JP3819024B2 - 置換ピリミジン化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
生理学的活性を有する本明細書中で記載されている種類の化合物は、既に部分的に公知である。例えば、ドイツ連邦共和国特許第2139082号明細書および同第2258561号明細書には、塩基性の置換ピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体が血圧の低下のための医薬品として記載されている。このピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体は、式:
〔上記式中、(A)の場合、Xは、就中、硫黄原子を表し、R1、R2、R3およびZは、種々の置換基を表す〕を有する。(B)の場合、XおよびYは、酸素原子または硫黄原子を表し、Aは、C2〜C6−アルキレン基を表し、RおよびZは、種々の置換基を表す。
ニューロンは、その情報を、就中、G−蛋白質を結合した受容体を介して入手している。前記受容体を介して作用するような多数の物質が存在する。これらの物質の内の1つがドーパミンである。
神経伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的機能についての認識が確固としたものになっている。ドーパミンに反応を示す細胞は、分裂症およびパーキンソン病の原因と関連している。前記疾病および別の疾病の治療は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬品を用いて行われている。
1990年までに、ドーパミン受容体の2つのサブタイプ、即ち、D1−受容体およびD2−受容体が、薬理学的に明瞭に定義されていた。
Sokoloff他、Nature1990年、第347号;第146〜151頁により、第3のサブタイプ、即ち、D3−受容体が見出された。該サブタイプは、主として、大脳辺縁系で見出されている。構造的には、D3−受容体は、D1−受容体およびD2−受容体と、アミノ酸基のほぼ半分が異なっている。
神経弛緩剤の作用は、一般に、D2−受容体に対する該神経弛緩剤の親和性に帰するものである。このことは、より新しい受容体結合の研究により証明されている。前記研究によれば、大部分のドーパミン拮抗物質、例えば神経弛緩剤は、D2−受容体に対する高い親和性を有するが、しかし、D3−受容体に対しては僅かな親和性しか有していない。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第1946172号明細書には、式
〔式中、R1は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニルアルキル基またはフェニル基によって置換されていてもよい単核で不飽和で窒素を有する複素環系を表し、R2は、環中に窒素原子1〜2個を有していてもよく、低級アルキル基または低級アルコキシ基、塩素原子または臭素原子によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基を表し、Aは、炭素原子2〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を表す〕で示される複素環式エーテルが記載されている。前記化合物には、α−交感神経遮断作用があり、かつ従って鎮静効果、血圧降下効果および血管拡張効果がある。
ところで、驚異的なことに、特定のピリミジン化合物が、ドーパミン−D3−受容体に対する高い親和性およびD2−受容体に対する僅かな親和性を示すことが見出された。即ち、選択的D3−配位子である。
従って、本発明の対象は、ドーパミン−D3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療のために医薬品の製造のための一般式I:
〔式中、
Aは、場合によってはO、S、NR4、CONR4、NR4CO、COO、OCOおよび1個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも1つの基を有するC1〜C18−アルキレン基を表し、
Bが、
を表し、
R1、R2、R3は、互いに独立に、H、ハロゲン原子、OR4、NR4R5、SR4、CF3、CN、CO2R4と、OH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないC1〜C8−アルキルとから選択されており、
R4は、Hを表すか、OH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないC1〜C8−アルキルを表し、
R5は、R4について記載された意味を有するかあるいはCOR4またはCO2R4を表し;
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Arは、場合によっては、互いに独立に、OR5、C1〜C8−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ハロゲン原子、CN、CO2R4、NO2、SO2R4、SO3R4、NR4R5、SO2NR4R5、SR4、CF3、CHF2と、5員もしくは6員の炭素環、芳香環または非芳香環と、O、SおよびNから選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている1〜4個の置換基を有していてもよく、この場合、環は、場合によってはC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、OC1〜C8−アルキル、OH、NO2、CF3によって置換されていてもよく、この場合、Arは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用である。
また、本発明は、式I′
〔式中、
A、B、Ar、R1、R2およびR3は、請求項1から8までのいずれか1項に記載された意味を有する〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩に関するものでもあり、但し、式
〔式中、
R1は、OHまたはSHを表し、R2およびR3は、互いに独立に、H、C1〜C6−アルキル、OC1〜C6−アルキル、SC1〜C6−アルキル、CO2H、OH、SH、NR4R5またはハロゲン原子を表し、この場合、R4およびR5は、HまたはC1〜C6−アルキルを表し、Aは、SC1〜C6−アルキレン、NHC1〜C6−アルキレンまたはN(C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキレンを表し、Bは、
を表し、かつArは、場合によっては、C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、SC1〜C4−アルキル、NO2、CF3、F、ClまたはBrから選択されている1個または2個の置換基を有しているフェニルを表す〕
で示される化合物を除くものとする。
本発明により使用される化合物とは、レジオ選択的に辺縁系で攻撃し、かつD2−受容体に対する僅かな親和性により、D2−受容体拮抗物質である従来の神経弛緩剤よりも副作用の乏しい選択性ドーパミン−D3−配位子のことである。従って、この化合物は、ドーパミン−D3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療、例えば中枢神経系の疾病、殊に分裂症、鬱病、ノイローゼ、精神病の治療に使用可能である。更に、該化合物は、不眠症、悪心の治療に使用可能であり、かつ抗ヒスタミン剤として使用可能である。
本発明の範囲内では、以下の表現は、以下に記載された意味を有する:
アルキル(例えば、アルコキシ、アルキルアミノ等の基の場合にも)は、炭素原子1〜8個、有利に炭素原子1〜6個および殊に炭素原子1〜4個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は、互いに独立に、OHおよびOC1〜C8−アルキルから選択されている1個またはそれ以上の置換基を有していることがある。
アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第三ブチル等である。
アルキレンは、有利に炭素原子2〜15個、特に有利に炭素原子3〜10個を有する直鎖状または分枝鎖状の基を表す。
アルキレン基は、場合によっては少なくとも1個の上記の基を有していることがある。前記アルキレン基は、記載された二重結合または三重結合と同様に、アルキレン鎖中に任意の位置でかまたは鎖の末端に配置されていてもよく、従って、該アルキレン基は、ピリミジン基を有する鎖を結合している。鎖の末端に配置されていることは、有利である。アルキレン基が、二重結合または三重結合を有する場合には、該アルキレン基は、少なくとも3個の炭素原子を鎖中に有している。
ハロゲン原子は、F、Cl、Br、Iおよび殊にCl、Br、Iを表す。
有利に、R1、R2およびR3は、互いに独立に、H、C1〜C8−アルキル、NR4R5、SR4またはOR4を表し、この場合、R4およびR5は、互いに独立に、HまたはC1〜C8−アルキルを表す。
有利に、基Arは、互いに独立に、OR5、C1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、CN、CO2R4、NO2、SO2R4、SO3R4、NR4R5、SO2NR4R5、SR4、CF3、CHF2と、O、SおよびNから選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環、芳香環または非芳香環とから選択されている1個または2個の置換基を有し、この場合、環は、場合によってはC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、OC1〜C8−アルキル、OH、NO2、CF3によって置換されているかまたは置換されておらず、かつこの場合、Arは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい。
基Arは、1個または2個の置換基を有する場合には、これらの置換基は、有利にm−位に存在する。有利に、前記置換基は、独立に、ハロゲン原子、CF3、CHF2、CN、NO2、OR4、NR4R5、C1〜C8−アルキル、OC1〜C8−アルキル、フェニルおよびSR4から選択されており、この場合、R4およびR5は、HまたはC1〜C8−アルキルを表す。置換基の1つが、C1〜C8−アルキルを表す場合には、分枝鎖状の基および殊にイソプロピルまたは第三ブチルが有利である。
Arは、有利に少なくとも1個の置換基を有し、かつ殊に
〔式中、D1、D2およびD3は、互いに独立に、CRまたはNを表し、R、XおよびYは、Hまたは上記の意味もしくは下記の意味を表す〕を表す。
有利に、Arは、置換または非置換のフェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニルまたは4−ピリジニルまたは2−ピリミジニル、4(6)−ピリミジニルまたは5−ピリミジニルを表す。
基Arの置換基の1つが、5員もしくは6員の複素環を表す場合には、例えば、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、1,4−ヒドロピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基またはチオゾール基のことである。
基Arの置換基の1つが、炭素環式基を表す場合には、殊にフェニル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のことである。
Arが、炭素環式基または複素環式基で縮合されている場合には、殊に、ナフタリン基、ジヒドロナフタリン基またはテトラヒドロナフタリン基、キノリン基、ジヒドロキノリン基またはテトラヒドロキノリン基、インドール基、ジヒドロインドール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾピロール基またはベンゾトリアゾール基のことである。
有利な実施態様は、Aが、場合によっては、O、S、NR4、シクロヘキシレンおよび二重結合または三重結合から選択されている少なくとも1個の基を有するC1〜C10アルキレンを表す式Iの化合物の使用である。Aが、場合によっては、O、S、NR4および1個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも1個の基を有するC3〜C10−アルキレンを表す式Iの化合物は、特に有利である。
もう1つの有利な実施態様は、R1、R2およびR3が、互いに独立に、Hと、OH、OC1〜C8−アルキルまたはOHによって置換されているか置換されていないC1〜C8−アルキルと、OH、OC1〜C8−アルキル、SR4またはNR4R5を表し、この場合、R4およびR5は、互いに独立に、HまたはC1〜C8−アルキルを表し;
Arは、場合によっては、Hと、OH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないC1〜C8−アルキルと、OR4(この場合、R4は、Hを表すか、OH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないC1〜C8−アルキルを表す)、CHF2、CF3、CN、ハロゲン原子、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロヘキシル、フェニル、ナフチルと、O、NおよびSから選択されたヘテロ原子1から3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香族基とから選択されているとから選択されている1個、2個、3個または4個の置換基を有しているフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表す式Iの化合物の使用である。
もう1つの有利な実施態様は、Bが、
を表す式Iの化合物の使用である。
もう1つの有利な実施態様は、Arが、互いに独立に、Hと、OH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないC1〜C8−アルキルとから選択されている1〜4個の置換基を有するフェニルを表すか、フェニル、ナフチル、ピロリル、CN、NO2、CF3、CHF2、ハロゲン原子、SO2R4またはSR4(この場合、R4は、HまたはC1〜C8−アルキルを表す)を表すかまたは置換基が、互いに独立に、C1〜C8−アルキル、フェニル、CF3、CHF2、CN、NO2、ハロゲン原子、OC1〜C8−アルキルから選択されているかまたはSR4(この場合、R4は、HまたはC1〜C8−アルキルを表す)を表す式Iの化合物の使用である。
もう1つの有利な実施態様は、R1が、水素を表すか、OH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないC1〜C8−アルキル、OR4、SR4またはNR4R5(この場合、R4およびR5は、互いに独立に、HまたはC1〜C8−アルキルを表す)を表し;R2は、H、OR4またはC1〜C8−アルキルを表し;R3は、Hを表す式Iの化合物の使用である。
もう1つの有利な実施態様は、Arが、互いに独立に、H、C1〜C8−アルキル、フェニル、ナフチル、C5〜C6−シクロアルキル、OH、OC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、CN、NO2、CF3、CHF2と、O、NおよびSから選択されたヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基とから選択されている1〜3個の置換基を有するピリミジニルを表す式Iの化合物の使用である。
もう1つの有利な実施態様は、Arが、互いに独立に、H、C1〜C8−アルキル、フェニル、ナフチル、OH、OC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、CF3、CN、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニルと、O、NおよびSから選択されたヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香族基とから選択されている1〜4個の置換基を有するピリジニルを表す式Iの化合物の使用である。
本発明には、生理学的に認容性の酸との式Iにの化合物の酸付加塩も含まれる。生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息香酸が該当する。他の使用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第10巻、第224頁以降、
BaselおよびStuttgart、1966年の中に記載されている。
式Iの化合物は、1つまたはそれ以上の非対称中心を有していることがある。従って、本発明には、ラセミ体だけでなく、当該のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含まれる。また、それぞれの互変異性体の形も本発明に含まれる。
式I′の化合物の製造は、常法と同様にして、例えば、A. R. Katritzky、C. W. Rees(編)、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、第1版、Pergamon Press 1984年、殊に第3巻、第2A部;D. J. Brown、“The Pyrimidines”、“The Chemstry of Heterocyclic Compounds”、E. C. Taylor(編)、John Wiley & Sons Inc. NY、殊に第16巻と増補版IとII(1985年)並びに第52巻(1994年)およびこれらに引用された文献中に記載されているようにして行うことができる。該化合物の製造法は、
i)一般式II:
〔式中、Y1は、常用の脱離基を表す〕で示される化合物を、一般式III
H−B−Ar
で示される化合物と反応させ;
ii)Aが酸素原子または硫黄原子またはNR4を含んでいる式I′の製造のために:
一般式IV:
〔式中、Z1は、O、SまたはNR4を表し、A1は、C0〜C18−アルキレンを表す〕で示される化合物を、一般式VI
Y1−A2−B−Ar
〔式中、Y1は、上記の意味を有し、A2は、C1〜C18−アルキレンを表す〕で示される化合物(上記式中、A1およびA2は、一緒に炭素原子1〜18個を有している)と反応させ、
iii)Aが基COOまたはCONR4を含んでいる式I′の製造のため:
一般式VII:
〔式中、Y2は、OH、OC1〜C4−アルキル、Clを表すかまたはCOと一緒になって活性化されたエステル基を表し、A1は、上記の意味を有する]で示される化合物またはその塩を、一般式VIII:
Z1−A2−B−Ar
〔式中、A2は、上記の意味を有し、Z1は、OHまたはNHR4を表す〕で示される化合物と反応させ、
iv)Aが基OCOまたはNR4COを含んでいる式I′の化合物の製造のため:
式IV
〔式中、Z1は、OまたはNR4を表す〕で示される化合物を、式X:
Y2CO−A2−B−Ar
〔式中、A2、BおよびY2は、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させることにあり、この場合、R1、R2、R3、A、BおよびArは、上記の意味を有する。
上記の反応は、一般に、溶剤中で、室温および使用された溶剤の沸点の間の温度で行われる。使用可能な溶剤は、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルオール、キシロールまたはケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。
望ましい場合には、酸結合剤の存在下に作業される。適当な酸結合剤は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、メチル酸ナトリウム、エチル酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばとりエチルアミンまたはピリジンである。ピリジンは、同時に溶剤として使用することができる。
粗製生成物の単離は、常法で、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物からの抽出等によって行われる。得られた化合物の精製は、常法で、例えば溶剤からの再結晶化、クロマトグラフィー処理または酸付加化合物への変換によって行うことができる。
酸付加塩は、常法で、遊離塩基と相応する酸との混合によって、場合によっては有機溶剤中、例えば低級アルコール中、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテル、例えばメチル−第三ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンあるいはエステル、例えば酢酸エチルエステル中の溶液中で製造される。
上記の出発材料は、文献により公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
上記の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、常法で、経口または腸管外(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内)により投与される。また、投与は、蒸気または噴霧剤を用いて、鼻咽喉を通して行うこともできる。
用量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与法に左右される。通常、一日の作用物質投与量は、経口投与の場合に患者一人および一日当たり約10〜1000mgおよび腸管外投与の場合に患者一人および一日当たり約1〜500mgである。
また、本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。前記医薬品は、常用の製剤学的投与形の場合、固体もしくは液状の形で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣剤、坐剤、溶液または噴霧剤として存在する。この場合、作用物質は、常用の製剤学的助剤、例えば錠剤形成剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、架橋剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および/または推進ガスとともに使用することができる(H. Sucker他、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stuttgart、1978年を参照のこと)。こうして得られた投与形は、作用物質を、通常、1〜99重量%の量で含有している。
以下の実施例は、本発明の説明のために用いられるが、本発明はこれにより制限されるものではない。
例 1
4−[3−(4−{3−トリフルオロメチルフェニル}ピペラジニル)−プロピルチオ]−ピリミジン
a)1−(3−クロロフェニル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン
m−トリフルオロメチルフェニルピペラジン30g(0.13モル)、1−ブロム−3−クロロプロパン23g(0.146モル)およびトリエチルアミン15g(0.148モル)を、THF200ml中で4時間、環流下に加熱した。冷却後に、吸引濾過し、かつ濃縮した。粘稠性の残分を、酢酸エステルで収容し、水で洗浄し、MgSO4により乾燥させ、引き続き濃縮した。残分として、帯黄色の油状物としての生成物39g(定量的収量)が得られた。
b)4−[3−(4−{3−トリフルオロメチルフェニル}ピペラジニル)−プロピルチオ]−ピリミジン
4−メルカプトピリミジン1.5g(13.4ミリモル)、1−(3−クロロプロピル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン4.3g(14ミリモル)およびトリエチルアミン1.5g(15ミリモル)を、DMF5ml中で100℃で1時間撹拌した。引き続き、5%の塩酸の上に注ぎ込み、かつMTB−エーテルで抽出した。水相を苛性ソーダ溶液でアルカリ化した後に、酢酸エステルで抽出し、有機相をMgSO4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分をクロマトグラフィーにより精製した(展開剤:CH2Cl2/CH3OH=98/2)。黄色の油状物としての生成物3.0g(=収率59%)が得られた。H−NMR[δ,ppm]:1.95(2H);2.55(2H);2.65(4H);3.25(6H);7.06(3H);7.15(1H);7.35(1H);8.33(1H);8.9(1H)。
例 2
2−(5−(4−{3−トリフルオロメチルフェニル}ピペラジニル)−ペンチルメルカプト)−ピリミジン
a)2−(5−クロロペンチルメルカプト)−ピリミジン
2−メルカプトピリミジン2.8g(25ミリモル)、1−ブロム−5−クロロペンタン4.64g(25ミリモル)およびトリエチルアミン2.58g(25.5ミリモル)を、THF100ml中で、還流下に4時間加熱した。冷却後に、吸引濾過し、濃縮し、かつ残分をクロマトグラフィーにより精製した(展開剤:シクロヘキサン/酢酸エステル=92/8)。生成物2.8g(=収率52%)が得られた。
b)2−[5−(4−{3−トリフルオロメチルフェニル}ピペラジニル)ペンチルメルカプト]−ピリミジン
2−(5−クロロペンチルメルカプト)−ピリミジン2.8g(12.9ミリモル)、m−トリフルオロメチルフェニルピペラジン3.27g(14.2ミリモル)およびトリエチルアミン1.44g(14.2ミリモル)を、DMF5ml中で、90℃で1時間撹拌した。引き続き、水の上に注ぎ込み、かつCH2Cl2で3回抽出し、MgSO4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分に、メチル−第三ブチルを添加し、吸引濾過し、かつ母液を濃縮した。クロマトグラフィーによる精製(展開剤:CH2Cl/CH3OH=97/3)の後に、油状物としての生成物4.0g=収率75%)が得られた。
1H−NMR[δ;ppm]:1.54(4H);1.78(2H);2.4(2H);2.6(4H);3.18(2H);3.23(4H);6.95(1H);7.01(3H);7.1(3H);7.33(1H);8.5(1H)。
同様にして、以下の表1中に記載された化合物を製造した:
製剤学的投与形の例
A)錠剤
錠剤圧縮機上で、常法で、以下の組成の錠剤を圧縮する:
例1の物質 40 mg
トウモロコシ澱粉 120 mg
ゼラチン 13.5mg
乳糖 45 mg
Aerosil(登録商標)
(超顕微鏡的に微細な
分布での化学的に純粋な珪酸) 2.25mg
ジャガイモ澱粉(6%の糊として) 6.75mg
B)糖衣剤
例4の物質 20mg
心材 60mg
糖化剤 70mg
心材は、トウモロコシ澱粉9部、乳糖3部およびビニルピロリドン−酢酸ビニル混合ポリマー60:40からなる。糖化剤は、蔗糖5部、トウモロコシ澱粉2部、炭酸カルシウム2部およびタルク1部からなる。こうして製造された糖衣剤に、引き続き、胃液耐性の被覆を施す。
生物学的検査−受容体結合の研究
1)D3−結合試験
結合の研究のために、Res.Biochemicals Internat.One Strathmore Rd.、Natick、MA 01760-2418 USAにより入手された、クローニングしたヒトのD3−受容体−表現マウス繊維芽細胞CCL 1,3を使用した。
細胞の調製
D3表現細胞をRPMI−1640中で、10%子牛胎児血清(GIBCO No.041−32400N)、ペニシリン100E/mlおよび0.2%ストレプトマイシン(GIBCO BRL、Gaithersburg、MD、USA)を用いて増殖させた。48時間後、この細胞をPBSで洗浄し、0.05%トリプシン含有PBSとともに5分間培養した。その後、培地で中和し、かつ細胞を、300xgで遠心分離により捕集した。細胞の溶解のため、ペレットを溶解緩衝液(トリス−HCl5mM、pH7.4、10%グリセリン)で短時間洗浄し、その後、溶解緩衝液1ml当たり細胞107個の濃度で4℃で30分間培養した。この細胞を、200xgで10分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で保存した。
結合試験
D3受容体結合試験のために、膜を、試験配合物250μl当たり細胞約106個の濃度の培養緩衝液(トリス−HCl50mM、pH7.4、NaCl120mM、KCl5mM、CaCl22mM、MgCl22mM、キノリノール10μM、0.1%アスコルビン酸および0.1%BSA)中で懸濁させ、試験物質の存在下および不在下で、30℃で0.1nM125ヨードサルプリド(Jodsulprid)とともに培養した。非特異的結合を10-6Mのスピペロン(Spiperon)で測定した。
60分後、遊離した放射配位子および結合した放射配位子をスカトロン細胞捕集器(Skatron-Zellsammler)(Skatron、Lier、Norwegen)のGF/Bガラス繊維フィルタ(Whatman、England)を介して濾過によって分離し、かつフィルタを氷冷却したトリス−HCl緩衝液、pH7.4で洗浄した。フィルタ上に捕集された放射能をPackard 2200CA液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ki値の決定を、プログラムLIGANDを用いた非線形回帰分析により実施した。
2)D2−結合試験
膜の調製
a)尾状核(牛)
牛の脳から尾状核を取り出し、氷冷却した0.32Mサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、この物質を粉砕し、かつ5〜10容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー(500rpm)で均質化した。この均質物を、3000xgで15分間(4℃)遠心分離し、生じた上澄み液を、40000xgで更に15分遠心分離した。その後、残留物を、トリス−HCl50mM、pH7.4で、2回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。膜を使用するまで液体N2中に保存した。
b)線条件(ラット)
スプラーグ・ドーレイ ラット(Sprague-Dawley Ratt)の線条体を氷冷却した0.32Mサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、脳部分を5〜10容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー(500rpm)で均質化した。この均質物を、40000xgで10分間(4℃)遠心分離し、その後、残留物をトリス−HCl50mM、EDTA0.1mMおよび0.01%アスコルビン酸(pH7.4)で、数回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。洗浄した残留物を、前記の緩衝液で再懸濁させ、かつ(内生ドーパミンを分解するために)37℃で20分間培養した。引き続き、膜を緩衝液で2回洗浄し、かつ少量ずつ液体窒素中で凍結させた。膜調製物は、最大1週間安定であった。
結合試験
a)3H−スピペロン(D2低い)
尾状核膜を、培養緩衝液(トリス−HCl50mM、NaCl120mM、KCl5mM、MgCl21mM、CaCl22mM、pH7.4)中に入れた。
種々の配合物それぞれ1mlを製造した。
全結合:膜400μg + 3H−スピペロン(Du Pont de Nemours、NET-565)0.2nモル/l。
非特異的結合:全結合の配合物と同じ + (+)ブタクラモル(Butaclamol)10μM。
試験物質:全結合の配合物と同じ + 上昇する濃度の試験物質。
25℃で60分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器(Zinsser社、Frankfurt)のGF/Bガラス繊維フィルタ(whatman,England)を介して濾過し、かつフィルタを氷冷却したトリス−HCl緩衝液50mM、pH7.4で洗浄した。フィルタに集められた放射能をPackard 2200CA液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ki値の決定をプログラムLIGANDを用いた非線形回帰分析またはCheng and Prusoffの式を用いたIC50値の算出により実施した。
b)3H−ADTN(D2高い)
線条体膜を培養緩衝液(トリス−HCl50mM、pH7.4、MnCl21mMおよび0.1%アスコルビン酸)に入れた。
種々の配合物それぞれ1mlを製造した。
全結合:湿式重量300μg + 1nM3H−ADTN(Du Pont de Nemours、Kundensynthese) + 100nM SCH23390(D1−受容体の被覆)。
非特異的結合:全結合の配合物と同じ + 50nMスピペロン。
試験物質:全結合の配合物と同じ + 上昇する濃度の試験物質。
25℃で60分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器(Zinsser社、Frankfurt)のGF/Bガラス繊維フィルタ(whatman、England)により濾過し、かつフィルタを氷冷却した50mMトリス−HCl緩衝液、pH7.4で洗浄した。フィルタに捕集された放射能をPackard 2200CA液体シンチレーションカウンタで数値化した。
評価をa)と同様に実施した。
本発明の化合物は、前記の試験においてD3−受容体と比較して、きわめて良好な親和性および高い選択性を示している。得られた値は、代表的な化合物に関して以下の第7表に記載した。
Claims (20)
- ドーパミン−D3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病を治療するための医薬品を製造するための式I:
Bが、
R1、R2、R3は、互いに独立に、H、ハロゲン原子、OR4、NR4R5、SR4、CF3、CN、CO2R4と、場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキルとから選択されており、
R4は、Hを表すか、場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキルを表し、
R5は、R4について記載された意味を有するかあるいはCOR4またはCO2R4を表し;
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Arは、場合により互いに独立に、OR5、C1〜C8−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ハロゲン原子、CN、CO2R4、NO2、SO2R4、SO3R4、NR4R5、SO2NR4R5、SR4、CF3、CHF2、5員もしくは6員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、O、SおよびNから選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている1〜4個の置換基を有していてもよく、この場合、環は、場合によりC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、OC1〜C8−アルキル、OH、NO2、CF3によって置換されていてもよく、かつこの場合、Arは、場合により上記により定義された種類の環状炭素または複素環で縮合されていてもよい]で示されるピリミジン化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用。 - 式IA:
Aは、場合により、S、NR4、CONR4、NR4CO、COO、OCOおよび1個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも1つの基を有するC2〜C15−アルキレン基を表し、
Bは、
R1、R2、R3は、互いに独立に、H、ハロゲン原子、OR4、NR4R5、SR4、CF3、CN、CO2R4と、場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキルとから選択されており、
R4は、Hを表すか、場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキルを表し、
R5は、R4について記載された意味を有するかあるいはCOR4またはCO2R4を表し;
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Arは、場合により、互いに独立に、OR5、C1〜C8−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ハロゲン原子、CN、CO2R4、NO2、SO2R4、SO3R4、NR4R5、SO2NR4R5、SR4、CF3、CHF2、5員もしくは6員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、O、SおよびNから選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている1〜4個の置換基を有していてもよく、この場合、環は場合によりC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、OC1〜C8−アルキル、OH、NO2、CF3によって置換されていてもよく、この場合、Arは、場合により5員もしくは6員の環状炭素、芳香環または非芳香環、またはO、SおよびNから選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の芳香環または非芳香環の複素環で縮合されていてもよく、
その際、Aが基NR4を有する場合にはArは置換フェニルまたは非置換フェニルではない]
で示されるピリミジン化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、
但し、式
Bは、
Arは、場合によりC1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、SC1〜C4−アルキル、NO2、CF3、F、ClまたはBrから選択されている1個またはそれ以上の置換基を有するフェニルを表す]
の化合物を除くものとする。 - Arが、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Arは、場合により、互いに独立に、OR5、C1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、CN、CO2R4、NO2、SO2R4、SO3R4、NR4R5、SO2NR4R5、SR4、CF3、CHF2と、5員もしくは6員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、O、SおよびNから選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている1個または2個の置換基XおよびYを有していてもよく、この場合、環は、場合によりC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、OC1〜C8−アルキル、OH、NO2、CF3によって置換されていてもよく、かつこの場合、Arは、場合により5員もしくは6員の環状炭素、芳香環または非芳香環、またはO、SおよびNから選択されているヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の芳香環または非芳香環または複素環で縮合されていてもよい、請求項2に記載の式IAのピリミジン化合物。 - Aが、場合により、Sおよび1個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも1つの基を有するC3〜C10−アルキレンを表す、請求項2または3に記載の式IAの化合物。
- 式IB
R1、R2およびR3は、互いに独立にHを表すか場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C8−アルキルを表すか、OH、OC1〜C8−アルキル、SR4またはNR4R5を表し、その際、R4およびR5は互いに独立に、HまたはC1〜C8−アルキルを表し;
Arは、場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子により置換されているC1〜C8−アルキル、OR4 a(この場合、R4 aは、Hを表すか、場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子により置換されているC1〜C8−アルキルを表す)、CHF2、CF3、CN、ハロゲン原子、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C5〜C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチルと、O、SおよびNから選択されたヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香環基とから選択される1個、2個、3個または4個の置換基を有するフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、
AおよびBは、請求項2から4までのいずれか1項に記載の意味を表し、その際、Aが基NR4を有する場合には、Arは置換フェニルまたは非置換フェニルでない]
で示される化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、但し、式
- R1が、Hを表すか、場合によりOH、OC1〜C8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているC1〜C8−アルキルを表すか、またはOR4、SR4またはNR4R5を表し、この場合、R4およびR5は、互いに独立にHまたはC1〜C8−アルキルを表し;R2は、H、OR4またはC1〜C8−アルキルを表し;R3は、Hを表す、請求項5または6記載の式Iの化合物。
- 式IC:
R1、R2およびR3、AおよびBは、請求項2から7までのいずれか1項記載の意味を有し、その際、Aは基NR4を有さない]
の化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、但し、式
- 置換基が、互いに独立に、C1〜C8−アルキル、フェニル、CF3、CHF2、CN、NO2、ハロゲン原子またはSR4から選択されており、この場合、R4は、HまたはC1〜C8−アルキルを表す、請求項8に記載の化合物。
- 基Arが、それぞれm−位に存在する1個または2個の置換基を有する、請求項2から9までのいずれか1項記載の化合物。
- Arが、場合により互いに独立に、C1〜C8−アルキル、フェニル、ナフチル、OH、OC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、CF3、CN、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニルと、O、NおよびSから選択されたヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香族基とから選択されている1〜4個の置換基を有するピリジニルを表す、請求項2から7までのいずれか1項記載の化合物。
- Arが、場合により互いに独立に、C1〜C8−アルキル、フェニル、C5〜C6−シクロアルキル、OH、OC1〜C8−アルキル、ハロゲン原子、CN、NO2、CF3、CHF2と、O、NおよびSから選択されたヘテロ原子1〜3個を有する5員もしくは6員の複素環式芳香族基または非芳香族基とから選択されている1〜3個の置換基を有するピリミジニル基を表す、請求項2から4までのいずれか1項記載の化合物。
- Aは、Sを介してピリミジン環に結合している、C2〜C15−アルキレン基である、請求項12記載の化合物。
- R1、R2およびR3は、互いに独立にH、C1〜C8−アルキル、NR4R5、SR4またはOR4を表し、この場合、R4およびR5は、互いに独立にHまたはC1〜C8−アルキルを表す、請求項12から14までのいずれか1項記載の化合物。
- 請求項2から18までのいずれか1項に記載の化合物を製造するための方法において、
i)一般式II:
H−B−Ar
で示される化合物と反応させ;
ii)Aが硫黄原子またはNR4を包含する式IA、IBまたはICの化合物または式IDの化合物の製造のために:
一般式IV:
で示される化合物を、一般式VIの化合物
Y1−A2−B−Ar
[式中、Y1は、上記の意味を有し、A2は、C1〜C15−アルキレンを表し、この場合、A1およびA2は、一緒になって炭素原子2〜15個を有する]
で示される化合物と反応させ、
iii)Aが基COOまたはCONR4を包含する式IA、IBまたはICの化合物を製造するために、
一般式VII:
で示される化合物を、式VIII:
Z1−A2−B−Ar
[式中、A2は、上記の意味を有し、Z1は、OHまたはNHR4を表す]
で示される化合物と反応させ、
iv)Aが基OCOまたはNR4COを包含する式IA、IBまたはICの化合物の製造のために、
式IV
で示される化合物を、式X:
Y2CO−A2−B−Ar
[式中、A2、BおよびY2は、上記の意味を有する]
で示される化合物とを反応させ、この場合、上記式中、R1、R2、R3、A、BおよびArは、請求項2から18までのいずれか1項に記載された意味を有することを特徴とする、請求項2から18までのいずれか1項に記載の化合物の製造法。 - 請求項2から18までのいずれか1項に記載の少なくとも1つの式IA、IB、ICまたはIDの化合物を、場合により生理学的に認容性の担持剤および/または助剤と一緒に含有している医薬品。
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