CN104507914A - Lpar-取代的氰基吡唑化合物 - Google Patents

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钱义民
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Abstract

本文提供的是式(I)的化合物，及其药用盐，其中的取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物，以及含有它们的药物组合物，可用于炎性疾病和病症，例如肺纤维化的治疗。

Description

LPAR-取代的氰基吡唑化合物
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物中的炎性疾病或病症的有机化合物，并且特别是取代的氰基吡唑化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为溶血磷脂酸(LPA)拮抗剂的用途。
下面引用或依赖的所有文献通过引用明确地结合至本文中。
LPA是生物活性磷酸脂质家族，其通过与LPA受体，一种G-蛋白质-结合受体(GPCR)家族相互作用发挥如生长因子调节剂的功能。该脂质家族具有通过酯键连接至甘油的长链饱和的(如C18∶0或C16∶0)或不饱和的(C18∶1或C20∶4)碳链。在生物学系统中，LPA通过膜磷脂的脱酯化由多步酶路径产生。贡献于LPA合成的酶包括溶血磷脂酶D(lysoPLD)、自分泌运动因子(ATX)、磷脂酶A1(PLA1)、磷脂酶A2(PLA2)和酰基甘油激酶(AGK)(British J.of Pharmacology 2012，165，829-844)。
至少有六种LPA受体被识别(LPAR1-6)。LPA信号传导对很多不同的细胞类型施加宽范围的生物学响应，其可以导致细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞收缩。LPA路径的增量调节与多种疾病相关，包括癌症，过敏性气管炎，以及肾、肺和肝的纤维化。因此，靶向LPA受体或LPA代谢酶可以对医学上重要的疾病的治疗提供新的方式，所述医学上重要的疾病包括神经精神病学疾病、神经性疼痛、不育、心血管疾病、炎症、纤维化和癌症(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010，50，157-186；J.Biochem.2011，150，223-232)。
纤维化是导致细胞外基质(ECM)的过度积累的不受控组织愈合过程的结果。最近报道，LPA1受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过度表达。敲除LPA1受体的小鼠被保护不受博来霉素诱导的肺纤维化影响(NatureMedicine 2008，14，45-54)。因此，拮抗LPA1受体可用于治疗纤维化，如肾纤维化，肺纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。
在本发明的一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物：
其中
R1是低级烷基或环烷基；并且
R2是未取代的或独立地被烷氧基、苯基烷氧基、低级烷基或卤素单、
双或三取代的苯基；未取代的或被烷氧基取代的萘基；或未取代
的或被烷氧基取代的茚基；
或其药用盐。
在本发明的另外的实施方案中，所提供的是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
在本发明的再另外的实施方案中，所提供的是一种治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物向需要其的患者给药的步骤。
除非另外提及，在说明书和权利要求书中使用的以下具体术语和短语定义如下：
如本文所使用的，术语“烷基”，单独或与其他基团组合，是指一个至二十个碳原子，优选一个至十六个碳原子，更优选一个至十个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基团。
术语“低级烷基”，单独或与其他基团组合，是指一个至九个碳原子，优选一个至六个碳原子，更优选一个至四个碳原子的支链的或直链的烷基基团。该术语的进一步的实例是如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。
术语“环烷基”是指三个至十个，优选三个至六个碳原子的、单价的单或多碳环基团。该术语的进一步的实例是如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等的基团。在一个优选的实施方案中，“环烷基”部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。除非另外地具体指出，每个取代基可以独立地为，例如，烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧(O＝)。环烷基部分的实例包括，但是不限于，任选地取代的环丙基、任选地取代的环丁基、任选地取代的环戊基、任选地取代的环戊烯基、任选地取代的环己基、任选地取代的亚环己基、任选地取代的环庚基等或本文具体地示例的那些。
上述烷基和低级烷基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。取代基可以包括，例如，卤素、低级烷基、-CF3、-SO2CH3、烷氧基、-C(O)CH3、-OH、-SCH3和-CH2CH2OH。
如本文所使用的，术语“烷氧基”意指烷基-O-；并且“烷酰基”意指烷基-CO-。烷氧基取代基或含有烷氧基的取代基可以被，例如，一个或多个烷基或苯基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。
如本文所使用的，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，并且更优选氟或溴基团。
式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过外消旋物的拆分，通过不对称合成或不对称色谱(采用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有的这些形式。
如本文所使用的，术语“药用盐”意指式(I)的化合物的任何药用盐。盐可以由药用无毒酸和碱包括无机和有机酸和碱制备。这种酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。药用碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明的方法的实施中，将有效量的本发明的任一种化合物或本发明的任何化合物的组合或其药用盐经由本领域中已知的任何通常的和可接受的方法或单独地或组合地给药。因此可以将化合物或组合物经口(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、经直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气体剂量，包括片剂和悬浮液给药。给药可以任意用连续治疗以单一单位的药物剂型或以单一剂量治疗进行。治疗组合物还可以以与亲脂性盐如扑酸结合的油乳浊液或分散液的形式，或以生物可降解持续释放组合物的形式用于皮下或肌肉内给药。
用于本文的组合物的制备的可用的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可以采取以下形式：片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣或其他被保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或包裹在脂质-蛋白质泡囊中)、缓释剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自多种油包括源自石油、动物、植物或合成有机物的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗压时)用于注射液。例如，用于静脉内给药的制剂包括通过将一种或多种固体活性组分溶解在水中以制备水溶液，并且将溶液灭菌而制备的一种或多种活性组分的无菌水溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。该组合物可以附加传统的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂由E.W.Martin描述在Remington′sPharmaceutical Sciences中。这种组合物将，在任何情况下，含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以便制备合适的药物剂型用于向受体的适当给药。
本发明的化合物的剂量依赖于多种因素，例如，给药的方式、对象的年龄和体重，以及所要治疗的对象的情况，并且最终将由主治医师或兽医确定。如通过主治医师或兽医确定的活性化合物的这种量在本文中，以及在权利要求书，称为“治疗有效量″。例如，本发明的化合物的剂量典型地在每天约1至约1000mg的范围内。优选地，治疗有效量为每天约1mg至约500mg的量。
本发明提供具有通式(I)的化合物：
其中
R1是低级烷基或环烷基；并且
R2是未取代的或独立地被烷氧基、苯基烷氧基、低级烷基或卤素单、
双或三取代的苯基；未取代的或被烷氧基取代的萘基；或未取代
的或被烷氧基取代的茚基；
或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R1是甲基、丙基、异丙基或叔丁基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R1是环戊基或环己基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是未取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是被乙基、溴、氟或甲氧基单取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是独立地被甲氧基、苄氧基或氟双取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是被甲氧基三取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是被甲氧基取代的萘基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是被甲氧基取代的茚基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中所述化合物是：
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-乙苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环己基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(异丙基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-1-(环戊基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；或
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是用于作为治疗活性物质使用的式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物用于治疗或预防肺纤维化的用途。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于肺纤维化的治疗或预防。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于肺纤维化的治疗或预防。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据下面的方法制备的根据式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是一种治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物向需要其的患者给药的步骤。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是如上所述的发明。
将明白的是，本发明中通式I的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以用可商购的原材料开始制备，或采用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序制备。化学品可以购自如下公司，例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR、Lancaster、Princeton、Alfa、Oakwood、TCI、Fluorochem、Apollo、Matrix、Maybridge或Meinoah。色谱耗材和设备可以购自如下公司，例如AnaLogix，Inc，Burlington，WI；Biotage AB，Charlottesville，VA；Analytical Sales and Services，Inc.，Pompton Plains，NJ；Teledyne Isco，Lincoln，NE；VWR International，Bridgeport，NJ；Varian Inc.，Palo Alto，CA，以及Multigram II Mettler Toledo InstrumentNewark，DE。Biotage、ISCO和Analogix柱是标准色谱中使用的预填充硅胶柱。最终的化合物和中间体使用MDL ISIS Draw应用软件中的AutoNom2000模块命名。
本发明还针对治疗有效量的式I的化合物与用于治疗炎症性或过敏性病症和疾病的其他药物或活性剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防这种病症或疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I的化合物和另一种药物或活性剂(如另一种抗炎或抗过敏药物或试剂)同时地、相继地或分别地给药至人类或动物。这些其他的药物或活性剂可以具有相同的、相似的或完全不同的作用模式。合适的其他药物或活性剂可以包括，但是不限于：β2-肾上腺素能激动剂如沙丁胺醇(albuterol)或沙美特罗(salmeterol)；皮质类固醇如地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone)；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast)；抗IgE抗体治疗药如奥马佐单抗(omalizumab)；抗感染药如夫西地酸(fusidic acid)(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(clotrimazole)(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他罗利姆(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)；作用于其他受体如DP拮抗剂的PGD2的其他拮抗剂；4型磷酸二酯酶的抑制剂如西洛司特(cilomilast)；调节细胞因子产生的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物如阻断单克隆抗体和可溶受体；PPAR-γ激动剂如罗格列酮(rosiglitazone)；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通(zileuton)。
本发明的化合物可以通过任何传统的方式制备。用于合成这些化合物的合适的方法提供在实施例中。通常，式I的化合物可以根据下面所示方案1制备。
方案1
可商购的5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(1)可以与醛(2)和异腈(3)在酸性条件下反应以形成化合物(4)。该反应可以根据文献步骤进行(Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2234-2237)。可以将化合物4氧化并且之后在DMSO中水解以形成化合物(I)。R1可以是，例如，低级烷基或环烷基。R2可以是，例如，未取代的苯基、取代的苯基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的茚基或取代的茚基。
实施例
虽然本文描写并叙述了某些示例性实施方案，本发明的化合物可以使用合适的原材料根据本文一般性描述的方法和/或通过本领域技术人员可得的方法制备。
实施例1：
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向50mL密封管中的2，4-二甲氧基苯甲醛(1.0g，6.02mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(651mg，6.02mmol)在甲醇(21mL)中的澄清的浅棕色溶液在室温在氮氛下加入环戊烷异腈(579mg，673μL，6.02mmol)和高氯酸(121mg，108μL，1.2mmol)。之后，将氮管线断开并且将烧瓶用盖密封。所得到的暗棕色溶液在10分钟内缓慢地成为悬浮液，之后将其在室温(RT)搅拌15h。通过过滤收集灰白色固体并用甲醇洗涤。在空气干燥之后，将1.09g(51.5％)的3-(环戊基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈分离，为灰白色固体。LC/MS对于C19H21N5O2(m/e)计算351.408，实测352.2(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(1.09g，3.1mmol)在DMSO(200mL)中的浅棕色溶液在RT储存35天。在24h内，它成为暗棕色溶液。在35天之后，LC/MS分析指示不存在原材料并且存在强的所需峰。之后，将其倒入至水(1L)中并且将所得到的不清的棕色溶液用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。之后，将合并的萃取物用水和盐水溶液(2L)洗涤以移除DMSO。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩以给出红棕色糊(1.25g)，将其使用ISCO(150g)柱层析、用己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得224mg(19.7％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.85(brm，8H)，3.66(m，1H)，3.66(s，3H)，3.87(s，3H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.4和9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(brs，2H)。LC/MS对于C19H21N5O3(m/e)计算367.4，实测368.0(M+H，ES+)。
实施例2
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-乙基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(4-乙基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(161mg，1.49mmol)在甲醇(3mL)中的澄清的无色溶液在RT在氮氛下加入4-乙基苯甲醛(200mg，204μL，1.49mmol)，之后加入环戊异腈(143mg，167μL，1.49mmol)和高氯酸(29.9mg，26.7μL，0.298mmol)。所得到的棕色溶液搅拌15h并且在此期间(在5分钟内)形成大量的固体。将固体通过过滤收集并用甲醇洗涤。在空气干燥之后，分离88mg(18.5％产率)的3-(环戊基氨基)-2-(4-乙基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为灰白色固体。LC/MS对于C19H21N5(m/e)计算319.4，实测320.1(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-乙基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(4-乙基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(56.4mg，0.177mmol)在DMSO(17.7mL)中的浅棕色溶液在室温储存35天。在24h内，它成为暗棕色溶液。在35天之后，LCMS分析指示不存在原材料并且存在强的所需峰。之后，将其倒入至水(1L)中并且将所得到的不清的棕色溶液用EA(2x 200mL)萃取。之后，将合并的萃取物用水和盐水溶液(2L)洗涤以洗涤DMSO。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩以给出红棕色糊，将其使用ISCO(120g)柱层析、用己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得5.9mg(10％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-乙基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(t，J＝7.7Hz，3H)，1.40-2.00(br m，8H)，2.75(q，J＝7.7Hz，2H)，3.78(p，J＝6.1Hz，1H)，6.78(br s，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)。LC/MS对于C19H21N5O3(m/e)计算367.4，实测368.0(M+H，ES+)。
实施例3
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(4-溴苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向350mL密封管中4-溴苯甲醛(3.71g，20.1mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(2.17g，20.1mmol)在甲醇(70mL)中的澄清的无色溶液在室温在氮氛下加入环戊烷异腈(1.93g，2.24mL，20.1mmol)和高氯酸(403mg，360μL，4.01mmol)。之后，将氮管线断开并且将烧瓶用盖密封。所得到的浅黄色溶液在5分钟内缓慢地成为悬浮液，之后将其在室温搅拌15h。通过过滤收集灰白色固体并用甲醇洗涤。在空气干燥之后，分离5.1g(68.7％产率)的3-(环戊基氨基)-2-(4-溴苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为灰白色固体。LC/MS对于C17H16BrN5(m/e)计算370.25，实测372.0(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将2-(4-溴苯基)-3-(环戊基氨基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(500mg，1.35mmol)在DMSO(100mL)中的稀溶液在室温储存超过60天。将该黄色DMSO溶液倒入至水(1L)中并将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2X 75mL)中。将合并的萃取物用水和盐水溶液洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥、过滤并浓缩以给出粗黄色固体，其即使在热的条件下也不溶解在二氯甲烷中。之后，在冷却至室温之后，将固体通过过滤收集并且用二氯甲烷洗涤，并且该固体的1H NMR指示它大部分为原材料。然而，将母液在真空下移除并且将粗残留物使用ISCO(80g)柱、用己烷中的0-35％乙酸乙酯洗脱提纯。将纯级分合并并将溶剂在真空下移除以获得113mg(21.7％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.80(br m，8H)，3.63(p，1H)，7.72(s，1H)，7.78(d，J＝6.1Hz，2H)，7.83(d，J＝6.2Hz，2H)，8.14(br s，2H)。LC/MS对于C17H16BrN5O(m/e)计算386.25，实测387.2(M+H，ES+)。
实施例4
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(169mg，1.56mmol)和4-氟-2-甲氧基苯甲醛(240mg，1.56mmol)在甲醇(3mL)中的澄清的浅黄色溶液在室温在氮氛下加入环戊烷异腈(150mg，174μL，1.56mmol)之后加入高氯酸(31.3mg，28.0μL，0.312mmol)。将所得到的浅棕色悬浮液搅拌15h并且在此期间(在1分钟内)形成大量固体。将固体通过过滤收集并用甲醇洗涤。在空气干燥之后，分离175mg(33％产率)的3-(环戊基氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为灰白色固体。LC/MS对于C18H18FN5O(m/e)计算339.37，实测340.0(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(130mg，0.383mmol)在DMSO(5mL)中的浅黄色溶液在10mL小瓶中保持在室温。将所得到的浅黄色溶液储存60天。之后，将DMSO中的粗化合物通过使用HPLC柱层析、使用乙腈和乙酸铵作为洗脱剂提纯。收集所需的峰并且将溶剂在真空下移除以获得48mg(35％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.62(br m，4H)，1.62-1.78(br，4H)，3.67(p，1H)，3.70(s，3H)，7.01(dt，1H)，7.13(dd，1H)，7.66(s，1H)，7.99(dd，1H)，8.06(brvs，2H)。LC/MS对于C18H18FN5O2(m/e)计算355.371，实测355.9(M+H，ES+)。
实施例5
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(802mg，5.2mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(562mg，5.2mmol)在甲醇(20mL)中的澄清的浅黄色溶液在室温在氮氛下加入纯环戊异腈(500mg，5.2mmol)和高氯酸(104mg，93.3μL，1.04mmol)。大量的棕色固体在1h内沉淀并且将所得到的悬浮液搅拌15h。在15h之后，它成为没有任何固体的暗棕色溶液。之后，将溶剂在真空下移除并且将残留物使用ISCO(120g)柱层析、用己烷中的0-50％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并且将溶剂在真空下移除以获得203mg(11.5％产率)的3-(环戊基氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为黄色固体。LC/MS对于C18H18FN5O(m/e)计算339.37，实测340.2(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(199mg，0.586mmol)在DMSO(100mL)中的浅黄色溶液在室温储存数天。在2天之后，它成为浅棕色溶液并且将该溶液储存50天。之后，将其倒入至水(300mL)中并且将有机化合物萃取至乙酸乙酯(3x 50mL)中。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗黄色固体，将其使用ISCO(80g)柱层析、用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并且将溶剂在真空下移除，以分离32mg(15.4％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.53(br m，4H)，1.53-1.85(br m，4H)，3.73(p，1H)，3.89，(s，3H)，6.95-7.10(m，2H)，7.72(s，1H)，7.92(t，J＝8.5Hz，1H)，8.11(br s，2H)。LC/MS对于C18H18FN5O2(m/e)计算355.371，实测356.2(M+H，ES+)。
实施例6
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向20mL小瓶中的2，4，5-三甲氧基苯甲醛(600mg，3.06mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(331mg，3.06mmol)在甲醇(10mL)中的澄清的浅棕色溶液在室温在氮氛下加入环戊异腈(294mg，342μL，3.06mmol)和高氯酸(61.4mg，54.9μL，0.612mmol)。之后，将氮管线断开并且使所得到的暗棕色溶液在数小时内缓慢地成为悬浮液，之后将其在室温搅拌15h。通过过滤收集灰白色固体并用甲醇洗涤并且固体不是所需的产物。将滤液在真空下移除并且将所得到的残留物使用ISCO(120g)柱层析、用己烷中的0-60％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以分离165mg(14％产率)的3-(环戊基氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为暗棕色固体。LC/MS对于C20H23N5O3(m/e)计算381.434，实测382.1(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(153mg，0.401mmol)和DMSO(20mL)的混合物温和地加热以溶解所有固体。将所得到的棕色溶液在室温储存30天。作为结果，一些固体沉淀，将其通过过滤收集并且将滤液用水(～100mL)稀释。将所得到的固体通过过滤收集并且用二乙醚洗涤。将这些固体通过HPLC、使用乙腈和乙酸铵作为洗脱剂再次提纯，以获得16.5mg(10％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.85(br m，8H)，3.65(s，3H)，3.67(p，1H)，3.79(s，3H)，3.91(s，3H)，6.72(s，1H)，7.35(s，1H)，7.63(s，1H)，8.06(br s，2H)。LC/MS对于C20H23N5O4(m/e)计算397.433，实测398.3(M+H，ES+)。
实施例7
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向3-甲氧基-2-萘甲醛(484mg，2.6mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(281mg，2.6mmol)在甲醇(5mL)中的澄清的溶液在室温在氮氛下加入环戊异腈(250mg，291μL，2.6mmol)，之后加入高氯酸(26.1mg，23.3μL，260μmol)。将所得到的暗棕色溶液在室温搅拌15h，此时LC/MS分析指示存在所需的峰。在用二乙醚稀释之后没有固体形成。之后，将溶剂在真空下移除。将棕色固体残留物溶解在最少量的甲醇中并且之后将其用二乙醚稀释。将所得到的溶液储存在冰箱中15h，但是没有固体形成。之后，将溶剂在真空下移除并将棕色残留物使用ISCO(80g)柱层析、用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得416mg(43％产率)的3-(环戊基氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为灰白色固体。LC/MS对于C22H21N5O(m/e)计算371.44，实测372.0(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(150mg，0.404mmol)在DMSO(6mL)中的浅黄色溶液在室温储存40天。之后，将其倒入至水和盐水溶液(～150mL)的混合物中，并且将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2x 50mL)中。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出浅黄色油，将其使用ISCO(40g)柱层析、用己烷中0-60％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并，并且将溶剂在真空下移除以分离36mg(23％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.42-1.64(br m，4H)，1.64-1.80(br，4H)，3.75(p，1H)，3.77(s，3H)，7.45(t，J＝2.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.64(s，1H)，7.65(t，J＝2.4Hz，1H)7.88(d，1H)，8.10(br s，2H)，8.12(d，1H)，8.62(s，1H)。LC/MS对于C22H21N5O2(m/e)计算387.441，实测388.0(M+H，ES+)。
实施例8
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向小瓶中5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(193mg，1.79mmol)和6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲醛(315mg，1.79mmol)的混合物在氮氛下在室温加入甲醇(10mL)，之后加入环戊异腈(172mg，200μL，1.79mmol)和高氯酸(35.9mg，32.1μL，0.358mmol)。之后，将所得到的浅黄色悬浮液搅拌15h并且将所得到的固体通过过滤收集并用甲醇洗涤。在空气干燥之后，分离55mg(8.5％产率)的3-(环戊基氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为灰白色固体。LC/MS对于C21H23N5O(m/e)计算361.44，实测362.1(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(55mg，0.152mmol)在DMSO(20mL)中的浅黄色溶液储存在室温数天。它在一天内成为棕色溶液。在53天之后，将暗棕色溶液倒入至水(500mL)中，并且之后将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2x 100mL)中。将合并的萃取物用水、盐水溶液洗涤，并且干燥和浓缩以获得～70mg的暗棕色残留物，将其使用ISCO(40g)柱层析、用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以获得12mg(21％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.03-1.62(br m，4H)，1.62-1.82(br m，4H)，2.05(p，2H)，2.87(t，2H)，2.93(t，2H)，3.63(s，3H)，3.67(br m，1H)，7.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.73(s，1H)，8.06(br s，2H)。LC/MS对于C21H23N5O2(m/e)计算377.44，实测378.1(M+H，ES+)。
实施例9
(E)-5-氨基-1-(1-(环己基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环己基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向小瓶中5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(491mg，4.54mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(754mg，4.54mmol)的混合物在氮氛下在室温加入甲醇(20mL)，之后加入环己异腈(500mg，581μL，4.54mmol)和高氯酸(91.2mg，81.4μL，0.908mmol)。之后，将所得到的棕色溶液搅拌15h，此时形成大量的固体。将这些固体通过过滤收集并用甲醇洗涤。在空气干燥之后，分离495mg(30％产率)的3-(环己基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为白色固体。LC/MS对于C20H23N5O2(m/e)计算365.43，实测366.0(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环己基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环己基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(470mg，1.29mmol)在DMSO(100mL)中的浅黄色溶液储存在室温数天。它在一天内成为棕色溶液并且在30天之后检查混合物的LC/MS分析。在53天之后，将暗棕色溶液倒入至水(500mL)中并且之后将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2x 100mL)中。将合并的萃取物用水、盐水溶液洗涤，并且干燥和浓缩以获得～250mg的暗棕色残留物，将其使用ISCO(40g)柱层析、用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得105mg(21％产率)的(E)-5-氨基-1-(1-(环己基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00-1.75(br m，10H)，3.20(m，1H)，3.66(s，3H)，3.88(s，3H)，6.62(d，1H)，6.72(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.87(d，1H)，8.10(br s，2H)。LC/MS对于C19H21N5O3(m/e)计算381.434，实测382.1(M+H，ES+)。
实施例10
(E)-5-氨基-1-(2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(异丙基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向小瓶中5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(771mg，7.13mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(1.19g，7.13mmol)的混合物在氮氛下在室温加入甲醇(20mL)，之后加入异丙基异腈(500mg，581μL，7.13mmol)和高氯酸(143mg，128μL，1.43mmol)。之后，将所得到的棕色溶液搅拌15h，此时LC/MS分析指示存在所需的产物。之后，将溶剂在真空下移除并将残留物使用ISCO(80g)柱层析、用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得647mg(28％产率)的2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为淡黄色固体。LC/MS对于C17H19N5O2(m/e)计算325.37，实测326.0(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(异丙基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(500mg，1.54mmol)在DMSO(100mL)中的浅黄色溶液在室温储存数天。在一天内，它成为棕色溶液，并且在55天之后检查LC/MS分析。在55天之后，将暗棕色溶液倒入至水(500mL)中并且之后将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2x 100mL)中。将合并的萃取物用水、盐水溶液洗涤，并且干燥和浓缩以获得298mg的暗棕色残留物，将其使用ISCO(80g)柱层析、用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱提纯。将纯级分合并并将溶剂在真空下移除以获得65mg(12％产率)的(E)-5-氨基-1-(2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(异丙基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.09(br，6H)，3.49(brm，1H)，3.66(s，3H)，3.87(s，3H)，6.66(s，1H)，6.75(d，1H)，7.67(s，1H)，7.89(d，1H)，8.12(br s，2H)。LC/MS对于C17H19N5O3(m/e)计算341.36，实测342.0(M+H，ES+)。
实施例11
(E)-5-氨基-1-(2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-1-(环戊基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-3-(环戊基氨基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向小瓶中5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(193mg，1.79mmol)和4-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛(433mg，1.79mmol)的混合物在氮氛下在室温加入甲醇(10mL)，之后加入环戊异腈(172mg，200μL，1.79mmol)和高氯酸(35.9mg，32.1μL，0.358mmol)。之后，将所得到的棕色溶液搅拌15h，此时大量的固体沉淀。将这些固体通过过滤收集并用甲醇洗涤。在空气干燥之后，将所需的产物320mg的(42％)2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-3-(环戊基氨基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈分离，为白色固体。LC/MS对于C25H25N5O2(m/e)计算427.5，实测428.1(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-1-(环戊基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将2-(4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(环戊基氨基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(298mg，0.697mmol)在DMSO(80mL)中的浅黄色溶液储存在室温数天。它在一天内成为棕色溶液，并且在30天之后检查混合物的LCMS分析。在53天之后，将暗棕色溶液倒入至水(500mL)中并且之后将有机化合物萃取至EA(2x 100mL)中。将合并的萃取物用水和盐水溶液洗涤，并且干燥和浓缩以获得～450mg的暗棕色残留物，将其使用ISCO(80g)柱层析、用己烷中的0-50％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得85mg(27.5％)的(E)-5-氨基-1-(2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-1-(环戊基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.45-1.53(br m，4H)，1.53-1.85(br m，4H)，3.65(brs，4H)，5.27(s，2H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.2Hz，2.3Hz，1H)，7.35-7.5(m，5H)，7.61(s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(br s，2H)。LC/MS对于C25H25N5O3(m/e)计算443.5，实测444.1(M+H，ES+)。
实施例12
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
步骤1：3-(环戊基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈的制备：向20mL小瓶中3，4，5-三甲氧基苯甲醛(600mg，3.06mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(331mg，3.06mmol)在甲醇(10mL)中的澄清的浅棕色溶液在室温在氮氛下加入环戊异腈(294mg，342μL，3.06mmol)和高氯酸(61.4mg，54.9μL，0.612mmol)。之后，将氮管线断开并将所得到的棕色悬浮液在室温搅拌15h。通过过滤收集灰白色固体并用甲醇洗涤。在空气中干燥之后，分离375mg(32％)的3-(环戊基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈，为灰白色固体。LC/MS对于C20H23N5O3(m/e)计算381.434，实测382.0(M+H，ES+)。
步骤2：(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备：将3-(环戊基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-甲腈(330mg，0.865mmol)在DMSO(100mL)中的浅棕色溶液在室温储存60天。在一天内，它成为浅棕色溶液并且在这60天的过程中没有观察到沉淀。之后，将其倒入至水(1L)中并将所得到的沉淀萃取至EA(2x 75mL)中。将合并的萃取物用水、盐水溶液洗涤，并且在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗固体，将其使用ISCO(40g)柱层析、用己烷中0-70％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以获得115mg(33.4％)的(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.50-1.80(br m，8H)，3.67(p，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，6H)，7.06(s，2H)，7.7(s，1H)，8.12(br s，2H)。LC/MS对于C20H23N5O4(m/e)计算397.433，实测398.3(M+H，ES+)。
实施例13
使用荧光成像读板仪(FLIPR)的钙流量试验
细胞培养条件：含有人重组LPA1溶血磷脂受体的ChemiScreen钙优化的稳定细胞系购自Chemicon International，Inc./Millipore。将细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素、1X非必要氨基酸、10mM HEPES和0.25mg/mL遗传霉素(Geneticin)的DMEM-高葡萄糖中培养。将细胞用胰蛋白酶-EDTA收获并使用ViaCount试剂计数。用完全培养基将细胞悬浮液体积调节至2.0x 105细胞/mL。将50μL等份分配至384孔黑色/透明组织培养处理过的板(BD)，并且将微板放置在37℃培养箱中过夜。之后数天，将该板在试验中使用。
染料加载和测试：通过将一瓶的内含物溶解至含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(probenecid)的100mL Hank's Balanced Salt Solution中制备加载缓冲液(Loading Buffer)(FLIPR钙-4，Molecular Devices)。将板装载至Biotek洗板器上，将培养基移除并用含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(probenecid)的20μL的Hank's Balanced Salt Solution替代，接着是25μL的加载缓冲液。之后将板在37℃温育30分钟。
在温育过程中，通过加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.1％BSA缓冲液至2μL的连续稀释的化合物制备测试化合物。为制备连续稀释物，在100％DMSO中制备10mM的化合物原液。如下建立化合物稀释板：孔#1接收29μL的化合物原液和31μL DMSO；孔2-10接收40μL的DMSO；将20μL的溶液从孔#1混合并转移至孔#2中；继续用1∶3连续稀释10步；将2μL的稀释化合物转移至384孔“试验板”的孔中，一式两份，并且之后加入90μL的缓冲液。
在温育之后，将细胞板和“试验”板两者置于FLIPR，并且将20μL的稀释化合物通过FLIPR转移至细胞板。通过FLIPR监控化合物加入以检测化合物的任何激动活性。之后将板在室温避光温育30分钟。在温育之后，将板返回至FLIPR，并且将20μL的4.5X浓缩激动剂加入至细胞板。在试验过程中，每1.5秒由细胞板的所有384孔同时取得荧光读数。取五次读数，以建立稳定基线，之后将20μL的样品迅速地(30μL/秒)并同时地加入至细胞板的每个孔。在样品加入之前、过程中和之后在100秒的全部经过时间内连续地监控荧光。测定在激动剂加入之后每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。在配体刺激之前，使用来自每个孔的初始荧光读数作为用于来自该孔的数据的零基线值。将响应表示为缓冲液对照的％抑制。通过将10浓度的百分比抑制数据使用Genedata Condoseo程序拟合至S形剂量响应(4参数逻辑)模型[模型205，F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D))))]，计算被定义为缓冲液对照的50％抑制所需的化合物浓度的IC50值，并且结果在下表1中给出：
表1：LPA1和LPA3拮抗剂活性
实施例# LPA1IC50(μM)和/或抑制％μM LPA3抑制％μM
1 0.0798(98％30) 22％30
2 0.586(100％30) 13％30
3 2.94(96％30) ＜1％30
4 49％30 3％30
5 0.074(99.8％30) ＜5％30
6 3.36(79.2％10) 7.5％30
7 0.806(77.5％30) 2％30
8 0.825(78.4％30) 19.1％30
9 0.510(84.9％30) 29％30
10 0.111(88.2％30) 21％30
11 48％30 23％30
12 13％5 14％30
应当明白的是，本发明不限于上面描述的本发明的特定实施方案，因为可以进行特定实施方案的变体并且仍落在后附权利要求书的范围之内。

Claims (17)

1.式(I)的化合物：
其中：
R1是低级烷基或环烷基；并且
R2是未取代的或独立地被烷氧基、苯基烷氧基、低级烷基或卤素单、
双或三取代的苯基；
未取代的或被烷氧基取代的萘基；或
未取代的或被烷氧基取代的茚基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、丙基、异丙基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是环戊基或环己基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是未取代的苯基。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被乙基、溴、氟或甲氧基单取代的苯基。
6.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是独立地被甲氧基、苄氧基或氟双取代的苯基。
7.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被甲氧基三取代的苯基。
8.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被甲氧基取代的萘基。
9.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被甲氧基取代的茚基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-乙基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(1-(环己基亚氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(异丙基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；
(E)-5-氨基-1-(2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-1-(环戊基亚氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈；或
(E)-5-氨基-1-(1-(环戊基亚氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
13.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物用于肺纤维化的治疗或预防的用途。
14.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于肺纤维化的治疗或预防。
15.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，所述化合物用于肺纤维化的治疗或预防。
16.一种用于治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至10中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药的步骤。
17.如上所述的本发明。
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