CZ297981B6 - Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití - Google Patents

Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ297981B6
CZ297981B6 CZ0215998A CZ215998A CZ297981B6 CZ 297981 B6 CZ297981 B6 CZ 297981B6 CZ 0215998 A CZ0215998 A CZ 0215998A CZ 215998 A CZ215998 A CZ 215998A CZ 297981 B6 CZ297981 B6 CZ 297981B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
halogen
phenyl
Prior art date
Application number
CZ0215998A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ215998A3 (cs
Inventor
Treiber@Hans-Jörg
Blank@Stefan
Starck@Dorothea
Unger@Liliane
Teschendorf@Hans-Jürgen
Wicke@Karsten
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ215998A3 publication Critical patent/CZ215998A3/cs
Publication of CZ297981B6 publication Critical patent/CZ297981B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Resení se týká substituovaných aza- a diaza-cyklických sloucenin vzorce I, kde Ar.sup.1.n. predstavuje skupiny vzorce A1 nebo 5- nebo 6-clenný poprípade substituovaný heteroaromatický kruh, poprípadeobsahující az tri heteroatomy, zvolené nezávisle ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, R.sup.1.n. je H nebo poprípade substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl; R.sup.2.n. je H, poprípade substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo COR.sup.1.n. nebo CO.sub.2.n.R.sup.1.n.; A je C.sub.3.n.-C.sub.15.n.-alkylenová nebo C.sub.4.n.-C.sub.15.n.-alkylenová skupina nebo skupina vzniklá z C.sub.3.n.-C.sub.15.n.-alkylenu, preruseného alespon jednou skupinou Z nebo je vázána prostrednictvím alespon jedné skupiny Z na skupinu Ar.sup.1.n., kde Zje zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR.sup.1.n., dvojnou a trojnou vazbu; B predstavuje skupiny vzorce VB; Ar.sup.2.n. je poprípade substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl nebo Ar.sup.2.n. muze být kondenzován k 5- nebo 6-clennému karbocyklickému poprípade substituovanému aromatickému nebo nearomatickému kruhu; a jejich solí s fyziologicky prijatelnými kyselinami, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich pouzití pro lécení poruch, které souvisejí s antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D.sub.3.n., napr. poruch centrálního nervového systému.

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká substituovaných aza- a diaza-cyklických sloučenin vzorce I, kde Ar1 představuje skupiny vzorce A1 nebo 5- nebo 6-členný popřípadě substituovaný heteroaromatický kruh, popřípadě obsahující až tři heteroatomy, zvolené nezávisle ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, R1 je H nebo popřípadě substituovaný Cr C6-alkyl; R2 je H, popřípadě substituovaný C i -C6-alky I nebo COR1 nebo CO2R ; A je C3-C15-alky lenová nebo C4-C15alkylenová skupina nebo skupina vzniklá z C3-Ci5-alkylenu, přerušeného alespoň jednou skupinou Z neboje vázána prostřednictvím alespoň jedné skupiny Z na skupinu Ar1, kde Z je zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR1, dvojnou a trojnou vazbu; B představuje skupiny vzorce VB; Ar2 je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl nebo Ar2 může být kondenzován k 5- nebo 6člennému karbocyklickému popřípadě substituovanému aromatickému nebo nearomatickému kruhu; a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, farmaceutických kompozic s jejich obsahem ajejich použití pro léčení poruch, které souvisejí s antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D3, např. poruch centrálního nervového systému.
-<r. -cr_-cr_-Ok (VB)
Substituovaná aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanových sloučenin a dále se týká použití těchto sloučenin. Uvedené sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a mohou být obzvláště použity pro léčení poruch, které souvisejí s ligandy dopaminu D3.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny typu uvedeného výše a mající fyziologickou aktivitu byly v některých případech popsány. Například DE 21 39 082 a DE 22 58 561 popisují pyrimidinové deriváty a pyrimidinonové deriváty s bazickými substituenty jako léčiva pro snižování krevního tlaku. Tyto pyrimidinové a pyrimidinonové deriváty mají obecné vzorce
(A),
(B), ve kterých v (A) skupina X je, mezi jiným, atom síry, A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R1, R2, R3 a Z jsou různé substituenty. V obecném vzorci (B) jsou XaY kyslíkový nebo sírový atom, A je alkylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, W je vinylenová skupina a R a Z jsou různé substituenty.
EP-A-361 271 popisuje pyridylové a pyrimidinylové deriváty obecného vzorce
XCH2CH2CH2—N N—A ve kterém R] je halogen nebo vodík, R2 je halogen, X je kyslík, síra nebo methylen, R3 a R4, které jsou identické nebo různé, představují vodík nebo nižší alkyl, n je 2 nebo 3, A je 2-pyrimidinylová skupina nebo 2- nebo 3-pyridylová skupina a uvedené skupiny mohou být substituované.
Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení duševních poruch.
EP-A-454 498 popisuje sloučeniny obecného vzorce
R1 »— (CH2)oR2 I NR3 ve kterém A je mezi jiným -(CH2)m- nebo -B-(CH2)k- kde B je atom kyslíku, síry, nesubstituovaná nebo substituovaná amínoskupina, -CONH- nebo -COO-, R1 a R2 mohou mezi jiným dohromady vytvářet alkylenový řetězec, R3 a R4 představují vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu a X1, X2 a X3 jsou různé substituenty. Tyto sloučeniny mohou být používány pro léčení srdečních arytmií.
EP-A—452 107 a EP-A-369 627 popisují strukturně podobné sloučeniny, které také mohou být použity pro léčení srdečních arytmií.
Kromě toho BE-A-628 766 popisuje sloučeniny obecného vzorce ve kterém X je atom halogenu nebo nižší alkylový radikál, T je piperazin, methylpiperazin, homopiperazin nebo methylhomopiperazin, Z je alkylen nebo alkenylen, A je atom kyslíku nebo síry a Y je naftyl, halogennaftyl nebo nesubstituovaný nebo mono- až trisubstituovaný fenylový radikál. Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení schistosomózy.
Neurony získávají svoji informaci mezi jiným prostřednictvím G-proteinově vázaných receptorů. Existují početné sloučeniny, které vykonávají svůj účinek prostřednictvím těchto receptorů. Jednou z těchto sloučenin je dopamin.
Jsou k dispozici potvrzené informace o přítomnosti dopaminu a jeho fyziologické funkci jako neurotransmiteru. Buňky reagující na dopamin jsou spojeny s etiologií schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a další poruchy jsou léčeny pomocí léčiv, které interagují s receptory dopaminu.
Až do roku 1990 byly jasně farmakologicky definovány dva podtypy receptorů dopaminu a to D] a D2 receptory.
Později byl zjištěn třetí podtyp, který je označován D3 receptor, který, jak se zdá, zprostředkuje některé účinky antipsychotik (J. C. Schwartz a kol., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, v Novel Antipsychotics Drugs, Η. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135-144).
D3 receptory jsou exprimovány hlavně v limbickém systému. Předpokládá se proto, že selektivní D3 antagonista má pravděpodobně antipsychotické vlastnosti D2 antagonistů, ale nesdílí jejich neurologické vedlejší účinky (P. Sokoloff a kol., Localization a Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res., 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff a kol., Molecular Cloning ans Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nátuře, 347, 146(1990)).
P. J. Murray a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Sv. 5, č. 3, 219-222 (1995) popsali arylpiperaziny obecného vzorce
Rl
R2 ve kterém R1 a R2 představují atom vodíku nebo CH3O a X je atom bromu, 4-acetylfenyl, 4-methylsulfonylfenyl nebo 4-aminofenyl, které mají vyšší afinitu a selektivitu pro receptor dopaminu D3.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že jisté aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny mají vysokou afinitu kreceptorům dopaminu D3 a nízkou afinitu kreceptorům dopaminu D2. Jedná se tedy o selektivní D3 ligandy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká substituovaných aza- a diazacyklických sloučenin obecného vzorce I ve kterém
Ar’-A-B-Ar2 (I),
Ar1 představuje
nebo
CONHnebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, Ar1 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1,
C]-C6 alkyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje jedna ze tří následujících skupin OH, OCi-Cg-alkyl nebo halogen, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, CO2R], NO2, NR^2, SR1, CF3, CHF2, fenyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Cj-C6alkyl, OC]-C6-alkyl, HCO, Ci-C6-alkyl-CO, fenyl, skupina amino, nitro, kyano nebo halogen, fenoxy který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, OC]-C6-alkyl nebo halogen, nebo Ci~C6-alkanoyl nebo benzoyl;
R1 je atom vodíku nebo C|-Cf,-alkyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje skupina OH, OC]-C6-alkyl, fenyl nebo halogen;
R2 má význam, který byl určen pro R1 neboje to COR1 nebo CO2R‘;
A je C3-Ci5-alkylenová skupina když Ar1 je C6HCONH nebo benzothiofen-CONH nebo, když Ar1 je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci5-alky lenová skupina nebo skupina vzniklá z C3-Ci5-alkylenové skupiny, která je přerušena alespoň jednou skupinou Z nebo je vázána prostřednictvím alespoň jedné skupiny Z na skupinu Ar1, kde Z je zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR1, dvojnou a trojnou vazbu, kde R1 je jak bylo definováno výše,
B představuje
Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar2 mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, Ci-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C]A2g-alkoxy-C]-C8-alkyl, C]-C8-halogenalkyl, halogen, CN, CO2R], NO2, SO2R'j NR^2, SO2NR'R2, SR1, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C8-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogen, OC]-C8-alkyl, skupina OH, skupina NO2 nebo CF3 a
Ar může také kondenzován k 5- nebo 6- člennému karbocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu, který může být popřípadě substituovaný Ci-C8-alkylem, fenylem, fenoxy, atomem halogenu, OC]-C8-alkylem, OH, NO2 nebo CF3 a kde
Ar2 nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami, a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo sloučenin vybraných z následujícího souboru
- 4 CZ 297981 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy receptorů dopaminu D3, které zasahují místně selektivně v limbickém systému a díky jejich nízké afinitě k D2 receptorům mají méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty receptorů D2. Sloučeniny proto mohou být použity pro léčbu poruch, které odpovídají antagonistům nebo agonistům receptorů dopaminu D3 nebo například pro léčbu poruch centrálního nervového systému, obzvláště schizofrenie, depresí, neuróz a psychóz.
Pro účely výkladu předloženého vynálezu jsou následující výrazy definovány takto:
alkyl (také v radikálech jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do 6 uhlíkových atomů a obzvláště od 1 do 4 uhlíkových atomů. Alkylová skupina může nést jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, obsahujícího skupinu OH a OCi-C8-alkyl.
Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, ž-propyl, n-butyl, izobutyl, /-butyl a podobně.
Cykloalkyl je obzvláště C3-C6-cykloalkyl, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylen je radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s výhodně 4 až 15 atomy uhlíku, obzvláště výhodně s 4 až 10, 15 atomy uhlíku nebo s 3 až 15, obzvláště výhodně 3 až 10, 15 atomy uhlíku, pokud alkylenová skupina zahrnuje jednu z uvedených skupin.
Alkylenové skupiny mohou obsahovat alespoň jednu ze skupin Z uvedených výše v definici A. Ty se mohou stejně tak jako dvojná nebo trojná vazba nalézat kdekoli v alkylenovém řetězci nebo v poloze 1 nebo 2 skupinu A (při pohledu od radikálu Ar1). A dává obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I pokud A je -Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -Z-CH2CH2CHr-, -Z-CH2CH2CH2CHr-, -Z-CH2CH=CHCHr-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo lineární -Z-C7-Cio-alkylenová radikál.
V tomto případě, A je obzvláště výhodně -Z-C3-C6-alkylen pokud Ar1 je nesubstituované nebo substituované pyrimidinové nebo triazolové residuum a lineární -Z-C7-Ci0-alkylenová radikál pokud Ar1 je nesubstituované nebo substituované thiadiazolové residuum. V tomto případě Z také může být CH2 a je výhodně CH2, atom kyslíku a obzvláště atom síry.
Halogen je F, Cl, Br nebo I.
Halogenalkyl může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2 nebo 3, halogenové atomy, které se mohou nacházet na jednom nebo více atomech uhlíku, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
Acyl je obzvláště skupina acetyl. Jestliže Ar1 je substituovaný, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.
Ar1 je výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I, kde Ar1 je
R’
R< R3
CONH-
r
—[4-^ 4j~ kde
R3 až R6 představují atom vodíku nebo jeden z výše uvedených substituentů radikálu Ar1,
R7 je H; C í-Ce-alkyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný alespoň jedním z následujících tří substituentů OH, OCi-C6-alkyl nebo atom halogenu; CO2R] nebo C3-C6cykloalkyl, a
X je atom dusíku nebo CH.
Pokud benzamidové residuum je substituované, substituenty jsou v poloze m nebo p.
Ar1 je obzvláště výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I, kde Ar1 je
R7
r3-hR4 R3
CONHN--X a kde
- 7 CZ 297981 B6
R3 až R5, R7 a X mají výše uvedené významy a obzvláště sloučeninami obecného vzorce I kde Ar1 je
a kde R3 až R5, R7 a X mají výše uvedený význam.
Radikály R3 až R6 jsou výhodně atom vodíku, Cj-Có-alkyl, OR1, NR^2, SR1, fenyl, který je substituovaný nebo nesubstituovaný skupinou C]-C6 alkyl, acylem nebo halogenem a nebo halogen, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam.
Radikál Ar2 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze m a/nebo p. Tyto substituenty jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, halogenalkyl, NO2, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Pokud je jeden ze substituentů C]-C8-alkyl, je výhodná skupina s rozvětveným řetězcem, obzvláště izopropyl nebo ř-butyl.
Ar2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2-, 4(6)— nebo 5-pyrimidinyl.
Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar2 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je to například pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový, pyridinový, 1,4-dihydropyridinové, pyrimidinový, triazinový, pyrrolový, thiofenový, thiazolový, imidazolový, oxazolový, izoxazolový, pyrazolový nebo thiadiazolový zbytek, přičemž výhodné jsou radikály pyrrolylu, imidazolu, pyrrazolu nebo thienyl.
Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar2 je karbocyklický radikál, je to obzvláště fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál.
Jestliže Ar2 je kondenzován k karbocyklickému radikálu, je to obzvláště naftalenové, di- nebo tetrahydronaftalenové residuum.
Vynález také zahrnuje adiční soli sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Příklady vhodných fyziologicky přijatelných organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další kyseliny, které mohou být použity jsou popsány v Fortschritte der Arzneimittelforschung, svazek 10, strana 224 a následující, Birkhauser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966.
- 8 CZ 297981 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více center asymetrie. Vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také odpovídající enantiomery a diastereomery. Konkrétní tautomerické formy jsou také zahrnuty do vynálezu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II
Ar1 - Z - A - Y1 (II), ve kterém Y1 je obvyklá oddělitelná skupina jako je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H-B-Ar2 (III), nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
Αγ'-Α’-Ζ’Η (IV), kde
Z1 je atom kyslíku, NR1 nebo atom síry a
A1 je Ci-C]5-alkylen nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V
Y1 - A1 - B - Ar2 (V) kde
Y1 má výše uvedený význam a
A2 je C2-Ci5-alkylen, kde A1 a A2 mají dohromady 3 až 15 uhlíkových atomů;
nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce VI
Ar1 - Y1 (VI), kde Y1 má výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VII
Η-Ζ’-A-B-Ar2 (VII), kde Z1 má výše uvedený význam; nebo
d) konverzi sloučeniny obecného vzorce VIII
NC-A-B-Ar2 (VIII) na sloučeninu obecného vzorce IX
- 9 CZ 297981 B6 (IX)
a reakci posledně uvedené sloučeniny s dikarbonylovou sloučeninou obvyklým způsobem; nebo
e) přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar1 je benzamidový zbytek;
reakci sloučeniny obecného vzorce X
O
(X), ve které kde Y2 je skupina OH, OC]-C4-alkyl, atom chloru nebo spolu s CO je aktivovanou esterovou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce XI
Z2-A2-B-Ar2 (xi), kde A2 má výše uvedený význam a Z2 je OH nebo NH2.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecného vzorce V, VII a VIII a jsou připraveny
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce XII
HB1 kde B1 je (ΧΠ),
se sloučeninou obecného vzorce XIII
Y1 - Ar2 kde
Y1 je jedna z výše uvedených oddělitelných skupin a Ar2 má výše uvedený význam, konvenčním způsobem; nebo (XIII),
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV kde B2je
H-B2 (XIV),
- 10 CZ 297981 B6
—N C-— SnBu3 nebo
SnBu3 ve kterém η = 1 nebo 2, se sloučeninou obecného vzorce XV
Y2 - Ar2 (XV), kde Y2 je atom Br, Cl nebo I a Ar2 má výše uvedený význam, známým způsobem, jak je opsán na příklad v S. C. Buchwald a kol., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 nebo J. F. Hartweg a kol., Tetrahedron Letí. 1995, 36, 3604 a J. K. Stille a kol., Angew. Chem. 1986, 98, 504 nebo Pereyre M. a kol., v Organic Synthesis, Butterworth 1987; nebo
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
kde η = 1 nebo 2, se sloučeninou Μ-Ar2 kde M je kov jako je Li nebo MgY2.
Μ-Ar může být získán ze sloučeniny obecného vzorce XV způsobem známým z literatury.
Sloučeniny typu Ar1 a Ar2 jsou buďto známy nebo mohou být připraveny známými postupy jaké jsou popsány například v A. R. Katritzky, CW. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyklic Chemistry“, Pergamon Press, nebo „The Chemistry of Heterocyklic Compounds“, J. Wiley & ons lne. NY a v literatuře zde citované.
Sloučeniny typu B jsou buď známy nebo mohou být připraveny způsobem podobným známým způsobům, například
1,4- a 1,5-diazacykloalkany: L. Bórjeson a kol., Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621, Majahrzah a kol., Acta Pol. Pharm. 1975, 32, 145,
1,4-diazacyklookt-6-eny: W. Schroth a kol., Z. Chem. 1969, 9, 143,
1 -azacyklooktanony: N. J. Leonard a kol., J. Org. Chem. 1964, 34, 1066,
1-azacyklo-heptanony: A. Yokoo a kol., Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631.
Nové sloučeniny a výchozí látky a meziprodukty mohou také být připraveny způsoby podobnými způsobům, popsaným v patentových publikacích, popsaných v popisu stavu techniky.
Reakce popsané výše obecně probíhají v rozpouštědle při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla. Rozpouštědla, která mohou být použita, jsou například ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, keton jako je aceton nebo methylethylketon nebo alkohol jako je ethanol nebo butanol.
Je-li to požadováno, je přítomno kyselost vázající činidlo. Vhodná kyselost vázající činidla jsou anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid
- 11 CZ 297981 B6 sodný nebo organokovové sloučeniny jako jsou butyllithiové nebo alkylhořčíkové sloučeniny nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Posledně uvedená látka může také vystupovat jako rozpouštědlo.
Pokud je to vhodné, reakce probíhají za použití katalyzátoru jako jsou přechodové kovy nebo jejich komplexy, například Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 nebo Pd(P(oTol)3)4 nebo za použití katalyzátoru přenosu fáze, například tetrabutylammonium chloridu nebo tetrapropylammonium bromidu.
Surový produkt je izolován obvyklým způsobem, například filtrací, odstraněním rozpouštědla destilací nebo extrakcí z reakční směsi a podobně. Výsledné sloučeniny mohou být čištěny obvyklým způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla, chromatografíi nebo přeměnou na adiční sloučeninu s kyselinou.
Adiční soli s kyselinou jsou připraveny obvyklým způsobem smícháním volné báze s vhodnou kyselinou, pokud je to vhodné v roztoku v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, v etheru jako je methyl, /-butylether, v ketonu jako je aceton nebo methylethylketon nebo v esteru jako je ethylacetát.
Pro léčení výše uvedených poruch jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání také může být provedeno pomocí par nebo sprejů do nasofaryngeálního prostoru.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Obvyklá denní dávka aktivní složky je okolo 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a okolo 1 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.
Vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto kompozice jsou ve formě obvyklé pevné nebo tekuté farmaceutické látky, například jako nepotahované nebo (filmem) potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky nebo spreje. Aktivní složky pro tento účel mohou být zpracovány s využitím obvyklých farmaceutických pomocných látek jako jsou vazebná činidla tablet, plnidla, konzervační činidla, desintegranty, regulátory viskozity a plastifikanty, smáčedla, disperzní činidla, emulsifikátory, rozpouštědla, činidla pro zpožděné uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz například. H. Sucker a kol., Farmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Farmaceutické podoby, získané tímto způsobem normálně obsahují od Ido 99% hmotnostních aktivní složky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro ilustraci předmětu vynálezu, aniž by jej omezovaly.
Příklad 1
Fumarát l-[2-/-butyl-6-trifluoromethyl-pyrimidin—4~yl]^l-[3-[4-hydroxypyrimidin-2-ylmercapto)propyl]hexahydro-( 1 Hý-1,4-diazepinu
OH
HOOC
COOH
CF3
- 12 CZ 297981 B6
Příprava výchozího materiálu:
a) 2-/-butyl-4-hydroxy-6-trifluormethylpyrimidin.
Tento pyrimidin byl syntetizován obvyklým způsobem kondenzací 2,2-dimethylpropionamidinu s ethyltrifluoracetoacetátem a ethoxidem sodným v ethanolu, viz. Heterocyklic Compounds, svazek 52, The Pyrimidines, strana 189 a následující, D. J. Brown a kol. (editoři), John Wiley & Sons, 1994.
Teplota tání 187 až 188 °C
4-Hydroxypyrimidiny obecného vzorce
byly získány podobným způsobem.
R Teplota tání [°C]
i -C4H9 169
«“C3H7 120
CF2C1 135-136
b) 2-Z-butyW-chlor-6-trifluormethylpyrimidin
Hydroxypyrimidin z etapy a) byl pomocí fosforoxychloridu nebo thionylchloridu přeměněn obvyklým způsobem na chlorovanou sloučeninu, viz. Heterocyklic Compounds, Svazek 52, The Pyrimidines, strana 329 a následující, John Wiley & Sons, 1994. Tato sloučenina je žlutavý olej.
4-Chlorpyrimidiny obecného vzorce
byly získány obdobným způsobem:
R Teplota táni [°C]
Z“C4H9 olej
n -C3H7 olej
CF2C1 olej
c) 1 ~[2-/-buty 1-6-tri fl uormethy 1 pyri m idi n-4-y 1 ] hexahydro-( 1 Η)-1,4-diazepin g (0,18 mol) homopiperazinu bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu při zahřívání na teplotu zpětného toku byl po kapkách v průběhu jedné hodiny přidán roztok 7,2 g (0,03 mol) chloridu, získaného v bodě b), rozpuštěného v 10 ml ethanolu. Směs byla ponechána reagovat po dalších 30 min, ochlazená směs byla zpracována přidáním 200 ml vody a několikanásobnou extrakcí celkově 200 ml methylenchloridu. Organická fáze potom byla promývána vodou, sušena
- 13 CZ 297981 B6 bezvodým síranem sodným a koncentrována. Požadovaná sloučenina byla získána ve formě žlutavého oleje, který byl dále zpracováván bez čistění.
Výtěžek: 98% teoretického.
Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:
l-aryl-l,4-diazepin obecného vzorce:
HN N--Ar2
O
d) 1 -[2-/-butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl]-4-(3-chlorpropyl)hexahydro-( 1 H)-l ,4diazepin g (0,0165 mol) sloučeniny získané v bodě c) bylo zahříváno při teplotě zpětného toku s 2,5 g (0,025 mol) triethylaminu a 3,15 g (0,02 mol) l-brom-3-chlorpropanu v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací a residuum bylo promýváno vodou a extrahována methylenchloridem. Residuum získané po sušení a koncentraci potom bylo čištěno mžikovou chromatografíi (silikagel).
Výtěžek: 4,8 g žlutého oleje (77% teoretického)
Sloučeniny uvedené v níže podaném seznamu byly získány obdobným způsobem l-aryl-4-halogenalkyl-l,4-diazepiny obecného vzorce
- 14 CZ 297981 B6
Teplota tání
Γ\
Hal—alk—N N—Ar2
O
Hal alk Ar2 rc]
Cl -ch2-ch-ch2- ch3 X ^cf3 olej
-CH2C-CHa- ch2 99 olej
w -(CH2)3- V N A olej
n 99 X \ olej
n 99 N— 4/ X'CF2C1 olej
ft -CH2-C=CH-CH3- ch3 —\— N ^cf3 olej
fr -<CH2)3- /CF3 olej
99 w ,cf3 ...........y7 y--N02 olej
- 15 CZ 297981 B6
Příprava konečného produktu g (0,013 mol) produktu získaného v bodě d) bylo rozpuštěno v 25 ml dimethylformamidu a po kapkách přidáno při teplotě 100 °C do míchaného roztoku 2,03 g (0,016 mol) 2-thiouracilu, 0,38 g (0,016 mol) 2-thiouracilu, 0,38 g (0,016 mol) hydroxidu lithného a 1 g jodidu sodného v 50 ml dimethylformamidu v průběhu 1 hodiny. Reakce byla ponechána probíhat 3 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s 150 ml vody a dvakrát extrahována ethylacetátem. Získané residuum bylo promýváno vodou, sušeno nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn chromatografíí. (Mžiková chromatografie, silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 2,5 až 5 % methanolem).
Výtěžek: 4 g světlého oleje
NMR: CDC13 . δ 1,3 (s, 9H); 1,85 - 2,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H).
Látka byla získána jako fumarát přidáním ethanolového roztoku kyseliny fumarové.
C21H29F3N6OS . C4H4O4 molekulová hmotnost 586,6
Teplota tání: 188 až 189 °C
Sloučeniny uvedené v následující Tabulce 1 byly získány podobným způsobem použitím různých halogenalkyl-l,4-diazepiny (viz ld) a různých merkapto-substituovaných heterocyklů jako je thiouracil, 5-amino-2-merkaptotriazoly a 5-amino-2-merkaptothiadiazol.
Tabulka 1
Ar1—S—alk—N h—Ar2
Př.č. Ar1 alk Ar2 T.t. [°C]
2 OH -<CH2)3- N— Ύ 155-162 Oxalát
3 ff H Ν-Λ ^-cf2ci 83-85 Oxalát
4 tr ff ,/CFJ -d 177-182 Fumarát
5 rr tt cf3 —ó Λ—- no2 72-74
6 ff -ch2-ch-ch2- ch3 N-d 116-119
7 -ch2-c-ch2II ch2 n—d 174-180 Oxalát
8 rf ff 60-70 Oxalát
9 N---N h2 i ch3 _(CH2)3- n—d V/ ^cf3 166-167 Fumarát
10 ff ff N—d 55-60
11 ff ff Aj '''CF2C1 110-115 Oxalát
- 17 CZ 297981 B6
Př.č. Ar1 alk Ar2 T.t. [°C]
12 rt n ,CF3 136-140 Hydrochlorid
13 ft /CF3 —b p—no2 95-98
14 N---N JI K it '^'CF3 142-144
15 N---N h2 1 ch3 -ch2-ch-ch2- ch3 -\— N 125-128
16 tf -CH2-C-CH2- II ch2 N— 113-119 Oxalát
17 ft tf N—b_// 'Λ “V?1 '''-Cl·'3 230-232 Hydrochlorid
18 N---N JI !L N «2 -(CH2)3- N=^ ^CFj Olej
19 rr ^cf2ci 109-110
20 » N—( 60-67
21 ft -ch2-ch-ch21 ch3 M 180-190 Hydrochlorid
22 tf -CH2-C-CH2II ch2 9t 119-122
23 ft -ch2-ch-ch2- 1 ch3 'Ýj/ 1 92-97 Oxalát
- 18 CZ 297981 B6
Příklad 24 l-(4-BiOmbenzamido)-4-[4-(2,6-bis-/“biityMl-pyrimidinyl)hexahydro-(IH)-l,4-diazepin-lyljbutan
Příprava výchozích materiálů
a) hexahydro-1 -[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-ftalimidobutyl)-( 1 H)-l ,4diazepin g (0,033 mol) diazepinu připraveného v příkladu lc) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 9,8 g (0,035 mol) N-(4-brombutyl)ftalimidu a 9,1 g (0,066 mol) uhličitanu draselného v 120 ml acetonitrilu po dobu 8 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Residuum bylo dále zpracováváno bez čištění.
Výtěžek: 16,2 g (98% teoretického)
Vzorek byl rekrystalizován z ethanolu.
Teplota tání 97 až 99 °C
Podobným způsobem byly získány následující látky:
O
O
Teplota tání
alk Ar2 [°C]
-(CH2)3“ N—A // ^~ACF3 89-92
-ch2-c=ch-ch2- ch3 ft 130-132
-<CH2)3- 119-121
-(CH2)4- tf 207-209
-(CH2)4- “A —V N ^CF2C1 190-192
- 19 CZ 297981 B6
b) hexahydro-ÍH-l-[2-C-butyl-6-trifluorrnethyl-4-pyrimidinyl]^l-(4-aminobutyl)-l,4diazepin g (0,03 mol) produktu popsaného výše v bodu a) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 6 g hydrazinhydrátu v 200 ml ethanolu po dobu 2 hodin a potom byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl odpařen. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu, znovu filtrován, promýván vodou a znovu odpařen.
Bylo získáno 9,2 g oleje (83% teoretického výtěžku).
Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem:
H2N--alk
Teplota tání
alk Ar2 [°C]
-(CH2)4- N—-Z* —c \ Olej
-(CH2)3- 99 Olej
-(CHah- ^cf2ci Olej
-(CH2)3- n-A — X ^cf3 Di-Hydrochlorid : 241-245
Příprava konečného produktu:
g (0,0083 mol) produktu získaného v bodě b) bylo rozpuštěno s 0,9 g (0,009 mol) triethylaminu v 60 ml tetrahydrofuranu a byl přidán roztok 2 g (0,009 mol) 4-brombenzoylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 10 minut. Po uplynutí 1 hodiny bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s vodou a extrahováno dvakrát methylenchloridem. Vysušená a koncentrovaná fáze rozpouštědla byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 3% methanolu).
Výtěžek: 4,2 g (93% teoretického)
Teplota tání 125 až 127 °C (z diizopropyletheru/izopropanolu)
C28H42BrN5O (544,6)
- 20 CZ 297981 B6
Sloučeniny uvedené v Tabulce 2 podané níže byly získány použitím různých amino derivátů (podobných 24b) a známých benzoylchloridů.
Tabulka 2
(CH2)n--\--Ar2
Př.č. R n Ar2 T.t. Í°C]
25 Br 3 ff 169-171
26 ff 4 —\_ N ^cf3 74-76 Oxalát
27 t-Butyl 4 165-167 Oxalát
28 0 4 u 104-107 Oxalát
29 Br 4 A/ ^CF2C1 92-94 Oxalát
30 I 4 9f 110-115 Oxalát
Příklad 31
Oxalát 4-[4-(4-benzyloxy-2-pyrimidinylamino)butyl]-l-[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4pyrimidinyl]hexahydro-l H-l ,4-diazepinu
- 21 CZ 297981 B6
2,7 g (0,007 mol) aminosloučeniny připravené v Příkladu 24b) bylo vloženo spolu s 0,3 g hydridu sodného (0,009 mol) do 20 ml dimethylformamidu. Směs byla ponechána reagovat po dobu 1 hodiny a potom bylo přidáno 1,6 g (0,006 mol) 4-benzyloxy-2-methylsulfonylpyrimidinu (připraveného oxidací 4-benzyloxy-2-methylmerkaptopyrimidinu), rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin.
Následně byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem a roztok byl sušen a koncentrován. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid s 4% methanolu)
Čistý výtěžek: 1,0 g (30% teoretického)
Oxalát: Teplota tání 145 - 150 °C
C29H38F3N7O. C2H2O4 (647,7)
Příklad 32 l-[2-t-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4-hydroxy-2-pyrimidinylamino)butyl]hexahydro-(lH)-l ,4-diazepin
0,7 g (0,001 mol) sloučeniny popsané v předchozím příkladu bylo hydrogenováno v methanolu s katalyzátorem tvořeným paladiem na uhlíku (10% Pd) za normálních podmínek.
Výtěžek: 0,6 g (100% teoretického)
Teplota tání 111 až 115 °C
C22H32F3N7O . C2H4O4 (557,5)
Příklad 33 l-[2-/-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)butyl]hexahydro-1 Η-1,4-diazepin
a) l-[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]Y-(4-kyanbutyl)hexahydro-l,4-diazepin
9,1 g (0,03 mol) diazepinu z Příkladu lc) bylo rozpuštěno s 3,5 g (0,03 mol) 5-chlorvaleronitrilu a 9,1 g triethylaminu (0,09 mol) v 100 ml dimethylformamidu a zahříváno na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo potom bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, byla přidána
- 22 CZ 297981 B6 voda, směs byla extrahována ethylacetátem a tato fáze byla sušena se síranem sodným a koncentrována. Bylo dále zpracováno nečištěné.
Výtěžek: 9,1 g ve formě hnědého oleje
b) Hydrochlorid 1 -[2-/-butyl-6-trifluormethyl-4-pyrim idi nyl]^l-(4-am id inobutyljhexahydro1,4-diazepinu
9,1 g (0,024 mol) nitrilu popsaného výše bylo rozpuštěno v 2 ml ethanolu a 50 ml methylenchloridu (oba bezvodé) a za ochlazování na teplotu 0 až 10 °C byl ponechán procházet až do nasycení plynný chlorovodík. Po míchání přes noc byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl koncentrován.
Výtěžek: 7,6 g (58% teoretického)
Příprava konečného produktu
4.4 g (0,01 mol) amidinu popsaného výše bylo mícháno přes noc se sodnou sloučeninou ethylformylacetátu (příprava viz. J. Org. Chem. 35 (1970), str. 2515 a následující) (2,8 g (0,02 mol)) v 50 ml vody a 20 ml tetrahydrofuran. Reakční směs potom byla extrahována několikrát ethylacetátem a organická fáze byla sušena a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (silikagel, vymývací rozpouštědlo methylenchlorid s 4 % methanolu).
Výtěžek: 1,9 g oleje (42%)
NMR: (CDC13) δ: 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,4 - 2,6 (m, br, 6H); 2,5 (t, 2H);
3.5 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 6,2 (d, 1H)
C22H31F3N6O (425,5)
Oxalát: C22H31F3N6O . C2H2O4 (542,5)
Teplota tání 173 až 177 °C (dekompozice)
Příklad 34 l-[2-í-Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-4-[3-(4-benzyloxy-2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-( 1 H)-l ,4-diazepin
Výchozí materiál
8,9 g (64,5 mol) 3-brom-l-propanolu bylo vyjmuto v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a postupně bylo přidáno 6,52 g (64,5 mmol) triethylaminu, katalytické množství jodidu sodného a 16,2 g (53,7 mmol) azepinu připraveného v příkladu lc) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Pro dokončení byly precipitované soli odfiltrovány a matečná tekutina byla koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl vyjmut v dichlormethanu a organická
- 23 CZ 297981 B6 fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a potom čištěna sloupcovou chromatografií (SiO2, mobilní fáze CH2Cl2:MeOH = 98:2), což vedlo k získání bezbarvého oleje.
Výtěžek: 10,11 g (53 %)
b) Konečný produkt
0,26 g (8,52 mmol) hydridu sodného (80 %) bylo po částech přidáno do 2,45 g produktu popsaného výše, rozpuštěného v 25 ml absolutního DMF, za teploty místnosti a v ochranné plynové atmosféře a směs byla míchána po dobu 30 minut. Potom bylo po kapkách přidáno 1,5 g (5,68 mmol) 2-methanesulfonyl-4-benzyloxypyrimidinu (připraveného metodami podobnými způsobu z literatury: W. E. Bamett, R. F. Koebel, Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867), rozpuštěného v 15 ml absolutního DMF. Po 7 hodinách byla směs zpracována vlitím do vody a extrakcí fórc-butyl methyl etherem. Organická fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl čištěn sloupcovou chromatografií (SiO2, mobilní fáze CH2Cl2:MeOH = 98:2) což dalo látku ve formě oleje.
Výtěžek: 1,6 g (2,9 mmol, 52 %)
Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et2O, éterická kyselina chlorovodíková byla přidána pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.
Teplota tání: 110 až 112 °C
C28H36C1F3N6O2 (581,1)
Příklad 35 l-[2-/-Butyl-6-trifluormethyl-2-pyrimidinyl]-4-[3-(4-hydroxy--2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-( 1 H)-l ,4-diazepin
OH
CF3
1,4 g (2,6 mmol) látky z Příkladu 34, rozpuštěné v 40 ml ethylacetátu, bylo smícháno při teplotě místnosti s 0,2 g Pd/C (10% Pd) a hydrogenováno s vodíkem při teplotě 40 až 50 °C za atmosférického tlaku. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován s odsáváním a po promývání v ethylacetátu byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku.
Výtěžek: 1,2 g (100 %)
Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et2O, byla přidána éterická kyselina chlorovodíková pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.
Teplota tání: 78 až 80 °C
C21H30ClF3N6O2 (491)
Sloučeniny uvedené v následujících Tabulkách 3 až 17 byly získány obdobným způsobem.
- 24 Tabulka 3 a>
NI >
X íí o
E
J? cv J? CN » *?N J? CN * r> CN • *<N « o <«-«S CN ř*> CM < *CN « 4? (N jh *CN t (N t JS? CN Λ CN
X X X X *r -r X I X X X X X x*
o o o o o o o o o 0 o o u o
ΊΓ *T* X*· <·
Ňl X 9 v> CO CO ni X o v> cz> Ňl X o o £ o CO Ňl X Q w « X 9
<N X «Ν X X o g NI X O g <V X NI I x NI X 0 <N X X
Q o o X o X O o 9 0 « X 0 X 0
Ž ó ó O ž o ó z z z O ž 0 ž
Ňi 1 v £* Ňl Ňl » Ňl Ňr Ňr Ňl Ňl Ňl Ňl
X X X X ·*» U- X X X X X X X X X
O o o U O o o o o 0 o Q O 0
NI NI NI Cl <v NI
X X X X X X
0 O o 9 o 0
ni Ňl NI Ňl NI NI NI Ňl NI Ňl Ňl Ňl NI NI
r X X X X X -ί- X X X X X X X
Q 0 o u 0 Q 6 o O 0 0 0 0 0
® •ě «
X X X X X X X X X X X X 2 O
w <SZ
5* it.
Ct Z 5
«Τ’» Ki 2 x
3 3 3
x 2 i ffl 2 X X
>ó
O,
• •
NI 31 CN s
x 5 *F 5 X X X X
Z o Z O O z z o
XXXXXSXX
X2XXXXXX5XXXX «η
Γ* co ch O *—< <N <n
o o ro «e
- 25 CZ 297981 B6
ro co LO o co CO co
cm J<M CM CM CM OJ
T -r τ ΊΤ *v •r X
ó o o o o o o
·»—* ·*>*
CM
CM CM X
CM o
X I X X o
o « o o
CM *CM Tm v
X -r *r CO
Q 5 ó X
It 1 o
uo ý co co 9 CM o O <M o <M
CM CM CM “V* CM T CM
o o CJ o Q ó X o τ O
CM Kj 6j CM CM
X X X X X CM
O *ro 9 *CM o o *CM O •cm X o
X X X I X X
o o o o o o
X X 1 X
o o o o o Q
CM CM cm <M CM CM
X X X I -r I
o o 9 Q o Q
CO Č*M X Q O ČM X O <0 CM X o co CM X o CM X o ω CM I υ í4 φ co <0 ω ČM I o co <A CM X o o
CM X CM X CM X CM X CM X CM X o CM X CM X o ΛΙ X CM X o CM X o CM X CM O CM X CM I
«*» O O O o o O e X O O T o O I O β X o «1» o * X o O
ó ž ž ž ó ž o Z ž 9 ž Ž o Ó o ž t o Q ž Ž
a ČM CM Čm w CM ČM CM ČM CM CM ČM ČM a <M ČM * CM ČM CM
·* X X T X M“ -r X X -r *r* X X X X X X I
O O o o o O o O O o o 0 □ Q <J o o O o O
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X ·** I X X X
9 o Q O o Q o o O
CM CM CM CM CM ČM CM ČM CM CM ČM CM CM ČM CM CM ČM CM CM CM
-r •v T X X X X X X X X X X X I X X X X X
O O Q O o Q O o o O o o o o o o O o o o
Φ s O
-r X - X X X r o X X X X X X I X X X X
X « s o X X X X X X Φ s o X
a>
CM CM s
X X X X X X X X X X
o o o z o o z z o o
• s o X X X X X X « s o X X X
X X X X CM X X X CM X X « 2 X X
o o o o z o o z o z o
X X X X Φ s
X X « 2 X X
o »A r-< uo CM IA cn iA lA
5
X X X X X X X X
X X X X X X X X
MO \0 r- co <A o r-C CM
U0 uo «Α in lA MO M> <0
X X Φ 3E X X X X X
« s X X X X X X • 2
tA Ό r- co o
«β Μ» M3 MO «a
- 26 CZ 297981 B6
CM CM
X CM CM X
o X o JL CM cm Kř X o • T CM O
X O Tm X 9 To X o n X O Tm X o Tm X o #—<·
JO X Z X X o X co
o o o O o X
o z T. • X t O *W*
9 9 o o o 9 9 9
CM CM CM ČM ČM CM CM
-Ύ- -Τ- *r X Z •r X
O 9 Ο ♦ O 9 9 9 9
CM « CM čm CM
z Z Z Z
ω o * </) 9 tfi 9 O O 1
O CM X O CM X O CM Z CM X <\ř X
JI 9 < X 9 4 X Q o <J
o ž o ž o Z Z z
CM ČM CM CM CM CM CM cm
X -Τ- X X •v -r X
O o Ο O Q o Q O
JM CM CM CM
X V X
O Q 9 o
CM CM CM CM ČM CM CM CM
-r Z X X Z X X I
6 O o o o o O o
Φ Φ
s 2
— -ι- o O X T
3 Ι 3 i? 3 3
c. -r Z 9 O CD CD
o Z
U. X z Z I X O
CM U. co g
X z 3 CD c a X o 3 m LL O ct c
φ Φ
ZE s
X z X z X O o X
Φ
CM 5 CM
X X X X X X X X
o z z o o o o z
Φ
X 2 z X X X X X
9
X X X X X X 2 X
*~4 CM co «r MO ιο- co
r* Γ r- r-~ N ρ» r*
CM
Čm CM X O
X X čm
9 o X
Q 9
To To c
X X *CO Z
o o X o
-τ’ X O W Z
O 9 O 9
_ČM _CM
& r>
w Cl á -r u. t \
X
Z o IK Z Z
O o O o
co
u. JC 3 3
o Cl CD CD w
nProp F tBul H CHj CHj-NCHj -CHj· ’CHj-CH(CHj)CHjPh CN tBul Me CH2CH2 CHj-CH-C S -CH2-C(CH3)-CH-CH2· tBul F Η H CH2 CH2-N-CH2 -CHj- -CHj-CC.CHjPCHjZ Z Z X Z X Z a>
CM ZE
X X X X X X X
o o z z o o o
Φ
s X X X 1 X X
X X X X X X Z
cz> c-· o a> co CM ao co 00 ΜΓ CO <A CO
- 27 CZ 297981 B6
Tabulka 4
co
CM X 0 CM CM CM CJ I 0
X X CM X X X
9 0 9 X 0 9 9 9 X 0
CM X co co X X CO X X* *0
Q X 0 0 o 0 Q X
« 0 T X X X 1 0
Q 0 CO 0 0 CO Q 0 0 0
CM CM •τ' CM CM CM CM <M CM -f CM
X X —L X T L X X «Α·» « X X X
0 0 Q 0 0 O 0 0 Χ-Λ 0 0
C7 <0 c\ o oj n w » co cr> cr> ch at
co co CM X O co Ol I O CO X z
01 OJ CM OJ Ol OJ
X X X X X JL
0 0 O 1 0 <-> 0 φ Q
ž ž ž ž ž 9
Ol ÍM Ol <M OJ OJ
I X X X X X X
0 0 0 Q Q 0 Q
OJ 01 OJ
X I X
0 O 9
OJ Ol CM OJ Ol OJ OJ
X X X X X X X
0 Q 0 Q O Q O
0 co 0 0 α q
X 0 X 0 OJ X z X 0 Š X 0 OJ X z
X X X X X Φ 2 X
X « s X X X X X
X X X X X X X
0 co co U) CM X 9 <0 CM X 9
OJ X Q OJ X O CM X 0 Ol I 0 I 0 • CM X 0 01 X 9
ž ó ž ž 0 » Q z
CM OJ Ol CM 1 OJ
X X X X X X X
0 0 0 0 Q O Q
CM Ol CM
X X X
ϋ 9 Q
OJ CM OJ Ol 01 Kí Ol
X X X X X X X
0 0 0 0 O Q O
n •
X 2 9 ®
X 0 0 X 5 Σ 2
5»
g
w Λ
X a. □ ** 5 5 |P
w· X E g. £ S 0
**
e> s 5 5 3 JC CL <a Z 3
0 0 0 0 di 0
X X X X CM X X X
O 0 0 0 Z 0 0
•
X X X s e X X I
ΙΑ ř* eo <h 0
Ch <h Ch Ch 0
- 28 Tabulka 5
CD
< ω </>
X zn X
9w9</>zcoo«>9</>
NI >
X
04 -Τ- Ο 04 •v 6 04 ~r <O O u X 04 X o 04 X o
ž ž Ž O ž ó
04 04 04 04 04 1
T T X I Τ- X
O O o o Ο O
04 04
X X
O o
04 04 04 04 04 04
X X X X X X
o O O O o O
o ý 04 X 04 X 04 X CM *T 04 X 04 X
X o o 9 «*> O o o
P ž ž z a O ž ž
04 04 04 04 « 04 04
X X X X X X X
o O o O o o o
04 04 04
X X T
o o 9
04 04 04 04 C4 04 04
X X X X X X X
O o O O o o o
χχχχχχοχχχχχχ □ 3 9 3 3 5&
2X029919x6992 z zz z
XOIOXX X X O X O Xx žiSxglxSiijjgl δ i δ δ S δ δ δ § ž ξ Sξ
cc >ó
φ
XXX S X X X χ χ χ
X X x x x x ts x x
<n xr 1Λ Ό θ' co Ch o «Μ <N 1*)
O o «at O mi.a* O O O o o r-4 r-4 r-4 r-<
- 29 CZ 297981 B6
« CM Ki h Κι cm X o
X X X X
O o o ***· 5 X o X o
Ά X X r> X Tm X a
O o o o g O X
«r w·» o i? Λί -N Jn Tm x X M O
O Kí o ΛΛ o K* O O λ.»
Jy CM « .CM
X ω <z> tr> z X S? σ> o X v ω z w w
CM X CM X o £ CM X CM CM X o a cí y CM X o
O O X o O o * X «a··» O o β I
z Z o ž ó z o ó ž o
<M CM CM CM » Jm CM « CM
Τ- X X X X X «Τ-
Ο o O o o O O Ο o O
CM X O CM X o o CM X o CM X O
CM CM CM CM Jy CM CM CM CM CM CM
X X *r X X y «ΜΜ» X ~r X X
o O O o o o O o Q o o
4> s o X X X X X
i i § ·*» «» g
O. 2 cg 3 O 0. c
*r
Z z o Z
T· O o o O X
Φ
2 Φ Φ φ
O u. 2 2 X s
Z β Z
X X U. O O Q
X X 5 CM X X X X X
o o o z O o O O
CM
X X
X X X x X X
X X X Φ 2 X X
«r <A M> r- co CN
*-4 r·* rM r-4 rM
H r**< r-4 rM r-4 r«4
Φ x s x x x x
X X X X «Μ» J* X
o CM r-4 r-4 r-4 CM CM »-< m CM <rM -r CM rM «Λ CM
- 30 CZ 297981 B6
Tabulka 6
CM > X
Φ *
CC
X
CM o
X
o o
ím M
I 3
o X
3? » o
J? o o
CM X o CM X o W CM X c čm X o
_čm CM CM
X X
Q O o
Tm 7¾ «
X X X
o u o
M <5 r> « o £ o út X 9
čm X O Třv X o *·» X* o *w«» CM §
v> co X Z -L 9 CO X 9 co X z CO o co X o » co tn
JM «X O ž cm T 9 CM ·*» ó τ’ o Γ O o • X CM X 9 CM τΟ CM I o CM X O o » X xN o CM X Q CM X o
ž ž ČM ó Ž Q ó Z ž ž 9 z Ž ž
jM F 1 čm ČM « CM CM CM CM CM CM t CM X
T* X X X X X X X X X
o Q o o O o o Q O O o Q O O
CM <M
X X
Q o
CM cv CM CM CM CM Čm
X X X X I X X
O o o o O O o
X Z X X X χχ iT 3 3 3 2£ o <2 ® ® ££
X X X z o LL o X
• e »
2 2 2 β
O O o X X 2 X
X X I X CM X X X
o o o o z . O o
CM jy CM CM
X X X X
9 Q O 9
ČM čm <y cm ČM CM CM
X X X X X X X
o O o o u o o
Φ &
2 2
O X O a. X X X
o g g
á u. o X á 3 9 2 9 a.
Z z
X X O X o X X
e
z Φ 2
X o X X X 2 O
φ
CM X
X Z X X X X X
O O Z o o o z
<x z x x x
a>
ζχχχχχχχ cc
X X
X
XXXX2XXZ >d
Cu
CO 0* O r-4 <M v Vl l© Γ** CO Ch
<m CM «Μ CM <*% <n <**>
<~4 •M r-4 ·-< r-4 r-1 r*4 rM r-< r4 r-4 r>4
- 31 CZ 297981 B6
řw X Jm X
δ O • o t
X o « CM X o X O
J? n X o 1 O J? δ
*r5í X 9 • Tm X O « <v o X o 1 Tm X o CM X o «
<·>
«Μ· O
</> ω X Z X o » δ
OJ X O ó cm X 9 CM X O o « X CM X o X4 o o t X
ž ž 9 ž ó o
» CM bt CM CM 0 CM
*·* X *9» X χ X X
Ó o o o O o o
CM CM
·· «u X
o o
CM cm CM CM CM <M
•e X X X -r X •Λ·
o Q O o O o O
φ φ Φ
X X X X 2 S 2
5 3 *5 3 3
O W·» CO co «ΜΤ © O CD
t
G.
« «
2 « 0 0x2
X X X X X X 9 s
X X 9 2 X X X X
o w CM m <<r tn M>
v «r MT •r «Τ
w »“« r-C
- 32 Tabulka 7
tn Tm
X o CM ČM čm X o ČM
X Q X p X p § X o X 9
« Tm Tm Ά • o
Ά X X X X
X Q O O. X O
O •w* 0 J? P J? « o v o X o o o h jo X o
<M X o I4 ΰ. CM X 0 '«Ní X o ČM -r p X o CM X V -Ň X 9 Tm X 0 » x4 o £* o
to w X z CM X p 10 ťV X O to
Ol X «ν X Ol X o CM -r <Ní *r o
o o o X Q •4» O ó * X
ž ž ž p Ž o
CM CM ČM CM CM < ČM
~r* X X X X X X
6 o O o O o o
Ol CM CM
X X X
O 0 0
<M 01 CM ČM 01 ČM CM
X X X X X X X
o o Q o 0 Q 0
X X X X X X z
Si 'Š
c
5 X» 0. 3 3 3
co a Λ 9 9 9 X
U? 0
x X X X X X • s o
X X X X CM X X X
o o o o z o o
cc x x X
XXX
X z 10 O X
to v CO co
CM X X* CM X Ol X CM X £
o o o 0 o o o
ž ž ž 0 ž ž ž
ČM CM CM t CM CM ČM
X X X X X X X
0 0 0 0 o o o
CM CM
X X
9 O
(M CM CM CM ČM CM CM
X X X X X X X
0 0 O 0 0 0 0
® ®
X X X 5 X 3ě X
co CO
u. Cí, □
X 0 X X X 0 CO ·*
g s £ s ř ft X 9 & 9 X C
Φ i ® s o X X z 0 X X
X Ol X X X X ® X X
o o z o o o z
r* co σ% O r< <M <n iA r* 00 Ol O
•Φ r-t w r-< IA r-4 lA r-4 r-< IA rH ta ♦M lA «*4 IA r4 IA r4 lA r4 m r-4 r-4
- 33 CZ 297981 B6
ím X o
X
o
•
* i X
X? r> O
*cv I cm X CM X
o «MK· O o
«
CM
CO X z X Q »
CM X O X o ó o • X
z o
řv « Kt
X X X
O o o
CM CM
X X
o o
CM CM <N
X X X
o o o
X X X
Kf « CM
X X
o • O
CM CO
X X
O o
• X
O CM <*> Q
τ' CM
X t* X
o w %·* o
• « ♦
CM
X
y> 9 fň
CM X o CM X o O v
z Q O
řv » CM
X X X
o o Q
CM
X
o
ÍN CM CM
X X X
o u O
X X X
- á á «*> «ΜΤ
3 2 ,r> u. O «Μ» f 5 o «Μ» «Μ» 3 O <? o
® «
s Φ Φ •
o o 2 s X s
X X X X CM X X
O o o O z o
X X X X X X
X X « SE X X X
r>f CM <n ΙΛ Μ»
Μ»
r^i «Μ r-< •M •M w
- 34 CZ 297981 B6
Tabulka 8 co
j? JO JO h Jto Óo ó j£? n Jb Á? J? -£? co
CM 'CM 'cm ?V čv CM Ti Ti Tm cm Tv CM CM CM (XI cu
X X X X X X X X X X X X X X X X
0 O Q o 0 O 0 0 0 O 0 o o o o o
*·>* w W* V %-»· *w<*
V) co X z CM X 9 co bj X o co X z co o co £ 9 <0 ÍM x 0 » co x1 9
x4 CM X CM X o CM X CM X o CM X CM I o * CM X CM X CM I 0 X* CM T
o o o X o o X o U X o o o X 0 θ
ž ž ž 9 ž ó 9 z ž 0 ó ž ó 0 ± 0
CM CM čv CM CM « CM CM ím CM 1 ČM « CM ist 1
X X X X X X X X X X X X X X X X
o 0 o o 0 o o o o 0 0 o 0 0 0 0
CM CM CM CM CM CM
X X X X X X
o 0 0 0 9 9
cm CM CM CM CM CM CM CM 6» CM CM N CM ki CM CM
X X I X I X X X X X X X X i X X
o 0 0 0 o o o 0 0 0 0 o 0 O 0 0
®
X X X X X X X X X X X X i X X X
CO
3 3 3 •μ» 3 £ 3 £ 3
x 59 S x g g & X 9 tx Cg
I X X X X I I
X X X X X X X X X X X X X X X X
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X X X X X X X X
z Z z z z z z z z z z z z z z Z
co X x* ť> T o X o X <·> X X £ £ £* £
O o 0 0 0 o o 0 o o O
Z co z z co co z z z z <0 z z co z z
- 35 CZ 297981 B6
183 NCH3 NH2 OMe tBut CN H H CH2 CH2-CH.C S -(CH2)3·
184 S NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2CH2 CH2N-CH2 NH •(CH2)3·
185 NCH3 NH2 H Ph CN !Dut Me CH2CH2 CH2-NCH2 O -(CH2)3·
186 NCH3 NH2 Me tBut F Η H CH2CH2 CH2CH-C S ·<ΟΗ2)3-
187 S NHg H iProp Η H OMe C«2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
0 0 A. 0
ž ž ó
CM čm
X X X
0 O Q
CM
I
0
CM ΛΙ
X X X
0 0 0
I X X
CM CM CM
X X X
z Z z
ξ 5
o a. f
0.
z z tn
co cn 0
co co o?
én v io
IXX jí.
® JZ CL S CL ·*
XXX
J? *04 X 0 2 ÍN δ V 5 CM X 0
04 04
I 0 tn X 0 I z
04 04 04 04 χ
X X X
<_> o 0 0 <>
ž ž ž
ój 04 04 1
I X •r X
0 0 o 0
04 04 04
X X X
0 Q 0
04 OJ
04 OJ
X X X X
0 Q Q 0
*r· X X X
d=
__
Z Κ» á 3 cg 3 cg
X X X z 0
£ <x ** LU d? O X
X X X X
<y 04 04 CM
X X X
•m* z z z
& &
CL & <L
z co z Z
r-4 04 <*>
cn CS Ch <Λ
J2 *Kf z 0 *CN X O co Tm X O & *CV X £ OJ X O
<0 x1 0 tn «Μ X 0 tn
OJ Z OJ 04 X 0 OJ Z
0 0 0 X 0
ž ó ž u ž
04 ff CM 04 0#
X X X X X
0 0 0 0 0
04 04 CM X 0 CM 04 CM
X X X X X
o 0 0 0 0
X X « s 0 X X
3 £ 3 £
co a. X Φ a.
u. 0 X z 0 z 0
X X ·* á ř a. a tf* 0
XXXIX
CM CM OJ CM 04
X X X X X
z z Z z Z
5?
2 a. I
Z z W z <0
IA Ad 0* 00
<Λ cn cn cn
200 N(iPfop) NH2 H Ph C-CH tBut H CH2-CH2 CH-C-CH2 -CH2- -<CH2)3.
201 N(iProp) NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2 CH2-N-CH2 NH -<CH2)3.
202 N(IPfop) NHZ H Ph CN tBut Me CH2-CH2 CH2 NCH2 O -(CH2)3.
203 S NH2 H iProp Η H OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)8-
204 N(iProp) ΝΗΜβ H tBut H Me H CH2 CHg-N-CHg S -CH2-C(-CH2)-CH2·
- 36 CZ 297981 B6
205 N(iProp) NHMe H tBut H Ph H CH2 CH2-CH.C -CU2· ·ΟΗ2·0(.ΟΗ2)·ΟΗ2·
206 s NHMe H tBut H 1 Pyrrotyl H CH2CH2 CH-C-CH2 S CH2CH=CHCH2-
207 N(iProp) NHMe H iProp H 2-Naft H CM2 CH2N-CH2 Nl4 -CH2CH(CM3).CH2·
208 N(iProp) NHMe H Et H tBut H CH2-CH2 CH2 N-CH2 S -CH2-C(CH3).CHCH2-
209 N(iPnop) OH H tBut H Cl H CH2CM2 CH2N-CH2 -CH2- CH2CH(CH3) CH2·
O
o X·» X
Q
CM
X
(V •v ΰ
Tm x o t <5
CM
CM CM CM
X z <Λ X o X o v> o X z X z (Λ X 0 X z
CM X Q CM X u _CJ ΰ Q a X o X CM X Q CM X o CM X O CM «r O <M X 0 o ( X
Ó ž Ó o o CM Ó Q ž ž Ž O
» cm CM « CM CM CM CM
X X X X X X X X X X
o Q o O o O o 0 o 0 o
ÍM CM CM CM CM
X Ύ· X X X
ϋ O O O o
CM <M CM cm CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X X X
o o U o Q o Q o 0 o o
«
S
X X X X X X O X .X X X
•X» §
s 3 3 v «X·
q cd ti CQ ω o.
z Z
X X o o u. 5
.<> o $
u u.
o 0 tL X X X
X X X X X X
® Φ «
X X X s z 2
o o o o o O
í? a
s 2 O. f 2 Q.
US* US» US»
z Z co z Z <Λ
o r-4 tg M· ΙΛ
r-4 r-4 rM
ΓΜ fM CM CM CM
I 5 CD Z O & ď z o i X o X z o
s o
á a. c ti o JC a 3 co
X X X X « z o
e> Z e> z X « z -w- X X
O z * o o
£ £ % £
a. a. CL &
Z z z z
M> ca Ov o
r-< r-4 r-4 CM
<N| CM CM CM
221 N(iProp) OH H tBut CN CFj OMe CH2 ΟΗ2·Ν·ΟΗ2 S -CH2-C(-CH2) CH2-
222 S OH H nProp F tBut Η CH2.CH2 CH-C-CH2 -CH2- -CHjrCfyCH^-CH^
223 S OMe H Ph CN tBut Me CH2 CH2CH-C -CH2- -CH2-C(-CH2)CH2-
224 N(iProp) OMe OMe tBut F Η H CHZ CH-C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
225 N(iProp) OMe H IPfOp Η H OMe CH2 CH2-CH-C S -CH2.C(CH3)-CK-CH2
- 37 CZ 297981 B6
Tabulka 9
o t
kf N
X -r X w Ž o 9
4N 4N O N
Qoq4QooJ 2ŽZQZZŽ3 φ1 žy ^y _*>· φ* n οδοοΰδυδ
x z x z £« * J £ í* £ } £ ουοοοουοοϋ
>.
σ f X7 0 z f z
>ó r* CD σ»
>M CM CN CM CM
Oj <N CN CM CM
O m
X X
0 Λ
z CO co CO ω
Q CM cn 2T
m cn cn cn m m
CM CM CM CM CM CM
236 S NHM· I8ut iPmp H CHg-Gl·^ CH2-N-CH2 S -CH^CH^-CH-CHj·
237 NCH3 NH2 (Bul tem H CH2 CHz-N-CH2 S CH^-CH^-Ct-fy
238 NCH3 Í-Naptt t&X M· CH^CHj CH-C-CH2 €Η2· -GH^CCHj) CW2·
239 S NH2 iBut CF3 H CH2-CH2 CH2CH-C S -{CH^
240 NCH3 NH2 IBU H CH3 CH2 CH^N-CHa S -(CH^5
- 38 CZ 297981 B6
m •IA <N
N(nProp) OMe 2-Napht t8ut Me CH2 CH-CCH2 -CH2· (CH2)3N(nProp) HCH2Ph tBcit CF3 OMe CH^Cf^ CHgN-CHg S
N(nProp) NHM· 1B«X H CH3 CHg CH-C-CH2 S -CHg-CHíCHjJ-CH^
0 δ
.5* 6 N N
T X
0 0
X
-c « <9 Z
C. <V
á 1
- 39 CZ 297981 B6
Tabulka 10 £2
NI >
X
CM CM
</> X z X 0 X 0 <Λ X z 0 O
CM X CM X _CM 0 CM τ- CM X O CM X CM I O
0 ž o ž 0 • T ο 0 s 0 O X
z 0 ž <3 p ž ž 0
CM CM CM <v CM « CM CM 04
X T X -r X X X τ I
O 0 0 0 0 0 O 0 <č> 0
<M CM CM CM
X X X X
0 0 0 0
CM cm <M CM cm čsi CM CM Čm CM
x X ΖΞ I X X X X X X
0 0 0 0 o Q 0 0 0 0
t t 5
C5 <X 2 2 X X
N* cc
3 s 3 cg 3 2 X u o «Μ CL c X 3 £ 3 2 ·* 2
® 9 ® 9
CM s CM 5 CM CM S
X X X X X X X X X X
z 0 z z z z z Z z z
<7> n 0 ? <*> f
X <x X X CL I CL X
u z co z 0 Z Ϊ Z <S> o z O Z 0 z
>ó
Ν' CO CN 0 r-C CM <*> m
m «Λ Wí m vo so M>
CM CM CN CM CM CN CN CN <N CM
266 NCHj OH H CN IBu H CH2 CH.CCH2 S -CH^CHCCHgJ-CH^
267 N& NH2 CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2N-CH2 -CH2- *CH2-CH(CH3)CH2-
268 S NH2 nprop H iProp H CH2 CH2-NCH2 S -CH2C(«CH2)CH2·
269 NCH3 NH2 nPfop CN tBul H CH2 CH2-N-CH2 S -{CH2)4-
270 NCH3 OH CF3 CN iProp H CH2-CH2 CH-CCH2 S -(CH2)3.
- 40 CZ 297981 B6
* CM <v
X X
O q
<***. CM #·»► cn
X X
o O
1 Q Z Q čw X q cn <*1» —-··»
<M X O CM X q « Ař I q «
cm <N
X z X q tn X q
<v X o o * X cn X o CM X o
ž o ž ó
CM ČM CM »
I X X z
Q o o o
tn X z tn CM X q
o • cm X CN X í*
o O o
q ž ó ó
<M CM « «
X Z X X
o o o Q
cm X O
cm’ CN CM CM CM CM CM
X X X X X X X χ
O o O o O o o Q
e φ
S CM S CN
X Z X Z
z z z z
? O. n Z 75» I
O o
z tn z Z
-4 <M cn Mř
r* r- r- r*
CM ΓΜ CM CM
φ
2 CM CM
X X X X
z z z o
n cn
X w wma>
Q O
tn Z tn •w~ eS»
tn M> c* co
r* r» c* r>
CM CM CM CM
279 N(iProp) OMe tBut CN Η H CM2 CH2-N CH2 S *(CH2)4.
280 NCH3 OMe Η H «Prop H CH2-CH2 CH2-N CH2 S -(CH2)3.
- 41 CZ 297981 B6
Tabulka 11 co
CM cm CM
*r X -w-
o o Q
íM cn *CM
τ 0 Ó o
i *w< Q o co b ·— X o Jg < o
CM X CM X CM •v CM X J?M X* CM
Ó o o δ o o o o
«
CM *r o
CM X O Ά X o b τ
-S X“ <>
CM CM
X X τ’
9 o o
O
CM ω O cz>
<z> ω
V>
Z
CM X CM X o u CM X CM X CM «r CM X
O o II T O o 6 O Q
Ó ž O Ó ž ž ž Ó
* CM cm « CM CM CM »
X X X X X X I
O o Q o o o Q Q
z
CM X o CM X CM X CM X X* τ’
O X O Q ϋ 9 o
Ž o ž Ž Ž ó ž
CM CM CM CM CM 1 CM
T X X X X X x
O o O o Q O o
N >
X
r~ X
z
z
I O
>o
y s X X o X
φ « «
s CM s CM CM s
x X X X X I
z z z z z z
£
q. z
v>
X s u o X X X
CM CM CM CM «1 s CM CM
X X X X X X X
z z z z z z z
CM Cl ΙΛ KP Γ* a> CK O *-« CM cn «<· 1Λ
00 co co 00 CO 0» CO CO cn Λ 01 Ch ch Ok
<N CM CM CM CM CM CM CM <M CM CM CM CM
- 42 CZ 297981 B6
Κι X O
Tm X Ο CO J?
ο
Τμ Τμ
<Μ “Γ X X
aaL* Ο Ο ο •
• <Μ X ο (Λ co
Ο Ο Μ X
• X X ο
Ο Ο Ž
ČM <Μ ΓΜ
X X X
Q ο ο
ΟΙ Μ ΟΙ
X X τ
ο ο 6
φ S φ S X
□ ř t
ο C. (X
**
X
ζ ¥
ο ο X
X X Ο
φ S X X X
ζ Ο ο
ο X
ω ο
ζ to ζ
νχ> f* C0
σ\ Os Ο\
04 <Μ <Ν
- 43 Tabulka 12
o I <
IM > X
>Ó
co v>
X
Z V) o
CM X CM X <M X CM X CM v CM X o CM X
o o o o δ o I o
ž ž ž ó ž Q O ž
iv CM ÍM > cm a cm Čw
X X I X X X *r X
Q o o Q O o o o
CM I o CM ~r 6 CM I Q
CM CM CM CM CM CM ČM CM
X X X X X I X X
o o o o O O o O
CM X o o 1 -r CM X O CM X o CM I Q CM X Q CM X O
z CM δ ó ž Ž Ž ό
CM « CM CM ČM
X X X X X X X
O O o O O o o
CM <M
X X
o O
cm ČM CM CM CM CM CM
X X X I X X X
O O Q O o o o
X I X X X -r X X X u. φ S X Φ s X X
x
3
w CM
3 m £ CL X» CL v* á á 3 ω X U. X o u? o X X X o u. O X á
5.
& ¢5 Cl I
3 m 5 co 3 CD g 0. c i? O «0 Z CM 3 CD X 5 o i 5 ffi «X ř « <? o
X X X
CM ® 2
X X X
z o z
X X X
CM Φ 2 CM
X X X
z z z
I X « s o
Φ
2 CM CM
X X X
z z z
X X z o
«
2 N
X X X
z o z
X X X
CM ® 3
X X X
z z o
CO
f CX ro X O o X o cx u. Q o α X O 4? X O uJ cn X O X* o
Z z z Z co Z z z z Z z <o z
0% O r-C CM m CA M> r* co o* o rM CM
0* O o O o O O O o o o <τ·{ r-<
CM m m #*% ·**
- 44 CZ 297981 B6
314 NEt NH2 Me 18uI nProp H CH2-CH2 CH2-CH-C -CH2- -CH2.CH(CHj) CH2-
315 NCH3 NH2 Me iBut Η H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)5-
n Tm Tm X z o o t
N X
CA <A
CM X o o a X CM X O
ó O ž
« CM Jm
X X
o o ó
CM X o
CM CM CM
X X X
O Q o
XXX
5 3 3
co «>· 2 2
« O t
3 2 u? o e. c
CM CM
X X X
z Z o
t
G- X*
o
z z
r*· <30
r*4 r« <•4
r*t <*»
- 45 CZ 297981 B6
Tabulka 13
a·“·. ÍM 5 s** ev
ZX X
o υ o *r
ar '**
Q
3» o 3 o n
«Α» 9 li Λ o « X •v a» o
9 04 ž íy 9 04
X X X X <*·
o O o Q Q
δ~
w Π
3> *Λ oj *N
X X X
O o o G
a«ar
£ Q » £ JM «aU
9 X 9 O
Z o z iS
ki N Jn 9
X X X
ω O O O
.04 $ o
.04 04 (V
I X
O O o
04 kl rw 04 04 (M řw
**r •r «X· X X -r X
5 O O Q u G G o
x1 x* 04 X Ař X
„ % o N O bi 04 N 9 04
Š š X X X X X
3 <3 O o o u o
e
I
ZX
X X X X X X X X X X X X 5 5 ® 2
Ca O t-4 N . ox . ΜΊ c^ 00 eh o <-4 CM Cl
r-| CM CM 04 04 CM CM CM <N CM CM n O Cl Cl
n cl Cl O» on ci <*·> cn Cl cl Cl Cl Cl Cl
- 46 CZ 297981 B6
Ój
Q 'Ri
3* δ δ
O
cy jy
O
3*
p
CM
Jm **· O 3
**·» r> δ
«r v in ý jy 3^ JN 9. 5 §.
JN -í4 jy 9 4N
6 δ 9 o O , 1 □
ž ž z ó 2 5 ž
<N 04 jy 1 Jy M K
w· •M* •r *r X
δ δ O O δ o
£ 9 X x1 o
z <5 z
Áí ΛΙ év
δ X o X o
Λ»
Q Z Jy δ
o M í* CN T* Q 1 τ
V -r 9 M o ž jy 9 9
X X M*
o o O δ
CM M (N ,·.
•r σ ž 5 Z x 9 9 í z δ
-£ Ni ín X X
0 o o o
o Jy •£9 CM
·*·
0 δ O
4S O
4N O
45*
-v O
«f» «γ» m^k «Μ i
CO **
·« á
o
t
R
XXX
IX
δ u. 5 u> x
t
5 ca % έ 5 3 co x Ml Μ»
á
M*
I _
Ě: LU s>
ozxxxxxxxx
XXXXXIU.XXXX
u. s o
S u. X
ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ Ě
Μ·* jp fu, tli <9 1 Z f fc - O
X Η x Z O. ί ϋ 5 Q
u.5xxxxxxx<3x
xr lA vo Γ* co os <3 Ή ΓΝ <n
m ro <*l m NP xr xp
/Ά m <*» m 1*» m m m m
««· tA r- co <Λ o r-4 <N xr
*<r xqp xp XP NP m tn tn m <A
r*> m m m m m m m m m m
- 47 CZ 297981 B6
355 H OPh Η Η Η Cl iProp Η CH2-CH2 CH2 N-CH2 -CH2-C(-CH2) CH2-
356 Me Br Η H tOul W 14 OMe CH2 CH2-CH«C Ij)O*2·
357 Me I · Η H iProp l< H OMe Cl<2 CH2 N-CH2 CH2-CH(CM3) CH2
Οι
5 Ni •ř Jm
X Q o Ά
V
T X
X Q O
u sr
Q 9 9
«V»
5 V 5
Ki
9 X Ni «·* □
Q <—· jo
_n δ □ o.
σ 9 9
Ol Ň
X -r X
O • 9 9
3 JN ó T Q X 9 o « X 04 I o X £ o 1 z Ol cv *r □ X jry O
i ž 01 z 04 z _Ki o Ol ž o Ol -ž JM 9 Ol Ž £
X •r X -Τ- T X
o O Q O o Ο o O O O Ď
,οι 04 Ol 04 Ol
J. X X X X
9 Ol 04 Ol o N Ol O N Ol O| 9 Ol 04
*RP -ί- X X T X X T X
O O ο O o υ Q Q O o o
o
2 o
«*» X X X X X X O X •A X
X
δ 5 u o u.
XXXI
XXX
XXX
οδιι.2χχχχχ
co Os o r-< 04 co -•r «Λ so r- »
«Λ vo U> SO M9 so U> so SO SO
co ro <o CO m co co CO co ro co
- 48 Tabulka 14
NI ><
jy _OJ N X -f4
O Q δ Q
Ž N Z Ň ž <v 0
X X X MM
O O O <5
x4 oj •V 4N X £ £
0 0 0 0 1 9 0
Z ž z O Z A
Ňí N Ň1 ČM Kj 1
X T X X v X
o <3 0 O 0 0
£ NI X fy X £
04 Ol Ol 0 n β JM OJ 9, OJ 9 OJ OJ
í X x X X mL *·» «Μ X X
3 0 0 Q 0 0 O 0 <3 0
s X O X
x i
X
at
I zr
X X X X I X
£ « £ t £ f g. u uh s
S. X ’U
I X
X X
X X X X X
Ch 0 ·—< <N c-> irr 10 h* co
r* N- n- r* r* N r* r* r*
«*> m «*1 CA n <*>
379 H COOEt H (Sul Ι9υί OMe CH2-CM2 CH2-N-CH2 -(CH^-
380 H OPh H tBut iPajp H CH2 CH^N-C^ -CH2-C(-CH2)-CH2-
381 M0 Of H Ph (Bul Cl CH2 CM2C-CH -CH2-C(CM3)^I {CHr
382 CN I H 2-Naft lOut Me CHZCH2 CH-C-CH2 -{CH2)4.
383 M· Ph H tBul CF3 Me CH2 CH249CH2 -CH^-C^-CI^5
Tabulka 15 co
NI >X
X 9 Q <v X 0 9 X W X o δ
z Z 9 ž t k
Ňl <v Ňl Ňl _ŇI Ύ
X *»· X X X
0 o o Q Q 0
NI CM Al
X X X X X
O 9 9 0 0
X* M •v· CM J» <M Ňl CM CM
3 0 0 δ o δ δ δ δ δ δ u δ δ
v
X X X X X O «o
CZ
Z Z 3?
ϋχχιχοχδχχχ
X
X
X
X
X
X x
X
v*
K >0
X X X X X X X X
NF ΙΛ «a N co os o
00 00 co co ·» co Λ <x
<Ή <*ϊ cn O co <n
X X X X v 3 Z o
<N **» w m «> r«.
ch OS Ch <h> Ch os
<n m m rn m o
- 50 CZ 297981 B6
o xx xxxžusáxž iliilnui x
I í f i ž « nl t s
X £
2 li. 2 X X X X X X X □
co <n «*> <h <A **» o o xr w o <N O V C9 O <» o w «Λ O w» M> O · M· r* o 00 o «Μ
- 51 Tabulka 16
Ní ♦
<t>
CD
ΧΧΧΧΧΧΧΧχχχχΙχχ
C ξ ^•X XXXXXXXXX
O r-« C? <-C F—(
<n m> r- a> o\ o r) cm<*i
- d cn cm cmcm ·* ·* xr χτ χ® Μ* Ύ ·«ύ
- 52 CZ 297981 B6
i i i o §!
a § z o 5 1 « »
B x 2 z S a
Z z 2 U. á S
u 5 X X X
xr tn to r- co 0t
CM cm cm CM CM CM
*ar *< «r <r
- 53 CZ 297981 B6
Tabulka 17
ČM
•Ρ4 §
ο ο
X 9ί
ο I 6
MF •V <9 ο Κι
Λ δ *7* X X
\Λ Y* 9 9
<Μ X (Μ (Μ X X 44 JSI ο £
ο 9 9 X ο Ο X 9
ζ Ν 1 % Ž Ν ό » 9 «V ζ hi
X ο δ δ ΰ δ <3 δ δ
ř £ £* £* f $ χ1
9 9 9 9 9 ο Ο
ζ ČM ι ο » 1 ί Š (V Ž Jm
χ X X X X X X*
Ο ο ο ο ΰ ο ζ>
(Μ Μ Ν (Μ
X χ X X
ο Ο 0 9
rc* ο <Μ δ δ δ- ί £ δ *i «Μ δ δ δΎ
Ε X X X X
>ό
. ο ·*< «Μ !*>
44 <η <*> tn
CU ΜΤ •*r ΜΙ» XF
X X X X X
tn Γ* α>
<Π «η tn tn
<* ’Μ» «· ΜΤ
<?* O <-< tM <n tn V ♦ ** η* μ» <e
- 54 CZ 297981 B6
445 F pfiProp)-Ph H OMe CF3 SDoí Η Ο<2-θΗ2 CM-COH2
446 Me pAcetyl-Ph H Mo lOut nProp H CH2 CH^CH-C -CH^UCHClfy-
447 H pBr-Ph Ue Me iBwt Η H CH2-N-CH2 -ΟΗ^-Οφ CH2-
φ» £ <5 δ z i
- 55 CZ 297981 B6
Příklady farmaceutických přípravků
A) Tablety
Na tabletovacím stroji byly obvyklým způsobem lisovány tablety o následujícím:
mg
120 mg
13,5 mg mg
2,25 mg
5,75 mg látky z příkladu 1 kukuřičného škrobu želatiny laktózy
Aerosil® (chemicky čistý oxid křemičitý s submikroskopicky jemným rozdělením) bramborový škrob (jako 6% pasta)
B) Potahované tablety mg mg mg látky z příkladu 4 vnitřní kompozice cukrové potahovací kompozice
Vnitřní kompozice sestávala z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu kopolymerů vinylpyrrolidon/vinylacetát 50:40. Cukrová potahovací kompozice sestávala z 5 dílů sacharózy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Potahované tablety, připravené tímto způsobem, byly následně opatřeny enterickým povlakem.
Biologické zkoumání - studie vazby receptorů
1) Test vazby D3
Pro studie vazby byly použity klonované CCL 1,3 myší fibroblasty, které exprimují lidský D3 receptor a které byly získány z Res. Biochemicals Internát., One Strathmore Rd., Natick, MA 01750-2418 USA.
Příprava buněk
Buňky exprimující D3 byly pěstovány vRPMI-1540 s 10% fetálního telecího séra (GIBCO No. 041-32400 N); 100 U/ml penicilín a 0,2% streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po uplynutí 48 hodin byly tyto buňky promývány PBS a inkubovány s 0,05% PBS obsahujícího trypsin po dobu 5 minut. Po neutralizaci prostředí byly buňky odebrány centrifugací při 300 g. Pro lýzi buněk byla peletka rychle promyta lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10% glycerolu) a potom inkubována při koncentraci 107 buněk/ml lýzového pufru při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Buňky byly centrifugovány při 200 g po dobu 10 min a peletka byla uchovávána v tekutém dusíku.
Vazebné testy
Pro provedení vazebných testů D3 byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, lOpM chinolinolu, 0,1% kyseliny askorbové a 0,1% BSA) při koncentraci zhruba 106 buněk/250 μΐ testovací směsi a inkubovány s 0,1 nM 125I-sulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti testované látky při teplotě 30 °C. Nespecifická vazba byla určována pomocí 10 6 M spiperonu.
Po uplynutí 60 minut filtrace přes GF/B filtr se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v sběrači buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) oddělila volný a vázaný radioligand a filtráty byly
- 56 CZ 297981 B6 promývány ledově studeným pufrem Tris-HCl, pH 7,4- Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím tekutinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Hodnoty K, byly určeny nelineární regresní analýzou použitím programu LIGAND.
2) Vazebné testy D2
Buněčné kultury
Buňky HEK-293 se stabilně exprimovanými lidskými dopaminovými receptoiy D2A byly kultivovány v RPMI 1640 s Glutamax I™ a 25 mM HEPES s 10% fetálního telecího sérového albuminu. Všechna média obsahovala 100 jednotek penicilinu na 1 ml a 100 pg/ml streptomycinu. Buňky byly udržovány při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5% CO2.
Buňky byly připraveny pro vazebné studie trypsinizací (0,05% roztok trypsinu) při teplotě místnosti po dobu 3 až 5 minut. Buňky byly potom centrifugovány při 250 g po dobu 10 minut a ošetřeny lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, 10% glycerolu, pH 7,4) při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Po centrifugaci při 250 g po dobu 10 minut byla residua uchovávána při teplotě -20 °C až do použití.
Receptorové vazebné testy
1) Dopaminový D2 receptor „low affinity statě“ s 125I-spiperonem (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 105 buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, pH 7,4 s HC1) a 0,1 nM 125I-spiperonu (celková vazba) nebo s přidáním 1 μΜ haloperidolu (nespecifická vazba) nebo s testovanou látkou.
Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut byly směsi filtrovány přes GF/B filtry se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) ve skatrovaném sběrači buněk (Zinsser, Frankfurt), a filtráty byly promývány ledovým pufrem 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím kapalinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Hodnocení probíhalo stejně jako v bodě a).
Hodnoty Kj byly určovány nelineární regresní analýzou s použitím ligandového programu nebo konverzí hodnot IC50 pomocí vzorce Chenga a Prusoffa.
V těchto testech sloučeniny podle předloženého vynálezu vykázaly velmi dobrou afinitu k D3 receptorům a vysokou selektivitu pro D3 receptor.
Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem
- 57 CZ 297981 B6
1 r···* I 1 0 Ή c 'te P i-4 0« Φ e·· o <**· '« 1 H Φ O X CO Q *»* 110 - 113 106 - 108 129 -131
| CM V co M δ iy -v
Λ 1 CM CM θ x 1 (JjssQ •<N X O 1 L I o « 1 X X 1 CM I o 1 v> 1 1 CM O «Ο 1 X X 0—0 1 CM X o t 1 CM X ? X _ ° x* II o—o l CM X o A 1
*”4 x 7/ o— O^-C hS
>0 a. o tn xr r-t m <J» CM m •v m tn xr
- 58 CZ 297981 B6
O o •ú r4 ·Η z·*» TÍ to -H CO TJ H
<n h to U r4 r* h
rH 0 H 0 r-4 -P « O
rH i-H '«J r-4
C 1 Jí • *s 1 r-4 1 Ji
υ r* o 0 m o in x o M· 0
• CM H Ό H r4 O <λ ň
CM Ό r-l TJ íi •9
£X >1 >1 JK
Φ x: 4=
\ co \ CO \ CO O
/ 11 \ LU \ u. \ / CM
\ — o o / O \ / LU
CM M \ Z Y Ί Vy / VZ; O
1 I
L L z—s x4 Je CM 1
r-5 CM 1
O o X X
T T o o
* 1 ω 1 1 1
/ \ Z—X V -X
OH 1 7 “A X O— / v í*> o= =< o= =<
X \ \
O O y , \........
* \ c
v v / /
\ u L—
00 00
>6
«1· in to r-
1 * m m in in
>p M* M· M·
&
- 59 CZ 297981 B6
1 r·^ O 1 o Ή 4J • •H £ Φ Em to ‘ S cn I 130 - 133 (íumarát) Λ — <N Τ» 7'2 « i r4 4-. «Μ —' 130 - 132 (oxalát)
« H Λί o LU O Λ A <0 u, /Q V' cn U. O 3 / U? ÝY
4 1 J z. r 1, V
—*(2ho)— r i 0—0 f CO 'cn X O x~-z 1 / □? 0 i Q / u ”7^ 1 x | 0 1 cn 1 I X z 0—0 u ^CN z 0 T
Z—X o**Z Z—X Z—X H 1
o o......~··^ 0= 0= -<
\_/ \____k
a Q ( /\ / Q
7> X O co m u· co
| .......................... 1 Př. č. a m »* cn tn xr 0 <0 X» •H M> | χ» 1 1
- 60 CZ 297981 B6
1 O 1 0 *H c •M r-4 £· φ 144 - 150 (fumarát) «* LO λ H +> 'Λ <* c rH *·** U9 tMu- ***** £ X» 1 rí s **1 x. xř £} 3 ·< >u 1 « CM § CM Ž w X
Λ-· <*> IX O 3 «Ο IX O / 3 C=J χ/ζ ix? O
CM H r Ϊ 1 r
*5 i X v Z 1
1 CM
i □E4 £ 1, Tm X O s-/ CM X o m T X X 0—0 X* o Τ'
1 1 CM X o 1 1
ο=ς -X z o= z—X \ o=\ -X
\ 3
* Z” \ rs X o / \ /
\ J -co “\
U-. co \ Lm> CQ o co X O
►6 Λ CM <£> xř <n to <v xř CO xf tn vo x*
- 61 CZ 297981 B6
—— o o UJ Ή C 4J i—1 Pj ® Ei 108 -112 (oxalat) 140 - 142 (oxalát) CM Λ “1 4Λ * S <Λ S ·«· 147 - 149 (hydrochlorid)
CM % ty 1 o X 1 o
*4 1, í* o T J, ^ÍM X o T 1 cm X o 1 •Mř o T
% Z—X O==/ <O \ X \—Λ O / \ — o—/ y—o tv X _τ °=z \ ) —X o=/ o o <n X ω \ Z—X ° \ Q co
>ó 0« u> to •9 Γ* u> M* CD <X> M· cn «j Ό·
- 62 CZ 297981 B6
f '» o 0 236 át) co <h O O 115 át)
c '«J +·» Ή D. g to s cn <g CN t CN cn t ΓΟΟ ‘ <β CN § H
V <n zZA co X p V Z ✓ CO LL O /
| -A / --Ά
Ό co X o 1 A —A Ϊ 'Z*J
J, CM o 1 1 x1 ď ? 0=0 1 I O 1 1 CM X O CO 1 X X 0—0 1 CM X o jxf x1 o T
ω ώ
\ —X < °Ί z^ X
λ A ω f 1 Z- ω < /
z CM O CN CN X \ )
>ΰ o r*. η CN <*t
>U Ců MQ. xř •M· r*
- 63 CZ 297981 B6
- 64 CZ 297981 B6
Fenyl
- 65 CZ 297981 B6
O o Ud Ή 1 • & á oo 00 r4 4> '«J CO o rH **·* Γ- ΟΟ -o. «Η 4> .'5 U) Κ 00 Ο 127
CM a “V δρ
Jo :£ 9, o 1» S1 2. J, 1 L X CM 9 X | Ο==γ £ ο J, 1 i1 _Γ4 -ΣΝ Ο 1
•4 o-° CM X η5 1 >-ο Ζ·^ CM X
K) 1 L. CM co «η 00 <* ΊΤ 00 Μ1 ιη 00
- 66 CZ 297981 B6
O o xr4 r* -M rH a Φ E-t 128 123 120 iH <71 -»·* r4 *í '10 ' «1 r* x co o r-J ***
CN a Z.J í z: Ύ cn LL. r7
rt! 1 CM X - ? X i 0=0 1 CM X O 1 T i Tm X O t CO Σ o Cj) 1 A? CM O I 1
1 <-« a ?X z? 1 z—o CM a5 X z—o z CM X
>0 Cl. 10 CO ΓΟΟ co co <7t CO 1
- 67 CZ 297981 B6
- 68 CZ 297981 B6
- 69 CZ 297981 B6
- 70 CZ 297981 B6
r·“·» u a Ή β '(β i P 1 1 & 1 ® 1 H
Ar2 cm U- O CM U. v O V <*> u. o <M CO li £ 'V?
i * 1 04 ru O <m i X 1 0=0 £* o J> cm X 04 9 x 1 0=0 1 CM ! 'cm cm φ x 1 0=0 I CM X o 1 ω 1 1 X o I 1
B *”4 z—/ x / X °A_y 1 k-o JC CXa> z^\ X z-o 2V z *CM X f o—< z V_?
>ó >14 Oj CM O in cn o tn 4ř O IX) tn o tn
- 71 CZ 297981 B6
o
o
mH
G
'rt
P
Γ—I
a.
<u
Eh
CO CO <o S
X X X
/ o o o \
.z ) ) /
<N T 5/ \ \y \ \/ \
a rÝ r? r?
2 T τ
L 1 CM ! CM
| I X I X
1 CO cm V cm y <M φ
i CM x 1 x 1
1 ΣΕ 0=0 0=0 0=0
o 1 1 1
**—** CM CM CM
I X X X
ώ o | o I o |
1 ω T 1 T
/ - co /
X / ZA 5 X1
«Η z—o 1 x o Z—O
a S-Z A Ύ
\ z \==/ Z—X co \ z
CM X X o CM X
>6 <0 r- 00 Ch
♦ o o o o
>Í4 in m in m
01
- 72 CZ 297981 B6
- 73 CZ 297981 B6
- 74 CZ 297981 B6
1 r·”“* o 0 UU o *—»» | •o CM H rM M
» Ή 0
c rH
MU 1 i ja
4J o
tn o 0
• r- rH H
i—1 v4 XJ
α >1
« Λ
EM
w Yy vcP <g rď Y
& Π Y 1 /γ^( /γ*>Λ
v Z.J T Z 1
1 CM ^cm 1 CM L
X X X
CM ? CM 9 9
x 1 x 1 x 1 x 1
0=0 0=0 o=o 0=0
'cm 1 CM *CM 1 CM
X X X X
o | o 1 o | o |
ω 1 ώ 1 CO t
zd X zX z Z^\ I7 z^\ <?
z Z—o Y | z.—o z-o γ | \ X z-o z-=V
\ Z—X Z—X \
co co co z
X X X CM
o o o X ,
>0
00 Ch o r-4
r-< rl CM CM
m m tn m
a.
- 75 CZ 297981 B6
- 76 CZ 297981 B6
o o uu mM c 13 ♦ a Φ H oxalát hydrochlorid oxalát dihydrochlorid
CM % CN IX. X <n X O Y n X O
1 x4 <m φ x 1 0=0 1 <> X O J, 1 i Yn X O i3 Je? .£4 O t Jk Yn 5 Ϊ ω 1
a x5 I^7~° JZ Q_ εΗ0 Yr?H N—N I J' °-o £ 1 z-o Z \ 04 X
>ó Oa v> 04 in r~ Ol m co Ol in <Λ Ol Lf>
- 77 CZ 297981 B6
V o UU Ή a * r-1 CU E-t oxalát
CM a V V V v
A | 1 CM X í4 Ť 0=0 1 X* o J, 1 1 CM X CM ? x 1 0=0 1 CM X o <!> 1 'cm X CM 9 x 1 0=0 1 CM X o ck 1 x4 CM 9 x 1 0=0 1 CM O f
% I fX x T ,z-o ΖΎ X CM ?**( X z-o X CM X x _7~M °—\ /H|
>o PU o m in rH <*> U*> CM <*» ul <*> cn <n
- 78 CZ 297981 B6
r·“» O 0 (taxo! Ή c 'flj 4J r-1 Φ 95 - 96 <N Ol o σι r* Ol
<*> r> T Z v Ϋ r> rt X X V X X X o o o o co 11 °Ύ^Ί z^r
1 CN X CM ? x 1 0=0 CN X o 1 1 _yn 'Tn X O f L Q1 í 1 í1 CN ? x 1 0=0 l CN X o cJ>
rl jJť °~Lz Z O-Z \ \_y εΗ0 Yr!H N—N OH r^N sA-
>0 >M 04 nF «1 m <n m UD cn in r<n •n
- 79 CZ 297981 B6
- 80 CZ 297981 B6
υ 0 «—1 Ή β -U • rH CU φ Η
CN a CO LU Λτν 3/ Λγ ζ 1
«< i ο L X* ο >*-** c!> 1 i CM ΖΣΖ Ο ck <*> ο X
W i —Ά Ο—( ζ ζΧ £ Z-Q Ζ^/ ο X Ζ-=Χ X ζ-ο Ζ—X η X Ο Ζ*-\ X 1 7_ο X
>ό 1 >Μ 1 °* <Ν Mř ιη <η «Φ ιη *© ιη ιη •«τ ιη
- 81 CZ 297981 B6
- 82 CZ 297981 B6
Tepl. táni [°CJ
9 * -Aa t Αί t
4Í u Χ·Κ CM «MW O X i ď o J, 1 1 CM X « φ x 1 o=o 1 CM X o X 1 CM X Ϊ 0=0 1 CM X o 1
*4 £ x 1 z-o Y o εΗ0 xVH N—N OH A X 1 Z“O z^Z o X
>ϋ >U Λ o m m r4 tn m CM in m cn m m
- 83 CZ 297981 B6
i u 1 ° | uu
tání
Tepl.
A L Z A / V A / \ A / / CM U. X Q /
CM á z ΊΓ z1 Γ r Ύ í v 9
rf 1 X* 04 γ x 1 0=0 1 04 X o 04 X O= 1 CM X o 1 o 1 CM X O J, 1 x1 O= L X o 1 •o l CM X o 1 1 CM X X ? 0=0 1 CM X o i5
•4 a z* Z-8 X í co X -o X o- z /z sa Ze Á < •_____ CO X o z* 1 z< X z— < co X o
04 X z 04 z CM X
>6 *** to to to to to to to to to to
- 84 CZ 297981 B6
Γ1 υ ο U-1 Ή e χο 4J • Η CL Φ Η 100 - 103 1 109 - 112
» U? 5 —........< CÍ τ -........ L· (Μ u_ X Ο Λ
Μ r / ys / ΓΊ / ο
V i J
L X -τ' V X 0=0 I L Ο I L ? Ο i CN X ο |
* ο I <ο ώ co
C0 1 1 1 1
Η ϋ ο— -i X ο— c 2^ | ζ< X <*> •Ο X ο- < ζ ./
ζ CN X
• >υ * >Μ C0 ιη ιη <Λ ιη ιη ο Ό ιη rd <Ο ιη
CU
- 85 CZ 297981 B6
- 86 CZ 297981 B6
- 87 CZ 297981 B6
Q 0 c 'rtj 4J •H a φ 1 H 185 - 190
04 a An Z /Z T Αν Ύ An co O °γ^>
i cy X o t u § CO **>> x1 o w Js c*0 o t
a o-Aj2 Ζ<=Χ_ ·£ 1 z-o o «> Z'as^\ x | H—O Z CM X Z*X X z—o ZA k CM X
>ó p o Γιο r4 γιο CM ΓΙΟ n ΓΙΟ
- 88 CZ 297981 B6
o 0 Ή C 'rt P fl '-i 1 ® H 145 - 148 120 - 122 70 - 80 (oxalát) 155 - 160 (hydrochlorid)
CM ΐ v φ V co UL
1 CM X CM ? x 1 0=0 1 CM X o t L X Ϋ X « o x II 0—0 t X* o <1, 1 CN X CM ? x 1 0=0 1 CM X o i 1 i o « 1 X X 0—0 1 f1 o A 1
εΗ0 N—N x Z-Q z JCM Cf-1 ζ’Χ. x z—o CM X
>0 >fci a M· γιο io Γιο IO r~ in O ΓΙΟ
- 89 CZ 297981 B6
1 *-“1 η
1 θ 1 o Ό •d •o
Ή <n <0 rl cn -d
03 M * Λ3 O M Μ· M
σ> o W'g r4 O rd O
c r4 r*t rl
'14 1 A 1 2 l X i A
P O a o 0
r* o W S un o m o
• ch H * <E o ň cn ň
•8 rH W Ú rd ·3
Λ >1 >1 ÍH
Φ rC A rd
EH
<*>
ΠΖ
\ y «*> o \ o
ÍLa V \/ \ u.
O JZL / v O
«Ν ϋ v n o
T
1 <N X L X <M X
L CM ? o co 1 o 1 1
*< f5 o Ó=o 1 CM X X o—o 1 řO 1 X X CJb***CL? 1
1 x o I CM X CM X 1
1 o | o I I
1 ck 1 T ω 1
1 /
/ \ / zX jr> /
w 1 zZ“ -< I X—\ z—o 1 X— <
£ Z-Sssajy^ \ ZV \ z·^/ **jp \
\ o \ o \ o
c*> m CM co
X X
>ó <Λ
oo o r-4
r- r- co 00
>14 in in m uf)
- 90 CZ 297981 B6
r—» O o tn tn MJ Ό Ok xr
Ή 06 r4 4J <43 r-t
tí '<β
Μβ I 1 1 1
P Ok Λ
O X CN 00
• «0 Μ» © to xr
rN x— rM
Λ
Φ
E-*
<*>
X
\ / σ> o \ CO \ ✓ <*5
\ / 11 \ / u_ \
o \ — O ( o
/ \
w á u — X i Q
T ± T T
u
o l l
CM X <Hjf» ^CM A? CM
o O X X
co I t o o
0—0 ω I 1 1
co 1 1
/ / /
?A <*> z <*> z Z? A <n SíX \ c*~
1 o Γ z< -o 1 -o I z—CL
a 2-¾¾^ z^ z^ v
\ z OJ CM Λ \ CD
X X X
>ó CN m X* tn
CD 00 co 00
tn tn in m
“·
- 91 CZ 297981 B6
- 92 CZ 297981 B6
O o Ή C '(β 4J r-4 a. Φ H 75 - 78 (fumarát) •m Φ r*f O •tí m ·η <n M H 0 <H i Λ O O 0 m á olej
\ <o \ CO \ CO
X >z u. \ Z u. \ z u. \ / \ /
O f - O < O ' ML
—Ά \ JZ. /\
CN a I Y Ί z o
I 1 CM X cm φ — I I I
Je? co i?
±* JL 1 0=0 í1
A I 1 CM & θ
□L o | ck A
1 w 1 1 1
CO z^ X X Z' X
f \ X z— T ω 1 z~ ω 1 ω
r-< z- v ;HOO Z^ í ) v ) Z- O
»0 o r4 CM <O
i 01 01 01 Ol
m in in tn
CU
- 93 CZ 297981 B6
- 94 CZ 297981 B6
u o ·«*% •ú Ό TI •o
i—i •H •rl «Λ -rl ΙΟ H
M <n m rH M
0 0 tH o r-< O
c IO r-l 00 H H rH
NQ O 45 M· 45 1 45 1 45
4J rí υ rí 0 U 0
O O r* o <λ o
• H H on h o ň
•o •p r-« ’ϋ •-i d
0. >1 >1 >1 >1
Φ 45 »X» 45 45
w
X ✓ r> \ / 00 \ > co
\ ./ Ll_ \ / u. \ / \ / \ / u.
χ _ O \ _ Cj 1 x V —--Ά O /
\ /z. / ^-***· \ Z2/
CM M Y Y i r Ύ Y ý
4 .. II Ύ i J
u
I I I X
co 1 co co CN I
5 X***. CN X CN T x 1 0=0
< o o o 1 04 X |
l T T |
to | to ώ o 1
1 1 1 to 1
/ co / /
Z- 1 CO X -o E \_ x z—o Z' 1 -ssA <n \ χ z—o rvs
H 1 M z< y
{ ) \k C\
\ o <Λ-
CO
X
>O ca «Λ o
• cn σι o o
CU tn vx> to
- 95 CZ 297981 B6
- 96 CZ 297981 B6
- 97 CZ 297981 B6
O o C 13 u o «—i g. Φ 00 A s 1 <h γ CM 7? F- «« *1 00 S <o sj; w* •e •H O O r4 3-5 ··*% 3 M o 3 M i. X!
«Μ 'V v
1 f4 - ? X 0=0 X o i 1 1 3? Y 0=0 1 X O | L ř o X 1 1 CM I δ 0=0 1 CN X o f
-4 Z T^^:—x« ZLssss./ X o \ o 1 «ΜΜΟ «·Μ> I 4Κμμ· έ<=^/ x \ o --esX JE? Z--^\ X Z—o z^/ Z*=Á_ x z—o
) o <n ) o co X
>6 >u Oa o r< u> r-l w ÚO CM r-4 U> <n I r4 I «>
- 98 CZ 297981 B6
- 99 CZ 297981 B6
Teplota tání [°C] 152 (hydrochlorid) ΓΊ Φ r-1 O olej 152 (hydrochlorid)
CM a V v V V
A 1 x1 ? 0=0 1 CM X o J, 1 1 ¢0 o X 1 L CM X o Jj 1 - ? x 1 0=0 1 CM X Ϊ ω 1
N—N z z—o A i z-o Ý zT. X* 1 Ý—O ZV X
>0 co r4 CO <Λ r*4 CO o CM CO rH CM CO
-100CZ 297981 B6
υ 4**»
o •e u •ο
•H r-i H •Η ο
M O m i* rM 0 Μ Ο <Ν Μ
'(Ú S *§ r4 v H 1 4S □ Η «Η Α <Λ Ο Η ’ ·§
o CD 0 Ο Ν> Ο
23 CN Λ 23 rM $ί
o £ * >1 w >1 rM C. >1
Λ <B X X X X
W
Η
\ co <ο
\ / ' \ / \ ix \ζ IX \ / \ /
-A X <x o ο / CO A
CM M ( 1 Υ 11
ο =ψ
T τ
L> L. 1 ÍO L
CN «X* x* 5
o o q 'Τ ο
Τ' T
1 1 ω 1 ω
/ Z5 co X μ <η X -βΖ «η \ X
| / I z— o 1 Ζ— ο Ζ—Ο
Á co X z<
| z- -Ο \_ cn X \ .
<2 o ο / X ο / \
X Ο—ζ Ν > ο- Λ_/ >
u
□_ V=5a^ j/ Ο O
<η cn
χ X
— ο
>Ó CN <n Ό* «η
cu CN CN CN CN
CO tO U3 to ,„ 1
-101CZ 297981 B6
Teplota táni [’C] 103 (hydrochlorid ) 150 (hydrochlorid·) 140 (hydrochlorid) 130 (hydrochlorid)
CM V V ;V '¥
1 <\| X CN ? x 1 0=0 1 X* O J) 1 1 <n 'Tn X o X 1 1 x4 - 9 x 1 0=0 1 CN X o X 1 1 £ X
rH x o «·> X o X 4-0 o n X N—N
>0 tO CN «0 r<N CO <n CN co Ch CN to
-102CZ 297981 B6
-103CZ 297981 B6
υ ο Η 1 c ρ 1 λ 1 ο 1 1 λ φ Η 132 (hydrochlorid) ·$ •Η Μ 8Í ο i .g-1 «0 Η Μ 0 « á Λ Ο 1 > *·«* Ό •Η Μ ο «μ rá 1 ° «S Μ 0 1 Ο 1 , C* W
«η \ ζ <ο \ > CO \ ✓ <ο
\7 IX IX \ / IX IX
Ο Ο \ Ο ο /
—Λ \ /2^ \ ^ζ^
CM Η 11 Υ γ i 1 Υ Υ
V V
4· I CM X 1 π* 1 «Μ X
φ CM ? χ4 Υ cn φ
X 1 χ 1 χ 1
ο=ο <Ν X 0=0 I 0=0 ο==ο I ^£4
χ* CM X
ο | Ο | ο | Ο 1
ω 1 Τ C0 1 ω 1
.....<*>
χ J /
Γ ρ—ω Γζ-/ Λ sSSS\ <*> /
=y •jjr-s 4ΜΜ» X ζ·^\ Ζ~
ΛΛ Λ8**© ο ζ< -Ζϋ Ρ< )
Α <*> \ X \ X
X
>ο 10 <0 Γ~
• m <η η <η
| >Μ Λ 10 ιο ίο 10
-104CZ 297981 B6
Teplota tání [°C] 1 214 - 216 (hydrochlorid) Ti CN ‘r! UO M Zj 0 K H ' *0 o θ 10 H t-4 ►« rQ «** in Jj I M <*) i r- <2 178
M 3 n U_ O ť Λ (O LL. O 3 Ϋ CO P Ύ co δ
& ζγ J _υ s J v
I | 1 x1
o o i? x4 o J? Ť 0=0 t CN X O
<L | c 2 i
1 1 ώ 1
1 a Á v co X -o 4 <1 I :—o X X CO X —o Z<SSSA. -£* I O ζγ
A \ TZr- -X oz-°
> Λ m X O <o co X
>ó >M 04 00 cn UJ 01 cn u> o nř UJ rH «ο· 1 u> 1
-105CZ 297981 B6
O o W·* MT< c »rt 1Λ 128 lorid) T> •rl M <m d - Ό •H 0 rN
4J tn w • o § g 00 Λ co o
flS Λ p p
4-» CM £ Λ
0 r-f P Έ Ό
r-4 >1 >1 >1
a JS ríuu X
0) Mm* ** Vn*
(O co \ ✓ <O \ z co
IX IX \/ u. \z ld_
-*-**^\ —» O ^\\z o Αχ _ o CJ /
/ /
CM r Z T Ύ Ϊ φ Ύ
***** i jg9 Je 1
X4 CM X -í4 X
o o o o
I co 1 T I |
1 co 1 ω 1
/
z-A co X /
1 >-O z- o ? \, z**\ 7 Λ
ZV ρ-C _)
w \
o o Γ~\ θ \ Z x X—/ o Λ*ο o co X
co
T*
>ó CM <n ff m
• XT xr X» Mj» 1
>u Oj to to to to
-106CZ 297981 B6
-107CZ 297981 B6
Teplota táni [°C] 115 (hydrochlorid) Ό rl M 0 r- « w o i x w 151 - 155 - I •o r-ι »«4 to M © 1 <43 CD O 2 3 ÍH *w-
H Δ Λ W 3 ÝY
4 1 r J y Y O
4 u f o u S5 o 1 x1 x 1 0=0 1 CM X o | X4 CM ? x 1 0=0 1 <N o I
c > J,
1 ω 1 1
i / / /
w a Z*88 1 z5 v / <r> 32 -O z ·—p z ^ssÁ <*> z—-o «ssaZ T ZX
co X o I TZ—X n X O Z—X co X o \ Z—X CQ O
>0 >lí & o in to r-C to to CM to to <n to to
-108CZ 297981 B6
r—» O
•e •d •0
U1 *J ιη ή •H
xr4 00 M Λ u M
β <H o r4 O O
Μβ W H ·* *á
X i A l A ř-Č *51
fí O * 2 0 0 W g
4J a> cn δ 4j
O r-l P w ό p
r~4 J>1 >1
Λ X X X
<D **** M*·*'
\ c*> \ y Λ \
./ UL \z u. \ / U.
O íl^\ □ o ( O
CM ϋ Va / íA Ύ
1
I 1 ,CM JcM
Je? □? f Ť 0=0 _ O ^CM | 0=0
*< O 1 CM 'cm
I X
<p o | o
1 ώ ck 1
Z' CO X A co J CO X
1 CJl O A
w 2-48¾^ 1 «Μ· Λ, už*·—xy
Č/ o Z<8 A
A
>o Mř tn
♦ m m Ifí
MO u> \O
Ců
-109CZ 297981 B6
Sloučeniny uvedené výše, které nejsou charakterizovány teplotami tání, mají následující NMR spektra (d6-DMSO):
Př. č.
476 1,8 - 2,1 (m, 4H); 2,6 - 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,7- 3,9 (b, 2H); 4,5 (d, 2H); 5,1 (t, IH); 5,2 (s, IH); 6,1 (d, IH); 6,2 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (d, IH)
477 1,8-1,9 (m, 4H); 2,5 - 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,5 - 3,8 (b, 4H); 4,2 (s, 2H); 4,5 (d, 2H); 5,1 (t, IH); 5,2 (s, IH); 6,2 (m, 2H); 7,3 - 7,4 (m, 5H); 7,7 (m, 2H)
481 oxalát 2,1 (b, 4H); 3,2 - 3,4 (m, 8H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (b, 2H); 6,6 - 6,8 (m, 3H); 7,2 (t, IH); 7,6 (m, 3H); Ί,Ί (m, 2H)
484 oxalát 2,0 (b, 2H); 2,8 - 3,0 (b, 4H); 3,4 - 3,5 (m, 4H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,9 (s, 2H); 5,3 (d, 2H); 6,1 (d, IH); 6,5 - 6,8 (m, 3H); 7,21 (t, IH); 7,9 (d, IH);
491 oxalát 2,0 - 2,3 (b, 4H); 3,0 - 3,4 (b, 8H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (b, 2H); 4,1 (b, 2H); 7,1 7,3 (b, IH); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,6 (s, IH);
492 1,7 - 1,9 (m, 4H); 2,6 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 4H); 6,1 (d, IH); 7,0 (d, IH); 7,8 (d, IH); 8,5 (s, IH);
493 oxalát 1,9-2,1 (b, 4H); 2,7 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,0 - 3,3 (b, 6H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (b, 2H); 6,3 (b, IH); 6,4 - 6,5 (m, 3H); 7,0 (m, IH);
495 fumarát 1,6 - 1,8 (b, 4H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,3 - 3,5 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 6,2 - 6,5 (m, 3H); 7,0 (m, IH);
497 fumarát 1,6 - 1,8 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (b, 2H); 2,5 - 2,7 (b, 4H); 2,8 - 2,9 (m, 4H); 3,2 (s, 3H); 3,7 - 3,9 (m, 4H); 5,9 (b, 2H); 6,5 (s, 2H); 7,4 (d, IH);
498 fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,1 (b, 4H); 2,7 - 3,0 (b, 6H); 3,3 (s, 3H); 3,5 - 3,8 (b, 6H); 6,1 (b, 2H); 6,6 (s, 2H); 6,7 (s, IH);
499 hydro- 1,3 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,2 (s, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,4 chlorid (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,0 (d, 2H); 6,5 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,5 (d, IH); 7,7 (s, IH); 11,3 (b, IH);
500 fumarát 1,3 (s, 9H); 1,7-1,9 (b, 4H); 2,5 - 2,7 (b, 4H); 2,8 - 2,9 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,8 - 4,0 (b, 2H); 6,1 (d, IH); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, IH); 7,8 (d, IH)
501 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,5 (b, 2H); 3,9 - 4,1 (b, 2H); 4,4 (b, 2H); 6,5 (s, IH)
502 fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8 - 1,9 (b, 2H); 2,5 - 2,6 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,7 - 4,0 (m, 4H); 5,1 (s, IH); 5,2 (s, IH); 6,1 (d, IH); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, IH); 7,8 (d, IH)
503 fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8-1,9 (b, 2H); 2,5 - 2,6 (b, 2H); 2,7 - 2,8 (b, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,7 (s, 2H); 3,8 - 4,0 (b, 2H); 5,0 (s, IH); 5,1
-110CZ 297981 B6
(s, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H)
504 fumarát 1,3 (s, 9H); 1,8-1,9 (b, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,6 - 2,7 (b, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (s, 2H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,8 - 4,0 (b, 2H); 4,9 (d, 2H); 6,0 (s, 2H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (d, 1H)
505 fumarát 1,3 (s, 9H); 1,7 - 1,9 (b, 4H); 2,5 - 2,7 (b, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 - 4,0 (b, 4H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,6 (s, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)
506 1.4 (s, 9H); 1,8 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (b, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3.4 (s, 3H); 3,5 - 4,0 (b, 4H); 4,6 (b, 2H); 6,2 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)
507 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,1 (b, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,6 - 3,7 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 - 4,0 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 7,8 (d, 1H)
508 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,1 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 4H); 5,0 (d, 2H); 6,0 (s, 1H)
509 dihydro- 0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,4 - 2,5 (b, 2H); 2,9 (t, 2H); chlorid 3,2 - 3,4 (b, 4H); 3,5 (s, 3H); 3,7 - 3,8 (b, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,9 - 4,2 (b, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 8,5 (s, 2H); 11,7 (b, 1H); 14,0 (b, 1H)
510 1,3 (s, 9H); 2,0- 2,1 (b, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,5- 3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,8-4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (m, 2); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)
511 1,3 (s, 18H); 1,6-1,9 (b, 4H); 2,4 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 5,8 (s, 1H);
512 1,3 (s, 18H); 1,7-1,8 (m, 4H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (b, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H); 6,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H);
513 1,6 - 2,1 (m, 17H); 2,7 (s, 2H); 3,1 (s, 2H); 3,3 - 3,6 (b, 6H); 3,4 (s, 3H); 3,8 - 3,9 (b, 2H); 4,8 (b, 2H); 6,0 (b, 2H); 6,8 (s, 1H);
514 1,6-2,0 (m, 17H); 2,5 (s, 2H); 2,6 (s, 2H); 3,0 (s, 2H); 3,5 - 3,9 (b, 6H); 5,0 (d, 2H); 6,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,8 (d, 1H);
515 1,7 - 2,0 (m, 19H); 2,5 (b, 2H); 2,7 (s, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,5 - 3,8 (b, 4H); 6,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,8 (d, 1H);
517 dihydro- 1,4 (s, 9H); 2,4 - 2,5 (b, 2H); 3,3 - 3,6 (b, 4H); 3,5 (s, 3H); 3,7 - 3,8 (b, 2H); chlorid 3,8 - 3,9 (b, 2H); 3,9 - 4,2 (b, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 2H); 11,7 (b, 1H); 14,5 (b, 1H)
518 1.3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (b, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 5H); 5,0 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H)
519 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (d, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 5H); 5,0 (d, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H)
-111CZ 297981 B6
527 hydro- 1,2 - 1,5 (b, 10H); 1,5-1,8 (b, 4H); 3,1 (m, 4H); 3,5 (m, 4H); 3,8 - 4,0 (b, 4H); chlorid 6,8 (t, 1H); 6,9 (b, 3H); 7,1 (t, 1H); 10,5 (b, 1H);
526 oxalát 1,3 (s, 9H); 1,9 - 2,1 (b, 2H); 2,7 - 3,0 (b, 4H); 3,4 (b, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,6 - 3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 - 4,1 (b, 2H); 5,2 (d, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 4H)
528 oxalát 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,9 - 2,2 (b, 4H); 2,5 (m, 2H); 3,0 - 3,2 (b, 4H); 3,2 - 3,4 (b. 4H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,9 - 4,1 (b, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,4 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)
529 dihydro-0,9 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,2 (b, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,2 chlorid (b, 5H); 3,5 (s, 3H); 3,5 - 4,2 (b, 7H); 4,5 - 4,7 (b, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,6 (s, 2H); ll,7(b, 1H); 14,2 (b, 1H)
530 oxalát 1,3 (s, 9H); 1,9-2,1 (b, 2H); 2,7 - 3,0 (b, 4H); 2,3 - 2,4 (b, 2H); 2,6 - 4,1 (b, 4H); 3,9 (s, 2H); 5,2 (s, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,2 (m, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (d, 1H)
531 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,9 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 5,0 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H)
533 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (d, 1H)
532 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,6 - 3,6 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H)
539 hydro- 2,2 - 2,3 (b, 2H); 3,0 - 3,2 (b, 2H); 3,5 - 4,0 (b, 8H); 4,2 (s, 2H); 5,5 (d, 2H); chlorid 6,2 (d, 1H); 6,9 - 7,0 (m, 3H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 1H); 10,9 (b, 1H);
540 hydro- 2,4 (b, 2H); 3,2 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (b, 4H); 4,0 (s, 2H); 5,3 (d, chlorid 2H); 6,8 - 7,1 (m, 4H); 7,2 - 7,4 (m, 3H);
542 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 1,9 - 2,1 (b, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,5 - 3,7 (b, 2H); 3,9 - 4,2 (b, 2H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,8 (d, 1H)
543 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 1,9 - 2,0 (b, 2H); 2,6 - 2,7 (b, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5-3,6 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 2H); 6,5 (s, 1H); 10,8 (b, 1H)
544 1,3 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (b, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,7 - 2,8 (b, 2H); 3,0 (m, 5H); 3,3 (s, 3H); 3,5-3,6 (b, 2H); 3,9-4,1 (b, 3H); 6,5 (s, 1H)
545 hydro- 1,3 (s, 9H); 2,1 - 2,2 (b, 3H); 2,5 - 2,6 (b, 1H); 3,1 - 3,3 (b, 6H); 3,4 (s, 3H); chlorid 3,4 - 3,8 (b, 4H); 4,0 - 4,1 (b, 1H); 4,6 - 4,7 (b, 1H); 7,0 (s, 1H); 8,6 (s, 2H); 11,3 (b, 1H)
546 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 - 3,9 (b, 2H); 3,9 - 4,0 (b, 2H); 6,2 (d, 2H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 3H)
547 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,6 4,0 (b, 4H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 9,2 (s, 1H)
-112CZ 297981 B6
548 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (t, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,5 - 3,9 (b, 4H); 4,1 (s, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,8 (m, 2H)
549 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (b, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 2H); 3,8 - 4,1 (b, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H); 7,8 (d, 1H)
550 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,6 4,0 (b, 4H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 10,0 (b, 1H)
551 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (b, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,5 4,0 (b, 4H); 4,3 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H)
552 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,1 (b, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)
553 hydro- 1,3 (s, 9H); 2,2 - 2,3 (b, 1H); 2,5 - 2,7 (b, 1H); 3,1 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (b, 2H); chlorid 3,5 - 3,7 (b, 3H); 3,8 - 4,1 (m, 6H); 4,4 - 4,5 (b, 1H); 5,4 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 11,2 (b, 1H); 11,9 (s, 1H)
554 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,8 (m, 4H); 4,4 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)
555 1,3 (s, 18H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)
556 1,3 (s, 18H); 1,9 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,9 (m, 4H); 4,2 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (s, 1H)
557 hydro- 1,3 (d, 6H); 2,2 (b, 1H); 2,6 (b, 1H); 3,0 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,5 - 3,7 (b, 4H); chlorid 3,8 (s, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (t, 1H); 6,9 (s, 1H); 8,5 (b, 2H); 11,6 (b, 1H);
559 hydro- 1,2 (d, 6H); 2,1 (b, 4H); 3,0 - 3,2 (b, 8H); 3,5 - 4,2 (b, 4H); 6,1 (d, 1H); 6,8 chlorid (t, 1H); 6,9 (b, 1H); 7,8 (d, 1H); 11,3 (b, 1H);
561 1,3 (s, 18H); 1,9 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,0 (t, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,8 (d, 1H)
562 1,3 (s, 18H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,3 (s, 2H); 6,5 (s, 1H)
564 oxalát 1,3 (s, 9H); 2,0 (b, 2H); 2,2 (b, 2H); 3,1 - 3,4 (b, 8H); 3,3 (b, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (b, 2H); 6,1 (d, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H);
563 oxalát 1,3 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,2 (b, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,7 (b, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (b, 2H); 5,3 (b, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H);
566 1,4 (s, 9H); 1,9 (b, 2H); 2,5 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,2 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,6 - 3,8 (b, 4H); 3,8 (s, 3H); 4,8 (b, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,0 (d,lH);
-113CZ 297981 B6
567 oxalát 2,0 (b, 2H); 2,8 (b, 2H); 3,0 (b, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (s, 2H); 3,6 (b, 4H); 3,8 (b,
2H); 5,1 (s, 2H); 5,5 (b, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,7 (t, 1H);
568 oxalát 2,0 (b, 2H); 2,2 (b, 4H); 3,0 (t, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,2 (b, 4H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (m,
2H); 3,9 (b, 2H); 6,7 (b, 2H); 7,0 (t, 2H); 7,7 (t, 1H);
569 oxalát 2,0 - 2,2 (b, 4H); 3,0 - 3,4 (m, 8H); 3,5 (m, 2H);3,9 (b, 2H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (b,
2H); 7,0 (t, 2H); 7,7 (t, 1H); 7,8 (d, 1H);
570 hydro- 1,3 (s, 9H); 2,0 - 2,2 (b, 3H); 2,3 - 2,4 (b, 1H); 3,2 (m, 6H); 3,4 - 4,0 (b, 5H);
chlorid 4,3-4,5 (b, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 10,8 (b, 1H)
571 hydro- 1,3 (s, 9H); 2,0 - 2,2 (b, 3H); 2,3 - 2,4 (b, 1H); 3,1 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (m, 6H);
chlorid 3,4 - 4,0 (b, 5H); 4,3 - 4,5 (b, 1H); 6,8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 10,9 (b, 1H); 11,9 (s, 1H)
572 1,3 (s, 9H); 1,9 - 2,0 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (b, 2H); 4,6 (b, 2H); 6,5 (d, 1H); 8,2 (d, 1H)

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny obecného vzorce I
    Ar'-A-B-Ar2 (I), ve kterém
    Ar1 představuje
    CONH nebo
    CONHnebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry,
    Ar1 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1,
    Ci-Có alkyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje jedna ze tří následujících skupin OH, OCi-Cs-alkyl nebo halogen,
    C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, CO2R!, NO2, NR!R2, SR1, CF3, CHF2, fenyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, OC]-C6-alkyl, HCO, C]-C6alkyl-CO, fenyl, skupina amino, nitro, kyano nebo halogen, fenoxy který je nesubstituovaný nebo jej substituuje C]-C6-alkyl, OCi-C6-alkyl nebo halogen, nebo Ci-Cé-alkanoyl nebo benzoyl;
    R1 je atom vodíku nebo C]-C6-alkyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje skupina OH, OC]-C6-alkyl, fenyl nebo halogen;
    -114CZ 297981 B6
    R2 má význam, který byl určen pro R1 neboje to COR1 nebo CO2R!;
    A je C3-Ci5-alkylenová skupina když Ar1 je C6HCONH nebo benzothiofen-CONH nebo, když Ar1 je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci5~alkylenová skupina nebo skupina vzniklá z C3-Ci5-alky lenové skupiny, která je přerušena alespoň jednou skupinou Z nebo je vázána prostřednictvím alespoň jedné skupiny Z na skupinu Ar1, kde Z je zvoleno ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR1, dvojnou a trojnou vazbu, kde R1 je jak bylo definováno výše,
    B představuje
    Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar2 mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, Cj-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-Cs-alkoxy-C|-C8-alkyl, Cj-Cs-halogenalkyl, halogen, CN, CChR1, NO2, SO2R1, NR^2, SO2NR'R2, SR1, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-Cs-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogenu, OCi-C8-alkyl, skupina OH, skupina NO2 nebo CF3 a
    Ar2 může také být kondenzován k 5- nebo 6-člennému karbocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu, který může být popřípadě substituovaný C]-C8-alkylem, fenylem, fenoxy, atomem halogenu, OC]-C8-alkylem, OH, NO2 nebo CF3 a kde
    Ar2 nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo sloučeniny vybrané z následujícího souboru
    -115CZ 297981 B6
    -116CZ 297981 B6
    -117CZ 297981 B6
  2. 2. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar1 je
    R3
    R3
    ZL -N kde
    R3 až R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo jeden z v nároku 1 uvedených substituentů radikálu Ar1,
    R7 je H; C i-C6-alkyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný alespoň jedním z následujících tří substituentů OH, OCi-C6-alkyl nebo atom halogenu; CO2R1 nebo C3-C6cykloalkyl a
    X je atom dusíku nebo CH.
  3. 3. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar1 je
    N--X
    N--N r3_A.s^
    -118CZ 297981 B6 a kde R3 až R5, R7 a X mají významy uvedené v nároku 2.
  4. 4. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ar’ je
    R3
    CONH-
    R7
    CONH a kde R3 až R5, R7 a X mají významy uvedené v nároku 2.
  5. 5. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina OR1, Ci-C6-alkyl, NR^2, halogen, fenoxy, CN, COOR1, nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, HCO, CiC6-alkyl-CO nebo halogen;
    R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C6-alkyl nebo benzyl;
    R7 je atom vodíku, C|-C6-alkyl nebo C3-C6-cykloalkyl; a
    X je atom dusíku nebo CH.
  6. 6. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R3 až R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C6-alkyl, OR1, NR^2, fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje C|-C6-alkyl, HCO, Ci-C6-alkyl-CO nebo halogen, a halogen,
    R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 5,
    R7 je atom vodíku nebo C]-C6-alkyl a
    X je atom dusíku.
  7. 7. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ar1 je pyrimidinyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH, O-Ci-C8-alkyl nebo benzyloxy.
  8. 8. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ar1 je
    R3 a R7 mají význam uvedený v nároku 6.
  9. 9. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ar1 je thiadiazol, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou NR]R2, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 5.
    -119CZ 297981 B6
  10. 10. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde Ar1
    je C0NH” y r3 „AJ nebo S^'VY0NH-
    kde R3 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, Ci-C6-alkyl nebo fenyl.
  11. 11. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde A je -Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -Z-CH2CH2CH2- -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo lineární -Z-Cv-Cjo-alkylenový radikál, kde Z je vázán k Ar1 a je to CH2, O nebo S.
  12. 12. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde B je
  13. 13. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde Ar2 je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, které mohou mít jeden nebo dva substituenty, které jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, obsahujícího Ci-C6-alkyl, C2-C6alkynyl, halogen, CN, halogen-C]-C6-alkyl, O-C|-C8-alkyl, NO2, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
  14. 14. Substituované aza- a diaza-cyklické sloučeniny podle nároku 13 obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, obsahujícího Ci-C6-alkyl, NO2 a halogen-Ci-C6-alkyl, obzvláště CF3, CHF2 a CF2C1.
  15. 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 s nebo bez fyziologicky přijatelného vehikula a/nebo pomocných látek.
  16. 16. Použití alespoň jedné ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch, které souvisejí s antagonisty nebo agonisty receptorů dopaminu D3.
CZ0215998A 1996-01-12 1997-01-10 Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití CZ297981B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19600934A DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1996-01-12 Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ215998A3 CZ215998A3 (cs) 1999-05-12
CZ297981B6 true CZ297981B6 (cs) 2007-05-16

Family

ID=7782613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0215998A CZ297981B6 (cs) 1996-01-12 1997-01-10 Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6214822B1 (cs)
EP (1) EP0877744B1 (cs)
JP (1) JP4349657B2 (cs)
KR (1) KR100441073B1 (cs)
CN (2) CN1075070C (cs)
AR (1) AR005868A1 (cs)
AT (1) ATE273301T1 (cs)
AU (1) AU717726B2 (cs)
BG (1) BG64098B1 (cs)
CA (1) CA2241787C (cs)
CO (1) CO4790173A1 (cs)
CZ (1) CZ297981B6 (cs)
DE (2) DE19600934A1 (cs)
ES (1) ES2225947T3 (cs)
HR (1) HRP970021A2 (cs)
HU (1) HU228457B1 (cs)
IL (1) IL125076A (cs)
MX (1) MX9805499A (cs)
NO (1) NO316753B1 (cs)
NZ (1) NZ326332A (cs)
PL (1) PL327692A1 (cs)
SK (1) SK284987B6 (cs)
TR (1) TR199801302T2 (cs)
TW (1) TW475929B (cs)
WO (1) WO1997025324A1 (cs)
ZA (1) ZA97209B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
MA26696A1 (fr) 1998-10-08 2004-12-20 Smithkline Beecham Plc Derives de tetrahydrobenzazepine nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
AU2001250404A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-08 Basf Aktiengesellschaft Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
EP1362039B1 (en) 2001-02-16 2005-12-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
US20050154039A1 (en) * 2001-11-28 2005-07-14 Marie-Odile Glacera Contour 5-Sulphanyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and their use as medicine
WO2003077656A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
DE10304870A1 (de) 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
DE10358004A1 (de) * 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
WO2006081289A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
EP1882688A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-30 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Labelling of fusion proteins with synthetic probes
JP4840440B2 (ja) * 2008-12-24 2011-12-21 ソニー株式会社 画像処理装置およびその方法、並びにプログラム
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
EP2528441A4 (en) * 2010-01-25 2013-07-10 Chdi Foundation Inc CERTAIN KYNURENIN-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF
US9156822B2 (en) * 2010-07-02 2015-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
SG2014011654A (en) 2011-08-30 2014-08-28 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AU2012302144B2 (en) 2011-08-30 2017-06-15 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2015100322A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Oncotartis, Inc. Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same
CA2955379C (en) 2014-07-17 2022-12-13 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating hiv-related disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034390A (en) * 1988-09-28 1991-07-23 Pharmacia Ab Pyridyl-and pyrmidyl-piperazines useful for the treatment of mental disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628766A (cs) 1962-12-26
BE792206A (cs) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US5139998A (en) 1988-08-31 1992-08-18 Superconductor Technologies, Inc. Controlled thallous oxide evaporation for thallium superconductor films and reactor design
US5008267A (en) 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JP2815218B2 (ja) 1990-04-13 1998-10-27 三井化学株式会社 ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
FR2663638B2 (fr) 1990-04-06 1995-02-10 Institut Nal Sante Recherc Medic Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
JP2518965B2 (ja) 1990-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
FR2668771B1 (fr) 1990-11-06 1995-03-17 Inst Nat Sante Rech Med Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
FR2742149B1 (fr) 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034390A (en) * 1988-09-28 1991-07-23 Pharmacia Ab Pyridyl-and pyrmidyl-piperazines useful for the treatment of mental disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PL327692A1 (en) 1998-12-21
ATE273301T1 (de) 2004-08-15
MX9805499A (es) 1998-11-30
BG102616A (en) 1999-04-30
BG64098B1 (bg) 2003-12-31
HUP9901590A2 (hu) 1999-08-30
EP0877744A1 (de) 1998-11-18
NO316753B1 (no) 2004-04-26
CN1212692A (zh) 1999-03-31
CN1146551C (zh) 2004-04-21
AU717726B2 (en) 2000-03-30
EP0877744B1 (de) 2004-08-11
US6214822B1 (en) 2001-04-10
TR199801302T2 (xx) 1998-11-23
CA2241787C (en) 2006-04-04
CO4790173A1 (es) 1999-05-31
TW475929B (en) 2002-02-11
KR19990077127A (ko) 1999-10-25
DE59711847D1 (de) 2004-09-16
KR100441073B1 (ko) 2004-11-16
NZ326332A (en) 1999-04-29
NO983187L (no) 1998-09-09
IL125076A (en) 2001-05-20
ES2225947T3 (es) 2005-03-16
SK94198A3 (en) 1999-03-12
IL125076A0 (en) 1999-01-26
CN1348956A (zh) 2002-05-15
ZA97209B (en) 1998-07-10
AR005868A1 (es) 1999-07-21
HUP9901590A3 (en) 2002-01-28
DE19600934A1 (de) 1997-07-17
CZ215998A3 (cs) 1999-05-12
HU228457B1 (en) 2013-03-28
HRP970021A2 (en) 1998-04-30
WO1997025324A1 (de) 1997-07-17
CA2241787A1 (en) 1997-07-17
AU1440797A (en) 1997-08-01
US6352981B1 (en) 2002-03-05
JP4349657B2 (ja) 2009-10-21
JP2000505072A (ja) 2000-04-25
CN1075070C (zh) 2001-11-21
SK284987B6 (sk) 2006-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297981B6 (cs) Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití
KR101441781B1 (ko) 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도
CA2534921C (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US6472392B1 (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands
JP3819024B2 (ja) 置換ピリミジン化合物およびその使用
US20070232632A1 (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines, processes for production thereof and use thereof as drugs
CA2463823A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3.beta. inhibitors
CA2463821A1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
CZ45699A3 (cs) Substituované deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US20120095015A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
WO1998032739A1 (fr) Derives de pirazole

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170110