JP3819024B2 - 置換ピリミジン化合物およびその使用 - Google Patents
置換ピリミジン化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3819024B2 JP3819024B2 JP50470396A JP50470396A JP3819024B2 JP 3819024 B2 JP3819024 B2 JP 3819024B2 JP 50470396 A JP50470396 A JP 50470396A JP 50470396 A JP50470396 A JP 50470396A JP 3819024 B2 JP3819024 B2 JP 3819024B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally
- formula
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 C*C(N=*[C@](C)*)=NC=*C(C*)NC Chemical compound C*C(N=*[C@](C)*)=NC=*C(C*)NC 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、置換ピリミジン化合物およびこの種の化合物の使用に関する。記載された化合物は、重要な治療学的性質を有しており、かつ殊にドーパミン−Ｄ3−配位子に反応する疾病の治療に有用である。
生理学的活性を有する本明細書中で記載されている種類の化合物は、既に部分的に公知である。例えば、ドイツ連邦共和国特許第２１３９０８２号明細書および同第２２５８５６１号明細書には、塩基性の置換ピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体が血圧の低下のための医薬品として記載されている。このピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体は、式：
〔上記式中、（Ａ）の場合、Ｘは、就中、硫黄原子を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは、種々の置換基を表す〕を有する。（Ｂ）の場合、ＸおよびＹは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ａは、Ｃ2〜Ｃ6−アルキレン基を表し、ＲおよびＺは、種々の置換基を表す。
ニューロンは、その情報を、就中、Ｇ−蛋白質を結合した受容体を介して入手している。前記受容体を介して作用するような多数の物質が存在する。これらの物質の内の１つがドーパミンである。
神経伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的機能についての認識が確固としたものになっている。ドーパミンに反応を示す細胞は、分裂症およびパーキンソン病の原因と関連している。前記疾病および別の疾病の治療は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬品を用いて行われている。
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、即ち、Ｄ1−受容体およびＤ2−受容体が、薬理学的に明瞭に定義されていた。
Sokoloff他、Nature１９９０年、第３４７号；第１４６〜１５１頁により、第３のサブタイプ、即ち、Ｄ3−受容体が見出された。該サブタイプは、主として、大脳辺縁系で見出されている。構造的には、Ｄ3−受容体は、Ｄ1−受容体およびＤ2−受容体と、アミノ酸基のほぼ半分が異なっている。
神経弛緩剤の作用は、一般に、Ｄ2−受容体に対する該神経弛緩剤の親和性に帰するものである。このことは、より新しい受容体結合の研究により証明されている。前記研究によれば、大部分のドーパミン拮抗物質、例えば神経弛緩剤は、Ｄ2−受容体に対する高い親和性を有するが、しかし、Ｄ3−受容体に対しては僅かな親和性しか有していない。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９４６１７２号明細書には、式
〔式中、Ｒ1は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニルアルキル基またはフェニル基によって置換されていてもよい単核で不飽和で窒素を有する複素環系を表し、Ｒ2は、環中に窒素原子１〜２個を有していてもよく、低級アルキル基または低級アルコキシ基、塩素原子または臭素原子によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基を表し、Ａは、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を表す〕で示される複素環式エーテルが記載されている。前記化合物には、α−交感神経遮断作用があり、かつ従って鎮静効果、血圧降下効果および血管拡張効果がある。
ところで、驚異的なことに、特定のピリミジン化合物が、ドーパミン−Ｄ3−受容体に対する高い親和性およびＤ2−受容体に対する僅かな親和性を示すことが見出された。即ち、選択的Ｄ3−配位子である。
従って、本発明の対象は、ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療のために医薬品の製造のための一般式Ｉ：
〔式中、
Ａは、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ1〜Ｃ18−アルキレン基を表し、
Ｂが、
を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4と、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されており、
Ｒ4は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｒ4について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ4またはＣＯ2Ｒ4を表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合によっては、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、５員もしくは６員の炭素環、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合、環は、場合によってはＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、この場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用である。
また、本発明は、式Ｉ′
〔式中、
Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１から８までのいずれか１項に記載された意味を有する〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩に関するものでもあり、但し、式
〔式中、
Ｒ1は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ4Ｒ5またはハロゲン原子を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ａは、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキレン、ＮＨＣ1〜Ｃ6−アルキレンまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンを表し、Ｂは、
を表し、かつＡｒは、場合によっては、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されている１個または２個の置換基を有しているフェニルを表す〕
で示される化合物を除くものとする。
本発明により使用される化合物とは、レジオ選択的に辺縁系で攻撃し、かつＤ2−受容体に対する僅かな親和性により、Ｄ2−受容体拮抗物質である従来の神経弛緩剤よりも副作用の乏しい選択性ドーパミン−Ｄ3−配位子のことである。従って、この化合物は、ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療、例えば中枢神経系の疾病、殊に分裂症、鬱病、ノイローゼ、精神病の治療に使用可能である。更に、該化合物は、不眠症、悪心の治療に使用可能であり、かつ抗ヒスタミン剤として使用可能である。
本発明の範囲内では、以下の表現は、以下に記載された意味を有する：
アルキル（例えば、アルコキシ、アルキルアミノ等の基の場合にも）は、炭素原子１〜８個、有利に炭素原子１〜６個および殊に炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は、互いに独立に、ＯＨおよびＯＣ1〜Ｃ8−アルキルから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有していることがある。
アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等である。
アルキレンは、有利に炭素原子２〜１５個、特に有利に炭素原子３〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状の基を表す。
アルキレン基は、場合によっては少なくとも１個の上記の基を有していることがある。前記アルキレン基は、記載された二重結合または三重結合と同様に、アルキレン鎖中に任意の位置でかまたは鎖の末端に配置されていてもよく、従って、該アルキレン基は、ピリミジン基を有する鎖を結合している。鎖の末端に配置されていることは、有利である。アルキレン基が、二重結合または三重結合を有する場合には、該アルキレン基は、少なくとも３個の炭素原子を鎖中に有している。
ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび殊にＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表す。
有利に、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4またはＯＲ4を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す。
有利に、基Ａｒは、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環、芳香環または非芳香環とから選択されている１個または２個の置換基を有し、この場合、環は、場合によってはＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されているかまたは置換されておらず、かつこの場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい。
基Ａｒは、１個または２個の置換基を有する場合には、これらの置換基は、有利にｍ−位に存在する。有利に、前記置換基は、独立に、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、フェニルおよびＳＲ4から選択されており、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す。置換基の１つが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す場合には、分枝鎖状の基および殊にイソプロピルまたは第三ブチルが有利である。
Ａｒは、有利に少なくとも１個の置換基を有し、かつ殊に
〔式中、Ｄ1、Ｄ2およびＤ3は、互いに独立に、ＣＲまたはＮを表し、Ｒ、ＸおよびＹは、Ｈまたは上記の意味もしくは下記の意味を表す〕を表す。
有利に、Ａｒは、置換または非置換のフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルまたは２−ピリミジニル、４（６）−ピリミジニルまたは５−ピリミジニルを表す。
基Ａｒの置換基の１つが、５員もしくは６員の複素環を表す場合には、例えば、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、１，４−ヒドロピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基またはチオゾール基のことである。
基Ａｒの置換基の１つが、炭素環式基を表す場合には、殊にフェニル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のことである。
Ａｒが、炭素環式基または複素環式基で縮合されている場合には、殊に、ナフタリン基、ジヒドロナフタリン基またはテトラヒドロナフタリン基、キノリン基、ジヒドロキノリン基またはテトラヒドロキノリン基、インドール基、ジヒドロインドール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾピロール基またはベンゾトリアゾール基のことである。
有利な実施態様は、Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、シクロヘキシレンおよび二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１個の基を有するＣ1〜Ｃ10アルキレンを表す式Ｉの化合物の使用である。Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4および１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１個の基を有するＣ3〜Ｃ10−アルキレンを表す式Ｉの化合物は、特に有利である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはＯＨによって置換されているか置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；
Ａｒは、場合によっては、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルと、ＯＲ4（この場合、Ｒ4は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ハロゲン原子、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロヘキシル、フェニル、ナフチルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１から３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されているとから選択されている１個、２個、３個または４個の置換基を有しているフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｂが、
を表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されている１〜４個の置換基を有するフェニルを表すか、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ハロゲン原子、ＳＯ2Ｒ4またはＳＲ4（この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表すかまたは置換基が、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルから選択されているかまたはＳＲ4（この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｒ1が、水素を表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5（この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表し；Ｒ2は、Ｈ、ＯＲ4またはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；Ｒ3は、Ｈを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基とから選択されている１〜３個の置換基を有するピリミジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されている１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。
本発明には、生理学的に認容性の酸との式Ｉにの化合物の酸付加塩も含まれる。生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息香酸が該当する。他の使用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第１０巻、第２２４頁以降、
BaselおよびStuttgart、１９６６年の中に記載されている。
式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の非対称中心を有していることがある。従って、本発明には、ラセミ体だけでなく、当該のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含まれる。また、それぞれの互変異性体の形も本発明に含まれる。
式Ｉ′の化合物の製造は、常法と同様にして、例えば、A. R. Katritzky、C. W. Rees（編）、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、第１版、Pergamon Press １９８４年、殊に第３巻、第２Ａ部；D. J. Brown、“The Pyrimidines”、“The Chemstry of Heterocyclic Compounds”、E. C. Taylor（編）、John Wiley & Sons Inc. NY、殊に第１６巻と増補版ＩとＩＩ（１９８５年）並びに第５２巻（１９９４年）およびこれらに引用された文献中に記載されているようにして行うことができる。該化合物の製造法は、
ｉ）一般式ＩＩ：
〔式中、Ｙ1は、常用の脱離基を表す〕で示される化合物を、一般式ＩＩＩ
Ｈ−Ｂ−Ａｒ
で示される化合物と反応させ；
ｉｉ）Ａが酸素原子または硫黄原子またはＮＲ4を含んでいる式Ｉ′の製造のために：
一般式ＩＶ：
〔式中、Ｚ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ4を表し、Ａ1は、Ｃ0〜Ｃ18−アルキレンを表す〕で示される化合物を、一般式ＶＩ
Ｙ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ｙ1は、上記の意味を有し、Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ18−アルキレンを表す〕で示される化合物（上記式中、Ａ1およびＡ2は、一緒に炭素原子１〜１８個を有している）と反応させ、
ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ4を含んでいる式Ｉ′の製造のため：
一般式ＶＩＩ：
〔式中、Ｙ2は、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒になって活性化されたエステル基を表し、Ａ1は、上記の意味を有する］で示される化合物またはその塩を、一般式ＶＩＩＩ：
Ｚ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ2は、上記の意味を有し、Ｚ1は、ＯＨまたはＮＨＲ4を表す〕で示される化合物と反応させ、
ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ4ＣＯを含んでいる式Ｉ′の化合物の製造のため：
式ＩＶ
〔式中、Ｚ1は、ＯまたはＮＲ4を表す〕で示される化合物を、式Ｘ：
Ｙ2ＣＯ−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ2、ＢおよびＹ2は、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させることにあり、この場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ＢおよびＡｒは、上記の意味を有する。
上記の反応は、一般に、溶剤中で、室温および使用された溶剤の沸点の間の温度で行われる。使用可能な溶剤は、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルオール、キシロールまたはケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。
望ましい場合には、酸結合剤の存在下に作業される。適当な酸結合剤は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、メチル酸ナトリウム、エチル酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばとりエチルアミンまたはピリジンである。ピリジンは、同時に溶剤として使用することができる。
粗製生成物の単離は、常法で、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物からの抽出等によって行われる。得られた化合物の精製は、常法で、例えば溶剤からの再結晶化、クロマトグラフィー処理または酸付加化合物への変換によって行うことができる。
酸付加塩は、常法で、遊離塩基と相応する酸との混合によって、場合によっては有機溶剤中、例えば低級アルコール中、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテル、例えばメチル−第三ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンあるいはエステル、例えば酢酸エチルエステル中の溶液中で製造される。
上記の出発材料は、文献により公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
上記の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、常法で、経口または腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）により投与される。また、投与は、蒸気または噴霧剤を用いて、鼻咽喉を通して行うこともできる。
用量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与法に左右される。通常、一日の作用物質投与量は、経口投与の場合に患者一人および一日当たり約１０〜１０００ｍｇおよび腸管外投与の場合に患者一人および一日当たり約１〜５００ｍｇである。
また、本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。前記医薬品は、常用の製剤学的投与形の場合、固体もしくは液状の形で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣剤、坐剤、溶液または噴霧剤として存在する。この場合、作用物質は、常用の製剤学的助剤、例えば錠剤形成剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、架橋剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または推進ガスとともに使用することができる（H. Sucker他、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stuttgart、１９７８年を参照のこと）。こうして得られた投与形は、作用物質を、通常、１〜９９重量％の量で含有している。
以下の実施例は、本発明の説明のために用いられるが、本発明はこれにより制限されるものではない。
例 １
４−［３−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プロピルチオ］−ピリミジン
ａ）１−（３−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３０ｇ（０．１３モル）、１−ブロム−３−クロロプロパン２３ｇ（０．１４６モル）およびトリエチルアミン１５ｇ（０．１４８モル）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中で４時間、環流下に加熱した。冷却後に、吸引濾過し、かつ濃縮した。粘稠性の残分を、酢酸エステルで収容し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、引き続き濃縮した。残分として、帯黄色の油状物としての生成物３９ｇ（定量的収量）が得られた。
ｂ）４−［３−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プロピルチオ］−ピリミジン
４−メルカプトピリミジン１．５ｇ（１３．４ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン４．３ｇ（１４ミリモル）およびトリエチルアミン１．５ｇ（１５ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で１００℃で１時間撹拌した。引き続き、５％の塩酸の上に注ぎ込み、かつＭＴＢ−エーテルで抽出した。水相を苛性ソーダ溶液でアルカリ化した後に、酢酸エステルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）。黄色の油状物としての生成物３．０ｇ（＝収率５９％）が得られた。Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：１．９５（２Ｈ）；２．５５（２Ｈ）；２．６５（４Ｈ）；３．２５（６Ｈ）；７．０６（３Ｈ）；７．１５（１Ｈ）；７．３５（１Ｈ）；８．３３（１Ｈ）；８．９（１Ｈ）。
例 ２
２−（５−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−ペンチルメルカプト）−ピリミジン
ａ）２−（５−クロロペンチルメルカプト）−ピリミジン
２−メルカプトピリミジン２．８ｇ（２５ミリモル）、１−ブロム−５−クロロペンタン４．６４ｇ（２５ミリモル）およびトリエチルアミン２．５８ｇ（２５．５ミリモル）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中で、還流下に４時間加熱した。冷却後に、吸引濾過し、濃縮し、かつ残分をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エステル＝９２／８）。生成物２．８ｇ（＝収率５２％）が得られた。
ｂ）２−［５−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）ペンチルメルカプト］−ピリミジン
２−（５−クロロペンチルメルカプト）−ピリミジン２．８ｇ（１２．９ミリモル）、ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３．２７ｇ（１４．２ミリモル）およびトリエチルアミン１．４４ｇ（１４．２ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で、９０℃で１時間撹拌した。引き続き、水の上に注ぎ込み、かつＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分に、メチル−第三ブチルを添加し、吸引濾過し、かつ母液を濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（展開剤：ＣＨ2Ｃｌ／ＣＨ3ＯＨ＝９７／３）の後に、油状物としての生成物４．０ｇ＝収率７５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ［δ；ｐｐｍ］：１．５４（４Ｈ）；１．７８（２Ｈ）；２．４（２Ｈ）；２．６（４Ｈ）；３．１８（２Ｈ）；３．２３（４Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．０１（３Ｈ）；７．１（３Ｈ）；７．３３（１Ｈ）；８．５（１Ｈ）。
同様にして、以下の表１中に記載された化合物を製造した：
製剤学的投与形の例
Ａ）錠剤
錠剤圧縮機上で、常法で、以下の組成の錠剤を圧縮する：
例１の物質 ４０ ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １２０ ｍｇ
ゼラチン １３．５ｍｇ
乳糖 ４５ ｍｇ
Aerosil（登録商標）
（超顕微鏡的に微細な
分布での化学的に純粋な珪酸） ２．２５ｍｇ
ジャガイモ澱粉（６％の糊として） ６．７５ｍｇ
Ｂ）糖衣剤
例４の物質 ２０ｍｇ
心材 ６０ｍｇ
糖化剤 ７０ｍｇ
心材は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部およびビニルピロリドン−酢酸ビニル混合ポリマー６０：４０からなる。糖化剤は、蔗糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。こうして製造された糖衣剤に、引き続き、胃液耐性の被覆を施す。
生物学的検査−受容体結合の研究
１）Ｄ3−結合試験
結合の研究のために、Res.Biochemicals Internat.One Strathmore Rd.、Natick、MA 01760-2418 USAにより入手された、クローニングしたヒトのＤ3−受容体−表現マウス繊維芽細胞ＣＣＬ １，３を使用した。
細胞の調製
Ｄ3表現細胞をＲＰＭＩ−１６４０中で、１０％子牛胎児血清（GIBCO Ｎｏ．０４１−３２４００Ｎ）、ペニシリン１００Ｅ／ｍｌおよび０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL、Gaithersburg、MD、USA）を用いて増殖させた。４８時間後、この細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳとともに５分間培養した。その後、培地で中和し、かつ細胞を、３００ｘｇで遠心分離により捕集した。細胞の溶解のため、ペレットを溶解緩衝液（トリス−ＨＣｌ５ｍＭ、ｐＨ７．４、１０％グリセリン）で短時間洗浄し、その後、溶解緩衝液１ｍｌ当たり細胞１０7個の濃度で４℃で３０分間培養した。この細胞を、２００ｘｇで１０分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で保存した。
結合試験
Ｄ3受容体結合試験のために、膜を、試験配合物２５０μｌ当たり細胞約１０6個の濃度の培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍＭ、ＭｇＣｌ2２ｍＭ、キノリノール１０μＭ、０．１％アスコルビン酸および０．１％ＢＳＡ）中で懸濁させ、試験物質の存在下および不在下で、３０℃で０．１ｎＭ125ヨードサルプリド（Jodsulprid）とともに培養した。非特異的結合を１０-6Ｍのスピペロン（Spiperon）で測定した。
６０分後、遊離した放射配位子および結合した放射配位子をスカトロン細胞捕集器（Skatron-Zellsammler）(Skatron、Lier、Norwegen)のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman、England）を介して濾過によって分離し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタ上に捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ｋi値の決定を、プログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析により実施した。
２）Ｄ2−結合試験
膜の調製
ａ）尾状核（牛）
牛の脳から尾状核を取り出し、氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、この物質を粉砕し、かつ５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、３０００ｘｇで１５分間（４℃）遠心分離し、生じた上澄み液を、４００００ｘｇで更に１５分遠心分離した。その後、残留物を、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４で、２回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。膜を使用するまで液体Ｎ2中に保存した。
ｂ）線条件（ラット）
スプラーグ・ドーレイ ラット（Sprague-Dawley Ratt）の線条体を氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、脳部分を５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、４００００ｘｇで１０分間（４℃）遠心分離し、その後、残留物をトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭおよび０．０１％アスコルビン酸（ｐＨ７．４）で、数回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。洗浄した残留物を、前記の緩衝液で再懸濁させ、かつ（内生ドーパミンを分解するために）３７℃で２０分間培養した。引き続き、膜を緩衝液で２回洗浄し、かつ少量ずつ液体窒素中で凍結させた。膜調製物は、最大１週間安定であった。
結合試験
ａ）3Ｈ−スピペロン（Ｄ2低い）
尾状核膜を、培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＭｇＣｌ2１ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。
種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。
全結合：膜４００μｇ ＋ 3Ｈ−スピペロン（Du Pont de Nemours、NET-565）０．２ｎモル／ｌ。
非特異的結合：全結合の配合物と同じ ＋ （＋）ブタクラモル（Butaclamol）１０μＭ。
試験物質：全結合の配合物と同じ ＋ 上昇する濃度の試験物質。
２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（whatman,England）を介して濾過し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに集められた放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ｋi値の決定をプログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析またはCheng and Prusoffの式を用いたＩＣ50値の算出により実施した。
ｂ）3Ｈ−ＡＤＴＮ（Ｄ2高い）
線条体膜を培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＭｎＣｌ2１ｍＭおよび０．１％アスコルビン酸）に入れた。
種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。
全結合：湿式重量３００μｇ ＋ １ｎＭ3Ｈ−ＡＤＴＮ（Du Pont de Nemours、Kundensynthese） ＋ １００ｎＭ ＳＣＨ２３３９０（Ｄ1−受容体の被覆）。
非特異的結合：全結合の配合物と同じ ＋ ５０ｎＭスピペロン。
試験物質：全結合の配合物と同じ ＋ 上昇する濃度の試験物質。
２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（whatman、England）により濾過し、かつフィルタを氷冷却した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
評価をａ）と同様に実施した。
本発明の化合物は、前記の試験においてＤ3−受容体と比較して、きわめて良好な親和性および高い選択性を示している。得られた値は、代表的な化合物に関して以下の第７表に記載した。
生理学的活性を有する本明細書中で記載されている種類の化合物は、既に部分的に公知である。例えば、ドイツ連邦共和国特許第２１３９０８２号明細書および同第２２５８５６１号明細書には、塩基性の置換ピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体が血圧の低下のための医薬品として記載されている。このピリミジン誘導体もしくはピリミドン誘導体は、式：
ニューロンは、その情報を、就中、Ｇ−蛋白質を結合した受容体を介して入手している。前記受容体を介して作用するような多数の物質が存在する。これらの物質の内の１つがドーパミンである。
神経伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的機能についての認識が確固としたものになっている。ドーパミンに反応を示す細胞は、分裂症およびパーキンソン病の原因と関連している。前記疾病および別の疾病の治療は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬品を用いて行われている。
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、即ち、Ｄ1−受容体およびＤ2−受容体が、薬理学的に明瞭に定義されていた。
Sokoloff他、Nature１９９０年、第３４７号；第１４６〜１５１頁により、第３のサブタイプ、即ち、Ｄ3−受容体が見出された。該サブタイプは、主として、大脳辺縁系で見出されている。構造的には、Ｄ3−受容体は、Ｄ1−受容体およびＤ2−受容体と、アミノ酸基のほぼ半分が異なっている。
神経弛緩剤の作用は、一般に、Ｄ2−受容体に対する該神経弛緩剤の親和性に帰するものである。このことは、より新しい受容体結合の研究により証明されている。前記研究によれば、大部分のドーパミン拮抗物質、例えば神経弛緩剤は、Ｄ2−受容体に対する高い親和性を有するが、しかし、Ｄ3−受容体に対しては僅かな親和性しか有していない。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９４６１７２号明細書には、式
ところで、驚異的なことに、特定のピリミジン化合物が、ドーパミン−Ｄ3−受容体に対する高い親和性およびＤ2−受容体に対する僅かな親和性を示すことが見出された。即ち、選択的Ｄ3−配位子である。
従って、本発明の対象は、ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療のために医薬品の製造のための一般式Ｉ：
Ａは、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ1〜Ｃ18−アルキレン基を表し、
Ｂが、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4と、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されており、
Ｒ4は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｒ4について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ4またはＣＯ2Ｒ4を表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合によっては、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、５員もしくは６員の炭素環、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合、環は、場合によってはＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、この場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用である。
また、本発明は、式Ｉ′
Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１から８までのいずれか１項に記載された意味を有する〕
で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩に関するものでもあり、但し、式
Ｒ1は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ4Ｒ5またはハロゲン原子を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、Ａは、ＳＣ1〜Ｃ6−アルキレン、ＮＨＣ1〜Ｃ6−アルキレンまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンを表し、Ｂは、
で示される化合物を除くものとする。
本発明により使用される化合物とは、レジオ選択的に辺縁系で攻撃し、かつＤ2−受容体に対する僅かな親和性により、Ｄ2−受容体拮抗物質である従来の神経弛緩剤よりも副作用の乏しい選択性ドーパミン−Ｄ3−配位子のことである。従って、この化合物は、ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療、例えば中枢神経系の疾病、殊に分裂症、鬱病、ノイローゼ、精神病の治療に使用可能である。更に、該化合物は、不眠症、悪心の治療に使用可能であり、かつ抗ヒスタミン剤として使用可能である。
本発明の範囲内では、以下の表現は、以下に記載された意味を有する：
アルキル（例えば、アルコキシ、アルキルアミノ等の基の場合にも）は、炭素原子１〜８個、有利に炭素原子１〜６個および殊に炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は、互いに独立に、ＯＨおよびＯＣ1〜Ｃ8−アルキルから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有していることがある。
アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等である。
アルキレンは、有利に炭素原子２〜１５個、特に有利に炭素原子３〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状の基を表す。
アルキレン基は、場合によっては少なくとも１個の上記の基を有していることがある。前記アルキレン基は、記載された二重結合または三重結合と同様に、アルキレン鎖中に任意の位置でかまたは鎖の末端に配置されていてもよく、従って、該アルキレン基は、ピリミジン基を有する鎖を結合している。鎖の末端に配置されていることは、有利である。アルキレン基が、二重結合または三重結合を有する場合には、該アルキレン基は、少なくとも３個の炭素原子を鎖中に有している。
ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび殊にＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表す。
有利に、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4またはＯＲ4を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す。
有利に、基Ａｒは、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環、芳香環または非芳香環とから選択されている１個または２個の置換基を有し、この場合、環は、場合によってはＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されているかまたは置換されておらず、かつこの場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい。
基Ａｒは、１個または２個の置換基を有する場合には、これらの置換基は、有利にｍ−位に存在する。有利に、前記置換基は、独立に、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、フェニルおよびＳＲ4から選択されており、この場合、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す。置換基の１つが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す場合には、分枝鎖状の基および殊にイソプロピルまたは第三ブチルが有利である。
Ａｒは、有利に少なくとも１個の置換基を有し、かつ殊に
有利に、Ａｒは、置換または非置換のフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルまたは２−ピリミジニル、４（６）−ピリミジニルまたは５−ピリミジニルを表す。
基Ａｒの置換基の１つが、５員もしくは６員の複素環を表す場合には、例えば、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、１，４−ヒドロピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基またはチオゾール基のことである。
基Ａｒの置換基の１つが、炭素環式基を表す場合には、殊にフェニル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基のことである。
Ａｒが、炭素環式基または複素環式基で縮合されている場合には、殊に、ナフタリン基、ジヒドロナフタリン基またはテトラヒドロナフタリン基、キノリン基、ジヒドロキノリン基またはテトラヒドロキノリン基、インドール基、ジヒドロインドール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾピロール基またはベンゾトリアゾール基のことである。
有利な実施態様は、Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4、シクロヘキシレンおよび二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１個の基を有するＣ1〜Ｃ10アルキレンを表す式Ｉの化合物の使用である。Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4および１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１個の基を有するＣ3〜Ｃ10−アルキレンを表す式Ｉの化合物は、特に有利である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはＯＨによって置換されているか置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；
Ａｒは、場合によっては、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルと、ＯＲ4（この場合、Ｒ4は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ハロゲン原子、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロヘキシル、フェニル、ナフチルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１から３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されているとから選択されている１個、２個、３個または４個の置換基を有しているフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｂが、
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されている１〜４個の置換基を有するフェニルを表すか、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ハロゲン原子、ＳＯ2Ｒ4またはＳＲ4（この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表すかまたは置換基が、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルから選択されているかまたはＳＲ4（この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ｒ1が、水素を表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5（この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）を表し；Ｒ2は、Ｈ、ＯＲ4またはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；Ｒ3は、Ｈを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基とから選択されている１〜３個の置換基を有するピリミジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。
もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されている１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。
本発明には、生理学的に認容性の酸との式Ｉにの化合物の酸付加塩も含まれる。生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息香酸が該当する。他の使用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第１０巻、第２２４頁以降、
式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の非対称中心を有していることがある。従って、本発明には、ラセミ体だけでなく、当該のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含まれる。また、それぞれの互変異性体の形も本発明に含まれる。
式Ｉ′の化合物の製造は、常法と同様にして、例えば、A. R. Katritzky、C. W. Rees（編）、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、第１版、Pergamon Press １９８４年、殊に第３巻、第２Ａ部；D. J. Brown、“The Pyrimidines”、“The Chemstry of Heterocyclic Compounds”、E. C. Taylor（編）、John Wiley & Sons Inc. NY、殊に第１６巻と増補版ＩとＩＩ（１９８５年）並びに第５２巻（１９９４年）およびこれらに引用された文献中に記載されているようにして行うことができる。該化合物の製造法は、
ｉ）一般式ＩＩ：
Ｈ−Ｂ−Ａｒ
で示される化合物と反応させ；
ｉｉ）Ａが酸素原子または硫黄原子またはＮＲ4を含んでいる式Ｉ′の製造のために：
一般式ＩＶ：
Ｙ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ｙ1は、上記の意味を有し、Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ18−アルキレンを表す〕で示される化合物（上記式中、Ａ1およびＡ2は、一緒に炭素原子１〜１８個を有している）と反応させ、
ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ4を含んでいる式Ｉ′の製造のため：
一般式ＶＩＩ：
Ｚ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ2は、上記の意味を有し、Ｚ1は、ＯＨまたはＮＨＲ4を表す〕で示される化合物と反応させ、
ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ4ＣＯを含んでいる式Ｉ′の化合物の製造のため：
式ＩＶ
Ｙ2ＣＯ−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
〔式中、Ａ2、ＢおよびＹ2は、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させることにあり、この場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ＢおよびＡｒは、上記の意味を有する。
上記の反応は、一般に、溶剤中で、室温および使用された溶剤の沸点の間の温度で行われる。使用可能な溶剤は、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルオール、キシロールまたはケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。
望ましい場合には、酸結合剤の存在下に作業される。適当な酸結合剤は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、メチル酸ナトリウム、エチル酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばとりエチルアミンまたはピリジンである。ピリジンは、同時に溶剤として使用することができる。
粗製生成物の単離は、常法で、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物からの抽出等によって行われる。得られた化合物の精製は、常法で、例えば溶剤からの再結晶化、クロマトグラフィー処理または酸付加化合物への変換によって行うことができる。
酸付加塩は、常法で、遊離塩基と相応する酸との混合によって、場合によっては有機溶剤中、例えば低級アルコール中、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテル、例えばメチル−第三ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンあるいはエステル、例えば酢酸エチルエステル中の溶液中で製造される。
上記の出発材料は、文献により公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
上記の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、常法で、経口または腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）により投与される。また、投与は、蒸気または噴霧剤を用いて、鼻咽喉を通して行うこともできる。
用量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与法に左右される。通常、一日の作用物質投与量は、経口投与の場合に患者一人および一日当たり約１０〜１０００ｍｇおよび腸管外投与の場合に患者一人および一日当たり約１〜５００ｍｇである。
また、本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。前記医薬品は、常用の製剤学的投与形の場合、固体もしくは液状の形で、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣剤、坐剤、溶液または噴霧剤として存在する。この場合、作用物質は、常用の製剤学的助剤、例えば錠剤形成剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、架橋剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または推進ガスとともに使用することができる（H. Sucker他、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stuttgart、１９７８年を参照のこと）。こうして得られた投与形は、作用物質を、通常、１〜９９重量％の量で含有している。
以下の実施例は、本発明の説明のために用いられるが、本発明はこれにより制限されるものではない。
例 １
４−［３−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プロピルチオ］−ピリミジン
ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３０ｇ（０．１３モル）、１−ブロム−３−クロロプロパン２３ｇ（０．１４６モル）およびトリエチルアミン１５ｇ（０．１４８モル）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中で４時間、環流下に加熱した。冷却後に、吸引濾過し、かつ濃縮した。粘稠性の残分を、酢酸エステルで収容し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、引き続き濃縮した。残分として、帯黄色の油状物としての生成物３９ｇ（定量的収量）が得られた。
ｂ）４−［３−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プロピルチオ］−ピリミジン
４−メルカプトピリミジン１．５ｇ（１３．４ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン４．３ｇ（１４ミリモル）およびトリエチルアミン１．５ｇ（１５ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で１００℃で１時間撹拌した。引き続き、５％の塩酸の上に注ぎ込み、かつＭＴＢ−エーテルで抽出した。水相を苛性ソーダ溶液でアルカリ化した後に、酢酸エステルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）。黄色の油状物としての生成物３．０ｇ（＝収率５９％）が得られた。Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：１．９５（２Ｈ）；２．５５（２Ｈ）；２．６５（４Ｈ）；３．２５（６Ｈ）；７．０６（３Ｈ）；７．１５（１Ｈ）；７．３５（１Ｈ）；８．３３（１Ｈ）；８．９（１Ｈ）。
例 ２
２−（５−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−ペンチルメルカプト）−ピリミジン
２−メルカプトピリミジン２．８ｇ（２５ミリモル）、１−ブロム−５−クロロペンタン４．６４ｇ（２５ミリモル）およびトリエチルアミン２．５８ｇ（２５．５ミリモル）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中で、還流下に４時間加熱した。冷却後に、吸引濾過し、濃縮し、かつ残分をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エステル＝９２／８）。生成物２．８ｇ（＝収率５２％）が得られた。
ｂ）２−［５−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）ペンチルメルカプト］−ピリミジン
２−（５−クロロペンチルメルカプト）−ピリミジン２．８ｇ（１２．９ミリモル）、ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３．２７ｇ（１４．２ミリモル）およびトリエチルアミン１．４４ｇ（１４．２ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で、９０℃で１時間撹拌した。引き続き、水の上に注ぎ込み、かつＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、ＭｇＳＯ4により乾燥させ、かつ濃縮した。残分に、メチル−第三ブチルを添加し、吸引濾過し、かつ母液を濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（展開剤：ＣＨ2Ｃｌ／ＣＨ3ＯＨ＝９７／３）の後に、油状物としての生成物４．０ｇ＝収率７５％）が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ［δ；ｐｐｍ］：１．５４（４Ｈ）；１．７８（２Ｈ）；２．４（２Ｈ）；２．６（４Ｈ）；３．１８（２Ｈ）；３．２３（４Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；７．０１（３Ｈ）；７．１（３Ｈ）；７．３３（１Ｈ）；８．５（１Ｈ）。
同様にして、以下の表１中に記載された化合物を製造した：
Ａ）錠剤
錠剤圧縮機上で、常法で、以下の組成の錠剤を圧縮する：
例１の物質 ４０ ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １２０ ｍｇ
ゼラチン １３．５ｍｇ
乳糖 ４５ ｍｇ
Aerosil（登録商標）
（超顕微鏡的に微細な
分布での化学的に純粋な珪酸） ２．２５ｍｇ
ジャガイモ澱粉（６％の糊として） ６．７５ｍｇ
Ｂ）糖衣剤
例４の物質 ２０ｍｇ
心材 ６０ｍｇ
糖化剤 ７０ｍｇ
心材は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部およびビニルピロリドン−酢酸ビニル混合ポリマー６０：４０からなる。糖化剤は、蔗糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。こうして製造された糖衣剤に、引き続き、胃液耐性の被覆を施す。
生物学的検査−受容体結合の研究
１）Ｄ3−結合試験
結合の研究のために、Res.Biochemicals Internat.One Strathmore Rd.、Natick、MA 01760-2418 USAにより入手された、クローニングしたヒトのＤ3−受容体−表現マウス繊維芽細胞ＣＣＬ １，３を使用した。
細胞の調製
Ｄ3表現細胞をＲＰＭＩ−１６４０中で、１０％子牛胎児血清（GIBCO Ｎｏ．０４１−３２４００Ｎ）、ペニシリン１００Ｅ／ｍｌおよび０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL、Gaithersburg、MD、USA）を用いて増殖させた。４８時間後、この細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳとともに５分間培養した。その後、培地で中和し、かつ細胞を、３００ｘｇで遠心分離により捕集した。細胞の溶解のため、ペレットを溶解緩衝液（トリス−ＨＣｌ５ｍＭ、ｐＨ７．４、１０％グリセリン）で短時間洗浄し、その後、溶解緩衝液１ｍｌ当たり細胞１０7個の濃度で４℃で３０分間培養した。この細胞を、２００ｘｇで１０分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で保存した。
結合試験
Ｄ3受容体結合試験のために、膜を、試験配合物２５０μｌ当たり細胞約１０6個の濃度の培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍＭ、ＭｇＣｌ2２ｍＭ、キノリノール１０μＭ、０．１％アスコルビン酸および０．１％ＢＳＡ）中で懸濁させ、試験物質の存在下および不在下で、３０℃で０．１ｎＭ125ヨードサルプリド（Jodsulprid）とともに培養した。非特異的結合を１０-6Ｍのスピペロン（Spiperon）で測定した。
６０分後、遊離した放射配位子および結合した放射配位子をスカトロン細胞捕集器（Skatron-Zellsammler）(Skatron、Lier、Norwegen)のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman、England）を介して濾過によって分離し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタ上に捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ｋi値の決定を、プログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析により実施した。
２）Ｄ2−結合試験
膜の調製
ａ）尾状核（牛）
牛の脳から尾状核を取り出し、氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、この物質を粉砕し、かつ５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、３０００ｘｇで１５分間（４℃）遠心分離し、生じた上澄み液を、４００００ｘｇで更に１５分遠心分離した。その後、残留物を、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４で、２回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。膜を使用するまで液体Ｎ2中に保存した。
ｂ）線条件（ラット）
スプラーグ・ドーレイ ラット（Sprague-Dawley Ratt）の線条体を氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、脳部分を５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター-エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、４００００ｘｇで１０分間（４℃）遠心分離し、その後、残留物をトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭおよび０．０１％アスコルビン酸（ｐＨ７．４）で、数回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。洗浄した残留物を、前記の緩衝液で再懸濁させ、かつ（内生ドーパミンを分解するために）３７℃で２０分間培養した。引き続き、膜を緩衝液で２回洗浄し、かつ少量ずつ液体窒素中で凍結させた。膜調製物は、最大１週間安定であった。
結合試験
ａ）3Ｈ−スピペロン（Ｄ2低い）
尾状核膜を、培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＭｇＣｌ2１ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。
種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。
全結合：膜４００μｇ ＋ 3Ｈ−スピペロン（Du Pont de Nemours、NET-565）０．２ｎモル／ｌ。
非特異的結合：全結合の配合物と同じ ＋ （＋）ブタクラモル（Butaclamol）１０μＭ。
試験物質：全結合の配合物と同じ ＋ 上昇する濃度の試験物質。
２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（whatman,England）を介して濾過し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに集められた放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
Ｋi値の決定をプログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析またはCheng and Prusoffの式を用いたＩＣ50値の算出により実施した。
ｂ）3Ｈ−ＡＤＴＮ（Ｄ2高い）
線条体膜を培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＭｎＣｌ2１ｍＭおよび０．１％アスコルビン酸）に入れた。
種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。
全結合：湿式重量３００μｇ ＋ １ｎＭ3Ｈ−ＡＤＴＮ（Du Pont de Nemours、Kundensynthese） ＋ １００ｎＭ ＳＣＨ２３３９０（Ｄ1−受容体の被覆）。
非特異的結合：全結合の配合物と同じ ＋ ５０ｎＭスピペロン。
試験物質：全結合の配合物と同じ ＋ 上昇する濃度の試験物質。
２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（whatman、England）により濾過し、かつフィルタを氷冷却した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。
評価をａ）と同様に実施した。
本発明の化合物は、前記の試験においてＤ3−受容体と比較して、きわめて良好な親和性および高い選択性を示している。得られた値は、代表的な化合物に関して以下の第７表に記載した。
Claims (20)
- ドーパミン−Ｄ3−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病を治療するための医薬品を製造するための式Ｉ：
Ｂが、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4と、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されており、
Ｒ4は、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｒ4について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ4またはＣＯ2Ｒ4を表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合により互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2、５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合、環は、場合によりＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、かつこの場合、Ａｒは、場合により上記により定義された種類の環状炭素または複素環で縮合されていてもよい］で示されるピリミジン化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用。 - 式ＩＡ：
Ａは、場合により、Ｓ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4、ＮＲ4ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ2〜Ｃ15−アルキレン基を表し、
Ｂは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4と、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルとから選択されており、
Ｒ4は、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｒ4について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ4またはＣＯ2Ｒ4を表し；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合により、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2、５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合、環は場合によりＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、この場合、Ａｒは、場合により５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環、またはＯ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の芳香環または非芳香環の複素環で縮合されていてもよく、
その際、Ａが基ＮＲ4を有する場合にはＡｒは置換フェニルまたは非置換フェニルではない］
で示されるピリミジン化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、
但し、式
Ｂは、
Ａｒは、場合によりＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有するフェニルを表す］
の化合物を除くものとする。 - Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、
この場合、Ａｒは、場合により、互いに独立に、ＯＲ5、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯ3Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環または非芳香環とから選択されている１個または２個の置換基ＸおよびＹを有していてもよく、この場合、環は、場合によりＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3によって置換されていてもよく、かつこの場合、Ａｒは、場合により５員もしくは６員の環状炭素、芳香環または非芳香環、またはＯ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の芳香環または非芳香環または複素環で縮合されていてもよい、請求項２に記載の式ＩＡのピリミジン化合物。 - Ａが、場合により、Ｓおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ3〜Ｃ10−アルキレンを表す、請求項２または３に記載の式ＩＡの化合物。
- 式ＩＢ
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立にＨを表すか場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8−アルキルを表すか、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4およびＲ5は互いに独立に、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；
Ａｒは、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子により置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキル、ＯＲ4 a（この場合、Ｒ4 aは、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子により置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す）、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ハロゲン原子、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル、ナフチルと、Ｏ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環基とから選択される１個、２個、３個または４個の置換基を有するフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、
ＡおよびＢは、請求項２から４までのいずれか１項に記載の意味を表し、その際、Ａが基ＮＲ4を有する場合には、Ａｒは置換フェニルまたは非置換フェニルでない］
で示される化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、但し、式
- Ｂが
- Ｒ1が、Ｈを表すか、場合によりＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているＣ1〜Ｃ8−アルキルを表すか、またはＯＲ4、ＳＲ4またはＮＲ4Ｒ5を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立にＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；Ｒ2は、Ｈ、ＯＲ4またはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表し；Ｒ3は、Ｈを表す、請求項５または６記載の式Ｉの化合物。
- 式ＩＣ：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、ＡおよびＢは、請求項２から７までのいずれか１項記載の意味を有し、その際、Ａは基ＮＲ4を有さない］
の化合物または該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、但し、式
- 置換基が、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン原子またはＳＲ4から選択されており、この場合、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す、請求項８に記載の化合物。
- 基Ａｒが、それぞれｍ−位に存在する１個または２個の置換基を有する、請求項２から９までのいずれか１項記載の化合物。
- Ａｒが、場合により互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、ナフチル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されている１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す、請求項２から７までのいずれか１項記載の化合物。
- Ａｒが、場合により互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2と、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基または非芳香族基とから選択されている１〜３個の置換基を有するピリミジニル基を表す、請求項２から４までのいずれか１項記載の化合物。
- Ａは、Ｓを介してピリミジン環に結合している、Ｃ2〜Ｃ15−アルキレン基である、請求項１２記載の化合物。
- Ａｒは、
である、請求項１２または１３に記載の化合物。 - Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＮＲ4Ｒ5、ＳＲ4またはＯＲ4を表し、この場合、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立にＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルを表す、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の化合物。
- 式ＩＤ
の化合物。 - 請求項２記載の式
- 式：
- 請求項２から１８までのいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法において、
ｉ）一般式ＩＩ：
Ｈ−Ｂ−Ａｒ
で示される化合物と反応させ；
ｉｉ）Ａが硫黄原子またはＮＲ4を包含する式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物または式ＩＤの化合物の製造のために：
一般式ＩＶ：
で示される化合物を、一般式ＶＩの化合物
Ｙ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
［式中、Ｙ1は、上記の意味を有し、Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ15−アルキレンを表し、この場合、Ａ1およびＡ2は、一緒になって炭素原子２〜１５個を有する］
で示される化合物と反応させ、
ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ4を包含する式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を製造するために、
一般式ＶＩＩ：
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
Ｚ1−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
［式中、Ａ2は、上記の意味を有し、Ｚ1は、ＯＨまたはＮＨＲ4を表す］
で示される化合物と反応させ、
ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ4ＣＯを包含する式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の製造のために、
式ＩＶ
で示される化合物を、式Ｘ：
Ｙ2ＣＯ−Ａ2−Ｂ−Ａｒ
［式中、Ａ2、ＢおよびＹ2は、上記の意味を有する］
で示される化合物とを反応させ、この場合、上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ＢおよびＡｒは、請求項２から１８までのいずれか１項に記載された意味を有することを特徴とする、請求項２から１８までのいずれか１項に記載の化合物の製造法。 - 請求項２から１８までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物を、場合により生理学的に認容性の担持剤および／または助剤と一緒に含有している医薬品。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425143.2 | 1994-07-15 | ||
| DE4425143A DE4425143A1 (de) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| PCT/EP1995/002784 WO1996002519A1 (de) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | Substituierte pyrimidinverbindungen und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10502659A JPH10502659A (ja) | 1998-03-10 |
| JP3819024B2 true JP3819024B2 (ja) | 2006-09-06 |
Family
ID=6523322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50470396A Expired - Lifetime JP3819024B2 (ja) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | 置換ピリミジン化合物およびその使用 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6342604B1 (ja) |
| EP (1) | EP0772603B1 (ja) |
| JP (1) | JP3819024B2 (ja) |
| KR (1) | KR100395394B1 (ja) |
| CN (1) | CN1124269C (ja) |
| AT (1) | ATE219063T1 (ja) |
| AU (1) | AU703857B2 (ja) |
| BG (1) | BG63257B1 (ja) |
| CA (1) | CA2195241A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ295346B6 (ja) |
| DE (2) | DE4425143A1 (ja) |
| DK (1) | DK0772603T3 (ja) |
| ES (1) | ES2178676T3 (ja) |
| FI (1) | FI970150A (ja) |
| HU (1) | HUT77535A (ja) |
| IL (1) | IL114599A (ja) |
| NO (1) | NO312030B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ290389A (ja) |
| PT (1) | PT772603E (ja) |
| SI (1) | SI9520080B (ja) |
| TW (1) | TW455587B (ja) |
| WO (1) | WO1996002519A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA955868B (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| DE19728996A1 (de) * | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| US6486162B2 (en) | 1997-08-14 | 2002-11-26 | Abbott Laboratories | 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate |
| DE19735410A1 (de) | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Basf Ag | 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat |
| US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6605607B1 (en) | 1998-10-08 | 2003-08-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) |
| DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
| US20030087917A1 (en) * | 2000-03-27 | 2003-05-08 | Dorothea Strack | Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system |
| DE10131543A1 (de) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Abbott Lab | Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung |
| AU2003267201B2 (en) | 2002-09-14 | 2009-04-23 | The Gov't Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Structurally rigid dopamine D3 receptor selective ligands and process for making them |
| DE10311065A1 (de) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| US20040204422A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| US7320979B2 (en) * | 2003-04-14 | 2008-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| MXPA06006858A (es) | 2003-12-18 | 2006-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina. |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| EP1591455A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Essential tremor diagnostic and treatment |
| DE102004027359A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| WO2006015842A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| WO2006040182A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| DE102004061593A1 (de) | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| US7838620B2 (en) * | 2005-06-17 | 2010-11-23 | Eastman Chemical Company | Thermoformed sheet(s) comprising polyester compositions which comprise cyclobutanediol |
| US8222266B2 (en) * | 2006-04-03 | 2012-07-17 | Glaxo Group Limited | Azabicyclo [3.1.0] hexyl derivatives as modulators of dopamine D3 receptors |
| GB0703387D0 (en) * | 2007-02-21 | 2007-03-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PE20071152A1 (es) * | 2006-04-03 | 2007-12-16 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de azabiciclo[3.1.0]hex como moduladores de receptores de dopamina d3 |
| PA8802101A1 (es) | 2007-11-02 | 2009-08-26 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
| GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB0913636D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| KR20140003438A (ko) | 2010-11-15 | 2014-01-09 | 카톨리에케 유니버시테이트 루벤 | 항바이러스성 축합 헤테로사이클릭 화합물 |
| CN105541702B (zh) * | 2016-01-27 | 2019-10-22 | 宜春学院 | 类卢扎朵仑结构的芳胺基烷基硫类化合物及其制备方法 |
| WO2017181004A1 (en) * | 2016-04-14 | 2017-10-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selective d3 dopamine receptor agonists and methods of their use |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1946472U (de) | 1966-06-13 | 1966-09-22 | Karl Schwarzwaelder | Endstein der kotplate in stallboeden. |
| JPS4826777B1 (ja) | 1969-08-18 | 1973-08-15 | ||
| BE755015A (fr) * | 1969-08-20 | 1971-02-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Piperazinyl-alcoylamino-uraciles substitues par un groupe aryle, leurs ethers et thioethers, ainsi que leur procede de preparation |
| BE756127A (fr) | 1969-09-12 | 1971-03-15 | Hoechst Ag | Ethers heterocycliques et leur preparation |
| GB1345449A (en) * | 1971-05-14 | 1974-01-30 | Science Union & Cie | Pyridylpiperazines and process for their preparation |
| BE787126A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrimidines substituees, procedes de preparation de ces composes et medicaments contenant lesdits composes |
| BE787125A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrimidines substituees, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant |
| BE792206A (ja) * | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| CA985683A (en) * | 1972-10-27 | 1976-03-16 | Gilbert Regnier | Procede de preparation de n-amidoethyl piperazines |
| GR66581B (ja) * | 1978-02-21 | 1981-03-27 | Delalande Sa | |
| FR2539990A1 (fr) * | 1983-01-28 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique a action psychotrope dopaminergique contenant une 2-piperazinopyrimidine |
| DE3609598A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3609596A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| FR2631625B1 (fr) * | 1988-05-17 | 1992-10-16 | Synthelabo | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3840289A1 (de) * | 1988-11-30 | 1990-05-31 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| JP2814600B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1998-10-22 | 正幸 石川 | 排尿障害治療剤 |
| FR2663638B2 (fr) | 1990-04-06 | 1995-02-10 | Institut Nal Sante Recherc Medic | Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| JP2518965B2 (ja) | 1990-09-21 | 1996-07-31 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
| FR2668771B1 (fr) | 1990-11-06 | 1995-03-17 | Inst Nat Sante Rech Med | Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| FR2678272B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ATE123025T1 (de) * | 1992-07-03 | 1995-06-15 | Synthelabo | 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica. |
| FR2697253B1 (fr) * | 1992-10-22 | 1994-12-02 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| JP3398152B2 (ja) * | 1993-10-12 | 2003-04-21 | ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体 |
| US5688795A (en) | 1994-11-08 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists |
| HUT76266A (en) * | 1995-10-31 | 1997-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components |
-
1994
- 1994-07-15 DE DE4425143A patent/DE4425143A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-14 KR KR1019970700267A patent/KR100395394B1/ko active IP Right Grant
- 1995-07-14 DE DE59510244T patent/DE59510244D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 NZ NZ290389A patent/NZ290389A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 AT AT95926898T patent/ATE219063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 CN CN95194141A patent/CN1124269C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-14 IL IL11459995A patent/IL114599A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 ES ES95926898T patent/ES2178676T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 CZ CZ1997123A patent/CZ295346B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 JP JP50470396A patent/JP3819024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 SI SI9520080A patent/SI9520080B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 AU AU31116/95A patent/AU703857B2/en not_active Ceased
- 1995-07-14 PT PT95926898T patent/PT772603E/pt unknown
- 1995-07-14 ZA ZA955868A patent/ZA955868B/xx unknown
- 1995-07-14 EP EP95926898A patent/EP0772603B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 WO PCT/EP1995/002784 patent/WO1996002519A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-14 DK DK95926898T patent/DK0772603T3/da active
- 1995-07-14 US US08/765,292 patent/US6342604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 CA CA002195241A patent/CA2195241A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-14 HU HU9700113A patent/HUT77535A/hu unknown
- 1995-08-08 TW TW084108221A patent/TW455587B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101110A patent/BG63257B1/bg unknown
- 1997-01-14 FI FI970150A patent/FI970150A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 NO NO19970162A patent/NO312030B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-29 US US09/940,937 patent/US6444674B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3819024B2 (ja) | 置換ピリミジン化合物およびその使用 | |
| US6090807A (en) | Use of heterocyclic compounds | |
| JP4349657B2 (ja) | 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用 | |
| US6472392B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands | |
| KR100379196B1 (ko) | 트리아졸화합물및도파민-d₃리간드로서의그의용도 | |
| US5958923A (en) | Use of thiazole and thiadiazole compounds | |
| US6403593B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof | |
| RU2172736C2 (ru) | Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам | |
| JP4114950B6 (ja) | トリアゾール化合物及び該化合物の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040629 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040917 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041101 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041228 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050315 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050610 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050725 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050915 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051101 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060223 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20060427 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060524 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060614 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100623 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110623 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110623 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120623 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120623 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130623 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |