BG63257B1

BG63257B1 - Заместени пиримидинови съединения и тяхното използване

Info

Publication number: BG63257B1
Application number: BG101110A
Authority: BG
Inventors: Beate Hellendahl; Annegret Lansky; Rainer Munschauer; Siegfried Bialojan; Liliane Unger; Hans-Juergen Teschendorf; Karsten Wicke; Karla Drescher
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1997-01-06
Publication date: 2001-07-31
Also published as: SI9520080A; CA2195241A1; NO970162D0; TW455587B; ZA955868B; JP3819024B2; FI970150A; NO312030B1; CZ295346B6; KR100395394B1; CZ12397A3; PT772603E; ES2178676T3; DE4425143A1; AU703857B2; US6342604B1; HU9700113D0; DK0772603T3; WO1996002519A1; CN1152917A

Abstract

Изобретението се отнася до пиримидинови съединения с формула, в която значенията на заместителите са посочени в описанието. Съединенията имат висок афинитет към допамин D3-рецепторите и са приложими за лечение на заболявания, които реагират на допамин D3-рецепторни антагонисти, респективно агонисти.

Description

Изобретението се отнася до пиримидинови съединения и до използването им.

Съединенията притежават ценни терапевтични свойства и могат да се използват за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Оз-рецепторни лиганди.

Пиримидинови съединения са вече известни с физиологична активност. В DE 21 39 082 и DE 22 58 561 са описани заместени пиримидинови производни, съответно пиримидонови производни като лекарствено средство за понижаване на кръвното налягане. Тези пиримидинови и пиримидонови производни имат формули (А)

Υ

в които X във формула (А) означава серен атом, А означава С1-С₆-алкиленова група и R¹, R², R³ и Ζ означават различни заместители. Значенията на X и Υ във формула (В) са кислороден или серен атом, А означава С₂-Св алкиленова група и R и Ζ означават различни заместители.

Невроните получават информацията посредством рецептор,свързан с G-протеин. Има много вещества, които упражняват действието си посредством тези рецептори. Едно от тях е допаминът.

Знанията за наличие на допамин и за неговата физиологична функция като невромедиатор са потвърдени. Етиологията на шизофренията и Паркинсоновата болест е свързана с реагиращите на допамин клетки. Лечението на тези и други болести се извършва с лекарствени средства, които влизат във взаимодействие с допаминовите рецептори.

До 1990 г фармакологично ясно са дефинирани два подтипа допаминови рецептори, а именно Di- и D₂рецепторите.

Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146-151, откриват трети подтип, а именно Оз-рецептори. Те се експресират в лимбичната система. Оз-рецепторите се различават от Di- и Ог-рецепторите в около половината от аминокиселинните остатъци.

Действието на невролептиците се приписва най3 общо на техния афинитет към Ог-рецепторите. Нови изследвания върху свързването с рецепторите потвърждават това. Иай-добрите допаминантагонисти като невролептиците притежават висок афинитет към D2рецепторите, но само минимален афинитет към D3 рецепторите.

В DE-A-19 46 172 са описани хетероциклени етери с

формула

R—O-A-N N-R₂ W

в която R¹ означава моноциклена ненаситена азотсъдържаща хетероциклена пръстенова система, която е заместена с нисша алкилова група, нисша алкоксигрупа, фенилалкилова или фенилова група, R² означава фенилов остатък в даден случай заместен с нисша алкилова група, нисша алкоксигрупа, хлорен или бромен атом, които могат също да съдържат 1 до 2 азотни атома в пръстена^ А означава алкилов остатък с 2 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига. Тези съединения притежават асимпатиколитична активност и поради това имат седативен, понижаващ кръвното налягане и съдоразширяващ ефект.

Установено е, че определени пиримидинови съединения имат висок афинитет към допаминОз-рецепторите и притежават незначителен афинитет към D2рецептора. Става въпрос следователно за селективни D3лиганди.

Предмет на настоящото изобретение е използване на пиримидинови съединения с обща формула (I)

в която

А означава Си_С₁₈-алкиленова група, която в даден случай може да включва най-малко една от групите О, S, NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, ОСО или една двойна или тройна връзка,

В означава

R¹, R², R³ независимо един от друг означават водород, халоген, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ и Ci-C8алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, OCi-Ce-алкил или халоген,

R⁴ означава водород, Ci-Ce-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, ОСт-С_е-Ф1кил или халоген,

R⁵ има значенията^дадени за R⁴ или означава COR⁴или CO₂R⁴,

Ar означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай може да бъде заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг могат да бъдат избрани от OR⁵, Ci-Cs-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Св-алкинил, халоген, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CHF₂, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-атомен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които могат да бъдат О, S и N, където пръстенът в даден случай може да бъде заместен с Ci-C₈ алкил, халоген, ОС1-С₈ алкил, OH, NO₂ или CF₃, и където Аг в даден случай може да бъде кондензиран с 5- или 6-атомен карбоциклен или хетероциклен пръстен^както е дефиниран по-горещи техни соли с физиологично приемливи киселини за получаване на фармацевтични средства за лечение на заболявания, които реагират на допамин-О₃-рецепторни антагонисти, съответно агонисти.

Изобретението се отнася също до пиримидинови съединения с формула(Г)

R¹

к която

А означава С₂-С₎₅ алкиленова група, която в даден случай може да включва поне една от групите О, S, CONR⁴, NR⁴CO, COO, ОСО и една двойна или тройна връзка, и

R¹, R², R³ независимо един от друг означават водород, халоген, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ и CrC₈ алкил, който в даден случай може да бъде заместен с OH, OCi-Cg алкил или халоген, или

В означава —Ν N· или

R⁴ означава водород, С_ГС₈ алкил, който в даден случай може да бъде заместен с OH, OCj-Cg алкил или халоген,

R⁵ има значенията?дадени за R⁴ или означава COR⁴ или CO2R⁴,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай може да бъде заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг могат да бъдат избрани от OR⁵, Ci-C8 алкил, който в даден случай може да бъде заместен с OH, OCi-C8 алкил или халоген, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, халоген, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CHF₂, фенил, циклопентил, циклохексил, пролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиенил и имидазолил, където пръстенът в даден случай може да бъде заместен с Ci-C₈алкил, халоген, OCi-C₈ алкил, OH, NO₂, CF₃ и където

Аг в даден случай се кондензира с образуване на нафталин, ди- или тетрахидронафталин, индол, дихидроиндол или бензотиазол, и техни соли с физиологично приемливи киселини, с изключение на съединенията с формула

в която R¹ означава ОН или SH

R² и R³ независимо един от друг означават Н, Ci-C\ алкил, OCi-C6 алкил, SCi-C6 алкил, СО2Н, OH, SH, NR⁴R⁵ или xa.ioicH, като R⁴ и R⁵ означават водород или Ci-C6 алкил,

А означава SCj-C₆ алкилен,

В означава а-

-,ΓΛ\_у и Аг означава фенил, който в даден случай е заместен с един или повече заместители₇избрани от С1-С4 алкил, ОС1-С4 алкил, SCi-C₄ алкил, NO₂, CF₃, F, Cl или Br;

c изключение на съединенията с формула(Г), в която R¹, Λ Ϊ

R и R са всеки един водород, А е С₂-б алкилен_?заместен с О, В е пиперазинил и Аг е фенил/фенил₇заместен с един или повече алкилови групи, в даден случай с халоген, пиридил, пиримидил, с изключение на съединенията

2-[2-(4-о-толил)пиперазинил(1)]етокси-4,6диметилпиримидин хидрохлорид,

2-[2-(4-т-толил)пиперазинил(1)]етокси-4,6диметилпиримидин хидрохлорид,

2-[2-(4-р-толил)пиперазинил(1)]етокси-4,6диметилпиримидин хидрохлорид,

2-[2-(4-фенил)пиперазинил(1)]етокси-4,6диметилпиримидин хидрохлорид,

При съединенията съгласно изобретението се касае за селективни допамин-О₃-рецепторни лиганди, които се залавят региоселективно в лимбичната система и благодарение на техния минимален афинитет към О₂-рецептора са с по-малко странични действия от класическите невролептици, при които става дума за Р₂-рецепторни антагонисти. Благодарение на това съединенията са приложими за лечение на заболявания, които реагират на допамин О₃-рецепторни антагонисти, респективно агонисти, например за лечение на заболявания на централната нервна система, поспециално за шизофрения, депресии, неврози и психози. Освен b

това те са приложими за лечение на нарушения на съня и гадене и като антихистаминови средства.

В рамките на настоящото изобретение следващите изрази имат дадените по-долу значения:

Алкил (също и в остатъците алкокси, алкиламино и т.н.) означава алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 8 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 6 въглеродни атома, и особено 1 до 4 въглеродни атома. Алкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместители, които независимо един от друг означават ОН и OCi-Cg алкил.

Примери за алкилова група са метил, етил, норм7 пропил, изопропил, норм.-бутил, изобутил, трет.-бутил и т.н.

Алкилен означава за предпочитане остатък с 2 до 15 въглеродни атома с права или разклонена верига^особено за предпочитане с 3 до 10 въглеродни атома.

Алкиленовите групи могат в даден случай да обхващат най-малко една от посочените групи. Освен това двойната или тройната връзка в алкиленовата верига може да се намира на което и да е място или на края на веригата, така че тя да свързва веригата с пиримидиновия остатък. Последнотосе предпочита . Ако алкиленовата група има двойна или тройна връзка, тя има най-малко три въглеродни атома във веригата.

Халоген означава F, Cl, Br, I и особено Cl, Br, I.

За предпочитане R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водород, Ci-Ca-алкил, NR⁴R⁵, SR⁴ или OR⁴, където R⁴ и R⁵ независимо един от друг означават водород или Ci-Сз-алкил.

За предпочитане остатъкът Аг има един или два заместителя, които се намират съответно на m-място. За предпочитане те независимо един от друг означават OR⁵, С^-Са-алкил, халоген, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CHF₂, 5 или 6-членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които могат да бъдат О, S и N, където пръстенът в даден случай може да бъде заместен с Ci-Cg-алкил, халоген, OCi-Ca-алкил, OH, NO₂ или CF3 и където Аг в даден случай може да бъде кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен_чкакто е дефиниран по-горе.

Когато остатъкът Аг има един или два заместителя, те обикновено се намират на m-място. За предпочитане независимо един от друг те са халоген, CF3, CHF2, CN, NO2, OR⁴, NR⁴R⁵, Ci-Cs-алкил, ОС1-Cg-алкил, фенил и SR⁴, където R⁴ и R⁵ означават водород или Ci-Ca-алкил. Когато единият от заместителите означава Ci-Ce-алкил, тя е група с разклонена верига и за предпочитане изопропилова или трет.-бутилова.

Аг за предпочитане има най-малко един заместител^ и по-специално означава

Y

X където D¹, D² и D³ независимо един от друг означават CR или N^h R, X и Y означават водород или горните, съответно дадените по-долу заместители на остатъка Аг.

За предпочитане Аг означава в даден случай заместен фенил, 2-, 3- или 4-пиридинил или 2-, 4(6)- или 5пиримидинил.

Когато някой от заместителите на остатъка Аг означава 5 или 6-членен хетероциклен пръстен, става дума например за пиролидинов, пиперидинов, морфолинов, пиперазинов, пиридинов, 1,4-дихидропиридинов, пиримидинов, триазинов, пиролов, тиофенов, тиазолов, имидазолов, оксазолов, изоксазолов, пиразолов или тиадиазолов остатък.

Когато някой от заместителите на остатъка Аг означава карбоциклен остатък, става въпрос по-специално за фенилов, циклопентилов или циклохексилов остатък.

Когато Аг е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен остатък , Аг означава по-специално нафталинов, ди- или тетрахидронафталинов, хинолинов, ди- или тетрахидрохинолинов, индолов, дихидроиндолов, бензимидазолов, бензотиазолов, бензотиадиазолов, бензопиролов или бензотриазолов остатък.

Едно особено предпочитано изпълнение е използването на съединения с формула (I), в която А означава Ci-Сю-алкилен, който в даден случай може да бъде заместен

I— с най-малко една група^избрана от О, S, NR⁴, циклохексилен и една двойна или тройна връзка. Особено предпочитани са съединения с формула (I), в която А означава Сз-Сю-алкилен^ който в даден случай може да бъде заместен с най-малко една група^избрана от О, S, NR⁴, циклохексилен и една двойна или тройна връзка.

Друго предпочитано изпълнение е използване на съединения с формула (I), в която R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водород, Ct-Cs-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, OCi-Cg-алкил, ОН, OCi-Cg-алкил, SR⁴ или NR⁴R⁵, където R⁴ и R⁵ независимо един от друг означават водород или Ci-Cg-алкил,

Аг означава фенил, пиридил или пиримидил, в даден случай заместен с един,два, три или четири заместителя, избрани от водород, Ci-Cg-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cg-алкил или халоген, OR⁴, където R⁴означава водород Ci-Cg-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cg-алкил или халоген, CHF2, CF3, CN, халоген, Сг-Св-алкенил, Сг-Се-алкинил, Сз-Сб-циклохексил, фенил, нафтил и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома^збрани от Ο, N и S.

Друго предпочитано изпълнение е използване на съединения с формула (I), в която В означава

Друго предпочитано изпълнение е използване на съединения с формула (I), в която Аг означава фенил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от Н, СБ-Сз-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Cg-алкил или халоген, фенил, нафтил, пиролил, CN, NO2, CF3, CHF₂, халоген, SO₂R⁴ или SR⁴ , където R⁴ означава водород или Ci-Сз-алкил, или където заместителите независимо един от друг означават Ci-Ceалкил, фенил, CF3, CHF₂ , CN, NO₂ , халоген, OCi-Cs-алкил или SR⁴, където R⁴ означава водород или Ci-Сз-алкил.

Друго предпочитано изпълнение е използване на съединения с формула (I), в която R¹ означава водород, Ci-Ce-алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-Caалкил или халоген, OR⁴, SR⁴ или NR⁴R⁵, където R⁴ и R⁵независимо един от друг означават водород или Ci-Сз-алкил, R² означава водород, OR⁴ или Ci-Сз-алкил и R³ означава водород.

Друго предпочитано изпълнение е използване на съединения с формула (I), в която Аг означава пиримидинил, който има един до три заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Ci-Сз-алкил, фенил, нафтил, Cs-Св-Циклоалкил, ОН, OCi-Сз-алкил, халоген, CN, NO2, CF3, CHF2 и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен остатък с 1 до 3 хетероатома^избрани от Ο, N и S.

Друго предпочитано изпълнение е използване на съединения с формула (I), в която Аг означава пиридинил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Ci-Cs-алкил, фенил, нафтил, ОН, OCi-Ce-алкил, халоген, CF3, CN, Сг-Св-алкенил, Сг-Сб-алкинил и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен остатък с 1 до 3 хетероатома_тизбрани от Ο, N и S.

Изобретението се отнася също така и до присъединителните с киселина соли на съединенията с i— формула (I) с физиологично поносими киселини. Като физиологично поносими органични и неорганични киселини се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина , сярна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, адипинова киселина или бензоена киселина. Други използваеми киселини са описани във Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S, 224 ft, Birkhaser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.

Съединенията c формула (I) могат да имат един или повече асиметрични центъра. Към изобретението се отнасят не само рацематите, но също и съответните енантиомери и диастереомери. Към изобретението се отнасят и съответните тавтомерни форми.

Получаването на съединенията с формула (I) може да се извърши аналогично на обичайни методи, като например описаните в A. R.Katritzky, C.W.Rees (ed.), Comprehensive Heterocyclik Chemistry”, 1. Aufl.Pergamon Press 1984, особено vol.3, part 2a, D.J.Brown, The Pyrimidines, in Chemistry of Heterocyclic Compounds”, E.C. Taylor (Hrsg.), John Wiley &

Sons Inc., NY, особено vol. 16+Suppl. I + II (1985), както и там цитираната литература. Методите за получаване на съединенията се състоят в това, че

i) съединение с обща формула (II)

където

Y¹ означава обичайна отцепваща се група, взаимодейства със съединение с обща формула (III)

Н - В - Ar ii) за получаване на съединения с формула (!')> където А означава кислороден или серен атом или NR⁴, съединение с обща формула (IV)

A¹—Z¹H в която Z¹ означава О, S или NR⁴ и А¹ означава Co-Cieалкилен, взаимодейства със съединение с обща формула (VI)

Y¹ - А² - В - Аг в която Y¹ има посочените значения и А² означава С^С^алкилен, като А¹ и А² заедно имат 1 до 18 въглеродни атоми, iii) за получаване на съединения с формула (I'), в която А означава групата С00 или CONR⁴, съединение с обща формула (VII)

A¹ COY² или негова сол,в която формула Y² означава ОН, ОС1-С4алкил, CI или заедно с СО означава активирана естерна група и А¹ има посочените значения, взаимодейства със съединение с обща формула (VIII)

Z¹ - А² - В - Аг в която която А

А² има посочените значения и Z¹ означава ОН или l\IHR⁴, iv) за получаване на съединения с формула (I'), в означава групите и ОСО NR⁴CO, съединение с формула (IV)

Z¹ означава О или NR⁴ в която взаимодейства със съединение с формула X

Y²CO - А² - В - Аг в която А², В и Y² имат горните значения, като R¹, R², A, R³, А, В и Аг имат горните значения.

Гореописаните взаимодействия се извършват найобщо в разтворител при температура между стайна температура и температурата на кипене на използвания разтворител. Използвани разтворители са например етилацетат, тетрахидрофуран, диметилформамид, диметоксиетан, толуен, ксилен или кетон като ацетон или метилетилкетон.

По желание се работи в присъствие на свързващо киселината средство. Подходящи свързващи киселината средства са неорганични основи като натриев или калиев карбонат, натриев метилат, натриев етилат, натриев хидрид или органични основи като триетиламин или пиридин. Последните могат да се използват като разтворител.

Изолирането на суровите продукти се извършва по обичаен начин, например чрез филтриране, дестилиране на разтворителите или екстракция от реакционната смес и т.н. Пречистването на полученото съединение може да се извърши по обичаен начин, например чрез прекристализация из разтворител, хроматография или превръщане на съединението в негова присъединителна с киселина сол.

Присъединителните с киселина соли се получават по обичаен начин чрез смесване на свободната основа със съответната киселина, в даден случай в разтвор на органичен разтворител, например нисш алкохол като метанол, етанол или пропанол, етер като метил-трет.-бутилетер, кетон като ацетон или метилетилкетон или естер като етилацетат.

Посочените по-горе изходни продукти са познати от литературата или могат да се получат по известни методи.

За лечение на заболяванията^описани по-горе, съединенията съгласно изобретението могат да се приемат по обичаен начин орално или парентерално (подкожно, венозно, мускулно, интраперитонеално). Прилагането може да се извърши с помощта на пари или спрей през ринофарингиалната кухина.

Дозировката зависи от възрастта, състоянието на пациента, както и от начина на приложение. По правило дневната доза на действащото вещество възлиза на около 10 до 1000 mg за пациент на ден при орален прием и около 1 до 500 mg на ден за пациент при парентерално приложение.

Изобретението се отнася също и до фармацевтични средства, които съдържат съединенията съгласно изобретението. Тези средства представляват обичайните галенични форми за приложение в твърда или течна форма, например таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори или спрейове. При това действащите вещества могат да се приготвят с обичайните галенични помощни средства като свързващи вещества за таблетите, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства за регулиране на течливостта, омекчаващи средства, омокрящи средства, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, средства_?забавящи освобождаването, антиоксиданти и/или пропеланти (Н.Sucker et al., Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така приготвените форми за приложение съдържат действащото вещество нормално в количество от 1 до 99% тегл

Следващите примери илюстрират изобретението,без да го ограничават.

ПРИМЕР 1

4-(3-(4-{3-трифлуорометилфенил} пиперазинил)пропил тио] пиримидин

а) 1 -(3-хлоропропил)-4-(3-трифлуорометилфенил) пиперазин g (0,13 mol) т-трифлуорометилфенилпиперазин, g (0,146 mol) 1,3-бромо-3-хлоропропан и 15 g (0,148 mol) триетиламин се нагряват под обратен хладник в 200 ml ТХФ в продължение на 4 часа. След охлаждане сместа се подкислява и концентрира. Вискозният остатък се разбърква с етилацетат, промива се с вода, суши се над MgSO₄ и накрая се изпарява. Като остатък се получава 39 g продукт като жълтеникаво масло (количествен добив).

Ь) 4-[3-(4-{3-трифлуорометилфенил}пипе разинил)пропил тио]-пиримидин

1,5 g (13,4 mmol) 4-меркаптопиримидин, 4,3 g (14 mmol) 1 -(3-хлоропропил)-4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин и 1,5 g (15 mmol) триетиламин се разбъркват в 5 ml ДМФ в продължение на 1 k при 100°С. След това сместа се излива в 5%-на солна киселина и се екстрахира с метилтрет.-бутилов етер. След алкализиране на водната фаза с натриев хидроксид отново се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се суши над MgSO₄ и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски (елуент: CH2CI2/CH3OH = 98/2). Получава се 3 g продукт като жълтеникаво масло (= 59% добив).

Н-NMR [δ, ppm]: 1,95 (2Н), 2,55 (2Н), 2,65 (4Н), 3,25 (6Н), 7,06 (ЗН), 7,15 (1Н), 7,35 (1 Н), 8,33 (1 Н), 8,9 (1Н).

ПРИМЕР 2

2-[5-(4-{3-трифлуорометилфенил)пиперазинил)- пен тил меркапто]-пиримидин

a) 2-(5-хлоропентил меркапто)-пиримидин

2,8 g (25 mmol) 2-меркаптопиримидин, 4,64 g (25 mmol) 1-бромо-5-хлоропентан и 2,58 g (25,5 mmol) триетиламин се нагряват под обратен хладник в 100 ml ТХФ в продължение на 4 Н , След охлаждане сместа се подкислява, концентрира и остатъкът се пречиства хроматографски (елуент: CH2CI2/CH3OH 92/8. Получава се 2,8 g продукт (= 52% добив).

b) 2-[5-(4-{3-трифлуорометилфенил}пиперазинил)-

Iпентил меркапто]-пиримидин

2,8 g (12,9 mmol) 2-(5-хлоропентилмеркапто)пиримидин, 3,27 g (14,2 mmol) m-труфлуорометилфенилпиперазин и 1,44 g (14,2 mmol) триетиламин се разбъркват в 5 ml ДМФ при 90°С в продължение на 1 k - Накрая сместа се излива във вода и се екстрахира три пъти с CH2CI2, суши се над MgSCU и се концентрира. Остатъкът се смесва с метилтрет.-бутилетер, подкислява се и матерната луга се концентрира. След хроматографско пречистване (елуент: CH2CI2/CH3OH = 97/3) се получава 4,0 g продукт (= 75% добив).

Н-NMR [δ, ppm]: 1,54 (4Н), 1,78 (2Н), 2,4 (2Н), 2,6 (4Н),3,18 (2Н), 3,23 (4Н), 6,95 (1Н), 7,01 (ЗН), 7,1 (ЗН), 7,33 (1 Н), 8,5 (1 Н).

По аналогичен начин се получават и съединенията от следващата таблица 1:

Таблица 1

№	Пример	Физични данни, H-NMR [δ, ppm] τ. τ. [°C]
3	СН₃	2,0(2Η), 2,5(3Η), 2,55(2Н), 2,63(4Н), 3,23(6Н), 6,8(1 Н), 7,1(ЗН), 7,35(1 Н), 8,36(1 Н)
4	он P^F3 ь/	1,8(2Н), 2,45(6Н), 3,1(2Н), 3,2(4Н), 5,0(1 Н), 7,05(1 Н), 7,15(1Н), 7,2(1Н), 7,4(1Н)
5	^CF3 HO'TM^/^'S^/^^vAvA r/ \l—	1,5(4Н), 1,75(2Н), 2,4(2Н), 2,6(4Н), 3,2(2Н), 3,25(6Н), 6,22(1Н), 7,1(ЗН), 7,35(1Н), 7,85(1 Н), 11,3(1Н)
6	шХжу.гл^Л' сн₃ ^х—^Z	129-130
7	£1 v A’ Н₂1ч N S Υ N Ν—σ γ сн₃	0,97(ЗН), 2,0-2,3(ЗН), 2,5(4Н), 2,8(1 Н), 3,2(6Н), 6,1(1Н), 6,85(2Н), 7,07(1Н), 7,2(1Н), 7,4(1 Н), 7,9(1 Н)
8	СН₃ __^Срз	2,0(2Н), 2,4(6Н), 2,55(2Н), 2,43(4Н), 3,23(6Н), 6,7(1 Н), 7,1(ЗН), 7,36(1 Н)

16	ΧΓΐί ΛΑ ^Ν? \^Ν~/~Λ xhci	188-190
17	СН₃ >0χ λ/\ αα /А\^^СНз ΗΟ Ν S ^ν Ν N—C у	1,26(6Η), 2,0(2Η), 2,59(2Η), 2,66(4Η), 2,88(1 Η), 3,2(6Η), 6,2(1Η), 6,78(3Η), 7,2(1Η), 7.8(1 Η)
18	АЧ SO₂CH₃	70-83
19	но XX^vjhX '	2,0(2Η), 2,65(4Η), 2,8(2Η), 3,28(4Η), 6,15(1Η), 6,2(1Η), 7,5(3Η), 7,63(1 Η), 7,85(1 Η)
20	ί^Ν ί^Ί HO^/H^/^S^Av/?X	1,5(1 Η), 2(7Η), 2,58(2Η), 3,05(3Η), 3,2(2Η), 6,18(1 Η), 7,45(4Η), 7,8(1 Η)
21	αα4	151-153
22	6α^να Ν 0 ρρ Η ^CFa	180-186

23	HoXXs^N^N-^S Cl	170-174
24	CF₃ ноХХ^ллл/Оч5 *—	1,45(6H), 1,75(2H), 2,4(2H), 2,6(4H), 3,2(2H), 3,25(4H), 6,2(1H), 7,1(3H), 7,32(1H), 7,88(1 H)
25	,^CF3 ho^x4'^s'V^kn^2>-^5	1,8-2,2(8H), 2,6(3H), 3,1(2H), 3,25(2H), 6,2(1 H), 7,45(4H), 7,8(1 H)
26	,^CF3 A ΛΑ /\ /4 hs чу o ^v n )—σ y	144-156
27	_л^срз Нв^лАсЛ/^t/ \l—<^2	200-205
28	SH нАм <*3 MV\Afy_Q>	165-171
29	OH N^''N ,^CF3	169-172

30	r^N СРз г/ \Ν-<Π v_/ 4=/ CF₃	161-165
31	γ-α'ν /^Br Aaало аЧ HO N S ^v N__/^ '\ 2 CF₃	174-176
32	£1 л/. HO N S ^v N__ Ул	60-71
33		2,0(2H), 2,6(6H), 3,25(6Н), 6,2(1Н), 6,85(1Н), 6,95(1Н), 7,15(1 Н), 7,25(1 Н), 7,85(1 Н)
34	r^N С^₂ шААазкЧ	2,0(2Н), 2,56(2Н), 2,65(4Н), 3,25(6Н), 6,18(1 Н), 6,6(1 Н), 7,0(2Н), 7,04(1 Н), 7,33(1 Н), 7,82(1 Н)
35		1,15(6Н), 1,82(2Н), 2,4(2Н), 2,5(8Н), 3,1(6Н), 6,1(1Н), 6,5(1 Н), 6,58(2Н), 7,85(1 Н)
36	hq/a^A^A'^//'n'' ^n—	1,3(18Н), 2,0(2Н), 2,55(211), 2,65(4Н), 3,25(6Н), 6,2(1 Н), 6,8(2Н), 7,0(1Н), 7,85(1Н)

37	nh₂ Δ I ’ ^F\ /^F </^Νγ^>ς
38	^ιχ·^Ν'θ ^Ni°	151-153 °C
39	OH όί ^cr I I i/^F </N N^<_f	170-175 °C Хидрохлорид
40	OH Ьн A >3^0	189-190 °C Хидрохлорид
41	OH 4v_v..... 3 ^=N '--< /--\ r=( ^-N Ν—Z f) СГ \--/ y__v	158-160 °C Хидрохлорид

42	F F ъ » 0 A~'	132-134 °C
43	nh_{2 f}
44	νπ_{2 f} ά _ - X’ N S N\___Z ^N—//	118-125 °C
45	OH A A^ • СГ	163-166 °C
46	OH tV. SC ⁴—< /—y nA a_{n n}A \ W V/	109-114 °C

47	OH ^~\ ЛЛ /=( OH ___Z ^N—	201-203°C
48	OH й----, ; F^F F	138-140°C
49	OH ⁰*ГГ° ОЛ	138-140°C
50	OH di IT Cl	77-80°C
51	0 nh₂ °Ύ^Αο Δ JL·'“'/-5 ___Z ^N \^_Z/	290-295°C (Фумарат)

52	0 £1 /-л Φ	128-130 °C (Фумарат)
53	0 ο^χ F F	158-160 °C (Фумарат)
54	rS- ⁴O k<)	138-141 °C (Фумарат)
55	ГЦ > OH ^^θ^Γ^·'⁰¹	55-60 °C
56	OH 0< __k _/^Ν_Αά^Ν 3r-F F \ F	62-70 °C 1

57		70-73 °C
58	он СГ СГ ' \—	127-134 °C Хидрохлорид
59	он ΙγΝ	85-90 °C
60	О ^CF3 StSh	204-210 °C
61	OH Дм <VA	137-191 °C

По аналогичен начин се получават и следващите съединения в таблици 2-6.

CM

Таблица «з ОС

CQ

CO

1 co CM X o 1

CO CM X o 1

1 co CM X o 1

CO CM X o 1

co CM X o 1

1 co CM X o I

1 CM X o 1

1 co CM X o 1

1 co CM I o

I CM X o 1

1 CM

<

X

co

X

co

CO

X

0

X

co

X

co

X

o

O ί

o

O

ί

1

z

o

z

o

z

o

z

o

z

>

1 CM

II

1 CM

II

i CM

1 CM

CM

II

1 CM

II

1 CM

><

X

O

o

Ф

cc

X

X I

X

s o

Ц s

c; X

□

D

Φ Σ

s Г

P

OQ

03

m

OQ

Q.

3> CC

£ cl

Θ· X

l·· 2L

X

H 2L

X

H 8.

1— 2L

з X

X

1

t-

H

CM

x> CE

X

Z ϋ

LL

o

X

Z3

ώ

□

D

CQ

CD

CQ

CL

CQ

co

.^w

CL

CQ

CL

H 2L

h- &

H

0 « x

i±i

H 21

LL o

LL O

з x

X

H &

3 X

t-

1-

F

H

L.

Φ

CL

X

Σ

s

X

s

X

0

o

X

o

CM X

Φ

CM X

Ф

?>

X

CM X

X

Σ

X

Σ

X

DC

O

0

O

z

O

0

z

Q

Z

o

O

z

X z

O

ГМ x

X

φ Σ

X

Φ s

X

cc

X

φ Σ

X

Φ

X

2

CL. φ

CM

co

CD

CO

N

co

0)

o

t—

CM

co

’t

CD

Σ

to

CD'

CD

(0

CD

co

CD

b-

b*

b-

b*

b*·

b-

x

Q.

cz

Таблица 2 (продължение)

m

1 co CM X o •

1 co CM X o 1

CM X o

1 CO CM X o 1

1 CM X o 1

1 co CM X o t

CO CM X o 1

CM X o 1

1 * CM X o 1

1 <0 CM X o 1

1 co CM X o 1

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X O

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

CM X O 1 X O m X o o 1 CM X o 1

CM X O 1 X O jl^ co X o o 1 CM X o

1 CM X O 1 X O Д m X o o CM X o 1

1 CM X o 1 X O Д co X o o 1 CM X o 1

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

CM X o 1 X o II X o 1 cm X o 1

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

<

co

1 CM X o

o

1 CM X O 1

co

9 CM X o 1

CO

1 CM X o 1

co

1 CM X o 1

CM X o 1

co

1 CM x O 1

co

1 CM X o 1

o

1 CM X o 1

> X

o II X o

Z 1 cm X o

z 1 CM X o

o II X o

z 1 CM X o

o II X o

z I CM X o

z 1 CM X o

o II X o

z 1 CM X o

o II X ϋ

υ II X o

o II X o

z CM X o

o II X o

z 1 CM X o

D CC

X

Φ Σ O

X

Φ Σ

X

9 cc

3 cd h· a 1-

lT O

□ CD i

3 CD 1— a 1-

lb. Q. o CO S

3 CO H £

X

lT O

3 CD H & 1-

3 CD I— & H

X

φ Σ

.C Q.

ε; s s X 1

i JM CM

3 CD H & l·-

X

3 DO i

X

3 CD 1— & H

α:

X

Z o

O

X o II o

z o

LL

Z o

LL

X

Z Q

*cc

□ CD H & H

0 CD i

if O

CL Σ CL O X

if O

-C CL

3 co ·— & H

3 CD i

u. 0. Σ Q. 0 X

-C 0.

3 CD H a H

3 CD i

3 CD 1— & b

3 CD 1— a H

ιΟ. o co s

UJ

3 CD H & H

if? o

if O

χΟ. o w s

X

Ο CC

Φ 2 O

Φ Σ O

φ Σ O

X

Φ Σ O

X

Φ Σ O

X

Φ Σ O

X

Φ Σ O

Φ s o

X

k_ CL 8 s O

X

n X

X O

Cl X z

O

X O

CM X Z

Φ Σ X z

X O

X o

X 0

X o

X O

X o

CM X Z

X o

X O

CM X z

X o

Φ 2 X z

X o

M X

X

φ s

X

Φ Σ

X

cc

X

φ Σ

X

Φ S

X

Φ s

Q. EZ

(0 r-

00 N

σ>

o co

T· CO

CM co

CO CO

CO

CO co

CD CO

s· 00

00 00

cd oo

o CD

t— σ>

CM CD

co CD

CD

Ю CD

CD CD

φ s χ φ

X е;

Ч о Q. с

CXJ

W 3· S е; ю

С0

I-

1 см

1 CM

CM

1

X

1 CM X

X

t

X

О

ϋ

о

Ο

υ

Ο 1 X

ϋ

Ο

X

ο

Ο

X

1 X

χ

ω

ο

X

χ

ο

X

χ

ω

О

Ο

χ

ο

Ο

X

ο

χ

co

д

дц

Ο

Д

Д,

ο

Д

ο II

С0

С9

co

т

II

co

II

co

X

χ

X

χ

О

о

Ο

ω

ο

υ

ο

Ο

ϋ

ο

ω

ο

б 1

о

о 1

ό 1

1 CM

ο

ό

Ο

ω

CM

ϋ

ο

CM

1

χ

1

1 CM X

X

1 CM X

X

см X

CM X

Ο

CM X

ο

ω

о 1

о

ο 1

ο

ω 1

ο 1

1 см

1 CM

CM

<

ω

X

ω

X

ω

X

ο

X

C0

X

ω

X

ω

X

о 1

ο 1

Ο 1

ο 1

о

Ζ

о

ζ

ο

ζ

ο

ζ

ο

ζ

ο

ζ

>

II

f см

II

1 CM

II

CM

ι CM

1 CM

II

1 CM

II

1 CM

II

CM

χ

X

χ

X

о

О

ω

ο

о

X

Ме

Me

X

φ Σ

X

Me

X

ОС

О

Ο

□

Σ3

3

3» ег“

CD 1—

U. Οο

□Ζ

χ

CD Η

£

CD Η

00 Η

oPr

τ.Β

X

ιΤ

CD 1—

CD Η

X

ц.

ф Q.

« S

φ Cl

Ο

φ ο.

8.

X

&

Ο

8

8.

Н

I-

»-

Η

Ρ

»-

Η

X

ао СС

U.

О

X

χ

X

CN

NO

Ο II ο

N0

CN

LL

CN

LL

5 00

ο_

Bu

3 CD

U. 0.

3 00

Bu

орм.Рг

3 co

сс

X

1— &

ο m χ

Η a

Η &

LL Ο

Σ Ο. 0

LL Ο

χ: ο_

Η

Η &

-C 0.

Η a

Р

t-

Η

X

Ρ

X

Η

φ

о СГ

X

χ

Σ

X

Σ

X

Σ

X

Σ

Ο

ф

CM X

CM χ

φ

η

X

см 1“

X

χ

X

Σ

χ

X

χ

□с

о

Ζ

ΗΝ

Ο

ζ

Ο

ζ

ΗΝ

Ο

N СС

X

Ме

X

χ

X

Me

X

χ

X

χ

ос

X

Me

X

χ

X

£

00 о

σ> σ>

ο

f

CM

co

χΤ

Ю

(Ο

Ν

αο

σ>

ο

Г

CL

г*· σ>

ο

Ο

ο

Ο

ο

Τ“

V-

Τ“

τ—

1»

τ—

Τ’

▼—

τ—

с

Таблица 3

CD

1 co CM X o I

1 co CM X o 1

1 N X o 1 X O II X o 1 Cl X O

1 CM X o 1 X O CT X o o CM X o 1

1 co CM X o 1

1 CM X o 1 X o II Z*·*» CO X o o 1 CM X o 1

1 CM X o 1 X O II X o 1 CM X o 1

1 co CM X o \·Ζ

I co CM X o 1

1 CM X O 1 X O Д CT X o o 1 CM X o 1

co CM X o 1

1 CM X o 1 X O II X o 1 CM X O 1

1 CM X o 1 X O CT X o ω 1 CM X o 1

1 co CM X o 1

CM X o 1 X o Д CT X o o CM X o 1

<

1 CM X o

ω

1 CM X o 1

ω

1 CM X o

ω

X z

o

ω

CO

CM X o 1

ω

1 CM X o 1

> X

z 1 CM X o

o II X o

z 1 CM X o

z* 1 CM X O

z 1 CM X O

o II X o

z 1 CM X ω

z 1 CM X O

z 1 CM X o

o II X o

z 1 CM X o

ο DC

X

Φ 2 o

Φ 2 0

Φ 2 o

φ Σ O

CT X o

Φ 2 O

Φ Σ O

δ

Φ 2

Φ 2 o

3 DC

-C 0.

ς s H e co X I CM

ς s ς o Q. S c 1

X Ф X o

X Φ X Σ Q. O X

X

CT X o

ί- α, o « s

X

3 CD H a H

ΙΟ. o « s

3 CD H 2L H

3 CD 1— & H

CT u. O

>. DC

□ m H £

3 CD H Ϊ

□ CD H

3 CD ·— £

3 CD I— &

3 co H £

l. 0. o сч s

X

3 CD H £

3 m h· £

3 CD ·- &

x: Q.

Ц s H Θ· Я X CM

3 CD ί

cc

X O

CM X Z

X O

CM X z

X O

CM X Z

X o

X O

N a:

X

φ Σ

X

DC

X

Φ 2

X

Φ 2

X

Q. CZ

C\l T-

co 1“ 1

M-

to

<0 V

b- T—

CO r-

σ> r— T

o CM

V“ CM

CM CM

co CM

CM

LO CM

CO CM

Таблица 4 co

CD <

00

1 co СМ X 0 SwX 1

1 «0 04 τ ο 1

I CM X Ο ( χ Ο II X ο 1 04 X ο }

1 CM X ο 1 X Ο Д C9 X Ο Ο CM X Ο 1

1 co 04 X Ο 1

1 co οι X ο 1

1 co 04 X Ο I

I CM X Ο 1 X Ο II X ο 1 04 X Ο 1

1 οι X ο 1

co οι X Ο 1

I см X Ο 1 X ο Д С5 X ο ο 1 οι X ο 1

1 co 04 X Ο 1

1 co 04 X ο 1

<

ω

X ζ

04 X Ο 1

ω

f 04 X ο I

ω

X ζ

ω

ο

ω

1 04 X Ο

ω

> X

ζ 1 N δ

ζ 1 CM ζ υ

ζ 1 04 X Ο

ο II X ο

ζ 1 CM X Ο

ο II X ο

ζ CM X Ο

ζ I CM X Ο

ζ 1 οι X ο

ο II X ο

ζ 1 04 X ο

ζ 1 οι X ο

ο ос

ζ

φ Σ Ο

X

χ

X

φ Σ Ο

X

φ Σ Ο

X

χ

X

3> X

□ m Η & t-

ζ

χ

□ CD Η a Η

□ 00 Η φ ο. Η

U. Ο- Ο « S

ι_ Ο- Ο « ζ

3 CD ί

X

χ

3 00 1— a Η

3 CD ι— & Η

k_ ΟΟ « S

ю х

Τ

ζ ο

X

ζ ο

X

ζ ο

X

Ζ Ο

X

** χ

2 CD ь & Η

□ CD Η Φ &

2 00 I— φ ο. 1-

X

co IX ο

ία. Σ ΟΟ ζ

X

3 00 ί

□ 0D Η φ &

X

m IX ο

k. Ω- Σ CL Ο X

го СС

Ζ 0

X 0

X ο

CM X ζ

X Ο

CM X Ζ

X Ο

χ Ο

X Ο

N ОС

ζ

χ

X

φ Σ

X

χ

ос

ζ

X

φ Σ

X

χ

X

φ Σ

X

Пример Ns

N OJ τ·

00 04

0) 04 τ-

ο ω τ-

ω

04 CO

co co τ~

co Т“

ιθ CO

(Ο CO

co τ—

co co Т“

σ> co Г·

Таблица 4 (продължение)

m

ео см X υ 1

1 w CM X o 1

CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

1 CM X o 1 X O co X o o 1 CM X o 1

1 CO CM X O 1

in CM X o 1

1 CO CM X o 1

1 CM X O 1 X o II X o 1 CM X o 1

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

1 CM X o 1 X o Д CO X Ο o 1 w X o 1

CM X o 1

<

ω

X Z

1 CM X o 1

ω

1 CM X o 1

ω

X z

ω

1 CM X o 1

ω

> 1 X

ζ I см X Ο

z 1 CM X o

Z 1 CM X o

o II X o

z 1 CM X o

o II X o

o II X ω

z 1 CM X O

z CM X o

o II X o

z 1 CM X o

D сс

φ s ο

X

Φ s o

φ s o

φ s

Φ

Φ s o

Φ 2 o

3) СС

ι- Ο. o m s

□ ω H φ Q. H

L. Cl O « s

□ m H Φ Q. t—

3 co H & b

CL σ Q. O X

3 CD l·· & h-

3 CD H Φ Q. 1-

X

3 CD I

3 CO H & H

X

X) ОС

X

z o

Z O

X O III O

Z Ο

X

LL

Z o

X o HI O

z o

сс

X

ΙΟ, s' Q. O X

m LL o

x: Q.

3 CD H Φ a. H

3 CD H & 1-

JZ X

co LL Ο

3 CD H a H

k_ 0- Σ Q. O X

ΙΟ- Σ Q. O X

3 CD H & H

п СС

Φ S X z

X O

CM X z

X O

CM X z

X O

N СС

X

φ S

X

□с

X

φ Σ

X

Пример №

o

CM XT r*

co

Т“

uo чг

(O

r-

00 r-

σ> м· Τ’

o LO T—

U)

Таблица 5

CO

I <

CD

a to CM X o a

1 co CM X o 1

1 Cl X o 1 X O II X o 1 CM X ω 1

1 Cl r ϋ 1 X o II co X O O 1 CM X o 1

1 co CM X o 1

co CM X o a

1 Cl X o 1 X o II X ϋ 1 Cl X O 1

a CM I O a

1 co CM X o

1 Cl X o 1 X o Д CD X O o 1 Cl X o 1

co CM X o

1 co CM X o 1

a co CM X ω 1

<

ω

co

X z

a CM X o a

co

1 CM X o 1

co

X z

co

o

co

1 CM X o 1

CO

CP

>- 1 X

Z 1 Cl X o

z 1 Cl X O

z 1 CM X o

o II X o

z f CM X o

o -II X o

o If X O

z 1 Cl X ϋ

z 1 Cl X o

o II X O

z 1 Cl X o

□ cc

X

Φ s o

Φ Σ O

X

Φ s o

4-J UJ o

X

3) OC

3 co H Φ e-

CO LL o

3 CD 1— Φ Q. f-

3 CD H & t—

3 CD a> £

CL o co s

u. CL O co s

3 co H Φ CL 1—

CD LL o

X

3 CD H Φ CL F

3 CD t— Φ Q. 1-

L. Q. 0 « S

b. CL O CO s

oo x

X

Z o

IX

o

X

z o

X

z o

X

o DC

Φ s O

φ Σ O

Φ Σ O

X

Φ Σ

X

z o

X

Φ S

Φ Σ o

o cc

X O

X o

Cl X z

X o

X O

Cl X Z

X o

X O

Φ 2 X z

CM cc

X

φ Σ

X

r· DC

X

φ

X

Φ S

X

Пример №

CM IO

co Ю Т“

Ю T-

in UO

<0 io r·

b· IO T-

co in Т“

CD Ю T~

o co

co

CM co Т“

co co r—

co

in co

- 35 Таблица 5 (продължение)

m	1 co CM X o	1 co CM X o	1 CM X o 1 X o II X O CM X o 1	1 CM X o 1 X o jh co X Q O 1 CM X O 1	1 co CM X o 1	1 co CM X o 1	1 co CM X o 1
<	co	co	X z	1 CM X o 1	co	CM X o	co
X-Y	z 1 CM X o	z 1 CM X o	z 1 CM X o	o II X o	z 1 CM X o	o II X o	o II X O
ο cc	X	X	Φ 2 o	Φ 2 O	Φ 2	Φ 2	φ 2
CC	□ co H 2L H	3 CD 1— 2L H	□ co 1— a H	3 CD H Φ Q. 1-	co LL o	3 CD f— Φ Q. 1-	L. D_ 0 s
90 CC	z u	Φ 2	z o	X	δ	z ω	Φ 2
D CC	Ф 2 O	Φ S o	X	Φ 2	X	φ 2 o	Φ 2
cc	X O	X o	X O	X O	CM X z	X o	X 0
ΓΜ cc	X	X	X	X	X	X	φ 2
cc	X	X	Φ 2	X	X	X	X
Пример №	<0 co	b(D	00 CD Т“	D) CD	o b·	b«	CM b*

Таблица

CD

1 co CM x o

CO CM X o 1

-CH₂-CH=CH-CH₂-

1 CM X o 1 X o co X o o 1 CM X o 1

1 CT CM X O 1

1 CT CM X o 1

i CT CM X o 1

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1

CM X o 1

1 CT CM I o 1

1 CM X o 1 X O co X o o 1 CM X o 1

t CT CM X o 1

1 CT CM X 0 1

1 CM

CM

<

co

X z

X O 1

ω

X O 1

ω

X z

ω

o

co

X O I

ω

co

z

o

z

o

z

o

z

>

1 CM

CM

II

1 CM

II

1 CM

II

1 CM

X

O

o

ω

O

o

O

o

0

□ cc

X

Φ s o

Φ 2

X

Φ Σ

X

c;

3

s

z

CJ

cd

o

co

CD

CT

co

3)

H

JC

Q.

H

X

T

lx

X

u.

H

X

Φ Q. 1-

0.

X tz 1

8. и

Φ 2·

Φ Q. 1-

O

0

Φ Q. H

L.

e;

b.

2

Z5

=3

Q_

X

3

u

□

ZJ

CL

CD

CT

H

CD

Q.

CD

CL

CD

H

h-

2

UL

Θ·

H

o

X

H

0

H

X

Σ

CL

Φ CL H

8 H

8. H

CL O z

O

<6 X 1

& H

« X

8 h-

« X

8 H

Q. O X

CM

X) x

Φ

X

s O

Σ O

Σ 0

X

0

X

CM X

φ

CO

X

S

DC

o

O

z

o

O

0

O

z

o

0

X z

CM ac

X

φ Σ

X

cc

X

Φ Σ

X

Φ s

X

Ol

z

CL Ф 2

ω

LO

<0

r-

co

CD

o

CM

CT

XT

LO

(0

r~-

>-

Г*-

h-

N

co

CO

co

If—

Т“

№·

r-

T—

y··

Г“

Y·

s

a.

c

Таблица 6 (продължение)	co	1 х-ч Oi т о 1	см X Ο I X Ο II X ο 1 CM X Ο 1	1 CM X ο 1 X ο CJ X ο ο 1 см X Ο	ID CM X ο I	1 W CM X Ο 1	1 «9 <*«4 CM X Ο
<	CD	X ζ	1 CM X ο 1	CD	1 CM X Ο 1	CD
> t X	Z 1 см X о	ζ 1 CM X ο	ο II X ο	Ζ 1 CM X Ο	ο II X ο	Ο II X ο
ο CC	х	X	X	φ Σ Ο	φ Σ Ο	φ Σ Ο
з> ОС	ь. EL Ο Л S	трет.Ви	норм.Рг	X	трет.Ви	трет.Ви
СЕ	3 co i	« IX Ο	трет.Ви	трет.Ви	трет.Ви	т IX Ο
D ОС	φ ζ ο	Φ Σ Ο	φ Σ	φ Σ	φ Σ Ο	φ Σ
η ОС	X Ο	X Ο	X Ο	X Ο	CM X Ζ	X Ο
N ос	X	X	X	X	X	X
СЕ	X	X	φ Σ	X	X	X
Пример №	b< co	co co	σ> αο	ο σ> τ·	σ>	CM σ> τ·

Примери за галенични форми на приложение

A) ТАБЛЕТИ

По обичаен начин на таблетна преса се пресоват таблети със следния състав:

mg вещество съгласно пример 1

120 mg царевично нишесте

13,5 mg желатин mg млечна захар

2,25 mg Aerosil® (химически чиста силициева киселина в субмикроскопично фино разпределение)

6,75 mg картофено нишесте (като 6%-но лепило)

B) ДРАЖЕТА mg вещество от пример 4 mg маса за ядро mg маса за захарната обвивка

Масата за ядрото се състои от 9 части царевично нишесте, 3 части млечна захар и 1 част микрополимеризат на винилпиролидон:винилацетат 60:40. Масата на захарната обвивка се състои от 5 части тръстикова захар, 2 части царевично нишесте, 2 части калциев карбонат и 1 част талк. Така получените дражета се покриват с резистентна на стомашния сок обвивка.

Биологични изследвания - проучване върху свързване на рецепторите

1) Тест за свързване на D3

За изследванията върху свързването се използват клонирани човешки Оз-рецептори^ експресиращи CCL 1,3 миши фибробласти^предоставени от Res. Biochem. Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.

Приготвяне на клетките

Оз-експресиращите клетки се размножават с 10%-ен телешки фетален серум (GIBCO № 041-32400 N), 100 E/ml пеницилин и 0,2 % стрептоицин (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA. След 48 h клетките се промиват с PBS и се инкубират 5 min с 0,05% съдържащ трипсин PBS. След това се неутрализира със среда и клетките се събират чрез центрофугиране при 300 хд. За лизиране на клетките пелетите се промиват за кратко време с буфер за ί— лизиране (5 mM Tris-HCI, pH 7,4 с 10% глицерин) и след това се инкубират в лизиращ буфер с концентрация 10⁷клетки/ml в продължение на 30 min при 4°С. Клетките се центрофугират 10 min при 200 х g и пелетите се съхраняват в течен азот.

Тест за свързване

За теста за свързване на Оз-рецептора мембраните се суспендират в инкубационен буфер (50 mM Tris-HCI, pH 7,4 с 120 mM NaCI, 5 mM KCI,2 mM CaCI₂, 2 mM MgCI₂, 10 μΜ хинолинсл, 0,1% аскорбинова киселина и 0,1 % BSA) с концентрация от около 10® клетки/250 μΙ тестова проба и се инкубират при 30°С с 0,1 пМ ¹²⁵йодосулпирид в присъствие и в отсъствие на веществото, което се изпитва. Неспецифичното свързване се определя с 10 ® М спиперон.

След 60 min свободните и свързаните радиолиганди се разделят чрез филтриране през стъклен филтър GF/B (Whatman, England) на апарат за събиране на клетки (Skatron, Lier, Norwegen) и филтърът се промива с леденостуден Tris-HCI буфер с pH 7,4. Събраната върху филтъра радиоактивност се определя количествено със сцинтилационен брояч за течности на Packard 2 200 СА .

Определянето на Kj стойността се извършва чрез нелинеен регресионен анализ с програма Ligand.

2) Тест за 0₂-свързване

Приготвяне на мембрани

a) Nucleus caudatus (говеда)

Nucleus caudatus се отделя от мозък на говеда и се промива в леденостуден разтвор на 0,32 М захароза. След определяне на теглото материалът се раздробява и се хомогенизира в 5-10 кратен обем на разтвор от захароза с помощта на хомогенизатор на Potter-Elvehjem (500 U/min). Хомогенатът се центрофугира 15 min при 3000 х g (4°С) и течността над утайката се подлага на още 15минути центрофугиране при 40 000 х д. След това остатъкът се промива двукратно с 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 чрез ресуспендиране и центрофугиране. Мембраните се съхраняват в течен азот до използването им.

b) Striatum (плъхове)

Стриатуми от плъхове порода Sprague-Dowley се промиват в леденостуден 0,32 М разтвор на захароза. След определяне на теглото частите от мозъка се хомогенизират в

5-10 кратен обем разтвор на захароза в хомогенизатор на Potter-Elvehjem (500 U/min). Хомогенатът се центрофугира 10 min при 40 000 х g (4°С) и полученият остатък се промива с 50 mM Tris-HCI, 0,1 mM EDTA и 0,01% аскорбинова киселина (pH 7,4) няколко пъти чрез ресуспендиране и центрофугиране. Промитият остатък се ресуспендира с гореописания буфер и се инкубира 20 min при 37°С (с цел разреждане на ендогенния допамин). След това мембраните се промиват два пъти с буфер и се замразяват на порции в течен азот. Мембранният материал е стабилен в продължение на една седмица.

Тест за свързване

a) ³Н-спиперон (Ог-нисък)

Използват се мембрани от Nucleus caudatus в инкубационен буфер (mM: Tris-HCI 50, NaCI 120, KCI 5, MgC<2 1, CaCh 2, pH 7,4). Приготвят се различни проби по около 1 ml :

‘ Общо свързване: 400 цд мембрани + 0,2 nmol/l ³Н-спиперон (Du Pont de Nemours, NET-565)_a

- Неспецифично свързване: пробите за общо свързване + 10 цт (+)-бутакламол .

- Изпитвано вещество: както пробите за общо свързване + нарастващи концентрации от изпитваното вещество.

След провеждане на инкубация при 25°С в продължение на 60 min пробите се филтрират през стъклен филтър GF/B (Whatman, England) на апарат за събиране на клетки Skatron (фирма Zinsser, Frankfurt) и филтърът се промива с леденостуден 50 mM Tris-HCI буфер с pH 7,4. Събраната върху филтъра радиоактивност се определя количествено със сцинтилационен брояч за течности на Packard 2200 СА .

Определянето на Ki стойността се извършва чрез нелинеен регресионен анализ с програма Ligand или чрез изчисляване на IC50 стойността с помощта на формулата на Cheng и Prusoff.

b) ³H-ADTN (D₂ -висок)

Използват се стриатусни мембрани в инкубационен буфер (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 1 тМ МпС1г и 0,1% аскорбинова киселина).

Приготвят се различни проби от по 1 ml.

Общо свързване: 300 цд мокро тегло + 1 пМ ³H-ADTN (Du Pont de Nemours,синтеза за клиента) + 100 nM SCH 23390 ( Di-рецепторите) ,

Неспецифично свързване: пробите за общо свързване + 50 пМ спиперон.

»Изпитвано вещество: както пробите за общо свързване + нарастващи концентрации от изпитваното вещество.

Оценката се извършва както при а).

Съединенията съгласно изобретението показват при този тест много добър афинитет и висока селективност спрямо Оз-рецептора. Получените стойности за представители от съединенията са представени в следващата таблица 7«

ТАБЛИЦА 7

Свързване с рецепторите

Пример №	D₃ ¹²⁵ J-сулпирид Kj[nM]	d₂ ³Н-спиперон Kj[nM]	Селективност KjDs/KjDa
12	4,2	357	85
13	2,3	142	61
17	2,8	200	71
19	3,0	175	58
48	4,0	480	120

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Пиримидинови съединения с формула (Г)

R¹ в която

А означава С₂-С₁₅ алкиленова група, която в даден случай може да включва поне една от групите О, S, CONR⁴, NR⁴CO, COO, ОСО и една двойна или тройна връзка, и

R¹, R², R³ независимо един от друг означават водород, халоген, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ и Ci-C8 алкил, който в даден случай може да бъде заместен с OH, OCi-C₈ алкил или халоген, или

В означава

R⁴ означава водород, С_ГС₈ алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, ОС_ГС₈ алкил или халоген,

R⁵ има значенията дадени за R⁴ или означава COR⁴ или CO₂R⁴,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай може да бъде заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг могат да бъдат избрайи от OR⁵, СГС8 алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, ОСГС8 алкил или халоген, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, халоген, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CHF₂, фенил, циклопентил, циклохексил, пролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиенил и имидазолил, където пръстенът в даден случай може да бъде заместен с C_t-C₈алкил, халоген, OCi-C₈ алкил, OH, NO₂, CF₃ и където

Аг в даден случай се кондензира с образуване на нафталин, ди- или тетрахидронафталин, индол, дихидроиндол или бензотиазол, и техни соли с физиологично приемливи киселини, с изключение на съединенията с формула в която R¹ означава ОН или SH

R² и R³ независимо един от друг означават Н, Cj-C6 алкил, ОС1-С6 алкил, SCi-C6 алкил, СО2Н, OH, SH, NR⁴R⁵ или халоген, като R⁴ и R⁵ означават водород или Ci-C6 алкил,

А означава SCi-C₆ алкилен,

В означава

W \_7 и Аг означава фенил, който в даден случай е заместен с един или повече заместители избрани от Ci-C₄ алкил, OCi-C₄ алкил, SC]-C₄ алкил, NO₂, CF₃, F, Cl или Br;

с изключение на съединенията с формула(Г), в която R¹, R² и R³ са всеки един водород, А е С₂.₆ алкилен заместен с О, В е пиперазинил и Аг е фенил/фенил заместен с един или повече алкилови групи, в даден случай с халоген, пиридил, пиримидил, с изключение на съединенията
2-[2-(4-о-толил)пиперазинил(1)]етокси-4,6- диметилпиримидин хидрохлорид,

2-[2-(4-т-толил)пиперазинил( 1 )]етокси-4,6диметиллиримидин хидрохлорид,

2-[2-(4-р-толил)пиперазинил(1)]етокси-4,6диметилпиримидин хидрохлорид,

2-[2-(4-фенил)пиперазинил(1)]етокси-4,6диметилпиримидин хидрохлорид,

2. Пиримидинови съединения с формула (Г) в която

А означава С2-С15 алкиленова група, която в даден случай може да включва поне една група О,

В означава —N N— v_/

R¹ означава ОН,

R², R³ независимо един от друг означават водород, халоген, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ иСгС₈ алкил, който в даден случай може да бъде заместен с OH, OC]-Cg алкил или халоген,

R⁴ означава водород, Ci-Cg алкил, който в даден случай може да бъде заместен с OH, OCi-C₈ алкил или халоген,

R⁵ има значенията дадени за R⁴ или означава COR⁴ или co₂r⁴,

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай може да бъде заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг могат да бъдат избрани от OR⁵, СГС8 алкил, С2-С6 алкенил, С2-Сб алкинил, халоген, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CHF₂, фенил, циклопентил, циклохексил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиенил и имидазолил, и техни соли с физиологично приемливи киселини.
3. Съединения с формула (Г) съгласно някоя от претенции 1 до 2, характеризиращи се с това, че

Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, като Аг в даден случай може да бъде заместен с един или два заместителя избрани от X и Y, които независимо един от друг се избират от OR⁵, СГС8 алкил, халоген, CN, CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CHF₂, фенил, циклопентил, циклохексил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиенил и имидазолил, където пръстенът в даден случай може да бъде заместен с Ci-C₈ алкил, халоген, OCi-C₈ алкил, OH, NO₂, CF₃ и където

Аг в даден случай се кондензира с образуване на нафталин, ди- или тетрахидронафталин, индол, дихидроиндол или бензотиазол.
4. Съединения с формула (Г) съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А означава Сз-Сю алкилен, който в даден случай включва най-малко една група избрана от S и една двойна или тройна връзка.
5. Пиримидинови съединения с формула (Г), (Γ) в която

R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водород, Ci-C8 алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, ОСГС8 алкил, или халоген, OH, OC^-Cs алкил, SR⁴ или NR⁴R⁵, като R⁴ и R⁵ независимо един от друг означават водород или СГС₈ алкил;

Аг означава фенил, пиридил или пиримидил, които в даден случай са заместени с един, два, три или четири заместителя избрани от Ci-C₈ алкил, който в даден случай е заместен с ОН, OCi-C₈ алкил или халоген, OR^4a, където R^4aозначава водород, Ci-C₈ алкил, в даден случай заместен с OH, OCi-C₈ алкил или халоген, CHF₂, CF₃, CN, халоген, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил,

С₅-С₆ циклоалкил, фенил, нафтил и пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиенил и имидазолил,

А означава C₂-Ci₅ алкиленова група, която в даден случай може да включва група ^избрана от О, S, CONR⁴, NR⁴CO,

COO, ОСО и двойна или тройна връзка,

В означава

ГЛ —N N— и техни соли с физиологично приемливи
6. Съединения с формула (Г) съгласно някоя от горните претенции, характеризиращи се с това, че В означава
7. Съединения с формула (Г) съгласно претенция 5 или

6, характеризиращи се с това, че R¹ означава водород, C^Cg алкил, в даден случай заместен с ОН, ОСГС8 алкил или халоген, OR⁴, SR⁴или NR⁴R⁵, като R⁴ и R⁵ независимо един от друг означават водород или С1-С8 алкил; R² означава водород, OR⁴ или С_ГС₈алкил; и R³ означава водород.
8. Пиримидинови съединения с формула (Г), в която Аг означава фенил, в даден случай заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг означават Cj-Cg алкил, в даден случай заместен с ОН, ОС_ГС₈ алкил или халоген, фенил, нафтил, пиролил, CN, NO₂, CF₃, CHF₂, халоген,

SO₂R⁴ или SR⁴ като R⁴ означава водород или С^Сз алкил,

А означава C₂-Ci₅ алкиленова група, която в даден случай може да включва поне една от групите О, S, CONR⁴, NR⁴CO, COO, ОСО и една двойна или тройна връзка,

R¹, R², R³ независимо един от друг означават водород, халоген, OR⁴, NR⁴R⁵, SR⁴, CF3, CN, CO2R⁴ и Ci-C8 алкил, който в даден случай може да бъде заместен с OH, OCi-C₈ алкил или халоген, или

В означава

ЛЛ

Ν N— или и техни соли с физиологично приемливи киселини.
9. Съединения съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че заместителите са избрани независимо един от друг от Ci-C₈ алкил, фенил, CF₃, CHF₂, CN. NO₂, халоген, OCi-C₈ алкил или SR⁴, където R⁴ означава водород или С_ГС₈ алкил.
10. Съединения съгласно претенция 8 или 9, характеризиращи се с това, че остатъкът Аг има един или два заместителя, които са на m-място един спрямо друг.
11. Съединения съгласно претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че Аг означава пиридил, който има един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Cj-C₈ алкил, фенил, нафтил, OH, OCi-C₈алкил, халоген, CF₃, CN, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил и пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиенил и имидазолил.
12. Съединения съгласно претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че Аг означава пиримидил, който има 1 до 3 заместителя, които независимо един от друг са избрани от водород, Ci-C₈ алкил, фенил, С₅-С₆ циклоалкил, ОН, ОС_ГС₈ алкил, халоген, CN, NO₂, CF₃, CHF₂ и пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиенил и имидазолил.
13. Съединения съгласно претенция 12, характеризиращи се с това, че А означава C₂-Ci₅ алкиленова група, която е свързана със S с пиримидиновия пръстен.
14. Съединения съгласно претенция 12 или 13, характеризиращи се с това, че Аг означава

Y

X където X и Y независимо един от друг са избрани от халоген, CF₃, CHF₂, CN, NO₂, OH, Ci-C₈ алкил, OCi-C₈ алкил и фенил.
15. Съединения съгласно претенции 12 до 14, характеризиращи се с това, че R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водород, Ci-C8 алкил, NR⁴R⁵, SR⁴ или OR⁴, като R⁴ и R⁵независимо един от друг означават водород или Ci-C8 алкил.
16. Съединение съгласно претенция 1 с формула и негови физиологично приемливи соли.
17. Съединения с формули:

и техни физиологично приемливи соли.
18. Метод за получаване на съединения съгласно претенции 1 до 17, характеризиращ се с това, че

i) съединение с обща формула (II) в която Y¹ означава обичайна напускаща група, взаимодейства със съединение с обща формула (III)

Н - В - Аг ii) за получаване на съединение с формула (Г.), където А е кислород или сяра, съединение с обща формула (IV) в която Z¹ означава О или S и А¹ азначава C₀-Ci₈ алкиден взаимодейства със съединение с обща формула (VI)

Y¹ - А² - В - Аг в която Y¹ има горните значения и А² означава Ci-Ci₈ алкиден, при което А¹ и А² заедно имат 1 до 18 въглеродни атоми, iii) за получаване на съединение с формула (Г), в която А означава групата СОО или CONR⁴, съединение с обща формула (VII) в която Y² означава ОН, ОС!-С₄ алкил, С1 или заедно с CO групата означава активирана естерна група, и А¹ има посочените значения, взаимодейства със съединение с формула (VIII)

Z¹ - А² - В - Аг в която А² има горните значения и Z¹ означава ОН или NHR⁴, iv) за получаване на съединения с формула (Г), в която А означава групата ОСО или NR⁴CO, съединение с формула (IV) в която Z¹ означава О или NR⁴, взаимодейства със съединение с формула (X)

Y²CO - А² - В - Аг в която А², В и Y² имат посочените значения, и R^l. R², R³, А, В и Аг в посочените формули имат значенията, дадени в претенции 1 до 17.
19. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко едно съединение с формула (Г) съгласно претенции 1 до 17 , в даден случай заедно с физиологично приемливи носители и/или помощни вещества.
20. Използване на съединения с формула (Г) съгласно някоя от претенции 1 до 17 и техни физиологично приемливи соли, за получаване на фармацевтична средства за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Оз-рецепторни антагонисти, съответно агонисти.