NO316753B1 - Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser - Google Patents

Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO316753B1
NO316753B1 NO19983187A NO983187A NO316753B1 NO 316753 B1 NO316753 B1 NO 316753B1 NO 19983187 A NO19983187 A NO 19983187A NO 983187 A NO983187 A NO 983187A NO 316753 B1 NO316753 B1 NO 316753B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
compound according
halogen
Prior art date
Application number
NO19983187A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983187L (no
Inventor
Liliane Unger
Hans-Juergen Teschendorf
Karsten Wicke
Hans-Jorg Treiber
Stefan Blank
Dorothea Starck
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of NO983187L publication Critical patent/NO983187L/no
Publication of NO316753B1 publication Critical patent/NO316753B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår substituerte aza- og diazacykloheptan- og -cyklooktanforbin-delser, anvendelse av slike forbindelser og farmasøytiske blandinger inneholdende slike forbindelser. Nevnte forbindelser har verdifulle terapeutiske egenskaper og kan anvendes spesielt for behandling av lidelser som reagerer på dopamin-D,-ligander.
Forbindelser av den type som omtales her og som har fysiologisk aktivitet er i noen tilfeller blitt beskrevet. Således beskriver DE 21 39 082 og DE 22 58 561 pyrimidin-derivater og pyrimidonderivater med basiske substituenter som medikamenter for senkning av blodtrykket. Disse pyrimidin- og pyrimidonderivater har formelen:
hvor (A) X blant annet er et svovel atom, A er en CrC„-alkylengruppe og R<1>, R<*>, R<3 >og Z er forskjellige substituenter. I (B) er X og Y et oksygen- eller svovelatom, A er en C2-Ca-alkylengruppe, W er en vinylengruppe og R og Z er forskjellige substituenter.
EP-A-361271 beskriver pyridyl- og pyrimidylderfvater med formelen:
hvor R1 er halogen eller hydrogen og Rj er halogen, X er oksygen, svovel eller metylen, R, og R4, som er identiske eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl, n er 2 eller 3, A er en 2-pyrimidylgruppe eller en 2- eller 3-pyridylgruppe, idet det er mulig for disse grupper å være substituert.
Disse forbindelser kan anvendes til å behandle mentale forstyrrelser.
EP-A-454498 beskriver forbindelser med formelen:
hvor A blant annet er -(CH^- eller -b-(CH2)t-, hvor B er 0, S, en usubstituert eller substituert aminogruppe, -CONH- eller -COO-, R<1> og R<2> sammen kan danne blant annet en alkylenkjede, R<3> og R<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og X<1>, X<2> og X<3> er forskjellige substituenter. Disse forbindelser kan anvendes til å behandle hjertearytmier.
EP-A-452107 og EP-A-369627 beskriver strukturelt lignende forbindelser som likeledes kan anvendes for behandling av hjertearytmier.
I tillegg beskriver BE-A-628 766 forbindelser med formelen
hvor X er et halogenatom eller en lavere alkylrest, T er piperazin, metylpiperazin, homopiperazin eller metylhomopiperazin, Z er alkylen eller alkenylen, A er 0 eller S, og Y er en naftyl-, halogennaftyl- eller en usubstituert eller mono- til trisubstituert fenylrest. Disse forbindelser kan anvendes til å behandle schistosomiasis.
Nevroner mottar sin informasjon blant annet via G-proteinbundne reseptorer. Det er en rekke substanser som utøver sin effekt via disse reseptorer. Én av disse er dopamin.
Bekreftet informasjon om nærvær av dopamin og dets fysiologiske funksjon som nevrotransmitter er tilgjengelig. Celler som reagerer på dopamin er tilknyttet etiologien til schizofreni og Parkinsons sykdom. Disse og andre sykdommer behandles med medikamenter som gjensidig påvirker dopaminreseptorer.
Inntil 1990 var to subtyper av dopaminreseptorer blitt klart definert farmakologisk, hovedsakelig Dr og D2-reseptorene.
Mer nylig er en tredje subtype blitt funnet, nemlig D,-reseptoren, som synes å mediere noen av virkningene av antipsykotiske midler (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D, Receptor as a Target for Antipsychotics, i Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144).
D,-reseptorer er hovedsakelig uttrykt i det limbiske system. Det er derfor antatt at en selektiv D,-antagonist mest sannsynlig har de antipsykotiske egenskapene til D2-antagonistene, men ikke deres nevrologiske bivirkninger (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D, Dopamine Receptor, Arzneim. Forsen./ Medikament Res. 42(1), 224 (1992), P. Sokoloff et al. Molecular Cloning og Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature. 347.146 (1990)).
P.J. Murray et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, bind 5, nr. 3, 219-222
(1995), har beskrevet arylpiperaziner med formelen:
hvor R<1> og R2 er H eller CH30 og X er Br, 4-acetylfenyl, 4-metylsulfonylfenyl eller 4-aminofenyl, med høyere affinitet og selektivitet overfor dopamin-D3-reseptoren.
Vi har nå overraskende funnet at visse aza- og diazacykloheptan- og -cyklooktan-forbindelser har høy affinitet overfor dopamin-D3-reseptoren og lav affinitet overfor D2-reseptoren. De er således selektive D3-ligander.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor forbindelsene med den generelle formel I: hvor Ar<1> er
hvor Rs og R<*> uavhengig av hverandre er H, OR<1>, C^-alkyl som er usubstituert eller substituert med OCrC8-alkyt; C3-Ca-cykloalkyl, halogen, CN, C02R<1>, NR1 R2, SR<1> eller fenyl som er usubstituert elter substituert med CrCB-alkyl, OC^Cg-alkyl, CrC6-alkyl-CO, fenyl, nitro, cyano eller halogen;
R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre H, C^Cg-alkyl som er usubstituert eller substituert med fenyl;
R<7> er H, C^Cg-alkyl, som kan være substituert med OCrCe-alkyl; eller fenyl;
A er en C3-C15-alkylengruppe når Ar<1> er CeH5CONH, eller når Ar<1> er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring, er en C4-Cie-alkylengruppe eller en C3-C1S-alkylengruppe som omfatter minst én gruppe Z som er valgt fra O, S, NR<1> og en dobbeltbinding, hvor R<1> er som ovenfor definert;
B er 1,4-diazacykloheptan-1,4-diyl med formelen
Ar<2> er fenyl, pyridyl, pyrimidinyl eller triazinyl, idet Ar<2> kan ha. 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra OR<1>, C^Cj-alkyl, halo-C,-C8-alkyl, halogen, CN, NR'R<2>, adamantyl, pyrrolyl, furanyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med C^Cg-alkyl eller OCrCs-alkyl; hvor R<1> og R2 er som definert ovenfor; og hvor Ar<2> ikke kan være en pyrimidinylrest substituert med 2 hydroksylgrupper;
og saltene derav med fysiologisk tolererte syrer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er selektive dopamin-D3-reseptorligander som griper inn regionselektivt i det limbiske system og, på grunn av sin lave affinitet overfor D2-reseptoren, har færre bivirkninger enn klassiske neuroleptika, som er D3-reseptorantagonister. Forbindelsene kan derfor anvendes til å behandle lidelser som reagerer på dopamin-D3-reseptorantagonister eller -agonister, dvs. for behandling av lidelser i sentralnervesystemet, spesielt schizofreni, depresjon,
nevroser og psykoser.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse har de følgende uttrykk betydningene angitt nedenfor
Alkyl (også i rester så som alkoksy, alkylamino etc.) er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer og, spesielt, 1 til 4 karbonatomer. Alkylgruppen kan ha én eller flere substituenter som, uavhengig av hverandre, er valgt fra OH og OC, Cjalkyl.
Eksempler på en alkylgruppe er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl etc.
C3-Ce-cykloalkyl kan for eksempel være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Alkylen er en rettkjedet eller forgrenet rest med fortrinnsvis 4 til 15 karbonatomer, spesielt fortrinnsvis 4 til 10 karbonatomer, eller med 3 til 15, spesielt 3 til 10, karbonatomer, når alkylengruppen omfatter én av nevnte grupper.
Alkylengruppene kan omfatte minst én av gruppene Z angitt ovenfor i definisjonen
av A. Den kan, akkurat som den nevnte dobbelt- eller trippelbinding, være lokalisert hvor som helst i alkylenkjeden eller i stilling 1 eller 2 i gruppe A (sett fra Ar'-resten). A er spesielt fortrinnsvis forbindelser i henhold til formel I, hvor A er -Z-C^-alkylen, spesielt-Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH,)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- eller en lineær-Z-C7-C10-alkylenrest. I dette tilfelle er A, spesielt, fortrinnsvis -Z-Cs-C(-alkylen når Ar<1> er en usubstituert eller substituert pyrimidin- eller triazolrest, og en lineær -Z-C7-C10-alkylenrest når Ar<1> er en usubstituert eller substituert tiadiazolrest. I dette tilfelle kan Z også være CH2 og er fortrinnsvis CH2,0, og spesielt S.
Halogen er F, Cl, Br eller I.
Halogenalkyl kan omfatte ett eller flere, spesielt 1,2 eller 3, halogenatomer, som kan være lokalisert på ett eller flere karbonatomer, fortrinnsvis i a- eller ©-stillingen. CF3, CHF2 eller CF2CI er spesielt foretrukket.
C^C^alkyl-CO er spesielt acetyl. Hvis Ar<1> er substituert, kan substituenten også være lokalisert på nitrogenheteroatomet.
Ar<2> er fortrinnsvis fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl, som kan ha én eller to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra C^Cg-alkyl, halogen, CN, halo-C1-C8-alkyl, OCrCs-alkyl, fenyl, pyrrolyl og adamantyl.
Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk aksepterbare syrer. Eksempler på egnede, fysiologisk aksepterbare, organiske og uorganiske syrer er saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, adipinsyre eller benzosyre. Andre syrer som kan anvendes er beskrevet i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, s. 224 et seq., Birkhåuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
Forbindelsene med formel I kan ha én eller flere asymmetriske sentre. Oppfinnelsen omfatter derfor ikke bare racematene, men også de relevante enantiomerene og diastereomerene. De spesielle tautomere formene er også omfattet av oppfinnelsen.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene (I) omfatter:
a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel II:
hvor Y<1> er en konvensjonell utgående gruppe så som Hal, alkansulfonyloksy, arylsulfonyloksy etc. og Z har de ovenfor nevnte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel (III):
eller
b) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (IV):
hvor Z<1> er O, NR<1> eller S og A<1> er CrC15-alkylen eller en binding, med en
forbindelse med den generelle formel V:
hvor Y1 har den ovenfor nevnte betydning og A2 er CrC15-alkylen, hvor A<1> og A<2 >sammen har 3 til 15 karbonatomer,
eller
c) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (VI):
hvor Y<1> har den ovenfor nevnte betydning, med en forbindelse med den
generelle formel VII:
hvor Z<1> har de ovenfor nevnte betydninger, eller d) omdannelse av en forbindelse med formel (VIII): til en forbindelse av typen (IX): og omsetning av den sistnevnte med en dikarbonylforbindelse på en konvensjonell måte, eller e) å fremstille en forbindelse med formel I, hvor Ar<1> er en benzamidrest:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel (X):
■ hvor Y2 er OH, OC^-alkyl, Cl eller sammen med CO en aktivert estergruppe, med en forbindelse med formel (XI):
hvor A2 har de ovenfor nevnte betydninger og Z<2> er OH eller NH2.
Forbindelsene med formel III er utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med formelene V, VII og VIII og blir fremstilt ved a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XII):
HB<1> (XII)
hvor B<1> er
med en forbindelse med den generelle formel (XIII):
hvor Y<1> er én av de ovenfor nevnte utgående grupper og Ar<2> har den ovenfor nevnte betydning på en konvensjonell måte.
Forbindelser av typen Ar<1> og Ar<2> er enten kjent eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som beskrevet for eksempel i A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press eller "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY, og litteraturen sitert deri.
Forbindelser av type B er enten kjent eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som ligner slike som er kjent, for eksempel:
1,4-diazacykloalkaner: L. Borjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991,
45,621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32,145
De nye forbindelsene og utgangsmaterialene og mellomproduktene kan også fremstilles ved metoder som ligner dem som er beskrevet i patentpublikasjonene nevnt på begynnelsen.
Reaksjonene beskrevet ovenfor finner generelt sted i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom romtemperatur og kokepunktet til det anvendte oppløsnings-midlet. Oppløsningsmidler som kan være anvendt er for eksempel etylacetat, tetrahydrofuran, dimetytformamid, dimetylsulfoksyd, dimetoksyetan, toluen, xylen, et keton så som aceton eller metyletylketon, eller en alkohol så som etanol eller butanol.
Et syre-bindemiddel er til stede om ønskelig. Egnede syre-bindemidler er uorganisk baser så som natrium- eller kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid eller organometalliske forbindelser så som butyllitium- eller alkylmagnesiumforbindelser, eller organisk baser så som trietylamin eller pyridin. Sistnevnte kan også tjene som oppløsningsmiddel.
Reaksjonene finner sted, når det er henvisktsmessig ved anvendelse av en katalysator så som overgangsmetaller eller komplekser derav, f.eks. Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 eller Pd(P(oTol)3)4 eller en faseoverføringskatalysator, f.eks. tetrabutyl-ammoniumklorid eller tetrapropylammoniumbromid.
Råproduktet blir isolert på konvensjonell måte, for eksempel ved filtrering, fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon eller ekstraksjon fra reaksjonsblandingen etc. De resulterende forbindelser kan renses på en konvensjonell måte, for eksempel ved omkrystallisering fra et oppløsningsmiddel, kromatografi eller omdannelse til en syreaddisjonsforbindelse.
Syreaddisjonssaltene blir fremstilt på konvensjonell måte ved å blande den frie basen med den tilsvarende syren, når det er hensiktsmessig i løsning i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en lavere alkohol så som metanol, etanol eller propanol, en eter så som metyl-t-butyleter, et keton så som aceton eller metyletylketon, eller en ester så som etylacetat.
For behandling av de ovenfor nevnte lidelser administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen oralt eller parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt) på konvensjonell måte. Administrering kan også finne sted med damper ("vapors") eller spray gjennom det nasofaryngeale rom.
Dosen avhenger av alderen, tilstanden og vekten til pasienten og administrerings-måten. Som regel er den daglige dosen av aktiv substans omtrent 10 til 1000 mg pr. pasient og dag ved oral administrering, og omtrent 1 til 500 mg pr. pasient og dag ved parenteral administrering.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Disse preparatene presenteres i den konvensjonelle farmasøy-tiske, faste eller flytende form, for eksempel som ubelagte eller (film-)belagte tabletter, kapsler, pulvere, granuler, stikkpiller, løsninger eller sprayer. De aktive substanser kan for dette formål blandes med konvensjonelle farmasøytiske hjelpe-stoffer, så som tablettbindemidler, fyllmidler, konserveringsmidler, tablett-sprengningsmidler, flytregulerende midler, plastifiseirngsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, oppløsningsmidler, midler som forsinker frigivningen, antioksydasjonsmidler og/eller drivgasser (se H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Preparatene oppnådd på denne måten inneholder normalt fra 1 til 99 vekt% aktiv substans.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
1-[2-t-butyl-6-tirfluoimetyl-pyri pyrimidin-2-ylmerkapto)-propyQ-heksahydro-{1 H)-1,4-diazepin-fumarat.
Fremstilling av utqangsmaterialene:
a) 2-t-butyl-4-hydroksy-6-trifluormetylpyrimidin.
Pyridiminet ovenfor ble syntetisert på konvensjonell måte ved å kondensere
2,2-dimetylpropionamidin med etyltrifluoracetoacetat og natriumetoksyd i etanol, se Heterocyclic Compounds, bind 52, The Pyrimidines, s. 189 et seq., D.J. Brown et al. (Eds.) John Wiley and Sons, 1994.
Smeltepunkt 187-188°C.
4-hydroksypyrimidinene med formelen:
ble oppnådd på lignende måte.
b) 2-t-butyl-4-klor-6-tirfluormetylpyrimidin.
Hydroksypyrimidinet fra trinn a) ble omdannet med fosforoksyklorid eller
tionylklorid på konvensjonell måte til klorforbindelsen, se Heterocyclic Compounds, bind 52, The pyrimidines, s. 329 et seq., John Wiley and Sons, 1994. Forbindelsen har form av en gulaktig olje.
4-klorpyirmidinene med formelen:
ble oppnådd på lignende måte: c) 1 -[2-t-butyl-6-trifluormetylpyrimidin-4-yl]heksahydro-(1 H)-1,4-diazepin.
18 g (0,18 mol) homopiperazin ble oppløst i 25 ml etanol, og under tilbake-løpskoking ble en oppløsning av 7,2 g (0,03 mol) av kloridet oppnådd i b), oppløst i 10 ml etanol, tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter omsetning i ytterligere 30 min. ble den avkjølte blandingen opparbeidet ved tilsetning av 200 ml vann og ekstraksjon flere ganger med totalt 200 ml metylenklorid. Den organiske fasen ble deretter vasket med vann, tørket med vannfritt
natriumsulfat og inndampet. Den ønskede forbindelsen ble oppnådd som en gulaktig olje, som ble omsatt videre urenset.
Utbytte: 98% av det teoretiske.
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte:
1-aryH,4-diazepin med formelen: d) 1 -[2-t-butyl-6-trifluormetylpyrimidin-4-yl]-4-(3-klorpropyl)heksahydro-(1 H)-1,4-diazepin.
5 g (0,0165 mol) av forbindelsen oppnådd ovenfor under c) ble tilbakeløpskokt
sammen med 2,5 g (0,025 mol) trietylamin og 3,15 g (0,02 mol) 1-brom-3-klorpropan i 50 mi tetrahydrofuran i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon og resten ble vasket med vann og ekstrahert med metylen klorid. Resten oppnådd etter tørking og inndampning ble deretter renset ved flash-kromatografi (silikagel).
Utbytte: 4,8 g (77% av det teoretiske) gul olje.
Forbindelsene listet opp nedenfor ble oppnådd på lignende måte:
1-aryl-4-halogenalkyl-1,4-diazepiner med formelen:
Fremstilling av sluttproduktet.
5 g (0,013 mol) av produktet oppnådd i d) ble oppløst i 25 ml dimetytformamid og
tilsatt dråpevis til en omrørt løsning ved 100°C av 2,03 g (0,016 mol) 2-tiouracil, 0,38 g (0,016 mol) litiumhydroksyd og 1 g natriumjodid i 50 ml dimetytformamid i løpet av 1 time. Etter omsetning i 3 timer ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og resten ble blandet med 150 ml vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Resten oppnådd etter vasking med vann, tørking med natriumsulfat og inndampning, ble renset ved kromatografi. (Flash-kromatografi, silikagel, mobil fase metylenklorid med 2,5-5% metanol)
Utbytte: 4 g blek olje.
NMR: CDCI3. 8 1,3 (s,9H), 1,85-2,25 (m,4H), 2,6 (m,4H), 2,8 (m,2H), 3,2 (t,2H), 3,5
(m,2H), 4,0 (m,2H), 6,2 (d,1H), 6,5 (s,1H), 7,8 (d,1H).
Substansen ble oppnådd som fumarat ved tilsetning av en etanolisk løsning av fumarsyre.
C^Hj.FjN^S C4H404 MW 586,6
Smeltepunkt: 188-189°C.
Forbindelsene oppført i den følgende tabell 1 ble oppnådd på lignende måte ved anvendelse av forskjellige halogenalkyl-1,4-diazepiner (f.eks. 1d) og forskjellige merkapto-substituerte, heterocykliske grupper så som tiouracil-5-amino-2-merkaptotriazoler og 5-amino-2-merkaptotiadiazol:
Eksempel 24 1 -(4-brombenzamidoH-[4K2,6-bis-^^ H)-1,4-diazepin-1-yl]butan.
Fremstilling av utgangsmaterialene.
a) Heksahydro-1 -[2-t-butyl-6-trifluormetyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-ftalimidobutyl)-(1 H)-1,4-diazepin.
10 g (0,033 mol) av diazepinet fremstilt i eksempel 1c) ble tilbakeløpskokt med
9,8 g (0,035 mol) N-(4-brombutyl)ftalimid og 9,1 g (0,066 mol) kaliumkarbonat i 120 ml acetonifril i 8 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble bearbeidet videre urenset.
Utbytte: 16,2 g (98% av det teoretiske).
En prøve ble omkrystallisert fra etanol.
Smeltepunkt 97-99°C.
Følgende ble oppnådd på lignende måte:
b) Heksahydro-1 H-1 -[2-t-but<y>l^tirfluormet<y>l-4-pyrimidin<y>l]-4-(4-arninobutyl)-1,4-diazepin.
15 g (0,03 mol) av produktet beskrevet ovenfor under a) ble tilbakeløpskokt
med 6 g hydrazinhydrat i 200 ml etanol i 2 timer og deretter ble fellingen filtrert fra med sug og filtratet ble inndampet. Resten ble tatt opp i etylacetat, filtrert igjen, vasket med vann, tørket og igjen inndampet.
9,2 g (83% av det teoretiske) bie oppnådd som en olje.
Følgende ble oppnådd på lignende måte:
Fremstilling av sluttproduktene:
3 g (0,0083 mol) av produktet oppnådd ovenfor under b) ble oppløst med 0,9 g (0,009 mol) trietylamin i 60 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 2 g (0,009 mol) 4-brombenzoylklorid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur i løpet av 10 min. Etter 1 time ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og resten ble blandet med vann og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Den tørrede og konsentrerte oppløsningsmiddelfasen ble renset ved flash-kromatografi (silikagel, mobitfase-metylenklorid med 3% metanol).
Utbytte: 4,2 g (93% av det teoretiske).
Smeltepunkt 125-127°C (fra diisopropyleter/isopropanol).
C^ fliUfl (544,6).
Forbindelsene listet opp i tabell 2 nedenfor ble oppnådd ved anvendelse av forskjellige aminoderivater (lik 24b) og kjente benzoylklorider.
Eksempel 31 4-[4^4-benzylol«y-2-pyrimidinylamino}butyl]-1-[2-t-butyl^-trifluormetyl-4-pyrimidiny1]heksahydro-1 H-1,4-diazepinoksalat.
2,7 g (0,007 mol) av aminoforbindelsen fremstilt i eksempel 24b) ble innført med 0,3 g natriumhydrid (0,009 mol) i 20 ml dimetytformamid. Etter omsetning i 1 time ble 1,6 g (0,006 mol) 4-benzyloksy-2-metylsulfonylpyrimidin (fremstilt ved oksydering av 4-benzyloksy-2-metylmerkaptopyrimidin), oppløst i 10 ml dimetytformamid, tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer.
Deretter ble vann tilsatt, blandingen ble ekstrahert med etylacetat og løsningen ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, metylenklorid med 4% metanol).
Rent utbytte: 1,0 g (30% av det teoretiske).
Oksalat: Smeltepunkt 145-150°C.
CjyW> C2HA (647,7).
Eksempel 32
1-[2-t-butyl-6-trifluormetyl-4-pyrimidinyll-4-[4-{4-hydroksy-2- pyrimidinylaminojbutyrj-heksahydro-(1 H)-1,4-diazepin.
0,7 g (0,001 mol) av forbindelsen beskrevet i det foregående eksempel ble hydrogenert i metanol med palladium-på-karbon-katalysator (10% Pd) under normale betingelser.
Utbytte: 0,6 g (100% av det teoretiske).
Smeltepunkt 111-115°C.
C22HMF3N7OC2H404 (557,5).
Eksempel 33
1-[2-t-butyl-6-trifluormetyl-4-pyrimidinyl]-4-^ hydro-1 H-1,4-diazepin.
a) 1 -[2-t-butyl-6-trifluormetyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-cyanobutyl)heksahydro-1,4-diazepin.
9,1 g (0,03 mol) av diazepinet fra eksempel 1c) ble oppløst med 3,5 g (0,03 mol) 5-klorvaleronitril og 9,1 g trietylamin (0,09 mol) i 100 ml dimetylformamid og oppvarmet ved 100°C i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og denne fasen ble tørket med natriumsutfat og inndampet. Resten ble bearbeidet videre urenset.
Utbytte: 9,1 g som brun olje.
b) 1 -[2-t-butyl-6-tirfluormetyl-^ ,4-diazepin-hydroklorid.
9,1 g (0,024 mol) av nitrilet beskrevet ovenfor ble oppløst i 2 ml etanol og 50 ml metylenklorid (begge vannfri) og, under avkjøling til 0-10°C, ble tørr hydrogenkloridgass innført til metning. Etter omrøring natten over ble fellingen filtrert fra med sug og filtratet ble konsentrert.
Utbytte: 7,6 g (58% av det teoretiske).
Fremstilling av sluttproduktet:
4,4 g (0,01 mol) av amidinet beskrevet ovenfor ble omrørt med natriumforbin-delsen av etylformylacetat (fremstilling J. Org. Chem. 35 (1970), 2515 et seq.)
(2,8 g (0,02 mol)) i 50 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert flere ganger med etylacetat og den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel metylenklorid med 4% metanol).
Utbytte: 1,9 g (42%) olje.
NMR: (CDCI,) 8:1,3 (s,9H), 1,8-2,0 (m,4H), 2,0 (m,2H), 2,4-2,6 (m/br,6H), 2,5 (t,2H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,2H), 6,2 (d,1H), 6,5 (s,1H), 7,8 (d,1H). C^FAO (425,5).
Oksalat: C22H31F3NeO C2H204 (542,5).
Smeltepunkt 173-177°C (spaltning).
Eksempel 34
1 -[2-t-butyl-6-tirfluormetyl-4-py^ propyl]heksahydro-(1 H}-1,4-diazepin.
a) Utgangsmateriate.
8,9 g (64,5 mmol) 3-brom-1-propanol ble tatt opp i 50 ml abs. THF og 6,52 g
(64,5 mmol) trietylamin, en katalytisk mengde natriumjodid og 16,2 g (53,7 mmol) av azepinet fremstilt i eksempel 1c) ble etter tur tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer. For opparbeiding ble fellingssaltene filtrert fra og moderluten ble inndampet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble tatt opp i diklormetan og den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og deretter renset ved kolonnekromatografi (Si02, mobil fase CH2CI2:MeOH=98:2), noe som resulterte i en farvetøs olje.
Utbytte: 10,11 g (53%).
b) Sluttprodukt.
0,26 g (8,52 mmol) natriumhydrid (80%) ble tilsatt i porsjoner til 2,45 g av
produktet beskrevet ovenfor, oppløst i 25 ml abs. DMF ved romtemperatur i en beskyttende gassatmosfære, og blandingen ble omrørt i 30 min. Deretter ble 1,5 g (5,68 mmol) 2-metansutfonyl-4-benzyloksypyrimidm (fremstilt ved
metoder som i litteraturen: W.E. Barnett, R.F. Koebel Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867) oppløst i 15 ml abs. DMF, tilsatt dråpevis. Etter 7 timer ble blandingen opparbeidet ved å helle i vann og ekstrahere med tert.butylmetyl-eter. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, mobil fase CH2CI2:MeOH = 98:2), hvilket ga
substansen i form av en olje.
Utbytte: 1,6 g (2,9 mmol, 52%).
For å danne hydrokloridet ble oljen oppløst i etylacetat/ELO, eterisk saltsyre ble tilsatt under beskyttende gass, og det resulterende salt ble filtrert fra med sug.
Smeltepunkt: 110-112°C.
CaH38CIF3N6Oa (581,1).
Eksempel 35
1-[2-t-butyl-6-trifluormetyl-2-pyrimidinyl]-4-[3-(4-hydroksy-2- pyirmidinyloksy)propyfJ-heksahydro-(1 H)-1,4-diazepin.
1,4 g (2,6 mmol) av substansen fra eksempel 34, oppløst i 40 ml etylacetat, ble blandet ved romtemperatur med 0,2 g Pd/C (10% Pd) og hydrogenert med hydrogen ved 40-50°C i atmosfærisk trykk. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren filtrert fra med sug og, etter vasking med etylacetat, ble filtratet inndampet under redusert trykk.
Utbytte: 1,2 g (100%).
For å danne hydrokloridet ble oljen oppløst i etylacetat/Etp, eterisk saltsyre ble tilsatt i beskyttende gass, og det resulterende salt ble filtrert fra med sug. Smertepunkt: 78-80°C.
CJ1H30CIF3N6O2 (491).
Eksempler på farmasøytiske preparater.
A) Tabletter
Tabletter med følgende sammensetning ble presset ut i en tabletteringsmaskin på konvensjonell måte:
B) Belagte tabletter Kjemepreparatet består av 9 deler maisstivelse, 3 deler laktose og 1 del vinylpyrro-lidon/vinylacetat 60:40 kopolymer. Sukkerbelegningspreparatet består av 5 deler sukrose, 2 deler maisstivelse, 2 deler kalsiumkarbonat og 1 del talkum. De belagte tablettene fremstilt på denne måten påføres deretter en enterisk belegning.
Biologiske undersøkelser - reseptorbindingsstudier.
1) D3- bindinosmåling.
Klonede CCL1,3-musefibroblaster som uttrykker human D3-reseptoren og som kan fås fra Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA
01760-2418 USA, ble benyttet i bindingsstudiene.
Cellepreparering.
De D,-uttrykkende cellene ble dyrket i RPMI-1640 med 10% kalvefosterserum (GIBCO No. 041-32400 N), 100 U/ml penicillin og 0,2% streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Etter 48 timer ble cellene vasket med PBS og inkubert med 0,05% trypsin-inneholdende PBS i 5 min. Etter nøytralisering med medium ble cellene oppsamlet ved sentrifugering ved 300 g. For cellelyse ble pelleten raskt vasket med lyse-buffer (5 mM tris-HCI, pH 7,4 med 10% glycerol) og deretter inkubert i en konsentrasjon pd 10<7> celler/ml lyse-buffer ved 4°C i 30 min. Cellene ble sentrifugert ved 200 g i 10 min., og pelleten ble lagret i flytende nitrogen.
Bindingsmålinger.
For Dj-reseptorbindingsmålingen ble membranene oppslemmet i inkuberingsbuffer (50 mM Tris-HCI, pH 7,4 med 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCL, 10uM kinolinol, 0,1% askorbinsyre og 0,1% BSA) i en konsentrasjon på omtrent 10" celler/250 pl målingsblanding og inkubert med 0,1 nM 12Bl-sulpiride i nærvær og fråvær av testsubstans ved 30°C. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt med 10'
<*>M spiperone.
Etter 60 min. fraskilte filtrering gjennom GF/B glassfiberfiltere (Whatman, England) i et Skatron celleoppsamlingsapparat (Skatron, Lier, Norway) den frie og den bundne radioliganden, og filtrene ble vasket med iskald tris-HCl-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten oppsamlet i filtrene ble mengdeanslått ved anvendelse av en Packard 2200 CA væskescintillasjonsteller.
K,-verdiene ble bestemt ved ikke-lineær regresjonsanalyse under anvendelse av LIGAND-programmet.
2) Dj- bindingsmaiing.
Cellekultur.
HEK-293-celler med stabilt uttrykt human-dopamin-D2A-reseptorer ble dyrket i RPM11640 med Glutamax I™ og 25 mM HEPES med 10% kalvefosterserum-albumin. Alle mediene inneholdt 100 enheter penicillin pr. ml og 100 ug/ml streptomycin. Cellene ble holdt ved 37°C i en fuktig atmosfære med 5% C02.
Cellene ble fremstilt for bindingsstudier ved trypsinisering (0,05% trypsinløsning) ved romtemperatur i 3-5 minutter. Cellene ble deretter sentrifugert ved 250 g i 10 minutter og behandlet med lyse-buffer (5 mM tris-HCI, 10% glycerol, pH 7,4) ved 4°C i 30 minutter. Etter sentrifugering ved 250 g i 10 minutter ble resten lagret ved
-20°C inntil det ble benyttet.
Reseptorbindinqsmålinqer.
1) Dopamin-D2-reseptor "lav affinitetstilstand" med <12S>l-spiperone (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich).
Blandingene (1 ml) bestod av 1 x 10s celler i inkuberingsb* uffer (50 mM tris, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCL og 2 mM CaCL, pH 7,4 med HCI) og 0,1 nM <125>l-spiperone (total binding) eller med tilsetningen av 1 uM halogenperidol (ikke-spesifikk binding) eller testsubstans.
Etter inkubering ved 25°C i 60 minutter ble blandingene filtrert gjennom GF/B glassfiberfiltre (Whatman, England) i et skatron celleoppsamlingsapparat (Zinsser, Frankfurt), og filtrene ble vasket med iskald 50 mM tris-HCI buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten oppsamlet i filtrene ble mengdeanslått under anvendelse av en Packard 2200 CA væskescintillasjonsteller.
Evaluering fant sted som under a).
«,-verdiene ble bestemt ved ikke-lineær regresjonsanalyse under anvendelse av ligand-programmet eller ved omdannelse av ICw-verdiene under anvendelse av formelen til Cheng og Prusoff.
I disse målingene viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget god affinitet overfor Dj-reseptoren og høy selektivitet overfor D3-reseptoren.
Forbindelsene oppført nedenunder blir fremstilt på liknende måte som forbindelsene 1-35:
Forbindelsene ovenfor som ikke er karakterisert ved smeltepunktet, har de følgende NMR-Spektren (d8-DMSO):

Claims (13)

1. Forbindelse med formelen I: hvor Ar<1> er hvor R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er H, OR<1>, C^Cj-alkyl som er usubstituert eller substituert med OC,-Ca-alkyL- C,-Ct-cykloalkyl, halogen, CN, C02R<1>, NR1 R2, SR<1> eller fenyl som er usubstituert eller substituert med CrC6-alkyl, OCrC8-alkyl, Cf-Cg-alkyl-CO, fenyl, nrtro, cyano eller halogen; R1 og R2 er uavhengig av hverandre H, C^C^-alkyl som er usubstituert eller substituert med fenyl; R<7> er H, CrCs-alkyl, som kan være substituert med OC^Cg-alkyl; eller fenyl; A er en C3-C15-alkylengruppe når Ar<1> er CeH,CONH, eller når Ar<1> er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring, er en C4-C1s-alkylengruppe eller en C,-C1S-alkylengruppe som omfatter minst én gruppe Z som er valgt fra O, S, NR<1> og en dobbeKbinding, hvor R<1> er som ovenfor definert; B er 1,4-diazacykloheptan-1,4-diyl med formelen Ar2 er fenyl, pyridyl, pyrimidinyl eller triazinyl, idet Ar<2> kan ha 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra OR<1>, C1-C8-alkyl, halo-C,-C(-alkyl, halogen, CN, NR<1>R<2>, adamantyl, pyrrolyl, furanyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med CrC8-alkyl eller OC,-Ce-alkyl; hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor; og hvor Ar<2> ikke kan være en pyrimidinylrest substituert med 2 hydroksylgrupper; og saltene derav med fysiologisk tolererte syrer.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I hvor R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er valgt fra H, OR<1>, CrC,-alkyl, NR1 R2, halogen, CN, fenyl som er usubstituert eller substituert med C.-C.-alkyl, C1-C8-alkyl-CO eller halogen, og COOR<1>; R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre H, CrC9-alkyl eller benzyl; og RT er H eller ^-C.-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2 med formel I, hvor R<3> og R<*> uavhengig av hverandre er valgt fra H, CrC(-alkyl, OR<1>, NR1 R2, fenyl som er usubstituert eller substituert med CrC„-alkyl, C^a-alkyl-CO eller halogen, og halogen, hvor R<1> og R<2 >har de ovenfomevnte betydninger og R<7> er H eller CrC,-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor Ar<1> er pyrimidyl som er usubstituert eller substituert med OH.
5. Forbindelse ifølge krav 3, hvor Ar<1> er hvor R3 er NR1 R2, hvor R<1> og R<2> har betydningene som er angitt i krav 2, og R<7> er H elter C^Cg-alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 3, hvor Ar<1> er tiadiazol som er usubstituert eller substituert med NR<1>R2, hvor R<1> og R2 har betydningene som er angitt i krav 2.
7. Forbindelse ifølge krav 3, hvor Ar<1> er hvor R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er H eller halogen, CrCs-alkyl eller fenyl.
8. Forbindelse ifølge hvert av de foregående krav med formel I, hvor A er -Z-C3-C,-alkylen, spesielt-Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2-CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- eller en lineær -Z-CT-C10-alkylenrest, hvor Z er bundet til Ar<1> og er CH2,0 eller S.
9. Forbindelse ifølge hvert av de forutgående krav med formel I, hvor Ar2 er fenyl, pyridinyl eiler pyrimidinyl, som kan ha én eller to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra CrC(-alkyl, halogen, CN, hato-^-Cg-alkyl, OC^Cj-alkyl, fenyl, pyrrolyl og adamantyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9 med formel I hvor substituenten(e) uavhengig av hverandre er valgt fra CrC9-alkyl og halo-CrCa-alkyl, spesielt CF3, CHF2 og CF2CI.
11. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen og salter derav med fysiologisk tolererte syrer.
12. Farmasøytisk blanding omfattende minst én forbindelse ifølge kravene 1 til 11, med eller uten fysiologisk akseptable bærere og/eller hjelpesubstanser.
13. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 11 for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av forstyrrelser som responderer på dopamin D3-reseptorantagonister eller agonister, valgt fra forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt schizofreni, depresjon, nevroser og psykoser.
NO19983187A 1996-01-12 1998-07-10 Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser NO316753B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19600934A DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1996-01-12 Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1997/000106 WO1997025324A1 (de) 1996-01-12 1997-01-10 Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO983187L NO983187L (no) 1998-09-09
NO316753B1 true NO316753B1 (no) 2004-04-26

Family

ID=7782613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983187A NO316753B1 (no) 1996-01-12 1998-07-10 Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6214822B1 (no)
EP (1) EP0877744B1 (no)
JP (1) JP4349657B2 (no)
KR (1) KR100441073B1 (no)
CN (2) CN1075070C (no)
AR (1) AR005868A1 (no)
AT (1) ATE273301T1 (no)
AU (1) AU717726B2 (no)
BG (1) BG64098B1 (no)
CA (1) CA2241787C (no)
CO (1) CO4790173A1 (no)
CZ (1) CZ297981B6 (no)
DE (2) DE19600934A1 (no)
ES (1) ES2225947T3 (no)
HR (1) HRP970021A2 (no)
HU (1) HU228457B1 (no)
IL (1) IL125076A (no)
MX (1) MX9805499A (no)
NO (1) NO316753B1 (no)
NZ (1) NZ326332A (no)
PL (1) PL327692A1 (no)
SK (1) SK284987B6 (no)
TR (1) TR199801302T2 (no)
TW (1) TW475929B (no)
WO (1) WO1997025324A1 (no)
ZA (1) ZA97209B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2002527433A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
ATE402704T1 (de) * 2000-03-27 2008-08-15 Abbott Gmbh & Co Kg Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
EP1632483B1 (en) 2001-02-16 2008-10-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
CN100462359C (zh) * 2001-11-28 2009-02-18 科学研究和应用咨询公司 5-硫烷基-4h-1,2,4-三唑衍生物及其作为药物的应用
DE60314730T2 (de) * 2002-03-15 2008-06-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
DE10358004A1 (de) * 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
EP1846411A4 (en) * 2005-01-25 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
EP2520567A3 (en) * 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
EP1882688A1 (en) 2006-07-25 2008-01-30 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Labelling of fusion proteins with synthetic probes
JP4840440B2 (ja) * 2008-12-24 2011-12-21 ソニー株式会社 画像処理装置およびその方法、並びにプログラム
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CN102811620B (zh) * 2010-01-25 2015-03-25 Chdi基金会股份有限公司 一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
US9156822B2 (en) * 2010-07-02 2015-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors
WO2012065963A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
PL2750677T3 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
KR102412220B1 (ko) 2013-12-24 2022-06-23 온코타르티스, 아이엔씨. 벤즈아미드 및 니코틴아미드 화합물 및 이를 사용하는 방법
BR112017000922A2 (pt) 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628766A (no) 1962-12-26
BE792206A (no) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US5139998A (en) 1988-08-31 1992-08-18 Superconductor Technologies, Inc. Controlled thallous oxide evaporation for thallium superconductor films and reactor design
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5008267A (en) 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JP2815218B2 (ja) 1990-04-13 1998-10-27 三井化学株式会社 ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
FR2663638B2 (fr) 1990-04-06 1995-02-10 Institut Nal Sante Recherc Medic Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
JP2518965B2 (ja) 1990-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
FR2668771B1 (fr) 1990-11-06 1995-03-17 Inst Nat Sante Rech Med Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
FR2742149B1 (fr) 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques

Also Published As

Publication number Publication date
IL125076A0 (en) 1999-01-26
BG64098B1 (bg) 2003-12-31
ES2225947T3 (es) 2005-03-16
KR100441073B1 (ko) 2004-11-16
SK94198A3 (en) 1999-03-12
DE59711847D1 (de) 2004-09-16
CN1075070C (zh) 2001-11-21
TW475929B (en) 2002-02-11
PL327692A1 (en) 1998-12-21
CZ215998A3 (cs) 1999-05-12
ATE273301T1 (de) 2004-08-15
TR199801302T2 (xx) 1998-11-23
US6352981B1 (en) 2002-03-05
AR005868A1 (es) 1999-07-21
NZ326332A (en) 1999-04-29
AU717726B2 (en) 2000-03-30
NO983187L (no) 1998-09-09
CO4790173A1 (es) 1999-05-31
EP0877744B1 (de) 2004-08-11
HU228457B1 (en) 2013-03-28
CN1212692A (zh) 1999-03-31
HUP9901590A3 (en) 2002-01-28
HRP970021A2 (en) 1998-04-30
CN1146551C (zh) 2004-04-21
AU1440797A (en) 1997-08-01
CN1348956A (zh) 2002-05-15
IL125076A (en) 2001-05-20
JP4349657B2 (ja) 2009-10-21
CZ297981B6 (cs) 2007-05-16
HUP9901590A2 (hu) 1999-08-30
DE19600934A1 (de) 1997-07-17
JP2000505072A (ja) 2000-04-25
KR19990077127A (ko) 1999-10-25
CA2241787A1 (en) 1997-07-17
US6214822B1 (en) 2001-04-10
CA2241787C (en) 2006-04-04
BG102616A (en) 1999-04-30
EP0877744A1 (de) 1998-11-18
SK284987B6 (sk) 2006-04-06
MX9805499A (es) 1998-11-30
ZA97209B (en) 1998-07-10
WO1997025324A1 (de) 1997-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
US6342604B1 (en) Substitute pyrimidine compounds and the use thereof
US6472392B1 (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands
US6124294A (en) Triazole compounds and the use thereof
DE19753522A1 (de) Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
JP2008509182A (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物
US20120095015A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
RU2172736C2 (ru) Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO AG, DE

MK1K Patent expired