KR100395394B1 - 치환된피리미딘화합물및그의용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 치환된 피리미딘 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 중요한 치료 특성을 가지고, 특히 도파민 D3리간드에 대해 반응하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재한 형태의 생리학적 활성을 갖는 화합물들 중 일부는 개시되어 있다. 예를 들어, 독일 특허 제21 39 082호 및 독일 특허 제22 58 561호에는 혈압 강하용 약물로서 염기성 치환체를 갖는 피리미딘 유도체 및 피리미돈 유도체가 기재되어 있다. 이들 피리미딘 및 피리미돈 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
상기 식(A)에서 X는 특히 황이고, A는 C1-C6-알킬렌이고, R1, R2, R3및 Z는 다양한 치환체이고, 식(B)에서 X 및 Y는 각각 산소 또는 황이고, A는 C2-C6-알킬렌이고, R 및 Z는 다양한 치환체이다.
뉴우런은 특히 G 단백질과 커플링된 수용체를 통해서 그의 정보를 수용한다. 이 수용체를 통해서 효과를 발휘하는 물질은 많다. 그들 중 하나가 도파민이다.
도파민의 존재 및 신경 전달 물질로서의 그의 생리학적 기능에 대한 확립된 연구 결과가 공개되어 있다. 도파민에 대해 반응하는 세포는 정신분열병 및 파킨슨병의 병인과 관련있다. 이들 질환 및 기타 다른 질환들은 도파민 수용체와 상호 작용하는 약물로 치료된다.
1990년까지는, 두 가지 형태의 도파민 수용체, 즉 D1및 D2수용체가 약리학적으로 명료하게 정의되었다.
소콜로프(Sokoloff) 등은 제3의 형태, 즉 D3수용체를 발견하였다[참조: Nature 1990, 347: 146-151]. 이 수용체들은 주로 변연계(limbic system)에서 발현된다. D3수용체는 아미노산 잔기의 거의 절반이 D1및 D2수용체와 구조적으로 다르다.
신경 이완제의 효과는 일반적으로 D2수용체에 대한 그의 친화성에 기인하였다. 최근의 수용체 결합 연구는 이러한 점을 확인시켜 주었다. 이 연구에 따르면, 신경 이완제와 마찬가지로 대부분의 도파민 길항제는 D2수용체에 대한 친화성은 높지만 D3수용체에 대한 친화성은 낮다.
독일 특허 공개 제19 46 172호에는 하기 화학식의 헤테로시클릭 에테르가 기재되어 있다.
(식 중, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 페닐기에 의해 치환될 수 있는 단핵 불포화 질소 함유 헤테로시클릭 고리계이고, R2는 비치환되거나 또는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 염소 원자 또는 브롬 원자에 의해 치환되고, 고리 내에 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있는 페닐이고, A는 탄소 원자 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다). 이 화합물은 α-교감신경차단 활성을 가지고, 따라서 진정, 혈압 저하 및 혈관 확장 효과를 갖는다.
놀랍게도, 본 발명자들은 특정 피리미딘 화합물이 도파민 D3수용체에 대한 친화성은 높고, D2수용체에 대한 친화성은 낮다는 것을 발견하였다. 따라서, 이들은 선택적인 D3리간드이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염의 도파민 D3수용체 길항제 또는 아고니스트에 대해 반응하는 질환 치료용 제약 조성물 제조 용도에 관한 것이다.
식 중,
A는 O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO 및 이중 또는 삼중 결합으로부터 선택되는 적어도 하나의 기를 포함할 수 있는 C1-C18-알킬렌이고,
R1, R2, R3은 H, 할로겐, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4, 및 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 것이고,
R4는 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬이고,
R5는 R4에 대해 정의된 기이거나, 또는 COR4또는 CO2R4이고,
Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고, 여기서 Ar은 OR5, C1-C8-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리(여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, Hal, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3로 치환될 수 있음)로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있고, 여기서 Ar은 상기 정의된 형태의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수도 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염에 관한 것이다.
(식 중, A, B, Ar, R1, R2및 R3은 청구의 범위 제1항 내지 8항에 정의된 바와 같다; 그러나, 위와 같이 정의되는 화학식 I'의 화합물 중, R1이 OH 또는 SH이고, R2및 R3이 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, SC1-C6-알킬, CO2H, OH, SH, NR4R5또는 할로겐이고, R4및 R5가 H 또는 C1-C6-알킬이고, A가 SC1-C6-알킬렌, NHC1-C6-알킬렌 또는 N(C1-C6-알킬)-C1-C6-알킬렌이고, B가이고, Ar이 Cl-C4-알킬, OC1-C4-알킬, SC1-C4-알킬, NO2, CF3, F, Cl 또는 Br로부터 선택되는 1개 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐인 하기 화학식
의 화합물은 제외한다.)
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 변연계에 부위 선택적으로 작용하는 선택적 도파민 D3수용체 리간드이고, D2수용체에 대한 친화성이 낮기 때문에 D2수용체 길항제인 고전적인 신경 이완제보다는 부작용이 적다. 따라서, 이 화합물은 도파민 D3수용체 길항제 또는 아고니스트에 대해 반응하는 질환을 치료하는데, 예를들면 중추신경계 질환, 특히 정신 분열증, 우울증, 신경증 및 정신병을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 이 화합물은 수면 장애 또는 오심을 치료하는데 사용하거나, 또는 항히스타민제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 하기 용어는 다음과 같은 정의를 갖는다.
알킬 (알콕시, 알킬아미노 등과 같은 기 중의 알킬도 해당함)은 탄소 원자수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 알킬기는 OH 및 OC1-C8-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체를 가질 수 있다.
알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이다.
알킬렌은 탄소 원자수가 바람직하게는 2 내지 15, 특히 바람직하게는 3 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄기를 의미한다.
알킬렌기는 상기한 기들 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 이것은, 상기한 이중 또는 삼중 결합과 마찬가지로 알킬렌 사슬에서 사슬의 임의의 위치에, 또는 피리미딘 잔기에 알킬렌 사슬을 연결시키도록 사슬의 말단에 배치될 수 있다.
할로겐은 F, Cl, Br, I이고, 특히 Cl, Br, I이다.
R1, R2및 R3은 바람직하게는 서로 독립적으로 H, C1-C8-알킬, NR4R5, SR4또는 OR4(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬임)이다.
Ar은 OR5, C1-C8-알킬, Hal, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리(여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, Hal, OC1-C8-알킬, OH, NO2, CF3에 의해 치환될 수 있음)로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖고, 여기서 Ar은 상기 형태의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수도 있다.
Ar이 1 또는 2개의 치환체를 가지는 경우, 이들은 바람직하게는 메타 위치에 존재한다.
이들은 바람직하게는 할로겐, CF3, CHF2, CN, NO2, OR4, NR4R5, C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬, 페닐 및 SR4(여기서, R4및 R5는 H 또는 C1-C8-알킬임)로부터 서로 독립적으로 선택된다. 치환체들 중의 하나가 C1-C8-알킬인 경우에는, 분지쇄기, 특히 이소프로필 또는 t-부틸기가 바람직하다.
Ar은 바람직하게는 적어도 1개의 치환체를 가지며, 특히 하기 화학식으로 나타내어지는 것이다.
(식 중, D1, D2및 D3은 서로 독립적으로 CR 또는 N이고, R, X 및 Y는 H이거나 상기 또는 하기에 정의한 기이다.)
Ar은 바람직하게는 비치환되거나 또는 치환된 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 2-, 4(6)- 또는 5-피리미디닐이다.
Ar의 치환체 중의 하나가 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 경우, 그의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피롤, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸 또는 티아디아졸 잔기이다.
Ar의 치환체 중의 하나가 카르보시클릭기인 경우, 이것은 특히 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
Ar이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기에 융합되는 경우, 이것은 특히 나프탈렌, 디- 또는 테트라히드로나프탈렌, 퀴놀린, 디- 또는 테트라히드로퀴놀린, 인돌, 디히드로인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조피롤 또는 벤조트리아졸 잔기이다.
바람직한 실시 태양은 A가 O, S, NR4, 시클로헥실렌 및 이중 또는 삼중 결합으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬렌인 화학식 I의 화합물의 용도이다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 O, S, NR4및 이중 또는 삼중 결합으로부터 선택되는 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 C3-C10-알킬렌인 화합물이다.
또다른 바람직한 실시 태양은 R1, R2및 R3이 서로 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 OH, OC1-C8-알킬, SR4또는 NR4R5(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬임)인 화학식 I의 화합물의 용도이다.
Ar은 H, 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, 또는 OR4(여기서, R4는 H, 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-C8-알킬임), 또는 CHF2, CF3, CN, 할로겐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C5-C6-시클로알킬, 페닐, 나프틸, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다.
또다른 바람직한 실시 태양은 Ar이 H, 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, 또는 페닐, 나프틸, 피롤릴, CN, NO2, CF3, CHF2, 할로겐, SO2R4또는 SR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임)로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐, 또는 치환체들이 C1-C8-알킬, 페닐, CF3, CHF2, CN, NO2, 할로겐, OC1-C8-알킬 또는 SR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임)로부터 서로 독립적으로 선택되는 페닐인 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또다른 바람직한 실시 태양은 R1이 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 OR4, SR4또는 NR4R5(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬임)이고, R2가 H, OR4또는 C1-C8-알킬이고, R3이 H인 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또다른 바람직한 실시 태양은 Ar이 H, C1-C8-알킬, 페닐, 나프틸, C5-C6-시클로알킬, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CN, NO2, CF3, CHF2, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족기로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 피리미디닐인 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또다른 바람직한 실시 태양은 Ar이 H, C1-C8-알킬, 페닐, 나프틸, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CF3, CN, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 갖는 피리딜인 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 포함한다. 적당한 생리학적으로 허용되는 유기 및 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 또는 벤조산이다. 사용될 수 있는 다른 산은 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelfor-schung, Volume 10, pages 224 et seq., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1996]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세미체 뿐만 아니라 관련 에난티오머 및 디아스테레오머도 포함한다. 또한, 본 발명은 각각의 호변이성질체 형태도 포함한다.
화학식 I'의 화합물은 예를 들면 문헌 [A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" 1st Edition, Pergamon Press, 1984, 특히 Vol. 3, Part 2A; D.J. Brown "The Pyrimidines", in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.C. Taylor (ed.), John Wiley & Sons Inc. NY, 특히 Vol. 16 + Suppl. I + II (1985) 및 Vol. 52 (1994) 및 여기에 인용된 문헌]에 기재된 통상의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
이 화합물의 제조 방법은
i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
(식 중, Y1은 통상의 이탈기이다)
ii) A가 산소, 황 또는 NR4를 포함하는 것인 화학식 I'의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나, 또는
(식 중, Z1은 O, S 또는 NR4이고, A1은 C0-C18-알킬렌이고, Y1은 상기 정의한 바와 같고, A2는 C1-C18-알킬렌이고, 여기서 A1과 A2는 합쳐서 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는다)
iii) A가 COO 또는 CONR4기를 포함하는 것인 화학식 I'의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나, 또는
(식 중, Y2는 OH, OC1-C4-알킬 또는 Cl이거나, 또는 CO와 합쳐서 활성화된 에스테르기이고, A1은 상기 정의한 바와 같다)
(식 중, A2는 상기 정의한 바와 같고, Z1은 OH 또는 NHR4이다)
iv) A가 OCO 또는 NR4CO기를 포함하는 것인 화학식 I'의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
(식 중, Z1은 O 또는 NR4이다)
(식 중, A2, B 및 Y2는 상기 정의한 바와 같고, R1, R2, R3, A, B 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다)
상기 반응들은 일반적으로 실온 내지 사용 용매의 비점에서 용매 중에서 일어난다. 사용될 수 있는 용매의 예는 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 또는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤이다.
필요한 경우에는, 산 수용체가 존재한다. 적당한 산 수용체는 무기 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수소화나트륨, 또는 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 피리딘이다. 후자는 또한 용매로서의 기능도 할 수 있다.
조 생성물은 통상의 방법, 예를 들면 여과, 증류에 의한 용매 제거 또는 반응 혼합물로부터의 추출에 의해 단리한다. 이와 같이 하여 얻어진 화합물은 통상의 방법, 예를 들면 용매로부터의 재결정화, 크로마토그래피 또는 산 부가 화합물로의 전환에 의해 정제할 수 있다.
산 부가염은 통상의 방법으로 유리 염기를 적당한 산, 가능하게는 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 알콜, 메틸 t-부틸 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르) 중에 용해된 산과 혼합하여 제조한다.
상기 출발 물질들은 문헌에 기재되어 있거나, 또는 공지 방법으로 제조할 수있다.
상기 질환을 치료하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 통상의 방법으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 복강내) 투여한다. 투여는 비인두 공간을 통해 기체 또는 분무액으로 수행할 수도 있다.
투여량은 환자의 연령, 증세 및 체중, 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 일반적으로, 활성 물질의 1일 투여량은 경구 투여시에는 약 10 내지 1000 mg/체중(Kg)·일이고, 비경구 투여시에는 약 1 내지 500 mg/체중(Kg)·일이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 통상의 고상 또는 액상의 제약학적 투여 형태, 예를 들면 정제, 피막 코팅 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 당의정제, 좌제, 용액제 또는 분무제 형태이다, 이 경우, 활성 물질은 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출 지연제, 산화방지제 및(또는) 포사제 가스와 같은 통상의 제약 보조제와 함께 가공할 수 있다 [참조: H. Sucker 등, Pharmazeutische Technologic, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978]. 이러한 방식으로 얻어진 투여 형태는 일반적으로 1 내지 99 중량%의 활성 물질을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
4-[3-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필티오]피리미딘
a) 1-(3-클로로페닐)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진
THF 200 ml 중의 m-트리플루오로메틸페닐피페라진 30 g (0.13 mol), 1-브로모-3-클로로프로판 23g (0.146 mol) 및 트리에틸아민 15 g (0.148 mol)을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각후 흡인 여과시키고, 농축시켰다. 점성질 잔분을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔분은 생성물 39g(정량적 수율)을 황색 오일로 함유하였다.
b) 4-[3-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필티오]피리미딘
DMF 5 ml 중의 4-메르캅토피리미딘 1.5g(13.4 mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 4.3g(14 mmol) 및 트리에틸아민 1.5g(15 mmol)을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5% 염산에 붓고, MTB 에테르로 추출하였다. 수성상을 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔분을 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상: CH2Cl2/CH3OH = 98/2). 생성물 3.0g을 황색 오일로서 얻었다. (수율 = 59%).
실시예 2
2-[5-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)펜틸메르캅토]피리미딘
a) 2-(5-클로로펜틸메르캅토)피리미딘
THF 100 ml 중의 2-메르캅토피리미딘 2.8 g(25mmol), 1-브로모-5-클로로펜탄 4.64 g(25 mmol) 및 트리에틸아민 2.58 g (25.5 mmol)을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 흡인 여과 및 농축시키고, 잔분을 크로마토그래피(이동상; 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 92/8)로 정제하였다. 생성물 2.8g을 얻었다. 수율: 52%.
b) 2-[5-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)펜틸-메르캅토]피리미딘
DMF 5 ml 중의 2-(5-클로로펜틸메르캅토)-피리미딘 2.8 g (12.9 mmol), m-트리플루오로메틸페닐피페라진 3.27 g (14.2 mmol) 및 트리에틸아민 1.44g (14.2 mmol)을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔분을 메틸 t-부틸 에테르와 혼합시키고, 흡인 여과하고, 모액을 농축시켰다. 크로마토그래피 (이동상: CH2Cl2/CH3OH = 97/3)로 정제하여 생성물 4.0g을 오일로서 얻었다. 수율 : 75%.
유사한 방법으로 하기 표 1의 화합물을 제조하였다.
표 1
하기 표 2 내지 6에 기재된 화합물들도 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
표 2
표 2(계속)
표 3
표 4
표 4(계속)
표 5
표 5(계속)
표 6
표 6(계속)
제형예
A) 정제
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 타정기에서 압축하였다.
B) 당의정제
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토스 3부 및 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 60:40 공중합체 1부를 포함한다. 당의 조성물은 수크로스 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산칼슘 2부 및 탈크 1부를 포함한다. 이와 같이 하여 제조된 당의정제에 후속적으로 장용피를 제공하였다.
생물학적 연구 - 수용체 결합 연구
1) D3결합 연구
결합 연구에는 클로닝된 사람 D3수용체 발현 CCL 1.3 마우스 섬유 아세포(Res, Biochemicals Internat. ; 미국 01760-2418 매사츄세츠주 나틱 원 스트레트모어로드 소재)를 사용하였다.
세포 제제
D3발현 세포를 10% 태아 소 혈청 (GIBCO No. 041-324OO N); 100 U/ml 페니실린 및 0.2% 스트렙토마이신 (GIBCO BRL; 미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. 48 시간 후, 세포를 PBS로 세척하고, 0.05% 트립신 함유 PBS와 함께 5분 동안 배양시켰다. 이어서, 배지를 중화시키고, 300 x g로 원심 분리하여 세포를 모았다. 세포를 용해시키기 위해, 용해 완충액(5 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 10% 글리세롤 함유함)으로 펠렛을 단시간에 세척하고, 이어서, 107세포/ml(용해 완충액)의 농도로 4℃에서 30 분동안 배양시켰다. 세포를 200 x g로 10 분 동안 원심분리하고, 펠렛을 액체 질소 중에 보관하였다.
결합 분석
D3수용체 결합 분석에서는, 세포막을 약 106세포/250 μl 분석 혼합물의 농도로 배양 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μM 퀴놀리놀, 0.1% 아스코르브산 및 0.1% BSA) 중에 현탁시키고, 30℃에서 시험 물질 존재 또는 부재 하에서 0.1 nM125I-술피라이드와 함께 배양하였다. 10-6M 스피페론을 사용하여 비특이성 결합을 측정하였다.
60분 후, 유리 상태의 방사능 리간드와 결합된 방사능 리간드를스카트론(Skatron) 세포 수집기(Skatron, Lier, 노르웨이)에서 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman, 영국)를 통해 여과하여 분리하고, 필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)으로 세척하였다. 필터 상에 수집된 방사능을 팩카드(Packard) 2200 CA 액체 섬광 계수기를 이용하여 정량화하였다.
Ki값은 리간드(LIGAND) 프로그램을 이용하여 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
2) D
2
결합 분석
막 제제
a) 미상핵 (소)
소의 뇌로부터 미상핵을 제거하고, 빙냉 0.32M 수크로스 용액 중에서 세척하였다. 중량을 측정한 후, 재료를 분쇄하고, 포터-에버옘 (Potter-Evchjem) 균질기(500 rpm)을 사용하여 5 내지 10 부피의 수크로스 용액 중에서 균질화시켰다. 균질물을 3,000xg로 15 분 동안 4℃에서 원심 분리시키고, 얻어진 상등액을 40,000xg로 15분 더 원심분리시켰다. 이어서, 잔분을 재현탁 및 원심 분리에 의해 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)로 2회 세척하였다. 사용할 때까지, 막을 액체 질소 중에서 저장하였다.
b) 선조체 (쥐)
스프라크-돌레이 쥐로부터 얻은 선조체를 빙냉 0.32 M 수크로스 용액 중에서 세척하였다. 중량 측정 후, 뇌의 부분들을 포터-에버옘 (500 rpm)을 사용하여 5 내지 10 부피의 수크로스 용액 중에서 균질화시켰다. 균질물을 40,000xg로 10 분 동안 4℃에서 원심분리시키고, 이어서 잔분을 50mM 트리스-HCl, 0.1 mM EDTA 및 0.01% 아스코르브산 (pH 7.4)으로 재현탁 및 원심 분리에 의해 수 회 세척하였다. 세척된 잔분을 상기 완충액 중에 재현탁시키고, (내생 도파민을 파괴하기 위해) 37℃에서 20 분 동안 배양하였다. 이어서, 막을 완충액으로 2회 세척하고, 일부를 액체 질소 중에서 냉동시켰다. 막 제제는 최대 1 주 동안 안정하였다.
결합 분석
a)3H-스피페론 (D2low)
미상핵 막을 배양 완충액 (트리스-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl21 mM, CaCl22 mM, pH 7.4) 중에 용해시켰다. 여러 가지 혼합물을 각각 1ml씩 제조하였다:
- 전체 결합 : 400 ㎍의 막 + 0.2 nmol/l의3H-스피페론 (Du Pont de Nemours, NET-565).
- 비특이적 결합 : 전체 결합용 혼합물 + 10 μM (+)-부타클래몰.
- 시험 물질 : 전체 결합용 혼합물에 시험 물질의 농도를 증가시키면서 첨가.
25℃에서 60 분 동안 배양시킨 후, 혼합물을 스카트론 세포 선별기 (Zinsser, 프랑크푸르트)에서 GF/B 유리 섬유 필터 (Whatman, 영국)을 통해 여과하고, 필터를 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액, pH 7.4로 세척하였다. 필터 상에 수집된 방사능을 팩카드 2200 CA 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량화하였다.
Ki값은 리간드 프로그램을 이용하여 비선형 회귀 분석에 의하거나, 또는 쳉(Cheng)과 프루소프(Prusoff)의 식을 이용하여 IC50값을 전환시켜서 결정하였다.
b)3H-ADTN (D2high)
선조체 막을 배양 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 1mM MnCl2및 0.1% 아스코르브산) 중에 용해시켰다.
여러 가지 혼합물을 각각 1 ml씩 제조하였다 :
- 전체 결합 : 300 ㎍ 습윤 중량 + 1 nM3H-ADTN (Du Pont de Nemours, customer synthesis) + 100 nM SCH 23390 (D1 수용체 점유)
- 비특이적 결합: 전체 결합용 혼합물 + 50 nM 스피페론.
- 시험 물질 : 전체 결합용 혼합물에 시험 물질의 농도를 증가시키면서 첨가.
25 ℃에서 60 분 동안 배양시킨 후, 혼합물을 스카트론 세포 선별기(Zinsser, 프랑크푸르트)에서 GF/B 유리 섬유 필터 (Whatman, 영국)을 통해 여과하고, 필터를 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)으로 세척하였다. 필터 상에 수집된 방사능을 팩카드 2200 CA 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량화하였다.
평가는 상기 a)와 같이 실시하였다.
이 분석에서, 본 발명의 화합물은 D3수용체에 대해 매우 양호한 친화도 및 높은 선택성을 나타낸다. 대표적인 화합물에 대한 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
표 7
수용체 결합
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.식 중,A는 O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO 및 이중 또는 삼중 결합으로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이 끼여있을 수 있으며, 이를 통해 피리미딘 고리에 결합할 수도 있는 C2-C15-알킬렌이고,R1, R2,-R3은 서로 독립적으로 H, 할로겐, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬이고,R4는 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬이고,R5는 R4에 대해 정의된 기이거나, 또는 COR4또는 CO2R4이고,Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고,여기서 Ar은 OR5, C1-C8-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리, 및 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있고,여기서 Ar은 5 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3로 치환될 수 있음)에 융합될 수도 있되,단, R1이 OH 또는 SH이고,R2및 R3이 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, SC1-C6-알킬, CO2H, OH, SH, NR4R5또는 할로겐이고 (여기서, R4및 R5는 H 또는 C1-C6-알킬임),A가 SC1-C6-알킬렌이고,Ar이 C1-C4-알킬, OC1-C4-알킬, SC1-C4-알킬, NO2, CF3, F, Cl 또는 Br 중에서 선택되는 1개 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐인 하기 화학식의 화합물, 및2-[2-(4-o-톨릴)-피페라진-1-일]-에톡시-4,6-디메틸피리미딘 히드로클로라이드;2-[2-(4-m-톨릴)-피페라진-1-일]-에톡시-4,6-디메틸피리미딘 히드로클로라이드;2-[2-(4-p-톨릴)-피페라진-1-일]-에톡시-4,6-디메틸피리미딘 히드로클로라이드; 및2-[2-(4-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시-4,6-디메틸피리미딘 히드로클로라이드는 제외된다.
- 제1항에 있어서,Ar이 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고, 여기서 Ar은 OR5, C1-C8-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5,SR4, CF3, CHF2, 5 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리, 및 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있고,여기서 Ar은 5 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3로 치환될 수 있음)에 융합될 수도 있는 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제1항에 있어서,Ar이 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고,여기서 Ar은 1 또는 2개의 치환체 X 및 Y를 가질 수 있고, 여기서 X 및 Y는 OR5, C1-C8-알킬, 할로겐, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5원 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리, 및 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2와 또는 CF3로 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택되며,여기서 Ar은 5 또는 6원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3로 치환될 수 있음)에 융합될 수도 있는 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제1항에 있어서,A가 O, S 및 이중 또는 삼중 결합으로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이 끼여있을 수 있으며, 이를 통해 피리미딘 고리에 결합될 수도 있는 C3-C10-알킬렌인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제1항에 있어서,R1, R2및 R3이 서로 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, 또는 OH, OC1-C8-알킬, SR4또는 NR4R5(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬임)이고,Ar이 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고,여기서, Ar은 C1-C8-알킬 또는 OR5(여기서, R5는 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬임), 또는 CF3, CHF2, 할로겐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C5-C6-시클로알킬, 페닐, 및 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있는 것인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제5항에 있어서,R1이 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 OR4, SR4또는 NR4R5(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는C1-C8-알킬임)이고,R2는 H, OR4또는 C1-C8-알킬이고,R3은 H인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제1항에 있어서,Ar이 C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬, 페닐, 피롤릴, CN, NO2, CF3, CHF2, 할로겐, SO2R4또는 SR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임)로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이거나, 또는 Ar이 6원 카르보시클릭 방향족고리에 융합되어 나프틸기를 형성하는 페닐인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제8항에 있어서,Ar의 치환체가 C1-C8-알킬, 페닐, CF3, CHF2, CN, NO2, 할로겐, OC1-C8-알킬 또는 SR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임)로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제8항에 있어서,Ar이 각각 m 위치에 있는 1 또는 2개의 치환체를 갖는 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제1항에 있어서,Ar이 C1-C8-알킬, 페닐, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CF3, CN, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 및 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리로 구성된 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제1항에 있어서,Ar이 C1-C8-알킬, 페닐, C5-C6-시클로알킬, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CN, NO2, CF3, CHF2, SO2R4또는 SR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임), 및 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 피리미디닐인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제12항에 있어서,A가 S를 통해 피리미딘 고리에 결합된 C2-C15-알킬렌인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제14항에 있어서,X 및 Y가 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, CF3및 CHF2로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제15항에 있어서,A가 S를 통해 피리미딘 고리에 결합된 C2-C15-알킬렌인 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제17항에 있어서,R1, R2및 R3이 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 OR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임) 중에서 선택되는 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염.
- 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용되는 비히클 및(또는) 보조제의 존재 또는 부재 하에 포함하는, 도파민 D3리간드에 대해 반응하는 정신 분열증, 우울증, 신경증 및 정신병의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
- 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, A가 COO 또는 CONR4가 끼여있거나 이를 통해 피리미딘 고리에 결합되는 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:식 중,R1, R2, R3, B 및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같고,Y2는 OH, OC1-C4-알킬 또는 Cl이거나, 또는 CO와 합쳐서 활성화된 에스테르기이고,A1은 C0-C18-알킬렌이고,A2는 C1-C18-알킬렌이고,여기서 A1과 A2는 합쳐서 I 내지 18개의 탄소 원자를 갖고,Z1은 OH 또는 NHR4이다.
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