SK284987B6 - Substituované aza- a diazabicykloheptánové a -cyklooktánové zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Substituované aza- a diazabicykloheptánové a -cyklooktánové zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284987B6
SK284987B6 SK941-98A SK94198A SK284987B6 SK 284987 B6 SK284987 B6 SK 284987B6 SK 94198 A SK94198 A SK 94198A SK 284987 B6 SK284987 B6 SK 284987B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
chj
halogen
compound according
substituted
Prior art date
Application number
SK941-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK94198A3 (en
Inventor
Hans-J�Rg Treiber
Stefan Blank
Dorothea Starck
Liliane Unger
Hans-J�Rgen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of SK94198A3 publication Critical patent/SK94198A3/sk
Publication of SK284987B6 publication Critical patent/SK284987B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Aza- a diazacyklohexánové a -cyklooktánové zlúčeniny nasledujúceho vzorca (I), kde Ar1, A, B a Ar2 majú významy uvedené v opise a majú vysokú afinitu pre dopamínový D3 receptor, a môžu sa preto použiť na liečenie ochorení, ktoré poskytujú reakciu na dopamínové D3 ligandy.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných aza- a diazacykloheptánových a -cyklooktánových zlúčenín a použitia takýchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny majú hodnotné terapeutické vlastnosti a môžu sa použiť predovšetkým na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorení, ktoré poskytujú reakciu na D3 dopamínové ligandy.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, o ktorých sa tu pojednáva a ktoré majú fyziologickú aktivitu, boli v niektorých prípadoch zverejnené. Nemecké patentové spisy DE 21 39 082 a DE 22 58 561 opisujú pyrimidínové deriváty a pyrimidónové deriváty so základnými substituentmi, ako liečivá na zníženie krvného tlaku. Tieto pyrimidínové a pyrimidónové deriváty majú vzorce
R2
Y
pričom vo vzorci (A) X znamená okrem iného, atóm síry, A je CrC6-alkylénová skupina a R1, R2, R3 a Z sú rozličné substituenty. Vo vzorci (B) X a Y znamená atóm kyslíka alebo síry, A je C2-C6-alkylénová skupina, W znamená vinylénovú skupinu a R a Z sú rozličné substituenty.
Európska patentová prihláška EP-A-361 271 opisuje pyridylové a pyrimidylové deriváty vzorca 1 ^3xch2ch2ch2— n n -a i R2~ v ktorom R1 znamená halogén alebo vodík a R2 je halogén; X znamená kyslík, síru alebo mctylén; R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavujú vodík alebo nižší alkyl; n je 2 alebo 3; A znamená 2-pyrimidylovú skupinu alebo 2- alebo 3-pyridylovú skupinu, pričom je možná substitúcia týchto skupín.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na liečenie mentálnych porúch.
Európska patentová prihláška EP-A-454 489 opisuje zlúčeniny vzorca
R3 v ktorom A znamená okrem iného, -(CU2)m- alebo -B-(CH2)k-, kde B predstavuje O, S, nesubstituovaná alebo substituovanú aminoskupinu, -CONH alebo -COO-, R1 a R2 môžu okrem iného spoločne tvoriť alkylénový reťazec, R3 a R4 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a X1, X2 a X3 sú rozličné substituenty. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na liečenie srdcových arytmií.
Európske patentové prihlášky EP-A-452 107 a EP-A-369 627 opisujú štruktúrne podobné zlúčeniny, ktoré sa rovnako môžu použiť na liečenie srdcových arytmií.
Okrem toho belgická patentová prihláška BE-A-628 766 opisuje zlúčeniny vzorca
T—Z—-A—γ v ktorom X znamená atóm halogénu alebo nižší alkylový zvyšok, T predstavuje piperazín, metylpiperazín, homopiperazín alebo metylhomopiperazín; Z znamená alkylén alebo alkenylén; A predstavuje O alebo S; a Y znamená naftyl, halonaftyl alebo nesubstituovaný alebo mono- až trisubstituovaný fenylový zvyšok. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na liečenie schistosomózy.
Neuróny získavajú informácie okrem iného pomocou G-proteín-spriahnutých receptorov. Jestvujú početné zlúčeniny, ktoré uplatňujú svoj účinok cestou týchto receptorov. Jednou z nich je dopamín.
Sú dostupné potvrdené informácie o prítomnosti dopamínu a jeho fyziologickej funkcii ako neurotransmitera. Bunky reagujúce na dopamín sú spojené s etiológiou schizofrénie a Parkinsonovej choroby. Tieto a iné ochorenia sa liečia liekmi, ktoré navzájom pôsobia s dopamínovými receptormi.
Až do roku 1990 boli farmakologicky jasne definované dva podtypy dopamínových receptorov, základné D; a D, receptory.
Pred nedávnom bol objavený tretí podtyp, a to D3 receptor, ktorý sa javí, že sprostredkováva niektoré účinky antipsychotík (J. C. Schwartz a kol., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, Novel Antipsychotic Drugs, H, Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135 až 144).
D3 receptory sú vytláčané predovšetkým limbickým systémom. Dá sa teda predpokladať, že selektívny D3 antagonista bude mať pravdepodobne antipsychotické vlastnosti D2 antagonistov, ale nie ich neurologické vedľajšie účinky (P. Sokoloff a kol., Localization and Function of D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); P. Sokoloff a kol., Molecular Cloning and characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Náture, 347, 146 (1990)).
P. J. Murray a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, č. 3,219 - 222 (1995) opísali arylpiperaziny vzorca
R1
R2 v ktorom R1 a R2 znamenajú H alebo CH3O a X predstavuje Br, 4-acetylfenyl, 4-metylsulfonylfenyI alebo 4-aminofenyl, s vyššou afinitou a selektivitou pre dopamínový D3 receptor.
Teraz sme prekvapujúco zistili, že určité aza- a diazacykloheptánové a -cyklooktánové zlúčeniny majú vysokú afinitu pre dopamínový D3 receptor a nízku afinitu pre D2 receptor. Sú teda selektívnymi D3 ligandmi.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca©
Ar1- A - B - Ar2 (I), v ktorom
Ar1 znamená alebo 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh s 1, 2 alebo 3 heteroatómami, ktoré sú zvolené, nezávisle od seba, z kyslíka, dusíka a síry, pričom Ar1 môže niesť 1, 2, 3 alebo
substituenty, ktoré sú vybrané nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej OR1, alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný OH, OCi-Cs-alkylom alebo halogénom, alebo C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, cykloalkyl, halogén, CN, CO2R‘, NO2, NR'R2, SR1, CF3, CHF2, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkylom, OCj-C6-alkylom, acylom, fenylom, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo halogénom, alebo fenoxy, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný Cj-Q-alkylom, OCr -C6-alkylom alebo halogénom, alebo CrC6-alkanoyl alebo benzoyl;
R1 znamená H, alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný OH, OC]-C6-alkylom, fenylom alebo halogénom;
R2 má význam uvedený pre R1 alebo znamená COR1 alebo CO2R';
A znamená C3-C15-alkylénovú skupinu, ak Ar1 znamená C6H5CONH, alebo ak Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh, znamená C4-Cl5-alkylénovú skupinu alebo C3-C15-alkylénovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu skupinu Z, vybranú zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, NR1, dvojitú alebo trojitú väzbu, pričom R1 je definované;
B znamená 7- alebo 8-členný nasýtený kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami dusíka, heteroatómy dusíka sú umiestnené v polohe 1,4 alebo 1,5 a kruh je pripojený v polohe 1 ku substituentu A a v polohe 4 alebo 5 ku substituentu Ar2, a navyše je tiež možné, že kruh obsahuje dvojitú väzbu v polohe 3 alebo 4 v monoaza- a v polohe 6 v 1,4-diaza kruhu;
Ar2 znamená fenyl, pyridyl, pirimidyl alebo triazinyl, je taktiež možné, že Ar2 obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú, nezávisle od seba, vybrané zo skupiny zahrnujúcej OR1, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, halogén, CN, CO2R', NO2, SOjR1, NR’R2, SO^R’R2, SR1, 5- alebo 6-členný cyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatómami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry a dusíka, cyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C8-alkylom, fenylom, fenoxy, halogénom, OCpCg-alkylom, OH, NO2 alebo CF3, pričom R1 a R2 majú uvedené významy a Ar2 môže byť tiež zahrnutý do cyklického kruhu definovaného typu a pričom Ar2 nemôže byť pyrimidinylový zvyšok substituovaný dvoma hydroxylovými skupinami, a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi dopamínovými D3 receptorovými ligandmi, ktoré regioselektívne zasahujú do limbického systému a, z dôvodu ich nízkej afinity pre D2 receptor, majú menej vedľajších účinkov ako klasické neuroleptiká, ktoré sú antagonistmi receptora. Zlúčeniny sa preto môžu použiť na liečenie porúch, ktoré poskytujú reakciu na agonisty alebo antagonisty dopamínového Ď3 receptora, napríklad na liečenie porúch centrálneho nervového systému, predovšetkým schizofrénie, depresie, neuróz a psychóz.
Na účely predloženého vynálezu majú nasledujúce termíny v ďalšom uvedený význam:
Alkyl (tiež vo zvyškoch ako alkoxy, alkylamino, atď.) znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne 1 až 6 atómami uhlíka a predovšetkým 1 až 4 atómami uhlíka. Alkylová skupina môže obsahovať jeden alebo viac substituentov, ktoré sú vybrané, nezávisle od seba, z OH a OCpCg-alkylu.
Príkladmi alkylovej skupiny je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl, atď.
Cykloalkyl znamená predovšetkým C3-C6-cykloalkyl, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylénom je lineárna alebo rozvetvená skupina, výhodne obsahujúca 4 až 15 atómov uhlíka, predovšetkým výhodne 4 až 10 atómov uhlíka, alebo 3 až 15, predovšetkým 3 až 10 atómov uhlíka, ak alkylénovú skupina zahrnuje jednu z uvedených skupín.
Alkylénové skupiny môžu obsahovať najmenej jednu zo skupín Z definovaných v definícii substituenta A. Táto môže byť, rovnako ako dvojitá alebo trojitá väzba, umiestnená kdekoľvek v alkylénovom reťazci alebo v polohe 1 alebo 2 skupiny A (z pohľadu Ar1 zvyšku). V predovšetkým výhodných zlúčeninách vzorca (I) A znamená -Z-C3-C6-alkylén, predovšetkým -Z-CH2CH2CH2-, -ZCH^ÍHjCHt·, -Z-CHjCHCHCHr, -Z-CH,C(CH3)=CHCHr, -Z<’H2C(=CH2)CHr, -ZGH2CH(CH3)CH2- alebo lineárny -Z-C7-C10-alkylénový zvyšok. V tomto prípade, A znamená predovšetkým výhodne -Z-C3-C6-alkylén, ak Ar1 je nesubstituovaný alebo substituovaný pyrimidínový alebo triazolový zvyšok a lineárny -Z-C7-C10-alkylénový zvyšok, ak Ar1 je nesubstituovaný alebo substituovaný tiadiazolový zvyšok. V tomto prípade Z môže byť tiež CH2 a je výhodne CH2, kyslík a predovšetkým síra.
Halogénom je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Haloalkyl môže obsahovať jeden alebo viac, predovšetkým 1, 2 alebo 3 atómy halogénu, ktoré môžu byť umiestnené na jednom alebo na viacerých atómoch uhlíka, výhodne v alfa alebo v omega polohe. Výhodný je predovšetkým CF3, CHF2, CF2C1 alebo CH2F.
Acylom je výhodne HCO alebo C1-C6-alkyl-CO, predovšetkým acetyl. Ak je Ar1 substituovaný, substituent môže byť umiestnený na dusíkovom heteroatóme.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca (I) Ar1 znamená
R3
R3
R*
ΛΝ /Nj'
R5 RSI
CONH- Y“/
V M 1 j.
' rZ i
R7R’
N--K .R3 NX
VY 47N· pričom
R3 až R6 znamenajú vodík alebo jeden z uvedených substituentov zvyšku Ar1,
R7 má význam uvedený pre R2 a
X znamená N alebo CH.
Ak je benzamidový zvyšok substituovaný, substituenty sú výhodne v m- alebo v p-polohe.
V predovšetkým výhodných zlúčeninách vzorca (I) Ar1 predstavuje
R3
CONH·
R3
R3
R4 R3
CONHRs
R5
R5
RS
R7 R7 pričom R3 až R5, R7 a X majú uvedené významy a vo špecificky výhodných zlúčeninách vzorca (I) Ar1 predstavuje
R3
N--N
R7 ^r
ΙΓ
R3
CONH-
R7 kde R3 až R5, R7 a X majú uvedené významy.
Zvyšky R3 až R6 výhodne znamenajú H, C|-C6-alkyl, OR1, NR’R2, SR1, fenyl, ktorý je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj-Cô-alkylom, acylom alebo halogénom, a halogén, pričom R1 a R2 majú uvedené významy.
Zvyšok B výhodne predstavuje
Zvyšok Ar2 môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri substituenty, výhodne jeden alebo dva substituenty, ktoré sú umiestnené predovšetkým v m-polohe a/alebo v p-polohe. Tieto sú zvolené, nezávisle od seba, predovšetkým zo súboru zahrnujúceho CrC6-alkyl, haloalkyl, NO2, halogén, výhodne chlór, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Ak jeden zo substituentov znamená CpCg-alkyl, je výhodná rozvetvená skupina, predovšetkým izopropyl alebo terc.butyl.
Ar2 výhodne znamená nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridinyl alebo 2-, 4(6)- alebo 5-pyrimidinyl
Ak jeden zo substituentov na zvyšku Ar2 znamená 5alebo 6-členný heterocyklický kruh, je ním napríklad, pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, piperazínový, pyridínový, 1,4-dihydropyridinový, pyrimidínový, triazínový, pyrolový, tiofénový, tiazolový, imidazolový, oxazolový, izoxazolový, pyrazolový alebo tiadiazolový zvyšok, pričom výhodný je pyrolový, imidazolový, pyrazolový alebo tienylový zvyšok.
Ak jeden zo substituentov na zvyšku Ar2 znamená cyklický uhľovodíkový zvyšok, je nim predovšetkým fenylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok.
Ak Ar2 je pripojený na karbocyklický zvyšok, je ním predovšetkým naftalénový, di- alebo tetrahydronaftalénový zvyšok.
Vynález sa tiež týka kyslých adičných solí zlúčenín vzorca (1) s fyziologicky prijateľnými kyselinami. Príkladmi vhodných fyziologicky prijateľných organických a anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina oxálová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina adipová alebo kyselina benzoová. Ďalšie kyseliny, ktoré sa môžu použiť, sú opísané o Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volume 10, str. 224 a nasl., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu mať jedno alebo viac centier asymetrie. Vynález preto zahrnuje nielen racemáty, ale tiež príslušné enantioméry a diastereoméry. Predmetom vynález sú tiež predovšetkým tautoméme formy.
Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) zahrnuje
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
Ar1 - Z - A - Y1(II), kde Y1 predstavuje bežnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy, atď. a Z má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H - B - Ar2 (III), alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Ar'-A'-Z'H(IV), kde Z1 znamená O, NR1 alebo S a A1 je C|-C15-alkylén alebo väzba, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
Y1 - A2 - B - Ar2(V), kde Y1 má uvedený význam a A2 znamená C2-C15-alkylén, pričom A1 a A2 majú spoločne 3 až 15 atómov uhlíka, alebo
c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
Ar1 - Y1 (VI), kde Y1 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
H - Z1 - A - B - Ar2 (VII), kde Z1 má uvedené významy, alebo
d) konverziou zlúčeniny vzorca (VIII)
NC - A - B - Ar2 (VIII), na zlúčeninu typu IX
NH
Ar*-B-A-C^ \ nh2 (IX) a reakciou naposledy uvedenej zlúčeniny s dikarbonylovou zlúčeninou bežným spôsobom, alebo
e) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Ar1 znamená benzamidový zvyšok:
reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
v ktorom Y2 znamená OH, OC|-C4-alkyl, Cl alebo spoločne s CO aktivovanú esterovú skupinu, so zlúčeninou vzorca (xi)
Z2 - A2 - B - Ar2 (XI), kde Ar2 má uvedené významy a Z2 predstavuje OH alebo NH2.
Zlúčeniny vzorca (III) sú východiskovými zlúčeninami na prípravu zlúčenín vzorcov (V), (VII) a (VIII) a pripravujú sa
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
HB (XII),
kde B1 znamená
1 1 1—1 O 1—1
HN N— HN N— O ' O • HN K— ' O HN N__ 0
so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII)
Y1 - Ar2 (XIII),
kde Y1 je jednou z uvedených odstupujúcich skupín a Ar2 má uvedený význam, bežným spôsobom, alebo
b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
H-B2, kde B2 znamená
pričom n = 1 alebo 2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)
Y2 - Ar2, kde Y2 znamená atóm brómu, chlóru alebo jódu, a Ar2 má uvedené významy, známymi spôsobmi, ako opísali napríklad S. C. Buchwald a kol., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 alebo J. F. Hartweg a kol., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 a J. K. Stille a kol., Angew. Chem. 1986, 98, 504 alebo Pereyre M. a kol., Organic. Synthesis, Butterworth 1987, alebo
c) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) m*
V.
kde n = 1 alebo 2, so zlúčeninou M-Ar2, kde M znamená kov, ako Li alebo MgY2. MAr2 sa môže tiež získať zo zlúčenín vzorca (XV) pomocou spôsobov známych z literatúry.
Zlúčeniny typu Ar1 a Ar2 sú alebo známe, alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, ako opísali napríklad A. R. Katritzky, CW. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“. Pergamon Press, alebo „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“ J. Wiley & Sons Inc. NY a v nich citovanej literatúre.
Zlúčeniny typu B sú alebo známe, alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú analogické známym spôsobom, napríklad 1,4-a 1,5-diazacykloalkány:
1,4-diazacylklookt-6-ény:
L. Bôrhenson a kol., Acta
Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah a kol., Acta Pol.
Pharm., 1975,32 145
W. Schroth a kol., Z. Chem. 1969,9,143
N. J. Leonard a kol., J. Org. Chem. 1964,34,1066
A. Yoikoo a kol., Bull.
Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631
-azacyklooktanóny:
-azacykloheptanóny:
Nové zlúčeniny a východiskový materiál a medziprodukty sa môžu tiež pripraviť spôsobmi analogickými spôsobom, ktoré sú opísané v publikovaných prihláškach opísaných vynálezov.
Opísané reakcie sa vo všeobecnosti uskutočňujú v rozpúšťadlách pri teplotách medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla. Rozpúšťadlami, ktoré sa môžu použiť, sú napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetoxyetán, toluén, xylén, ketón, ako je acetón alebo metyletylketón, alebo alkohol, ako je etanol alebo butanol.
Ak je to potrebné, môže sa použiť kyselinu viažuce činidlo. Vhodnými kyselinu viažucimi činidlami sú anorganické zásady, ako je uhličitan sodný alebo draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný alebo organokovové zlúčeniny, ako je butyllítíum alebo alkylmagnéziové zlúčeniny, alebo organické zásady, ako je trietylamín alebo pyridín. Naposledy uvedené môžu slúžiť tiež ako rozpúšťadlo.
V prípade potreby sa pri reakciách použije katalyzátor, ako sú prechodové kovy alebo ich komplexy, napríklad Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 alebo Pd(P(oTol)3)4, alebo katalyzátor fázového prenosu, napríklad tetrabutylamóniumchlorid alebo tetrapropylamóniumbromid.
Surový produkt sa izoluje bežným spôsobom, napríklad filtráciou, odstránením rozpúšťadla destiláciou alebo extrakciou z reakčnej zmesi a podobne. Výsledné zlúčeniny sa môžu čistiť bežným spôsobom, napríklad rekryštalizáciou z rozpúšťadla, chromatografiou alebo konverziou na kyslú adičnú zlúčeninu.
Kyslé adičné soli sa pripravia konvenčným spôsobom zmiešaním voľnej zásady s vhodnou kyselinou, podľa potreby v roztoku organického rozpúšťadla, napríklad nižšieho alkoholu, ako je metanol, etanol alebo propanol, éteru, ako je metyl-terc.butyl- éter, ketónu, ako je acetón alebo metyletylketón, alebo esteru, ako je etylacetát.
Pri liečbe uvedených porúch sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskuláme, intraperitoneálne) konvenčným spôsobom. Podávanie sa môže tiež uskutočňovať pomocou pár alebo sprejov cez nosohltanový priestor.
Dávkovanie závisí od veku, stavu, a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Zvyčajne denná dávka účinnej látky je 10 až 1000 mg na pacienta a deň pri orálnom podávaní a 1 až 500 mg na pacienta a deň pri parenterálnom podávaní.
Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto kompozície sú vo forme bežných tuhých alebo kvapalných farmaceutických prostriedkov, napríklad vo forme nepoťahovaných alebo (tenkou vrstvou) poťahovaných tabletiek, kapsúl, práškov, granúl, čapíkov, roztokov alebo sprejov. Účinné látky sa na tento účel môžu spracovať s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spájadlá, napučiavacie činidlá, konzervačné činidlá, dezintegrátory tabletiek, regulátory tečenia, plastifikátory, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulzifikačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technolgie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Prostriedky získané týmto spôsobom bežne obsahujú od 1 do 99 % hmotnostných účinnej látky.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, bez toho, aby ho obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-[2-terc.Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl]-4-[3-(4-hydroxypyrimidin-2-ylmerkapto)propyl]-hexahydro-( 1 H)-1,4-diazepin fumarát
OH
Príprava východiskových materiálov:
a) 2-terc.Butyl-4-hydroxy-6-trifluórmetylpirimidin
Uvedený pyrimidín sa zosyntetizoval konvenčným spôsobom kondenzáciou 2,2-dimetylpropiónamidínu s trifluóracetátoacetátom etylovým a etoxidom sodným v etanole, pozri Heterocyclic Compounds, Vol. 52, The Pyrimidines, str. 189 a nasl., D. J. Brown a kol., (Eds.) John Wiley and Sons, 1994.
Teplota topenia 187 až 188 °C.
4-Hydroxypyrimidíny vzorca
R sa získali podobným spôsobom.
R Teplota topenia [°C]
t-C4H9 169
n-C3H7 120
CF2C1 135-136
b) 2-terc.Butyl-4-chlór-6-trifluórmetylpyrimidín
Hydroxypyrimidín zo stupňa a) sa konvertoval s oxychloridom fosforečným alebo s tionylchloridom konvenčným spôsobom na chlórovú zlúčeninu, pozri Heterocyclic Compounds, Vol. 52, The Pyrimidines, str. 189 a nasl., D. J. Brown a kol., (Eds.) John Wiley and Sons, 1994. Zlúčenina je vo forme žltkastého oleja.
4-Chlórpyrimidíny vzorca
sa získali podobným spôsobom.
R Teplota topenia f°C]
t-C4H9 olej
n-C3H7 olej
CF2C1 °1£Í
c) 1 -[2-terc.Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl]hexahydro-(1H)-1,4-diazepín g (0,18 mol) homopiperazínu sa rozpustilo v 25 ml etanolu a za refluxu sa po kvapkách v priebehu jednej hodiny pridal roztok 7,2 g (0,03 mol) chloridu získaného v stupni b), rozpusteného v 10 ml etanolu. Po reagovaní počas ďalších 30 minút sa ochladená reakčná zmes spracovala pridaním 200 ml vody a extrahovaním niekoľkokrát s celkovo 200 ml metylénchloridu. Organická fáza sa potom premyla vodou, vysušila s bezvodým síranom sodným a zahustila. Požadovaná zlúčenina sa získala vo forme žltkastého oleja, ktorý sa ďalej použil bez čistenia. Výťažok: 98 % teórie.
Nasledujúce zlúčeniny sa získali rovnakým spôsobom:
-aryl-1,4-diazepín vzorca
HN N—kr2
M
d) 1 -[2-terc.Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl]-4-(3-chloropropyl)hexahydro-( 1 H)-1,4-diazepín
5,0 g (0,0165 mol) zlúčeniny získanej v stupni c) sa refluxovalo spolu s 2,5 g (0,025 mol) trietylamínu a 3,15 g (0,02 mol) l-bróm-3-chlórpropánu v 50 ml tetrahydrofuránu počas 10 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo destiláciou a zvyšok sa premyl vodou a extrahoval metylénchloridom. Zvyšok získaný po vysušení a zahustení sa potom prečistil okamžitou chromatografiou (silikagél).
Výťažok 4,8 g (77 % teórie) žltého oleja.
Uvedené zlúčeniny sa získali podobným spôsobom:
-aryl-4-haloalkyl-l ,4-diazepíny vzorca
M
Hal—alk—n N—Ar2
O
Hal alk Ar* M.p. [°C]
CI -ch2-ch-ch2- CHj -U* ''•'CF3 Olej
-CHjC-CHj- CHj Olej
-(CH2)3- Τ' Olej
N-Z' \ Olej
- <v'CF2C1 Olej
-CBi-C«CB-CH2- CBj —\— N Olej
- ,CFJ Olej
- - /CFí —V N--NO2 Olej
Príprava finálnych produktov
5,0 g (0,013 mol) produktu získaného v stupni d) sa rozpustilo v dimetylformamide a pridalo sa po kvapkách k miešanému roztoku 2,03 g (0,016 mol) 2-tiouracilu, 0,38 g (0,016 mol) hydroxidu lítneho a 1 gjodidu sodného v 50 ml dimetylformamidu pri teplote 100 °C počas 1 hodiny. Po reagovaní počas 3 hodín sa rozpúšťadlo odstránilo destiláciou pri zníženom tlaku a zvyšok sa zmiešal so 150 ml vody a extrahoval dvakrát etylacetátom. Zvyšok získaný po premytí vodou, vysušení so síranom sodným a zahustení sa prečistil chromatografiou. (Okamžitá chromatografia, silikagél, mobilná fáza: metylénchlorid s 2,5 až 5 % metanolu).
Výťažok: 4 g bledého oleja.
NMR: CDClj. δ 1,3 (s, 9H), 1,85 - 2,25 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,2 (d, IH), 6,5 (s, IH), 7,8 (d, IH).
Zlúčenina sa získala vo forme fumarátu pridaním etanolového roztoku kyseliny filmárovej.
C21H29F3N6OS . C4H4O4 molekulová hmotnosť: 586,6
Teplota topenia: 188 až 189 °C.
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1 sa získali podobným spôsobom použitím rozličných haloalkyl-1,4-diazepínov (napr. Id) a rozličných merkapto-substituovaných heterocyklov, ako tiouracil, 5-amino-2-merkaptotriazolov a 5-amino-2-merkaptotiadiazolu:
Pr. č. Ar1 alk Ar* M.p. (°C)
22 -CH2-C-CH:- ch2 - 119-122
23 -CS2-CH-C82- CHj aj. \ 92-97 Oxalát
Tabuľka 1
Λλ i N
O
Ar1—
Pr. Č Ar1 alk Ar’ M.p. [CC]
2 PB An ÍA A Ή 155-162 Oxalát
3 - _X ^CFjCl 83-83 Oxalát
4 • - A 177-182 Fumarat
S - - ,Cľj 72-7 4
6 > CHj x H 116-119
7 - -CHj-C-CBjí ca2 A A/ 174-180 Oxalát
8 • 60-7,0 Oxalát
9 N---N AA 1 CHj A A/ 166-167 Fumarat
10 - - ,A -Q 55-60
11 - V/ ^CFjCl 110-115 Oxalát
Príklad 24 l-(4-Brómbenzamido)-4-[4-(2,6-bis-terc.butyl-4-pyrimidinyl)-hexahydro-( 1 H)-1,4-diazepin-1 -yljbután í r\
Br
Príprava východiskových materiálov
a) Hexahydro-1 -[2-terc.butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-ftalimidobutyl)-( 1 H)-1,4-diazepínu g (0,033 mol) diazepínu pripraveného v príklade lc) sa refluxovalo s 9,8 g (0,035 mol) N-(4-brómbutyl)ftalimidu a 9,1 g (0,066 mol) uhličitanu draselného v 120 ml acetonitrilu počas 8 hodín. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil. Zvyšok sa ďalej spracoval bez čistenia. Výťažok: 16,2 g (98 % teórie) Vzorka sa rekryštalizovala z metanolu. Teplota topenia: 97 až 99 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa získali podobným spôsobom:
o
Pr. i. Ari alk .Ar2 :·ΐ·Ρ· í cc |
12 /Cl~3 136-140 Kydrochlorid
13 - - ,CF] ----NOj 95-98
14 lí----N KN ? 'A - a A/ ''-CT; 142-144
15 N--N Hj 1 CHj -CHj-CH-CEjCHj 4 125-128
16 - -CHj-C-CHj- CKj A 113-11»
17 • - X —\ N ^^CFj 230-232 Hydrochlorid
16 N---N AA M Hl ~W* ''CFj Olej
19 - - ,A XF2C1 109-110
20 - - X —y n 60-67
21 -CHj-CH-CHj1 CHj - 180-190 Hydrochlorid
o
alk äj4 M.p. (OCI
-(CB2)3- N—A —//* \ N ^^CFj 89-92
-CH2-OCH-CH2- CH3 130-132
-(CH2)3- A A 119-121
-(CH2)4- -- 207-209
-(CH2)4- x Af2ci 190-192
b) Hexahydro-1 H-1 -[2-terc.butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-aminobutyl)-1,4-diazepín g (0,03 mol) produktu opísaného v stupni a) sa refluxovalo so 6 g hydrazín-hydrátu v 200 ml etanolu počas 2 hodín a potom sa zrazenina odfiltrovala odsatím a filtrát sa odparil. Zvyšok sa vytrepal do etylacetátu, znova prefiltroval, premyl vodou, vysušil a opäť odparil. Získalo sa 9,2 g (83 % teórie) vo forme oleja.
Nasledujúce zlúčeniny sa získali podobným spôsobom.
Príklad 31
4-[4- {4-Benzyloxy-2-pyrimidinylamino} butyl]-1 -[2-terc.butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl]hexahydro-1 H-1,4-diazepín oxalát
aik Ar2 M.p. [«C]
-(CH2)í- A A/ ^'CF2C1 Olej
- (CH2)3- —\“N ^CF3 Di-Hydro- chloride: 241-245
-(CH2)4- A Olej
-(CH2)j- Olej
Príprava finálnych produktov:
3,0 g (0,0083 mol) produktu získaného v stupni b) sa rozpustilo s 0,9 g (0,009 mol) trietylaminu v 60 ml tetrahydrofuránu a po kvapkách pridal sa roztok 2 g (0,009 mol) 4-brómbenzoyl chloridu v 10 ml tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo odstránilo destiláciou pri zníženom tlaku, zvyšok sa zmiešal s vodou a extrahoval dvakrát s metylénchloridom. Vysušená a zahustená organická fáza sa prečistila okamžitou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza: metylénchlorid s 3 % metanolu). Výťažok: 4,2 g (93 % teórie).
Teplota topenia: 125 až 127 °C (z diizopropyléter/izopropanol)
C28H42BrN5O (544,6)
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 2 sa získali použitím rozličných aminoderivátov (podobne ako 24b) a známych benzoylchloridov.
2,7 g (0,007 mol) aminozlúčeniny pripravenej v príklade 24b) sa vložilo s 0,3 g hydridu sodného (0,009 mol) do 20 ml dimetylformamidu. Po reagovaní počas 1 hodiny sa pridalo 1,6 g (0,006 mol) 4-benzyloxy-2-metylsulfonylpyrimidínu (pripraveného oxidáciou 4-benzyloxy-2-metylmerkaptopyrimidínu), rozpusteného v 10 ml dimetylformamidu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 72 hodín.
Následne sa pridala voda, zmes sa extrahovala etylacetátom a roztok sa vysušil a zahustil. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid so 4 % metanolu).
Čistý výťažok: 1,0 g (30 % teórie). Oxalát: Teplota topenia 145 až 150 °C. C29H38F3N7O. C2H2O4 (647,7)
Príklad 32
-[2-terc.Butyl-6-trifluŕmetyl-4-pyrimidinyl]-4-[4- {4-hydroxy-2-pyrimidinylamino} butyl]hexahydro-( 1 H)-1,4-diazepín
OH
r\_/ vA cf3
Tabuľka 2
R—CONH— (CH2) a—
0,7 g (0,001 mol) zlúčeniny opísanej v predchádzajúcom príklade sa hydrogenovalo v metanole s katalyzátorom paládium na uhlíku (10 % Pd) pri bežných podmienkach. Výťažok: 0,6 g (100 % teórie) Teplota topenia 111 až 115 °C. C22H32FjN7O . C2H4O4 (557,5)
N
O
Pr. t R n H.p.
25 Br 3 169-171
26 A —\ N 74-76 Oxalát
27 t-Bi>tyl ~“V H 165-167 Cxalat
23 O- 4 104-107 Oxala't
29 Bx 4 ^CF2C1 92-94 Oxalat
30 I 4 - 110-115 Oxalát
Príklad 33 l-[2-terc.Butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)butyl]hexahydro-1 H-1,4-diazepín
OH
ΛΛ N N
O
a) 1 -[2-terc.Butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-kyanobutyl)hexahydro-1,4-diazepín
9,1 g (0,03 mol) diazepínu z príkladu lc) sa rozpustilo s 3,5 g (0,03 mol) 5-chlórvaleronitrilu a 9,1 g trietylaminu (0,09 mol) v 100 ml dimetylformamidu a zahrievalo sa počas 24 hodín pri teplote 100 °C. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo pri zníženom tlaku, pridala sa voda, zmes sa extrahovala etylacetátom a etylacetátová fáza sa vysušila síranom sodným a zahustila. Zvyšok sa ďalej spracoval bez čistenia.
Výťažok: 9,1 g vo forme hnedého oleja.
b) 1 -[2-terc.Butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-amidinobutyl)hexahydro-l,4-diazepín hydrochlorid
9,1 g (0,024 mol) opísaného nitrilu sa rozpustilo v 2 ml etanolu a 50 ml metylénchloridu (obidva bezvodé) a za chladenia pri teplote 0 až 10 °C sa pridával suchý plynný chlorovodík až do nasýtenia. Po miešaní cez noc sa zrazenina odfiltrovala odsatím a filtrát sa zahustil.
Výťažok: 7,6 g (58 % teórie)
Príprava finálneho produktu
4,4 g (0,01 mol) opísaného amidínu sa miešalo so sodnou zlúčeninou etylťormylacetátu (príprava J. Org. Chem. 35 (1970), 2515 a nasl.) (2,8 g (0,02 mol)) v 50 ml vody a 20 ml tetrahydrofuránu cez noc. Reakčná zmes sa potom extrahovala niekoľkokrát s etylacetátom, organická fáza sa vysušila a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent metylénchlorid so 4 % metanolu).
Výťažok: 1,9 g (42 %) oleja.
NMR (CDClj) δ: 1,3 (s, 9H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,4 - 2,6 (m/br, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,5 (m, IH), 4,0 (m, 2H), 6,2 (d, IH), 6,5 (s, IH), 7,8 (d, IH).
C22H31F3N6O (425,5)
Oxalát: C22H31F3N6O . C2H2O4 (542,5) Teplota topenia 173 až 177 °C (rozklad).
Príklad 34 l-[2-terc.Butyl-6-trifluórmetyl-4-pyrimidinyl]-4-[3-{4-benzyloxy-2-pyrimidinyloxy}propyl]hexahydro-(l H)-1,4-diazepín
r\ N N
a) Východiskový materiál
8,9 g (64,5 mmol) 3-bróm-l-propanolu sa zobralo do 50 ml absolútneho THF a následne sa pridalo 6,52 g (64,5 mmol) trietylamínu, katalytické množstvo jodidu sodného a 16,2 g (53,7 mmol) azepínu pripraveného v príklade lc), a zmes sa refluxovala počas 16 hodín. Pri spracovaní sa vyzrážaná soľ odfiltrovala a materský lúh sa zahustil pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa vytrepal do dichlórmetánu a organická fáza sa premyla vodou, vysušila cez síran sodný a potom sa prečistila stĺpcovou chromatografiou (SiO2, mobilná fáza CH2C12: MeOH = 98 : 2), čím sa získal bezfarebný olej. Výťažok: 10,11 g (53 %).
b) Finálny produkt
0,26 g (8,52 mmol) hydridu sodného (80 %) sa po častiach pridalo k 2,45 g opísaného produktu, rozpustilo sa v 25 ml absolútneho DMF pri laboratórnej teplote a v atmosfére ochranného plynu a zmes sa miešala počas 30 minút. Potom sa po kvapkách pridalo 1,5 g (5,68 mmol) 2-metansulfonyl-4-benzyloxypyrimidínu (pripraveného spôsobmi podobnými, ako sú opísané v literatúre: W. E. Barnett, R. F. Koebel, Tetrahedron Lett. 1971,. 20, 2867) rozpusteného v 15 ml absolútneho DMF. Po 7 hodinách sa reakčná zmes spracovala vliatím do vody a extrakciou s terc.butylmetyléterom. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila cez síran sodný, prefiltrovala a zahustila pri zníže nom tlaku. Výsledný olej sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, mobilná fáza CH2C12: MeOH = 98 : 2) za získania látky vo forme oleja.
Výťažok: 1,6 g (2,9 mmol, 52 %).
Na získanie hydrochloridu sa olej rozpustil v etylacetáte/Et2O, pod atmosférou ochranného plynu sa pridala éterová kyselina chlorovodíková a výsledná soľ sa odfiltrovala odsatím.
Teplota topenia: 110 až 112 °C.
C28H36C1F3N6O2 (581,1)
Príklad 35 l-[2-terc.Butyl-6-trifluórmetyl-2-pyrimidinyl]-4-[3-(4-hydroxy-2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-( 1 H)-1,4-diazepín
OH
1,4 g (2,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 34, rozpustenej v 40 ml etylacetátu sa miešalo pri laboratórnej teplote s 0,2 g Pd/C (10 % Pd) a hydrogenovalo vodíkom pri teplote 40 až 50 °C pri atmosférickom tlaku. Po ukončení reakcie sa katalyzátor odfiltroval odsatím a po premytí s etylacetátom sa filtrát zahustil pri zníženom tlaku. Výťažok: 1,2 g (100%).
Na získanie hydrochloridu sa olej rozpustil v etylacctáte/Et2O, pod atmosférou ochranného plynu sa pridala éterová kyselina chlorovodíková a výsledná soľ sa odfiltrovala odsatím.
Teplota topenia: 78 až 80 °C.
C21H30ClF3N6O2 (491)
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuľkách 3 až 17 sa získali podobným spôsobom.
Tabuľka 3
M. R1 R2 RJ RS m no A9 RIO W X-Y-Z A 0
36 H H OH H iDut H U· H CHj CHj-N-CHj •CHj. •<CKab·
37 H H OH H iBul H Ph H CHj-CHj CH.C-CH2 S
3B H OH H tBul H 1-Pynolyt H cy ch.c-ch2 S
39 H H nh2 H íProp H 2-Napht H CHľCH2 CHj-CH-C s -(CHjb-
40 K Ml OH H Et H lUul H CH2 CHľN-CW2 •ICUjIr
U H H OH H CH:; H H H CH; CHa-o-c S (CH;)]·
42 H H nh2 OMl CFj K H H CH2 CH.C-CH2 s .((¾
<3 K H OH H cf3 H tfelt H CHj-CHj Ch2-n-CH2 •CHj· .(CH2lľ
44 H H NKMi H ΙΡπ» H H K ch2 0
45 H OH H H CN l8vl H CH2-Ch2 Ch2-nch2 •CHr <CH2j3.
4Í H H OH H H F l6ul H CHj-CHj CK^CH-C $ •íCHjb-
47 K Kí NHj H H d iPtop H CHj-CHj CHrN-CHz •CHľ m
4B H H NWe H 10UI H H OUa CH; ch2-ch.c s -(CH2h·
49 w U OH H iProp H H OMt ch2 ch2-n-ch2 •CHr (CH2]4·
50 H H OH H CHFj H IM i< CHj-Ch2 OLC-Chj $ 4CH2)3·
51 H H OH OMe lOul ľ cf3 H Ch2<h2 Ch?n.qh2 -CHj. <CH2]3.
52 Me H OH H cf3 H IOmF H ch2 CHjNCHj 0 <ch2i$·
5) H H NHj H rPn? CH IOu* H CHj CHj-NCHj O2- •ICHjIj.
51 H Me OH H CFj CN ίΓιορ H Ch2 CHJC-CHj $ (CHjIj.
55 H H CH * Ph C«Ch i6m H CH2-C1Ij CHyNCHj -CHj- <<?W
5« K H NHj H IBut CN H H CHj chj-ch.c S ICHjIj-
57 H H NHNe H IBut CN CFj OMe CHj-CHj CHj-N-CHj -CHj· <CH2)5·
5t H H OH 0M« nPrtp F Bue H CHj CKj-NCHj -Oj- (CHjlí-
59 H H OH H Ph CN Me CHj CHj-CH-C S 4CH2}j.
40 H H 04 OUe Ifiui F N M CHjCľj CHj.N.Ckj .CHj. XCHjlj-
«1 H H OH h tBut H Me K CH2 CHj-NCHj -CHy €HjO(.ch2;.chj.
¢2 H H OH H iBu H P. 1' CHj Ch2CH-C S •CHj-Cl.CMjľCHj-
W Me H OH H l6u< H 'fW H CHj-CHj Ch-C-CHj $ ÍKj-C(.CHj)-CH2
(4 H H NHj H ίΡιβ» H 2-N«M H CHjXHj CHj-CH-C S OHj-CICHjICH-CHj-
45 H Me OH H & H iBvI H CHj CHj-N-CHj -CHj- .ckjOH(ch3:ch7
6i H H OH H CHFj H H H CHj-CHj CH.OCHj $ ch2O{-ch2h;k?
61 H H NHj OMe CFj H H H CHj CHj-CH.C $ OjCKCHjiCHy
«9 H H OH H CFj H H CHj-CHj CHj-N-Chj .CHj. CKrCt.CHjhCHj-
M H H M. H IPrc^ ·* H M c«2 CHjN-CHj 0 •CHj-C(.CHZ)OHj.
7Í M« H OH K H CN iBu H CHj CHj N-CHj -CHj. •CHj.CH.CH.CHj-
71 H H OH X H F llkil H CHj-CHj CiijCH«C S •Cii^ClCKjhCH.CHj·
72 H Ue NHj H H Cl 14 CHj-CHj CHjN-CHj -CHj· -aij-ci.CHji-CHj·
73 H H NHUe H iBul H H OMe CHj CHj-CH.C S •Ch2.CH(CHj)0k2.
74 H H OH H iPrap H H OMe CHj CHj'N-CHj -CHj· .CHj-CHjCHjJOHj·
75 H H OH H CHFj M l3ut H CHj-CHj CHj-CH-C S •CKj.C(.CHj)-Ch2·
7Í H H CH OMe i8u H CFj H Ch2 CH2-N-CH2 'CHj- •CHfCH.CHCHj.
77 Me H OH OMe cf3 K iBj: H CHj CHj.N-CHj 0 •CHrCt^CHjjOHj-
71 H H NHj H nProp CN (Dul H CHj-CHj CHj-NCHj -CHj· •CHf-CiCHjl.CHOHj.
79 H Mi CH H CFj CN iP<op H CHj CHj-CH-C S •CHj.CH(CK3)-CHr
SO H H CH H Ph C<CH <Bul H CHj-CMj CHj-N-CHj -CHj. ^Itj-CHlCH^CHy
91 H H NHj H t9ul CN H H ch2 CHj-CH.C S •Clij-CtCHjJ.CH.CHj.
82 H H NHMe H (9vl CN CFj OMe CHjCHj Cl'.j-N CHj -CHj· .aij-CH.CH-CMj·
61 H K Cti H rProp F iBut H ch2 CHjN-CHj -CHj- -CUjCHjCkj) CHj-
84 H H W H Ph CN Au Me CHjCHj CHj-CH-C S •CHjCíCHjJ-CHOHj.
»5 H H OH H tSul F « CHj CHj-NXIHj -CHj. •CHj^.CHjlCHj·
“ii Bl R2 R3 R7 (18 R9 RIO W X-Y.Z A 8
101 K H OH tBut H IQut H CHj CHj-N-CHj S •(C*4j)j.
102 H H OH IBlM CN 14 CHj CHjN-CHj s •(CHjh-
10) Me H OH Ι&Λ H Cl H CH2 Ctij-N-CHj NH QIjCl.CHjl-CHj.
104 K H OH H CN IBu H Ch?ch2 CHj-CH.C •CHj· -CHjCHíCHjICHj.
105 H M NHj H IOlH H CHj GHj.N-CHj $ ^;b·
10i H H OH pp«p íProe H CHjCHj CH.CCHj Oj· <Hj.CtKCH;|.CHj.
107 H Me OH M H iProp OM« CMjCHj CHj-CH.C S (CHj)3·
J4JB H H OH IBut H lOul CHj CKj-WCHj NH •CHj-C(.CH2).CH2.
109 H H OH IBut CN H H CHjOHj Or.N-CHj $ •(CMj),.
110 H NHj 1CM n α H CH2 CH^-CHj O (CMjb·
211 Ue H OH H CN IBu 11 CHj CHXl.CHj $ CNj-CíCH^CH-CMj·
112 H H OH «3 IBut H CKjOHj CHj44CKj CHj. <HjO(.CH2|-CH2·
113 H OH nPnp K iftep H CHj CHj-N-CHj S •(CHjlj·
114 W HHMe M No» OMe CHj Cj-HCHj $ •tCHjlj·
115 H OH nProp CN iBui H CHj-CHj CHjJI-CHj s <ch2)4.
11í H H OH CFj CN iPro» H CHj-CHj CIÍJ-CH.C s -(CHj)j.
11? Ue M OH Ph c-o tka H CHj CHj-N-CHj NH •CHjCHíCHjJCHj.
11í H H OH IBut CN tBul N CHj-CHj >.c-ch2 ÍHj. -CHj-CH(CHj)-CHj-
119 H H NHj IBut nPŕw H CHj CHj-H-CHj S .(CHj)j.
120 H H O Ph H IBut OMe CHj Oj-CK^ .(CHjlť
121 H Me OH <*3 tDul F CHj^Hj CR.C-Ch2 S -CHj-CHpHjJCHj.
122 H H OH iBvt H Me CHj CHjN-CHj NH -CHj-CH.CH-CHr
123 H H OH nPftp CN IBut u« CHj-CHj CHJ-CH.C S •CHj.CWHjJÍHj.
124 H K NHj nPrep C-CH Aut H CHj CH.CCHj •CHj •CHj.C[CH3).CHCK2·
12$ H H OH iBvt CN H Me CHj CHj.ti.CHj S •<ďj»|·
Tabuľka 6
Tabuľka 4
Pr. c. R! R2 RJ R7 R9 R10 W X-Y-Z A 3
BS H H OH :Bu( Ph H CHj CKj-N-CHj 'CHj· •(Ch2}3.
87 H H OH iBul 2-Naph! H CHj ΟΗ2-Ν·ΟΗ2 S 1CHj)3·
63 Mi H 0« But 1-PyrroVi H ch2 CHj.NCH2 S •CHj-Cl-CHjl-CHj·
B) H H mh2 ;8ut CHtx H CHj-CHj ch.c-ch2 •>2. •CHjCICHjjI.CH.CHj.
90 H H OH :But rHe« H ch2-ch2 CH2J4-CH2 S •(CH2)3·
91 H H OH iBu( H OMe CHj CH2-N.CH2 •CHj- -CHj-CHICHjJOHj·
92 H Me OH -Prop F H CHj-CHj CHj-N.CH2 S •CHjOH.CH.CHj·
93 H H nh2 ch3 1-Pyfroyi H CHj CHJ-C.CH NH -C0<2h·
94 H H OH OM# 1>PyrroM H CHj CHj-N'CHj 0 •CHj^HICM^OHy
95 H H OH iBul H CHj CHjÍHj CH.CCHj s -CH^HfCHjJJCHj·
94 H H OH :8ut i&ut OMe CHj-CHj ch2-n.ch2 s •tCHjh·
97 Me H OH (ÍJut iPrap H CHj CHj-N’CHj S •CH2O|.CHj)-CH2.
91 H H nh2 Ph Ιθυΐ Cl CHj CHj-C.CH •CHj. •CHj-C|CH3).CHCH2.
99 H H OH 2-N*phe iBm Me CHj-CHj CH^-CHj S •1O42)3.
no H H OH IBU CFj Me CHj CHyN-CHj •CHj· ^Kj.CI-CHjI-CHj.
Pi ί R1 R2 R3 R« RB R9 RIO W X-Y'Z * B
124 H H OH OMe H idei « CHj CHjN-CHj s .(CHj|3.
127 H H OH OMe H CFj H CHj a.j-N-CHj s •íCHjlj·
128 U« H OH OMe H ΙθνΙ H CHj-CMj CHj-NCUj HH CHj-c{.cnj)-cnr
129 K H OH H CN lOul h CHj CH.C-CHj CHj* •CHjAfCHjl.CH.CHj.
130 H H NHj H F iBel H CHj CHj-N-CI4j S •(CHjlj.
131 H H OH Me 0 Prap H CHj CHjCH.C -CHJ. OHjCt.CHjl-aij·
132 H Ue OH H H Prop H CHyCHj CM-CCHj s •(CHjly
133 H H OH H AU OMe CHj-CHj CNj-N-CMj NH •CHjOf.CHjl.CKj.
114 H H OH CN H CFj H CHj-CHj CMjNCHj S <CHj|ť
135 H H nh2 H CM M OMe ch2 O42NCH2 0 •CHjÍHfCHjl-CHj.
1» Me H OH H H t&J F CHj OjONV) s <Hjí(CH3).C»4CHj.
137 H H OH H CH l&jl H CHjCKj CHjJU-CHj -CHj- «CHjb·
138 H H OI4 Me H iPrap H CHj CMjN^Hj S 4CHj)3.
139 H H NHUi OMe H iProp CHj4Hj CHj4IOHj $ CHj-CHCHjbCHj.
1.0 H H OH OM· CN H CK2 Ch.CCHj $ -tCHj)3.
141 H H OH OMe Ml 0U M CHj CMj-NCHj $ •(CHjly
1.2 Me H OH H CN uu H CHj-CHj C· Ij-N-CHj NH -CHjCh.CH-CHj.
1.3 H H OH Me « IBU M CHj CHj.CH.C -CHj. -CHj-Cí-CHjJ-CHj-
1.4 H M NHj H & CFj Ue CHj-CHj CKj.ft'-CHj S .(CMj)j.
11$ H H OH OMe CN Bul M. CHj Ch.CCHj •CHj- •CHj.CH(CHj)-CHj·
l.í H M« OH M· “e ΙΡίβΡ M· O.J CHj-CH.C S (CHj)3·
Tabuľka 7
Tabuľka 5
I8ul l8ulH
IBU PhH nPreeU l9vl»4
g.Hlphl tOu.U
K CP3 H
H CF3 U.
CHj CHj-NCHjS
CHj CHj-N-CHjS
CHj CHj-NCHjΛΗ
CHj-CHj CHj-CH.C-CMjCHj CHj-NCHjS ewj-euj cn-e.íHjζμ
CHj-CHj CHj-CH-CS
CHj CHj-NCHjNH
CHj-CHj CHjN-CHjS
CHj CHj.N-CKjO
CHj CH.C-CHjS
CHj-CHj CHjN-CHj-CHjCKj CHj-N-CMjS
CHj CHj-HCHjS •(CMjlj.
<CHj)3. -CHjCI.CHj-CHj· •CHjCfCMjhCH^Hj. fCHjlj.
-CHj Cí-CNj! CHjJCW -chj-C(.chj;-chj· •CCHjij. -CHj-tHfCHji-CHj-CHj-C(CHj>ÄH-&<j. -tCWjlj· «CHjlj•CHj-CHtCHjJ-CHj10
141 HK
162 HH
143 MtH
1(4 HH
1(3 MH
166 HH
OH OM· i8u
OH OU· CFj oh u· irw
OH M· IBul
NH, H IOui
OH M« CFj
CHjCH, CHj-N-CH,
CHj-CHj CH.C-CHj
CHj CHjCM.C
CHj-CHj CHjN-CH,
CH, CH-C-CH,
CH, CHrCH-C
S -(CHjJj.
NH .(CHj)j.
£Hj -CHjCH.CH-CHj $ -CMj-CI-CHjJ-CHj.
CHr (CH,),·
S -CMj-CHíCMjICMj
Tabuľka 8
241 NtiPlDp) NHj IBul Ph H CHjCHj CKOIj s G lZ C(-CHj) CHj
242 NtF’wrt NHj IBul 2-ΝφΜ H CHj chj-ch-c NII -tCMjh-
243 MppKfl MHj IBul l-P^Nty H CHj CHj-N-CHj O •CHyCH(CHj).CHj-
244 N(lPrap) NHj tBut dH« H CHyCHj CHj-N-CHj -CHj- •<a<2b·
24S S NHj tOuí lOut H CHj CHj-N-CHj s -CHyCi-CHj) -CHj-
246 3 OH lOut F H CKj-CKj CH-C-CHj s •íCHjJ.e-
247 N(nProp) OM« iProp IQtA H CHj CHj-N-CHj •CH? -atj-CH-CH-CHy
248 N’f-tP.-op) ou· CH3 H CHj CHj-N-CHj -CHj- -íCH^y
249 NfnPrap) NCHjPh H iProp 11 CHj-CHj CHj-N-CHj S -CHjC(CI UjHCHCl lj-
250 NpProp) OH tĺkli IBul H CHj CH-CO-k, CHy -(CHj),.
251 N(iPlQp) OH lOut iPrao F CHj-CHj CHj-N-CH2 S ^Hj-CH-CKCHj-
252 Nfftop) OMe Ph ICcit Cl CHj CHjN-CHj s •(CHjis·
253 N(nPnp) OMe 2-Naphl IBul Me CHj CH-C-CHj Cl<2· •(CHjh·
254 N(rftq>) NCHjPh IBul CFj OMe CHj-CHj CHj-tLCHj S (CHjJj·
255 NC»Pmp) NHM« ItM H CHj CHj CHUC-CH, s -CHyCHtCHjJ-CHj-
Pr. í- 0 R2 1 ns R8 R7 M R9 W X-Y-Z A 8
1(7 NCHj NHj 1 H IBul H M· H CHj CHj-N-CHj S (CHj)3·
KB S NHj 1 H tfJut H Ph H CHj CHj-N-CHj S (CHjJj-
16» NCHj NHj 1 lOut K 1-Pyrrotyl H CHj-CHj CHj-N-CHj NH -{CHj)3.
170 NCHj NHj 1 IProp H 2-NapN H CHj CHjCH.C -CHj- -(CHj)3-
171 S NHj 1 ei H IBul H CHjCH, CHj-N-CHj S -(CHj)3-
172 S NH, 1 CHFj H H H CHj CH.C-CHj -CHj- •(CHj)#·
173 NCHj NH, 1 CHFj H iBwl H CHj CHjCH.C S •|CHj)10.
174 NCHj NHj 1 Cp3 H IBul H CHj CHj-N-CHj NH (CHj)j-
173 NCHj NHj 1 IProp F H M CHj-CHj CHj-N-CH, S (CHj),-
176 NCHj NHj 1 H CN iCvl H CHj CWjO-C 0 -tCHjJj-
177 S NHj H F tBut H CHj-CHj CH-C-CHj $ •<chj)3·
17B NCHj NHj H H Cl iProp H CHj-CHj CHj-N-CHj -CHj- •(CHjfr
17» NCHj NHj H tBut H H OM· CHj CH-C-CHj $ riCHjíj-
160 8 NHj K nPrco CN t3ut H CHj-CHj CHjCH-C -CHj- •(CHj)3.
181 NCHj NHj H CFj CN iProp H CHj CHjN-CH, S .{CH2)3·
162 NCHj NHj Ph C-CH IBul H CHj CH-C-CHj -CHj- -(CHjfo.
183 NCHj NHj OM· Bul CN H H CH, CHjCH.C S •(CHjfc.
184 S NHj H CN CFj OMe CHjCHj CHjNCHj NH -tCHjb-
185 NCHj NHj H pn CN IOui Me CHj-CHj CHj-N-CHj 0 •ICHj)}.
116 NCH3 hMj M· IBul F h h CHjCH, CHjCH.C S •(CHjtj.
147 S HH, H IP»P H CH, CHj-N-CH, S •(CHjtj.
181 NflProp) NHj H tern H M· H CHj Chj-n-CHj S •(CHjlj·
143 N(iPrcp) NHj H tBut H Ph H CHjCHj CHj-N-CH, NH •(CHj),·
130 S NHj H I0ut H i-p^om H CHj CH-C-CH, S •iCHjie-
131 H(lfVOp) 1 .j H iŕrop H 2-Hwni H CHj-CHj CHj-N-CH2 -CHj· -ICH,),·
132 S NH, H El M iOui H CHj CHj-N-CH, S •[CH j),,-
193 N(>Pnp) NHj h CFj H I6u1 H CHj-CHj CKj-N-CHj -CHj- -(CHj),.
194 M(IPrgp) ΛΗ, H H CN t&Jt H CHj-CHj CH-C-CH, NH .(CHjJj-
193 N(iPKp) NHj H H E IÍKH H CHj CHj-N-CHj S -(CHjlj-
196 N(tP«p) NHj H H C· iProp H CHj CH-C-CHj -CHj- •(CH,)j-
137 S NH, H Buk H H OM· CHjCH, ΟΗ,-Ν-ΟΗ, 5 <0Η,>β.
198 N{lPrtO) NHj H nPrap GN IBul H CHj CHj-CH.C -CHj- •íCHjlj·
19» S NH, H CFj CN •Pre* H CHj CHj-N-CH, S •(CHj),.
2CO NQPKP) NHj H Ph C-CH tBut H CH,-CH, CH-C-CK, -CHj- <CHjb·
241 NÍU»W) NH, H tern CN cf3 OM. CH, CMj-N-CH, HU -<CH,)a-
202 N0PK0) NHj H Ph CN M* CHj-CHj CHj-N-CHj 0 •ťCHjfa.
203 3 NHj H 'P-e, 9 H H OM* CHjCH, CHj-N-CH, $ (CHj)e-
204 N^Prop} NHMe H iBut H M· H CHj CHj-N-CHj S CHjCi-CHjf-CHj
105 N(ŕPrcp) KHM* H i8u H Ph CH, CHj-CH.C -CHj- -CHj-Cl-CHjICHj·
106 $ NHM· H IBM H 1-Pr'·» CH,CH, CH-CCH, S CW,CM.CH-CHj-
207 N(i?rop) NHM· H Preo H 2-Naon CH, CHj-N-CHj NH -CHj-CHICHjl-CHy
206 H(iPrep) NHM· H Et H lBv< CHjCH, CHj-N-CH, S -CHjC(CHj)-CH-CHr
209 HUP*!» OH H IBul H Cl CHj-CHj , CHj-N-CH, -CHj. -CH,-CH(CHj)-CH,·
210 N(>Pre0) OH H CHJ H Cl H CH, CH.C-CHj NH -CHyCH(CHj)-CHj
211 kl(i»Np) OH H CFj H iBu H CHj-CH; 1 CHj-N-CH, $ -CHj-C(«CHj)-CHy
•CHj.C(.CH^CHr •CH,-C(.Cl<,)-CH,•Ch,-C(CI 'j).CH-CHj-CHj-CHfCHjJ-CH,Tabuľka 10
136 NCHj S NHj OH IBul IBul CN IBul M CH, CH2 CHj-NCH, S CHjN-CH, S -tCHjljHCH,),-
256 NpPreXk} ΝΗΜ» tBut H C- H CHJ CHj-N-CH, NH -CH,-C(.CHj)CHj
259 NCHj NHj H CN 16« H CH, CH,-CH.C -CH,. -CH,-C>4(CHj)-CH?
2ÍQ NCHj NHM· CFj H IOui H CHjCHj CHj-N-CH, S -<CHj)j-
2(1 n(cPop) NHj H >P<46 H CHj-CHj CH.C-CH, •CHj- -CHjCt-CHjlCHj-
262 S NHMt H H iProp H CHj CHjCH.C $ •Ο*2>ιο·
263 NCM3 NHj IBut H IBul H CHjCHj Ch,-N-CH, NH -CMjC(.CHj)CHj
264 NbPrae) NH, tam CN H H CMjCu, CN,N-CW, S -<CM,).
263 HOH NHM. 18vt H H OM. CHj CHjCH-C O •(CHjíj.
266 NCHj OH H CN tBu H CHj Ch-C-Ch, S -CHjCHrCHjJ-CHj-
267 NO NHj CFj H tam H CHj-CHj GHj-N-CH, •CHj •CM,-CHrCH3)-CHj
266 S NHj hPre» H IProp H CH, CHj-N-CH, S -ch,.c(.cm2>-ch,.
26» NCHj NHj ftPro» CN IBul H CHj CHj-N-CHj s -ICH,),-
270 WCHa OH cf3 CN iProp H CHjCHj CN-C-CH, s •<CH2h·
271 N(iPreo) NHM • Ph C.CH IBul H CH, CHj-N-CH, NH •CH,.Cí-CH,)-CH,-
272 S M4, iBut CN Ukul H ChzCh, CHž-Ch-C -CH,. -CHj-CHtCHjlCHr
273 NCHj NHM· IBul H nProp OMe CH2 CKjN-CH, S 4Ch,}3-
274 N(cProc) NHj Ρ» IOui H CHj CH-C-CH, •CHj .(CH,),-
275 S NHM· CFj H IBul H CHjCHj CHj-CH-C S -(CH,)j-
274 NCHj NH, IBul F H M· C«2 CH,-N-CH, NH -CH,-CH.Ch-Chj.
277 S NH, nPrep CH IBU U· CHjCH, CH.C-CH, $ -CHj-CI-CXjI-CH,.
274 NCHj OH nProp C-CH tern OM« CH, CH.C-CH, •CHj .CHj-CtCHjl-CH-CHj
279 N(iPi&0) OM· IBul CN H H CH, CWjN-CH, $ -<CH,)t-
264 NCHj OM· H H H CHj-ζΧ, CHjN-CH, s -tCHjlj·
Tabuľka 11
213
214
21S
216 N(iPrao) OMe H iBul H H OM· CHj-CHj CH.C-CH, NH -chj-cici-j^ch-cuj·
217 N(iPrw>) NHM· H oProp CN iBu H CHj CHjNCHj NH -CHj-cmcHji-CHj-
218 3 ..HM· H cf3 CN >P~P H CHj-CHj CHj-N-CHj 5 •CHj-CHCHjJ-CHj-
21» N(U>np) OH H Ph C-CH eu H CHjCH, CHj-H-CM, -Ch,-C(CH3).CHCh,-
220 NflPrap) OH OM· IBlrt CN H H CHj CHj-CH.C NH -CHj-CH(CHj).CHj.
221 NdPrep) OH H IBul CN CFj OM· CHj CHjN-CH, S CHj-Ct-CHjl-CH,-
222 S OH H nProp F IBul H CHjCHj CH-C-CHj -CHj- -CKjCf.CHjl-CHj-
223 s OM· H Ph CN tBM M« ¢1¾ CHj-CH-C -CHj- -CHjC(.CHs)-CHj-
224 NflProp) OM. OM· tom F H H Oj CH-C-CHj S -CHjCHCCHjI-CHj·
Ν(ΙΡ«ρ) ON· H iPrap m
OH· CHj
CHj-CH-C S
CHjC(CH3HCH^Hj
Tabuľka 9
Λ č □ M R5 R7 R3 R9 W X-Y-Z A 0
261 NCHj NH, H CN 8ul H CH, CH-C-CH,. -CH,- •CHj-C<-CH2) 04,-
282 NCHj NHM* H F IBul H CH, CHjNCHj S •(CH,ij-
283 NKProp) NH, M· C« IProp H Ch, CH, CH-C •CHj -fCH,|j-
284 S NHM· H 11 iProp H CHjCH2 CH.CCHj S -(04,),0-
285 NCHj NHj H H tCU OMe CHjCHj CHj-N-CHj NH •CHjCHICHjlCHj
284 Ν(.Ρ»ρ) NHj CN H cr3 H CHj CHjNCH, $ •ieit,u-
287 s NHM· H CN 1CK1I H CH, CH,N-CH, O •(CH^p-
288 s OH H H lOu H CHjCH, Cl l-C-CHj s -CHjC(-Cll2)Cll,·
289 NEt NHj H CN CHF, H CH, CHjNCHj •CHj <CHj)3-
290 NCHj NH, M. H iProo H Ch, CHjCH-C S <CMJ)J-
231 NflProp) NH, f CN But H CHjCH, CH,-NCH, S <CH^4-
232 S NHj OM. Me IBul H CH, CHj-NCH, s 4CM,),0-
293 NCHj NHMe H CN IBul F CHjCHj CHjN-CH, NH •CHjCHfCHjl-CHj
294 NCHj NH, M C-CH tBu w CHjCH, CH-C-CH, •CHj -CHjCCCHjí-CH-CHj
295 NflPreip) NHj H Cl 0'3 M« CH, CHjN-CH, 8 <CH,)S-
296 NEl 4. H CN KM M. CHjCH, CHjCH.C ‘CH,· •CHjC(.CHj)-CH,·
297 S OH H C-CH iPr^i M· CH, CHj-CH-C S -(CHjJj-
294 NCHj OH C. H iProp C1«J CHj-N-CH, S •(CH,)j
CHj CI'j-H-CM, -CHj- Η»*·
CH, CUjjí-CH, S -CWjCt-CMíl-Plj·
OI^CHj Cl'j-NCK, $
CHa-CH, cnjjx-c CHj- •{CHjh-
CHj Cklj-NCMj S
CHj CHj-N-CH, -CHj- •(CHj)r
C>«a CH,-N-CHi S •CHjCHrcMjl-CNj-
cii,«a-i-c NH -WHjlJ·
CHj CHyM-Ok, O -CNjCt-CH^-CHj-
CHj CH,-«-CHj •CHj- •<CHj)í0·
CHjCHj CHjNCH; S CHjCtCMjPCHCHj-
CHj CHj-M-CIIj s CHjCt-CMjJ-CHj-
CHjCHj O-C-CHj CHj. •CKjCHtCHjl-CHj-
CHjCHj CHj-CH-C S
CHj OyN-CU, S •<0%.
Tabuľka 12
O F, 2 US rs ne na w ΧΎ·ϊ * a
299 NCHj nh8 H ΙθυΙ CH; CHjN-CH; S •ICH;);·
JOO s OH M l8u> Ph H CH; CKyN-CH; S -CHyCt-CHjl-CHy
m Nl.P-w) WU, M 54 14 CM; CH;N-CHj NH -CHj-CH.CHSMy
JOJ NCHj hH; H *P«WI lOul h CH;*CH; CHrf-CH; -CHy -CMyCHtCMgl-CH;-
103 NCHj NHM« H C«J CH; CHyN-CH; S •íCHrt-
101 N(cProp) NHj H 7-NípN IBUI H CHj-CH; CKrf-CH; -CHy
105 S NHM« H IBul H H Ch?Ch2 CH?CH.C s -iCHjJj-
105 NCH) NH; H Prop CHF; H CH; CMyN-CH; NH CHj-Cf.CHjlCH;.
101 NfProol NH; OMe M Cfj K CH; CHyN-CH; S -<CK2ir
10» NOH NHM« H ®* H f CHyCH; CHyCH.C o -(CH;);-
30» NCHj OH H F» H Mt CH; CH.C-CH; S -CHj-CtCHjl.CH-CHy
11« NEl NH; CN IB«1 H H CM; CMj-N-CH; -CHy
’ll NCHj NH; H H C5 M. CM; CHyN-CH; $ •(CH;)j.
311 S NHU. H ’-Pr-rafrl H H CM?CM; CH;.N.CM; S ·<β«2>·0·
J1J NCHj OH H CF; <8u< H CM; CH.C-CH; NH -CHrC(.CH;|.CHy
114 NEl NH; Mt Bul CHyCH; CHjO.C CHr •CH; CH[CH31CH2-
115 NCHj Wj U· Ιβυΐ K H CH; CHyN'-CK; S -<C**2)5-
31» c *H; H •0.1 0.1 H CH; CM-CCH; -CHj. CHfCMlCM^CH;.
317 NIP-op) NH; Mt CFj 10.1 H CHyCH; CHjCH.C S •(CH;|4.
318 NCHj OH H nProp lO.t H CH; CHjNCH; S •<CH;lr
Pr Ϊ. (H 02 M3 m ne pro w X.Y.Z n
369 H 0' H >04 Ph H CH; CHyN-CH;· -(C<2)4·
370 H I M l0v< 2 Maphl H CM; CHyN-CJI; HO+j)*-
371 H Ph H 104 Ι-ΡχηοΙχΙ E CH; CHyN-CH; -CHyC<OI;)-CHy
372 H ρ0Ρ«ρ)·ΡΙ1 K lOul cHct N CHyCH; ai.C-CH; CHyCtCHjbCII-CNy
373 H pNoetyl-PN H Skil oHet H CH;-CH; CHylU-CH; HCM2)4·
374 H pOf-Ph H 184 H OM« CH; CHyN-CH; -CHyCHtCHd-CKy
375 H pl-Ph H IProp ŕ H CMyíM; CHyNCU; CHyCH-CKCUy·
376 H iProp H Oh t.pjwMyl H CH; CHyC-CH
377 H Itkrt H OMe t-Pjrrrtyl M CH; CHyŕtCHj -CHyCHCCHjJ-CHy
378 H CN H <8.1 H CHj CHyCH; CH«H; •CHyCH(CI<3)Clly
379 H COOEt H ton Äll OMt CXyCH; CHyN-CH; •ICKdi-
380 H OPN M IBM iPiop M CH; CHyN-CH; ‘CNyCf.CHjJHX;·
381 Μ» Or H Ph itM a CH; CHy-C-CH -CHyC(CH3NCHCl«y
382 CN I H 2-NkM ΙΒΛ Me CHyCH; CH-C-CH; -(CH;!*.
3»3 M. Ph Ι&Λ CFg M· <«2 CMyNCH; ©^«-CH^-CHy
Tabuľka 15
Tabuľka 13
Pr. í. R1 RZ 03 os n? ne R9 R10 W X-Y-Z 0
319 H Br M M lOul H Ue II Cll; CHyN-CH2 -(CH;)*·
320 H I H 14 «VI H Ph >' CllyCI'2 GkCCľ; -<CI<2>4·
321 H Ph H H I&JI H l-P^eofyl » CH; CK-CCH; 4CH;);·
324 H «iP«p}Ptl H H iRop H 2-HjpŕÍ H CH^-CHg CH--CH.C -CH;);·
323 H pAoef)4-Pti H H ε- H IBirt H CM; CHyN-CM; (CB^·
324 H per-Pn H H CHF; •i H M CH; CH2-O4.C 4CH;)t·
325 H pl-Ph M OMe CF·) H K K CH; CH-CCH2 (CH;);·
32« H Prtp H H CFj H (EW H CHfCHj CHjKCH; -ICH^e·
327 H 46u4 H H IProp H H H CH; CHjN-CH;
320 H CN H M H CN Ι&Λ H CM^CH; CMrN-CH; -ICHjJj·
32» H cooe H H H F IÔUI H CH2-CH; CHyCH-C .(CH;)*·
330 H OPh H H H a M CMyCH; CHyNXM; -(CM;)*.
m Ua 8r H H t0u4 H H OMe CH; CHyCH.C '(CH;)*-
332 CN I M H IProO H H H CH; CHyN-CH; -ICH;)*·
333 Me Ph H H CHF; H ie*x H CH;O4; CH-C-CH; (CH;);·
334 MľropJP II 044. w.1 U Cľj Cl I; Cl t CltjNCH; (CUjb·
13S M. pAadjM.Ph H H ct3 U IM H CK; CHj-NCKj <Ciyy
336 pBr-Ph kla h nPrqt CM 1D<4 H C2 CH;N<H; (Cll;)4·
337 pl-Pŕ F H CF3 CN iľrop 14 CHy CH-C-Cil; -(Cl^r
336 Prop Me H Πι CW3H tBu< H CHyCH; CHyN-CH; -(Cll^*-
319 H itkt CN II 1OM( CH H CH; CH;<IK HCH2)4·
340 H CN Me H «Μ CN CF3 OMe CHyCI 2 CHyN-CH; -ÍCHaJs-
341 H cooa Me H nProp F tBul K CH; CHyN-CH; HCI·;)*·
342 H OPh F H Ph CN Me CH; CHyCH-C
343 a F H K >0., f H CH;-©· ; CH;N-CMj 4CHy)«-
344 H Or H H <0*4 H M« H CH; Cllj-N-Cl ; -CH2«.CH^d*;·
345 H I H H ie»i h Ph H CMj-CH-C •CHyCC-CHylCHí·
346 K pn H H iCw H 1-Ppratyt H Cllj-CHj O4-C-CH; -O4yC(.CHj)-Cny
047 H NB; H H irw H 4-W 1 H 0H;d l CK^Clt.í -CH2C(CHj>-C>l-Cll2
34a H pAMrl-Ph H H ει h KM ·< CH; CH2-N-CH; -CH;O 40 lj) CHy
349 H pOr-PH H H CHF; II H n CHyCH; 0147014; <Hyq.CI4JCHy
350 H pl-Ph H F CFj H H H CM; CHyCM.C -CH;-CH(CH3|CH2·
351 M IProp H H CFj H Bm M CHyCH; CHj-N-CHj -CHyCí-ClIjJ-CHy
352 H KW H H IProp H H H 04; CHyN-CMj -CHyCt^HjJCHy
353 >4 CN H H H CH IM CH; CHyN-CH; -CHyCH-CÍICI lj-
154 H cooei H H H F IBut H CHyCH CHyCH-C •CHyOCHjJ.CH CH;-
355 K OPn H H H C' iProp H CH;C <; CH; N O·; CH;C<-C>l2J O 1;·
358 Me (U H N 0m1 H OMe CH; CM;CH.C CII^CHíClljlCII;·
357 M« I H K iProp it OMe CH; C' 1; NCH; CHyCI l(CH)> Cl ly
358 Cl Ph K H CHF; II 10*4 H CM;-CH; CI<yCH-C CH;C(-CI IJ-CHy
359 CN p(Pro9)-PN H OMe 1θΜ H CF3 H CH; CH;-N-CH; -CHyCK.Cll-ClI;·
360 p ρΛ-Μ^-ΡΗ H CM - cr, H iftM ·« CH; CHyNCH; -CMyCl^'.HjJ-eNy
361 Ma pBr-Ph H M ηΡ-φ CN 1O14 H CHyCH; CH^NCH; -CMyClCH^HlHCHy
362 H pl-Ph CN H Clkj CN iPn» H CH; CH;CH-C -at;-CI4(CHjXHy
363 H iProp a h Ph C4> ιθυ· H CHyCH; CHyN-CH; -CHyCHťCMjl-CHy
364 H Ιβυΐ P H Λλ CH H CH; CHyCH^l -CHydCMjl^HCHy
365 H CN a h lOul CN CF1 OMe CHyCH, CHyN-CH, -CHyCH-CI t CHy
366 H cooe CN H nProp F lOul H CH; CH2Í4-GH; -CHyCIKCHjlďy
367 H OPh Cl M PN CN 0*4 kU CHyCH; CHyCH-43 -CH;-C(CHj)-CI ICHy
3<B H F «· H lOul F H CH; CH; HCI1; -CHyCl-CI '2>C4 (y
Tabuľka 14
Pr.t, fit m M Γ7 na RS Rio
384 H Br H tOul H 10.1 H Cl'2 CHj-N-CH; (CHzH·
385 H I H Dul CN II H CH; CH;4*CH; HCH;R-
386 H Ph H ISul II Ct R CH; CHyN-CH; <H;4X43<^4>4r
387 H oOPiopl-n* K H CN «X H CHyCH; CHyCH 43 -CHyCHtCHjJ-CHy
388 H plxeíriPh H cr3 H tOut H Z CiryN-CH; •<cr^·
389 H pdr-Ph K rProp H iPrpp H OyCH; CH-CCH; 434yC>XC«3)CHy
390 H pl-Ph H H hep OM« Wz-CNz CHyCH-C HCHj)4-
H ΙΡιφ H IBvI H But H CH; CHyN-CH; <Hy4X-CH^CH;·
392 H te*j< H <Bu1 CN H H CHyCH; CMyN-CH; •PW»·
393 H CN H Dul H Cl H CH; CHyN-CH; ICHzh·
394 K cooei H H CN <6v M CH; CHÄ-CM; -CHyC(CI-lj)-C>l-Cl<
395 H ΟΡ» H CFj H <4M M CM;45M; CHyN-CH; •CHyCÍ-CHy-CHy
396 Me Br H rPrep H IPi* M CH; Cllj-N-CH; HCH^·
397 CN 1 H H H l*ep OMe CH; CHj.N-CH; HCHjH·
398 Me Ph H nPrsp CH IO.I H CHyCH; CHyN-CH; •(CH;)*·
399 F pOPrort-Pl· H C'l CN CHg-CH; citg-a-ue HCH,)*-
400 Me ρΑβα>4-Β> H PI* COl a.t >4 CM; CHyNOH; CHyCHfCMaJ-CI-l;·
401 H pBr-Ph Me Bm 04 rtM 14 CHyCH; CH.C-CH; -O<yCH(aij) CHy
402 H pt-Pti F eu H ηΡωρ H CH; CHyN-CH; HCH;);-
403 H Frop Me PN M IDut OMe 04; CHyCH.C ÍCHjlS·
404 H ttvt CN C5 14 tOut F CHyCH; aí.OCH; CM2<;i1(CH3)-CHr
405 H CN Me tfkrl F H Μ» CH2 ai;-NCH; -CHyCH.CH-CHy
406 H COOEi Me ePinp CN Ι&Λ Μ» CHyCH; CHyCH43 -CHyC(-CHJ^>ly
407 H p*est)rl-Ph F nProp OCH «Μ H CH; CM.COM; -CHyGCHjl-CHOly
408 a f H IM CN H Me CH; CHyN-CH; •(CHJ*.
Tabuľka 16 o
Pri m RZ R3 R4 M ro RIO W X-V-Z D
409 H Bf H OMe H *6m H CH; CMyN-CH; •(OjU·
410 H I H OMe H CFj H CH; CHyN-CH; <chj4-
411 H Ph H OU« « I0U< H CHyCH; CI4yNCH; CM;C(.a4;>CHy
412 H POPrVP)-Ph H H CN t8ut II CH; CH-CCH; <KyC(CH3)-CHCIt2
413 H pAcetri-Pti H H F <8ut H ch2 CHyN-CH; 4CHJ*.
414 H p8r-Ph H Me Cl iľrop M CM; CHyCH.C •CHz-ct-aizJ-at;·
415 H pl-Ph H H IProp H CHyCH; Clt-OCH; <0'2)4·
416 H IProp H H •1 n.i CHjCK; CHyN-CH; -CHyC(.CHJ-Clly
417 H iBut H CN H 0¾ H CHyCH; CHyN-CH; 4CXj>4-
428 H CN H U CN H OMt CH; CHyN-CH; QlyCMtCHjyCHy
419 M GCO6I H K H <0u F GH; CHyCH 43 -CHyqCMjIMa'-C'ly
420 H ORh H CN <9u< M CHyCH; CHyNCH; ‘CCMJs-
421 Mt Β» H Me H IProp H CH; CMyN-04; 4CHJ..
422 O I H OMe H IProp N CHyCH; CHyKCH; -CHyCHJCl lj)-C4ly
423 M. Ph H □M. CN I4M H CH; CH.C-CH; <CH2)*.
424 p P<lProp)-Hi H OMe M, <8.1 n 04; CHyN-CH; • (dljy
425 Me oAatyf-Pti H H CN iQm H CHyCH; CHyN-CH; CllyCH.CH.CHy
426 H pBr-Ph Me Me H IĎut H CH; CWyC-4-C CHyCí^HJCHy
427 H rt-p* F H Cl CF; Me CHyOI; CHyN-CH; ! W<-
428 »*rop Me OMt CN tOut MO CI4; CH^CH; •CHyCHfCHJCHy
429 H ie«N CN ue M. Uhop Me C”? CHyCH-C
Tabuľka 17 o n® n7
SK 284987 Β6
Λ.8. ňi Nl W m w RO R10 w K-Y.Z 8
430 H 8r H u IM lOU M CH, CM,NÍM, «H,)*.
431 H t H H IM Λ H CHj CHjNGHj •TCHjU-
432 H Mi H H IM H CH,
433 H H K fiPraRt lOut H CKyCH, Ck^Ch-C <HrC(CKj)-C<3·
434 H H H Cŕj KM H CM, -Ρ*ϊ)4·
435 H pBrPli H H Ž'NipM KM H CHj-CHz ClUGCHj
434 H jlFh K OtU lOut M H «rCM, CH,-CH.C •ícm^4.
437 H H OM· iFn* H H <*2 CHjN-CH,
43B 10» N OM. H H •CCHjU·
43» M CN H H IM H K CH, CHrMOU <Η,<Η|&Ι3)4Ηγ
440 H CO» H H iPrap H M· c*z CH-CCH,
441 H OPh H ck IM H H CHfCHj CHj-N-CHj <«<2ir
442 M· Br H H K «a M· CH, <<Xtí4·
443 CN I H H IBM H CHj
444 M· Ρ» H OM· IM * CHyCM, CHj-H-CH, •tCIljU·
445 F pWrcpJ-Mi H OM· CF, lOul H CH.C-CH, •fCHzU·
44« ku H M· lem oPnp H CHj WjCH«C CB^CIUCDCHj·
<47 H pOrrt 44· M tíM W H
448 K pX-Mi F H «M HM H CH, CH-GCH, -JCHjb-
44» H Pivp KU tu CF, <M H CH, (Xz-CH-C -CHŕCmCHjFCHz’
Príklady farmaceutických prostriedkov
A) Tabletky
Tabletky nasledujúcich kompozícií sa lisovali v tabletovacom stroji konvenčným spôsobom:
mg zlúčeniny z príkladu 1
120 mg kukuričného škrobu
13,5 mg želatíny mg laktózy
2,25 mg Aerosil* (chemicky čistý oxid kremičitý v submikroskopicky jemnej distribúcii)
6,75 mg zemiakového škrobu (ako 6 % pasta)
B) Poťahované tabletky mg zlúčeniny z príkladu 4 mg jadrovej kompozície mg sacharidovej poťahovej kompozície
Jadrová kompozícia pozostáva z 9 dielov kukuričného škrobu, 3 dielov laktózy a 1 dielu kopolyméru vinylpyrolidónu/vinylacetátu 60:40.
Sacharidová poťahová kompozícia pozostáva z 5 dielov sukrózy, 2 dielov kukuričného škrobu, 2 dielov uhličitanu vápenatého a 1 dielu mastenca. Poťahované tabletky vyrábané týmto spôsobom sa následne vybavia vonkajším poťahom.
Biologické experimenty - štúdie väzby receptora
1. Skúšky D3-väzby
Klonované CC1 1,3 fibroblasty myší, ktoré exprimujú ľudský D3 receptor a ktoré sme získali z Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA, sa použili na štúdie väzby.
Príprava buniek
Bunky exprimujúce D3 rástli na RPMI-1640 s 10 % fetálneho teľacieho séra (GIBCO No. 041-32400 N), 100 U/ml penicilínu a 0(2 % streptomycínu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali s PBS obsahujúceho 0,05 % trypsínu počas 5 minút. Po neutralizácii s médiom sa bunky oddelili centrifugovaním pri 300 g. Na lýzu buniek sa granuly krátko premyli lýznym pufrom (5 mM tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerolu) a potom sa inkubovali pri koncentrácii 107buniek/ml lýzneho pufra pri teplote 4 °C počas 30 minút. Bunky sa centrifugovali pri 200 g počas 10 minút a granuly sa skladovali v kvapalnom dusíku.
Skúšky väzby
Pre skúšky väzby D3 receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom pufri (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 so 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgClj, 10 μΜ chinolinol, 0,1 % kyselina askorbová a 0,1 % BSA) v koncentrácii asi 106 buniek/250 μΐ zmesi vzorky a inkubovali sa s 0,1 nM 125I-sulpiridu v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej zlúčeniny pri teplote 30 °C. Nešpecifické väzby sa stanovili s 10'6M spiperónu.
Po 60 minútach filtrácie cez GF/B filtre so skleneným vláknom (Whatman, Anglicko) v kolektore buniek Skarton (Skarton, Lier, Norway) sa oddelili voľné a viazané rádioligandy a filtre sa premyli ľadovo ochladeným pufrom trisHCl, pH 7,4. Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa kvantifikovala použitím Packard 2200 CA kvapalného scinti lačného počítača.
Hodnoty K, sa stanovili nelineárnou regresnou analýzou s použitím programu LIGAND.
2. Skúška D2 väzby Kultúra buniek
HEK-293 bunky so stabilne exprimovanými ľudskými dopamínovými D2A receptormi sa kultivovali v RPMI 1640 s použitím Glutamax I™ a 25 mM HEPES s 10 % albumínu fetálneho teľacieho séra. Všetky médiá obsahovali 100 jednotiek penicilínu na ml a 100 pg/ml streptomycínu. Bunky sa udržiavali pri teplote 37 °C vo vlhkej atmosfére s 5 % CO2.
Bunky sa pripravili na štúdie väzby trypsinizáciou (0,05 % roztok trypsínu) pri laboratórnej teplote počas 3 až 5 minút. Bunky sa potom centrifugovali pri 250 g počas 10 minút a spracovali sa s lyzínovým pufrom (5 mM tris-HCl, 10 % glycerol, pH 7,4) pri teplote 4 °C počas 30 minút. Po centrifugovaní pri 250 g počas 10 minút sa zvyšok skladoval pri teplote -20 °C až do použitia.
Skúšky väzby receptora
1. Dopamínový D2 receptor „nízky stupeň afinity (low affinity state)“ s I,25-spiperónom (81 TBq/mmol, DuPont de Nemours, Dreieich)
Zmesi (1 ml) pozostávali z 1 x 105 buniek v inkubačnom pufŕe (50 mM tris, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, pH 7,4 s HCl) a 0,1 nM 125I-spiperónu (celková väzba) alebo s prídavkom 1 μΜ haloperidoiu (nešpecifická väzba) alebo testovanou zlúčeninou.
Po inkubácii pri teplote 25 °C počas 60 minút sa zmesi prefiltrovali cez GF/B filtre so skleneným vláknom (Whatman, Anglicko) v kolektore buniek Skarton (Zinsser, Frankfurt) a filtre sa premyli ľadovo ochladeným 50 mM tris-HCl pufrom, pH 7,4. Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa kvantifikovala použitím Packard 2200 CA kvapalného scintilačncho počítača.
Vyhodnotenie sa uskutočnilo ako pri a).
Hodnoty K: sa stanovili nelineárnou regresnou analýzou s použitím programu ligand alebo konverziou hodnôt IC50, s použitím vzorca Chenga a Prusoffa.
Pri týchto skúškach zlúčeniny podľa vynálezu vykazovali veľmi dobrú afinitu na D3 receptoru a vysoké selektivity pre D3 receptor.
Uvedené zlúčeniny sa získali podobným spôsobom:
AH—A—N N—Ar2
a·, e. Ar1 x Kr’ M. p. fCJ
450 ál ϊΗί —S— CHj-C—CHj— -\_z •CF, eo - »o {Oxalát)
„x ά CH, —S-CH2-CH-CHj- ,CF3 -ó 110 - 113
452 OH a CHj —S—CHj-CH-CHj— 1Q6 - 108
453 á <?h3 —S-CHj-Ó-CHCHj- 129 -131
*x‘ x Xx! M. P- ťc]
454 A —S-JCHjJj- x XCF3 227 - 131 (Hydrochlorid)
455 Ž —S—(CHJj— A xcf3 165 - 166 (Hydrochlorid)
456 .Xr —tCHzJs— Äp CF: 115 - 116 (Oxalát)
457 ./A —(CHj)4- /Z CF?CI 94 - 97 (Hydrochlorid)
Ä-. ô Ar* X Ar’ M. p. [*C]
«. „.{X —(CHj).- X XCFj 123 - 126 (ruMxtt )
459 xX ch3 —(CH2)3-Íh— X ^CFj 130 - 133
460 XX ''chT'^ A xf3 IIB - 12S (fuatzat )
461 xX ÍHj - (CHjjj-ta-(CH2)2— /-Z -R 130 * 132 (Oxalát )
V í Ar* A Ar’ M. P- t‘C]
462 .oV —(CH^- X-^ Λχ CFs 144 - 150 (Fuaaxát)
463 A —(CH2)<- X XCF3 148 - 154 (Oxalát1
... CHj —CH2-CH-(CH2)2- A ''CFj 171 - 176 (luaaral)
465 0 í 1 i AJ H ch3o/x^ —(CH2)4- ,-A << Ά 122 - 124 (Funarát)
Λ-.». Ar* Λ xr’ m. p. fC]
466 A —(CH2)4- A CF3 10B - 112 (Oxalát)
467 CrV —(CHj),— A 140 - 142 (Oxalát)
... jX —(CHj).- X ch3o 149 - 152 iruaarát)
469 xX —(CHj).- -p ch3o 147 - 149 (Hydrochlorid)
e. xr’ A Az’ M. P. fC)
470 XjV ~(CHj).- x ch3o 235 - 236 (Fwazát )
471 N—N CHj —S-CHj-C-CHj- A 92 - 58
472 N—N CHj —S—CHj-CH—CHj— ^iCH, 87 - 90
473 -(CHJ.- A CFj 112 - 115 (Fuxarát )
Λ.Ζ Az1 * *z* M. p. (*C)
474 —(CHjfe- A CF} 101 - 105 (Oxalát )
475 O^N- -(CHj).- X ^CFjCI 127 - 129 (Oxalát |
476 OH á —S-(CHj)3- -X x.
47? N—N Ah3 —&-(CHj)3-
fr· Í. Az‘ A Ar* k. p. C C)
471 Ah, CN X 126 - 126 (Fuaaxát )
479 N—N HíN-PXÍh3 -S-(CHj)j- CN X 150 - 156 (fuMrát }
480 á —S-ÍCHj),- x 169 - KS (Foaarat )
481 N—N PIT-Q- Ahj —S-(CHj)j- X
Ph * Phanyl
S-Z. Xr* A Az’ M. p. fC]
... N—N híNA>- Ah3 —S—(CHj)j— Z 184 - 188 (Oxalát}
483 OH á —-S—(CHj)j— Cl x 185 - 187 (Oxalát)
404 OH á CHj —S-CHj-C-CHj- Cl
485 N—N ΗζΑΛ Ahj CHj —S—CHj-C-CHj- Λ 127
A·. Z. Az> A Ar’ K. p. CC)
... á chí —S-CHj-C-CHj- Λ 128
... N—N ΑΛ Ah3 —S“(CHjjj— Λ 123
486 á —S-(CHj)3- Z 120
489 n Ah3 —S-íCHjjj- CF3 187 - 191 (Oxalát )
Ä-ó Ar* A Ar’ M. P· CC]
490 XX H Ah3 -S-ÍCHjh- -Ô CF3 18? - 191 (Oxalát)
491 -a Íh3 -S-(CHj)j- A CF3
492 á —S-(CHj)3- N—\ -Q cf3
493 N—N ΟΗ,νΑΛ H CHj -S-tCHjJj- A
*6 Ar1 A Ar* x. p. ra
494 pXX Ah3 -S-tCHá- y 93 - »4 (OXAlÁt)
415 m Ah. -S-ÍCHJ,- <5'
... á -$-(0Ηώ- X 161 - 170 (ruMCBt)
497 UY CH] —S-(CH2)j- ^cf3 x
fr, i. Ar5 a Ar* M. p. fCJ
... ux Íh3 —S-(CHá- /XF‘ x
499 ,ΧΧ 4h3 —S-CHs-^CH,- ^x
800 á —S—(CHJj— X ''CFjCFjCFj
501 UY 1 ch. —S-(CHJj- -<X xCFjCFjCF3
ik£ Ar’ A Ar* M. P- ra
- N—N h/X 4h3 —S-(CHJj- X
507 ά Γ1 —S-CHj-Č-CHj- X3lX„,
508 N—N CHjhXjtVH Ah3 —S-CHj-S^CH,- χίχ».
509 Ah3 ‘X —S—CH,-C—CH,—
fr.í. Ar* A Ar’ m. P. ra
510 á CH, —S-CHj-C-CH,- X
611 N—N »ΧΧ~ Αη3 —S-(CHJj- x
912 á —S-(CHJj- 4
513 Η;ΧΧ 4h3 r —S-CHj-Č-CH,- X CF,
tr. 6. Ar' A Az1 h. p. ra
514 ά —S—CHjX-CHj- X
515 á —S-(CHJ3- Λ
516 •XV Ah3 —S-(CH,)3- x x 81 - 85
517 N—M XjX Ah3 ÍH= —S—CHj-C—CH,— x
tr.f Ar1 A Ar1 M. P. (’C)
“· N—N CHsT^Á H Ah3 CH, —S—CH,~Č—CH,— X
519 H ÓHj P —s—CH--Č-c H,- 4
520 N—N CH3rA/- H Ah3 ch2 —S-CHj-C-CHj- 75 - 90
521 N—N Íh3 ch2 —S-CHj-C-CHj- 110 - 112 (Bydrechloxid )
Äs i XX* * Ar* M. p. fC]
522 ά —S-ÍCHjh- 78 - BO
523 n Ah3 CH, —S—CHj-C—CHj— 95 - 97 (Mydrooulorld )
524 Ahs —S-CHi-I-CH,- «.
525 á —S-CHré~CH2- ŕ 80 - 91
l.l kŕ λ Ar’ M. P- l’CJ
525 N—N p4X in3 CH, —S—CHj-C—CH,— 4 Oxalít
527 H n?XX ÍHä —S-jCH^- chf2 -b Hydrochlorid
525 á -S-ÍCHjh- x^x, ·>“>-
529 N—N «XX Óh3 —S—(CH2)3— x 4_/\_,,CH3 DlHydrochlozid
Ar* A AX1 M. p. ra
530 á Chh —S—CH,-C—CH,— 4 Oxalit
531 N—N XX Atíj CH, —S—CHj-C—CH,— x
532 rt Íh3 CH2 —S-CHj-C-CH,- x
533 á —S-CH,X-CHj- x
A·, ŕ A Ar' H. P- fCJ
934 á —S-CHj-C—CH2” 95 - 96
- á —S—(CHj}j— ^x 92
536 N—N X/ Ah3 -S-ICHjJj- “
537 á —S-CHj-C-CH,- cf3 x 97
1*4. Ar‘ A Ar* m. p. ra
531 á —S-lCHjh- CHF2 98 - 100
539 á QH, —S—CHj-C—CH2— CHF2 -Ó
540 N—N 1 ch3 CH, —S—CH,-u—CH,— CHF;
341 N—N H2X,X Ah3 —S—(CH,)3— CHF; <5 56 - 72
Λ-S. A Ax* m. f- rcj
542 OH (a ľ —S-CCHJi— / CFjCFj
S43 Ηθ/k k —S-(CH2)3- X X»,
544 N—N Ah, —S- / 'VCC JCFJ
545 Ah, —S-fCHjJj- N-/ CFjCFj
Λ-.ί Xr‘ k Ax’ M. p. [*«)
«· OH á —S-lCH^-
N—N ho// Íh3 —S-(CHj)3-
N-N h2n// (Lh3 -S-ÍCHjh-
549 á - s-;CHj)3-
9-.C Ax* k Ax* m. p |*e]
550 N-N ho//- Íh3 —SHCHjh-
551 Ah3 —S-(CHj)3-
552 á —S-CHj-C-CHj- -J'
553 N—N HO·// Ah, j/ —S-CHj-C-CHj- //
Λ- í Ax1 A Ax’ M. P. fC]
554 N-N H,// Ah3 CH, —S—CHj-C—CHj— AA
555 á í2 —s—ch2-c—ch2—
556 N—N H/// ch3 CH, —S-CHj-C-CH,- 4
557 N—N h2n// Ah, Ϊ2 —S-CHí-C-CH2- / CHFj
A-.fr Ar‘ A Ar’ M. p. (*C1
558 OH á ch2 —S-CHj-Č-CHj- / chf2 100 * 103
559 OH á —S-íCH^j- / chf2
550 Ah, —S—(CH^j— / ^CHFj 10» - 112
561 OH á —&-(CH2)3-
Α-.σ' Λχ> λ Ax’ m p. r’ci
562 N—N Hín/-^ £h3 —S-(CHs)3-
563 N—N h,n// Ah, —S-CCH^-
564 á —S-fCHjJj—
á -S-CHj-C-CHj- aX'OCH, 84 - 85
Λ-. £. Ax1 A Ax’ m. p. rci
N-N H2n// Ah, CHí —S-CHj-i-CH,- X
567 N—N h// £η3 JH, —S-CHj-C-CHj-
568 X- Ah3 -SXCHjh- CF3 /
569 á -&-ÍCHJ- CF3 /
Λ-.i. Ax* A Ar* 24. p. t‘C]
57« OH á —S—(CH^j—
571 x- Óh3 —S-(CH2)3-
572 N—N Η,ν// Óh3 —S-CCH^-
573 N—N η2ν-ΧνΛ1 ch3 -S-(CHj)j- CCI, / 185 - 190
a-ci Ax* A Ar* M. P. (*CJ
574 Ah, 9H2 —S-CHj-C-CH,- 4; 145 - 168
575 X- Íh3 —S-CHj-Í-íH-CH,- 120 - 122
576 Γχ N A -S- CH2 Ϊχχ 70 - eo (OxalBt )
577 N-N H,f// Ah, CHj —S—CHj-CH—CHj— /' 155 - 160 (Hydzochloxid )
Λ ŕ. Ax* x Ar’ M. P- (*C1
578 N-N X^X —s-(CHj)3— -i. 97 - 99 (bydxochlorid I
579 N-N η3Ο'ΛνΛ- X^X CHj —S-Chfe-Ä-CHa- 141 - 143 (Fuaiiit )
580 N—N h2n// Íh3 JH, —S—CHj-ČH—CHj— X/ 105 - 108 (Hydrochlexid )
591 N—N H,c/X. Λ CHj —S-CH2-Óh-CHj- / SCF3 13» * 143 (Hydrochlerid )
A, í. Ar* A Ar1 H. p. t’CJ
592 N-N Η,ν//· Íh3 CHj —S—ČH-CHj-CHj— n/\ 8» - »5
583 N—N h2n/X Ah, —S-CCHjh- 160 - 165 (Ox*l»t ) _
584 N—N Hs/XAh, -(CHj)- / xCF3 62 - 64
585 N—N —(CH,),- 4 cf3 148 - 14»
Ä-./ Ar* A Ar> M. P- fCl
58« Ach. ~(CHj).- 4
587 ch3 —CH-CH-fC^Jj- 4 9U·
581 N—N VoK —S-(CH2)j- 4 90 ItoKÍJo') (Hydrochlorid!
589 —S-fCh^- 90-93 (Pimazát)
A~>4 Ax* * Ar1 N. p. fcj
590 << —S-tCHj),- Ä CF, 75 - 78 (FuaaraC )
591 P —s—CHj-Č-CHj— 4 N
592 —S—(CHjJj— 4 130 - 133 (Hyrochlozid)
593 N—N Cr^ —S—(CHjJj— 4 Λτ/
Α-ά Ax* A Αχ* k. p. C c)
594 N—N h3cA0X- —S-OHjX-CHj- 4 126 - 130 (Hydxochlorid)
S9S .PP Óh5 —S-tCHÄ- 90 - 95 (£c»K«/) (Hydrochlorid)
595 N—N P —S-CHj-C-CHj- 4 ''CFJ “V
597 M—N —S-fCHJj- 4 XCFj «y
• Ä·. í. Ar* A Ar* M. p. CO
598 oA —S-tCHjjj- /“-4 4Z> CF3 106 [Hydrochlorid )
«· “S-ÍCHjh- 4 149 (Hydrochlorid )
600 p4 -s-fc-yj- 4 137 - 139 (Hydrochlorid )
601 PÝ —S-CHj-Í-CHj- 4 10» - 115 (Hydrochlorid )
Trt Ar* * Ac’ M- p. í'c]
602 —S-lCHJj- 4 CF, 90 (Hydrochlorid·)
«03 r CH, —S-CH^-C-CHj- 4 132 IfOíAMr»·) (hydrochlorid·)
... F2 —S-CHj-C-CHj- 4 103 - 105 (Hydrochlorid )
605 —S-ÍCHjh“ 4 142 - 144
fr.é Ar* A Ar’ N. p. CC)
60« W —S“(CHí)í- Ä XCF, ítŕy
«07 —S—(CH,),- 4 X.J
«08 N—N r) —S—(CHjia— 4 130 - 123 (Hydrochlorid )
«09 N—N QT —S-tCHsh” 4 197 - 169 (ruaarát )
frč. Ar* A Ar3 M. p. Cd
«10 N—N CrP OCHj CHj —S—CH,-C—CH,— 4 95 - »5 (ruearat )
511 ce CH, —S-CHj-Č-CHj- -4 cf3 61 - 72
612 n. Íh3 —S-fCHj),- n-A -Q CF, 240 [Hydrochlorid )
613 N—N CH, —S-CHj-C-CH,- /Ά -R (Hydrochlorid )
Ä-ŕ. Ar* Λ Ar' M. p. CC)
... N—N —S-(CH^3- 4 [ Sydroohlorid )
615 N—N f J (L ' —S-1OU- 4 101 - 104
«1« N—N nc£/í4 —S-(CH,)3- 4
617 NCXT^~ p —S-CHj-Č-CK,- 4 CF, ( UiLuct ) (Hydrochlorid )
A·, ó Ar* A Ar’ M. p. fC)
«18 ó CH, —s-ch2-c-ch,- 4 152 (Hydrochlorid )
619 N—N ΆΛ- Ah3 —S—(CH,),— 4
620 N—N uh3 —S-ÍCHj^- 4
621 N—N hA^ 1 ch3 p —S—CHj-C-CH,- 4 152 (Hydrochlorid )
^í. Ar* A Ar* M. p. [‘Cl
«22 N—N ρ4Λ Íh3 —S—(CH,)j— 4 110 (Hydrochlorid )
«23 λρΑ —S-(CH^j— 4 126 - 131 (Hydrochlorid )
624 M CHjO —S-(CH^j- xcf3 91 (Sydroohlorid )
625 r CHjO —S—(CH,),— 4 116 - 120 (Hydrochlorid )
a·.·: Ar’ Λ ΑΖ’ M· p. CC)
... OCHj N—N JU Íh, CHjO CH, —S—CH,-C—CH,— -4 Af, 103 [Hydrochlorid)
... ô —S-(CH^- 4 150 [Hydrochlorid)
628 U/ č ch2 —S-CHj-Ä-CHj- N_/ A/ CF, 140 (Hydrochlorid)
629 č A CFj 130 (Hydrochlorid)
Ä-. #. Ar* * Ar’ W. p. fcj
630 N—N Cr/ —S—(CHjja— Af3 96 - 104 (Hydrochlorid 1
631 r// ch3 r A Af3 6S - «β (Hydrochlorid 1
632 N—N rW- ch3 “S-ICH,),- A 131 - 136 (Hydrochlorid 1
633 /7 ch2 —S-CHj-é-CHj- A 105 (Hydrochlorid )
A Ar’ m. p. fc)
636 CH, —s-ch2-c-ch2- A Af3 132 (Hydrochlorid )
·» 0 CHj —S-CHj-é-CHj- A Af3 92 (Hydrochlorid )
636 N—N -V- Íh3 fHj —S-CFfe-C-CHj- Af3 95 (Hydrochlorid )
637 -Oó ch2 —S-CHj-C-CHj- /-A (Hydrochlorid }
t-.l Ar- A Ar1 M. p. (‘C)
·» N-N á/ —S-fCHzh- A xcf3 (Hydrochlorid )
639 —S-CCHjh- A Af3 160 - 152 (Hydrochlorid )
N—N «ΑΆ H Óh3 —S-(CHj)3- A Af3 73 - 75 (Puaarkt }
641 N—N fHz —S-CHj-C-CHj- A Af3 178
A-.ŕ. Ar* A Ar’ M. P- CC)
N—N /T -S-pHjJa- -A Af, 155
663 N—N -Cr/ —S-(CHj)s- /-A 125 - 129 (Hydrochlorid >
... N—N // —s—(CH2)3— A Af3 102 (Hydrochlorid )
645 —S-fCHjh- ζΆ A< cf3 68 (Hydrochlorid )
Cr. 6 Ar1 A Ar* M. P- CC)
... N—N Hŕ-//- Íh3 —S-íCHjJj- /-A -o Af, 132 (Hydrochlorid )
N—N Hŕ//- Íh3 CH, —S—CHj-Č—CHj— A Af3 (Hydrochlorid )
... N—N CHjN-// H Íh3 —SHCHzh- /-A X 134 - t.38 (Hydrochlorid )
649 N—N ch3n-//A A -S-CCHjh- A 170 - 174 (Hydrochlorid )
Ä-. ŕ. Ar* A Ar* M. P- ľ*C]
650 n CH,//— H ÍH, —S-(CHj)3- A 115 (Hydrochlorid )
651 N—N ch^AA H A —S-(CHj)3- A Af, 117 (Hydrochlorid )
<62 N—N CHjN-//H / CH, —S—CHj-C—CHj— A Af, 151 - 155
653 N—N CHjN-//H A r —S—CHj-C—CHj— λ-Λ A< Af, 158 - 161 (Hydrochlorid )
Ar* a Xx* M. p. (’C)
654 N-N 0/ —S-CCHjís- A CF, 18« - 195 (Hydrochlorid )
555 N—N 0/ —S—CHj-C-CHj- A Af, 194 - 195 (Hydrochlorid )
... N—N -¥/ CH3 CHj —S—CHj-u—CHj— A Af3 114 (Hydrochlorid }
Nižšie uvedené zlúčeniny, ktoré nie sú charakterizované teplotou topenia, mali nasledujúce NMR spektrá (de-DMSO):
Ex. no.
476
477
481 Oxalát
484 Oxalát
491 Oxalát
492
493 Oxalát
495 Fumarát
497 Fumarát
498 Fumarát
499 Hydrochlorid
1.8- 2,! (m,4H); 2,6-2,7 (m,4H); 2,8 (t,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,7-3,9 (b,2H); 4,5 (d,2H); 5,1 (t,lH); 5,2 (s,lH); 6,1 (d, IH); 6,2 (m,2H); 7,3 (m, 5H); 7,7 (m,2H); 7,8 (d,lH)
1.8- 1,9 (m, 4H); 2,5-2,6 (m,4H); 2,7 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,8 (b,4H); 4,2 (s,2H); 4,5 (d,2H); 5,1 (t,lH); 5,2 (s,lH); 6,2 (m, 2H); 7,3-7,4 (m,5H); 7,7 (m,2H)
2.1 (b,4H); 3,2-3,4 (m,8H); 3,6 (s,3H);
3,7 (b,2H); 6,6-6,8 (m,3H); 7,2 (t,lH);
7.6 (m, 3H); 7,7 (m,2H)
2,0 (b,2H); 2,8-3,0 (b,4H); 3,4-3,5 (m,4H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,9 (s,2H); 5,3 (d,2H); 6,1 (d,lH); 6,5-6,8 (m,3H); 7,21 (t,lH); 7,9 (d,lH);
2,0-2,3 (b,4H); 3,0-3,4 (b,8H); 3,6 (s,3H); 3,9 (b,2H); 4,1 (b,2H); 7,1-7,3 (b,lH); 7,5 (m,3H); 7,6 (m,2H); 8,6 (S,1H);
1,7-1,9 (m,4H); 2,6 (b,2H); 2,8 (b,2H);
3.1 (t,2H); 3,6-3,9 (b,4H); 6,1 (d, IH); 7,0 (d, IH); 7,8 (d, 1 H); 8,5 (s,lH);
1.9- 2,1 (b,4H); 2,7 (s,3H); 2,8 (t,2H); 3,0-3,3 (b, 6H); 3,3 (s,3H); 3,4 (t,2H);
3.7 (b,2H); 6,3 (b,lH); 6,4-6,5 (m,3H); 7,0 (m, IH);
1,6-1,8 (b,4H); 2,6 (m,2H); 2,7 (t,2H); 3,2(s,3H); 3,3-3,5 (m,4H); 5,9 (s,2H); 6,2-6,5 (m,3H); 7,0 (m,lH);
1,6-1,8 (m,2H); 1,8-2,0 (b,2H); 2,5-2,7 (b,4H); 2,8-2,9 (m,4H); 3,2 (s,3H); 3,7-3,9 (m,4H); 5,9 (b,2H); 6,5 (s,2H); 7,4 (d,lH);
1,3 (s,9H); 1,8-2,1 (b,4H); 2,7-3,0 (b,6H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,8 (b,6H); 6,1 (b,2H); 6,6 (s,2H); 6,7 (s,lH);
1,3 (s,9H); 1,9 (b2H); 2,2 (s,2H); 2,5 (b,2H); 2,7 (b,2H); 3,1 (s,2H); 3,4
500 Fumarát 1,3
501
502 Fumarát
503 Fumarát
504 Fumarát
505 Fumarát
506 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,8 (s,3H); 3,9 (s,3H); 5,0 (d,2H); 6,5 (s,lH); 6,9 (d,lH); 7,5 (d,lH); 7,7 (s,lH); 11,3 (b,lH);
(s,9H); 1,7-1,9 (b,4H); 2,5-2,7 (b,4H);
2,8-2,9 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,8-4,0 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,1 H); 7,8 (d,lH)
1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (m,4H); 2,6 (m,4H);
2.8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 4,4 (b,2H); 6,5 (s,lH)
1,3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 2,7 (b,2H); 3,1 (s,2H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,7-4,0 (m,4H); 5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,1 (d,lH); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,lH); 7,8 (d,IH)
1,3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 2,7-2,8 (b,2H); 3,2 (s,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,7 (s,2H); 3,84,0 (b,2H); 5,0 (s,lH); 5,1 (s,lH); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,lH); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,2H)
1.3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5 (b,2H);
2,6-2,7 (b,2H); 3,1 (s,2H); 3,3 (s,3H);
3.4 (s,2H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,8-4,0 (b,2H); 4,9 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6,6 (s,2H); 6,9 (d, 1 H)
1.3 (s,9H); 1,7-1,9 (b,4H); 2,5-2,7 (b,4H); 2,8 (t,2H); 3,1 (t,2H); 3,4-4,0 (b,4H); 6,1 (d,lH); 6,5 (d,1H); 6,6 (s,2H); 7,8 (d, 1 H); 8,2 (d, 1 H)
1.4 (s,9H); 1,8 (m,2H); 2,1-2,2 (b,2H);
2.6 (m,4H); 2,7 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5-4,0 (b,4H); 4,6 (b,2H); 6,2 (d,lH); 8,2 (d, 1 H)
0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,7 (m,2H); 2,1 (b,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 2,8 (t,2H); 3,3 (s,2H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,8 (s,2H); 3,9-4,0 (b,2H); 5,1 (S,1H); 5,2 (s,lH); 6,1 (s,lH); 6,2 (d,lH); 7,8 (d, 1 H)
0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,7 (m,2H); 1,9 (m,2H); 2,6 (m,4H); 2,7 (t,2H); 3,1 (d,3H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,6 (m,lH); 3,7 (s,2H); 3,6-3,8 (b,4H); 5,0 (d,2H); 6,0 (s,lH)
509 Dihydrochlorid 0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); 2,4-2,5 (b,2H); 2,9 (t,2H); 3,2-3,4 (b,4H); 3,5 (s,3H); 3,7-3,8 (b,2H);
3.9 (s,2H); 3,9-4,2 (b,2H); 4,1 (s,2H);
5.4 (s,2H); 6,9 (s,lH);8,5 (s,2H); 11,7 (b,lH); 14,0 (b, 1 H)
510 1,3 (s,9H); 2,0-2,1 (b,2H); 2,7 (t,2H);
2.8 (t,2H); 3,3 (s,2H); 3,5-3,8 (b,2H);
3.8 (s,2H); 3,8-4,1 (b,2H); 5,1 (s,lH);
5,2 (s,lH); 6,2 (m,2H); 7,8 (d,lH); 8,2 (d,lH)
511 1,3 (s,18H); 1,6-1,9 (b,4H); 2,4 (b,2H);
2.7 (b,2H); 2,8 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,7 (m,4H); 5,8 (s,lH);
512 1,3 (s, 18H); 1,7-1,8 (m,4H); 2,5 (b,2H);
2,7 (b,2H); 3,0 (t,2H); 3,7-3,8 (m,4H); 6,0 (d,lH); 7,8 (d,IH);
513 1,6-2,1 (m/17H); 2,7 (s,2H); 3,1 (s,2H);
3,3-3,6 (b,6H); 3,4 (s,3H); 3,8-3,9
507
508
514
515
517 Dihydrochlorid
518
519
527 Hydrochlorid
526 Oxalát
528 Oxalát (b,2H); 4,8 (b,2H); 6,0 (b,2H); 6,8 (S.1H);
1.6- 2,0 (m,17H); 2,5 (s,2H); 2,6 (s,2H);
3,0 (s,2H); 3,5-3,9 (b,6H); 5,0 (d,2H);
6,0 (d,lH); 6,8 (d,lH); 7,8 (d,IH);
1.7- 2,0 (m,19H); 2,5 (b,2H); 2,7 (s,2H);
3,0 (t,2H); 3,5-3,8 (b,4H); 6,0 (d,lH);
6.8 (d,lH); 7,8 (d,lH);
1,4 (s,9H); 2,4-2,5 (b,2H); 3,3-3,6 (b,4H); 3,5 (s,3H); 3,7-3,8 (b,2H); 3,8-3,9 (b,2H); 3,9-4,2 (b,4H); 5,4 (s,2H);
7,1 (d,lH); 8,3 (d,lH); 8,5 (s,2H); 11,7 (b,lH); 14,5 (b, 1 H)
1.3 (s,9H); 1,8-2,0 (b,2H); 2,6 (t,2H);
2.7 (t,2H); 3,0 (d,3H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,6 (s,2H); 3,6-3,9 (b,5H); 5,0 (d,2H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)
1.4 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,0 (d,3H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,6-3,9 (b,5H); 5,0 (d,2H); 6,1 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,6 (m,2H)
1,2-1,5 (b,10H); 1,5-1,8 (b,4H); 3,1 (m,4H); 3,5 chlorid (m,4H); 3,8-4,0 (b,4H); 6,8 (t,lH); 6,9 (b,3H); 7,1 (t,lH); 10,5 (b,lH);
1,3 (s,9H); 1,9-2,1 (b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 3,4 (b,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 5,2 (d,2H); 6,2 (m,2H); 6,4 (s,lH); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,4H)
0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,6 (m,2H); 1,9-2,2 (b,4H); 2,5 (m,2H); 3,0-3,2 (b,4H); 3,2-3,4 (b,4H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,4 (S,1H); 7,8 (d,lH)
529 Dihydrochlorid 0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); 2,2 (b,3H); 3,0 (t,2H); 3,2 (b,5H); 3,5 (s,3H); 3,5-4,2 (b,7H); 4,5-
4.7 (b,lH); 7,0 (d,lH); 8,6 (s,2H); 11,7 (b,lH); 14,2 (b,IH)
1,3 (s,9H); 1,9-2,1 (b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 2,3-2,4 (b,2H); 2,6-4,1 (b,4H);
3.9 (s,2H); 5,2 (s,lH); 5,3 (s,lH); 6,1 (d,lH); 6,2 (m,2H); 6,4 (s,lH); Ί,Ί (m,2H); 7,8 (d,lH)
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s,2H)/ 3,6-3,9 (b,4H); 4,3 (s,2H); 5,0 (d,2H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)
1,3 (s,9H); 2,1 (m,2H); 2,7 (m,2H); 2,9 (m,2H); 3,3 (s,2H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 5,1 (s,lH); 5,2 (S,1H); 6,1 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H); 7,8 (d,lH)
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,6-3,6 (b,4H); 4,3 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,1 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,6 (m,2H)
539 Hydrochlorid 2,2-2,3 (b,2H); 3,0-3,2 (b,2H); 3,5-4,0 (b,8H), 4,2 (s,2H); 5,5 (d,2H); 6,2 (d,lH); 6,9-7,0 (m,3H); 7,0 (t,lH); 7,4 (m,lH); 7,9 (d,1H); 10,9 (b, 1 H);
530 Oxalát
531
533
532
2.4 (b,2H); 3,2 (b,4H); 3,4 (s,3H); 3,5 (m,2H); 3,7 (b,4H); 4,0 (s,2H); 5,3 (d,2H); 6,8-7,1 (m,4H); 7,2-7,4 (m,3H);
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,1 (b,2H);
2.6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,9-4,2 (b,2H); 6,2 (d,lH);
6.5 (s, 1 H); 6,8 (d, 1 H)
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,0 (b,2H);
2.6- 2,7 (b,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H);
3.2 (s,3H); 3,5-3,6 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,5 (s, 1 H); 10,8 (b, 1 H)
1.3 (s,9H); 1,8-2,0 (b,4H); 2,6 (m,4H);
2.7- 2,8 (b,2H); 3,0 (m,5H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,6 (b,2H); 3,9-4,1 (b,3H); 6,5 (s,lH)
1,3 (s,9H); 2,1-2,2 (b,3H); 2,5-2,6 (b,lH); 3,1- 3,3 (b,6H); 3,4 (s,3H); 3,4-3,8 (b,4H); 4,0-4,1 (b,!H); 4,6-4,7 (b, IH); 7,0 (s,lH); 8,6 (s,2H); 11,3 (b,lH)
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,1 (m,2H); 2,7 (m,4H); 2,9 (m,2H); 3,2 (t,2H); 3,8-3,9 (b,2H); 3,9-4,0 (b,2H); 6,2 (d,2H); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,3H)
1,3 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (t,2H); 3,1 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,6-4,0 (b,4H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H); 9,2 (s,lH)
1.3 (s,9H); 1.9 (m,4H); 2,6 (t,4H); 2,8 (t,2H);
(t,2H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,9 (b,4H); 4,1 (s,2H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)
1.4 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,0-2,1 (b,2H);
2.7 (m,4H); 2,9 (m,2H); 3,2 (t,2H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8-4,1 (b,2H); 6,1 (s,lH);
6.2 (d,lH); 6,3 (m,2H); 7,6 (m,2H),7,8 (d,lH)
1,4 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,6-4,0 (b,4H); 6,1 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H); 10,0 (b,lH)
1,4 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5-4,0 (b,4H); 4,3 (s,2H); 6,1 (s,1H); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H)
1.3 (s,9H); 2,1 (m,2H); 2,8 (m,2H); 2,9 (m,2H); 3,3 (s,2H); 3,8 (s,2H); 3,9 (t,2H); 4,1 (b,2H); 5,1 (s,1H); 5,2 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,5 (d,lH); 7,8 (d,lH); 8,2 (d, 1 H)
1,3 (s,9H); 2,2-2,3 (b,lH); 2,5-2,7 (b,lH); 3,1 (s,3H); 3,0-3,2 (b,2H); 3,5-3,7 (b,3H); 3,8-4,1 (m,6H); 4,4-4,5 (b,lH); 5,4 (d,2H); 6,8 (d,lH); 8,3 (d,lH); 11,2 (b,lH); 11,9 (s,lH)
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 (s,2H); 3,4 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,8 (m,4H); 4,4 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,5 (d,lH); 8,2 (d,lH)
1,3 (s,18H); 2,1 (m,2H); 2,8 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,3 (s,2H); 3,8 (s.2H);3,9 (t,2H); 4,1 (t,2H); 5,1 (s,lH);5,2 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,5 (s,lH);7,8 (d,lH)
1,3 (s,18H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 (s,2H); 3,4 (s,3H); 3,6
557 Hydrochlorid
559 Hydrochlorid
561
562
564 Oxaláte
563 Oxaláte
566
567 Oxaláte
568 Oxaláte
569 Oxaláte
570 Hydrochlorid
571 Hydrochlorid
572 (s,2H); 3,9 (m,4H); 4,2 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,5 (s,lH)
1,3 (d,6H); 2,2 (b,lH); 2,6 (b,lH); 3,0 (b,4H); 3,4 (s,3H); 3,5-3,7 (b,4H); 3,8 (s,2H); 4,1 (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,8 (t,lH); 6,9 (s,lH); 8,5 (b,2H); 11,6 (b,lH);
1.2 (d,6H); 2,1 (b,4H); 3,0-3,2 (b,8H); 3,5-4,2 (b,4H); 6,1 (d,lH); 6,8 (t,lH);
6,9 (b,lH); 7,8 (d,lH); 11,3 (b,lH);
1.3 (s,18H); 1,9 (m,2H); 2,0 (m,2H);
2.7 (t,2H); 2,8 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,2 (t,2H); 3,9 (t,2H); 4,0 (t,2H); 6,1 (d,lH); 6,5 (s,lH); 7,8 (d,IH)
1,3 (s,18H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H);
2.8 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,8 (t,2H); 3,9 (t,2H); 4,3 (s,2H); 6,5 (s, 1 H)
1,3 (s,9H); 2,0 (b,2H); 2,2 (b,2H); 3,1-3,4 (b,8H); 3,3 (b,2H); 3,8 (s,3H); 4,0 (b,2H); 6,1 (d,2H); 6,9 (s,lH); 7,0 (d,lH); 7,8 (d,IH); 8,1 (d,lH);
1.3 (s,9H); 1,9 (b,2H); 2,2 (b,2H); 2,9 (t,2H); 3,1 (t,2H); 3,3 (b,4H);3,4 (s,3H); 3,7 (b,2H); 3,8 (s,3H);4,0 (b,2H); 5,3 (b,2H); 6,8 (s,lH);6,9 (d, IH); 8,0 (d,IH);
1.4 (s,9H); 1,9 (b,2H); 2,5 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,6 (s,2H); 3,6-3,8 (b,4H); 3,8 (s,3H); 4,8 (b,2H); 5,0 (s,2H); 6,5 (s,lH); 7,0 (d,lH); 8,0 (d,IH);
2,0 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,0 (b,2H); 3,3 (s,3H); 3,4 (s,2H); 3,6 (b,4H); 3,8 (b,2H); 5,1 (s,2H); 5,5 (b,2H); 7,0 (m,2H); 7,7 (t,lH);
2,0 (b,2H); 2,2 (b,2H); 3,0 (t,2H); 3,1 (m,2H); 3,2 (b,4H); 3,4 (s,3H); 3,6 (m,2H); 3,9 (b,2H); 6,7 (b,2H); 7,0 (t,2H); 7,7 (t,IH);
2,0-2,2 (b,4H); 3,0-3,4 (m,8H); 3,5 (m,2H); 3,9 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,5 (b,2H); 7,0 (t,2H); 7,7 (t,lH); 7,8 (d,lH);
1,3 (s,9H); 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 (b,IH); 3,2 (m,6H); 3,4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5 (b,lH); 6,2 (d,lH); 6,8 (d,lH); 7,9 (d,lH); 8,3 (d,lH); 10,8 (b,lH)
1.3 (s,9H); 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 (b,lH); 3,1 (s,3H); 3,0-3,2 (m,6H); 3,4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5 (b,lH); 6,8 (d,lH);
8.3 (d, 1 H); 10,9 (b,lH); 11,9 (s,lH)
1.3 (s,9H); 1,9-2,0 (m,4H); 2,6 (m,4H);
2,8 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,8 (t,2H); 3,9 (b,2H); 4,6 (b,2H); 6,5 (d,lH); 8,2 (d, 1 H)

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    Ar1 - A - B - Ar2 (I), v ktorom
    Ar1 znamená alebo 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh s 1, 2 alebo
    3 heteroatómami, ktoré sú zvolené, nezávisle od seba, z kyslíka, dusíka a síry, pričom Ar1 môže niesť 1, 2, 3 alebo
    4 substituenty, ktoré sú vybrané nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej OR1, CrCg-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný OH, OCpCg-alkýlom alebo halogénom, alebo C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, CO2R’, NO2, NR’R2, SR1, CF3, CHF2, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný Cj-C6-alkylom, OC|-C6-alkylom, HCO, C,-C6-alkyl-CO, fenylom, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo halogénom, alebo fenoxy, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkylom, OCrC6-alkylom alebo halogénom, alebo C(-C6-alkanoyl alebo benzoyl;
    R1 znamená H, CrCg-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný OH, OCrC6-alkylom, fenylom alebo halogénom;
    R2 má význam uvedený pre R1 alebo znamená COR1 alebo CO2R‘;
    A znamená C3-Ci5-alkylénovú skupinu, ak Ar1 znamená C6H3CONH, alebo ak Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh, znamená C4-Ci5-alkylénovú skupinu alebo C3-Cl5-alkylénovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu skupinu Z, vybranú zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, NR1, dvojitú alebo trojitú väzbu, pričom R1 je definované;
    B znamená 7- alebo 8-členný nasýtený kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami dusíka, heteroatómy dusíka sú umiestnené v polohe 1,4 alebo 1,5 a kruh je pripojený v polohe 1 ku substituentu A a v polohe 4 alebo 5 ku substituentu Ar2, a navyše je tiež možné, že kruh obsahuje dvojitú väzbu v polohe 3 alebo 4 v monoaza- a v polohe 6 v 1,4-diaza kruhu;
    Ar2 znamená fenyl, pyridyl, pirimidyl alebo triazinyl, pričom je tiež možné, žc Ar2 obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú, nezávisle od seba, vybrané zo skupiny zahrnujúcej OR1, CrC8-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, CpCg-alkoxy-CľCs-alkyl, halo-C,-Cg-alkyl, halogén, CN, CO2R', NO2, SO2R', NR'R2, SO2NR'R2, SR1, 5- alebo 6-členný cyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatómami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry a dusíka, cyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný Cj-Cg-alkylom, fenylom, halogénom, OCr -Cg-alkylom, OH, NO2 alebo CF3, pričom R1 a R2 majú uvedené významy a Ar2 môže byť tiež zahrnutý do cyklického kruhu definovaného typu a pričom Ar2 nemôže znamenať pyrimidinylový zvyšok substituovaný dvoma hydroxylovými skupinami, a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar1 znamená
    R7 má význam uvedený pre R2 v nároku 1 alebo znamená C3-C6-cykloalkyl a
    X znamená N alebo CH.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar1 znamená
    R3 *4
    CONH·
    R’
    R3
    R* R3
    CONHR5
    Rs
    R5
    R7 R7
    RS
    N--X kde R3 až R5, R7 a X majú význam uvedený v nároku 2.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar1 znamená kde R3 až R5, R7 a X majú významy uvedené v nároku 2.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, všeobecného vzorca (I), v ktorom R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba H, OR1, Cj-Cg-alkyl, NR'R2, halogén, fenoxy, CN, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkylom, HCO, CrC6-alkyl-CO alebo halogénom alebo COOR1; R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba H, C|-C8-alkyl alebo benzyl; R7 predstavuje H, CrCg-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl; a X znamená N alebo CH.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej R3 až R5 sú vybrané, nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej H, CrC6-alkyl, OR1, NR'R2, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkylom, HCO, CrC6-alkyl-CO alebo halogénom, a halogén, pričom R’ a R2 majú uvedené významy, R7 predstavuje H alebo C|-C8-alkyl a X znamená N,
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej Ar1 znamená pyrimidinyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný OH, O-Cj-C8-al kýlom alebo O-benzylom.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej Ar1 znamená
    N--N
    R3—U JJ__
    I
    R7 kde R3 predstavuje NR]R2, kde R1 a R2 majú významy uvedené v nároku 5 a R7 predstavuje H alebo CrC8-alkyl.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej Ar1 znamená tiadiazol, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný NR’R2, kde R1 a R2 majú významy uvedené v nároku 5.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej Ar1 znamená —<R3 s ^CONHkde
    R3 až R6 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo substituenty uvedené v nároku 1 pre zvyšok Ar1, kde R3 a R5 znamenajú nezávisle od seba H alebo halogén, CrCg-alkyl alebo fenyl.
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená -Z-CjK^lkylén, predovšetkým -ZCH2CH-CHr> -ZmCH-CHCH·;-, -MOC! I=CI ICHr, -ZCHiC(CH3)=CHCHr, -Z-CH^-CHjCH^, -Z-CH2CH(CH3)CH2- alebo lineárny -Z-C7-C|0-alkylénový zvyšok, kde Z je viazané ku Ar1 ja znamená CH2, O alebo S.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z prechádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená ' O
  13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z prechádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (1), v ktorom Ar2 predstavuje fenyl, pyridinyl alebo pyrimidinyl, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva substituenty, ktoré sú, nezávisle od seba, vybrané zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, C2-C6-alkinyl, halogén, CN, halo-C|-C8-alkyl, O-Cj-Cs-alkyl, NO2, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tienyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent(y) sú, nezávisle od seba, vybrané zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, NO2 a halo-C|-C8-alkyl, a predovšetkým CF3, CHF2 a CF2C1.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, s fyziologicky prijateľným vehikulom a/alebo pomocnými látkami alebo bez fyziologicky prijateľného vehikula a/alebo pomocných látok.
  16. 16. Použitie najmenej jednej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorení, ktoré poskytujú reakciu na antagonisty alebo agonisty dopamínového D3 receptora.
  17. 17. Zlúčenina zvolená zo súboru zahrnujúceho a jej soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa nároku 17, s fyziologicky prijateľným vehikulom a/alebo pomocnými látkami alebo bez fyziologicky prijateľného vehikula a/alebo pomocných látok.
  19. 19. Použitie najmenej jednej zlúčeniny podľa nároku 17 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorení, ktoré poskytujú reakciu na antagonisty alebo agonisty dopamínového D3 receptora.
SK941-98A 1996-01-12 1997-01-10 Substituované aza- a diazabicykloheptánové a -cyklooktánové zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie SK284987B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19600934A DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1996-01-12 Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1997/000106 WO1997025324A1 (de) 1996-01-12 1997-01-10 Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK94198A3 SK94198A3 (en) 1999-03-12
SK284987B6 true SK284987B6 (sk) 2006-04-06

Family

ID=7782613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK941-98A SK284987B6 (sk) 1996-01-12 1997-01-10 Substituované aza- a diazabicykloheptánové a -cyklooktánové zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6214822B1 (sk)
EP (1) EP0877744B1 (sk)
JP (1) JP4349657B2 (sk)
KR (1) KR100441073B1 (sk)
CN (2) CN1075070C (sk)
AR (1) AR005868A1 (sk)
AT (1) ATE273301T1 (sk)
AU (1) AU717726B2 (sk)
BG (1) BG64098B1 (sk)
CA (1) CA2241787C (sk)
CO (1) CO4790173A1 (sk)
CZ (1) CZ297981B6 (sk)
DE (2) DE19600934A1 (sk)
ES (1) ES2225947T3 (sk)
HR (1) HRP970021A2 (sk)
HU (1) HU228457B1 (sk)
IL (1) IL125076A (sk)
MX (1) MX9805499A (sk)
NO (1) NO316753B1 (sk)
NZ (1) NZ326332A (sk)
PL (1) PL327692A1 (sk)
SK (1) SK284987B6 (sk)
TR (1) TR199801302T2 (sk)
TW (1) TW475929B (sk)
WO (1) WO1997025324A1 (sk)
ZA (1) ZA97209B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
MA26696A1 (fr) 1998-10-08 2004-12-20 Smithkline Beecham Plc Derives de tetrahydrobenzazepine nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
AU2001250404A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-08 Basf Aktiengesellschaft Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
EP1362039B1 (en) 2001-02-16 2005-12-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
US20050154039A1 (en) * 2001-11-28 2005-07-14 Marie-Odile Glacera Contour 5-Sulphanyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and their use as medicine
WO2003077656A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
DE10304870A1 (de) 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
DE10358004A1 (de) * 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
WO2006081289A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
EP1882688A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-30 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Labelling of fusion proteins with synthetic probes
JP4840440B2 (ja) * 2008-12-24 2011-12-21 ソニー株式会社 画像処理装置およびその方法、並びにプログラム
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
EP2528441A4 (en) * 2010-01-25 2013-07-10 Chdi Foundation Inc CERTAIN KYNURENIN-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF
US9156822B2 (en) * 2010-07-02 2015-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
SG2014011654A (en) 2011-08-30 2014-08-28 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AU2012302144B2 (en) 2011-08-30 2017-06-15 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2015100322A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Oncotartis, Inc. Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same
CA2955379C (en) 2014-07-17 2022-12-13 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating hiv-related disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628766A (sk) 1962-12-26
BE792206A (sk) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US5139998A (en) 1988-08-31 1992-08-18 Superconductor Technologies, Inc. Controlled thallous oxide evaporation for thallium superconductor films and reactor design
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5008267A (en) 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JP2815218B2 (ja) 1990-04-13 1998-10-27 三井化学株式会社 ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
FR2663638B2 (fr) 1990-04-06 1995-02-10 Institut Nal Sante Recherc Medic Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
JP2518965B2 (ja) 1990-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
FR2668771B1 (fr) 1990-11-06 1995-03-17 Inst Nat Sante Rech Med Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
FR2742149B1 (fr) 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques

Also Published As

Publication number Publication date
PL327692A1 (en) 1998-12-21
ATE273301T1 (de) 2004-08-15
MX9805499A (es) 1998-11-30
BG102616A (en) 1999-04-30
BG64098B1 (bg) 2003-12-31
HUP9901590A2 (hu) 1999-08-30
EP0877744A1 (de) 1998-11-18
NO316753B1 (no) 2004-04-26
CN1212692A (zh) 1999-03-31
CN1146551C (zh) 2004-04-21
AU717726B2 (en) 2000-03-30
EP0877744B1 (de) 2004-08-11
US6214822B1 (en) 2001-04-10
TR199801302T2 (xx) 1998-11-23
CA2241787C (en) 2006-04-04
CO4790173A1 (es) 1999-05-31
TW475929B (en) 2002-02-11
KR19990077127A (ko) 1999-10-25
DE59711847D1 (de) 2004-09-16
KR100441073B1 (ko) 2004-11-16
NZ326332A (en) 1999-04-29
NO983187L (no) 1998-09-09
IL125076A (en) 2001-05-20
ES2225947T3 (es) 2005-03-16
SK94198A3 (en) 1999-03-12
CZ297981B6 (cs) 2007-05-16
IL125076A0 (en) 1999-01-26
CN1348956A (zh) 2002-05-15
ZA97209B (en) 1998-07-10
AR005868A1 (es) 1999-07-21
HUP9901590A3 (en) 2002-01-28
DE19600934A1 (de) 1997-07-17
CZ215998A3 (cs) 1999-05-12
HU228457B1 (en) 2013-03-28
HRP970021A2 (en) 1998-04-30
WO1997025324A1 (de) 1997-07-17
CA2241787A1 (en) 1997-07-17
AU1440797A (en) 1997-08-01
US6352981B1 (en) 2002-03-05
JP4349657B2 (ja) 2009-10-21
JP2000505072A (ja) 2000-04-25
CN1075070C (zh) 2001-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284987B6 (sk) Substituované aza- a diazabicykloheptánové a -cyklooktánové zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
US6342604B1 (en) Substitute pyrimidine compounds and the use thereof
US6472392B1 (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US7232825B2 (en) Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
US20030171359A1 (en) Pyrimidine derivatives
AU2004309248B2 (en) Amide derivative and medicine
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
AU703889B2 (en) Triazole compounds and the use thereof
DE19753522A1 (de) Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20050057399A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 수용체 리간드로서의1ｈ-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 유도체
NO315272B1 (no) 6,7-asymmetriske disubstituerte kinoksalinkarboksylsyrederivater, intermediater for deres fremstilling og antagonist mot eksitatoriskeaminosyrereseptorerinneholdende forbindelsene
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
US8101754B2 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
JPH08225535A (ja) インダゾール誘導体
US6031097A (en) 1-(N-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
SK283489B6 (sk) Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG, WIESBADEN, DE

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH & CO. KG, WIESBADEN, DE

Effective date: 20141020

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170110