RU2173687C2 - Лекарственное средство на основе производных тиазола или тиадиазола, производные тиазола или тиадиазола и фармацевтическая композиция - Google Patents
Лекарственное средство на основе производных тиазола или тиадиазола, производные тиазола или тиадиазола и фармацевтическая композицияInfo
- Publication number
- RU2173687C2 RU2173687C2 RU97102155A RU97102155A RU2173687C2 RU 2173687 C2 RU2173687 C2 RU 2173687C2 RU 97102155 A RU97102155 A RU 97102155A RU 97102155 A RU97102155 A RU 97102155A RU 2173687 C2 RU2173687 C2 RU 2173687C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- halogen
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 5-mercapto-substituted thiazoles Chemical class 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940005529 ANTIPSYCHOTICS Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical class NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 210000003715 Limbic System Anatomy 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N Spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 Spiperone Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N (+)-Butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical class NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXGJLZKCTVTDR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-thiol Chemical class SC1=CN=CS1 PKXGJLZKCTVTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=C1 LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADVNOKIPUSEPN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(trifluoromethyl)piperazine Chemical compound C1CNC(C(F)(F)F)CN1C1=CC=CC=C1 QADVNOKIPUSEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWDGETFPPQVLAY-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromohexyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(CCCCCCBr)S1 OWDGETFPPQVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGSKBFMWAVOQU-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chlorohexylsulfanyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(SCCCCCCCl)S1 LEGSKBFMWAVOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKZQRPQABZGOI-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[2-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]hexylsulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1SCCCCCCN1C(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)CNCC1 ZMKZQRPQABZGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCBr JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N Aminothiazole Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940005501 DOPAMINERGIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 Nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 Nerve Fibers Anatomy 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N aminothiourea Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000001219 anucleate thrombocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006487 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к лекарственному средству на основе производных тиазола или тиадиазола формулы I, где А обозначает линейную или разветвленную C1-C18-алкиленовую группу, которая может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из группы, состоящей из: О, S, NR3, СОNR3, NR3СО, СОО, ОСО или двойной или тройной связи; В обозначает радикал формулы II, R1 обозначает Н, галоген СN, СО2R2, NR2R3, ОR3, СF3 или C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещенным ОН, ОС1-C8-алкилом или галогеном; R2 обозначает Н, C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещен ОН, ОС1-C8-алкилом или галогеном, или фенил-C1-C8-алкил; R3 имеет значения, приведенные для R2, или обозначают СОR2 или СО2R2; Х обозначает N или СR4, где R4 обозначает Н, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен ОН, ОС1-C8-алкилом или галогеном, или обозначает фенил, который не замещен или замещен галогеном, СF3, C1-C8-алкилом или C1-C8-алкокси; Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей. Лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний, связанных с допамин-Д3-рецепторными антагонистами или агонистами, и может быть использовано для лечения нарушения центральной нервной системы. Описаны также новые производные тиазола или тиадиазола и фармацевтическая композиция на их основе. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 9 табл.
Description
Изобретение относится к соединениям тиазола и тиадиазола, лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе. Указанные соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и могут использованы для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными лигандами.
Соединения указанного типа описаны как обладающие физиологической активностью. Так, патент США-A-4074049 описывает аминоалкилтиотиадиазолы, действующие как фунгициды и ингибиторы агрегации тромбоцитов крови. Патент Японии -A-2153276 описывает аналогичные соединения, полезные при лечении заболеваний печени.
Патент Великобритании -A-1053085 описывает аминоалкилтиадиазолы, оказывающие противокашлевое, анальгезирующее, жаропонижающее и гипогликемическое воздействия. Патент США -A-3717651 описывает 5-меркапто-замещенные тиазолы, обладающие гербицидными свойствами.
WO 89/11476 описывает замещенные 2-аминотиазолы как допаминергические средства, которые могут быть использованы, помимо прочего, для лечения психоза и нарушений центральной нервной системы.
WO 92/22540 описывает аминоалкил-замещенные 5-меркапто-тиазолы формулы
где R1 обозначает H, C1-C5-алкил, незамещенный или замещенный фенил или тиенил; n равно 2-6, и A обозначает
или
где Ar обозначает фенил, незамещенный или однократно замещенный C1-C5-алкилом, C1-C5-алкокси, амино, галогеном, нитро, гидроксилом, трифторметилом или циано, или пиридилом, пиримидинилом или тиенилом. Эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний центральной нервной системы, например болезни Паркинсона, шизофрении и нарушений, связанных с повышенным кровяным давлением.
где R1 обозначает H, C1-C5-алкил, незамещенный или замещенный фенил или тиенил; n равно 2-6, и A обозначает
или
где Ar обозначает фенил, незамещенный или однократно замещенный C1-C5-алкилом, C1-C5-алкокси, амино, галогеном, нитро, гидроксилом, трифторметилом или циано, или пиридилом, пиримидинилом или тиенилом. Эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний центральной нервной системы, например болезни Паркинсона, шизофрении и нарушений, связанных с повышенным кровяным давлением.
WO 92/22542 описывает соответствующие производные 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола, которые также могут быть использованы для лечения нарушений центральной нервной системы и нарушений, связанных с повышенным кровяным давлением.
WO 92/22541 описывает соответствующие 2-амино-1,3,4-тиадиазольные производные, где алкиленовая цепь связана непосредственно, а не через атом серы, с тиадиазольным остатком. Эти соединения могут также быть использованы для лечения нарушений центральной нервной системы и нарушений, связанных с повышенным кровяным давлением.
WO 93/21179 описывает соединения 1-арил-4-(ω-амидо-1- алкил и ω -имидо-1-алкил)пиперазина. Эти соединения являются антагонистами допамин-D2-рецептора и веществами, обладающими сродством к 5-НТ1A-рецептору. Они могут быть использованы в качестве противопсихотических средств, например, для лечения шизофрении.
Нервные волокна получают свою информацию, помимо прочего, через G-протеин-связанные рецепторы. Существует множество соединений, которые проявляют свое воздействие через эти рецепторы. Одним из них является допамин.
Опубликованы результаты, подтверждающие наличие допамина и его физиологическое воздействие в качестве нейромедиатора. Реагирующие на допамин клетки связаны с этиологией шизофрении и болезни Паркинсона. Эти и другие расстройства лечат лекарственными препаратами, взаимодействующими с допаминовыми рецепторами.
К 1990 г. фармакологически отчетливо были распознаны два подкласса допаминовых рецепторов, а именно D1- и D2-рецепторы.
Соколов и др. Nature 1990, 347: 146-151, обнаружили третий подкласс, а именно D3-рецепторы. В основном они выражены в лимбической системе. D3-рецепторы отличаются структурно от D1- и D2-рецепторов приблизительно половиной аминокислотных остатков.
Действие нейролептиков обычно приписывают их сродству к D2-рецепторам. Это подтверждают последние исследования рецепторного связывания. Согласно им, большинство допаминовых антагонистов, таких как нейролептики, обладают высоким сродством к D2-рецепторам, но исключительно низким сродством к D3-рецепторам.
Описанные выше соединения, известные из уровня техники, являются такими веществами, обладающими сродством к D2-pецептору или антагонистами.
Неожиданно обнаружено, что соединения по данному изобретению обладают высоким сродством к допамин-D3-рецептору и исключительно низким сродством к D2-рецептору. Таким образом, они являются селективными D3-лигандами.
Поэтому данное изобретение относится к соединениям тиазола и тиадиазола формулы I:
где A обозначает линейную или разветвленную C1-C18-алкиленовую группу, которая может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из группы, состоящей из: O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO или двойной или тройной связи;
В обозначает радикал формулы:
или
R1 обозначает H, галоген, CN, CO2R2, NR2R3, OR3, CF3 или C1-C8-алкил, который незамещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R2 обозначает H, C1-C8-алкил, который незамещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или фенил-C1-C8-алкил;
R3 имеет значения, приведенные для R2, или обозначает COR2 или CO2R2;
X обозначает N или CR4, где R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который незамещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или обозначает фенил, который незамещен или замещен галогеном, CF3, C1-C8-алкилом или C1-C8-алкокси;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из: H, OR3, C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, галогена, CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R3, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CF3, CHF, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из O, S и N, где карбоцикл или гетероцикл является незамещенным или замещенным C1-C8-алкилом, галогеном, OC1-C8-алкилом, OH, NO2 или CF3, и где Ar также может быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, реагирующих на допамин-D3-рецепторные антагонисты или агонисты.
где A обозначает линейную или разветвленную C1-C18-алкиленовую группу, которая может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из группы, состоящей из: O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO или двойной или тройной связи;
В обозначает радикал формулы:
или
R1 обозначает H, галоген, CN, CO2R2, NR2R3, OR3, CF3 или C1-C8-алкил, который незамещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R2 обозначает H, C1-C8-алкил, который незамещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или фенил-C1-C8-алкил;
R3 имеет значения, приведенные для R2, или обозначает COR2 или CO2R2;
X обозначает N или CR4, где R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который незамещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или обозначает фенил, который незамещен или замещен галогеном, CF3, C1-C8-алкилом или C1-C8-алкокси;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из: H, OR3, C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, галогена, CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R3, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CF3, CHF, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из O, S и N, где карбоцикл или гетероцикл является незамещенным или замещенным C1-C8-алкилом, галогеном, OC1-C8-алкилом, OH, NO2 или CF3, и где Ar также может быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, реагирующих на допамин-D3-рецепторные антагонисты или агонисты.
Применяемые по данному изобретению соединения являются селективными лигандами допамин-D3-рецептора, которые региоселективно вмешиваются в лимбическую систему и, вследствие их низкого сродства к D2-рецептору, обладают меньшими побочными эффектами, чем классические нейролептики. Поэтому, соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными антагонистами или агонистами, например, для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности шизофрении, депрессии, невроза и психоза. Кроме того, они могут быть использованы для лечения расстройств сна и в качестве антигистаминов.
В отношении данного изобретения приведенные ниже термины означают следующее:
Алкил (также в радикалах, таких как алкокси, алкиламино и т.д.) обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 углеродными атомами, желательно с 1-6 углеродными атомами и, особенно, с 1-4 углеродными атомами. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из OH и OC1-C8-алкила.
Алкил (также в радикалах, таких как алкокси, алкиламино и т.д.) обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 углеродными атомами, желательно с 1-6 углеродными атомами и, особенно, с 1-4 углеродными атомами. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из OH и OC1-C8-алкила.
Примерами алкильных групп служат: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.
Алкилен обозначает линейные или разветвленные радикалы с предпочтительно 2-14 углеродными атомами, более желательно 3-12 углеродными атомами и особенно 7-12 углеродными атомами.
Алкиленовые группы могут содержать по крайней мере одну из вышеупомянутых групп. Она может быть - так же, как вышеупомянутая двойная или тройная связь, - расположена в любой точке или в конце алкиленовой цепи, таким образом, что она соединяет цепь с тиазольным или тиадиазольным остатком. Последнее предпочтительно. Когда алкиленовая группа включает двойную или тройную связь, она содержит по крайней мере три углеродных атома в цепи.
Галогенами служат F, Cl, Br, I и, в частности, F, Cl, Br.
R1 обозначает предпочтительно H, OR3 или NR2R3, где R2 и R3, независимо друг от друга, представляют H или C1-C8-алкил.
Ar может иметь один, два, три или четыре заместителя. Их предпочтительно выбирают, независимо друг от друга, из H, C1-C8-алкила, который незамещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, C3-C8-циклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклического ароматического или неароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из O, N и S, CHF2, CF3, галогена, NO2, CN, OR3 или SR2, где R2 и R3 имеют вышеупомянутые значения.
Если один из заместителей Ar обозначает C1-C8-алкил, предпочтителен разветвленный радикал, в частности, изопро-пил или трет-бутил.
Ar преимущественно имеет по крайней мере один заместитель и представляет, в частности:
где D1, D2 и D3 обозначают, независимо друг от друга, CR или N, a R, Y и Z обозначают H или имеют выше- или нижеприведенные значения.
где D1, D2 и D3 обозначают, независимо друг от друга, CR или N, a R, Y и Z обозначают H или имеют выше- или нижеприведенные значения.
Ar обозначает преимущественно незамещенный или замещенный фенил, 2-, 3- или 4-пиридинил или 2-, 4(6)- или 5-пиримидинил.
Когда один из заместителей Ar обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, примеры включают радикал пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, пиридина, пиримидина, триазина, пиррола, тиофена, тиазола, имидазола, оксазола, изоксазола, пиразола или тиадиазола.
Когда один из заместителей Ar обозначает карбоциклический радикал, то им служит, в частности, фенил, циклопентил или циклогексил.
Когда Ar конденсирован до карбоциклического или гетероциклического радикала, Ar обозначает, в частности, радикал нафталина, ди- или тетрагидронафталина, хинолина, ди- или тетрагидрохинолина, индола, дигидроиндола, бензимидазола, бензотиазола, бензотиадиазола, бензопиррола или бензотриазола.
Предпочтительный вариант воплощения включает соединения формулы I, где A обозначает C3-C14-алкилен, в частности, C3-C12-алкилен, который может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из O, S, NR3 и двойную или тройную связь.
Другой предпочтительный вариант воплощения включает применение соединений формулы I, где
R1 обозначает H, OR3 или NR2R3, где R2 и R3 независимо друг от друга представляют H, C1-C8-алкил или фенил-C1-C8-алкил;
R4 обозначает H или C1-C8-алкил, где X обозначает CR4;
A обозначает C3-C12-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из O, S, NR3 и двойную или тройную связь;
Ar обозначает фенил, пиримидил или пиридил, который может иметь один, два, три или четыре заместителя, выбираемые, независимо друг от друга, из H, C1-C8-алкила, замещенного или незамещенного OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, C3-C8-циклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклического ароматического или неароматического радикала с 1-3 гетероатомами, выбираемыми из O, N и S, CHF2, CF3, галогена, NO2, CN, OR3 или SR2, где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
R1 обозначает H, OR3 или NR2R3, где R2 и R3 независимо друг от друга представляют H, C1-C8-алкил или фенил-C1-C8-алкил;
R4 обозначает H или C1-C8-алкил, где X обозначает CR4;
A обозначает C3-C12-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из O, S, NR3 и двойную или тройную связь;
Ar обозначает фенил, пиримидил или пиридил, который может иметь один, два, три или четыре заместителя, выбираемые, независимо друг от друга, из H, C1-C8-алкила, замещенного или незамещенного OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, C3-C8-циклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклического ароматического или неароматического радикала с 1-3 гетероатомами, выбираемыми из O, N и S, CHF2, CF3, галогена, NO2, CN, OR3 или SR2, где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
В этом варианте особенно предпочтительны соединения формулы I, где
B обозначает или
Другим предпочтительным вариантом воплощения служит применение соединений формулы I, где
Ar обозначает фенил, имеющий один, два, три или четыре заместителя, выбираемые независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, пирролила, CHF2, CF3 галогена, NO2, CN, OH, OC1-C8-алкила, SH и SC1-C8-алкила.
B обозначает или
Другим предпочтительным вариантом воплощения служит применение соединений формулы I, где
Ar обозначает фенил, имеющий один, два, три или четыре заместителя, выбираемые независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, пирролила, CHF2, CF3 галогена, NO2, CN, OH, OC1-C8-алкила, SH и SC1-C8-алкила.
Особенно желательно Ar является фенилом с одним или двумя заместителями в положении 3 или положениях 3, 5.
Другим предпочтительным вариантом воплощения служит применение соединений формулы I, где Ar обозначает пиримидинил, имеющий от одного до трех заместителей, выбираемых независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, C3-C8-циклоалкила, фенила, нафтила, пирролила, OH, OC1-C8-алкила, CHF2, CF3 и галогена, или где Ar обозначает пиридинил, имеющий от одного до четырех заместителей, выбираемых независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, фенила, нафтила, пирролила, OH, OC1-C8-алкила, CHF2, CF3, CN и галогена.
Изобретение относится также к соединениям формулы I, где A обозначает линейную или разветвленную C7-C18-алкиленовую группу, которая может включать группу, выбираемую из O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO или двойной или тройной связи, a R1, R2, B и Ar имеют вышеуказанные значения.
Изобретение включает также соли кислотного присоединения соединений формулы I с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот служат хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота или бензойная кислота. Другие кислоты, которые могут быть использованы, описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volume 10, стр. 224 и последующ., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart 1966.
Соединения формулы I могут иметь один или более центров асимметрии. Поэтому изобретение включает не только рацематы, но также соответствующие энантиомеры и диастереоизомеры. Изобретение также включает в каждом случае таутомерные формы.
Соединения формулы I могут быть получены способами, аналогичными общепринятым способам, описанным, например, в Houben Weyl, "Handbuch der Organishen Chemie", Ernst Schaumann (Ed.), 4th Ed. Thieme Verlag, Stuttgart 1994, Volume E8/d, стр. 189 и последующ.; A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Ist Ed. и в приведенной здесь в качестве ссылок литературе. Способы получения соединений включают:
i) взаимодействие соединений общей формулы II:
где Y1 обозначает стандартную отщепляемую группу, с соединением общей формулы III:
H-B-Ar,
ii) с целью получения соединения формулы I, где A содержит кислород или атом серы, или NR3:
а) взаимодействие соединения общей формулы IV:
где Z1 обозначает O, S или NR3, а A1 обозначает C0-C18-алкилен, с соединением общей формулы VI:
Y1-A2-B-Ar
где Y1 имеет вышеуказанные значения и A2 обозначает C1-C18-алкилен, где A1 и A2 вместе содержат 7-18 углеродных атомов;
iii) с целью получения соединения формулы I, где A включает группу COO или CONR3:
а) взаимодействие соединения общей формулы VII:
где Y2 обозначает OH, OC1-C4-алкил, Cl или вместе с CO обозначает активированную карбоксильную группу, и A1 имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII:
Z1-A2-B-Ar,
где A2 имеет вышеуказанные значения и Z1 обозначает OH или NHR3;
iv) с целью получения соединения формулы I, где A включает OCO или NR3CO группу:
а) взаимодействие соединения формулы IV:
где Z1 обозначает O или NR3, с соединением формулы X:
Y2CO-A2-B-Ar,
где A2 и Y2 имеют указанные выше значения, и где
R1, R2, A, B и Ar имеют вышеуказанные значения.
i) взаимодействие соединений общей формулы II:
где Y1 обозначает стандартную отщепляемую группу, с соединением общей формулы III:
H-B-Ar,
ii) с целью получения соединения формулы I, где A содержит кислород или атом серы, или NR3:
а) взаимодействие соединения общей формулы IV:
где Z1 обозначает O, S или NR3, а A1 обозначает C0-C18-алкилен, с соединением общей формулы VI:
Y1-A2-B-Ar
где Y1 имеет вышеуказанные значения и A2 обозначает C1-C18-алкилен, где A1 и A2 вместе содержат 7-18 углеродных атомов;
iii) с целью получения соединения формулы I, где A включает группу COO или CONR3:
а) взаимодействие соединения общей формулы VII:
где Y2 обозначает OH, OC1-C4-алкил, Cl или вместе с CO обозначает активированную карбоксильную группу, и A1 имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII:
Z1-A2-B-Ar,
где A2 имеет вышеуказанные значения и Z1 обозначает OH или NHR3;
iv) с целью получения соединения формулы I, где A включает OCO или NR3CO группу:
а) взаимодействие соединения формулы IV:
где Z1 обозначает O или NR3, с соединением формулы X:
Y2CO-A2-B-Ar,
где A2 и Y2 имеют указанные выше значения, и где
R1, R2, A, B и Ar имеют вышеуказанные значения.
Для лечения вышеупомянутых нарушений, соединения по данному изобретению вводят общепринятым способом перрорально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно). Возможно также введение с парами или путем распыления через носоглотку.
Доза зависит от возраста, состояния и веса пациента и от способа введения. Как правило, суточная доза активного соединения составляет приблизительно от 10 до 1000 мг в день при перроральном введении и приблизительно от 1 до 500 мг в день при парентеральном введении.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению. Эти композиции существуют обычно в твердых или жидких фармацевтических лечебных формах, например в виде таблеток, покрытых пленкой таблеток, капсул, порошков, гранул, покрытых сахаром таблеток, суппозиториев, растворов или в распыленных формах. В этих случаях активные соединения могут быть переработаны с общепринятыми фармацевтическими добавками, такими как связывающие вещества для таблеток, наполнители, консерванты, дисинтегранты, регуляторы текучести, пластификаторы, смачивающие агенты, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, агенты, замедляющие высвобождение, антиоксиданты и/или движущие газы (cf. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Полученные таким путем лекарственные формы содержат от 1 до 99% по весу активного соединения.
Следующие далее примеры служат для разъяснения изобретения, но не в целях ограничения.
ПРИМЕР 1
а) 2-Амино-5-(6-хлоргексилмеркапто)-1,3,4-тиадиазол
5 г 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола, 7.5 г 1,6-бромхлоргексана [sic] и 4.07 г триэтиламина нагревают при кипячении с обратным холодильником в 100 мл тетрагидрофурана в течение 1 часа. Смесь фильтруют с отсасыванием, фильтрат концентрируют и остаток промывают водой и сушат. Остается 8.2 г продукта (= 91% выход).
а) 2-Амино-5-(6-хлоргексилмеркапто)-1,3,4-тиадиазол
5 г 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола, 7.5 г 1,6-бромхлоргексана [sic] и 4.07 г триэтиламина нагревают при кипячении с обратным холодильником в 100 мл тетрагидрофурана в течение 1 часа. Смесь фильтруют с отсасыванием, фильтрат концентрируют и остаток промывают водой и сушат. Остается 8.2 г продукта (= 91% выход).
b) 2-Амино-5-(6-(3, 5-дихлорфенилпиперазинил)гексилмеркапто)- 1,3,4-тиадиазол) [sic]
2.2 г продукта из стадии 1а), 2.08 г 3,5-дихлорфенилпиперазина и 1 г триэтиламина в 4 мл ДМФ нагревают при 100oC 1 час. К смеси добавляют воды и затем трижды экстрагируют метиленхлоридом, высушенный над MgSO4 и сконцентрированный остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: CH2Cl/CH3OH [sic] = 9/1). Получают 1.0 г (=25% выход) продукта. Температура плавления 130oC.
2.2 г продукта из стадии 1а), 2.08 г 3,5-дихлорфенилпиперазина и 1 г триэтиламина в 4 мл ДМФ нагревают при 100oC 1 час. К смеси добавляют воды и затем трижды экстрагируют метиленхлоридом, высушенный над MgSO4 и сконцентрированный остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: CH2Cl/CH3OH [sic] = 9/1). Получают 1.0 г (=25% выход) продукта. Температура плавления 130oC.
ПРИМЕР 2
а) 5-Амино-2-(6-бромгексил)-1,3,4-тиадиазол
5 г 7-бромгептановой кислоты и 2.17 г тиосемикарбазида вносят в 50 мл диоксана при 90oC и при этой температуре добавляют по каплям 4.0 г POCl3. Затем смесь перемешивают при 90oC 1 час. К смеси добавляют воды и трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают в остатке 6.1 г (= 96% выход) продукта.
а) 5-Амино-2-(6-бромгексил)-1,3,4-тиадиазол
5 г 7-бромгептановой кислоты и 2.17 г тиосемикарбазида вносят в 50 мл диоксана при 90oC и при этой температуре добавляют по каплям 4.0 г POCl3. Затем смесь перемешивают при 90oC 1 час. К смеси добавляют воды и трижды экстрагируют метиленхлоридом, сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают в остатке 6.1 г (= 96% выход) продукта.
b) 2.5 г продукта 2а), 2.18 г м-трифторметилфенилпиперазина и 1.92 г триэтиламина в 3 мл ДМФ перемешивают 1 час при 100oC. Обрабатывают как в способе 1b). Получают 1.4 г (= 36% выход) продукта. Температура плавления: 134-136oC.
Соединения, приведенные ниже в таблицах 1-3, получают аналогичным способом.
Соединения, перечисленные в таблицах 4-8, также могут быть получены аналогичным способом.
ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМ
A) Таблетки
Таблетки следующей композиции прессуют в таблетирующей машине общепринятым способом:
40 мг вещества из примера 1
120 мг кукурузного крахмала
13.5 мг желатина
45 мг лактозы
2.25 мг Аэросила ( Aerosil® ) (химически чистая двуокись кремния в субмикроскопически тонкой дисперсии)
6.75 мг картофельного крахмала (паста 6% концентрации)
B) Таблетки с сахарным покрытием
20 мг соединения из примера 4
60 мг композиции ядра
70 мг композиции сахарного покрытия
Композиция ядра включает 9 частей кукурузного крахмала, 3 части лактозы и 1 часть винилпирролидон/винилацетатного 60:40 сополимера. Композиция сахарного покрытия включает 5 частей сахарозы, части кукурузного крахмала, 2 части карбоната кальция и 1 часть талька. Полученные таким путем покрытые сахаром таблетки снабжают впоследствии энтеросолюбильной оболочкой.
A) Таблетки
Таблетки следующей композиции прессуют в таблетирующей машине общепринятым способом:
40 мг вещества из примера 1
120 мг кукурузного крахмала
13.5 мг желатина
45 мг лактозы
2.25 мг Аэросила ( Aerosil® ) (химически чистая двуокись кремния в субмикроскопически тонкой дисперсии)
6.75 мг картофельного крахмала (паста 6% концентрации)
B) Таблетки с сахарным покрытием
20 мг соединения из примера 4
60 мг композиции ядра
70 мг композиции сахарного покрытия
Композиция ядра включает 9 частей кукурузного крахмала, 3 части лактозы и 1 часть винилпирролидон/винилацетатного 60:40 сополимера. Композиция сахарного покрытия включает 5 частей сахарозы, части кукурузного крахмала, 2 части карбоната кальция и 1 часть талька. Полученные таким путем покрытые сахаром таблетки снабжают впоследствии энтеросолюбильной оболочкой.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ - ИЗУЧЕНИЯ РЕЦЕПТОРНОГО СВЯЗЫВАНИЯ
1) Испытания по D3-связыванию
Клонированные мышиные фибропласты CCL 1.3, экспрессирующие человеческий D3-рецептор, получают от from Res. Biochemical Internat. Для изучения связывания используют соответствующие фибропласты Strathmore Rd. , Natick MA 01760-2148 USA.
1) Испытания по D3-связыванию
Клонированные мышиные фибропласты CCL 1.3, экспрессирующие человеческий D3-рецептор, получают от from Res. Biochemical Internat. Для изучения связывания используют соответствующие фибропласты Strathmore Rd. , Natick MA 01760-2148 USA.
Приготовление клеток
D3-экспрессирующие клетки выращивают в RPMI-1640, содержащей 10% сыворотку плода коровы (GIBCO N 041-32400N); 100 ед/мл пенициллина и 0.2% стрептомицин (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Через 48 часов клетки промывают PBS (фосфатно-солевым буферным раствором) и инкубируют с 0.05% трипсин-содержащего PBS в течение 5 минут. Затем среду субстрат нейтрализуют и клетки собирают центрифугированием при 300 об/мин. Для лизирования клеток осадок после центрифугирования промывают кратковременно лизирующим буфером (5 мМ трис-HCl, pH 7.4, с 10% глицерина) и затем инкубируют при концентрации лизирующего буфера 107 клетки/мл при 4oC, в течение 30 мин. Клетки центрифугируют при 200 об/мин 10 мин и осадок после центрифугирования хранят в жидком азоте.
D3-экспрессирующие клетки выращивают в RPMI-1640, содержащей 10% сыворотку плода коровы (GIBCO N 041-32400N); 100 ед/мл пенициллина и 0.2% стрептомицин (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Через 48 часов клетки промывают PBS (фосфатно-солевым буферным раствором) и инкубируют с 0.05% трипсин-содержащего PBS в течение 5 минут. Затем среду субстрат нейтрализуют и клетки собирают центрифугированием при 300 об/мин. Для лизирования клеток осадок после центрифугирования промывают кратковременно лизирующим буфером (5 мМ трис-HCl, pH 7.4, с 10% глицерина) и затем инкубируют при концентрации лизирующего буфера 107 клетки/мл при 4oC, в течение 30 мин. Клетки центрифугируют при 200 об/мин 10 мин и осадок после центрифугирования хранят в жидком азоте.
Испытания по связыванию
Для испытания по D3-рецепторному связыванию мембраны суспендируют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, со 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 10 мкМ хинолина, 0.1% аскорбиновой кислотой и 0.1% BSA (альбумина бычьей сыворотки)) при концентрации около 106 клетки/250 мкл испытуемой смеси и инкубируют при 30oC с 0.1 нМ 125иод-сульпиридом в присутствии или отсутствии испытуемого соединения. Неспецифическое связывание измеряют, используя 10-6 М спиперон.
Для испытания по D3-рецепторному связыванию мембраны суспендируют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, со 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 10 мкМ хинолина, 0.1% аскорбиновой кислотой и 0.1% BSA (альбумина бычьей сыворотки)) при концентрации около 106 клетки/250 мкл испытуемой смеси и инкубируют при 30oC с 0.1 нМ 125иод-сульпиридом в присутствии или отсутствии испытуемого соединения. Неспецифическое связывание измеряют, используя 10-6 М спиперон.
Через 60 мин свободный и связанный радиолиганд разделяют фильтрацией через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток (Skatron, Lier, Norway) и фильтры промывают охлажденным льдом трис-HCl-буферным раствором, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard 2200 CA.
Значения Ki определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу.
2) Испытание по D2-связыванию
Приготовление мембран
а) Каудатус ядер (бычьи)
Каудатус ядер выделяют из головного мозга быка и промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания материал растирают в порошок и гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя гомогенизатор Potter-Evehjem'a (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут (4oC) и полученный супернатант снова центрифугируют 15 минут при 40000 об/мин. Затем остаток промывают дважды, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, pH 7.4. Мембраны до использования хранят в жидком азоте.
Приготовление мембран
а) Каудатус ядер (бычьи)
Каудатус ядер выделяют из головного мозга быка и промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания материал растирают в порошок и гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя гомогенизатор Potter-Evehjem'a (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут (4oC) и полученный супернатант снова центрифугируют 15 минут при 40000 об/мин. Затем остаток промывают дважды, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, pH 7.4. Мембраны до использования хранят в жидком азоте.
b) Стриатум (крыс)
Стриатумы Spraque-Dawley крыс промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания, участки головного мозга гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя Potter-Elvehjem-гомогенизатор (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 40000 об/мин в течение 10 минут (4oC) и затем остаток промывают несколько раз, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, 0.1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) и 0.01% аскорбиновой кислотой (pH 7.4). Промытый остаток ресуспендируют в вышеупомянутом буфере и инкубируют при 37oC 20 минут (чтобы разрушить эндогенный допамин). Затем мембраны дважды промывают буфером и порции замораживают в жидком азоте. Мембранный препарат хранится максимум одну неделю.
Стриатумы Spraque-Dawley крыс промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания, участки головного мозга гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя Potter-Elvehjem-гомогенизатор (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 40000 об/мин в течение 10 минут (4oC) и затем остаток промывают несколько раз, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, 0.1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) и 0.01% аскорбиновой кислотой (pH 7.4). Промытый остаток ресуспендируют в вышеупомянутом буфере и инкубируют при 37oC 20 минут (чтобы разрушить эндогенный допамин). Затем мембраны дважды промывают буфером и порции замораживают в жидком азоте. Мембранный препарат хранится максимум одну неделю.
Испытание по связыванию
а) 3H-Спиперон (D2ниж.)
Мембраны ядерных каудатусов растворяют в инкубационном буфере (мМ: трис-HCl 50, NaCl 120, KCl 5, MgCl2 1, CaCl2 2, pH 7.4). Готовят различные смеси, каждую по 1 мл:
- Общее связывание: 400 мг мембран + 0.2 нмоль/л 3H-спиперона (Du Pont de Nemours, NET-565).
а) 3H-Спиперон (D2ниж.)
Мембраны ядерных каудатусов растворяют в инкубационном буфере (мМ: трис-HCl 50, NaCl 120, KCl 5, MgCl2 1, CaCl2 2, pH 7.4). Готовят различные смеси, каждую по 1 мл:
- Общее связывание: 400 мг мембран + 0.2 нмоль/л 3H-спиперона (Du Pont de Nemours, NET-565).
- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания + 10 мкМ (+)-бутакламола.
- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания + возрастающие концентрации испытуемого соединения.
После инкубации при 25oC в течение 60 минут смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 мМ трис-HCl буфером, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'а 2200 CA.
Значения Ki определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу или преобразованием IC50 значений, используя формулу Cheng'a и Prusoff'a.
b) 3H-ADTN (D2 выс.)
Мембраны стриатумов растворяют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, 1 мМ MnCl2 и 0.1% аскорбиновая кислота).
Мембраны стриатумов растворяют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, 1 мМ MnCl2 и 0.1% аскорбиновая кислота).
Готовят различные смеси, каждой по 1 мл.
- Общее связывание: 300 мкг влажного веса + 1 нМ 3H-ADTN (Du Font de Nemours синтез на заказ) + 100 нМ SCH 23390 (содержащего D1-рецепторы).
- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания + 50 нМ спиперона.
- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания + возрастающие концентрации испытуемого соединения.
После инкубации при 25oC в течение 60 минут, смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 нМ трис-HCl буфером, pH 7.7. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'a 2200 CA.
Оценку производят аналогично пункту а), приведенному выше.
В этих испытаниях соединения по данному изобретению проявляют очень хорошее сродство и высокую селективность в отношении D3-рецептора. Полученные для представленных соединений результаты собраны в следующую далее таблицу 9.
Claims (11)
1. Лекарственное средство, предназначенное для лечения заболеваний, связанных с допамин-Д3-рецепторными антагонистами или агонистами, отличающееся тем, что оно включает, по крайней мере, одно соединение формулы I
где А обозначает линейную или разветвленную C1-C18-алкиленовую группу, которая может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из группы, состоящей из O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO или двойной или тройной связи;
В означает радикал формулы
или
R1 означает Н, галоген CN, CO2R2, NR2R3, OR3, CF3 или C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещенным OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R2 обозначает Н, C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещен ОН, ОC1-C8-алкилом или галогеном, или фенил-C1-C8-алкил;
R3 имеет значения, приведенные для R2, или обозначает COR2 или CO2R2;
Х обозначает N или CR4, где R4 обозначает Н, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен ОН, ОC1-C8-алкилом, или галоген или обозначает фенил, который не замещен или замещен галогеном, CF3, C1-C8-алкилом или C1-C8-алкокси;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из Н, OR3, C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, галогена, CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R2, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CF3, CHF2, фенила, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из O, S и N, где карбоцикл или гетероцикл является незамещенным или замещенным C1-C8-алкилом, галогеном, ОC1-C8-алкилом, ОН, NO2 или CF3, и где Ar также может быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами.
где А обозначает линейную или разветвленную C1-C18-алкиленовую группу, которая может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из группы, состоящей из O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO или двойной или тройной связи;
В означает радикал формулы
или
R1 означает Н, галоген CN, CO2R2, NR2R3, OR3, CF3 или C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещенным OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R2 обозначает Н, C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещен ОН, ОC1-C8-алкилом или галогеном, или фенил-C1-C8-алкил;
R3 имеет значения, приведенные для R2, или обозначает COR2 или CO2R2;
Х обозначает N или CR4, где R4 обозначает Н, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен ОН, ОC1-C8-алкилом, или галоген или обозначает фенил, который не замещен или замещен галогеном, CF3, C1-C8-алкилом или C1-C8-алкокси;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из Н, OR3, C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, галогена, CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R2, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CF3, CHF2, фенила, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из O, S и N, где карбоцикл или гетероцикл является незамещенным или замещенным C1-C8-алкилом, галогеном, ОC1-C8-алкилом, ОН, NO2 или CF3, и где Ar также может быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами.
2. Лекарственное средство по п.1, в котором в соединении формулы I R1 обозначает Н, галоген CN, CO2R2, NR2R3, ОR3, CF3 или C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещенным OH, OC1-C8-алкилом или галогеном; R2 обозначает Н, C1-C8-алкил, который является незамещенным или замещен ОН, ОC1-C8-алкилом или галогеном, или фенил-C1-C8-алкил; Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь один или два заместителя, которые выбирают, независимо друг от друга, из Н, OR3, C1-C8-алкила, галогена, CN, CO2R2, NO2, SO2R2, SO3R2, NR2R3, SO2NR2R3, SR2, CF3, CHF2, фенила, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла, имеющего 1-3 гетероатома, выбираемых из O, S и N, где карбоцикл или гетероцикл не замещен или замещен C1-C8-алкилом, галогеном, ОC1-C8-алкилом, ОН, NO2 или CF3, и где Ar также может быть конденсированным до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа, а A, B, R1, R2 и Х имеют значения по п.1.
3. Лекарственное средство по п.1 или 2, в котором в соединении формулы 1 А обозначает C3-C14-алкилен, который может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из O, S, NR3, и двойную или тройную связь.
4. Лекарственное средство по пп.1-3, в котором в соединении формулы I R1 обозначает H, OR3 или NR2R3, где R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, Н, C1-C8-алкил или фенил-C1-C8-алкил; R4 обозначает Н или C1-C8-алкил, где Х обозначает CR4; А обозначает C3-C12-алкилен, который может содержать по крайней мере одну группу, выбираемую из O, S, NR3, и двойную или тройную связь; Ar обозначает фенил, пиримидил или пиридил, который может иметь один, два, три или четыре заместителя, выбираемых независимо друг от друга из Н, C1-C8-алкила, незамещенного или замещенного ОН, ОC1-C8-алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, C3-C8-циклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклического ароматического или неароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из O, N и S, CF3, CHF2, галогена, NO2, CN, OR3 или SR2, где R2 и R3 имеют указанные выше значения.
5. Лекарственное средство по п.4, в котором в соединении формулы I В обозначает
или
6. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, в котором в соединении формулы I Ar обозначает фенил, имеющий один, два, три или четыре заместителя, которые выбирают независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, пирролила, СHF2, CF3, галогена, NO2, CN, OH, OC1-C8-алкила, SH и SC1-C8-алкила.
или
6. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, в котором в соединении формулы I Ar обозначает фенил, имеющий один, два, три или четыре заместителя, которые выбирают независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, пирролила, СHF2, CF3, галогена, NO2, CN, OH, OC1-C8-алкила, SH и SC1-C8-алкила.
7. Лекарственное средство по п.6, в котором в соединении формулы I А имеет один или два заместителя в положении 3 или в положении 3 и 5.
8. Лекарственное средство по любому из пп.1-5, в котором в соединении формулы I Ar обозначает пиримидинил, имеющий от одного до трех заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из Н, C1-C8-алкила, C3-C8-циклоалкила, фенила, нафтила, пирролила, ОН, ОC1-C8-алкила, CHF2, CF3 и галогена.
9. Лекарственное средство по пп.1-5, в котором в соединении формулы I Ar обозначает пиридинил, имеющий от одного до четырех заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из Н, C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, фенила, нафтила, пирролила, ОН, ОC1-C8-алкила, CHF2, CF3, CN и галогена.
10. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, в котором в соединении формулы I X обозначает N.
11. Производные тиазола или тиадиазола общей формулы I
где А обозначает линейную или разветвленную C7-C18-алкиленовую группу, которая может включать такую группу, как -S-;
В обозначает радикал формулы
R1 обозначает водород или NR2R3;
R2 обозначает водород или C1-C8-алкил;
R3 обозначает водород или C1-C8-алкил;
Х обозначает N или CR4, где R4 - водород;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из водорода, галогена, CN, C1-C8-алкила, CF3, CHF2, OR3, SR2, NO2.
где А обозначает линейную или разветвленную C7-C18-алкиленовую группу, которая может включать такую группу, как -S-;
В обозначает радикал формулы
R1 обозначает водород или NR2R3;
R2 обозначает водород или C1-C8-алкил;
R3 обозначает водород или C1-C8-алкил;
Х обозначает N или CR4, где R4 - водород;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из водорода, галогена, CN, C1-C8-алкила, CF3, CHF2, OR3, SR2, NO2.
12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с допамин-Д3-рецепторными антагонистами или агонистами, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I по п.11 при необходимости в присутствии физиологически приемлемых фармацевтических добавок.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4425145.9 | 1994-07-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97102155A RU97102155A (ru) | 1999-02-27 |
RU2173687C2 true RU2173687C2 (ru) | 2001-09-20 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100443216B1 (ko) | D₃도파민수용체리간드로유용한티아디아졸화합물 | |
RU2167869C2 (ru) | Соединения триазола и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR100443850B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물의 도파민-d3 리간드로서의 용도 | |
KR100395394B1 (ko) | 치환된피리미딘화합물및그의용도 | |
CN100418948C (zh) | 羟基吡啶cgrp受体抗拮抗剂 | |
AU2005222402A1 (en) | Ion channel modulators | |
MX2008011661A (es) | Compuestos organicos heterociclicos para el tratamiento de melanoma en particular. | |
HU229340B1 (en) | Hydrochloride of fused-heterocycle compound and pharmaceutical compositions containing the same | |
EP1123703B1 (en) | Immunomodulatory drug composition | |
RU2173687C2 (ru) | Лекарственное средство на основе производных тиазола или тиадиазола, производные тиазола или тиадиазола и фармацевтическая композиция | |
AU2005222399A1 (en) | Ion channel modulators | |
RU2172736C2 (ru) | Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам | |
US6403593B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof | |
JP4114950B6 (ja) | トリアゾール化合物及び該化合物の使用 |