストの活性は、Ｃａｓｔｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１ Ｍａｙ；６３（５）：１４０５－１４１５又はＳｗａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｍａｒ；３３６（３）：６９３－７００に記載及び引用されるものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定され得る。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA carboxylase、ＡＣＣ）に結合し、それを阻害することができるいずれの薬剤をも指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤又は部分的阻害剤として作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＣＣ阻害剤の活性は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，９６９，５５７号及び／又は米国特許第１０，２０８，０６３号に記載及び引用されるものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定され得る。
本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（apoptosis signal regulating kinase 1、ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができるいずれの薬剤でもあり得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＳＫ１タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質が基質タンパク質をリン酸化する能力に基づいて決定され得る。ＡＳＫ１阻害剤を特定するための方法は、既知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号を参照されたい）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質としては、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、又はこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質活性はまた、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）又はマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質中のトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８又はマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（bile acid receptor、ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4））と称され得るファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）に結合し、それを活性化することができるいずれの薬剤をも指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載されるような蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer、ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいて、いくつかの異なる方法よって測定され得る。
化合物
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529369000008
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素、又は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、－Ｓ－Ｒ２Ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ２、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ２）（Ｒ２Ａ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ２Ａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、及び－ＮＲ２Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ２から選択され、各Ｒ２Ａ１、Ｒ２Ａ２、及びＲ２Ａ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよい１～４つのＲ２Ｂで置換され、各Ｒ２Ｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択され、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換され、
Ｒ４は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、任意選択的に、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｏは、０、１、２、又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々は、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
各Ｕは、独立して、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、又は－Ｏ－であり、
各Ｙ１及びＹ２は、独立して、水素、重水素、又は各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルは、任意選択的に、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから各々選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、各々独立して、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルは、任意選択的に、各々独立して、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、Ｃ６～１０アリールは、任意選択的に、各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、Ｙ２は、水素又は重水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 2023529369000009
又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、－ＣＮ及び－ＦＣから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023529369000010
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素であり、
各Ｒ２は、独立して、重水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルは、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換され、
Ｗ１は、－ＣＨ２－であり、
Ｗ２は、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり、
Ｗ３は、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
ｐ及びｑは、各々独立して、０又は１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）：
Figure 2023529369000011
の化合物である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０であり、ｑは１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１であり、ｑは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
Figure 2023529369000012
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023529369000013
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩｃ）の化合物、
Figure 2023529369000014
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩｄ）の化合物、
Figure 2023529369000015
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩｅ）の化合物、
Figure 2023529369000016
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023529369000017
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩｇ）の化合物、
Figure 2023529369000018
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶａ）の化合物、
Figure 2023529369000019
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｂ）の化合物、
Figure 2023529369000020
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｃ）の化合物、
Figure 2023529369000021
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｄ）の化合物、
Figure 2023529369000022
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｅ）の化合物、
Figure 2023529369000023
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｆ）の化合物、
Figure 2023529369000024
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｇ）の化合物、
Figure 2023529369000025
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｈ）の化合物、
Figure 2023529369000026
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｉ）の化合物、
Figure 2023529369000027
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶｊ）の化合物、
Figure 2023529369000028
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、２、又は３である。
式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｏは、０又は１である。式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｍは０であり、ｏは０である。式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｍは１であり、ｏは０である。式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｍは２であり、ｏは０である。式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｍは０であり、ｏは１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、－Ｓ－Ｒ２Ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ２、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ２）（Ｒ２Ａ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ２Ａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、並びに－ＮＲ２Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ２から選択され、各Ｒ２Ａ１、Ｒ２Ａ２、及びＲ２Ａ３は、独立して、ハロゲン又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよい１～４つのＲ２Ｂで置換され、各Ｒ２Ｂは、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール、Ｃ１～４アルコキシ、又はハロゲンであり、各Ｃ１～４アルキルは、任意選択的に、１～４個のハロゲンで置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２は、独立して、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｈ５、フェニル、又は－Ｆから選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、－Ｆである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、同じであっても異なっていてもよい各Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～４アルコキシであり、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルは、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、－Ｆである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、独立して、水素、重水素、又は各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～４アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されたメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３又は－ＣＨ２Ｆである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルは、任意選択的に、各々Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換されたフェニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、各々独立して、－Ｆ及び－Ｃｌから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換されたフェニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023529369000029
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、任意選択的に、独立して、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－ＣＨ３から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換されたピリジルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023529369000030
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は－ＣＨ３であり、Ｚは、
Figure 2023529369000031
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は－ＣＨ３であり、Ｚは、
Figure 2023529369000032
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023529369000033
Figure 2023529369000034
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023529369000035
又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023529369000036
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023529369000037
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023529369000038
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023529369000039
又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物及び投与様式
更に、本開示は、少なくとも、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の酵素阻害剤のような有効な成分として１つ以上の他の化合物を更に含み得る。
組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）、眼内投与（眼科投与）、肺内投与（経鼻投与若しくは頬側吸入投与）又は経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、治療される状態の特性及び重症度並びに有効な成分の特性に依存する。組成物は単位剤形で便利に提示されてもよく、薬学の分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。
実際の使用において、本開示の化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、医薬担体との均質混加物における有効な成分として組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など、又は例えば、粉末、ハードカプセル及びソフトカプセル並びに錠剤などの経口固形調製物の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の薬学的媒体のうちの任意のものが用いられてもよく、固形経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。
それらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形医薬担体が使用される。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら多様であり得、都合よくは、単位重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内投与され得る。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカン、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改善するように存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、有効な成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香味剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、様々な対カチオンを有する塩として使用されて、経口的に利用可能な配合物を得ることができる。
本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射で使用するために好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器に入れやすい程度まで流体でなければならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
投与の任意の好適な経路は、有効用量の本開示の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は経口投与される。
キット
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、適切な包装と、を含むキットもまた本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む製造物品もまた本明細書で提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであり得る。
治療方法及び使用
本開示は更に、本明細書に開示される化合物の使用であって、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬品の調製のための、当該化合物の使用に関する。
本明細書で言及される医薬品は、本開示による化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせを含む従来のプロセスによって調製され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療及び／又は予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、ＬＰ Ａの絶対又は相対過剰が存在し、かつ／又は観察されるものを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、又は炎症性障害を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、又は心線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、進行性線維化間質性肺疾患（Progressive Fibrotic interstitial lung disease、ＰＦ－ＩＬＤ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷及び急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、及び吸引誘発性を含む）などの全身性炎症性疾患に対して続発性の肺線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、腎線維症は、損傷／イブローシス（ibrosis）に関連する慢性腎症（腎臓線維症）、例えば、狼瘡及び強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧症、同種移植片、及びＡｌｐｏｒｔなどの、全身性炎症性疾患に対して続発性の糸球体腎炎；腸線維症、例えば、強皮症、及び放射線誘発性腸線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、肝臓線維症は、肝硬変、アルコール誘発性肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性硬変、感染症、又はウイルス誘発性肝臓線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、及び自己免疫性肝炎を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、放射線誘発性の頭頸部線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援インサイツ角膜屈折矯正術）、角膜移植、又は線維柱帯切除術を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＬＡＳＩＫ又は白内障手術などの角膜手術によって引き起こされた角膜感受性（corneal sensitivity）減少、角膜変性によって引き起こされた角膜感受性減少、及びそれらによって引き起こされたドライアイ症状を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季結膜炎、及び乳頭結膜炎の治療又は予防において使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、シェーグレン疾患又はドライアイを伴う炎症性疾患の治療又は予防において使用される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、熱傷又は外科手術の肥厚性瘢痕及びケロイド、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織疾患、及びペイロニー病などの別の線維性状態を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、頭頸部がん、腸がん（結腸直腸がん）、及び甲状腺がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、（転移の有無に関わらない疾患の任意の段階での膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、若しくは他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基礎細胞がん）などのなどの固形腫瘍又は血液腫瘍（白血病など）を含む。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛髪）細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、悪性骨線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、扁平上皮がん、胃（胃）がん、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、呼吸器又はアレルギー障害を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器又はアレルギー障害は、喘息、細気管支周囲線維症、閉塞性細気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、並びに嚢胞性線維症を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー（外因性）喘息、非アレルギー（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス血性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、及び低酸素症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、神経系障害を含む。いくつかの実施形態において、神経系障害は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍麻又は外科的外傷後に見つかった神経状態（術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷を含む）、同様に変性椎間板疾患及び坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、心血管障害を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は、不整脈（心房若しくは心室又は両方）；アテローム性動脈硬化症及びその後遺症；狭心症；心拍機能不全；心筋虚血；心筋梗塞；心又は血管動脈瘤；血管炎；脳卒中；肢、器官、又は組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流損傷；内毒素、外科的、又は外傷性ショック；高血圧症；心臓弁膜症；心不全；異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）；血管異常、及び単一器官又は組織に限定される心血管不全を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害及び炎症状態を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、代謝障害又は肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、Ｃ型肝炎、肝臓がん、家族性複合型高脂血症、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、原発性胆汁性硬変（ＰＢＣ）、又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＰＳＣである。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、門脈圧亢進を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、胆管がん、脈管肉腫、又は血管肉腫を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、代償性肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、非代償性肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの治療及び／又は予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、ＨＣＣを含む。
いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態の予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患又は状態は、肝臓線維症である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、ＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、又は（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）による化合物の使用に関する。
投与量
使用される有効な成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
本開示の化合物が必要となるＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態を治療又は予防するとき、本開示の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約３００ミリグラムの１日投与量で投与される場合に、概ね満足のいく結果が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回の１日用量若しくは１日２～６回の分割用量として、又は持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物について、総１日投与量は、約１ミリグラム～約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム～約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、概して約０．１ミリグラム～約２００ミリグラムとなる。この投与量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約９００ミリグラム、約１ミリグラム～約８００ミリグラム、約１ミリグラム～約７００ミリグラム、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、約１ミリグラム～約４００ミリグラム、約１ミリグラム～約３００ミリグラム、約１ミリグラム～約２００ミリグラム、約１ミリグラム～約１００ミリグラム、約１ミリグラム～約５０ミリグラム、約１ミリグラム～約２０ミリグラム、又は約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。
本出願の化合物又はその組成物は、上述した任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の約１～８００ｍｇの初回１日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分だけ用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するために１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療剤と、を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療剤は、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）活性化剤、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｃ３（Apolipoprotein C3、ＡＰＯＣ３）アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤（例えば、カテプシンＢ阻害剤）、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（Cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリン（Ｅｎｄｏｓｉａｌｉｎ）モジュレーター、内皮型一酸化窒素シンターゼ刺激剤、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast activation protein、ＦＡＰ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体リガンド（例えば、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）、魚油、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、グルタチオン前駆体、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Hedgehog、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 alpha modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase、１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、低酸素誘導因子－２アルファ阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニストインターオイキン－１受容体関連キナーゼ４（Integrin antagonist intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（Ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤、レプチン、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リゾホスファチジン酸－１受容体（Lysophosphatidate-1 receptor、ＬＰＡＲ－１）アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２（Lysyl oxidase homolog 2、ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１３２（ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ阻害剤、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（Rho associated protein kinase 2、ＲＯＣＫ２）阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２（Sodium glucose transporter-2、ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激剤のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激剤のサプレッサー、脾臓チロシンキナーゼ（Spleen tyorosine kinase、ＳＹＫ）阻害剤、形質転換増殖因子β（Transforming growth factor β、ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ－β１アンタゴニスト、ＴＧＦ－β２アンタゴニスト、ＴＧＦ－β３アンタゴニスト、潜在型ＴＧＦ－β複合体モジュレーター）、ＴＧＦ－β受容体アンタゴニスト、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（ransforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子アルファ（Tumor necrosis factor α、ＴＮＦα）リガンド阻害剤、腫瘍進行遺伝子座２（Tumor Progression Locus 2、Ｔｐｌ２）キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、ＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーター、及びゾヌリン阻害剤から選択される。
１つ以上の追加の治療剤の非限定的な例には、以下が含まれる。
エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤；
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト；
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト；
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト；
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤；
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤；
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト；
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤；
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤；
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤；
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質；
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（ＣＮＲ１）阻害剤；
エムリカサンなどの、カスパーゼ阻害剤；
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤；
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤；
セニクリビロック（cenicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト；ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト；
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤；
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト；
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト；
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
ＳＮＰ－６１０などの、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（Cytochrome P450 2E1 inhibitors、ＣＹＰ２Ｅ１）；
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤；
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤；
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター；
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤；
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤；
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤；
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド；
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト；
イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））などの魚油組成物；
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤；
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト；
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤；
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２アルファ阻害剤；
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト；
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤；
ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤；
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト；
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト；
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト；
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤；
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト；
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤；
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤；
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター；
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト；
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤；
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター；
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤；
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト；
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤；
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター；
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤；
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤；
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤；
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤；
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト；
ニタゾキシニド（Ｎｉｔａｚｏｘｉｎｉｄｅ）；
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤；
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター；
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤；
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤；
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤；
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体βモジュレーター；
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤；
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤；
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストを含む）； クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート（pemafibrate）、ロニフィブラート、シムフィブラート（simfibrate）、オメガ－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル（muraglitzar）、又はサログリタザルなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト；
エラフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト；
セラデルパルなどのＰＰＡＲデルタアゴニスト；
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター；
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤；
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウム－グルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤；
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤；
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）ベータアゴニスト；
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＪＫＢ－１２１などのＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター；
ＣＮＸ－０２３などのＧＰＣＲ調節剤；
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター；
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤；並びに
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２（トロピフェクサー）、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボン酸エステル、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、共生剤、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
ＡＳＫ１阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号、及び米国特許出願公開第２０１３／０１９７０３７号に記載されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成し、特定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）である。
ＡＣＣ阻害剤は、米国特許第９，４５３，０２６号及び米国特許第１０，１８３，９５１号に記載されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成し、特定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト）又は魚油、治療有効量のＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、及びサログリタザルから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト（例えば、ラニフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、セラデルパル）である。いくつかの実施形態では、魚油は、オメガ－３脂肪酸又はドコサヘキサエン酸である。いくつかの実施形態では、魚油は、イコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を含み、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー（cilofexor）、ＣＩＬＯ）である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、以下の構造を有する化合物、
Figure 2023529369000040
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＴＧＦβアンタゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、若しくは（ＩＶａ）～（ＩＶｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ１特異的抗体である。ＴＧＦβ１特異的抗体は、ＰＣＴ国際公開第２０１８／１２９３２９号及び米国特許第９，５１８，１１２号に記載されるものなどの当業者に既知の方法を使用して調製及び特定されることができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ潜在型関連ペプチド（latency-associated peptide、ＬＡＰ）、例えば、ＴＧＦβ１－ＬＡＰに結合する。ＴＧＦβ１－ＬＡＰ特異的抗体は、米国特許第８，１９８，４１２号又は米国特許第１０，０１７，５６７号に記載のものなどの、当業者に既知の方法を使用して調製及び特定されることができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況から独立した様式（例えば、特定の組織又は器官におけるＴＧＦβの提示とは独立した）で、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況依存的様式でＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞外マトリックス、例えば、肝臓の結合組織に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、胸腺、リンパ節、又は腫瘍微小環境（例えば、肝臓がんを有する患者における）に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質（Latent TGFβ Binding Protein、ＬＴＢＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、米国特許第１０，０００，５７２号に記載されるように、糖タンパク質－Ａ反復優位型タンパク質（Glycoprotein-A Repetitions Predominant protein、ＧＡＲＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＡＲＧＸ－１１５である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する抗潜在型関連ペプチド（ＬＡＰ）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、肝臓内の結合組織の、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）中のＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、又は骨髄由来サプレッサー細胞などのある特定の免疫抑制細胞型の表面上のＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、任意の状況においてＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０２抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む抗体である。本明細書で提供される組成物及び方法に関連して有用であり得るＴＧＦβ受容体を含むＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１９／１１３１２３（Ａ１）号及び同第２０１９／１１３４６４（Ａ１）号に記載されている。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。当業者には、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定の様式を構成するとみなすことができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的であり、網羅的ではないことを理解するべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似の又は同様の結果を得る特定の実施形態では、多くの変更を行うことができる。
本明細書に開示される化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例により更に例示される。更に、本明細書に記載の手順を通常の当業者と併せて利用することにより、本明細書に特許請求される本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。実施例は、本開示の化合物の調製の詳細を更に示す。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。本開示に説明する実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、それぞれの置換基の同一性を提供する。いくつかの場合には、最終的な生成物の同一性は、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を検査プロセスにより明らかにすることができる。化合物は、上記のものなどの、その薬学的に許容される塩の形態で単離され得る。本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製の例示を以下に示す。別段示されない限り、変数は、上記と同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図している。以下に記載されるような合成で用いられる好適な出発材料、ビルディングブロック、及び試薬は、例えば、ＡｂｏｖＣｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、若しくはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているか、又は、文献、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ若しくはＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００３；Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．「Ｆｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２０００に記載された手順によりルーチン的に調製することができる。
一般スキーム
Figure 2023529369000041
スキームＡは、二環式トリアゾールカルバメート（ＩＸ）の一般的な合成を提供する。二環式ハロゲン化物ＶＩＩは、対応する窒素含有自転車の求電子芳香族ハロゲン化から容易に調製することができる。工程１は、クロスカップリング反応を介した二環式含有トリアゾールカルボン酸（ＶＩＩＩ）の一般的な合成を記載する。二環式ハロゲン化物（ＶＩＩ）は、最初に、宮浦ホウ酸化を介して、ピナコールボロネート（pinacol boronate）などの対応するボロン酸エステルに変換され、次いで、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）を用いて鈴木反応条件に供されて、所望の二環式トリアゾールカルボン酸（ＶＩＩＩ）を完成させることができる。代替的には、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）は、最初に、リチウム－ハロゲン交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して、有機亜鉛種に変換されることができる。次に、二環式ハロゲン化物（ＶＩＩ）との根岸クロスカップリングは、所望の二環式トリアゾールカルボン酸（ＶＩＩＩ）を提供する。
工程２は、カルバメート含有二環式トリアゾール（ＩＸ）の一般的な合成を記載する。二環式トリアゾールカルボン酸（ＶＩＩＩ）は、ジフェニルホスホリルアジド（diphenylphosphoryl azide、ＤＰＰＡ）で、又は代替的に１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランで処理されたときに、クルチウス転移を受ける。次いで、中間体イソシアネートは、アルコール（Ｖ）でトラップされて、所望の二環式トリアゾールカルバメート（ＩＸ）を提供する。
Figure 2023529369000042
スキームＢは、アリール、ヘテロアリール、又は二環式トリアゾールカルバメート（ＶＩ及びＩＸ）の一般的な代替合成を提供する。工程１は、カルバメート含有ブロモトリアゾール（Ｘ）の一般的な合成を記載する。グロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で、又は代替的に１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランと反応したときに、クルチウス転移を受ける。次いで、中間体イソシアネートは、アルコール（Ｖ）でトラップされて、所望のブロモトリアゾールカルバメート（Ｘ）を提供する。
工程２は、クロスカップリング反応を介した二環式トリアゾールカルバメート（ＩＸ）の一般的な合成を記載する。ブロモトリアゾールカルバメート（Ｘ）は、最初に、リチウム－ハロゲン交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して、有機亜鉛種に変換されることができる。次に、二環式ハロゲン化物（ＶＩＩ）との根岸クロスカップリングは、所望の二環式トリアゾールカルバメート（ＩＸ）を提供する。代替的には、二環式ハロゲン化物（ＶＩＩ）は、最初に、宮浦ホウ酸化を介して、ピナコールボロネートなどの対応するボロン酸エステルに変換され、次いで、ブロモトリアゾールカルバメートＸを用いて鈴木反応条件に供されて、所望の二環式トリアゾールカルバメート（ＩＸ）を完成させることができる。
実施例１：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）の調製：
Figure 2023529369000043
工程１：４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
臭素（２．８ｍｏｌ）を、４０℃の水（６００ｍＬ）中の２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．４ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過によって収集した。固体を、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
工程２：４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７０４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４ｍｏｌ）との混合物に、ヨードメタン（１．０ｍｏｌ）を、添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を４０℃で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
工程３：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－１０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２５２．０ｍｍｏｌ）を、添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ（８４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を、２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで処理し、ＤＣＭ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、２５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒドを得た。
工程４：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
オキソン（６５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド（５３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合反応物を、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、水相を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し（２×５００ｍＬ）、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。沈殿物を、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させて、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）を提供した。
実施例２：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）の調製
Figure 2023529369000044
トルエン（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（２４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＰＰＡ（２４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．５ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オール（３６．５ｍｍｏｌ）を、添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）を得た。
実施例３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の調製
Figure 2023529369000045
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中の５０％１－プロパンホスホン酸無水物溶液（１４３ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１４３ｍｍｏｌ）を、アルゴンの雰囲気下、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で加熱し、二次バブラーを取り付けて、１２時間、通気を可能にした。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを真空中で除去した。得られた粗材料を、５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３００ｍＬの水で３回抽出した。粗混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）を提供した。
実施例４：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｃ）の調製：
Figure 2023529369000046
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の合成のための実施例３に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１４３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た（中間体２Ｃ）。
実施例５：１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体４）の調製
Figure 2023529369000047
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸、中間体１（１０．８ｍｍｏｌ）を、９８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、－７８℃の浴に１５分間浸漬した。テトラヒドロフラン（１１．７ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液は、１５分にわたって液滴であった。ヘキサン中のｎ－ブチリチウム（butylithium）（１９．６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（２４．５ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を、１５分かけて滴加した。反応混合物を、水浴に浸漬することによって周囲温度に温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いでジクロロメタン（１ｍｍｏｌ）との６－ヨード－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（９．７８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、錯体を、添加した。反応物を、７０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応物を、１００ｍＬの水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液及び１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、有機層は水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（５０ｍＬ）を有する抽出物であった。合わせた水層を、酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（１００ｍＬ×２）で洗浄した。２５ｍＬの濃塩酸は、ｐＨを４に調整するための激しい撹拌下で１５分にわたって液滴であった。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）及び酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（５０ｍＬ×２）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体４）を提供した。
実施例６：１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体４）の代替調製
－７８℃のテトラヒドロフラン（１４．５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸、中間体１（２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１７ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、添加した。１０分後、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（４．３５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、添加した。４５分後、２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（６．５２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。この時点で、６－ヨード－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１．４５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．１４５ｍｍｏｌ）を有する［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を反応物に添加し、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、酢酸でクエンチした。混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体４）を提供した。
実施例７：１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023529369000048
メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した２－クロロ－６－フルオロニコチンアルデヒド（２．５１ｍｍｏｌ）を氷／アセトニトリル浴で冷却し、次いで、臭化メチルマグネシウム溶液（３．０Ｍ、７．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、エタノールの添加でクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。
実施例８：１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製：
Figure 2023529369000049
２０ｍＬのＴＨＦ中の２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルピリジン（４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ヘキサン（５．０６ｍｍｏｌ）中１．６Ｍ ｎＢｕＬｉで処理した。１５分後、ＤＭＦ（１２．７ｍｍｏｌ）を、滴加した。反応物を、３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドを提供した。２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒド（５．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＴＨＦに取り込み、氷アセトン浴中で－１５℃に冷却した。ＴＨＦ（１１．２ｍｍｏｌ）中の３Ｍ ＭｅＭｇＢｒで処理し、２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オール（ＭＳ（Ｍ／ｚ）１５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋）を提供する。
実施例９：１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023529369000050
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例８に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに２，５－ジフルオロイソニコチンアルデヒド（１１．９ｍｍｏｌ）を使用して、１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）１６０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０：１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023529369000051
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例８に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒド（７．３５ｍｍｏｌ）を使用して、１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２２０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１：１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023529369000052
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例８に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１０．６ｍｍｏｌ）を使用して、１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２３５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２：１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023529369000053
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例８に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒド（７．４ｍｍｏｌ）を使用して、１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２２０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３：化合物１～５の調製
化合物１～５を、概してスキームＡ、工程２に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）を、以下のように調製した。
Figure 2023529369000054
ＴＨＦ（１．２４ｍＬ）中の１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸、（中間体４）（０．２４７ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．３７１ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチシラン（azidotrimethysilane）（０．３７１ｍｍｏｌ）酸の混合物に、トリメチルアミン（０．４９４ｍｍｏｌ）を滴加した。（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
化合物２～５（表１）を、化合物１について記載された一般的なプロセスに従って、（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに表１に列挙された試薬と、中間体４（実施例５又は６）を反応させることによる、スキームＡ、工程２に従って調製した。
Figure 2023529369000055
Figure 2023529369000056
実施例１４：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物６）の調製
Figure 2023529369000057
工程１：７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１．２３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に４時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンを提供した。
工程２：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物６）
３：１の１，４－ジオキサン／水（３ｍＬ）中の７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．２１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）（０．２２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４４４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に３０分間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物６）を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物７）の調製
Figure 2023529369000058
工程１における［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートに関する実施例１４に記載の合成に従って、６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの代わりの６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物７）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｑ，Ｊ＝１１．０，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８）の調製
Figure 2023529369000059
工程１における［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートに関する実施例１４に記載の合成に従って、６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの代わりに７－ブロモ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１．３１ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（４，４－ジメチル－２－オキソ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物９）の調製
Figure 2023529369000060
工程１における７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンに関する実施例１４に記載の合成に従って、６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの代わりに６－ブロモ－４，４－ジメチル－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン（１．１７ｍｍｏｌ）を使用して、４，４－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オンを得た。
工程２における［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートに関する実施例１４に記載の合成に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｃ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（４，４－ジメチル－２－オキソ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物９）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１０）の調製
Figure 2023529369000061
工程１における７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンに関する実施例１４に記載の合成に従って、６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの代わりに７－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンズアゼピン－２－オン（０．８３３ｍｍｏｌ）を使用して、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンズアゼピン－２－オンを得た。
工程２における［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートに関する実施例１４に記載の合成に従って、炭酸カリウムの代わりに炭酸ナトリウム（０．４１６ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１０）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９：化合物１１～２０の調製
化合物１１～２０を、概してスキームＢ、工程２に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１１）を、以下のように調製した。
Figure 2023529369000062
３：１の１，４－ジオキサン／水（７ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）（０．５５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物 １１）を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
化合物１２～１５（表２）を、化合物１１について記載された一般的なプロセスに従って、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）（実施例２）を、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの代わりに表２に列挙された試薬と反応させることによって、スキームＢ、工程２に従って、同様に調製した。
化合物１６～１８（表２）を、化合物１１について記載された一般的なプロセスに従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）（実施例３）を、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの代わりに表２に列挙された試薬と反応させることによって、スキームＢ、工程２に従って、同様に調製した。
Figure 2023529369000063
Figure 2023529369000064
Figure 2023529369000065
Figure 2023529369000066
実施例２０：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（４－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１９）の調製
Figure 2023529369000067
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチル－１，３－ジヒドロキノキサリン－２－オン（０．５５６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロメタン錯体（０．０２７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８３４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．８３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。この時点で、反応物を室温に冷却し、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）（０．２７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３４ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を、反応物に添加した。反応物を、窒素でパージし、１００℃に１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（４－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１９）を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｑ，Ｊ＝６．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２０）の調製
Figure 2023529369000068
工程１：３－メチル－５－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）トリアゾール－４－カルボン酸
３：１の１，４－ジオキサン／水（６ｍＬ）中の６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（０．５８３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）（０．４８５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に６時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、沈殿物形成をもたらした。沈殿した固体を濾過して、３－メチル－５－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）トリアゾール－４－カルボン酸を提供した。
工程２：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［３－メチル－５－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物２０）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３－メチル－５－（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）トリアゾール－４－カルボン酸（０．２９４ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．４４１ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチシラン（０．４４１ｍｍｏｌ）酸の混合物に、トリエチルアミン（０．５８８ｍｍｏｌ）を滴加した。（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを７０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２０）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２１）の調製
Figure 2023529369000069
工程１：６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン
アセトニトリル（５６ｍＬ）中の３，３－ジメチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（５．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．１７ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（１．１２ｍｍｏｌ）を、添加した。次いで、反応物を、７０℃で８時間加熱した。反応の完了後、混合物を、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オンを得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２１）
－７８℃のＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）（０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中（０．４６ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を、添加した。１０分後、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（０．８３ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、添加した。４５分後、２－ＭｅＴＨＦ中の塩化亜鉛（１．３ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。この時点で、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（０．３９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を反応物に添加し、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を分離した。水層を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２１）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．４３（ｍ，９Ｈ）。
実施例２３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２２）の調製
Figure 2023529369000070
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２１）に関する実施例１９に記載の合成に従って、工程１において３，３－ジメチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オンの代わりに３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（０．６０９ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２２）を得た（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２３）の調製
Figure 2023529369000071
－７８℃のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）（０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（０．４１７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、添加した。３０分後、２－ＭｅＴＨＦ中の塩化亜鉛（０．４１７ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。この時点で、６－ブロモ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（０．１３９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（０．０１３９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を分離した。水層を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２３）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの（化合物２４）調製
Figure 2023529369000072
－７８℃のＴＨＦ（２８ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）（２．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．０５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、添加した。１０分後、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（６．９３ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、添加した。４５分後、２－ＭｅＴＨＦ中の塩化亜鉛（９．７１ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。この時点で、６－ヨード－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（２．７７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（０．２７７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を分離した。水層を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２４）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［３－メチル－５－（２－オキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－６－イル）トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物２５）の調製
Figure 2023529369000073
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン）－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートに関する実施例２５に記載の合成に従って、６－ヨード－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンの代わりに６－ブロモ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（０．２７７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体の代わりに（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０２７７ｍｍｏｌ）を使用して、［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［３－メチル－５－（２－オキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－６－イル）トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物２５）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２６）の調製
Figure 2023529369000074
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートに関する実施例２５に記載の合成に従って、６－ヨード－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンの代わりに６－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（０．５５５ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン）－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２７）の調製
Figure 2023529369000075
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートに関する実施例２５に記載の合成に従って、６－ヨード－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンの代わりに６－ブロモ－３－フェニル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（０．５５５ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２７）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８３．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２８）の調製
Figure 2023529369000076
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートに関する実施例２５記載の合成に従って、６－ヨード－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンの代わりに６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（０，５５５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体の代わりに（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０，０５５５ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン）－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．０９－６．００（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（８－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２９）の調製
Figure 2023529369000077
工程１における［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（７－フルオロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートに関する実施例１４に記載の合成に従って、６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンの代わりの６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（０．８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（８－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２９）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３０）の調製
Figure 2023529369000078
工程１：２－［（６－ブロモ－３－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］－３，３，３－トリフルオロ－プロパノエート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－３－ニトロ－ピリジン（３．５５ｍｍｏｌ）及びメチル３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロパノエート（３．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃の水素化ナトリウム（４．２６ｍｍｏｌ）を、添加した。反応物を、室温で撹拌した。反応の完了後、混合物を、水で希釈した。反応混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル２－［（６－ブロモ－３－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］－３，３，３－トリフルオロ－プロパノエートを提供した。この材料を、更に精製することなく進めた。
工程２：６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン
酢酸（１０ｍＬ）中の２－［（６－ブロモ－３－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］－３，３，３－トリフルオロ－プロパノエート（３．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉末（２４．８ｍｍｏｌ）を、添加し、８０℃に３０分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オンを提供した。
工程３：１－メチル－４－（２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸、中間体１（２．４３ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、－７８℃の浴に１５分間浸漬した。テトラヒドロフラン（２．６７ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液は、１５分にわたって液滴であった。ヘキサン中のｎ－ブチリチウム（４．８５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（７．５２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を、１５分かけて滴加した。反応混合物を、水浴に浸漬することによって周囲温度に温め、３０分間撹拌した。得られた混合物を、アルゴンガスで１０分間スパージし、次いで６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１．７０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．２４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応物を、７０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応物を、２０ｍＬの水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液及び２０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、有機層を水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（２０ｍＬ×２）で洗浄した。５ｍＬの濃塩酸は、ｐＨを４に調整するための激しい撹拌下で１５分にわたって液滴であった。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）及び酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（１０ｍＬ×２）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、１－メチル－４－（２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を提供した。
工程４：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＴＨＦ（１．０５ｍＬ）中の１－メチル－４－（２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．２０８ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．３１２ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（０．３１２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４１７ｍｍｏｌ）を、滴加した。（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．３０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３０）を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．４４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１）の調製（化合物３１）
Figure 2023529369000079
工程１：６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（６．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．７０ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（１．２２ｍｍｏｌ）を、添加した。次いで、反応物を、７０℃で８時間加熱した。反応の完了後、混合物を、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンを得た。
工程２：１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸、中間体１（２．４３ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、－７８℃の浴に１５分間浸漬した。テトラヒドロフラン（２．６７ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液は、１５分にわたって液滴であった。ヘキサン中のｎ－ブチリチウム（４．８５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（７．５２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を、１５分かけて滴加した。反応混合物を、水浴に浸漬することによって周囲温度に温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（１．７０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．２４ｍｍｏｌ）を、添加した。反応物を、７０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応物を、２０ｍＬの水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液及び２０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、有機層を水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（２０ｍＬ×２）で洗浄した。５ｍＬの濃塩酸は、ｐＨを４に調整するための激しい撹拌下で１５分にわたって液滴であった。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）及び酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（１０ｍＬ×２）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を提供した。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＴＨＦ（１．０５ｍＬ）中の１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．２１１ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．３１２ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（０．３１６ｍｍｏｌ）酸の混合物に、トリエチルアミン（０．４２２ｍｍｏｌ）を、滴加した。（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１）を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２）の調製
Figure 2023529369000080
工程１：６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（６．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．７０ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（１．２２ｍｍｏｌ）を、添加した。次いで、反応物を、７０℃で８時間加熱した。反応の完了後、混合物を、水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンを得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１．５３ｍｍｏｌ）を、５．５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、－７８℃の浴に１５分間浸漬した。テトラヒドロフラン（１．６８ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液は、１５分にわたって液滴であった。ヘキサン中のｎ－ブチリチウム（３．０５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（４．７３ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を、１５分かけて滴加した。反応混合物を、水浴に浸漬することによって周囲温度に温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（１．５３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．１５ｍｍｏｌ）との錯体を、添加した。反応物を、７０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、室温に冷却し、塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程３：１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、３時間後に完了し、減圧下で濃縮して、１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。材料を、更に精製することなく次に進めた。
工程４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＴＨＦ（１．０５ｍＬ）中の１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．２１１ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．３１３ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（０．３１６ｍｍｏｌ）酸の混合物に、トリエチルアミン（０．４２２ｍｍｏｌ）を、滴加した。（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２）を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝４４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３４：カルシウムアッセイ
インビトロＬＰＡＲ１活性を、細胞内カルシウム動員アッセイにおいて測定した。
ヒトＬＰＡＲ１（ＮＭ＿００１４０１．３）を発現するＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ２細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９３－０６４４Ｃ２）を、１０％ウシ胎仔血清、１×ＰｅｎＳｔｒｅｐＧｌｕｔａｍｉｎｅ、３００ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシン、及び８００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８を有するダルベッコ改変イーグル培地の２５μＬの総体積で、１５，０００個の細胞／ウェルで３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ番号７８１０９１）に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験前に、ハンクス平衡塩溶液（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２１－０２３－ＣＶ）中の２５μＬのカルシウム負荷色素成分Ａ（ＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイキット分子デバイス番号Ｒ８１９０）及び２．５ｍＭのプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ｐ３６４００、新鮮調製）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２５－０６０－ＣＩ）、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ番号Ａ７９０６－５００Ｇ）を、３７℃で６０分間細胞に添加した。
ＬＰＡ１８：２のアゴニスト用量曲線（Ａｖａｎｔｉ極性脂質カタログ番号８５７１３８、０．５ｎＭ～１０μＭ）を記録して、その後のアンタゴニストアッセイのためにＬＰＡ １８：２のＥＣ８０を決定した。アゴニスト用量曲線について、細胞を、色素負荷の２時間後にインキュベーターから除去し、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）に移した。カルシウム動員を５分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、ＢＳＡ）中の１０μＬの６×ＬＰＡを、アッセイ中の５秒間細胞に添加した。
試験化合物のＬＰＡＲ１アンタゴニスト活性を決定するために、細胞を、０．５ｎＭ～１０μＭの用量範囲、続いてＥＣ８０濃度（１００ｎＭ）で試験化合物とともにプレインキュベートした。色素負荷後、細胞をインキュベーターから除去し、０．３μＬの２００×アンタゴニストを添加した。細胞を、３７℃で６０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性を、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａで測定した。カルシウム動員を３．５分間モニタリングし、１０μＬの６×ＥＣ８０ ＬＰＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び０．１％のＢＳＡを、アッセイ中で５秒間細胞に添加した。信号振幅（最大マイナス最小）値を、用量応答ツール（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用してアンタゴニスト濃度のｌｏｇ１０に対してプロットして、ＥＣ５０を決定した。
例示された化合物のアンタゴニスト可能性を評価するために、ＥＣ５０値を、ＬＰＡＲ１カルシウム動員アッセイにおいて、化合物１～３２について決定した。結果を表３（ＬＰＡＲ１ ＥＣ５０）に示す。化合物番号は、実施例１～３３の化合物番号に対応する。
Figure 2023529369000081
＊ ＊ ＊
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
したがって、本開示は、好ましい実施形態により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本明細書に具体化される開示の任意の特徴、修正、改善、及び変形は、当業者には再利用され得、このような修正、改善、及び変形は、本開示の範囲内にあるとみなされることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。
本開示は、本明細書において広範かつ包括的に記載されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種及び亜属群のそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に明記されているかどうかに関わらず、属から任意の対象を除去する条件付き又は否定的制限付きでの本開示の一般的な説明を含む。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で記載されていることを認識するであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529369000146
 又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ １ が、水素、又は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １ が、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ １～６ アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ ２ が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）、－Ｏ－Ｒ ２Ａ１ 、－Ｓ－Ｒ ２Ａ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）、－ＮＲ ２Ａ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２Ａ２ 、－ＮＲ ２Ａ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ａ２ ）（Ｒ ２Ａ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ ２Ａ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）、並びに－ＮＲ ２Ａ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２Ａ２ から選択され、各Ｒ ２Ａ１ 、Ｒ ２Ａ２ 、及びＲ ２Ａ３ が、独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ ２ アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよい１～４つのＲ ２Ｂ で置換され、各Ｒ ２Ｂ が、独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ ３ が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、又はＣ １～４ アルコキシから選択され、各Ｃ １～６ アルキル及びＣ ３～１０ シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換され、
Ｒ ４ が、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）、及び－Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）（Ｒ ４Ａ２ ）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ ４Ａ１ 及びＲ ４Ａ２ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～１０ シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ ４ はが、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、任意選択的に、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル及びＣ １～４ アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
ｎが、０、１、２、又は３であり、
ｏが、０、１、２、又は３であり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
各Ｕが、独立して、－ＣＨ＝、－ＣＨ ２ －、－Ｎ＝、－ＮＨ－、又は－Ｏ－であり、
各Ｙ １ 及びＹ ２ が、独立して、水素、重水素、又は各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３－９ ）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキルであり、
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記 １～４ アルキルが、任意選択的に、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから各々選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換されるか、あるいは
Ｙ １ 及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になってＣ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、各々独立して、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリール及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ １～４ アルキルが、任意選択的に、各々独立して、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、前記Ｃ ６～１０ アリールが、任意選択的に、各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、Ｙ ２ が、水素又は重水素である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２)
前記化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2023529369000147
 のものである、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３)
Ｒ １ が、水素である、項目１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４)
Ｒ ４ が、独立して、シアノ及びＦから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５)
Ｒ ４ が、－ＣＨ ３ である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６)
前記化合物が、式（ＩＩ）のものであり、
Figure 2023529369000148
 式中、
Ｒ １ が、水素であり、
各Ｒ ２ が、独立して、重水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、又はＣ １～４ アルコキシから選択され、前記Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～１０ シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換され、
Ｗ １ が、－ＣＨ ２ －であり、
Ｗ ２ が、－ＣＨ＝、－ＣＨ ２ －、又は－Ｏ－であり、
Ｗ ３ が、－ＣＨ＝、－ＣＨ ２ －、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
ｐ及びｑが、各々独立して、０又は１である、項目１又は３～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７)
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
Figure 2023529369000149
 のものである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８)
ｐが０であり、ｑが０である、項目６又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目９)
ｐが０であり、ｑが１である、項目６又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１０)
ｐが１であり、ｑが１である、項目６又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１)
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）のものであり、
Figure 2023529369000150
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２)
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）のものであり、
Figure 2023529369000151
 式中、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３)
前記化合物が、式（ＩＩＩｃ）のものであり、
Figure 2023529369000152
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４)
前記化合物が、式（ＩＩＩｄ）のものであり、
Figure 2023529369000153
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５)
前記化合物が、式（ＩＩＩｅ）のものであり、
Figure 2023529369000154
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１６)
前記化合物が、式（ＩＩＩｆ）のものであり、：
Figure 2023529369000155
 式中、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１７)
前記化合物が、式（ＩＩＩｇ）のものであり、：
Figure 2023529369000156
 式中、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１８)
式（ＩＶａ）の化合物：
Figure 2023529369000157
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１９)
式（ＩＶｂ）の化合物：
Figure 2023529369000158
 式中、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２０)
式（ＩＶｃ）の化合物：
Figure 2023529369000159
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２１)
式（ＩＶｄ）の化合物：
Figure 2023529369000160
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２２)
式（ＩＶｅ）の化合物：
Figure 2023529369000161
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、又は２である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２３)
式（ＩＶｆ）の化合物：
Figure 2023529369000162
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２４)
式（ＩＶｇ）の化合物：
Figure 2023529369000163
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、又は２である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２５)
式（ＩＶｈ）の化合物：
Figure 2023529369000164
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、又は２である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２６)
式（ＩＶｉ）の化合物：
Figure 2023529369000165
 式中、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２７)
式（ＩＶｊ）の化合物：
Figure 2023529369000166
 式中、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
ｏが、０、１、２、又は３である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２８)
ｍが、０、１、又は２である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２９)
ｏが、０又は１である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３０)
ｍが０であり、ｏが０である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３１)
ｍが１であり、ｏが０である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３２)
ｍが２であり、ｏが０である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３３)
ｍが０であり、ｏが１である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３４)
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ ２ が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）、－Ｏ－Ｒ ２Ａ１ 、－Ｓ－Ｒ ２Ａ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）、－ＮＲ ２Ａ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２Ａ２ 、－ＮＲ ２Ａ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２Ａ２ ）（Ｒ ２Ａ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ ２Ａ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）、及び－ＮＲ ２Ａ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２Ａ２ から、独立して選択され、各Ｒ ２Ａ１ 、Ｒ ２Ａ２ 、及びＲ ２Ａ３ が、独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ ２ アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよい１～４つのＲ ２Ｂ で置換され、各Ｒ ２Ｂ が、独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである、項目１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３５)
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ ２ が、独立して、Ｃ １～４ アルキル、６～１０員アリール、Ｃ １～４ アルコキシ、又はハロゲンであり、各Ｃ １～４ アルキルが、任意選択的に、１～４個のハロゲンで置換される、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３６)
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ ２ が、独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、又はハロゲンである、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３７)
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ ２ が、独立して、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－Ｃ ２ Ｈ ５ 、フェニル、又は－Ｆである、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３８)
各Ｒ ２ が、ハロゲンである、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３９)
各Ｒ ２ が、－Ｆである、項目１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４０)
同じであっても異なっていてもよい各Ｒ ３ が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、又はＣ １～４ アルコキシから選択され、各Ｃ １～６ アルキル及びＣ ３～１０ シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換される、項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４１)
Ｒ ３ が、ハロゲンである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４２)
Ｒ ３ が、－Ｆである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４３)
Ｙ １ が、水素、重水素、又は各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３－９ ）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキルである、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４４)
Ｙ １ が、各々独立して、ハロゲン、シアノ、及びＣ １～４ アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４５)
Ｙ １ が、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたメチルである、項目４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４６)
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ 又は－ＣＨ ２ Ｆである、項目４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４７)
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ １～４ アルキルが、任意選択的に、各々Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換される、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４８)
Ｚが、各々独立して、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４９)
Ｚが、各々独立して、－Ｆ及び－Ｃｌから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、項目４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５０)
Ｚが、
Figure 2023529369000167
 である、項目４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５１)
Ｚが、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、任意選択的に、独立して、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で置換される、項目４７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５２)
Ｚが、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－ＣＨ ３ から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたピリジルである、項目５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５３)
Ｚが、
Figure 2023529369000168
 である、項目５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５４)
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ であり、Ｚが、
Figure 2023529369000169
 である、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５５)
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ であり、Ｚが、
Figure 2023529369000170
 である、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５６)
Figure 2023529369000171
Figure 2023529369000172
 からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５７)
Figure 2023529369000173
 からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５８)
前記化合物が、
Figure 2023529369000174
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５９)
前記化合物が、
Figure 2023529369000175
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６０)
前記化合物が、
Figure 2023529369000176
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６１)
前記化合物が、
Figure 2023529369000177
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６２)
治療有効量の項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目６３)
追加の治療剤を更に含む、項目６２に記載の医薬組成物。
(項目６４)
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患若しくは状態を治療若しくは安定化するか、又はその重症度若しくは進行を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目６２若しくは６３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目６５)
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、項目６４又は６５に記載の方法。
(項目６７)
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、項目６６に記載の方法。
(項目６８)
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、項目６７に記載の方法。
(項目６９)
前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、項目６７に記載の方法。
(項目７０)
前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷又は急性呼吸窮迫である、項目６７に記載の方法。
(項目７１)
前記腎線維症が、糖尿病性腎臓疾患に関連する、項目６７に記載の方法。
(項目７２)
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、項目６７に記載の方法。
(項目７３)
前記肝臓疾患が、肝臓線維症である、項目７２に記載の方法。
(項目７４)
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目７２又は７３に記載の方法。
(項目７５)
前記肝臓疾患が、脂肪症を含む、項目７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
(項目７６)
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目７２～７５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７７)
前記肝臓疾患が、肝硬変を含む、項目７２～７６のいずれか一項に記載の方法。
(項目７８)
前記肝硬変が、代償性肝硬変である、項目７７に記載の方法。
(項目７９)
前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、項目７７に記載の方法。
(項目８０)
前記肝臓疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、項目７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
(項目８１)
前記肝臓疾患が、原発性胆汁性硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
(項目８２)
前記肝臓疾患が、門脈圧亢進を含む、項目７２～８１のいずれか一項に記載の方法。
(項目８３)
前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目７２～８２のいずれか一項に記載の方法。
(項目８４)
前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、項目６３に記載の医薬組成物又は項目８３に記載の方法。
(項目８５)
前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目６３に記載の医薬組成物、又は項目８３若しくは８４に記載の方法。
(項目８６)
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目８７)
前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目８８)
前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサーである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目８９)
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９０)
前記魚油が、イコサペント酸エチルである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９１)
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９２)
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９３)
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９４)
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサーを含む、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９５)
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９６)
前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、項目９４又は９５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９７)
前記追加の治療剤が、シロフェクサー及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９８)
ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態の治療のための医薬品の製造のための、項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。

Claims (98)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023529369000082
    又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、水素、又は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１が、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
    同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、－Ｓ－Ｒ２Ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ２、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ２）（Ｒ２Ａ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ２Ａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、並びに－ＮＲ２Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ２から選択され、各Ｒ２Ａ１、Ｒ２Ａ２、及びＲ２Ａ３が、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよい１～４つのＲ２Ｂで置換され、各Ｒ２Ｂが、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
    同じであっても異なっていてもよい各Ｒ３が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択され、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換され、
    Ｒ４が、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ４はが、Ｃ３～６シクロアルキル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、任意選択的に、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、
    ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
    ｎが、０、１、２、又は３であり、
    ｏが、０、１、２、又は３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の各々が、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
    各Ｕが、独立して、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－、－Ｎ＝、－ＮＨ－、又は－Ｏ－であり、
    各Ｙ１及びＹ２が、独立して、水素、重水素、又は各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記１～４アルキルが、任意選択的に、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから各々選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換されるか、あるいは
    Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、各々独立して、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ１～４アルキルが、任意選択的に、各々独立して、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、前記Ｃ６～１０アリールが、任意選択的に、各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2023529369000083
    のものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、水素である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が、独立して、シアノ及びＦから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が、－ＣＨ３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、式（ＩＩ）のものであり、
    Figure 2023529369000084
    式中、
    Ｒ１が、水素であり、
    各Ｒ２が、独立して、重水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択され、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換され、
    Ｗ１が、－ＣＨ２－であり、
    Ｗ２が、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり、
    Ｗ３が、－ＣＨ＝、－ＣＨ２－、－Ｏ－、又は－ＮＨ－であり、
    ｐ及びｑが、各々独立して、０又は１である、請求項１又は３～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、式（ＩＩａ）：
    Figure 2023529369000085
    のものである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. ｐが０であり、ｑが０である、請求項６又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ｐが０であり、ｑが１である、請求項６又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. ｐが１であり、ｑが１である、請求項６又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が、式（ＩＩＩａ）のものであり、
    Figure 2023529369000086
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）のものであり、
    Figure 2023529369000087
    式中、
    ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、式（ＩＩＩｃ）のものであり、
    Figure 2023529369000088
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記化合物が、式（ＩＩＩｄ）のものであり、
    Figure 2023529369000089
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記化合物が、式（ＩＩＩｅ）のものであり、
    Figure 2023529369000090
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、式（ＩＩＩｆ）のものであり、：
    Figure 2023529369000091
    式中、
    ｍが、０、１、２、又は３であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、式（ＩＩＩｇ）のものであり、：
    Figure 2023529369000092
    式中、
    ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 式（ＩＶａ）の化合物：
    Figure 2023529369000093
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 式（ＩＶｂ）の化合物：
    Figure 2023529369000094
    式中、
    ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 式（ＩＶｃ）の化合物：
    Figure 2023529369000095
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 式（ＩＶｄ）の化合物：
    Figure 2023529369000096
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 式（ＩＶｅ）の化合物：
    Figure 2023529369000097
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、又は２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 式（ＩＶｆ）の化合物：
    Figure 2023529369000098
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 式（ＩＶｇ）の化合物：
    Figure 2023529369000099
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、又は２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 式（ＩＶｈ）の化合物：
    Figure 2023529369000100
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、又は２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 式（ＩＶｉ）の化合物：
    Figure 2023529369000101
    式中、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 式（ＩＶｊ）の化合物：
    Figure 2023529369000102
    式中、
    ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
    ｏが、０、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. ｍが、０、１、又は２である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. ｏが、０又は１である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. ｍが０であり、ｏが０である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. ｍが１であり、ｏが０である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. ｍが２であり、ｏが０である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. ｍが０であり、ｏが１である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. 同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、－Ｓ－Ｒ２Ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ２、－ＮＲ２Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ２）（Ｒ２Ａ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ２Ａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）、及び－ＮＲ２Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ２から、独立して選択され、各Ｒ２Ａ１、Ｒ２Ａ２、及びＲ２Ａ３が、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的に、同じであっても異なっていてもよい１～４つのＲ２Ｂで置換され、各Ｒ２Ｂが、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. 同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール、Ｃ１～４アルコキシ、又はハロゲンであり、各Ｃ１～４アルキルが、任意選択的に、１～４個のハロゲンで置換される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はハロゲンである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 同じであっても異なっていてもよい各Ｒ２が、独立して、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｈ５、フェニル、又は－Ｆである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 各Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 各Ｒ２が、－Ｆである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. 同じであっても異なっていてもよい各Ｒ３が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択され、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルが、任意選択的に、１～３個のハロゲンで置換される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ３が、－Ｆである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｙ１が、水素、重水素、又は各々独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｙ１が、各々独立して、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～４アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｙ１が、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたメチルである、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｙ１が、－ＣＨ３又は－ＣＨ２Ｆである、請求項４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ１～４アルキルが、任意選択的に、各々Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で置換される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｚが、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｚが、各々独立して、－Ｆ及び－Ｃｌから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｚが、
    Figure 2023529369000103
    である、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｚが、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、任意選択的に、独立して、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で置換される、請求項４７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｚが、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－ＣＨ３から選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３つの置換基で任意選択的に置換されたピリジルである、請求項５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｚが、
    Figure 2023529369000104
    である、請求項５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ｙ１が、－ＣＨ３であり、Ｚが、
    Figure 2023529369000105
    である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｙ１が、－ＣＨ３であり、Ｚが、
    Figure 2023529369000106
    である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. Figure 2023529369000107
    Figure 2023529369000108
    からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  57. Figure 2023529369000109
    からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  58. 前記化合物が、
    Figure 2023529369000110
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. 前記化合物が、
    Figure 2023529369000111
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. 前記化合物が、
    Figure 2023529369000112
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. 前記化合物が、
    Figure 2023529369000113
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. 治療有効量の請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  63. 追加の治療剤を更に含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. ＬＰＡＲ１媒介性の疾患若しくは状態を治療若しくは安定化するか、又はその重症度若しくは進行を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６２若しくは６３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  65. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、請求項６４又は６５に記載の方法。
  67. 線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、請求項６６に記載の方法。
  68. 肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷又は急性呼吸窮迫である、請求項６７に記載の方法。
  71. 前記腎線維症が、糖尿病性腎臓疾患に関連する、請求項６７に記載の方法。
  72. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、請求項６７に記載の方法。
  73. 前記肝臓疾患が、肝臓線維症である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、請求項７２又は７３に記載の方法。
  75. 前記肝臓疾患が、脂肪症を含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項７２～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記肝臓疾患が、肝硬変を含む、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記肝硬変が、代償性肝硬変である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、請求項７７に記載の方法。
  80. 前記肝臓疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記肝臓疾患が、原発性胆汁性硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記肝臓疾患が、門脈圧亢進を含む、請求項７２～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項７２～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、請求項６３に記載の医薬組成物又は請求項８３に記載の方法。
  85. 前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、請求項６３に記載の医薬組成物、又は請求項８３若しくは８４に記載の方法。
  86. 前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  87. 前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  88. 前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサーである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  89. 前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  90. 前記魚油が、イコサペント酸エチルである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  91. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  92. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  93. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  94. 前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサーを含む、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  95. 前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  96. 前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、請求項９４又は９５に記載の医薬組成物又は方法。
  97. 前記追加の治療剤が、シロフェクサー及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  98. ＡＣＣ媒介性の疾患又は状態の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
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