JP2024517016A - Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びそれらの使用 - Google Patents

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ブライアン ピー． ベストベーター，
ジョシュア エー． カプラン，
メーガン イー． ニュービッグ，
キン エス． ヤン，
アンナ ザゴルスカ，
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ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

本出願は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）に結合し、かつＬＰＡＲ１のアンタゴニストとして作用する、一般式（Ｉ）のピラゾール誘導体に関する。本化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）などの線維症及び肝疾患を含む疾患及び状態の治療に有用である。JPEG2024517016000123.jpg73128

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１１日に出願された米国特許仮出願第６３／１８６，８９０号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＬＰＡＲ１などのリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid、ＬＰＡ）受容体に結合し、そのアンタゴニストとして作用する、化合物に関する。本開示は更に、１つ以上のＬＰＡ受容体に関連する疾患及び／又は状態、例えば、ＬＰＡＲ１関連疾患又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
リゾホスファチジン酸（モノ－アシル－グリセロール－３－ホスフェート、ＬＰＡ）は、例えば、酵素オートタキシンによって、リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidyl choline、ＬＰＣ）から生成され得る生物学的に活性なリン脂質のクラスである。典型的なＬＰＡは、グリセロール、ｓｎ－１位でのエステル結合脂肪酸、及びｓｎ－３位でのホスフェート頭部基（phosphate head group）を有する。パルミトイルＬＰＡ（１６：０）、ステアロイルＬＰＡ（１８：０）、オレオイルＬＰＡ（１８：１）、リノレオイルＬＰＡ（１８：２）、及びアラキドニルＬＰＡ（２０：４）を含む、様々な脂肪酸を有するＬＰＡが識別されている。ＬＰＡは、ロドプシン様Ｇタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor、ＧＰＣＲ）のファミリーを通じて増殖、分化、生存、移動、接着、侵入、及び形態形成などの広範囲の細胞性応答を発揮する。６つのＬＰＡ受容体が特徴付けられており、それらの組織分布及び下流シグナル伝達経路において異なることが見出された。これらの６つのＬＰＡ受容体は、多くの場合、ＬＰＡＲ１～６（遺伝子）又はＬＰＡ１～６（タンパク質）と互換的に称される。ＬＰＡ受容体媒介性シグナル伝達は、創傷治癒、免疫、発がん、血管新生、及び神経新生などの多くの生物学的プロセスに影響を与えることが示されている。
ＬＰＡ受容体欠損マウス又はある特定のツール化合物を伴うインビボ研究は、がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患を含む多様な疾患における潜在的な薬物標的としてのＬＰＡ受容体の可能性を示唆している。より最近では、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis、ＩＰＦ）及び全身性硬化症などの線維性疾患状態と関連して臨床的に研究されている。
望ましい選択性、効力、代謝安定性、又は低減した有害影響を有するＬＰＡアンタゴニストに対する必要性が依然として存在する。
本開示は、リゾホスファチジン酸受容体１（Lysophosphatidic Acid Receptor 1、ＬＰＡＲ１）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本開示は更に、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１が、－Ｒ１Ａ１、－Ｏ－Ｒ１Ａ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａ１、－Ｎ（Ｒ１Ａ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ１、－Ｎ（Ｒ１Ａ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ１、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ１）（Ｒ１Ａ２）であり、
Ｒ１Ａ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ１Ａ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）であり、式中、各Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｇで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｇが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｈ１、－Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－ＮＲ１Ｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｈ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、及び－ＮＲ１Ｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｈ１及びＲ１Ｈ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｇアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～３つのＲ１Ｉで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｉが独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ１Ａ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１Ａ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ２が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から独立して選択され、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、式中、各Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ１Ａ１が、介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～８員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルが、１～４つのＲ２Ｂで任意選択的に置換され、各Ｒ２Ｂが、重水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択され、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換され、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ３が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ、Ｃ（Ｒ２）、及びＮから独立して選択され、
各Ｙ１及びＹ２が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、並びに
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその医薬的に許容可能な塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその医薬的に許容可能な塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１活性の阻害を必要とする対象におけるそれを阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物）若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１媒介性状態を有する患者を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物）若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、ＬＰＡＲ１のアンタゴニストなどのＬＰＡ受容体アンタゴニストに関する。本開示はまた、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに関連する組成物及び方法、並びにＬＰＡＲ１媒介性の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、このような化合物の使用に関する。本開示はまた、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせたＬＰＡＲ１アンタゴニストを含む、肝臓疾患を治療及び／又は予防する組成物及び方法に関する。
がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患、又は非アルコール性脂肪性肝臓疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）を含む肝臓疾患などの、ある特定のＬＰＡＲ１媒介性の疾患を有する患者には、ＬＰＡＲ１アンタゴニスト及び任意選択的な１つ以上の追加の治療剤を用いた治療が、有益となり得ることが、一般的に考えられている。
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例解される具体的な実施形態に限定することを意図したものではないという理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例解される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例解される実施形態と組み合わせることができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本明細書で使用するとき、以下の単語及び語句は、使用される文脈により他の意味であることが示唆されない限り、概して、以下に述べる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれの環原子にあり得ることを示す。例えば、以下の構造におけるＲａは、５つの炭素環原子のいずれに結合することができるか、又は、窒素環原子に結合した水素がＲａで置き換えることができる：
である。
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６つの炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙ個の原子（例えば、３～１２個）を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であり得、残りの原子は、炭素である。
また、特定の一般的に使用される代替的な化学名称が使用される場合又は使用されない場合がある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称され得る。
「本明細書に開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書に提供される化合物」又は「本明細書に説明される化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、又は（ＩＩｌ）の化合物を指す。本明細書に提供される具体的な化合物１～５５（例えば、実施例１～３５）もまた、含まれる。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、又は１～３つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～３アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。具体的な数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって識別されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含され得、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）が含まれ、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有する、脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）がある。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有する、脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は場合により、本明細書で定義されるように、置換され得る。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、その各々は場合により、置換され得る。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。いくつかの実施形態では、縮合環系は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、オキサビシクロヘキサニルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、
である。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１若しくは２つのヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。いくつかの実施形態では、架橋環は、ビシクロペンタニル（ビシクレ（bicycle）［１．１．１］ペンタニル］又はビシクロオクタニル（ビシクレ［２．２．２］オクタニル）である。いくつかの実施形態では、架橋環は、
である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、スピロペンタニル（スピロ［ａ．ｂ］ペンタニル）、スピロヘキサニル、スピロヘプタニル、又はスピロデカニルである。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、
である。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８つの炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）、かつ、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～５つの環ヘテロ原子、１～４つの環ヘテロ原子、１～３つの環ヘテロ原子、１～２つの環ヘテロ原子、又は１つの環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特に指示がない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指す。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であり得、多環は、縮合、架橋、又はスピロであり得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８つの炭素環原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８つの炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６つの炭素環原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）を有し、独立して窒素、硫黄又は酸素から選択される１～５つの環ヘテロ原子、１～４つの環ヘテロ原子、１～３つの環ヘテロ原子、１～２つの環ヘテロ原子、又は１つの環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を指し、式中、Ｒｃは、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基の図による表示が単独で結合した窒素原子で終わる場合はいつでも、その基は、別段示されない限り、－ＮＨ２基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に暗示され、存在するとみなされる。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生する場合又はしない場合があること、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられる場合、又は置き換えられない場合があることを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換される、置換アリールなど）は、本明細書に含めるように意図されない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されたメチル又は２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、アミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基で置換される。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換され得、その各々は置換される。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換され得、その各々は、非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換される：
である。
本明細書に例解的に説明される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、広範的に読まれ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び説明された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するこのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。
本開示の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本開示はまた、化合物の対応する医薬的又は毒物学的に許容可能な塩、特に化合物の医薬的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基に存在し得、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用され得る。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、若しくは当業者に既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含む本開示の化合物が存在し得、本開示に従って、無機酸又は有機酸を含むこれらの付加塩の形態で使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、例えば、これらの塩を溶媒又は分散剤において有機酸若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に既知である慣習的な方法によって得ることができる。
本開示はまた、生理的適合性が低いため、医薬品での使用に直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は医薬的に許容可能な塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を含む。医薬的に許容可能な塩（それぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩）を形成するために、下地化合物との反応に有用な酸及び塩基は、当業者に既知である。同様に、下地化合物（開示時）から医薬的に許容可能な塩を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ａｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎ．１９７７ ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１、及び他のソースに開示されている。
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性の影響を受け得る。互変異性、例えば、化合物又はそれらのプロドラッグのケト－エノール互変異性が発生し得る場合、例えば、ケト形態及びエノール形態のような個々の形態は、各々、任意の比率のそれらの混合物と同様に本開示の範囲内にある。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体などのような、立体異性体に当てはまる。
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１．を参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。「脱保護」という用語は、保護基を除去することを指す。
代替的な置換基のリストが、メンバーの原子価要件又は他の理由のために、特定のグループを置換するために使用することができないメンバーを含む場合、リストは、特定のグループを置換するのに好適であるリストのメンバーのみを含むように当業者の知識で読み取られることが意図されることが当業者には理解されよう。
更に、本開示の化合物は、溶媒和水、又はアルコール、特にエタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒和物として含む溶媒和物などの溶媒和物の形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に説明される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩の光学異性体、ラセミ化合物、若しくはこれらの他の混合物又はこれらの混合物が提供される。所望される場合、異性体は、当該技術分野で周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィによって分離することができる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又は分割能によって得ることができる。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（high-pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することができる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に開示される化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、いくつかの実施形態では、不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。いくつかの実施形態は、全てのこのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技術、例えば、クロマトグラフィ及び分別結晶化を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分解が含まれる。本明細書に説明されている化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書に説明されている化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書に提供される組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の１つの鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎつの水素が重水素によって置換された、本明細書に開示された化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を呈し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるとき、式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識された又は重水素置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、投与量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
更に、本開示は、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接的に若しくは間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容可能な担体とを混和することによって製造された任意の組成物を包含することができる。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」は、開示された化合物又はその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの賦形剤又は薬剤を含む。医薬的に活性な物質の組成物を調製するためのそのような担体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、最大の所望の効果の５０％を達成するために必要とされる阻害濃度を指す。本明細書で多くの場合、最大の所望の効果は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性化の阻害である。この用語は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性の濃度依存的阻害を評価する、カルシウム動員アッセイなどのインビトロアッセイを使用して得られる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減退させること）、ｂ）疾患若しくは状態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅延させるか、若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは状態を安定化すること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防するか、若しくは遅延させること、及び／又は疾患若しくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するか、若しくは遅延させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患若しくは状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させることである。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくは疾患の発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、つまり、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、つまり、臨床症状若しくはその重症度の退行を引き起こすことの目的のために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを意味する。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「対象」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に説明する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると治療をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに応答して疾患又は状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、治療される疾患又は状態、対象の体重及び齢、疾患又は状態の重症度、及び投与様式に応じて変動し得、当業者によって容易に判定することができる。
本明細書で使用される場合、「ＬＰＡＲ１阻害剤」は、ＬＰＡＲ１に結合し、それを阻害することができる任意の薬剤を指す。ＬＰＡ１としても既知であるＬＰＡＲ１は、脂質シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に結合するＧＰＣＲである。ＬＰＡＲ１の例示的な参照配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３９２（ヒトタンパク質）、ＮＰ＿００１２７７４１５（マウスタンパク質）、ＮＭ＿００１４０１（ヒトｍＲＮＡ）、及びＮＭ＿００１２９０４８６（マウスｍＲＮＡ）を含む。ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、完全又は部分的なＬＰＡＲ１アゴニストの競合阻害剤として、又は逆アゴニストとして作用することができる。ＬＰＡＲアンタゴニストの活性は、Ｃａｓｔｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１ Ｍａｙ；６３（５）：１４０５－１４１５又はＳｗａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｍａｒ；３３６（３）：６９３－７００に説明されるものなどの既知の方法によって測定され得る。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA carboxylase、ＡＣＣ）に結合し、それを阻害することができる任意の薬剤を指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤又は部分的阻害剤として作用することができる。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＣＣ阻害剤の活性は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，９６９，５５７号及び／又は米国特許第１０，２０８，０６３号に説明及び引用されるものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定することができる。
本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（apoptosis signal regulating kinase 1、ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができる任意の薬剤であり得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＳＫ１タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定することができる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質が基質タンパク質をリン酸化する能力に基づいて判定することができる。ＡＳＫ１阻害剤を識別するための方法は、既知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号を参照されたい）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質としては、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、又はこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質活性はまた、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）又はマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質中のトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８又はマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（bile acid receptor、ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4））と称され得るファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）に結合し、それを活性化することができる任意の薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に説明されるような蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer、ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいて、いくつかの異なる方法によって測定され得る。
化合物
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１が、－Ｒ１Ａ１、－Ｏ－Ｒ１Ａ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａ１、－Ｎ（Ｒ１Ａ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ１、－Ｎ（Ｒ１Ａ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ１、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ１）（Ｒ１Ａ２）であり、
Ｒ１Ａ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ１Ａ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）であり、式中、各Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｇで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｇが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｈ１、－Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－ＮＲ１Ｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｈ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、及び－ＮＲ１Ｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｈ１及びＲ１Ｈ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｇアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～３つのＲ１Ｉで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｉが独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ１Ａ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１Ａ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ２が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から独立して選択され、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、式中、各Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ１Ａ１が、介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～８員ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルが、１～４つのＲ２Ｂで任意選択的に置換され、各Ｒ２Ｂが、独立して、重水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシから選択され、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換され、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ３が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ、Ｃ（Ｒ２）、及びＮから独立して選択され、
各Ｙ１及びＹ２が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、並びに
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（Ｉａ）の化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ２は、水素である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、シアノ及びＦから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、ＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ２）である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩａ）の化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｂ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩であり、式中、各Ｒ３は、同じ若しくは異なり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｃ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｄ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｅ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｆ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩であり、式中、各Ｒ３が、同じ若しくは異なり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｇ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩であり、式中、各Ｒ３は、同じ若しくは異なり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｈ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｉ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｊ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｋ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩｌ）の化合物、
である。
又はその医薬的に許容可能な塩。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換されるＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～６アルキニルであり、各Ｒ１Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、－ＣＨ３、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、又は（ＩＩｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）であり、式中、各Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキル、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｇで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｇは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｈ１、－Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－ＮＲ１Ｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｈ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、及び－ＮＲ１Ｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｈ１及びＲ１Ｈ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｇアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～３つのＲ１Ｉで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｉは独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は－Ｏ－Ｒ１Ｆ１であり、Ｒ１Ｆ１は、１～３つのハロゲンで随意に置換されるＣ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換されるシクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及びピリジルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、ビシクロペンタニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ１Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、－Ｃｌ、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換される、ピリジニル又はピリミジニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、若しくは（ＩＩｋ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ１は、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、若しくは（ＩＩｈ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２は独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、若しくは（ＩＩｈ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換された、ハロゲン又はＣ１～６アルキルから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、若しくは（ＩＩｈ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｆ及び－ＣＨ３から独立して選択される。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は独立して、水素、重水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルである。式式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、水素である。式式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されたメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ６～１２アリールであり、当該Ｃ１～４アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で置換されたフェニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるピリジルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３であり、Ｚは、
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
又はその医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
医薬組成物及び投与様式
更に、本開示は、少なくとも、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の酵素阻害剤のような有効な成分として１つ以上の他の化合物を更に含み得る。
組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）、眼内投与（眼科投与）、肺内投与（経鼻投与若しくは頬側吸入投与）又は経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、治療される状態の特性及び重症度並びに有効な成分の特性に依存する。組成物は単位剤形で便利に提示され得、医薬の分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。
実際の使用において、本開示の化合物は、従来の医薬的配合技術に従って、医薬担体との均質混加物における有効な成分として組み合わせることができる。担体は、投与に所望される調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態を採り得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など、又は例えば、粉末、ハードカプセル及びソフトカプセル並びに錠剤などの経口固形調製物の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬的媒体のうちの任意のものが用いられ得、固形経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。
それらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形医薬担体が使用される。所望される場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら多様であり得、都合よくは、単位重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内投与され得る。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカン、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤を含有し得る。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改善するように存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされ得る。シロップ又はエリキシル剤は、有効な成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香味剤を含有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、様々な対カチオンを有する塩として使用されて、経口的に利用可能な配合物を得ることができる。
本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射で使用するために好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器に入れやすい程度まで流体でなければならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
投与の任意の好適な経路は、有効用量の本開示の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などが用いられ得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、経口投与される。
キット
本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、好適な包装と、を含む、キットもまた本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用のための説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本明細書に説明される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む製造物品もまた本明細書で提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであり得る。
治療方法及び使用
本開示は更に、本明細書に開示される化合物の使用であって、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬品の調製のための、当該化合物の使用に関する。
本明細書で言及される医薬品は、本開示による化合物と医薬的に許容可能な担体との組み合わせを含む従来のプロセスによって調製され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療及び／又は予防を必要とする患者におけるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態には、絶対又は相対過剰量のＬＰＡが存在する、及び／又は観察されるものが含まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、又は炎症性障害を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、間質性肺疾患（interstitial lung disease、ＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonitis、ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia、ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（connective tissue disease-associated interstitial lung disease、ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、慢性腎疾患（chronic kidney disease、ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性腎疾患は、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis、ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、又は心線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、進行性線維化間質性肺疾患（Progressive Fibrotic interstitial lung disease、ＰＦ－ＩＬＤ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷及び急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、及び吸引誘発性を含む）などの全身性炎症性疾患に対して続発性の肺線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、腎線維症は、損傷／イブローシス（ibrosis）に関連する慢性腎症（腎臓線維症）、例えば、狼瘡及び強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧症、同種移植片、及びＡｌｐｏｒｔなどの、全身性炎症性疾患に対して続発性の糸球体腎炎；腸線維症、例えば、強皮症、及び放射線誘発性腸線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、肝臓線維症は、肝硬変、アルコール誘発性肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性硬変、感染症、又はウイルス誘発性肝臓線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、及び自己免疫性肝炎を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、放射線誘発性の頭頸部線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザ支援インサイツ角膜屈折矯正術）、角膜移植、又は線維柱帯切除術を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、ＬＡＳＩＫ又は白内障手術などの角膜手術に起因する角膜感受性の低下、角膜変性に起因する角膜感受性の低下、及びそれらに起因するドライアイ症候群を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、並びに乳頭状結膜炎の治療又は予防に使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、ドライアイを伴うシェーグレン病又は炎症性疾患の治療又は予防に使用される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、熱傷又は外科手術の肥厚性瘢痕及びケロイド、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織疾患、及びペイロニー病などの別の線維性状態を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、頭頸部がん、腸がん（結腸直腸がん）、及び甲状腺がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、（転移の有無に関わらない疾患の任意の段階での膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、若しくは他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基礎細胞がん）などのなどの固形腫瘍又は血液腫瘍（白血病など）を含む。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛髪）細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、悪性骨線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、扁平上皮がん、胃（胃）がん、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、呼吸器又はアレルギー障害を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器又はアレルギー障害は、喘息、細気管支周囲線維症、閉塞性細気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、並びに嚢胞性線維症を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー（外因性）喘息、非アレルギー（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス血性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、及び低酸素症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、神経系障害を含む。いくつかの実施形態において、神経系障害は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍麻又は外科的外傷後に見つかった神経状態（術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷を含む）、同様に変性椎間板疾患及び坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、心血管障害を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は、不整脈（心房若しくは心室又は両方）；アテローム性動脈硬化症及びその後遺症；狭心症；心拍機能不全；心筋虚血；心筋梗塞；心又は血管動脈瘤；血管炎；脳卒中；肢、器官、又は組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流損傷；内毒素、外科的、又は外傷性ショック；高血圧症；心臓弁膜症；心不全；異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）；血管異常、及び単一器官又は組織に限定される心血管不全を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害及び炎症状態を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、代謝障害又は肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、Ｃ型肝炎、肝臓がん、家族性複合型高脂血症、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、原発性胆汁性硬変（primary biliary cirrhosis、ＰＢＣ）、又は（ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＰＳＣである。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、門脈圧亢進を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、胆管がん、脈管肉腫、又は血管肉腫を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、代償性肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、非代償性肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの治療及び／又は予防を必要とする患者におけるＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療及び／又は予防する方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、ＨＣＣを含む。
いくつかの実施形態では、肝疾患の予防を必要とする患者における肝疾患を予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患又は状態は、肝臓線維症である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、ＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の予防及び／又は治療用の薬剤の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）に従う化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の化合物の使用に関する。
投与量
使用される有効な成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
本開示の化合物が必要となるＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態を治療又は予防するとき、本開示の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約３００ミリグラムの１日投与量で投与される場合に、概ね満足のいく結果が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回の１日用量若しくは１日２～６回の分割用量として、又は持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物について、総１日投与量は、約１ミリグラム～約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム～約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、概して約０．１ミリグラム～約２００ミリグラムとなる。この投与量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約９００ミリグラム、約１ミリグラム～約８００ミリグラム、約１ミリグラム～約７００ミリグラム、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、約１ミリグラム～約４００ミリグラム、約１ミリグラム～約３００ミリグラム、約１ミリグラム～約２００ミリグラム、約１ミリグラム～約１００ミリグラム、約１ミリグラム～約５０ミリグラム、約１ミリグラム～約２０ミリグラム、又は約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。
本出願の化合物又はその組成物は、上述した任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与され得る。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続され得、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であり得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に説明される化合物の約１～８００ｍｇの初回１日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分だけ用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するために１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、１つ以上の追加の治療剤と、を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）活性化剤、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｃ３（Apolipoprotein C3、ＡＰＯＣ３）アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤（例えば、カテプシンＢ阻害剤）、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（Cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、内皮型一酸化窒素シンターゼ刺激剤、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast activation protein、ＦＡＰ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体リガンド（例えば、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）、魚油、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、グルタチオン前駆体、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Hedgehog、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 alpha modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase、１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、低酸素誘導因子－２アルファ阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニストインターオイキン－１受容体関連キナーゼ４（Integrin antagonist intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤、レプチン、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リゾホスファチジン酸－１受容体（Lysophosphatidate-1 receptor、ＬＰＡＲ－１）アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２（Lysyl oxidase homolog 2、ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１３２（ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡ阻害剤、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２（sodium glucose transporter-2、ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激剤のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激剤のサプレッサー、脾臓チロシンキナーゼ（Spleen tyorosine kinase、ＳＹＫ）阻害剤、形質転換増殖因子β（Transforming growth factor β、ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ－β１アンタゴニスト、ＴＧＦ－β２アンタゴニスト、ＴＧＦ－β３アンタゴニスト、潜在型ＴＧＦ β複合体モジュレーター）、ＴＧＦ－β受容体アンタゴニスト、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（transforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子アルファ（Tumor necrosis factor alpha、ＴＮＦα）リガンド阻害剤、腫瘍進行遺伝子座２（Tumor Progression Locus 2、Ｔｐｌ２）キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、ＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーター、及びゾヌリン阻害剤から選択される。
１つ以上の追加の治療剤の非限定的な例には、以下が含まれる。
エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤；
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト；
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト；
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト；
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤；
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤；
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト；
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤；
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤；
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤；
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質；
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（ＣＮＲ１）阻害剤；
エムリカサンなどの、カスパーゼ阻害剤；
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤；
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤；
セニクリビロック（cenicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト；
ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト；
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤；
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト；
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト；
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤；
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤；
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター；
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤；
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤；
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤；
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（fibroblast growth factor 21、ＦＧＦ－２１）リガンド；
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（glucagon like peptide 1、ＧＬＰ－１）アゴニスト；
イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））などの魚油組成物；
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤；
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（glucagon-like peptide 1 receptor、ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト；
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（heat shock protein 47、ＨＳＰ４７）阻害剤；
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２アルファ阻害剤；
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト；
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤；
ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤；
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト；
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト；
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト；
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤；
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト；
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤；
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤；
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター；
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト；
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤；
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター；
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤；
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト；
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤；
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター；
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤；
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤；
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤；
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤；
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト；
ニタゾキシニド（Nitazoxinide）；
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤；
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター；
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤；
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤；
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤；
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体βモジュレーター；
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤；
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤；
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストを含む）；クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート（pemafibrate）、ロニフィブラート、シムフィブラート（simfibrate）、オメガ－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル（muraglitzar）、又はサログリタザルなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト；
エラフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト；
セラデルパルなどのＰＰＡＲデルタアゴニスト；
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター；
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤；
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２（sodium glucose transporter-2、ＳＧＬＴ２）阻害剤、
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤；
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤；
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor、ＴＨＲ）ベータアゴニスト；
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ－１２１；
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２３；
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター；
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤；並びに
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤が挙げられる。
１つ以上の追加の治療剤の追加の非限定的な例には、以下が含まれる。
ベンゼパリル、イミダプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＦＭ－１０１などのアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、
ＲＢＴ－２などのアドロピン刺激剤、
ＳＹＮＴ－００２などのアルブミンモジュレーター、
ＭＴ－３９９５などのアデノシン／ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＯＲＢＣＥＬ－Ｍなどの同種骨髄由来間葉系間質細胞療法、
Ｅｌｉｘｃｙｔｅ（商標）などの同種拡張脂肪由来幹細胞療法、
Ｏ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤／前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、
ＤＺＣＹ－０１、ＭＫ－８７２２、ＰＸＬ－７７０などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ＤＭＸ－２００などのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＭＯＲ－１０７、イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アンタゴニスト、
ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
ＡＬＮ－ＡＧＴなどのアンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、
ＢＩＶＶ－００９（スチムリマブ）などの抗Ｃ１抗体、
抗ＣＢ１抗体、例えば、ＧＦＢ－０２４；
ＢＩ－６５５０８８などの抗ＣＸ３ＣＲ１ナノボディ、
抗ＩＬ－６抗体、例えば、ＣＯＲ－００１；
ＣＳＬ－３４６などの抗ＶＥＧＦ－Ｂ抗体、
アパベタロンなどのＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤／ブロモドメイン含有タンパク質２／ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、
ＢＭＰ－７などの骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、
ＴＢＮ（キシアオトングキン（xiaotongqin））などのカルシウムチャネル阻害剤、
ＪＮＪ－２４６３などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、
ＣＲＢ－４００１などのＣＢ１逆アゴニスト、
フラシムスタット（ＢＡＹ－１１４２５２４）などのキマーゼ阻害剤、
ＧＬＹ－２３０などのシクロオキシゲナーゼ１阻害剤、
ＣＯＸ－２／可溶性エポキシドヒドロラーゼなどのシクロオキシゲナーゼ２／エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、
アルドステロンシンターゼ阻害剤などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、
ＢＬＤ－０４０９などのエクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、
アプロシテンタンなどのエンドセリンＥＴ－Ａ／エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、
ＳＣＯ－７９２などのエンテロペプチダーゼ阻害剤、
ＥＰＯ－０１８Ｂなどのエリスロポエチン受容体アンタゴニスト、
ＬＭＢ－７６３などのファルネソイドＸ受容体アゴニスト、
ピルフェニドンなどのＦＧＦ／ＰＤＧＦ／ベータ受容体アンタゴニスト／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
アテシドルセンナトリウムなどのＧＨＲ／ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、
ＰＢＩ－４０５０などのＧＰＲ４０アンタゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、
ガロンなどのＧタンパク質ベータサブユニット阻害剤、
ＰＢＩ－４４２５などのＧタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、
Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ ＡＱ（商標）などの成長ホルモンリガンド／成長ホルモン受容体アゴニスト、
ＬＡＴ－８８８１などの成長ホルモン受容体アゴニスト、
プラリシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＭＲＬ－００１、ランカシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＲＢＴ－１などのヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、
ＴＲＧＸ－１５４などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、
ＤＭ－１９９などのインスリン増感剤／カリクレイン１モジュレーター、
ＶＰＩ－２６９０Ｂなどのインテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、
ＭＥＤＩ－３５０６などのインターロイキン３３リガンド阻害剤、
ＳＦＸ－０１などのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター／核赤血球２関連因子２刺激剤、
ネドシランなどのＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、
ＡＺＤ－５７１８などの５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、
ＢＭＳ－００２、ＥＰＧＮ－６９６などのリゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、
ＴＰＸ－２００などのマトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター／フォスファトニン受容体アゴニスト、
セロンセルチブなどのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、
ＵＤ－０１４などの膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、
ＣＡＢ－１０１などのミッドカインリガンド阻害剤、
ＡＺＤ－９９７７、エサキセレノン、フィネレノン、ＫＢＰ－５０７４などのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＤｅｃｉＭａｂ（商標）などのミオシン２阻害剤、
セタナキシブなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、
ＡＰＸ－１１５などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、
ＡＶ－１０４などのＮＫ１受容体アンタゴニスト／オピオイド受容体カッパアゴニスト／オピオイド受容体ミューアンタゴニスト、
ＣＵ０１－１００１などの核赤血球２関連因子２刺激剤／ＴＧＦベータリガンド阻害剤、
メフニドン、バルドキソロンメチル（ＮＳＣ－７１３２００）などの核因子カッパＢ阻害剤、
ＡＲＴ－６４８、ＰＣＳ－４９９などのＰＤＥ ４阻害剤、
ＢＯＴ－１９１などのＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、
ＡＮＧ－３０７０などのＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、
ＰＢＩ－４５４７などのＰＲ８４アンタゴニスト／ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）／ＧＰＲ１２０（ＦＦＡＲ４）アゴニスト／及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（peroxisome proliferator-activated receptor、ＰＰＡＲ）の部分活性化剤、
ＰＦ－０６６７９１４２、ＰＦ－０６６８５２４９などのＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤／ＡＭＰＫ活性化剤、
ＹＳ－１４０２などのプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、
ＡＢ－００２などのタンパク質Ｃ活性化剤／糖タンパク質Ｉｂ（Glycoprotein Ib、ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、
ＢＬＲ－２００などのタンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、
ＭＳＩ－１４３６などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、
ＳＵＬ－１２１などの反応性酸素種モジュレーター阻害剤、
イマリキレン塩酸塩などのレニン阻害剤、
ＡＮＧ－４２０１、ＲＸＣ－００７などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、
カナグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、エンパグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、
ＳＥＲ－１５０などのトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト／トロンボキサン合成阻害剤、
ＺＥＤ－１２２７などの組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、
ＧＦＢ－８８７などのＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、
ＡＬＧＸ－２２２４などのＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、
グリコシド細菌アドヘシンアンタゴニストなどの細胞接着分子阻害剤、
ベリヌラド（ＲＤＥＡ３１７０）などの尿酸アニオン交換体１（urate anion exchanger 1、ＵＲＡＴ１）／ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、
ＬＢＴ－３６２７などのＶＩＰ１／ＶＩＰ２受容体アゴニスト、並びに
ＴＭＸ－０４９、ＴＭＸ－０４９ＤＮなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２（トロピフェクサー）、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢＩ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボン酸エステル、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、共生剤、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
ＡＳＫ１阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号、及び米国特許出願公開第２０１３／０１９７０３７号に説明されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成し、特定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）である。
ＡＣＣ阻害剤は、米国特許第９，４５３，０２６号及び米国特許第１０，１８３，９５１号に説明されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成し、特定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト）又は魚油、治療有効量のＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、及びサログリタザルから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト（例えば、ラニフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、セラデルパル）である。いくつかの実施形態では、魚油は、オメガ－３脂肪酸又はドコサヘキサエン酸である。いくつかの実施形態では、魚油は、イコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサール（cilofexor）、ＣＩＬＯ）である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、以下の構造を有する化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＴＧＦβアンタゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、若しくは（ＩＩｌ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の化合物である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ－特異的抗体である。ＴＧＦβ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１８／１２９３２９号及び米国特許第９，５１８，１１２号に説明されるものを使用して調製され、特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ潜在関連ペプチド（latency-associated peptide、ＬＡＰ）、例えば、ＴＧＦβ１－ＬＡＰに結合する。ＴＧＦβ１－ＬＡＰ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許第８，１９８，４１２号又は米国特許第１０，０１７，５６７号に説明されるものを使用して調製され、特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況依存的様式で（例えば、特定の組織又は臓器におけるＴＧＦβの提示から独立して）、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況依存的様式でＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞外マトリックス、例えば、肝臓の結合組織に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、胸腺、リンパ節、又は腫瘍微小環境（例えば、肝臓がんを有する患者）に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質（Latent TGFβ Binding Protein、ＬＴＢＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、米国特許第１０，０００，５７２号に説明されるように、糖タンパク質－Ａ反復優位型タンパク質（Glycoprotein-A Repetitions Predominant protein、ＧＡＲＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＡＲＧＸ－１１５である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する抗潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、肝臓内の結合組織の、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）中のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、又は骨髄由来サプレッサー細胞などのある特定の免疫抑制細胞型の表面上のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、任意の状況においてＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０２抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む抗体である。本明細書で提供される組成物及び方法に関連して有用であり得るＴＧＦβ受容体を含むＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１９／１１３１２３（Ａ１）号及び同第２０１９／１１３４６４（Ａ１）号に説明されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＡＣＥ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、アドロピン刺激剤、アルブミンモジュレーター、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、ＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤、アポリポタンパク質Ｌ１モジュレーター、骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、ブロモドメイン含有タンパク質２阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＢ１逆アゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、ＣＸ３ＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ１阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、エンドセリンＥＴ－Ａ受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、エンテロペプチダーゼ阻害剤、エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、エリスロポエチン受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ＧＨＲ遺伝子阻害剤、糖タンパク質Ｉｂ（ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｇタンパク質ベータサブユニット阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体１２０アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、成長ホルモンリガンド、成長ホルモン受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、ＩｇＧ受容体ＦｃＲｎ大サブユニットｐ５１モジュレーター、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、インターロイキン３３リガンド阻害剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター、ＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、マトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ミオシン２阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、核赤血球２関連因子２刺激剤、核因子カッパＢ阻害剤、オピオイド受容体カッパアゴニスト、オピオイド受容体 ミューアンタゴニストｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、フォスファトニン受容体アゴニスト、ＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤、前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、タンパク質Ｃ活性化剤、タンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、活性酸素種モジュレーター阻害剤、レニン阻害剤、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、溶質キャリアファミリー阻害剤、ＴＧＦベータリガンド阻害剤、ＴＧＦベータ受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、トリプトファナーゼ阻害剤、不特定細胞接着分子阻害剤、尿酸アニオン交換体１阻害剤、バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＶＩＰ１受容体アゴニスト、ＶＩＰ２受容体アゴニスト、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－αＶ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブから選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、Ａ－７１７、ＡＣＦ－ＴＥＩ、アラニル－グルタミン、ＡＬＬＮ－３４６、抗ＳＣＦ２４８抗体、抗ＴＡＧＥモノクローナル抗体、抗ＴＧＦベータ抗体、ＡＳＴ－１２０、ＢＡＹ－２３２７９４９、ＢＩ－６８５５０９、ＤＰ－００１、ＤＺ－４００１、ＧＤＴ－０１、ＬＮＰ－１８９２、ＭＥＤＩ－８３６７、マイクロＲＮＡ標的アンチセンスオリゴヌクレオチド療法、ＭＫ－２０６０、ＭＰＣ－３００－ＩＶ、ＮＡＶ－００３、新腎臓増強（商標）（Neo-Kidney Augment、ＮＫＡ）、ＮＰ－１３５、ＮＰ－１６０、ＮＰ－２５１、ＮＲＦ－８０３、ＰＢＩ－４６１０、ＰＨＮ－０３３、Ｒ－ＨＳＣ－０１０、サルビアノール酸、ＳＧＦ－３、ＳＰＤ－０１、Ｓｕｇａｈｅａｌ異型、ＳＺ－００５、ＴＣＦ－１２、ＵＭＣ１１９－０６、ＶＡＲ－４００、ベベリマー、ＶＳ－１０５、及びＸＲｘ－２２１から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を実証するために含まれる。当業者には、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための具体的な様式を構成するとみなすことができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的であり、網羅的ではないことを理解するべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似の又は同様の結果を得る具体的な実施形態では、多くの変更を行うことができる。
本明細書に開示される化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の具体的な実施例により更に例示される。更に、本明細書に説明される手順を通常の当業者と併せて利用することにより、本明細書に特許請求される本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。実施例は、本開示の化合物の調製の詳細を更に例解する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。本開示に説明する実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、それぞれの置換基の同一性を提供する。いくつかの場合には、最終的な生成物の同一性は、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を検査プロセスにより明らかにすることができる。化合物は、上記のものなどの、その医薬的に許容可能な塩の形態で単離され得る。本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製の例解を以下に示す。別段示されない限り、変数は、上記と同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例解することを意図している。以下に説明されるような合成で用いられる好適な出発材料、ビルディングブロック、及び試薬は、例えば、ＡｂｏｖＣｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、若しくはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているか、又は、文献、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ若しくはＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００３；Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．「Ｆｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２０００に説明された手順によりルーチン的に調製することができる。
一般スキーム
スキームＡは、アリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメート（Ｖ）の一般的合成を提供する。本明細書に開示されるスキームにおいて、「Ａ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンであり得る。「Ｂ」は、ハロゲン又はボロン酸エステルであり得る。「Ｗ」は、水素、又はアルキル基（例えば、メチル、エチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）であり得る。
工程１は、クロスカップリング反応を介したアリール又はヘテロアリールピラゾールカルボン酸若しくはエステル（ＩＩＩ）の一般的合成を説明する。ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）を、最初に宮浦ホウ素化を介してボロン酸ピナコールなどの対応するボロン酸エステルに変換し、その後、ブロモピラゾールカルボン酸若しくはエステル（ＩＩ）を用いて鈴木反応条件に供して、所望のアリール又はヘテロアリールピラゾールカルボン酸若しくはエステル（ＩＩＩ）を得ることができる。代替的に、ブロモピラゾールカルボン酸又はエステル（ＩＩ）は、まず、宮浦ホウ素化を介してボロン酸エステルに変換され得、次いで、鈴木クロスカップリングを介して、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）と反応されて、所望のアリール又はヘテロアリールピラゾールカルボン酸若しくはエステル（ＩＩＩ）を提供することができる。代替的に、ブロモピラゾールカルボン酸又はエステル（ＩＩ）は、最初に、リチウム－ハロゲン交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して、有機亜鉛種に変換することができる。次に、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）との根岸クロスカップリングにより、所望のアリール又はヘテロアリールピラゾールカルボン酸若しくはエステル（ＩＩＩ）が得られる。
工程２は、ピラゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールカルボキシアミド（Ｖ）の一般的合成を説明する。アリール又はヘテロアリールピラゾールカルボン酸（ＩＩＩ）は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理したときに、又は代替的に１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランで処理したときにクルチウス転位を受ける。その後、中間体イソシアネートをアルコール（ＩＶ）でトラップして、所望のアリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメート（Ｖ）を得る。
Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルエステル又はｔｅｒｔ－ブチルカルバメートなどの保護された官能基としてある場合、工程３は、生成物Ｖをまず塩化水素（ＨＣｌ）などの酸で脱保護することによって更に官能化して、アリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメートアミン塩酸塩（ＶＩ）又はアリール若しくはヘテロアリールピラゾールカルボン酸（ＶＩＩ）を得る方法を説明する。
工程４は、ピラゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールアミド（ＶＩ）の一般的合成を説明する。ピラゾールカルバメートアミン（ＶＩ）を、酸塩化物で処理するか、又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の使用などの標準のペプチドカップリング条件を用いてカルボン酸で処理して、対応するアミド（ＶＩＩＩ）を得ることができる。代替的に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の使用などの標準のペプチドカップリング条件を用いて、ピラゾールカルバメート酸（ＶＩＩ）をアミンで処理して、対応するアミド（ＩＸ）を得ることができる。
スキームＢは、アリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメート（Ｖ）の代替的な一般的合成を提供する。工程１は、ピラゾールカルバメート（Ｘ）の一般的合成を説明する。ピラゾールカルボン酸（ＩＶ）は、ジフェニルホスホリルアジド（diphenylphosphoryl azide、ＤＰＰＡ）で、又は代替的に１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランで処理されたときに、クルチウス転移を受ける。次いで、中間体イソシアネートは、アルコール（ＩＶ）でトラップされて、所望のピラゾールカルバメート（Ｘ）を提供する。
工程２は、クロスカップリング反応を介したアリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメート（Ｖ）の一般的合成を説明する。ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）を、最初に宮浦ホウ素化を介してボロン酸ピナコールなどの対応するボロン酸エステルに変換し、その後、ブロモピラゾールカルバメート（Ｘ）を用いた鈴木反応条件に供して、所望のアリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメート（Ｖ）を得ることができる。代替的に、ブロモピラゾールカルバメート（Ｘ）は、まず、宮浦ホウ素化を介してボロン酸エステルに変換され得、次いで、鈴木クロスカップリングを介して、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）と反応されて、所望のアリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメート（Ｖ）を提供することができる。代替的に、ブロモピラゾールカルバメート（Ｘ）を、最初にリチウムとハロゲンの交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して機亜鉛種に変換することができる。次に、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）との根岸クロスカップリングにより、所望のアリール又はヘテロアリールピラゾールカルバメート（Ｖ）が得られる。
Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルエステル又はｔｅｒｔ－ブチルカルバメートなどの保護された官能基である場合、生成物Ｖを、スキームＡ、工程３～４に説明されるように更に官能化することができる。
実施例１：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）の調製
工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
トルエン（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物を、ジフェニルホスホリルアジド（２７ｍｍｏｌ）及びＲ－１－（２－クロロフェニル）エタノール（２７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を９０℃で一晩加熱した後、それを自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．４ｍｍｏｌ）中の［（１Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル］Ｎ－（４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）カルバメート（０．５０ｍｍｏｌ）、［４－（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸（０．５３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１２５℃で７５分間加熱した。混合物を水とクエン酸水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：ベンジル（１－メチル－４－（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物２）の調製
実施例１、工程２に従って、［（１Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル］Ｎ－（４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）カルバメートの代わりにベンジル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを使用して、表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．０７（ｍ，９Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピリミジン－５－イルメタンスルホネート（化合物３）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
トルエン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（２０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃ブロックで加熱し、その間、ジメチルホルムアミドジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール（１００ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。混合物をその温度で４時間加熱し、冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で各々１回洗浄した。有機層物無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－５，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３５ｍｍｏｌ）、カリウムアセテート（１１０ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ジクロロメタンとの１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）錯体（１．８ｍｍｏｌ）を導入し、アルゴンを追加の１０分間バブリングした後、混合物を１００℃に１６時間加熱した。冷却後、混合物を水とジクロロメタン（各約１２０ｍＬ）との間で分配した。水層を２回ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
アセトニトリル（８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（４．１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－ヨード－４－メチル－ピリミジン（４．９ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ ４５０反応器中、１００℃で１時間照射した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（２．６ｍｍｏｌ）、及びカリウムアセテート（５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を８０℃で６時間加熱した後、冷却させた。追加量の以下の試薬を添加した：４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０９ｍｍｏｌ）。更に１３時間加熱した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素溶液（３０％水溶液、２．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。次いで、層を分離し、水相を２回酢酸エチルで抽出した。水相を１０％塩酸水溶液でｐＨ４～５に酸性化し、酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（５．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．２ｍｍｏｌ）で順次処理した。
混合物をイソプロパノール（約３ｍＬ）でクエンチし、一晩撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７：１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ、３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程８：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピリミジン－５－イルメタンスルホネート
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、アジドトリメチルシラン（０．３７ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中ｗ／ｗ ５０％、０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。５分後、（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノール（０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０２（シングレットによって部分的に不明瞭，ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ヒドロキシ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物４）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート

実施例３、工程３に説明される条件に従って、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７．８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－オール（８．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
実施例３、工程６に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例３、工程７に従って、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピリミジン－５－イルメタンスルホネート
実施例３、工程８に従って、１－メチル－４－（４－メチル－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．５１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。しかしながら、反応混合物を逆相ＨＰＬＣに供する代わりに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水塩化ナトリウムで乾燥させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ヒドロキシ－４－メチルピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メチルピリミジン－５－イルメタンスルホネート（推定０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸（１ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｂｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例５：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルエタンスルホネート（化合物５）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
実施例３、工程３に説明される条件に従って、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４．９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン－５－オール（５．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（エチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
実施例３、工程６に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（０．８７ｍｍｏｌ）及び塩化エタンスルホニル（１．７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：４－（５－（（エチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例３、工程７に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（エチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に対する塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ、１３ｍｍｏｌ）の反応によって、表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルエタンスルホネート
実施例３、工程８に従って、４－（５－（（エチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．９０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６４（シングレットによって部分的に不明瞭，ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルメタンスルホネート（化合物６）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
実施例３、工程６に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例３、工程７に従って、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（０．８７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルメタンスルホネート
実施例３、工程８に従って、１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．８７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．７７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ）。
実施例７：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルシクロプロパンスルホネート（化合物７）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（シクロプロピルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
実施例３、工程６に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンスルホニル（２．３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：４－（５－（（シクロプロピルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例３、工程７に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（シクロプロピルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルシクロプロパンスルホネート
実施例３、工程８に従って、４－（５－（（シクロプロピルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．５０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルメタンスルホネート（化合物８）の調製
実施例３、工程８に従って、１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例９：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルメタンスルホネート（化合物９）の調製
実施例３、工程８に従って、１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノール（０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５２．９８［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６９（ｓ，２Ｈ），８．４２－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｑ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１０）の調製
（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－３－イルメタンスルホネート（推定０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（３：１、４ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．２１ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸（０．５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｂｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－３－イルメタンスルホネート（化合物１１）の調製
実施例３、工程８に従って、４－（３－フルオロ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－３－イルメタンスルホネート（化合物１２）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
実施例３、工程３に説明される条件に従って、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７．８ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－オール（８．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
実施例３、工程６に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：４－（３－フルオロ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例３、工程７に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－３－イルメタンスルホネート
実施例３、工程８に従って、４－（３－フルオロ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１３）の調製
工程１：メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
水（５ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）カルバメート（３．５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（０．６９ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、及び炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を入れたバイアルを、マイクロ波反応器（高吸収器設定）中、１８０℃で２０分間照射した。水溶液を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濁った赤色の半固体を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標））によって精製して、表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、１５ｍＬ）中のメチル４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－メチル－２－ピリジル］－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．５ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（４－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、撹拌子を入れた２００ｍＬの回収フラスコ中のトルエン（３２ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（３．５ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（０．７３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール（３．４ｍｍｏｌ）を添加した。容器を１２０℃のビーズ浴中で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート二塩化水素化物
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（３－フルオロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４５℃で４時間加熱して、白色懸濁液を得た。標記化合物を真空濾過により単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３７０．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（０．９５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（４ｍＬ）中に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加してほぼ均一化した。反応物を塩化メタンスルホニル（０．６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩放置した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に取り、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物をガンで短時間加温還流し、次いで冷却させた。混合物のアリコートをＬＣ／ＭＳ分析のためにＡｃＯＨ中に取った。混合物を濃縮ＨＣｌの添加により酸性化した。３回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で各々１回連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、逆相ＨＰＬＣに供して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｂｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例１４：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４）の調製
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート二塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）の均一混合物をクロロギ酸メチル（０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩放置した。２回目のクロロギ酸メチル（０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、９０分後、混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供して、表題化合物を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５）の調製
工程１：メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
フラスコに、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４３．１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’－テトラメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボリナン）（１０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）、及び酢酸カリウム（２１６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌させた。得られた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、フリット漏斗を通して濾過した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。固体残留物を、ヘキサン対アセトンの１００：０～３０：７０勾配を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製して、メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程２：メチル１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
マイクロ波バイアル中に、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．４９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（１．７９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（７．４５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．５ｍＬ）、及び水（３．２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで分配した。水層（aquesous layer）をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
メチル１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．９７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５．９２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、及び水（２．０ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で１５分間超音波処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸イソプロピルとの間で分配した。水層を酢酸イソプロピル（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、１２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を９０℃のオーブンで一晩乾燥させて、１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を得た。１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．２０ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．３２ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．３３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（３－－５－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６）の調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－アミン（２３．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１０ｍｏｌ％）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。固体残留物を最小量のＤＣＭ中に溶解した後、ＤＣＭ対ＥｔＯＡｃの１００：０～５０：５０の勾配を使用して自動カラムにロードして、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメートを得た。
工程２：メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
マイクロ波バイアル中に、メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート（０．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（４．９１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．９ｍＬ）、及び水（２．４ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで分配した。水層（aquesous layer）をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．４３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で１５分間超音波処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸イソプロピルとの間で分配した。水層を酢酸イソプロピル（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、１２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を９０℃のオーブンで一晩乾燥させて、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を得た。
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．２７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３２ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機物を濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程４：Ｂｏｃ－脱保護及びＥＤＣカップリング
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（０．５４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．３５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート、塩酸塩を得た。これを更に精製することなく次の反応で使用した。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．２１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートの撹拌懸濁液に、並びに塩酸塩（０．１１ｍｍｏｌ）及び３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）がピリジン（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した溶液に、添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（３－フルオロ－５－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ），８．０８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．４３（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１７）の調製
実施例１６、工程４に従って、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の代わりに１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８）の調製
実施例１６、工程４に従って、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の代わりに２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．５０－９．２２（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝５４．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物１９）の調製
工程１：メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
マイクロ波バイアル中に、メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（６．６１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６．６ｍＬ）、及び水（３．３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ））ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２．４）、水酸化リチウム一水和物（７．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）、及び水（４．０ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で１５分間超音波処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸イソプロピルとの間で分配した。水層を酢酸イソプロピル（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、１２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ＝２に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を９０℃のオーブンで一晩乾燥させて、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を得た。
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．７８ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．９４ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（＃ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．５６ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノール（１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機物を濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（２．４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート、塩酸塩を得た。これを更に精製することなく次の反応で使用した。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．０７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートの撹拌懸濁液に、並びに塩酸塩（０．５４ｍｍｏｌ）及び１－シアノシクロプロパンカルボン酸（０．６４ｍｍｏｌ）がピリジン（３．５ｍＬ）及びＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解した溶液に、添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物２０）の調製
工程１：メチル１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
マイクロ波バイアル中に、メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－クロロピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（１．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（７．９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．９ｍＬ）、及び水（３．４ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
メチル１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．３４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４．０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、及び水（２．０ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で１５分間超音波処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸イソプロピルとの間で分配した。水層を酢酸イソプロピル（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、１２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を９０℃のオーブンで一晩乾燥させて、１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を得た。１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．５８ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．６９ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％）（０．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．１５ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノール（１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物２１）の調製
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート
２－クロロピリミジン－５－アミン（１２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約５分間超音波処理し、次いで、室温で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、次いで、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムでし、濾過し、濃縮して残留物を得て、次いで、これを自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメートを得た。
工程２：メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
マイクロ波バイアル中に、メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（１．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（７．６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．６ｍＬ）、及び水（３．８ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．６３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、及び水（２．０ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で１５分間超音波処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸イソプロピルとの間で分配した。水層を酢酸イソプロピルで２回洗浄した後、１２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ＝２に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を９０℃のオーブンで一晩乾燥させて、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を得た。
工程４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３２ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３９ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機物を濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（中間体１Ａ）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（０．４８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．２２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１Ａ）を得て、これを更に精製することなく次の反応で使用した。
工程６：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．２２ｍｍｏｌ）及び１－シアノシクロプロパンカルボン酸（０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８７（ｓ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９－７．８５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物２２）の調製
工程１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．２４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートの撹拌懸濁液に、並びに塩酸塩（中間体１Ａ）（０．１２ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．１４ｍｍｏｌ）がピリジン（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した溶液に、添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．４３（ｓ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３：化合物２３～４３の調製
化合物２３～４３を、一般的に、実施例２２に従って、中間体１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、又は１Ｄを使用して、スキーム１、工程４Ａに従って合成した。
中間体１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄを以下のように合成した。
中間体１Ｂを、実施例２１、工程４～５に従って、工程４において（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを使用して調製した。
中間体１Ｃを、実施例２１、工程４～５に従って、工程４において（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを使用して調製した。
中間体１Ｄを、実施例２１、工程４～５に従って、工程４において（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを使用して調製した。
化合物２３～４３（表１）を、スキーム１、工程４Ａに従って、中間体を実施例２２に従って表２に列挙される試薬と反応させることによって同様に調製した。
実施例２４：１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の合成
工程１：４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
１００ｍＬのＲＢＦ中で、４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４９ｍＬ）中に取り、窒素雰囲気下で撹拌しながらドライアイス／アセトン浴中で冷却した。撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、４．１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、６．１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、塩化亜鉛（ＩＩ）溶液（２－ＭｅＴＨＦ中１．９Ｍ、８．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、冷却浴を取り除き、水浴に置き換え、混合物を１時間撹拌した後、５－ブロム－２－ヨード－ピリミジン（４．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）錯体（０．４９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを備え付け、窒素雰囲気下７０℃のブロック中で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎの水酸化カリウム水溶液（約２５ｍＬ）の添加によってクエンチして、沈殿物を有する二相混合物を得た。ポリプロピレンフリット漏斗を通して濾過し、水及び酢酸イソプロピルで洗浄した。追加の固体が濾液から沈殿し、それを通して濾過することによって回収した。合わせた沈殿物を乾燥させて、表題化合物を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中の４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃ブロック上で加熱し、その間、ＤＭＦジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール（７．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、混合物を冷却させ、トルエンで希釈し、分液漏斗中に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で各々１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（２．６ｍｍｏｌ）、及びカリウムアセテート（５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。反応容器を７８℃の加熱ブロックに移し、２日間撹拌した。反応混合物を、次の工程で直接使用した。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）で希釈した粗ボリル化混合物（推定１．７ｍｍｏｌの［２－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－メチル－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸）に、過酸化水素溶液（３０％水溶液、１．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、追加の１ｍＬ容量（追加の合計４ｍＬ）のＨ２Ｏ２溶液を１５分かけて添加した。混合物を一晩室温で撹拌させておいた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。二相混合物をポリプロピレンフリット漏斗を通して濾過した。層を分離し、水相を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を提供した。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシレート（推定１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（８．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３．４ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／トルエン中に取り、カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を提供した。
工程６：１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（５－メチルスルホニルオキシピリミジン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ、３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌させた。懸濁液を減圧下で濃縮し、６０℃の真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物を提供した。
実施例２５：化合物４４及び化合物４５の調製
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物４４）の調製
工程１：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルメタンスルホネート
１－メチル－４－（５－（（メチルスルホニル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．３０ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３６ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノール（１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機物を濃縮して、（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルメタンスルホネートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－イルメタンスルホネート（０．３０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、及び水（０．５０ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で１５分間超音波処理した。反応混合物を１２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ＝２に酸性化し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．３４（ｓ，３Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物４５）の調製
化合物４４の合成のための手順に従って、工程１において（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．３３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６：（（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物４６）の調製
工程１：４－ブロモ－１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）メタノール（２２．０ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（４４．０ｍｍｏｌ）、及びピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、表題中間体を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．９７ｍｍｏｌ）を、２０分間窒素で脱気した、ジオキサン（５３ｍＬ）中の、カリウムアセテート（７８ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１９ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。触媒を添加した後、混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水とジクロロメタン（各約１００ｍＬ）との間で分配した。水層を２回ジクロロメタン（各回約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、表題中間体を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：エチル２－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート
実施例３、工程３に説明される手順に従って、１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．７ｍｍｏｌ）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（４．７ｍｍｏｌ）から表題中間体を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：エチル２－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル２－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３．７５ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮して、表題中間体を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル２－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１５ｍｍｏｌ）及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ、３．７５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を６８℃で３０分間加熱し、その後、追加量の（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６．２ｍｍｏｌ）及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。更に３０分間加熱した後、追加量の（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６．２ｍｍｏｌ）及び（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ、１．３ｍｍｏｌ）を再び添加した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水性エタノールで粉砕し、固体を吸引濾過によって回収し、エタノール／水（１：１）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程６：エチル（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、アジドトリメチルシラン（１．６ｍｍｏｌ）及び１－プロパンホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中ｗ／ｗ ５０％、１．６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。撹拌混合物にトリエチルアミン（２．７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後に（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製して、表題中間体を提供した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７：（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
エチル（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、１８ｍＬ）中に取った。水酸化リチウム一水和物（３．０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら５０℃で１５分間加温した。混合物を冷却させ、次いで、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化して、固体を得、これを吸引濾過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題中間体を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程８：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．１９ｍｍｏｌ）及び３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０１ｍｍｏｌ）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．１６－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７：（（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物４７）の調製
実施例２６に従って、工程８において３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリルの代わりに３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（ピリジン－４－イルカルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物４８）の調製
工程１：４－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
マイクロ波バイアル中で、メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム、（７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に懸濁させた。反応物をマイクロ波反応器中、１００℃、１時間で加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ニコチネートを得て、これをＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に懸濁させた。ＬｉＯＨ（５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物を１ＭのＮａＯＨとともに分液漏斗に移し、酢酸イソプロピルで洗浄した。ｐＨが５になるまで水層を濃縮ＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過し、一晩乾燥させて、表題化合物を提供した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ニコチネート
４－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．２９ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ニコチネートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ニコチン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ニコチネート（０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ、１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌させた。懸濁液を減圧下で濃縮し、６０℃の真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物を提供した。
工程４：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（ピリジン－４－イルカルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．３０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ニコチン酸（０．１８ｍｍｏｌ）及びピリジン－４－アミン（０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２９：（（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物４９）の調製
実施例２８に従って、工程２において（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オールを使用し、工程３においてピリジン－４－アミンの代わりに３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０：（（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物５０）の調製
実施例２８に従って、工程２において（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを使用し、工程３においてピリジン－４－アミンの代わりに３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物５１）の調製
工程１：（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．１９ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃に２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エタノール（０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機物を濃縮して、（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（０．２９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．７１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して、（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート、塩酸塩を得た。これを更に精製することなく次の反応で使用した。メタンスルホン酸無水物（０．１４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートの撹拌溶液に、並びに塩酸塩（０．１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３４ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応物を室温に加温させ、１時間撹拌させ続け、その後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物５２）の調製
実施例３１に従って、工程１において（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物５３）の調製
工程１：１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール
２－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（１８ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下添加し、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８ｍＬ）を滴下添加した。添加の終わりに、冷却浴を取り外した。３０分後、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。追加量のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８ｍＬ）をゆっくり添加した。添加の終わりに、浴を取り除き、混合物を室温に加温させた。２０分間撹拌した後、水（１５ｍＬ）を添加し、二相混合物を室温で一晩撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題中間体を得て、これを更に精製することなく次の反応で使用した。
工程２：２－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン
ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（１．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（推定１７．５ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５８℃の加熱ブロック上で加温し、一晩撹拌させた。均一混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、ヘキサン及び酢酸エチルを使用して０：１００～５０：５０で溶離を行い、表題中間体（intimidate）を得た。
工程３：メチル１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
マイクロ波バイアル中に、メチル４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．２４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン（１．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（５．１７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５．１０ｍＬ）、及び水（２．５５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
メチル１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．３７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で１５分間超音波処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸イソプロピルとの間で分配した。水層を酢酸イソプロピル（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、１２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ＝２に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、固体を９０℃のオーブンで一晩乾燥させて、１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を得た。１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．２１ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＴＨＦ中５０％）（０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５～３０分後に均一な溶液が生じた。反応物を７０℃まで２０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノール（０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。合わせた有機物を濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
バイアルに、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（０．３５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（２０ｍｏｌ％）、及びＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃に３日間加熱し、その後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．７７（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物５４）の調製
工程１：４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例２８に従って、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレートの代わりに２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリミジンを使用して、表題化合物を調製した。
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
実施例２８に従って、工程２において（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１１．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．８１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（化合物５５）の調製
工程１：４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
実施例２８に従って、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレートの代わりに２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジンを使用して、表題化合物を調製した。
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
実施例２８に従って、工程２において（１Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）エタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．５６（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６：カルシウムアッセイ
インビトロＬＰＡＲ１活性を、細胞内カルシウム動員アッセイにおいて測定した。
ＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ２細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９３－０６４４Ｃ２）発現ヒトＬＰＡＲ１（ＮＭ＿００１４０１．３）を、３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ番号７８１０９１）中の１０％ウシ胎児血清、１×ＰｅｎＳｔｒｅｐＧｌｕｔａｍｉｎｅ、３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン、及び８００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含む総体積２５μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験前に、ハンクス平衡塩溶液（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２１－０２３－ＣＶ）中の２５μＬのカルシウム負荷色素成分Ａ（ＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイキット分子デバイス番号Ｒ８１９０）及び２．５ｍＭのプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ｐ３６４００、新鮮調製）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２５－０６０－ＣＩ）、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ番号Ａ７９０６－５００Ｇ）を、３７℃で６０分間細胞に添加した。
ＬＰＡ １８：２（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓカタログ番号８５７１３８、０．５ｎＭ～１０μＭ）のアゴニスト用量曲線を記録して、その後のアンタゴニストアッセイのためにＬＰＡ １８：２のＥＣ８０を判定した。アゴニスト用量曲線について、細胞を、色素負荷の２時間後にインキュベーターから除去し、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）に移した。カルシウム動員を５分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin、ＢＳＡ）中の１０μＬの６×ＬＰＡを、アッセイ中の５秒間細胞に添加した。
試験化合物のＬＰＡＲ１アンタゴニスト活性を判定するために、細胞を、０．５ｎＭ～１０μＭの用量範囲で試験化合物とプレインキュベートし、その後、ＥＣ８０濃度（１００ｎＭ）でＬＰＡとプレインキュベートした。色素負荷後、細胞をインキュベーターから除去し、０．３μＬの２００×アンタゴニストを添加した。細胞を、３７℃で６０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性を、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａで測定した。カルシウム動員を３．５分間モニタリングし、ＨＢＳＳ中の１０μＬの６×ＥＣ８０ ＬＰＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び０．１％のＢＳＡを、アッセイ中で５秒間細胞に添加した。信号振幅（最大マイナス最小）値を、用量応答ツール（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用してアンタゴニスト濃度のｌｏｇ１０に対してプロットして、ＥＣ５０を判定した。
例示された化合物のアンタゴニスト可能性を評価するために、ＥＣ５０値を、ＬＰＡＲ１カルシウム動員アッセイにおいて、化合物１～５５について判定した。結果を表２（ＬＰＡＲ１ ＥＣ５０）に示す。化合物番号は、実施例１～３５の化合物番号に対応する。Ｎ／Ａとは、該当せずという意味である。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
したがって、本開示は、好ましい実施形態により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本明細書に具体化される開示の任意の特徴、修正、改善、及び変形は、当業者には再利用され得、このような修正、改善、及び変形は、本開示の範囲内にあるとみなされることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。
本開示は、本明細書において広範かつ包括的に説明されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種及び亜属群のそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に明記されているかどうかに関わらず、属から任意の対象を除去する条件付き又は否定的制限付きでの本開示の一般的な説明を含む。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で説明されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で説明されていることを認識するであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は、例解を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は、例解を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ １ が、－Ｒ １Ａ１ 、－Ｏ－Ｒ １Ａ１ 、－ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ １Ａ１ 、－Ｎ（Ｒ １Ａ２ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ａ１ 、－Ｎ（Ｒ １Ａ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ１ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ａ１ ）（Ｒ １Ａ２ ）であり、
Ｒ １Ａ１ が、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｂ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｂ が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｃ２ 、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ２ ）（Ｒ １Ｃ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、及び－ＮＲ １Ｃ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｃ２ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ｂ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｄ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｄ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｅ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｅ１ ）（Ｒ １Ｅ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｅ１ 及びＲ １Ｅ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ アルキル、並びに各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ １Ａ１ が、－Ｏ－Ｒ １Ｆ１ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｆ１ 及びＲ １Ｆ２ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、各Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～６ シクロアルキルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｇ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｇ が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ １Ｈ１ 、－Ｎ（Ｒ １Ｈ１ ）（Ｒ １Ｈ２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｈ１ ）（Ｒ １Ｈ２ ）、－ＮＲ １Ｈ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｈ２ 、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｈ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｈ１ ）（Ｒ １Ｈ２ ）、及び－ＮＲ １Ｈ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｈ２ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｈ１ 及びＲ １Ｈ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ １Ｇ アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～３つのＲ １Ｉ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｉ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ １Ａ２ が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １Ａ２ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ １～６ アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ ２ が、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ２Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）から独立して選択され、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ ２Ａ１ 及びＲ ２Ａ２ が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ２ 及びＲ １Ａ１ が、介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～８員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、１～４つのＲ ２Ｂ で任意選択的に置換され、各Ｒ ２Ｂ が、重水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択され、各Ｃ １～６ アルキル及びＣ ３～１０ シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ ３ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３Ａ１ ）、及び－Ｎ（Ｒ ３Ａ１ ）（Ｒ ３Ａ２ ）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ ３Ａ１ 及びＲ ３Ａ２ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～１０ シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ ３ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｘ １ 及びＸ ２ が、ＣＨ、Ｃ（Ｒ ２ ）、及びＮから独立して選択され、
各Ｙ １ 及びＹ ２ が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３～９ ）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、並びに
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ １ 及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ ６～１０ アリールが、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ ２ が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２)
前記化合物が、式（Ｉａ）：
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３)
Ｒ １Ａ２ が、水素である、項目１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４)
Ｒ ３ が、－ＣＮ及び－Ｆから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５)
Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目６)
Ｘ １ が、ＣＨであり、Ｘ ２ が、ＣＨである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目７)
Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ が、Ｎである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目８)
Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ が、ＣＨである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目９)
Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ が、Ｃ（Ｒ ２ ）である、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１０)
Ｙ ２ が、水素である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１１)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩａ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１２)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１３)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｃ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１４)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｄ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１５)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｅ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１６)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｆ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１７)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｇ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１８)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｈ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目１９)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｉ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２０)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｊ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２１)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｋ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２２)
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｌ）：
のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２３)
Ｒ １Ａ１ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｂ で各々任意選択的に置換される、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、又はＣ ２～６ アルキニルであり、各Ｒ １Ｂ が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｃ２ 、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ２ ）（Ｒ １Ｃ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、及び－ＮＲ １Ｃ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｃ２ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ｂ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｄ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｄ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｅ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｅ１ ）（Ｒ １Ｅ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｅ１ 及びＲ １Ｅ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ アルキル、並びに各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２４)
Ｒ １Ａ１ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｂ で任意選択的に置換される、Ｃ １～６ アルキルであり、各Ｒ １Ｂ が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される、項目１～２１、及び２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２５)
Ｒ １Ａ１ が、－ＣＨ ３ 、
である、項目１～２１及び２３～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２６)
Ｒ １Ａ１ が、－Ｏ－Ｒ １Ｆ１ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｆ１ 及びＲ １Ｆ２ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、各Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～６ シクロアルキルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｇ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｇ が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ １Ｈ１ 、－Ｎ（Ｒ １Ｈ１ ）（Ｒ １Ｈ２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｈ１ ）（Ｒ １Ｈ２ ）、－ＮＲ １Ｈ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｈ２ 、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｈ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｈ１ ）（Ｒ １Ｈ２ ）、及び－ＮＲ １Ｈ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｈ２ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｈ１ 及びＲ １Ｈ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ １Ｇ アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～３つのＲ １Ｉ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｉ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである、項目１～３、１１～１２、及び１７～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２７)
Ｒ １Ａ１ が、－Ｏ－Ｒ １Ｆ１ であり、Ｒ １Ｆ１ が、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルである、項目１～３、１１～１２、１７～１９、及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２８)
Ｒ １Ａ１ が、
である、項目１～３、１１～１２、１７～１９、及び２６～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目２９)
Ｒ １Ａ１ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｂ で任意選択的に置換されるＣ ３～１０ シクロアルキルであり、各Ｒ １Ｂ が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｃ２ 、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ２ ）（Ｒ １Ｃ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、及び－ＮＲ １Ｃ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｃ２ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ｂ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｄ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｄ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｅ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｅ１ ）（Ｒ １Ｅ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｅ１ 及びＲ １Ｅ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ アルキル、並びに各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～３及び１３～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３０)
Ｒ １Ａ１ が、－Ｆ、－ＣＮ、
－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、及びピリジルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｂ で各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルである、項目１～３、１３～２１、及び２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３１)
Ｒ １Ａ１ が、
である、項目１～３、１３～２１、及び２９～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３２)
前記Ｒ １Ａ１ Ｃ ３～１０ シクロアルキルが、Ｃ ５～１０ 二環式シクロアルキルである、項目１～３、１３～２１、及び２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３３)
前記Ｃ ５～１０ 二環式シクロアルキルが、Ｃ ５～８ 架橋二環式シクロアルキルである、項目３２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３４)
前記Ｃ ５～８ 架橋二環式シクロアルキルが、－Ｆ、
－ＣＮ、－ＣＨＦ ２ 、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換された、ビシクロペンタニルである、項目３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３５)
Ｒ １Ａ１ が、
である、項目３２～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３６)
Ｒ １Ａ１ が、同じ若しくは異なり得る、１～４つのＲ １Ｂ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ １Ｂ が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｃ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｃ２ 、－ＮＲ １Ｃ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ２ ）（Ｒ １Ｃ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｃ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｃ１ ）（Ｒ １Ｃ２ ）、及び－ＮＲ １Ｃ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｃ２ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ が独立して、水素、
Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ｂ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｄ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｄ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｅ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｅ１ ）（Ｒ １Ｅ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｅ１ 及びＲ １Ｅ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ アルキル、並びに各Ｒ １Ｃ１ 、Ｒ １Ｃ２ 、及びＲ １Ｃ３ シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～３、及び１３～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３７)
Ｒ １Ａ１ が、
－Ｃｌ、－ＣＨＦ ２ 、及び－ＣＦ ３ から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換された、ピリジニル又はピリミジニルである、項目１～３、１３～２１、及び３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３８)
Ｒ １Ａ１ が、
である、項目１～３、１３～２１、及び３６～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目３９)
各Ｒ ２ が独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ２Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）から選択され、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、式中、各Ｒ ２Ａ１ 及びＲ ２Ａ２ が独立して、水素、又は
同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～４ アルキルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４０)
各Ｒ ２ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるハロゲン又はＣ １～６ アルキルから独立して選択される、項目１～６及び３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４１)
各Ｒ ２ が、－Ｆ及び－ＣＨ ３ から独立して選択される、項目１～６及び３９～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４２)
ｎが、０、１、又は２である、項目１～６及び３９～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４３)
ｎが、０である、項目４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４４)
ｎが、１である、項目４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４５)
ｎが、２である、項目４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４６)
Ｙ １ が、水素、重水素、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３～９ ）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキルである、項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４７)
Ｙ １ が、水素である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４８)
Ｙ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されたメチルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目４９)
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５０)
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ ６～１２ アリールであり、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５１)
Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、項目１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５２)
Ｚが、
である、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５３)
Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５４)
Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されたピリジルである、項目５３に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５５)
Ｚが、
である、項目５３又は５４に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５６)
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ であり、Ｚが、
である、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５７)
又はその医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物。
(項目５８)
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目５９)
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目６０)
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目６１)
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目６２)
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目６３)
前記化合物が、
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
(項目６４)
治療有効量の項目１～６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目６５)
追加の治療剤を更に含む、項目６４に記載の医薬組成物。
(項目６６)
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患若しくは状態を治療若しくは安定化するか、又はその重症度若しくは進行を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～６３のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は項目６４若しくは６５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目６７)
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、項目６６に記載の方法。
(項目６８)
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、間質性肺炎（ＩＬＤ）である、項目６６に記載の方法。
(項目６９)
前記間質性肺炎（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、項目６７に記載の方法。
(項目７０)
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、項目６６に記載の方法。
(項目７１)
前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、項目７０に記載の方法。
(項目７２)
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、項目６６又は６７に記載の方法。
(項目７３)
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、項目７２に記載の方法。
(項目７４)
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、項目７３に記載の方法。
(項目７５)
前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、項目７３に記載の方法。
(項目７６)
前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷又は急性呼吸窮迫である、項目７５に記載の方法。
(項目７７)
前記腎線維症が、糖尿病性腎臓疾患に関連する、項目７３に記載の方法。
(項目７８)
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、項目６６に記載の方法。
(項目７９)
前記肝臓疾患が、肝臓線維症である、項目７８に記載の方法。
(項目８０)
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目７８又は７９に記載の方法。
(項目８１)
前記肝疾患が脂肪症を含む、項目７８～８０のいずれか一項に記載の方法。
(項目８２)
前記肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目７８～８１のいずれか一項に記載の方法。
(項目８３)
前記肝疾患が肝硬変を含む、項目７８～８２のいずれか一項に記載の方法。
(項目８４)
前記肝硬変が、代償性肝硬変である、項目８３に記載の方法。
(項目８５)
前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、項目８３に記載の方法。
(項目８６)
前記肝疾患が肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、項目７８～８５のいずれか一項に記載の方法。
(項目８７)
前記肝疾患が原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目７８～８５のいずれか一項に記載の方法。
(項目８８)
前記肝疾患が門脈圧亢進症を含む、項目７８～８５のいずれか一項に記載の方法。
(項目８９)
前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目６６～８８のいずれか一項に記載の方法。
(項目９０)
前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、項目６５に記載の医薬組成物又は項目８６に記載の方法。
(項目９１)
前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目６５に記載の医薬組成物、又は項目８９若しくは９０に記載の方法。
(項目９２)
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９３)
前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９４)
前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサールである、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９５)
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９６)
前記魚油が、イコサペント酸エチルである、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９７)
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９８)
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目９９)
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目１００)
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサールを含む、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目１０１)
前記追加の治療剤が、フィルソコスタットと、リラグルチド又はセマグルチドと、を含む、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目１０２)
前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、項目９１又は９２に記載の医薬組成物又は方法。
(項目１０３)
前記追加の治療剤が、シロフェクサール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目９１に記載の医薬組成物又は方法。
(項目１０４)
前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、ｉｎｔｅｇｒｉｎ－α Ｖ －β ６ ／α Ｖ －β １ アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、項目６５に記載の医薬組成物、又は項目８９若しくは９０に記載の方法。
(項目１０５)
前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、項目６５に記載の医薬組成物、又は項目８９若しくは９０に記載の方法。
(項目１０６)
ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、項目１～６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。

Claims (106)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    又はその医薬的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、－Ｒ１Ａ１、－Ｏ－Ｒ１Ａ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａ１、－Ｎ（Ｒ１Ａ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ１、－Ｎ（Ｒ１Ａ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ１、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ１）（Ｒ１Ａ２）であり、
    Ｒ１Ａ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
    Ｒ１Ａ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）であり、式中、各Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｇで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｇが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｈ１、－Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－ＮＲ１Ｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｈ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、及び－ＮＲ１Ｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｈ１及びＲ１Ｈ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｇアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～３つのＲ１Ｉで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｉが独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
    Ｒ１Ａ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１Ａ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ２が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ１Ａ１が、介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～８員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、１～４つのＲ２Ｂで任意選択的に置換され、各Ｒ２Ｂが、重水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択され、各Ｃ１～６アルキル及びＣ３～１０シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換され、
    ｎが、０、１、又は２であり、
    Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ３が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
    各Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ、Ｃ（Ｒ２）、及びＮから独立して選択され、
    各Ｙ１及びＹ２が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、並びに
    Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
    Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１Ａ２が、水素である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  4. Ｒ３が、－ＣＮ及び－Ｆから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  5. Ｒ３が、－ＣＨ３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  6. Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  7. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｎである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  8. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  9. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ２）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  10. Ｙ２が、水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  11. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩａ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  12. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  13. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｃ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  14. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｄ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  15. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｅ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  16. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｆ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  17. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｇ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  18. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｈ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  19. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｉ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  20. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｊ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  21. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｋ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  22. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が、式（ＩＩｌ）：
    のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  23. Ｒ１Ａ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで各々任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～６アルキニルであり、各Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  24. Ｒ１Ａ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、請求項１～２１、及び２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  25. Ｒ１Ａ１が、－ＣＨ３、
    である、請求項１～２１及び２３～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  26. Ｒ１Ａ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）であり、式中、各Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｇで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｇが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｈ１、－Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、－ＮＲ１Ｈ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｈ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｈ１）（Ｒ１Ｈ２）、及び－ＮＲ１Ｈ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｈ１及びＲ１Ｈ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｇアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～３つのＲ１Ｉで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｉが独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである、請求項１～３、１１～１２、及び１７～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  27. Ｒ１Ａ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１であり、Ｒ１Ｆ１が、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルである、請求項１～３、１１～１２、１７～１９、及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  28. Ｒ１Ａ１が、
    である、請求項１～３、１１～１２、１７～１９、及び２６～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  29. Ｒ１Ａ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～３及び１３～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  30. Ｒ１Ａ１が、－Ｆ、－ＣＮ、
    －ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及びピリジルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｂで各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１～３、１３～２１、及び２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  31. Ｒ１Ａ１が、
    である、請求項１～３、１３～２１、及び２９～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  32. 前記Ｒ１Ａ１ Ｃ３～１０シクロアルキルが、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルである、請求項１～３、１３～２１、及び２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  33. 前記Ｃ５～１０二環式シクロアルキルが、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルである、請求項３２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  34. 前記Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルが、－Ｆ、
    －ＣＮ、－ＣＨＦ２、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換された、ビシクロペンタニルである、請求項３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  35. Ｒ１Ａ１が、
    である、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  36. Ｒ１Ａ１が、同じ若しくは異なり得る、１～４つのＲ１Ｂで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｃ１、－Ｓ－Ｒ１Ｃ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ２、－ＮＲ１Ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ２）（Ｒ１Ｃ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｃ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｃ１）（Ｒ１Ｃ２）、及び－ＮＲ１Ｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｃ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３が独立して、水素、
    Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｄで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｄが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｅ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｅ１）（Ｒ１Ｅ２）であり、式中、各Ｒ１Ｅ１及びＲ１Ｅ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３アルキル、並びに各Ｒ１Ｃ１、Ｒ１Ｃ２、及びＲ１Ｃ３シクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～３、及び１３～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  37. Ｒ１Ａ１が、
    －Ｃｌ、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換された、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項１～３、１３～２１、及び３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  38. Ｒ１Ａ１が、
    である、請求項１～３、１３～２１、及び３６～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  39. 各Ｒ２が独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、式中、各Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が独立して、水素、又は
    同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  40. 各Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるハロゲン又はＣ１～６アルキルから独立して選択される、請求項１～６及び３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  41. 各Ｒ２が、－Ｆ及び－ＣＨ３から独立して選択される、請求項１～６及び３９～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  42. ｎが、０、１、又は２である、請求項１～６及び３９～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  43. ｎが、０である、請求項４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  44. ｎが、１である、請求項４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  45. ｎが、２である、請求項４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  46. Ｙ１が、水素、重水素、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  47. Ｙ１が、水素である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  48. Ｙ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されたメチルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  49. Ｙ１が、－ＣＨ３である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  50. Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ６～１２アリールであり、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  51. Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  52. Ｚが、
    である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  53. Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  54. Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されたピリジルである、請求項５３に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  55. Ｚが、
    である、請求項５３又は５４に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  56. Ｙ１が、－ＣＨ３であり、Ｚが、
    である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  57. 又はその医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物。
  58. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  59. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  60. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  61. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  62. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  63. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  64. 治療有効量の請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  65. 追加の治療剤を更に含む、請求項６４に記載の医薬組成物。
  66. ＬＰＡＲ１媒介性の疾患若しくは状態を治療若しくは安定化するか、又はその重症度若しくは進行を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は請求項６４若しくは６５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  67. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、間質性肺炎（ＩＬＤ）である、請求項６６に記載の方法。
  69. 前記間質性肺炎（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、請求項６６に記載の方法。
  71. 前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、請求項６６又は６７に記載の方法。
  73. 線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、請求項７２に記載の方法。
  74. 肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷又は急性呼吸窮迫である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記腎線維症が、糖尿病性腎臓疾患に関連する、請求項７３に記載の方法。
  78. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、請求項６６に記載の方法。
  79. 前記肝臓疾患が、肝臓線維症である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、請求項７８又は７９に記載の方法。
  81. 前記肝疾患が脂肪症を含む、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記肝疾患が肝硬変を含む、請求項７８～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記肝硬変が、代償性肝硬変である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、請求項８３に記載の方法。
  86. 前記肝疾患が肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、請求項７８～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記肝疾患が原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、請求項７８～８５のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記肝疾患が門脈圧亢進症を含む、請求項７８～８５のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項６６～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、請求項６５に記載の医薬組成物又は請求項８６に記載の方法。
  91. 前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、請求項６５に記載の医薬組成物、又は請求項８９若しくは９０に記載の方法。
  92. 前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  93. 前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  94. 前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサールである、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  95. 前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  96. 前記魚油が、イコサペント酸エチルである、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  97. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  98. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  99. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  100. 前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサールを含む、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  101. 前記追加の治療剤が、フィルソコスタットと、リラグルチド又はセマグルチドと、を含む、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  102. 前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、請求項９１又は９２に記載の医薬組成物又は方法。
  103. 前記追加の治療剤が、シロフェクサール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項９１に記載の医薬組成物又は方法。
  104. 前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、ｉｎｔｅｇｒｉｎ－αＶ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、請求項６５に記載の医薬組成物、又は請求項８９若しくは９０に記載の方法。
  105. 前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、請求項６５に記載の医薬組成物、又は請求項８９若しくは９０に記載の方法。
  106. ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220101137A (ko) 2019-11-15 2022-07-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제로서의 트라이아졸 카르바메이트 피리딜 설폰아미드 및 이의 용도
IL298082A (en) 2020-06-03 2023-01-01 Gilead Sciences Inc lpa receptor antagonists and uses thereof
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE309997T1 (de) 2001-03-09 2005-12-15 Pfizer Prod Inc Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen
WO2005012269A1 (ja) 2003-08-05 2005-02-10 Ajinomoto Co., Inc. 新規アゾール化合物
WO2005023870A1 (ja) 2003-09-04 2005-03-17 Riken ＴＧＦ－β活性化制御領域の切断面を認識する抗体
US20070276050A1 (en) 2006-02-27 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases
MX344077B (es) 2008-05-05 2016-12-05 Sanofi - Aventis Derivados de ácido ciclopentanocarboxílico condensados sustituidos con acilamino y su uso como productos farmacéuticos.
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
CN102574822A (zh) 2009-08-04 2012-07-11 阿米拉制药公司 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
TW201117809A (en) 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
WO2011159550A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Amidra Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof
US20130253019A1 (en) 2010-06-15 2013-09-26 John Howard Hutchinson Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye
MX2013003345A (es) 2010-09-24 2013-06-24 Astellas Pharma Inc Compuesto de amida sustituida.
AU2011338417B2 (en) 2010-12-07 2016-12-01 Amira Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic LPA1 antagonist and uses thereof
PE20140879A1 (es) 2010-12-07 2014-08-06 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas del receptor de acido lisofosfatidico para el tratamiento de fibrosis
WO2012100436A1 (en) 2011-01-30 2012-08-02 Curegenix Inc. Compound as antagonist of lysophosphatidic acid receptor, composition, and use thereof
WO2012138797A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Amira Pharmaceuticals, Inc. 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders
WO2012138648A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
JP2014525932A (ja) 2011-08-15 2014-10-02 インターミューン， インコーポレイテッド リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
BR122019026836B1 (pt) 2011-11-11 2021-02-23 Gilead Apollo, Llc composto, e, métodos de inibição de acc em uma amostra biológica e em uma planta
WO2013085824A1 (en) 2011-12-04 2013-06-13 Angion Biomedica Corp. Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
DK2822592T3 (en) 2012-03-08 2018-10-15 Ludwig Institute For Cancer Res Limited TGF-1-SPECIFIC ANTIBODIES AND PROCEDURES AND APPLICATIONS THEREOF
PE20142448A1 (es) 2012-06-20 2015-01-28 Hoffmann La Roche Compuestos de n-alquiltriazol como antagonistas de lpar
PE20142305A1 (es) 2012-06-20 2015-01-16 Hoffmann La Roche Compuestos de n-ariltriazol como antagonistas de lpar
IN2014DN09347A (ja) 2012-06-20 2015-07-17 Hoffmann La Roche
US9169215B2 (en) 2012-09-05 2015-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. LPAR—substituted cyanopyrazole compounds
ES2637407T3 (es) 2012-11-09 2017-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nuevos compuestos de bencenosulfonamida tiazol
DK2940013T3 (en) 2012-12-28 2018-03-26 Ube Industries HALOGEN-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2014113485A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP6482086B2 (ja) 2013-03-15 2019-03-13 エピゲン バイオサイエンシズ, インコーポレイテッドEpigen Biosciences, Inc. 疾患の治療に有用な複素環化合物
AU2014262638A1 (en) 2013-05-10 2015-11-26 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
EA035550B1 (ru) 2013-08-01 2020-07-06 Юниверсите Католик Де Лувэн АНТИТЕЛА, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С КОМПЛЕКСОМ hGARP/TGF-B1, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds
US9987381B2 (en) 2013-10-31 2018-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the LPA-1 receptor
US10023554B2 (en) 2014-06-27 2018-07-17 Ube Industries, Ltd. Halogen-substituted heterocyclic compound salt
AU2016206682B2 (en) 2015-01-14 2021-11-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer with anti-LAP monoclonal antibodies
CN108348610A (zh) 2015-11-20 2018-07-31 宇部兴产株式会社 用于治疗或预防nash的医药组合物
CA3015526C (en) 2016-03-02 2022-10-04 Gilead Apollo, Llc Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof
AR108185A1 (es) 2016-04-06 2018-07-25 Abbvie Inc Amidas terciarias y método para su uso
AR108838A1 (es) 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa
JP7157744B2 (ja) 2017-01-06 2022-10-20 スカラー ロック インコーポレイテッド アイソフォーム特異的な、コンテクスト寛容ＴＧＦβ１阻害剤およびその使用
WO2019041340A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Eli Lilly And Company LYSOPHOSPHATIDE ACID RECEPTOR 1 RECEPTOR INHIBITORS (LPAR1)
WO2019113123A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Precithera, Inc. TGF-ß RECEPTOR FUSION PROTEINS AND OTHER TGF-ß ANTAGONISTS FOR REDUCING TGF-ß SIGNALING
EP3720881A1 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN112041316A (zh) 2017-12-19 2020-12-04 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的异噁唑o-连接的氨基甲酰基环己基酸
WO2019126085A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
KR20200100722A (ko) 2017-12-19 2020-08-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 이속사졸 아진
ES2944304T3 (es) 2017-12-19 2023-06-20 Bristol Myers Squibb Co Pirazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
US11261180B2 (en) 2017-12-19 2022-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azoles as LPA antagonists
JP7301840B2 (ja) 2017-12-19 2023-07-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールｎ結合カルバモイルシクロヘキシル酸
SG11202005699QA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Triazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
KR20200100719A (ko) 2017-12-19 2020-08-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 트리아졸 아진
US11352345B2 (en) 2017-12-19 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid pyrazole azoles as LPA antagonists
JP7202383B2 (ja) 2017-12-19 2023-01-11 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのピラゾールｏ－架橋カルバモイルシクロヘキシル酸
CN111712492B (zh) 2017-12-19 2024-05-31 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的环己基酸三唑唑类
US20220041572A1 (en) 2018-09-18 2022-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Cycloheptyl acids as lpa antagonists
US20210317131A1 (en) 2018-09-18 2021-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo acids as lpa antagonists
KR20210061383A (ko) * 2018-09-18 2021-05-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로펜틸 산
AU2019362770A1 (en) 2018-10-15 2021-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the LPA1 receptor
CN114599641A (zh) 2019-06-18 2022-06-07 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的环丁基羧酸
WO2020257138A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole carboxylic acids as lpa antagonists
EP3986551A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Triazole carboxylic acids as lpa antagonists
AU2020323429A1 (en) 2019-07-30 2022-02-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Urea compound for antagonizing LPA1 receptor
KR20220101137A (ko) 2019-11-15 2022-07-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제로서의 트라이아졸 카르바메이트 피리딜 설폰아미드 및 이의 용도
CN114761001A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 爱杜西亚药品有限公司 氮杂环丁烷lpa1受体拮抗剂与抗纤维化药剂的组合
IL298082A (en) 2020-06-03 2023-01-01 Gilead Sciences Inc lpa receptor antagonists and uses thereof
AU2021282986B2 (en) 2020-06-03 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
CA3185111A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Elisabetta Armani Amido cyclohexane acid derivatives as lpa receptor inhibitors
EP4196220A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Viva Star Biosciences Limited Triazole-pyridinyl substituted azacyclohexyl acetic acid compounds as lpa receptor antagonists
WO2022100625A1 (zh) 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途
WO2022100623A1 (zh) 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
CN114456147A (zh) 2020-11-10 2022-05-10 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物
WO2022174883A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 5-membered heterocyclyl derivatives as dual lpa receptor 1 and lpa receptor 2 inhibitors
WO2022174882A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 5-membered heterocyclyl carbamate derivatives as dual lpa receptor 1 and lpa receptor 2 inhibitors
AU2022273702A1 (en) 2021-05-13 2023-11-02 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof

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