CZ295346B6

CZ295346B6 - Pyrimidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutická kompozice a jejich použití pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D3

Info

Publication number: CZ295346B6
Application number: CZ1997123A
Authority: CZ
Inventors: Beate Hellendahl; Annegret Lansky; Rainer Munschauer; Siegried Bialojan; Hans-Jurgen Teschendorf; Karsten Wicke; Karla Drescher; Liliane Unger
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 2005-07-13
Also published as: BG63257B1; FI970150A0; NO970162D0; BG101110A; EP0772603B1; US6444674B1; AU3111695A; KR970704702A; SI9520080B; AU703857B2; NO312030B1; ES2178676T3; ATE219063T1; HU9700113D0; IL114599A0; CN1124269C; TW455587B; NO970162L; JPH10502659A; ZA955868B

Abstract

Použití pyrimidinových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A představuje C.sub.1.n.-C.sub.18.n.-alkylen, který může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR.sup.4.n., CONR.sup.4.n., NR.sup.4.n.CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch souvisejících s antagonisty nebo agonisty receptorů dopaminu D.sub.3.n.. Řešení se týká i sloučenin pyrimidinu a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, jakož i způsobu přípravy sloučenin. Farmaceutická kompozice obsahuje alespoň jednu sloučeninu popřípadě s fyziologicky přijatelným nosičem a/nebo pomocnými látkami. Použití terapeuticky účinného množství sloučenin je pro přípravu léčiva pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D.sub.3.n..ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrimidinových sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití. Na základě cenných terapeutických vlastností pyrimidinových sloučenin se jedná zejména o léčbu chorob, které mají odezvu na ligandy receptorů dopaminu 1¾.

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrimidinových sloučenin, používané podle předloženého vynálezu vykazují fyziologické účinky, které jsou již popsané. Například spis DE 21 39 082 a spis DE 22 58 561 popisují pyrimidinové deriváty a deriváty pyrimidinonu s bazickými substituenty jako účinné látky pro snižování krevního tlaku. Tyto deriváty pyrimidinu a pyrimidinonu mají obecné vzorce A a B:

(B) kde v obecném vzorci A znamená X kromě jiného atom síry, a Ci-C₆-alkylen a R¹, R², R³a Z jsou různé substituenty. V obecném vzorci B znamená X a Y vždy atom kyslíku nebo síry, A Ci~C₆-alkylen, a R a Z jsou různé substituenty.

Neurony mezi jiným dostávají své informace receptory vázanými na g protein. Existuje celá řada látek, které působí prostřednictvím, těchto receptorů. Jednou žních je dopamin.

Je potvrzeno a bylo publikováno, že přítomnost dopaminu a jeho fyziologických funkcí působí jako neurotransmiter. Buňky, které reagují na dopamin se zúčastňují etiologie schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a podobné nemoci se léčí látkami, které jsou v interakci s dopaminovými receptory.

Do roku 1990 byly jasně farmakologicky definovány dvě podskupiny dopaminu, receptory Dj a D₂.

Sokoloff a kol. (Nátuře 1990, 347: 146-151, nalezl třetí podtyp, receptory D₃. Tyto jsou exprimovány hlavně v limbickém systému. Receptory D₃ se strukturálně liší od Di a D₂ receptorů přibližně polovinou aminokyselinových zbytků.

Účinky neuroleptik byly obecně připisovány jejich afinitě k D₂ receptorům. Poslední studie vazby receptorů to potvrdily. Ukázalo se, že většina antagonistů dopaminu, jako neuroleptik, vykazuje vysokou afinitu k D₂ receptorům a nízkou afinitu kD₃ receptorům. ^S

S překvapením se zjistilo, že určité deriváty pyrimidinu podle předloženého vynálezu mají vysokou afinitu k receptorům dopaminu D₃ a jen malou afinitu k receptorům D₂. Jsou tedy selektivními ligandy D₃.

-1 CZ 295346 B6

Podstata vynálezu

Podstatou předloženého vynálezu je použití pyrimidinových sloučenin obecného vzorce I

R¹

r’ ve kterém

A představuje Ci-C₁₈-alkylen, který může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu,

B představuje

R¹, R², R³ jsou vybrány nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ a Ci-C8-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCi-Cg-alkyl nebo halogen,

R⁴ představuje atom vodíku, U-Cg-alkyl který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OC]-C₈-alkylem nebo halogenem,

R⁵ má význam uvedený pro R⁴ nebo představuje COR⁴ nebo CO₂R⁴;

Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přičemž Ar může nést jeden až čtyři substituenty vybrané nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího OR⁵, Ci-C8-alkyl, Cr-Cff-alkenyl, C2-C<r-alkynyl, halogen, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃ CHF₂, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku, kdy kruh může být popřípadě substituován Ci-C₈-alkylem, halogenem, OCi-C₈-alkylem, skupinou hydroxy, NO₂, CF₃ a kde skupina Ar může být karbocyklický nebo heterocyklický kondenzovaný systém vytvořený z kruhů definovaných výše, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch souvisejících s antagonisty nebo agonistý receptorů dopaminu D₃.

Předmětem předloženého vynálezu je i sloučenina pyrimidinu obecného vzorce Γ

ve kterém

B, Ar, R¹, R² a R³ mají významy uvedené v jakémkoliv z předchozích nároků 1 až 8 a A představuje Cj-Cig-alkylen, který může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnu

-2CZ 295346 B6 jícího atom síry, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu, kde R⁴ má význam uvedený v nárokul, kdy Ar není fenyl, jestliže A obsahuje skupinu NR⁴ a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, vyjma sloučenin vzorce

ve kterém R¹ představuje hydroxyskupinu nebo SH, R² a R³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C6-alkyl, OCi-Cg-alkyl, SCj-Cg-alkyl, CO2H, OH, SH, NR⁴R⁵ nebo halogen, kde R⁴ a R⁵jsou atom vodíku nebo Cj-Ce-alkyl, A představuje SCi_C6-alkylen, NHC]-C₆-alkylen nebo N(Ci-C₆-alkyl)-Ci-C^-alkylen, B je

Όa Ar je fenyl, který může mít alespoň jeden substituent vybraný ze souboru zahrnujícího Ci-C₄-alkyl, OCi-C₄-alkyl, SC]-C₄-alkyl, NO₂, CF₃, atom fluoru, chloru nebo bromu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy pyrimidinových sloučenin kdy se nechá reagovat

i) sloučenina obecného vzorce II

*’ (II)z ve kterém Y¹ je běžná odštěpitelná skupina, ostatní symboly mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III

H-B-Ar (M);

ii) pro přípravu sloučeniny, kde A zahrnuje kyslík nebo síru nebo NR⁴:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

(IV) , ve kterém Z¹ je atom kyslíku, síry nebo NR⁴ a A¹ je vazba nebo Ci-C]₈-alkylen, ostatní symboly mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce VI

Y¹-A²-B-Ar (VI),

-3CZ 295346 B6 ve kterém Y¹ má výše uvedený význam a A² je Ci-C]₈-alkylen, kde A¹ a A² mají dohromady 1 až 18 uhlíkových atomů, iii) pro přípravu sloučeniny, kde A obsahuje skupinu COO nebo CONR⁴:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII

ve kterém Y² představuje hydroxyskupinu, OCi-C₄-alkyl, atom chloru nebo dohromady s CO je aktivovaná esterová skupina, A¹ a ostatní symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce VIII

Z¹-A²-B-Ar (Vm), ve kterém A² má výše uvedený význam a Z¹ představuje hydroxyskupinu nebo NHR⁴, iv) pro přípravu sloučeniny, ve kterém A zahrnuje skupinu OCO nebo NR⁴CO:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R ( IV) , ve kterém Z¹ představuje atom kyslíku nebo NR⁴, ostatní symboly mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce X:

Y²CO-A²-B-Ar (X), ve kterém A², B a Y² mají výše uvedené významy a kde R¹, R², R³, A, B a ar mají významy uvedené v předchozím.

Dalším předmětem je farmaceutická kompozice, která obsahuje alespoň jednu výše uvedenou sloučeninu popřípadě s fyziologicky přijatelným nosičem a/nebo pomocnými látkami.

Použití terapeuticky účinného množství sloučenin je pro přípravu léčiva pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D₃.

Sloučeninami, používanými podle vynálezu, jsou selektivní ligandy receptoru dopaminu D₃, které působí regioselektivně v limbickém systému. Vzhledem k nízké afinitě k receptoru D₂, mají méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty D₂. Sloučenin je proto možno použít k léčení chorob, které mají odezvu na antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D₃, to je k léčení chorob centrálního nervového systému, zejména schizofrenie, depresí, neuros a psychos. Lze jich dále použít k léčení poruch spánku, nevolností a jako antihistaminů.

Pro účely vynálezu mají zde používané pojmy následující význam:

-4CZ 295346 B6

Alkylovou skupinou nebo podílem (skupin, jako je například alkoxyskupina, alkylaminoskupina) se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 6 atomy uhlíku, obzvláště s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina může mít jeden nebo několik substituentů, volených na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

Jakožto příklady alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová a terc-butylová.

Alkylenovou skupinou se vždy míní skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s výhodou s 2 až 15 atomy uhlíku, obzvláště se 3 až 10 atomy uhlíku.

Alkylenová skupina může obsahovat alespoň jednu ze shora jmenovaných skupin. Ty mohou být stejně jako dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci v kterémkoli místě nebo na konci řetězce takže spojují řetězec s pyrimidinovou skupinou.

Halogenem se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a zejména atom chloru, bromu nebojodu.

Symboly R¹, R², R³ znamenají s výhodou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, kde znamená R⁴ a R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

S výhodou obsahuje skupina symbolu Ar jeden nebo dva substituenty volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího skupinu OR⁵, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce CO2R⁴, SO2R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, trifluormethylovou a difluormethylovou skupinu, pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž karbocyklický nebo heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, atomem halogenu, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinou hydroxylovou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou s Ar může být kondenzován s karbocyklickým nebo s heterocyklickým kruhem shora definovaným.

Jestliže má skupina symbolu Ar jeden nebo dva substituenty, jsou s výhodou v poloze meta.

Nezávisle na sobě jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu OR⁴, NR⁴R⁵, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu SR⁴, kde znamená R⁴ a R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Pokud jeden ze substituentů znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, má tato skupina rozvětvený řetězec a s výhodou je to skupina izopropylová nebo terc-butylová.

Skupina symbolu Ar má s výhodou alespoň jeden substituent, kterým je zvláště skupina obecného vzorce

X kde znamená D¹, D² a D³ na sobě nezávisle skupinu CR nebo atom dusíku a R, Y a Z vždy atom vodíku nebo mají shora uvedený význam.

S výhodou znamená Ar nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridinylovou skupinu nebo 2-, 4(6)- nebo 5-pyrimidinylovou skupinu.

Jestliže je jedním ze substituentů Ar pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, je to případně skupina pyrrolidinová, piperidinová, morfolinová, piperazinová, pyridinová, 1,4-dihydropyridinová, pyrimidinová, triazinová, pyrrolová, thiofenová, thiazolová, imidazolová, oxazolová, izoxazolová, pyrazolová nebo thiadiazolová.

Jestliže je jedním ze substituentů Ar karbocyklická skupina, je to zvláště skupina fenylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová.

Je-li skupina Ar kondenzována s karbocyklickou nebo s heterocyklickou skupinu, znamená obzvláště skupinu naftalenovou, dihydronaftalenovou, nebo tetrahydronaftalenovou, chinolinovou, dihydrochinolinovou, tetrahydrochinolinovou, indolovou, dihydroindolovou, benzimidazolovou, benzothiazolovou, benzothiadiazolovou, benzopyrrolovou nebo skupinu benzotriazolovou.

S výhodou se používá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může obsahovat alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NR⁴, kde má R⁴ shora uvedený význam, a cyklohexylenovou skupinu a dvojnou nebo trojnou vazbu. Obzvláště s výhodou se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která může obsahovat alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR⁴a dvojnou nebo trojnou vazbu.

Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹, R², R³ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo atomem halogenu, nebo znamená hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu SR⁴ nebo NR⁴R⁵, kde znamená R⁴ a R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

Symbol Ar znamená skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou a Ar může mít jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu nebo skupinu OR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být substituovaná hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu nebo znamená trifluormethylovou a difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku.

Podle zvlášť výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B skupinu vzorce

-6CZ 295346 B6

Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu fenylovou, která může mít jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být substituovaná hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, skupinu fenylovou, naftylovou, pyrrolylovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu diíluormethylovou, trifluormethylovou, atom halogenu, skupinu SO₂R⁴ nebo SR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebojsou substituenty voleny na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu trifluormethylovou, diíluormethylovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu SR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, nebo znamená skupinu OR⁴, SR⁴ nebo NR⁴R⁵, kde znamená R⁴ a R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R² atom vodíku nebo skupinu OR⁴ nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R³ atom vodíku.

Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu pyrimidinylovou, která má jeden až tři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, naftylovou, hydroxylovou, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormeethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu a pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou nebo nearomatickou skupinu s jedním až třemi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry.

Podle jiného výhodného provedení se používá sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu pyridylovou, která má jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou, hydroxylovou, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu s jedním až třemi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry.

Vynález také zahrnuje kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce 1

Deriváty pyrimidinu obecného vzorce I se připravují tak, že

i) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde znamená Y¹ běžnou odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III H-B-Ar, kde B a Ar mají shora uvedený význam, ii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu obsahující atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁴ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R (IV), kde znamená Z¹ atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁴ a A¹ alkylenovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VI

Ý-A²-B-Ar, kde Y¹ má shora uvedený význam a kde znamená A² alkylenovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, přičemž skupiny symbolu A¹ a A² mají spolu dohromady 7 až 18 atomů uhlíku, iii) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I', kde znamená A skupinu COO nebo skupinu CONR⁴ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VII

R*

(VII), kde znamená Y² hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo spolu s CO aktivovanou esterovou skupinu a A¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII kde A² má shora uvedený význam a kde znamená Z¹ hydroxylovou skupinu nebo skupinu

iv) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Γ, kde znamená A skupinu obsahující skupinu OCO nebo skupinu NR⁴CO se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV) , kde znamená Z¹ atom kyslíku nebo skupinu NR⁴ a A¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X

Y²CO - A² - B - Ar, kde A² a Y² mají shora uvedený význam, a kde R¹, R², R³, A, B a Ar mají vždy shora uvedený význam.

-8CZ 295346 B6

Shora popsané reakce se provádějí v rozpouštědle při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla. Jakožto vhodná rozpouštědla se příkladně uvádějí ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethoxyethan, toluen, xylen nebo keton, například aceton nebo methylethylketon.

Reakce se popřípadě provádějí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Jakožto vhodná činidla vázající kyselinu se uvádějí anorganické zásady, jako například uhličitan sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydroxid sodný nebo organické zásady, jako například triethylamin nebo pyridin. Pyridinu se může použít i jako rozpouštědla.

Surový produkt se izoluje o sobě známými způsoby, například filtrací, odstraněním rozpouštědla destilací nebo extrakcí z reakční směsi. Získaná sloučenina se může čistit rovněž o sobě známými způsoby, například překrystalováním z rozpouštědla, chromatografíí nebo konverzí na adiční sloučeninu s kyselinou.

Adiční soli s kyselinou se připravují o sobě známými způsoby mícháním volné zásady se vhodnou kyselinou po možnosti v roztoku organického rozpouštědla, například v nižším alkoholu, jako je například methanol, ethanol, nebo propanol, v etheru, jako je například methyl-tercbutylether, v ketonu, jako je například aceton nebo methylethylketon nebo v esteru, jako je například ethylacetát.

Shora uvedené výchozí látky jsou popsány v literatuře nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.

K léčení zmíněných chorob se sloučeniny podle vynálezu podávají obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulámě, intraperitoneálně). Podávat se dají také vdechováním par nebo sprejů prostřednictvím nosní sliznice.

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a přibližně 10 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Tyto prostředky jsou v obvyklé farmaceutické formě, například jako tablety, kapsle, prášky, granule, cukrem povlečené tablety, čípky, roztoky a spreje. Aktivní látky lze v těchto případech zpracovávat s obvyklými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou pojidla pro tablety, plnidla, ochranné prostředky, změkčovadla, navlhčovadla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, antioxidanty a hnací plyny (H. Sucker a kol. Pharmazeutische Technologie, nakladatelství Thieme - Verlag Stuttgart, 1978). Podávané formy obsahují zpravidla hmotnostně 1 až 99 % účinné látky.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4- [3- (4- {3-Trifluormethylfenyl }piperazinyl)propylthio]pyrimidin

-9CZ 295346 B6

a) l-(3-Chlorfenyl)—4—(3-trifluromethylfenyl)piperazin

Na teplotě zpětného toku se udržuje po dobu čtyř hodin 30 g (0,13 mol) m-trifluormethylfenylpiperazinu, 23 g (0,146 mol) l-brom-3-chlorpropanu a 15 g (0,148 mol) triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí, filtruje se s odsáváním a filtrát se zkoncentruje. Viskózní zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se. Získá se 39 g produktu jako nažloutlého oleje (ve kvantitativním výtěžku).

b) 4—[3—(4—{3-Trifluormethylfenyl}piperazinyl)propylthio]pyrimidin

Při teplotě 100 °C se míchá po dobu jedné hodiny 1,5 g (13,4 mmol) 4-merkaptopyrimidinu, 4,3 g (14 mmol) l-(3-chlorpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinu a 1,5 g (15 mmol) triethylaminu ve 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se vlije do 5% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methyl-terc-butyletherem. Vodná fáze se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se vyčistí chromatografii (mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 98/2). Získají se 3 g produktu (59 % teorie) ve formě nažloutlého oleje.

H-NMR [delta, ppm]: 1,95 (2H), 2,55 (2H), 2,65 (4H), 3,25 (6H), 7,06 (3H), 7,15 (1H), 7,35 (1H), 8,33 (1H), 8,9 (1H).

Příklad 2

2-[5-(4-{3-Trifluormethylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]pyrimidin

a) 2-(5-Chlorpentylmerkapto)pyrimidin

Na teplotě zpětného toku se udržuje po dobu čtyř hodin 2,80 g (25 mmol) 2-merkaptopyrimidinu, 4,64 g (25 mmol) l-brom-5-chlorpentanu a 2,58 (25 mmol) triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí, filtruje se s odsáváním a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatografii (mobilní fáze: cyklohexan/ethylacetát = 92/8). Získá se 2,8 g produktu (52 % teorie).

b) 2-[5-(4-{3-Trifluormethylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]pyrimidin

Při teplotě 90 °C se míchá po dobu jedné hodiny 2,8 g (12,9 mmol) 2-(5-chlorpentylmerkapto)pyrimidinu, 3,27 g (14,2 mmol) m-trifluormethylfenylpiperazinu a 1,44 g (14,2 mmol) triethylaminu ve 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se třikrát dichlormethanem a extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se smíchá s methyl-terc-butyletherem, zfiltruje se za odsávání na matečný louh se zkoncentruje. Produkt se vyčistí chromatografii (mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 97/3). Získají se 4 g produktu ve formě oleje (75 % teorie).

-10CZ 295346 B6

H-NMR [delta, ppm]: 1,54 (4H), 1,78 (2H), 2,4 (2H), 2,6 (4H), 3,18 (2H), 3,23 (4H), 6,95 (1H), 7,01 (3H), 7,1 (3H), 7,33 (1H), 8,5 (1H).

Podobným způsobem se připraví v tabulce 1 uvedené sloučeniny.

V prvním sloupci je vždy číslo příkladu a v posledním sloupci jsou uvedeny fyzikální hodnoty: H-NMR (delta, ppm), teplota tání.

Podobným způsobem se připraví rovněž v tabulce 2 až 6 uvedené sloučeniny.

-11 CZ 295346 B6

Tabulka I


3		2,0(2HI:2_>5(3H);2_z55(2H\|; 2₍63(4«};3,23(6H1;6,8B H); 7,1 (3Η);7,35ΗΗ);8,36ί1Η)
4	OH /^Cr< A Α.ΔΛΑΆ /A	1,8(2H};2 45<6H); 3,1\|2H>; 3.2(4HI; 5 0(1H); 7, 06(1«); 7,15(1«); 7,2\|1H\|; 7,4(1«)
1⁵	A^H /^CF’ „AAsMaq.^	1.5(4H);1.75!2H);2.4(2H); 2;6(4Hí;3Í.2(2H);3.2&(6H); 6,22(1Hj; 7.1(3H);7 35(1H\|; 7_Z85(1H); 11,3(1«)'
6	A^X Z’ «Λα/υιζλΧ CH j\—/ '—·	129-130
7	rs^fi _z ^cr* H,AA/y\Q_Q	0,97(3«);2.0-2.3(3H); 2.5{4H1:2.8BHÍ;3.2(6«1;6.1 (1HI; 6.B5i2H>;7,Ó7(1HI;7.2 (TH); 7,4(1 H); 7.8 \|1H)
8	CH, Js^ Cf, ..AAMTWÁ	2.O(2H};2,4(8H):2_r55\|2H); 2'.43(4H);3.23(6H\|;6.7\|1H).· 7ÍK3H1; 7/36(1«)
9	ťf^H f^{X S} W/VA ~Γ\ \-j \=/ X HC1	2,0(2«!. 2.62(2K); 2.7Í4H); 3,2(2«!; X28(4H); ‘ 5,95(1«!; 6,951114); 7,1 (3H1: 73511H1; 8.55(2«);
10	A^_N z^Cf 4 «.AA/wj-A	1,9512«!; 2.5(2«); 2,6(4H\|; 3.Ί512Η); 3.27(4H); ’ -*'87{2H); 6.15(1«\|; 7.1(3«);7.35(1H); 8.06(1HJ

-12CZ 295346 B6

I	CXwO-Ó	1,75(4«); 2,45(2H); 2.6214H); 3,22(6H); 6,98(1«); 7,1 (3H); 7,35(1«); 8,5(2H\|
12	CFj	1)98(2«); 2^55(2)4): 2_/65{4H); 3,25(6H); 6,21 (1H); 7,1<3H); 7.35I1H); 7_/85(1H)
13	_B0xx_swO“-d x 2HC1	131 - 132
14 1^,5		2_;6[4H); 3,03(2H); 3.23I4H); 3.78(2«); 4ý85(2H); 6,8 (2H); 6.13(ÍH); 7,06(3«); 7,33(1«); 8.05(1«)
	Cl ,A^/-/vO~Q * HC1 Cl	232 - 234
p6	„oXA/Yv x HC)	188 · 190
17	CHj Z™, ,ΑΑΜΠΛ	1.26 (6H); 2,0 (2H); 2.59 42«}; 2,66 (4H); 2,88'(1H); 3)2(6«); 6,2(1 H); 6.78 (3H);7,2 (1H); 7.8(1 H)
18	SOjCHj	70 · 83
19	/Ά^Ν Cf J hoAA_sv/a/\|	2,0(2H); 2,65(4«); 2.8(2H); 3.28(4H); 6.15(1H); 6.2HH); 7.5(3H); 7.63(1«); 7.85(1 H) ' ⁷

-13 CZ 295346 B6

1²⁰	ho »	1.5HH); 2 (7H\|; 2,58 (2HÍ; 3Ό5Ι3Η); 3,2(2H); 6.1 BUH); 7,45(4H); 7,8(1 H) i ' 1
21		151 - 153
22	éco^ H CF₃	180 -186
23	\_J Cl	170· 174
24	«oXAsWvOY^	1,45I6H); 1,75(2H\|; 2.4{2H); 2,6(4H); 3.2I2HJ; 3.'25\|4H); 6,2\|1HJ; 7.1(3Hh 7.32( 1HJ; 7.88ΠΗ) ’
25	[Í^N ho^AMQX	1,8-2.21814(:2,6(311): 3.1(2H);3,25(2H),6.2(1H); 7.45(4H);7_;8(1H) '
1 26	«,XXMQ_^ ¹	144 -156
I 27	«sXXaaQ.^’	200 · 205
26	SH Á. ,^a‘ CA_oV_sQ_0	165 - 171

-14CZ 295346 B6

29	OH ,Λ.	169-172
30	,^cr: „0AAMQ.-Q CFj	161 · 165
31	B r JL 1 αλλά ho-^n^s ^v \_j^N“\_y CFj	174-176
32	jOLv^n-ZA O	60 - 71
33	X/v{Xj	2>0l2Hi;2,5(6H);3_z26(6H\|; 6.2(1 H);6.85I1H1;6,95ITH\|; 7Íl5(1H);7.25(1H);7_rS5HH)
34	/ί^-Η ,^CHr2 Η₀ΑΑ₅ΛνΛ-/Λ \_j\J	2 0(2H);2,56í2H);2,65(4H).· 3.25(6H);6_r18(1H);6,6(1HI: 7,0(2H):7_;04(1H);7.33\|1H1; 7.82Í1H) '
35	-Z \1‘ _t	1,15(6H1;1_/82(2H);2_;4(2H); 2.5(βΗ):3,1(6ΗΙ;6,1(1Η);6.5 (18)16/58(28)17.85(181
36	\_7 ΛΧ	1.3(1BH);2,0(2H); 2.55I2HI; 2'65(4H): 3,25(6)4);' 6.2(1 Hl; 6.8 (2H); 7.0 (1H\|; 7.85 (1H) '

- 15 CZ 295346 B6


37	NH_?
38	HO-. /X ϊ	151-153’C
39	^.N Cl CyJ<F	170-175*C Hydrochlorid
40	OH y-« r f O, y-r '“N ^X—\ r-Λ /=\ \__{N N}__/ \ , \__/ v_y Cl	189-190°C Hydrochlor i d
41	OH >-N R F -(?>- y-r ^N \ ^f—^K /=\ '“N N—(_χ ,) Cl“	15B-16O^DC Hydrochlorid

-16CZ 295346 B6


42	'X o OH ) \-N _/ f Ή N	132-134’C
43	Γ Z-'
44	p A \_j \_7	118-125°C
45	P ΓΊ1 Λ? <y^v^rr Cl	163-166°C
46	OH y_N p (V Γ-/._Γ \=_Ν v „ / ^-N N—(\ /> v_y	109-114°C

-17CZ 295346 B6


47 i_	OH o< “ ^_x-ocT	201~203°C
48	X X.N rjX F	138-140°C
49	X %<^o 1	138~140°C
50	X Γ ř J<^FVy ^FNs> « Cl	77-80°C
51	0 °Ύ^Λ-^χύ₀ _B2Av<s^_v-Q	290-295°C (Fumarát )

-18CZ 295346 B6


52	/° 0·=\ \=o r..^F	128-130=0 (Fumarát )
53	o< \ v r=0 V-F ř^« 0- /=\	158-160°C (Fumarat )
54	o=(^o ' \ I \L Cx ⁰--—i\	138-141°C (Fumarát )
55	/-N R F f_Vs V-r F* ^-\ r-y /=< —^N N—(\ /)—Cl OH \ f y //	55-60*0
56	OH Ύ^ε'^'γ^Ν n-7 _χΝ r-V^FF	62-70°C

- 19CZ 295346 B6


57	OH N S J Χϊ	70-73°C
58	OH ά-γ-Ο-Ό Cl- Cl- 1	127-134°C Hydrochlorid
59	OH 1 V^SX [A	85-90°C
60	CFj ^XN^SH	204-210°C
61	OH .—. A“ o Ca,—χχ)	137~191°C

-20CZ 295346 B6

Tabulka II to

jn

4 «*>

ή

4

• z?

f

4 4?

4 JS

« 4?

ž?

é>

2?

Jer

*CM

Tv

Tm

*Kl

39

<N

*cv

rw

TRi

X

Z

X

Z

X

Q

O

o

O

o

O

0

o

O

0

_t

T*

v

Τ’

»

*w*

•«M·* «

W

CJ

co

39 K čv

Z Z X J o 9 <z> 9 (/j 9

O ** (X (X tr w

z

o

O

z

o

O

z

Q

Z

Q

Z

<w

«

1

ÓJ

*

Ň

tv

éw

1

CM

a

<\

X

Z

X

Z

X

z

X

Z

r

X

3'

o

Q

O

o

0

o

u

o

0

O

z

z z z z z z

z

«M >»
g	€
ř	<v z	Z>
<r»	cm	C£l· τ «> Mk.

X

z z

X Z O uu

a,

** CD «»

ca **

5 O **

s Cl

w

3. 0

n u, Q

ti? O

i

I

X

2 co **

ř a.

a

«

4>

e

E

s

CL

X

z

X

O

o

X

O

z

X

I

X <N (X • ®

XSEXXZXXXSIX

O

•v

in

r*

co

O

fM

ΙΛ

O

o

w

r·*.

Γ*

r*

***·

θ’

r*

-21 CZ 295346 B6 to

cm cm Cm cm Z I I X

	CM	Cm	0	Q	o	o	CM		fM
	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	z
o	o	o	o I	u	o 1	U •	o	o	<_) X
X	i	i	?	*s X	τ’	X	i	i
o	o	o	o	o	o
s X	t X	< X	v	u	o	o	ά	1 Z	X
o	o	o	o	o	o	u	o	δ	o
i*	N	<M	«	řw	CM	CM	CM	n	cm
Z	X	X	X	X	X	z	X	X	X
Q	o	0	0	O	o	o	o	9	o

E o

ÍQ >□

C fa

tM	CM	CM	CM	Čm	CM	CM	> CM	CM	CM
4*	X	X	X	X	X	X	I	X	z
0 9 o	9 w	9 0	O	9 0	o «	9 ví	v) . 0 9 0	0 9 Q	o

O	z	Z	z	O	z	o
a	CM	CM	Ím	*	CM	a
I	z	z	X	I	X	X
o	o	o	o	o	o	o

5	n Ir	3	3 2	5
£	O	0	CD 0.	ej x

z	Z	o	z CM	z *	o	0
CM X	CM	*	CM	a	a
X	X	X	X	X	X
O	0	o	o	o	O	O

s * o I 2 X X z z

			§
d? u	3 0 —*	3 £ x	2 f · < fi» r

o	Z	0	O	z	Z	z
a X	£	X	» X	ke	N X	CM z
0	O	0	o	O	o	0

z X X z z zz «

Z 3 33 m ® z z 2 zS

XXXZXXXQ

5 ω wxC	3 £	d? o	£ (X c	w u. Q	£ 0.	i	□ 9		£
Φ	•	«				«		Φ
	s	s				2		s
§	o	o	Z	X	Z	O	X	o	X
							0>
	X	I	CM Z	Z	X	CM X	s Z	z	X
o	o	o	z	o	o	z	z	o	O

5 ta	5 CO	3 £	** 3 0	£ CL	<2	3 £	n u. 0	u° o	& £	X
φ						«	«		£
2						s	2		0.
O	X	z	I	z	z	o	O	X	Ó	X
									v
Z	z	z	z	CM z	X	z		x	2 Z	z
o	o	o	o	z	o	o	z	o	z	o

XXX

X2XXXXXXXXXXSXXXXX

X	X	Φ S	X	X
M3	r*	co	c*	o
r*	r*	r-	r·*	co

X	X	X	X	X
	<N	m		lA
CO	CO	OD	00	03

X	X	X	« 3E	z
M3	r*	CD	<h	o
133	0	0	co	«Λ

Φ

X	z	X	X	X
	CM	/n	·*	tn
Ch	O	tr>	ťh	σ*	c*

-22CZ 295346 B6 tú

co tX

co cc

a

CM

X □:

c

1—‘ ω

r-4

CM	cv	1 CM	« OJ
Z	X	X	z
0	O	o	o	CM	čv	Čí
x	i	i	X	z	T	Z
O	O	o	o	u	O	0
	*··	1 *···»	t	i	k I	4 X
Τη X	cn z	cn X	x¹	0 a	o	0 g
o	o	0	o	Z	z	X
Q	o	o	o	o	o	9
cm	Či	čí	CM	CM	či	CM
X	X	Z	X	X	X	Z
0	o	u	o	O	0 4	9
		4	«	♦
	Čí		Či		Čí
	X		X		Z
to	9	to	o	to	0	O

Či	<M	CM	1 CM	i CM	« OJ
Z	Z	X	Z		X	X
o	o	9 i	o	OJ T	9	o
i	i	X	z	X	CM X
u	0 1	o 4	o Jl_	O	o 4	o i	O
Ά			Ά	Z	*o	Ά	X
z	Z	X	X	o >	Z	X	O
o	o	o	0	a I	O	o	1 X
o	ω	o	o	o	o Čí	o	O <M
Čí	Čí	čí	CM	ČI	Čí
X	X	X	X	X	X	X	X
o •	9	9	9	o 1	0	o t	o •
ČI		Jy		* CM	ČI		4 CM
X		z		Z	Z		X
O	ω	o t	to	o	o «	to	O •

o

z

0

z

O

z »

z «

z

o

z

o

z k

z »

o

1

ČI

>

či

t

CM

Čí

1

Čí

*

CM

*

X

Z

x

X

Z

X

Z

X

o

ω

o

0

o

0

Φ

ω

S)

s

5

S

e

X

o

O

X

z

X

O

X

S

u. Q X

□	cn Lu	□	3	£	3
z 2	O	CD ·*	2	CL	2 z

3	£	** 3
	(X	2

Z 1 Z Z Z X X

z o

Z Z z

O O U. 0 u.

«Γ	3	3
0	2	9 i

CD

Φ

z

Z

X

z

X

z

r-

co

Ch

<3

r4

CN

m

*r

IA

o-

JO

os

o

σ>

os

O

o

O

o

O

r-4

•H

r—4

rH

l-í

r*i

Ή

e-<

—1

4-J

?ná fenylovou skupinu

-23 CZ 295346 B6

co

	čm X	X o X		X U X				I o X		CM X	I 0 X
		cm X
	o	o <		0	0			0 1		9	0
	X 0	?		o X	X 0			?> X		X 0 •	*0 X
» <***	1 X o	o O	X?	0 0	1 X o	« JE?	If**»	2 o	i?	I o	0 0
X* ***	év I *	ÍM X 9	CM X 0	Im 0	CM I 0	cm X o ♦	<M X 0 'w·’	cm X 0	CM X o	ÍM X o	čv X 0
		CM		> CM							čv
		X		X		X					X
V)	w	o	Ví	o »	V)	z-	o	Ví	Ví	0	0

Tabulka III

Z

O

Z

z

Q

z

Z

U

z

CM

cm

CM

ČM

»

čv

CM

čv

X

I

X

0

o

0

o

0

□ 03 «*

3 g

3 9

3 g

3 CD «Μ*

á

g.

X

I

i

3 ω

X CL

2 CM

I

CM

X

o

O

o

z

o

z

O

o

z

o

X

Φ X

X

¹

X

Φ

X

3

X

I

s

I

X

¹

CM

m

<*r

in

uo

r->

ω

<n

0

r4

CM

MC

ΙΛ

u>

rH

rM

rH

r-4

r4

•H

CM

rd

r4

rH

rM

rH

w

<~í

rM

w

-24CZ 295346 B6

CD

U)

Tabulka IV

r> X cm a

CM

V)

CM I o >

co

Z	z »	z »	o z	o	o	Z
CM	CM	CM	1	CM	1		CM
X	X	X	I	X	X	X	X
o	o	o	O	o	ϋ	o	O
		e>				«
		2				2
X	X	O	X	X	X	O	X

CD

3 £ £

x

X x

x

£ £ = cl a. cd §

CL

X

a>»>o — tNo-<s· jm cm η <*> η n r-1 —« — —i rH — •^C(²H0)· S N^zHO H dOJji H <toMU HO Η Η 6£I •^c(²ho)· ·²ηο· n-^zho h ma« h e_do _{ho h h 0Cl} ^ZHOHO-(^CHO)0^ZHO· S 0-H0 H 01 NO H HO H 3« ££I

-^C(^ZHO)· O N^ZHO 3HO Η Η 1Π0» ^ZHN Η H 9£T

-*ί^ζΗ0)· S N^ZHO Η H NO >«8* HO Η H SCI

-25 CZ 295346 B6

CD o tt

Ο» tt tt

cr

OJ c

OJ I O

I

I u

X o

CJ X o

<v X o čj ňj

X X r v> 9 co z

I tn ω co z

Z	z	z	z	o	z
či	OJ	CM	OJ	(	CM
X	X	X	X	X	X
o	o	o	O	o	o

co

ř CL	« X
u.	x:
X c	O	tt

X o

XXX

CM X co

o	ϋ	z	z »	o	z
«	t	CM	CJ	*	CM
X	I	X	X	X	X
o	o	ϋ	O	o	o

<1

OJ

IXXÍXXXIXX

X Ph znamená 1'enylovou skupinu

-26CZ 295346 B6

Tabulka ffi cm _ój

O i**

n

X o X O X o

X o 1 CO X O o

n

Jo

<o

KM X o i o 1 O

M

• J?

X o n «r*w 1* o 9

JE?

jo

-£?

CM

i A t

*

“w

*CM

* -

”ČM

CM

Έ»

CM

X

<M T·

<v τ

X

CM T

X

CM ΙΟ »

I

X

O

o

O 4

«» o

O

O ♦

O %e»» •

9

o

O

co

co tt

CM < (O CO co O

CM

Z co 9 co

CO

z

o

z

o

z

o

z

CM

*M

(

CM

éw

«

CM

ÍM

Čs

X

o

Q

<->

o

u

ϋ

o

® Φ ® _

3 3 LU xoozooxxx

a o x

§ ř

OJ CL CL

Z - _

X O IL O X X X

« s	Φ 3	a> 3
o	o	O

X

<t> _S χ

X	X	CM X	X	I
O	o	z	o	O

XXX

o o

X O X I

X

		CM	X			o 3
X	I	X	X	X	X
o	O	z	O	o	O	Z

XXXXSXXXXXXX e>

X I X X

XXX ar m

in	10	r*	CO	σχ	O		CM	ΓΗ		ΙΑ
iA	m	m	tň	tn			K0		xD	XD
i-4	r-4	*—<			r-4	r-1		•M	«-Ί	rM

-27CZ 295346 B6 ffi

Příklad číslo._{R1 R2 R3} pg _{R9 R1o} χ-γ

ČJ

X
		₄	o z
		CM X
		o	o
		5· υ	r» X
j?	jb	1 X o	o Q	ř>		J?
'ftl X o	CM X D	CM X o	t CM I o	AI X o	*CM X O »	CM X ϋ

I ID CO Z z

»

CM X o

CM X o <

CM X

CO co

z	O	z	o	o
CM	I	CM	II	1
X	X	X	X	X
Q	O	o	o	o

« a>

S

Z ® Z — Z ·

Q s O X o o Σ

				CM
X	I	I	X	I	X	X
o	o	o	o	z	o	o
						0!
X	X	X	X	X	X	s
		s>
X	I	Σ	z	X	X	X
	r-	oo	C*	o	^4	CM
M?			<£>	r-		r-
i—4		i—4	r^-<	r-^	r-<

-28CZ 295346 B6

Tabulka VI

182 Η H NH₂ H tBut H OMe CH₂-N O (CH₂J₃-

183 Me H OH H iProp H Me CH-C S •CH₂-C(CH₃hCM CH₂-

184 Η H OH CN tBut Η H CH₂-N -CH₂· (CH₂)₃-

185 Η H OH Η H CF₃ Me CH₂-N S -(CH₂)₃-

1θ^δ Η H NHMe H nProp tBut H CH₂N S -(CH^-

z	I	z
o	o i	o
z o	z	ž o
1 X o	o o	X ž? i? i? δ

tr ?—i	X	X	OJ S	X	X
cn			ΙΛ	w	b*
Ή	r*	r*	r*	r·	b*
>O	*-4	*“4			r-4

Z X I X

CO Ch O W r* r* co co ·—< f-í r-í r-t

-29CZ 295346 B6

CD

Příklad číslo . R1 R2 R3 R6 R7 R9 R10 X-Y

Ój Z
	CM z	ž
	o	o
		4
	i o	M Z
4	1 Z ϋ t	O o	» jn	jro	« X?
CM	» CM Z 9	CM	Tm	CM
Z o	CM z o	Z O •	z o	z o

	N	CM
T	X	Z
co z	9 co	9 co

z	z	o	z «	o	o
cm	CM		CM	a	t
z	z	z	Z	Z	X
o	o	o	o	O	u

Z

z Q

Z o

X	X	X	Z	z	Z
X	X	Φ s	X	z	z
r-	co	ca	o	r“4	CM
co	co	co	CA	CA	<A
	rH			*“4	—<

-30CZ 295346 B6

Příklady farmaceutických prostředků

A) Tablety

Na tabletovacím stroji se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:

40,00 mg sloučeniny podle příkladu 1

120,00 mg kukuřičného škrobu

13,50 mg želatiny

45,00 mg laktózy

2,25 mg Aerosilu^R (chemicky čistý oxid křemičitý v submikroskopické jemné disperzi)

6,75 mg bramborového škrobu (jako 6% tuhá pasta)

B) Tablety s cukrovým povlakem mg sloučeniny podle příkladu 4 mg jádrového prostředku mg cukrového povlaku

Jádrový prostředek obsahuje 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 díly laktózy a 1 díl kopolymeru 60:40 vinylpyrrolidon/vinylacetát. Cukrový povlak sestává z 5 dílů sacharosy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobené tablety s cukrovým povlakem se pak opatří enterickým povlakem.

Biologická zkoumání - studie receptorové vazby

1) Zkouška vázání D₃

Ke studiím vazby byly použity myší fíbroblasty CCL 1,3 expresující klonovací lidský receptor D₃získané do organizace Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2148 Sp. st. a.

Příprava buněk

Buňky, exprimující D₃, se pěstují vRPMI-1640 obsahujícím 10% zárodečného telecího séra (GIBCO č. 041-32400 N); 100 jednotek/ml penicilinu a 0,2% streptomycinu (GIBCO BRL, gaithersburg, MD, Sp. st. a.). Po 48 hodinách se buňky 5 minut promývají PBS a inkubují se 0,05 % PBS obsahujícího 0,05 % tripsinu. Pak se provede neutralizace média a buňky se shromáždí odstředěním při 300 x g. K lysování buněk se pelety krátce promyjí lysovým pufrem (5 mM tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerolu) a pak se inkubují 30 minut v koncentraci 10⁷ buněk/ml lysového pufru při 4 °C. Buňky se odstřeďují 10 minut při 200 x g a pelety se skladují v tekutém dusíku.

Zkoušky vazby

Ke zkouškám vazby receptoru D₃ se membrány suspendují vinkubačním pufru (50 mM tris-HCl), pH 7,4, se 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂, 2 mM MgCl₂, 10 μΜ chinolinu, 0,1 % kyseliny askorbové a 0,1 % BSA) v koncentraci přibližně 10⁶ buněk/250 μΐ zkušební směsi a inkubují se při teplotě 30 °C s 0,1 nM ¹²⁵jodosulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti zkoušené látky. Nespecifická vazba se zjistí pomocí ΙΟ'⁶ M spiperonu.

Po 60 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací přes gF/B filtr ze skelných vláken (Whatman, Anglie) na kolaktoru buněk Skatron (Skatm, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledo

-31 CZ 295346 B6 vým pufrem tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.

Hodnoty Kj se stanoví nelineární regresní analýzou pomocí programu LIGAND.

2) Zkoušky vázání D₂

Příprava membrány

a) Nucleus caudetus (hovězí)

Nucleus caudatus se odstraní z hovězího mozku a promyje se ledově chladným 0,32 M sacharózovým roztokem. Po stanovení hmotnosti se materiál rozmělní a homogenizuje se v 5 až 10 objemech sacharózového roztoku za použití Potter-Elvehjem homogenizéru (počet otáček 500/min). Homogenizát se odstřeďuje při 3 000 xg po dobu 15 minut (při teplotě 4 °C) a supematant se podrobí dalšímu 15 minutovému odstřeďování při 40000 x g. Zbytek se promyje dvakrát, resuspenduje se a odstředí se s 50 mM Tris-HCl o hodnotě pH 7,4. Membrány se uchovávají v kapalném dusíku až do použití.

b) Striatum (krysí)

Striati krysy Sprague-Dawley se promyjí ledově chladným 0,32 M sacharózovým roztokem. Po stanovení hmotnosti se část mozku homogenizuje v 5 až 10 objemech sacharózového roztoku za použití Potter-Elvehjem homogenizéru (počet otáček 500/min). Homogenizát se odstřeďuje při 40000 x g po dobu 10 minut (při teplotě 4 °C) a zbytek se několikrát promyje opětným suspendováním a odstředěním s 50 mM tris-HCl, 0,1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny a 0,01 % kyseliny askorbové (hodnota pH 7,4). Promytý zbytek se znova suspenduje ve shora charakterizovaném pufru a inkubuje se při 37 °C po dobu 20 minut (ke sražení endogenního dopaminu). Membrány se pak promyjí dvakrát pufrem a části se zmrazí v kapalném dusíku. Membránový produkt je stálý maximálně o dobu jednoho týdne.

Zkouška vázání

a) ³H-Spiperone (D₂i_ow)

Membrány nucleus caudatus se vyjmou do inkubačního pufru (mM: tris-HCl 50, chlorid sodný 120, chlorid draselný 5, chlorid hořečnatý 1, chlorid vápenatý 2, hodnota pH 7,4). Připraví se různé směsi vždy z 1 ml:

- Totální vazba: 400 pg membrán + 0,2 nmol/1 ³H-spiperone (Du Pont de Nemours, NET-565).

- Nespecifická vázání: jakožto směsi pro celkové vázání + 10 pM (+)-butaclamol.

- Zkoušená látka: jakožto směsi pro celkové vázání + zvyšující se koncentrace zkoušené látky.

Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut se směs filtruje přes gF/B filtr ze skleněných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (společnosti Zinsser, Frankfurt) a filtry se promyjí ledově chladnými 50mM Tris HCl pufru o hodnotě pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 Ca.

Hodnoty K; se stanoví nelineární regresní analýzou pomocí programu LIGAND nebo konverzí hodnot IC₅₀ za použití vzorce Cheng a Prussoffa.

-32CZ 295346 B6

b) ³H-ADTN (D_2high)

Membrány striatum se vyjmou do inkubačního pufru (50 mM Tris-HCl) 50, hodnota pH 7,4, 1 mM chloridu manganatého a 0,1 % kyseliny askorbové). Připraví se různé směsi vždy z 1 ml:

- Totální vazba: 300 pg (mokrá hmotnost) + 1 nM ³H-ADTN (Du Pont de Nemours, služby pro zákazníka) + 100 nM SCH 23390 (obsazení Dl receptoru)

- Nespecifické vázání: jakožto směsi pro celkové vázání + 10 nM spiperone.

Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut se směs filtruje přes gF/B filtr ze skleněných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (společnosti Zinsser, Frankfurt) a filtry se promyjí ledově chladným 50 mM Tris HCl pufru o hodnotě pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.

Vyhodnocení se provádí stejně jako podle odstavce a).

Při těchto zkouškách sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi dobré afinity a vysoké selektivity pro D₃ receptor. Výsledky, získané pro reprezentativní sloučeniny, jsou uvedeny v tabulce VII

Tabulka VH

Receptorové vázání

Příklad číslo	d₃ ¹²⁵I-sulpirid Kj[nM]	d₂ ³H-spiperone Kj[mMl	Selektivita KA/KjDj
12	4,2	357	85
13	2,3	142	61
17	2,8	200	71
19	3,0	175	58
48	4,0	480	120

Průmyslová využitelnost

Deriváty pyrimidinu vhodné pro vysokou afinitu k receptoru dopaminu D₃ pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení chorob, které vykazují odezvu na ligandy dopaminu D?·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití pyrimidinových sloučenin obecného vzorce I r’ ve kterém

A představuje C]-Ci₈-alkylen, který může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu,

B představuje

R¹, R², R³ jsou vybrány nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ a Ci-C8-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCi-C₈-alkyl nebo halogen,

R⁴ představuje atom vodíku, Ci-C₈-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCi-C₈-alkylem nebo halogenem,

R⁵ má význam uvedený pro R⁴ nebo představuje COR⁴ nebo CO₂R⁴;

Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přičemž Ar může nést jeden až čtyři substituenty vybrané nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího OR⁵, Ci-C8-alkyl, Cr-CV-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃ CHF₂, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku, kdy kruh může být popřípadě substituován Ci-C₈-alkylem, halogenem, OCi-C₈-alkylem, skupinou hydroxy, NO₂, CF₃ a kde skupina Ar může být karbocyklický nebo heterocyklický kondenzovaný systém vytvořený z kruhů definovaných výše, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch souvisejících s antagonisty nebo agonisty receptorů dopaminu D₃.
2. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

A představuje Ci-Ci₈-alkylen, který může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu,

-34CZ 295346 B6

B představuje /“Ά /3 \_J \-J J nebo —'

R¹, R², R³ jsou vybrány nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ a Ci-C8-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCi-Cs-alkylem nebo halogenem,

R⁴ představuje atom vodíku, Ci-C₈-alkyl který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCt-ÁJg-alkylem nebo halogenem,

R⁵ má význam uvedený pro R⁴ nebo představuje COR⁴ nebo CO₂R⁴;

Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde Ar může nést jeden nebo dva substituenty X a Y, které jsou vybrané nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího OR⁵, C]-C8-alkyl, halogen, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃ CHF₂, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku, kdy kruh může být popřípadě substituován Ci-C₈-alkylem, halogenem, OCi-C₈-alkylem, skupinou hydroxy, NO₂, CF₃ a kde skupina Ar může být karbocyklický nebo heterocyklický kondenzovaný systém vytvořený z kruhů definovaných výše.
3. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce, ve kterém

A představuje C₃-Ci₀-alkylen, kteiý může obsahovat atom kyslíku nebo síry a může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu NR⁴a dvojnou nebo trojnou vazbu.
4. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹, R², R³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C8-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCi-Cs-alkylem nebo halogenem nebo hydroxy, OC]-C8-alkyl, SR⁴ nebo NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C8-alkyl;

Ar je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, který může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího Ci-C₈-alkyl který může být substituován skupinou hydroxy, OC]-C₈-alkylem nebo halogenem, nebo OR^4a kde R^4a představuje atom vodíku, C]-C₈-alkyl, který může být substituován skupinou hydroxy, OCi-C₈-alkylem nebo halogenem, nebo CHF₃, CF₃, CN, halogen, C₂-C(r-alkenyl, C₂-C₆-alkynyl, C₅-C6-cykloalkyl, fenyl, naftyl a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický zbytek s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku a síry,

A a B mají významy uvedené v jakémkoliv nároku 1 až 3 a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch souvisejících s antagonisty nebo agonisty receptorů dopaminu D₃.
5. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém

B představuje

-35CZ 295346 B6
6. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároku 4 nebo 5 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, Cj-C8-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCi-Cg-alkylem nebo halogenem, nebo OR⁴, SR⁴ nebo NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C]-C8-alkyl;

R² je atom vodíku, OR⁴ nebo C]-C₈-alkyl; a

R³ je atom vodíku.
7. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém

Ar představuje fenyl mající jeden až čtyři substituenty vybrané nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom vodíku, C]-C₈-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, OCi-C₈-alkylem nebo halogenem, nebo fenyl, naftyl, pyrrolyl, CN, NO₂, CF₃, CHF₂, halogen, SO₂R⁴nebo SR⁴, kde R⁴ je atom vodíku nebo Ci-C₈-alkyl a

R¹, R², R³, A a B mají významy uvedené v jakémkoliv z předchozím nároku 1 až 6 a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch souvisejících s antagonisty nebo agonisty receptorů dopaminu D₃.
8. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém Ar je fenyl, ktefy má jeden až čtyři substituenty vybrané nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího Ci-C₈-alkyl, fenyl, CF₃, CHF₂, CN, NO₂, halogen, OC]-C₈-alkyl nebo SR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku nebo Ci-C₈-alkyl, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch souvisejících s antagonisty nebo agonisty receptorů dopaminu D₃.
9. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároku 7 nebo 8 obecného vzorce I, kde

Ar má jeden nebo dva substituenty, nacházející se vždy v poloze meta.
10. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje pyrimidinyl, který má jeden až tři substituenty vybrané nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ci-C₈-alkyl, fenyl, naftyl, Cs-Cň-cykloalkyl, skupinu hydroxy, OC]-C₈-alkyl, halogen, CN, NO₂, CF₃, CHF₂ a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický zbytek s jedním až třemi heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry.
11. Použití pyrimidinových sloučenin podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje pyridyl, který má jeden až čtyři substituenty vybrané nezávisle na sobě ze souboru zahrnujícího atom vodíku, C]-C₈-alkyl, fenyl, naftyl, skupinu hydroxy, OCi-C₈-alkyl, halogen, CF₃, CN, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkynyl a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický zbytek s jedním až třemi heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího atomkyslíku, dusíku a síry.

-36CZ 295346 B6
12. Sloučenina pyrimidinu obecného vzorce I'

-ti “Ar ^R’ ď)r ve kterém

B, Ar, R¹, R² a R³ mají významy uvedené v jakémkoliv z předchozích nároků 1 až 8 a A představuje Ci-C_]8-alkylen, který může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom síry, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu, kde R⁴ má význam uvedený v nároku 1, kdy Ar není fenyl, jestliže A obsahuje skupinu NR⁴ a její soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, vyjma sloučeniny vzorce r³ ve kterém R¹ představuje hydroxyskupinu nebo SH, R² a R³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-Ce-alkyl, OCi-C^alkyl, SCj-Cg-alkyl, CO2H, OH, SH, NR⁴R⁵ nebo halogen, kde R⁴aR⁵jsou atom vodíku nebo C1-C₆~alkyl, A představuje SCi-C₆-alkylen, NHC|-C₆-alkylen nebo N(C₎-C₆-alkyl)-C₁-C₆-alkylen, B je a Ar je fenyl, který může mít alespoň jeden substituent vybraný ze souboru zahrnujícího C]-C₄-alkyl, OCi-C₄-alkyl, SCi-C₄-alkyl, NO₂, CF₃, atom fluoru, chloru nebo bromu.
13. Sloučenina podle nároku 12, vzorce

-37CZ 295346 B6
14. Sloučenina pyrimidinu vzorce I ve kterém

A představuje C₂-Ci₅-alkylenovou skupinu, která obsahuje alespoň jeden kyslíkový atom, jeden ze zbytků R¹, R² a R³ je hydroxyskupina a další dva ze zbytků R¹, R² a R³, B a Ar mají významy uvedené v jakémkoliv z nároků 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10 nebo 11.
15. Způsob přípravy pyrimidinových sloučenin nárokovaných v nároku 12, 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se nechá reagovat

i) sloučenina obecného vzorce II ve kterém Y¹ je běžná odštěpitelná skupina, ostatní symboly mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III

H-B-Ar (in);

ii) pro přípravu sloučeniny, kde A zahrnuje kyslík nebo síru nebo NR⁴:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ve kterém Z¹ je atom kyslíku, síry nebo NR⁴ a A¹ je vazba nebo Ci-Ci₈-alkylen, ostatní symboly mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce VI

Ý-A²-B-Ar (VI) ve kterém Y¹ má výše uvedený význam a A² je Ci-C₎₈-alkylen, kde A¹ a A² mají dohromady 1 až 18 uhlíkových atomů, iii) pro přípravu sloučeniny, kde A obsahuje skupinu COO nebo CONR⁴: se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII

-38CZ 295346 B6 ve kterém Y² představuje hydroxyskupinu, OCi-C₄-alkyl, atom chloru nebo dohromady s CO je aktivovaná esterová skupina, A¹ a ostatní symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce VIII

Z-A²-B-Ar (Vffl), ve kterém A² má výše uvedený význam a Z¹ představuje hydroxyskupinu nebo NHR⁴, iv) pro přípravu sloučeniny, ve kterém A zahrnuje skupinu OCO nebo NR⁴CO:

se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV) , ve kterém Z¹ představuje atom kyslíku nebo NR⁴, ostatní symboly mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce X:

Y²CO-A²-B-Ar (X), ve kterém A², B a Y² mají výše uvedené významy a kde R¹, R², R³, A, B a Ar mají významy uvedené v předchozích nárocích 1 až 8.
16. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se tí m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu jak je nárokována v nárocích 12, 13 nebo 14, popřípadě s fyziologicky přijatelným nosičem a/nebo pomocnými látkami.
17. Použití terapeuticky účinného množství sloučenin podle nároků 12 až 14 pro přípravu léčiva pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D₃.

Konec dokumentu