SK283489B6 - Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK283489B6 SK283489B6 SK475-98A SK47598A SK283489B6 SK 283489 B6 SK283489 B6 SK 283489B6 SK 47598 A SK47598 A SK 47598A SK 283489 B6 SK283489 B6 SK 283489B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- alkoxy
- independently
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 124
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 261
- -1 hydroxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 163
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 95
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 92
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims description 5
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical group COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000009543 pathological alteration Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 214
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 211
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 113
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 112
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 112
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 109
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 105
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 91
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 90
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 90
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABJHLFGUIPZFE-UHFFFAOYSA-N 2-[11-(4-benzylpiperazin-1-yl)undecylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(SCCCCCCCCCCCN2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=N1 CABJHLFGUIPZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CDIUZOGFTLRUFT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohept-4-en-1-ylidene-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1=C1CCC=CCC1 CDIUZOGFTLRUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCGBQSBHSYHVAI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=C(C#N)C(N)=N1 QCGBQSBHSYHVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QJCFSIYGGQYONS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(=C(C(=C1)Cl)CC2=C(N=CN=C2N)N)F QJCFSIYGGQYONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- PIQWALLKVZIHOV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(4-bromophenyl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=C(CN1)C#N)N PIQWALLKVZIHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYNQAOPOMYBCHX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=C(CN1)C#N)N)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=C(CN1)C#N)N)OC NYNQAOPOMYBCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXKDXNSQVNNCO-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN(C1)CC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CCCCCCCCCCCSC3=NC(=CC(=N3)N)N Chemical compound C1CN(CCN(C1)CC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CCCCCCCCCCCSC3=NC(=CC(=N3)N)N CMXKDXNSQVNNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FYAZIFIQLSNINH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C(=O)C2N(CCCC2)N2C(N(C3=CC=CC=C3C2=O)CC)=O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C2N(CCCC2)N2C(N(C3=CC=CC=C3C2=O)CC)=O)C=C1 FYAZIFIQLSNINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical class C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100084052 Mus musculus Ppil2 gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000012643 PPIL2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003673 Traube synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opísané sú piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty vzorca (I), ktoré sú vhodné na prípravu liečiva na liečenie chorôb spôsobených hlavne patologickými zmenami centrálneho nervového systému, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené deriváty a ich použitie. ŕ
Description
Vynález sa týka piperazinylalkyltiopyrimidlnových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto deriváty, a použitia týchto derivátov pri liečbe chorôb, konkrétne centrálneho nervového systému.
Doterajší stav techniky
Pyrimidínové deriváty, spojené s piperazínovým kruhom a používané na liečenie urologických chorôb, sú opísané v japonskej patentovej prihláške číslo J 3 090 027. Uracilové zlúčeniny podobného typu sú známe z DE-P číslo 1 942 405. Jednou zo známych uracilových zlúčenín je urapidil, liečivo znižujúce tlak krvi. Ale v prípade uvedených zlúčenín sú dva heterocykly spojené alkylamínovou skupinou.
Pyrimidínové deriváty, ktoré sa viažu k piperazínovému kruhu pomocou alkoxyskupiny so sedatívnou a hypotenznou aktivitou, sú opísané v BE-P číslo 756 127.
2-Piperazinylalkyltio-5-karboxydihydro-pyrimidínové deriváty s kardiovaskulárnou, najmä antihypertenznou aktivitou, sú známe z EP-A číslo 202 654.
2-Piperazinylalkyltio-pyrimidón-(4) deriváty s hypotenznými a analgetickými aktivitami sú opísané v FR-PA číslo 7 242 607 (publikácia číslo 2 162 106).
Podstata vynálezu
Nové zlúčeniny vzorca (I), kde sú heterocykly obsahujúce atómy dusíka spojené s alkyltioskupinou, majú vynikajúcu biologickú aktivitu ovplyvňujúcu scrotonergný systém. Presnejšie, vynález sa týka zlúčenín vzorca (I)
kde
R1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, alkylovú skupinu CbC4, aminoskupinu, (CbC4 alkanoyl) aminoskupinu alebo fenylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C!.C4 alkoxyskupiny, di (Q.C4 alkyl) aminoskupiny alebo benzyloxyskupiny,
R2 predstavuje vodík, kyanoskupinu, furylmetylskupinu, (C5.C7 cykloalkyl) metylskupinu, (CbC4 alkoxy) karbonylskupinu, hydroxy (C(.C4 alkyl) skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogén, C[.C4 alkylskupiny, Ci_C4 alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo di (CYC4 alkyl) aminoskupiny,
R4 znamená vodík, alebo
R3 tvorí s R4 atóm kyslíka,
R5 je vodík alebo
R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,
R6 predstavuje halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, CbC4 alkylovú skupinu, C].C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je celé číslo medzi 2 až 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm halogénu, C..C4 alkylovú skupinu Cj.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom sa R2 líši od (C[.C4, alkoxy) karbonylovej skupiny; a ich farmaceutický prijateľných, kyslých adičných solí.
Nové piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty sa na prvom mieste môžu využiť na liečbu chorôb spôsobených patologickými zmenami centrálneho nervového systému.
V opise je skupinou CI.C4 metylová, etylová, n-propylová, izopropylovú, sekundárna butylová, terciálna butylová, n-butylová alebo izobutylová skupina. Výhodne C,.C4 alkylovou skupinou je metyl.
C,.C4 alkanoylovou skupinou je formylová, acetylová, n-propanoylová, n-butanoylová a ďalšie skupiny, výhodne acetylová skupina.
Všeobecne, halogénom je fluór, chlór alebo bróm, výhodne chlór alebo bróm.
C[.C4 alkoxyskupinou je všeobecne metoxy-, etoxy-, n-propyloxy- alebo n-butyloxyskupina, výhodne metoxyskupina.
Farmaceutický prijateľné, kyslé prídavné soli zlúčenín vzorca (I) sú adičné kyslé soli zlúčenín vytvorené z ľarmaceuticky prijateľných anorganických alebo organických kyselín. Výhodnými soľami pridaných kyselín sú halogénvodíky, ako napríklad hydrogcnchloridy alebo hydrogenbromidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, sírany, fosforečnany, octany, fumaráty, maleináty, citráty a askorbáty.
Výhodná podskupina zlúčenín podľa vynálezu sa skladá zo zlúčenín vzorca (I), kde
R1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, metylovú skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu alebo fenylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle zo skupiny chlór, metoxy, dimetylamino alebo benzyloxy,
R2 značí vodík, kyanoskupinu, furylmetyl skupinu, cyklohexyl, metylskupinu, etoxykarbonylskupinu, hydroxyetylskupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z chlór, fluór a Cj.Cj alkylskupiny, metoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo dimetylaminoskupiny,
R4 znamená vodík, alebo
R3 tvorí s R4 atóm kyslíka,
R5 je vodík alebo
R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,
R6 predstavuje chlór, fluór, kyanoskupinu, nitroskupinu, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo medzi 2 až 11 a k má hodnotu 0,1,2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom R2 je iná než etoxykarbonylová skupina a jej farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
Zvlášť výhodná podskupina zlúčenín podľa vynálezu sa stáva zo zlúčenín vzorca (I), kde
R1 a R3 predstavujú aminoskupinu,
R2 predstavuje vodík alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty, vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z fluóru, chlóru, metoxyskupiny a dimetylaminoskupiny,
R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,
R6 znamená fluór, chlór, nitroskupinu, kyanoskupinu, metyl skupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, k má hodnotu 1, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 a p má hodnotu 2, a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
Piperazinylalkyltiopyrimidinové deriváty podľa vynálezu sa pripravia reakciou 2-merkaptopyrimidínu vzorca (Π)
kde R1, R2, R5, R4 a R3 sú už definované, alebo ich soli alkalického kovu s halogénalkylpiperazinovým derivátom vzorca (III)
(CH^-N N-(CH2)p—Hlg (IH), '-(cha kde R6, m, n, p a k sú už definované, Hlg značí chlór, bróm; alebo jeho kyslú adičnú soľ a pokiaľ je potrebné, uskutoční sa transformácia získanej zlúčeniny vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ alebo uvoľnenie bázy od kyslej adičnej soli.
Spôsob podľa vynálezu prebieha v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré sú neutrálne vzhľadom na reaktanty. Môžu sa použiť napríklad alifatické alkoholy, ako napríklad metanol, etanol, izopropanol; dialkylamidy, výhodne dimetylformamid; dialkyl sulfoxidy, výhodne dimetylsulfoxid; alebo ich zmes. Výhodná je hlavne reakcia reaktantu v metanole, dimetylformamide alebo v zmesi metanolu a dimetylformamidu.
Reakcia 2-merkaptopyrimidinu vzorca (II) s halogénalkylpiperazínovými derivátmi vzorca (III) môže prebiehať v prítomnosti kyslého väzobného činidla. Výhodnými kyslými väzobnými činidlami sú uhličitany alkalických kovov, ako napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitany alkalických kovov, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný alebo draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid vápenatý alebo terciálne amíny, ako napríklad pyridín, trietylamín alebo iné trialkylamíny. Výhodné je použitie uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného ako kyslého väzobného činidla.
Voliteľne sa na urýchlenie rekcie použije katalyzátor. Ako katalyzátory sa obyčajne používajú halogenidy alkalických kovov, halogenidy kovu alkalických zemín, napríklad jodid draselný, fluorid draselný, bromid sodný alebo chlorid vápenatý. Reakcia výhodne prebieha v prítomnosti jodidu draselného ako katalyzátora.
V závislosti od reaktivity východiskových zlúčenín prebieha reakcia v teplotnom rozmedzí medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu rekčnej zmesi. Reaktanty výhodne reagujú pri teplote medzi 60 °C až 80 °C.
Reakcia prebieha 1 až 10 hodín v závislosti od reaktivity reaktantu a použitej reakčnej teploty.
Východiskové zlúčeniny vzorca (II) a (III) sa môžu použiť v ekvivalentnom množstve, alebo sa halogénalkylpiperazínové deriváty vzorca (III) použijú v najviac v 10 percentnom prebytku. Kyslé väzobné činidlo sa použije v ekvivalentnom množstve zodpovedajúcom množstvu halogénalkylpiperazínovému derivátu vzorca (III).
Katalyzátor sa použije 0,1 až 0,2 molámy, výhodne v 0,1 molámom množstve na každý mól východiskových zlúčenín.
Reakčná zmes sa spracuje už známou metódou. Výhodne sa produkt oddelí nasledujúcim postupom: anorganické soli precipitujú a prefiltrujú sa, filtrát sa oddestiluje vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode alebo v organickom rozpúšťadle a produkt vykryštalizuje; alebo sa oddelený produkt prefiltruje spolu s anorganickými soľami a anorganické soli sa potom odstránia rozpúšťaním vo vode. Reakčnú zmes je možné naliať do vody na rozpustenie anorganických solí a po filtrácii produkt precipituje.
Reakčný produkt sa môže prečistiť známymi prečisťovacími metódami, napríklad rekryštalizáciou alebo chromatografiou.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu tiež oddeliť v podobe farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, ako je uvedené, alebo sa môže zlúčenina vzorca (I) získaná ako báza, transformovať na adičnú soľ kyseliny v následnom kroku reakcie s vhodnou kyselinou v inertnom rozpúšťadle. Z kyslej adičnej soli sa môže báza opakovane uvoľniť a voliteľne premeniť na ďalšiu kyslú adičnú soľ.
Veľká časť východiskových zlúčenín vzorca (II) je známa z literatúry alebo je komerčne dostupná. Tieto známe zlúčeniny sa môžu pripraviť modifikovanou Traubeho syntézou /W. Traube, Ann., 331, 64 (1904)/ alebo postupom podľa José a kol. / Ileterocycles, 19 (2), 305 - 311 (1982)/. Aj keď zlúčeniny vzorca (II), kde R’ je aminoskupina, R2 predstavuje nitrilovú skupinu, R3 značí 4-brómfenyl, 2- alebo 4-chlórfenyl, 2- alebo 4-metoxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-benzyloxy-3-metoxyfenyl alebo 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu, R4 a R5 znamená vodík, rovnako ako zlúčeniny vzorca (II), kde R1 a R3 značí aminoskupinu, R2 je 2-furylmetyl, cyklohexylmetyl, benzyl alebo mono-, di- alebo trisubstituovanú benzylovú skupinu, R4 tvorí spolu s R5 valenčnú väzbu, sú nové, nie sú opísané v literatúre. Môžu sa pripraviť syntetickými metódami zo známych zlúčenín (napríklad európska patentová prihláška číslo 465 323).
Časť halogénalkylpiperazínových derivátov vzorca (III) je tiež známa z literatúry. Môžu sa pripraviť pomocou metód opísaných napríklad C. B. Pollardom a kol. / J. Org. Chem., 24, 764 - 767 (1959) / alebo Sidney D. Rossom a kol. / J. Am. Chem. Soc., 85 (24), 3999 - 4003 (1963) /. Tieto východiskové zlúčeniny vzorca (III), kde R6 predstavuje 2-nitro, 3-chlór, 3-nitrilovú, 3-trifluórmetylovú, 4metoxy alebo 4-metylovú skupinu, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p má hodnotu 2 a Hlg je chlór alebo bróm, alebo R5 značí 2,6-dinitro-4-trifluórmetylovú alebo 2-nitro-4-trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0, n má hodnotu 1 alebo 2, p má hodnotu 2 a Hlg je chlór alebo bróm, sú nové zlúčeniny, ktoré sa môžu pripraviť metódami používanými v súvislosti so známymi zlúčeninami.
Farmaceutické zmesi podľa vynálezu sú vhodné na perorálne, parenterálne alebo rektálne použitie, alebo na lokálnu liečbu, a môžu byť v pevnom alebo kvapalnom stave. Farmaceutické zmesi (kompozície) v tuhom stave, vhodné na perorálne použitie, môžu byť vo forme prášku, kapsúl, tabliet, filmom pokrytých tabliet, mikrokapsúl a podobne, a môžu ako nosič obsahovať väzobné činidlá, napríklad želatínu, sorbitol, poly(vinylpyrolidón) a ďalšie plniace činidlá, napríklad laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý a podobne; pomocné činidlá na tvorbu tabliet, napríklad stearan horečnatý, mastek, poly(etylénglykol), oxid kremičitý a podobne; zvlhčovacie látky, napríklad laurylsulfát sodný a podobne.
Farmaceutické zmesi v kvapalnom stave, vhodné na perorálne podanie, môžu byť vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať ako nosič napríklad suspendujúce činidlá, napríklad želatínu, karboxymetylcelulózu a podobne; emulgátory, napríklad sorbitan monooleát a podobne; rozpúšťadlá, napríklad vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol a podobne; konzervačné látky, napríklad metyl p-hvdroxybenzoát a podobne.
Farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie obyčajne obsahujú sterilné roztoky aktívneho činidla.
Formy dávkovania uvedené skôr, rovnako ako iné formy dávkovania, sú známe, pozri napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutické zmesi podľa vynálezu obyčajne obsahujú 0,1 až 95,0 percent hmotnosti zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
Bežné dávkovanie pri dospelých pacientoch sa pohybuje v množstve od 0,1 do 20 mg zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli. Uvedená dávka sa môže podať naraz alebo po častiach. Konkrétna dávka závisí od mnohých faktorov a určí ju lekár.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa pripravia zmiešaním zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli s jedným alebo viacerými nosičmi a premenou získané zmesi na farmaceutickú zmes známymi metódami. Použiteľné metódy sú známe z literatúry, napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu výhodne obsahujú zlúčeninu vzorca (I), kde
R1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, metylovú skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu alebo fenylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle zo skupiny chlór, metoxy, dimetylamino alebo benzyloxy,
R2 značí vodík, kyanoskupinu, furylmetylovú skupinu, cyklohexyl metylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, hydroxyetylovú skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z chlór, fluór a C).C3 alkylskupiny, metoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo dimetylaminoskupiny,
R4 znamená vodík, alebo
R3 tvorí s R4 atóm kyslíka,
R5 je vodík alebo
R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,
R6 predstavuje chlór, fluór, kyanoskupinu, nitroskupinu, metylskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p má hodnotu 2 alebo 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, a farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ ako aktívnu zložku.
Výhodne farmaceutické kompozície vynálezu obsahujú zlúčeninu vzorca (I), kde
R1 a R3 predstavujú nezávisle aminoskupinu,
R2 predstavuje vodík alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostá vajúcej nezávisle z fluóru, chlóru, metoxyskupiny a dimetylaminoskupiny,
R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,
R6 znamená fluór, chlór, nitroskupinu, kyanoskupinu, metylskupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, k má hodnotu 1, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 a p má hodnotu 2, a farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ ako aktívnu zložku. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu výhodne obsahujú zlúčeninu vzorca (1), kde
R1 a R3 predstavujú aminoskupinu,
R2 predstavuje vodík alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z fluóru, chlóru, metoxyskupiny a dimetylaminoskupiny,
R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,
R6 znamená fluór, chlór, nitroskupinu, kyanoskupinu, metylskupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, k má hodnotu 1, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 a p má hodnotu 2, a farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ.
Ďalej sa vynález týka spôsobu liečby chorôb, najmä spôsobených patologickými zmenami centrálneho nervového systému. Spôsob podľa vynálezu zahrnuje podanie účinnej netoxickej dávky zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli pacientom trpiacim týmito chorobami.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli na prípravu farmaceutickej zmesi.
Vynález je ďalej vysvetlený pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I):
0,05 mólu merkaptopyrimidínu vzorca (II) alebo jeho soli alkalického kovu, 6,9 g (0,05 mólu) uhličitanu draselného a 0,83 g (0,005 mólu) jodidu draselného sa mieša v 300 ml rozpúšťadla 15 minút pri laboratórnej teplote a k získanej zmesi sa pridá 0,05 mólu halogénalkylpiperazínu vzorca (III) alebo jeho kyslá adičná soľ. Pokiaľ rozpúšťadlo obsahuje metanol alebo etanol, reakčná zmes sa zohreje k refluxu, ak je rozpúšťadlom dimetylformamid, reakčná zmes sa zohrieva pri 65 až 70 °C v priebehu času uvedeného v príkladoch. Po uplynutí reakčného času sa reakčná zmes spracuje jedným z nasledujúcich postupov.
Postup „A“:
Anorganické soli sa oddelia a prefiltrujú, filtrát sa potom odparí za zníženého tlaku.
Postup „B“:
Reakčný produkt sa oddelí a prefiltruje spolu s anorganickou soľou, ktorá sa potom odstráni premytím vodou.
Postup „C“:
Reakčná zmes sa naleje do 300 ml vody, aby sa rozpustili anorganické soli, a produkt sa potom oddelí a prefiltruje.
Reakčný produkt získaný jednou z uvedených metód sa prečistí postupom uvedeným v príkladoch.
Uvedeným všeobecným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I):
Príklad 1
2-[2-/4-(2-Chlór benzyl)-l-piperazinyl/etyltio]pyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje okamžitou chromatografiou s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 99 : 1.
Výťažok: 4 g (23 %).
Teplota topenia: olej.
Analýza: Ci7H27,CIN4S (348,90) vypočítané: C 58,53 %, H 6,07 %, Cl 10,16 %, N 16.06 %, S 9,18%, nájdené: C 58,13 %, H 6,25 %, Cl 9,97 %, N 15,73 %, S 8,98 %.
Príklad 2
2-/2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)ety ltio/-4,6-diaminopyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 11,2 g (65 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 167- 169 °C.
Analýza: C]7H22N6S (344,485) vypočítané: C 59,27 %, H 7,02 %, N 24,40 %, S 9,31 %; nájdené: C 58,78 %, H 6,85 %, N 24,20 %, S 9,31 %.
Príklad 3 2-[2-/4-(4-Fluórbenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 8,2 g (45 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 179 - 182 °C.
Analýza: C17H23FN6S (362,475) vypočítané: C 56,25 %. H 6,32 %, N 23,19 %, S 8,93 %; nájdené: C 56,33 %, H 6,40 %, N 23,19 %, S 8,84 %.
Príklad 4
2-[2-/4-(4-Chlór benzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok:17,5 g (92 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného metanolu.
Teplota topenia: 192 - 194 °C.
Analýza: Ci7H23CIN6S (378,930) vypočítané: C 53,89 %, H 6,12 %, Cl 9,36 %, N 22,18 % S 8,46 %;
nájdené: C 53,45 %, H 6,25 %, Cl 9,26 %, N 22,35 %, S 8,59 %.
Príklad 5
-[ 2-/4-(2-Chl órbenzyl)-1 -piperaziny l/etyltio)-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 9,5 g (50 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 150 - 153 °C.
Analýza: C|7H23CIN6S (378,930) vypočítané: C 53,89 %, H 6,12 %, Cl 9,36 %, N 22,18 %, S 8,46 %;
nájdené: C 53,45 %, H 6,25 %, Cl 9,50 %, N 22,18 %, S 8,41 %.
Príklad 6
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio)-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok:17,5g(90%).
Prečistenie: rekryštalizácia z metanolu.
Teplota topenia: 218 - 219 °C.
Analýza: C17H23CIN7O2S (389,483) vypočítané: C 52,43 %, H 5,95 %, N 25,17 %, S 8,23 %; nájdené: C 52,10 %, H 6,17 %, N 24,54 %, S 8,04 %.
Príklad 7
2-[2-/4-(2-Nitrobenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 8,6 g (44 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 165 - 169 °C.
Analýza: C17H23N7O2S (389,483) vypočítané: C 52,43 %, H 5,95 %, N 25,17 %, S 8,23 %; nájdené: C 52,19 %, H 5,94 %, N 24,33 %, S 8,07 %.
Príklad 8 2-(3-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/-propyltio)-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom ,,A“.
Výťažok: 6,5 g (32 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného dimetylformamidu.
Teplota topenia: 186- 188 °C.
Analýza: C18H25N7O2S (403,510) vypočítané: C 53,38 %, H 6,25 %, N 24,30 %, S 7,95 %; nájdené: C 54,01 %, H 6,26 %, N 23,62 %, S 7,72 %.
Príklad 9
2-(2-/4-(2,4-Dinitrofenyl)-1 -piperazinyl 1-etyl ti o] -4,6-diaminopyrimidin
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „C“.
Výťažok: 17,2 g (82%).
Prečistenie: pomocou vody, acetónu a potom chloroformu.
Teplota topenia: 235 - 237 °C.
Analýza: C16H2„NgO4S (420,453) vypočítané: C 45,71 %, H 4,79 %, N 26,65 %, S 7,63 %; nájdené: C 45,75 %, H 4,59 %, N 27,71 %, S 7,29 %.
Príklad 10 2-[2-/4-(4-Trifluórmetyl-2,6-dinitrofenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „C“.
Výťažok: 20,3 g (83 %).
SK 283489 Β6
Prečistenie: rekryštalizácia z etanolu.
Teplota topenia: 195 - 196 °C.
Analýza: C|7H]9F3N8O4S (488,451) vypočítané: C 41,80 %, H 3,93 %, F 11,67 %, N 22,94 %, S 6,56 %;
nájdené: C 41,08 %, H 4,10 %, F 11,37 %, N 22,53 %, S 6,76 %.
Príklad 11 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(2-furyltnetyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 14 g (50 %).
Prečistenie: chromatografiou na kolóne naplnenej Kieselgélom 60 s elúciou acetónom a následnou rekryštalizáciou z etanolu.
Teplota topenia: 157 - 159 °C.
Analýza: C22H27N7O3S (469,6) vypočítané: C 56,27 %, H 5,80 %, N 20,88 %, S 6,83 %, nájdené: C 54,26 %, H 5,81 %, N 20,18 %, S 6,69 %.
Príklad 12
2-[2-/4-(3-Metoxybenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 12,6 g (54 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 143 - 145 °C.
Analýza: C25H32N6OS (464,637) vypočítané: C 64,49 %, H 7,14 %, N 18,05 %, S 6,89 %, nájdené: C 64,67 %, H 6,98 %, N 17,84 %, S 6,95 %.
Príklad 13
2-[2-/4-(2-Chlór benzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 14,5 g (62%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 177 - 180 °C.
Analýza: C24H29CIN6S (469,056) vypočítané: C 61,46 %. H 6,23 %, Cl 7,55 %, N 17,92 %, S 6,83 %;
nájdené: C 60,85 %, H 6,20 %, Cl 7,54 %, N 17,46 %, S 6,56 %.
Príklad 14
2-[2-/4-(4-Nitrorbenzyl)-l-piperazinyV-etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 17,5 g (73%).
Teplota topenia: 188 -191 °C.
Analýza: C24H29N7O2S (479,608) vypočítané: C 60,10 %, H 6,10 %, N 20,44 %, S 6,68 %, nájdené: C 59,25 %, H 6,10 %, N 19,92 %, S 6,43 %.
Príklad 15 2-[2-/4-(3-Trifluórmetybenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 20,6 g (82 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 179- 180 °C.
Analýza: C25H29F3N6S (502,609) vypočítané: C 59,62 %, H 6,00 %, N 16,69 %, S 6,37 %; nájdené: C 59,72 %, H 5,57 %, N 17,01 %, S 6,23 %.
Príklad 16 2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok:13 g (45 %).
Prečistenie: chromatografia na kolóne naplnenej Kieselgélom 60 a elúcia etylacetátom.
Teplota topenia: 159 - 163 °C.
Analýza: C24H25F3NgO4S (578,577) vypočítané: C 49,82 %, H 4.36 %, N 19,37 %, S 5,54 %, F 9,85 %, nájdené: C 49,36 %, H 4,33 %, N 18,54 % S 5,76 %, F 9,85 %.
Príklad 17
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyll-etyltio)-4,6-diamino-5-(cyklohexylmetyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 9,7 g (40 %).
Prečistenie: chromatografia na kolóne naplnenej Kieselgélom 60 a elúcia acetónom a následná rekryštalizácia z etanolu.
Teplota topenia: 160 - 162 °C.
Analýza: C24H35F3N7O2S (485,656) vypočítané: C 59,36 %, H 7,26 %, N 20,19 %, S 6,60 %; nájdené: C 59,65 %, H 7,20 %, N 19,90 %, S 6,57 %6.
Príklad 18
2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(cyklohexylmetyl)pyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „C“.
Výťažok: 11,1 g (38%).
Prečistenie: chromatografia na kolóne naplnenej Kieselgélom 60 s elúciou etylacetátom.
Teplota topenia: 176 - 178 °C.
Analýza: C24H31F3N8O4S (584,625) vypočítané: C 49,31 %, H 5,34 %, N 19,17 %, S 5,48 %, F 9,75 %;
nájdené: C 48,80 %, H 5,28 %, N 18,80 %, S 5,60 %, F 10,19%.
Príklad 19
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio)-4,6-diamino-5-(2-hydroxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 9,9 g (40%).
Prečistenie: okamžitou chromatografiou s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 8 : : 2.
Teplota topenia: 195- 199 °C.
Analýza: C24H29N7O3S (495,608) vypočítané: C 58,16 %, H 5,90 %, N 19,78 %, S 6,47 %, nájdené: C 60,26 %, H 6,08 %, N 19,97 %, S 6,55 %.
Príklad 20
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio)-4,6-diamino-5-(4-fluórbenzyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 5,5 g (47 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 201 - 203 °C.
Analýza: C24H28FN7O2S (497,599) vypočítané: C 57,93 %, H 5,67 %, N 19,70 %, S 6,44 %; nájdené: C 57,53 %, H 5,66 %, N 19,55 %, S 6,60 %.
Príklad 21
2-[2-/4-(3-T rifluórmetylbenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-fluórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 20,6 g (79 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 162 -164 °C.
Analýza: C25H28F4N6S (520,600) vypočítané: C 57,68 %, H 5,42 %, N 16,14 %, S 6,16 %; nájdené: C 57,08 %, H 5,34 %, N 16,36 %, S 6,11 %.
Príklad 22
2-/2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)etyltio/-4,6-díamino-5-(4-me· toxybenzyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 21,8 g (94%).
Teplota topenia: 152 - 154 °C.
Analýza: C25H32N6OS (464,637) vypočítané: C 64,63 %, H 6,94 %, N 18,09 %, S 6,90 %; nájdené: C 63,11 %, II 6,86 %, N 17,77 %, S 6,76 %.
Príklad 23
2-[2-/4-(4-Metylbenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii; metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 16,3 g (68 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 183 - 185 °C.
Analýza: C28H34NsOS (478,664) vypočítané: C 65,24 %, H 7,16 %, N 17,56 %, S 6,70 %; nájdené: C 64,52 %, H 6,95 %, N 17,70 %, S 6,49 %.
Príklad 24
2-[2-/4-(4-Metylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 18,4 g (77%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 166- 168 °C.
Analýza: C26H34N6OS (478,664) vypočítané: C 65,24 %, H 7,16 %, N 17,56 %, S 6,70 %; nájdené: C 64,63 %, H 7,30 %, N 17,47 %, S 6,90 %.
Príklad 25
2-[2-/4-(2-Fluórbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 20,5 g (85 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 162- 164 °C.
Analýza: C25H31FN6OS (482,628) vypočítané: C 62,22 %, H 6,47 %, N 17,41 %, S 6,64 %; nájdené: C 62,17 %, H 6,68 %, N 17,42 %, S 6,64 %.
Príklad 26
2-[2-/4-(3-Kyanobenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5 -(4-metoxybenzyl)-pyrimidin
Rozpúšťadlo použite v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 21,3 g (87%).
Prečistenie: okamžitou chromatografiou s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 9 : : 1.
Teplota topenia: 142 - 144 °C.
Analýza: C26H31N7OS (489,647) vypočítané: C 63,78 %, H 6,38 %, N 20,02 %, S 6,55 %; nájdené: C 63,32 %, H 6,31 %, N 20,34 %, S 6,43 %.
Príklad 27
2-[2-/4-(2-Kyanobenzyl)-l-piperazinyll-etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 21,3 g (87%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 150 - 153 °C.
Analýza: C26H31N7OS (489,647) vypočítané: C 64,36 %, H 6,43 %, N 20,08 %, S 6,57 %; nájdené: C 63,78 %, H 6,38 %, N 20,02 %, S 6,55 %.
Príklad 28
2-[2-/4-(3-Metoxybenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 18,8 g (76 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 150- 152 °C.
Analýza: C26H34N6O2S (494,664) vypočítané: C 63,13 %, H 6,93 %, N 16,99 %, S 6,48 %; nájdené: C 62,86 %, H 6,98 %, N 17,15 %, S 6,68 %.
Príklad 29
2-[2-/4-(4-Metoxybenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 17,8 g (72%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 156 - 158 °C.
Analýza: C26H34N6O2 S (494,664) vypočítané: C 63,13 %, H 6,93 %, N 16,99 %, S 6,48 %; nájdené: C 63,50 %, H 7,23 %, N 16,31 %, S 6,66 %.
Príklad 30
2-(2-/4-(4-Metoxybenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcií: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 20,0 g (81 %).
Prečistenie: okamžitou chromatografiou s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 9 : : 1.
Teplota topenia: 149 - 152 °C.
Analýza: C26H34N6O2S (494,664) vypočítané: C 63,13 %, H 6,93 %, N 16,99 %, S 6,48 %, nájdené: C 60,83 %, H 6,74 %, N 16,55 %, S 6,16 %.
Príklad 31
2-[2-/4-(3-Mctoxybcnzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-di amino-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 22 g (89%).
Prečistenie: okamžitou chromatografiou s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 9 : : 1.
Teplota topenia: 118 -120 °C.
Analýza: C26H34N6O2S (494,664) vypočítané: C 63,13 %, H 6,93 % N 16,99 %, S 6,48 %; nájdené: C 61,89 %, H 6,84 %, N 17,17 %, S 6,26 %.
Príklad 32 2-[2-/4-(4-Chlórbenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio)-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 11,5 g (46 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 185 - 187 °C.
Analýza: C25H31CIN6OS (499,082) vypočítané: C 60,17 %, H 6,26 %, Cl 7,10 %, N 16,84 %, S 6,42 %;
nájdené: C 58,32 %, H 6,19 %, Cl 6,95 %, N 17,10 %, S 6,42 %.
Príklad 33 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 25,2 g (99 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného acetónu.
Teplota topenia: 191 - 193 °C.
Analýza: C25H3]N7O3S (509,635) vypočítané: C 58,92 %, H 6,13 %, N 19,24 %, S 6,29 %; nájdené: C 58,20 %, II 6,08 %, N 18,65 %, S 6,14 %.
Príklad 34 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok:12,2g(48%).
Prečistenie: okamžitá chromatografia s použitím zmesi acetonitrilu a metanolu ako elučného činidla v pomere 8 : 2.
Teplota topenia: 99- 104 °C.
Analýza: C25H31N7O3S (509,635) vypočítané: C 58,91 %, H 6,13 %, N 19,24 %, S 6,29 %; nájdené: C 57,51 %, H 6,25 %, N 19,49 %, S 6,22 %.
Príklad 35 2-[2-/4-(3-Trifluórmetylbenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-{4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 17,8 g (67 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 164- 165 °C.
Analýza: C26H31F3N6OS (532,636) vypočítané: C 58,63 %, H 5.87 %, N 15,78 %, S 6,02 %; nájdené: C 58,16 %, H 5,76 %, N 15,28 %, S 5,93 %.
Príklad 36
2-[2-/4-(3-Trifluórmetyibenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(2-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 14,7 g (55 %).
Prečistenie: rekryštalizáciou z vodného etanolu.
Teplota topenia: 140 -144 °C.
Analýza: C26H3IF3N6OS (532,636) vypočítané: C 58,63 %, H 5,87 %, N 15,78 %, S 6,02 %, nájdené: C 56,51 %, H 5,88 %, N 15,47 %, S 5,81 %.
Príklad 37 2-[2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 13,4 g (44%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 178- 180 °C.
Analýza: C25H27F3NsO5S (608,604) vypočítané: C 49.34 %, H 4,47 %, N 18,41 %, S 5,27 %, nájdené: C 48,69 %, H 4,29 %, N 18,35 %, S 5,48 %.
Príklad 38
2-/2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)etyltio/-4,6-diamino-5-(4-chlórbenzyljpyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 14,1 g (60%).
Teplota topenia: 182- 184 °C.
Analýza: C24H29CINsS (469,056) vypočítané: C 61,46 %, H 6,23 %, Cl 7,56 %, N 17,92 %, S 6,84 %, nájdené: C 59,31 %, H 6,25 %, Cl 7,40 %, N 17,58 %, S 6,63 %.
Príklad 39 2-[2-/4-(2-Metylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(2-chlór benzyljpyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 22,5 g (93 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 146- 148 °C.
Analýza: C25H31CIN6S (483,083) vypočítané: C 62,16 %, H 6,46 %, Cl 7,34 %, N 17,40 %, S 6,64 %;
nájdené: C 62,06 %, H 6,47 %, Cl 7,35 %, N 17,30 %, S 6,75 %.
Príklad 40 2-[2-/4-(4-Metylbenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(2-chlórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 19,3 g (80 %).
Prečistenie: okamžitá chromatografia s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 95 : : 5 alebo rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 166 - 168 °C.
Analýza: C25H3ICIN6S (483,083) vypočítané: C 62,16 %, H 6,46 %, Cl 7,34 %, N 17,40 %, S 6,64 %;
nájdené: C 62,55 %. H 6,56 %, Cl 7,67 %, N 16,86 %, S 6,46 %.
Príklad 41
2-/2-(4-Benzy l-1 -piperazinyl)etyltio/-4-(2-chlórfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: dimetylformamid.
Reakčný čas: 30 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 5,9 g (25 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z etanolu.
Teplota topenia: 177 - 178 °C.
Analýza: C24H2J CIN6S (465,017) vypočítané: C 61,99 %, H 5,42 %, Cl 7,62 %, N 18,07 %, S 6,89 %;
nájdené: C 61,45 %, H 5,50 %, Cl 7,54 %, N 17,90 %, S 6,69 %.
Príklad 42
2-[2-/4-(2-Kyanobenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio] -4,6-diamino-5-(2-chlórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok; 22,2 g (90%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného erhanolu.
Teplota topenia: 170 - 173 °C.
Analýza: C25H28CIN7S (494,066) vypočítané: C 60,78 %, H 5,71 %, Cl 7,18 %, N 19,84 %, S 6,49 %;
nájdené: C 61,11 %, H 5,86 %, Cl 7,04 %, N 19,09 %|, S 6,56 %.
Príklad 43
2-[2-/4-(4-Metoxybenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5 -(chlórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 22,2 g (89%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 181 - 1845 °C.
Analýza: C223H31CIN6OS (499,082) vypočítané: C 60,17 %, H6,26 %, Cl 7,10 %, N 16,84 %, S 6,42 %;
nájdené: C 58,89 %, H 6,07 %, Cl 6,80 %, N 16,15 %, S 6,49 %.
Príklad 44
2-[2-/4-(3-Metoxybenzyl)-l-piperazinyl)-etyltio]-4,6-diamino-5 -(2-chlórbenzyl)pyri m id ín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 22,2 g (89 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 151 -153 °C.
Analýza: C25H31CIN6OS (499,082) vypočítané: C 60,17 %, H 6,26 %, Cl 7,10 %, N 16,84 %, S 6,42 %;
nájdené: C 60,57 %, H 6,16 %, Cl 7,02 %, N 16,64 %, S 6,46 %.
Príklad 45
2-[2-/4-(2-Chlórbenzyl)-l-piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(2-chlórbenzyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 10,8 g (43 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 178 - 183 °C.
Analýza: C24H28C12N6S (503,501) vypočítané: C 57,25 %, H 5,61 %, Cl 14,08 %, N 16,69 %, S 6,37 %;
nájdené: C 57,45 %, H 5.36 %, Cl 13,59 %, N 16,80 %, S 6,14%.
Príklad 46
2-[2-/4-(4-Chlórbenzyl)-1 -piperazinyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(2-chlóibenzyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 10,82 g (43%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 173 - 175 °C.
Analýza: C24H28CI2N6S (503,501) vypočítané: C 57,25 %, H 5,61 %, Cl 14,08 %, N 16,69 %, S 6,37 %;
nájdené: C 56,48 %, H 5,53 %, Cl 13,59 %, N 16,38 %, S 6,11 %.
Príklad 47 2-[2-/4-(2-Chlórbenzyl)-l-piperazinyV-etyltio]-4,6-diamino-5-(4-chlórbenzyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 24 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 15,1 g (60%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 190- 191 °C.
Analýza: C24H2gCI2N6S (503,501) vypočítané: C 57,25 %, H 5,61 %, Cl 14,08 %, N 16,69 %, S 6,37 %;
nájdené: C 56,42 %, H 5,67 %, Cl 14,14 %, N 16,25 %, S 6,27 %.
Príklad 48
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazmyl/-etyltio]-4,6-diamino-5-(4-chlórbenzyl)-pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom ,,B“.
Výťažok: 25,4 g (99 %).
SK 283489 Β6
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného acetónu.
Teplota topenia: 133 - 135 °C.
Analýza: C24H28CI N7O2S (514,053) vypočítané: C 56,08 %, H 5,49 %, Cl 6,90 %, N 19,07 %, S 6,24 %, nájdené: C 56,55 %, H 5,58 %, Cl 6,76 %, N 18,77 %, S 6,15%.
Príklad 49 2-(2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(2-chlórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 12,1 g (47%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 201 - 203 °C.
Analýza: C24H28CIN7 O2S (514,053) vypočítané: C 56,08 %, H 5,49 %, Cl 6,90 %, N 19,07 %, S 6,24 %, nájdené: C 56,05 %, H 5,57 %, Cl 6,69 %, N 18,96 %, S 6,17%.
Príklad 50
2-[2-/4-(3 -Trifluórmetylbenzyl)-1 -piperazinyl/ety ltio]-4,6 -diamino-5-(2-chlórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 15,3 g (57 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 121 -123 °C.
Analýza: C25H28CIF3N6S (537,054) vypočítané: C 55,81 %, H 5,43 %, Cl 6,59 %, N 15,62 %, S 5,96 %;
nájdené: C 53,98 %, H 5,65 %, Cl 6,47 %, N 15,31 %, S 5,79 %.
Príklad 51
2-/2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)etyltio/-4,6-diamino-5-(4-izopropylbenzyljpyrimidin
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 7 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok:14,5 g (61 %)
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 154 - 155 °C.
Analýza: C27H3(1N6S (476,692) vypočítané: C 68,03 %, H 7,61 %, Cl, N 17,63 %, S 6,73 %;
nájdené: C 66,63 %, H 7,57 %, N 17,14 %, S 6,96 %.
Príklad 52
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-izopropylbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 20,8 g (80%).
Prečistenie: okamžitá chromatografla s použitím zmesi chloroformu a acetónu ako elučného činidla v pomere 2:8. Teplota topenia: 175 - 176 °C.
Analýza: C27H3SN7O2S (521,690) vypočítané: C 62,16 %, H 6,76 %, N 18,79 %, S 6,15 %, nájdené: C 62,38 %, H 6,87 %, N 18,40 %, S 6,06 %.
Príklad 53
2-[2-/4-(2-Fluórbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“·
Výťažok:15,12 g (61 %).
Prečistenie: rekiyštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 182 - 184 °C.
Analýza: C26H34FN7S (495,670) vypočítané: C 63,00 %, H 6,91 %, N 19,78 %, S 6,47 %; nájdené: C 62,86 %, H 7,23 %, N 19,73 %, S 6,52 %.
Príklad 54
2-[2-/4-(2-Kyanobenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 23,1 g (92%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 170 - 173 °C.
Analýza: C27H34N8S (502,690) vypočítané: C 64,51 %, H 6,82 %, N 22,29 %, S 6,38 %, nájdené: C 64,25 %, H 6,95 %, N 21,78 %, S 6,12 %.
Príklad 55
2-[2-/4-(4-Metoxybenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 21,8 g (86%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 192 - 195 °C.
Analýza: C27H37N7OS (507,706) vypočítané: C 63,88 %, H 7,35 %, N 19,31 %, S 6,31 %; nájdené: C 63,93 %, H 7,13 %, N 19,12 %, S 6,51 %.
Príklad 56 2-(2-/4-(3-Chlórbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyl)pyrimidm
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 16,60 g (65 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 179 - 182 °C.
Analýza: C26H34CIN7S (512,125) vypočítané: C 60,98 %, H 6,69 % Cl 6,92 %, N 19,15 %, S 6,26 %, nájdené: C 60,81 %, H 6,56 %, Cl 6,85 %, N 19,00 %, S 6,38 %.
Príklad 57 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 11 g (42 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného dimetylformamidu.
Teplota topenia: 219 - 220 °C.
Analýza: C26H34N8O2S (522,677) vypočítané: C 59,75 %, H 6,56 %, N 21,44 %, S 6,13 %, nájdené: C 58,03 %, H 6,32 %, N 21,08 %, S 5,94 %.
Príklad 58
2-[2-/4-(3-Trifluórmetylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio)-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyl)pyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 11, 50 g (42%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 185 - 189 °C.
Analýza: C27H34F3N7S (545,678) vypočítané: C 59,32 %, H 6,45 %, N 17,94 %, S 5,86 %; nájdené: C 58,44 %, H 6,35 %, N 18,01 %, S 5,79 %.
Príklad 59
2-[2-/4-(4-Chlórbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(2-chlór-6-fluórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 11,7 g (45 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 202 - 206 °C.
Analýza: C24H27CI2 FN6S (521,491) vypočítané: C 55,28 %, H 5,22 %, Cl 13,60 %, N 16,12 %, S 6,15%;
nájdené: C 54,78 %, H 5,20 %, Cl 13,40 %, N 16,22 %, S 6,30 %.
Príklad 60
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(2-chlór-6-fluórbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 17,8 g (48 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z acetónu.
Teplota topenia: 202 - 204 °C.
Analýza: C24H27CI FN7O2S (532,044) vypočítané: C 54,18 %, H 5,12 %, Cl 6,66 %, N 18,43 %, S 6,03 %;
nájdené: C 53,97 %, H 5,04 %, Cl 6,61 %, N 17,73 %, S 6,05 %.
Príklad 61
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluúrmetylfeny 1)-1 -piperazinyl/etyltio]4,6-diamino-5-(2-chlór-6-fluórbenzyl)pyrimidin Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 15,8 g (50 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 185 -192 °C.
Analýza: C24H23C1F4N8O4 S (631,013) vypočítané: C 45,68 %, H 3,67 %, Cl 5,62 %, N 17,76 %, S 5,08 %;
nájdené: C 45,56 %, H 3,62 %, Cl 5,49 %, N 17,14 %, S 5,25 %.
Príklad 62
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-trifluórmetylbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom ,,B“.
Výťažok: 12,6 g (46 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného dimetylformamidu.
Teplota topenia: 164- 166 °C.
Analýza: C25H2g F3N7O2S (547,607) vypočítané: C 54,83 %, H 5,15 %, N 17,90 %, S 5,86 %; nájdené: C 54,00 %, H 5,18 %, N 17,50 %, S 6,06 %.
Príklad 63 2-[2-/4-(3-Trifluórmetylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio)-4,6-diamino-5-(4-trifluórmetylbenzyl)pyrimidin Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 14 g (49 %).
Prečistenie: okamžitá chromatografia s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 9 : : 1.
Teplota topenia: 127 - 129 °C.
Analýza: C26H28F6N6S (570,608) vypočítané: C 54,73 %, H 4,95 %, N 14,73 %, S 5,62 %;
nájdené: C 54,79 %, H 4,80 %, N 14,46 %, S 5,74 %
Príklad 64
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-brómbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 12,9 g (46 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného acetónu.
Teplota topenia: 169-173 °C.
Analýza: C24H2gBrN7O2S (558,509) vypočítané: C 51,61 %, H 5,05 %, Br 14,31 %, N 17,56 %, S 5,74 %;
nájdené: C 51,45 %, H 5,04 %, Br 13,94 %, N 17,44 %, S 5,50 %.
Príklad 65
2-(2-/4-(3-Metoxybenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(3,4,5-trimetoxyhenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 17,2 g (62 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 137 - 138 °C.
Analýza: C28H3sN6O4S (554,717) vypočítané: C 60,63 %, H 6,91 %, N 15,15 %, S 5,78 %, nájdené: C 58,32 %, H 7,05 %, N 14,95 %, S 5,62 %.
Príklad 66 2-[2-/4-(4-Metoxybenzyl)-l-piperazinyFetyltio)-4,6-diamino-5-(3,4,5-trimetoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“·
Výťažok: 23,6 g (85 %).
Prečistenie: okamžitá chromatografia s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 9 : : 1
Teplota topenia: 152 - 154 °C.
Analýza: C28H38N6O4S (554,717) vypočítané: C 60,63 %, H 6,90 %, N 15,15 %, S 5,78 %; nájdené: C 61,99 %, H 6,89 %, N 14,45 %, S 5,52 %.
Príklad 67
2-[2-/4-(2-Chlórbenzy I)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino -5 -(3,4,5 -trimetoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
SK 283489 Β6
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 22,4 g (80 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 170- 172 °C.
Analýza: C27H33C1 N6O3S (559,135) vypočítané: C 58,00 %, H 6,31 %, Cl 6,34 %, N 15,03 %, S 5, 73 %;
nájdené: C 57,30 %, H 6,30 %, Cl 6,27 %, N 14,80 %, S 5,74 %.
Príklad 68 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(3,4,5-trimetoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok:! 1,7 g (41 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 130- 132 °C.
Analýza: C32H37N7O4S (569,688) vypočítané: C 56,93 %, H 6,19 %, N 17,21 %. S 5,63 %; nájdené: C 56,67 %, H 6,22 %, N 17,38 %, S 5,54 %.
Príklad 69 2-[2-/4-(3-Trifluórmetylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(3,4,5-trimetoxybenzyl)pyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok:13 g (44 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 159 - 162 °C.
Analýza: C2gH33N6O3S (592,689) vypočítané: C 56,74 %, H 5,95 %, N 14,18 %, S 5,41 %; nájdené: C 56,90 %' H 6,04 %, N 14,06 %, S 5,62 %.
Príklad 70
2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-benzyloxy-3-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 14,5 g (47 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 171 -173 °C.
Analýza: C32H37N7O4S (615,760) vypočítané: C 62,42 %, H 6,06 %, N 15,92 %, S 5,21 %; nájdené: C 61,23 %, H 5,83 %, N 15,85 %, S 5,22 %.
Príklad 71 2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 2,5 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 23,1 g (82 %).
Teplota topenia: 181 - 182 °C.
Analýza: C25H2gF3N7O3S (563,607) vypočítané: C 53,28 %, H 5,01 %, N 17,40 %, S 5,69 %; nájdené: C 52,65 %, H 4,89 %, N 17,05 %, S 5,91 %.
Príklad 72
2-[2-/4-(2-Chlórbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 4 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 16,0 g (64 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 173 °C.
Analýza: C25H31CIN6OS (499,075) vypočítané: C 60,17 %, H 6,26 %, Cl 7,10 %, N 16,84 %, S 6,42 %;
nájdené: C 59,95 %, H 6,22 %, Cl 6,99 %, N 16,55 %, S 6,50 %.
Príklad 73
2-[2-/4-(2-Chlórbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-benzyloxy-3-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 82 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 25,7 g (85 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z benzénu.
Teplota topenia: 158 - 160 °C.
Analýza: C32H37CIN6O2S (605,201) vypočítané: C 63,51 %, H 6,16 %, Cl 5,86 %, N 13,89 %, S 5,30 %, nájdené: C 63,16 %, H 6,12 %, Cl 5,84 %, N 13,84 %, S 5,33 %.
Príklad 74
2-[2-/4-(2-Chlórbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-izopropylbenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 16,1 g (63 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z etanolu.
Teplota topenia: 138- 140 °C.
Analýza: C27H35CIN(,S (511,130) vypočítané: C 63,45 %, H 6,90 %, Cl 6,94 %, N 16,44 %, S 6,27 %;
nájdené: C 63,32 %, H 7,00 %, Cl 6,76 %, N 16,34 %, S 6,30 %.
Príklad 75
2-/2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)etyltio/-4,6-diamino-5-(4-benzyloxy-3-metoxybenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas: 7,5 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „C“.
Výťažok: 26,6 g (93 %).
Prečistenie: «kryštalizácia z metanolu.
Teplota topenia: 166-167 °C.
Analýza: C32H38N6O2S (570,759) vypočítané: C 67,34 %, H 6,71 %, N 14,72 %, S 5,62 %; nájdené: C 66,52 %, H 6,68 %, N 14,36 %, S 5,55 %.
Príklad 76
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-6-metyl-5-(2-hydroxyetyl)-3H-pyrimidin-4-ón Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas:l,5 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 13,8 g (52 %).
Prečistenie: miešanie v etylacetáte.
Teplota topenia: 196 - 197 °C.
Analýza: C20H23F3N6O6S (532,502) vypočítané: C 45,11 %, H 4,35 %, N 15,78 %, S 6,02 %; nájdené: C 46,30 %, H 4,35 %, N 15,55 %, S 6,29 %.
Príklad 77
2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-6-metyl-5-(2-hydroxyetyl)-3H-pyrimidin-4-ón
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný' čas:l hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 17,6 g (72 %).
Prečistenie: miešanie v hexaíne.
Teplota topenia: 133 - 135 °C.
Analýza: C20H24F3N5O4S (487,506) vypočítané: C 49,28 %, H 4,96 %, N 14,37 %, S 6,58 %; nájdené: C 48,05 %, H 4,75 %, N 14,38 %, S 6,56 %.
Príklad 78
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio)-6-metyl-3H-pyrimidin-4-ón
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 11 g (45 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z etanolu.
Teplota topenia: 226 - 228 °C.
Analýza: Ci8 H19F3N6O5S (488,45) vypočítané: C 44,26 %, H 3,92 %, F 11,67 %, N 17,21 %, S 6,56 %;
nájdené: C 44,04 %, H 4,07 %, F 12,07 %, N 16,76 %, S 6,56 %.
Príklad 79
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluónnetylfenyI)-1 -piperazinyl/etyltio)-6-amino-3H-pyrimidin-4-ón
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 17,6 g (72 %).
Prečistenie: okamžitá chromatografia s použitím zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla v pomere 9 : : 1, potom rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 257 - 259 °C.
Analýza: C|7HI8F3N7OS (489,44) vypočítané: C 41,72 %, H 3,71 %, F 11,65 %, N 20,03 %, S 6,55 %;
nájdené: C 42,10 %, H 3,64 %, F 11,66 %, N 20,23 %, S 6,66 %.
Príklad 80
2-[2-/4-(2-Nitro-4-triíluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(4-metoxyfenyl)-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 1 hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 20,6 g (73,4 %).
Teplota topenia: 225 - 226 °C.
Analýza: C25H26F3N7O3S (561,591) vypočítané: C 53,47 %, H 4,67 %, N 17,46 %, S 5,71 %; nájdené: C 53,54 %, H 4,69 %, N 17,18 %, S 5,89 %.
Príklad 81
2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-1 -piperaziny Vetyltio]-4-(2-metoxyfenyl)-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 1 hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 24,8 g (88 %).
Teplota topenia: 213 - 215 °C.
Analýza: C25H26F3N7O3S (561,591) vypočítané: C 53,47 %, H 4,67 %, N 17,46 %, S 5,71 %; nájdené: C 53,67 %, H 4,74 %, N 17,27 %, S 5,95 %.
Príklad 82
2-(2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(4-chlórfenyl)-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas: 1 hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 24,9 g (87,9 %).
Teplota topenia: 217-219 °C.
Analýza: C24H2,CIF3N7O2 S (556,007) vypočítané: C 50,93 %, H 4,10 %, Cl 6,26 %, N 17,32 %,
S 5,66 %, nájdené: C 50,09 %, H 4,02 %, Cl 6,32 %, N 16,51 % S 5,65 %
Príklad 83
2-(2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(2-chlórfenyl)-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas: 45 minút.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 25,7 g (90,8 %).
Teplota topenia: 235 - 236 °C.
Analýza: C24H23CIF3N7O2S (556,007) vypočítané: C 50,93 %, H 4,10 %, Cl 6,26 %, N 17,32 %, S 5,66 %;
nájdené: C 50,55 %, H 4,11 %, Cl 6,19 %, N 17,20 %, S 5,72 %.
Príklad 84
2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetyIfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(4-dimetylaminofenyl)-5-kyano-6-amino-3>4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 1,5 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 25,8 g (89,8 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného acetónu.
Teplota topenia: 221 - 223 °C.
Analýza: C26H29F3N8O2 S (574,634) vypočítané: C 54,35 %, H 5,09 %, N 19,50 %, S 5,58 %; nájdené: C 54,48 %, H 5,11 %, N 19,32 %, S 5,72 %.
Príklad 85
2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluónnetylfenyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4-fenyl-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas: 0,5 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 24 g (90,3 %).
Teplota topenia: 240 - 242 °C.
Analýza: C24H24F3N7O2S (531,565) vypočítané: C 54,23 %, H 4,55 %, N 18,44 %, S 6,03 %; nájdené: C 53,63 %, H 4,49 %, N 18,08 %, S 6,21 %.
Príklad 86
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(4-metoxyfenyl-5-kyano-6-aminopyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 20 minút.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „C“.
Výťažok:15,7g(51,7%).
Prečistenie: rekryštalizácia zo zmesi etanolu a acetónu.
Teplota topenia: 245 - 247 °C.
Analýza: C25H2JFjNsO5S (604,573) vypočítané: C 49,67 %, H 3,83 %, N 18,53 %, S 5,30 %; nájdené; C 49,16 %, H 4,05 %, N 18,30 %, S 5,38 %.
Príklad 87
2-P-/4-(2-'Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4-(4-brómfenyl-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas:l hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 26,4 g (86,4 %).
Teplota topenia: 220 - 222 °C.
Analýza: C24H23BrF3N7O2S (610,467) vypočítané: C 47,22 %, H 3,80 %, Br 13,09 %, N 16,06 %, S 5,25 %, nájdené: C 46.50 %, H 3,73 %, Br 13,26 %, N 15,99 %.
S 5,20%.
Príklad 88
2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas: I hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 27,7 g (83,0 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z etylacetátu.
Teplota topenia: 162 - 164 °C.
Analýza: C32H32F3N7O4S (667,717) vypočítané: C 57,56 %, H 4,83 %, N 14,68 %, S 4,80 %, nájdené; C 57,10 %, H 4,76 %, N 14,46 %, S 4,99 %.
Príklad 89
2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)I5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas: 1 hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 26,2 g (84,4 %).
Teplota topenia: 204 - 206 °C.
Analýza: C27H30F3N7O5S (621,644) vypočítané: C 52,17 %, H 4,86 %, N 15,77 %, S 5,16 %; nájdené: C 52,16 %, H 4,72 %, N 15,98 %, S 5,32 %.
Príklad 90
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)pipcrazinyl/etyltio)-4-(2-metoxyfenyl)I-5-kyano-6-aminopyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok:10,7 g (35,4 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu.
Teplota topenia: 194- 195 °C.
Analýza: C-,5H23F3N8O5S (604,573) vypočítané: C 49,67 %, H 3,83 %, N 18,53 %, S 5,30 %; nájdené: C 48,27 %, H 3,85 %, N 18,29 %, S 5,26 %.
Príklad 91
2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluónnetylfenyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4-metyl-5-etoxykarbonyl-6-fenyl-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 1,5 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 12,2 g (42,1 %).
Prečistenie: rekryštalizácia zo zmesi metanolu a hexánu. Teplota topenia: 110 - 112 °C.
Analýza: C27H30FjN5O4S (577,632) vypočítané: C 56,14 %, H 5,23 %, N 12,12 %, S 5,55 %, nájdené: C 54,41 %, H 4,91 %, N 12,24 %, S 5,63 %.
Príklad 92
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(4-chlórfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas:l hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok:15,2g(50,9%).
Prečistenie: rekryštalizácia z etylacetátu.
Teplota topenia: 247 - 249 °C.
Analýza: C23H2()CI F3N8O4S (596,977) vypočítané: C 46,28 %, H 3,38 %, Cl 5,94 %, N 18,77 %, S 5,37 %;
nájdené: C 46,94 %, H 3,27 %, Cl 5,84 %, N 18,37 %, S 5,23 %.
Príklad 93
2-/2-(4-Benzyl-l-piperazinyl/etyltio]-4-(4-metoxyfenyl)-5-kyán-6-aminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 13,1 g (55,5 %).
Teplota topenia: 156 - 158 °C.
Analýza: C25H30N6OS (462,617) vypočítané: C 64,91 %, H 6,54 %, N 18,17 %, S 6,93 %; nájdené: C 64,87 %, H 6,59 %, N 17,86 %, S 6,98 %.
Príklad 94
2-(2-/4-(2,6-Dinitro-4-trifIuórmetylfenyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: etanol.
Reakčný čas: 1 hodina.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 25,0 g (70,2 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z etylacetátu.
Teplota topenia: 201 - 203 °C.
Analýza: C32H29F3N8O6S (710,698) vypočítané: C 54,08 %, H 4,11 %, N 15,77 %, S 4,51 %: nájdené: C 53,49 %, H 3,99 %, N 15,70 %, S 4,38 %.
Príklad 95
2-/2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)etyltio/-4-(2-chlórfenyl)-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 14 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „C“.
Výťažok: 15,9 g (67,9%).
Teplota topenia: 183 - 184 °C.
Analýza: C24H27CIN6S (467,033) vypočítané: C 61,72 %, H 5,83 %, Cl 7,59 %, N 17,99 %, S 6,86 %;
nájdené: C 62,20 %, H 5,76 %, Cl 7,85 %, N 18,13 %, S 7,04 %.
Príklad 96 2-/2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)etyltio/-4-fenyl-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 2,5 hodiny.
SK 283489 Β6
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 11,9 g (55,1 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z etanolu.
Teplota topenia: 175- 176°C.
Analýza: C24H28N6S (432,591) vypočítané: C 66,64 %, H 6,52 %, N 19,43 %, S 7,41 %, nájdené: C 66,54 %, H 6,50 %, N 19,28 %, S 7,29 %.
Príklad 97
2-(2-/4-(2-Nitrobcnzyl)-l-pipcrazinyl/etyltio]-4-fenyl-5-kyano-6-amino-3,4-dihydropyrimidin
Rozpúšťadlo použité v reakcii: dimetylformamid.
Reakčný čas: 3 hodiny.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „C“.
Výťažok: 13,8 g (57,6 %).
Teplota topenia: 198 - 199 °C.
Analýza: C24H27N7O2S (477,589) vypočítané: C 60,36 %, H 5,70 %, N 20,53 %, S 6,71 %, nájdené: C 59,61 %, H 5,53 %, N 20,52 %, S 6,63 %.
Príklad 98
2-[2-(4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl-1 -piperazinyl/etyltioj-4-fenyl-5-kyano-6-aminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: dimetylformamid.
Reakčný čas: 10 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 20,3 g (76,8 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z etanolu, potom z benzénu.
Teplota topenia: 189 - 190 °C.
Analýza: C24H22F3N7O2S (529,549) vypočítané: C 54,44 %, H 4,19 %, N 18,52 %, S 6,05 %: nájdené: C 55,59 %, H 4,33 %, N 18,02 %, S 5,92 %.
Príklad 99 2-[2-/4-(2-Nitro-4-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(2-metoxyfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidín Rozpúšťadlo použité v reakcii: dimetylformamid.
Reakčný čas: 35 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „B“.
Výťažok: 20,6 g (73,6 %).
Prečistenie: rekryštalizácia z benzénu, kryštáliky sa potom rozpustia v petroleji. Teplota topenia: 145 - 147 °C.
Analýza: C25H24F3N7O3S (559,575) vypočítané: C 53,66 %, H 4,32 %, N 17,52 %, S 5,73 %, nájdené: C 54,04 h, H 4,36 h, N 17,13 j, S 5,94 r6.
Príklad 100 2-[2-/4-(3-Trifluórmetylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4-(2-chlórfenyl)-5-kyano-6-aminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: dimetylformamid.
Reakčný čas: 5 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok:16,7g(63,5%).
Prečistenie: rekryštalizácia z etanolu.
Teplota topenia: 166-167 °C.
Analýza: C22H24F3N6S (533,02) vypočítané: C 56,34 %, H 4,54 %, Cl 6,65 %, N 15,77 %, S 6,01 %;
nájdené: C 55,78 %, H 4,42 %, Cl 6,68 %, N 15,81 %, S 6,20%.
Príklad 101
2-[2-/4-(2-Chlórbenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyI)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol.
Reakčný čas: 40 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“.
Výťažok: 5,85 g (22,9%). Prečistenie: rekryštalizácia z vodného acetónu. Teplota topenia: 156,4 - 156,6 °C.
Analýza: C26H34CIN7S (512,13) vypočítané: C 60,98 %, H 6,69 %, Cl 6,92 %, N 19,15 %, S 6,26 %, nájdené: C 60,80 %, H 6,67 %, Cl 6,83 %, N 18,85 %, S 6,11 %.
Príklad 102
2-[2-/4-(2-Chlórbenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio)-4,6-diamino-5-(4-dimetylaminobenzyl)pyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol. Reakčný čas: 40 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“. Výťažok: 5,30g (26,5%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného acetónu. Teplota topenia: 90 - 93 °C.
Analýza: C26H34CIN7S (512,13) vypočítané: C 62,97 %, H 8,05 %, N 20,98 %, S 8,00 %; nájdené: C 62,36 %, H 7,92 %, N 20,34 %, S 7,86 %.
Príklad 103
2-/1 l-(4-Benzyl-l -piperazinyl)undecyltio/-4,6-diaminopyrimidín x MeOH
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol. Reakčný čas: 12 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“. Výťažok: 18,50 g (78,0%).
Prečistenie: rekryštalizácia z vodného etanolu. Teplota topenia: 109 -111 °C.
Analýza: C27H46N6OS (502,77) vypočítané: C 64,50 %, H 9,22 %. N 16,72 %, S 6,38 %, nájdené: C 62,57 %, H 8,90 %, N 16,43 %, S 6,36 %.
Príklad 104 2-[ll-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-homopiperazinyl/l-undecyltioj-4,6-diaminopyrimidín
Rozpúšťadlo použité v reakcii: metanol. Reakčný čas: 12 hodín.
Reakčná zmes sa spracuje postupom „A“. Výťažok: 18,2 g (68,0%).
Prečistenie: rekryštalizácia zo zmesi chloroformu a metanolu.
Teplota topenia: 185 - 187 °C. Analýza: C27H43N7O2S (529,753) vypočítané: C 61,22 %, H 8,18 %. N 8,51 %, S 6,05 %; nájdené: C 61,05 %, H 8,10 %, N 8,60 %, S 6,09 %.
Príprava kyslej adičnej soli
Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli zlúčenín vzorca (I) sa pripravia podľa nasledujúceho všeobecného postupu:
0,05 mólu zlúčeniny vzorca (I) sa rozpustí v 1000 ml etanolu a k získanému roztoku sa pridá 250 ml etanolu obsahujúceho 25 percent kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša pri refluxnej teplote 2 hodiny, a potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa prečistí rozpustením v 100 ml bezvodého etanolu, suspenzia sa mieša 20 minút a potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Prečisťovací postup sa trikrát zopakuje a produkt sa vysuší v sušiacej peci na konštantnú hmotnosť.
Príklad 105 2-[2-/4-(2-Metylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltío]-4,6-diamino-5-(2-chlórbenzyl)pyrimidín trihydrochlorid Výťažok: 27 g (91 %).
Teplota topenia: 179- 186°C.
Analýza: C23H34CI4N6S (592,466) vypočítané: C 50,68 %, H 5,78 %, Cl 23,94 %, N 14,18 %,
S 5,41 %, nájdené: C 49,75 %, H 5,75 %, Cl 23,46 %, N 14,02 %, S 5,45 %.
Príklad 106
2-[2-/4-(3-Metoxybenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio] -4,6-diamino-5-(3,4,5-trimetoxybenzyl)pyrimidín trihydrochlorid Výťažok: 30 g (89%).
Teplota topenia: 171 -179 °C.
Analýza: C28H41CI3N5O4S (664,100) vypočítané: C 50,64 %, H 6.22 %, Cl 16,02 %, N 12,65 %, S 4,83%;
nájdené: C 50,07 %, H 6,52 %, Cl 15,79 %, N 12,20 %, S 4,64 %.
Príklad 107
2-[2-/4-(2-Kyanobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(4-etoxybenzyl)pyrimidín trihydrochlorid
Výťažok: 28 g (92 %).
Teplota topenia: 199 - 210 °C.
Analýza: C26H34CI3N7OS (599,030) vypočítané: C 52,13 %, H 5,72 %, Cl 17,76 %, N 16,37 %, S 5,35 %;
nájdené: C 51,76 %, H 6,65 %, Cl 17,57 %, N 16,06 %, S 5,45 %.
Príklad 108
2-[2-/4-(3-Metoxybenzyl)-l-piperazmyl/etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín trihydrochlorid
Výťažok: 25 g (87 %).
Teplota topenia: 163 -174 °C.
Analýza: C25H35CI3N6OS (574,020) vypočítané: C 52,31 %, H 6,15 %, Cl 18,53 %, N 14,64 %,
S 5,59 %;
nájdené: C 51,29 %, H 6,17 %, Cl 19,08 %, N 14,26 %, S 5,80 %.
Príklad 109
2-[2-/4-(3-Tritluórmetylbenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-(3,4,5-trimetoxybenzyl)pyrimidín trihydrochlorid
Výťažok: 30 g (85 %).
Teplota topenia: 162- 165 °C.
Analýza: C2SH38CI3F3N6O3S (702,072) vypočítané: C 47,90 %, H 5,46 %, Ci 15,15 %, N 11,97 %,
S 4,57 %, nájdené: C 45,84 %, H 5,60 %, Cl 14,51 %, N 11,40 %, S 4,63 %.
Príklad 110
2-/2-/4-(3-Metoxybenzyl)-l-pipcrazinyl/ctyltio]-4,6-diamino-5-(4-mctoxybenzyl)pyrimidín trihydrochlorid
Výťažok: 26 g (86%).
Teplota topenia: 172- 182 °C.
Analýza: C26H,-CI,N6O;S (604,047) vypočítané: C 51,70 %, H 6,17 %, Cl 17,61 %, N 13,91 %, S 5,31 %;
nájdené: C 50,01 %, H 6,27 %, Cl 16,94 %, N 13,29 %, S 5,24 %.
Zlúčeniny vzorca (I) majú cennú biologickú aktivitu.
Štúdie ukázali, že zlúčeniny podľa vynálezu sa silne viažu na rôzne sérotonínové receptorové subtypy a inhibujú sérotonínom vyvolané kontrakcie hladkého svalstva žalú dočného fundu krysy a králičej aorty. Chemický názov sérotonínuje 3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-ol.
Štúdia väzby receptorov 5-HT2A a 5-HT2C
Väzba receptorov 5-HT2A a 5-HT2C sa merala metódami opísanými Leysenom a kol. / Mol. Pharmacol., 21, 301 (1981)/ a respektíve Pazosom a kol. /Eur. J. Pharmacol., 106, 539 (1985) /. Väzba receptorov 5-HT24, sa merala na preparáte membrány frontálneho kortexu krysieho mozgu s použitím triítiom sýteného ketanserínu /3-(2-(4-fluórbenzoyl)-l-piperidínyl/etyl-2,4-(lH,3H)-quinazolín-diónu/ (60 až 90 Ci/mmol) ako ligandu. Väzba receptora 5-HT2C sa merala na preparáte membrány cievovkovej spleti prasacieho mozgu s použitím triciom sýteného mesulergínu/N'-/(8)-l,6-dimetyl-ergolin-8-yl/-N,N-dimetylsulfamid/ (70 - 85 Ci/mmol) ako ligandu. Nešpecifická väzba na receptor 5-HT2a a 5-HT2C sa určila v prítomnosti 10 μΜ cyproheptadinu /4-(5H-dibenzo/a,d/cykloheptén-5-ylidén)-l-metylpipcridínu/ a respektíve 1 μΜ mianserínu /1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-metyldibenzo/c,f/pyrazino/l,2-a/azepínu/. Konečný objem pri inkubácii bol 250 a 1000 mikrolitrov. Vzorky sa inkubovali 15 a 30 minút pri 37 °C. Inkubácia sa zastavila prídavkom 9 ml ľadom chladeného 50 mM tris(hydroxymetyl)-aminometán hydrochloridu (pH = 7,7) do reakčnej zmesi. Vzorky sa rýchlo prefiltrovali cez Whatman GF/ B filter so skleneným tkanivom pri zníženom tlaku. Pred použitím sa filtre namočili v 0,05 % roztoku polyetylénaminu na 2 až 3 hodiny. Rádioaktivita filtrov sa merala scintilačným spektrometrom.
Získané výsledky sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Účinok zlúčenín testovaných na receptoroch 5-HT2A a 5· -HT2C
Zlúčenina (Príklad číslo)
Inhibícia väzby rádioaktívneho ligandu na re-
5-HT2C 5-HT2A (K,nm/I)
| 3 | >100 | 58 |
| 5 | 67 | 16 |
| 12 | 47 | >100 |
| 13 | 12 | 20 |
| 14 | >100 | 78 |
| 19 | >100 | 48 |
| 20 | >100 | 203 |
| 21 | 39 | >100 |
| 22 | >100 | 56 |
| 23 | >100 | 20 |
| 24 | 22 | 18 |
| 25 | >100 | 20 |
| 26 | 45 | 18 |
| 28 | 50 | >100 |
| 31 | 21 | >100 |
| 34 | >100 | 71 |
| 35 | 69 | >100 |
| 36 | 18 | >100 |
| 39 | 27 | netestované, |
| 40 | >100 | 21 |
| 44 | >100 | 93 |
| 45 | 25 | 27 |
| 47 | 33 | >100 |
| 53 | >100 | 15 |
| 56 | 57 | 38 |
| 57 | 42 | >100 |
| 65 | 42 | 34 |
| 66 | >100 | 61 |
| 67 | 8,6 | 4,6 |
| 68 | >100 | 21 |
| 69 | 26 | 38 |
| 72 | 20 | 24 |
| 101 | 24 | 16 |
Z tabuľky I je zrejmé, zo zlúčeniny vzorca (I) majú značnú afinitu k receptorom 5-HT2A a 5-HT2C.
Inhibícia sérotonínom indukovaných kontrakcií hladkého svalu krysieho žalúdočného fondu
Experimenty sa uskutočňovali na samcoch Wistarových krýs s hmotnosťou 350 až 400 g. Zvieratá hladovali 24 hodín pred experimentmi, dostali však napiť vody podľa chuti. Použitá metóda bola modifikovanou verziou Vanea a kol. / Pharmac. Chemother., 12 344 (1957) /. Krysy boli usmrtené dekapitáciou, žalúdok sa odstránil a narezali sa 3 mm široké a 20 až 30 mm dlhé pruhy paralelne s najväčším zakrivením žalúdka. Pruhy sa inkubovali 60 minút v 6 ml Lucitovej komôrke naplnenej Tyrodovým roztokom (NaCl 136,9 mM, KCI 2,7 mM, CaCl2l,8 mM, MgCl2l,0 mM, NaHCO3ll,9 mM, glukóza 5,6 mM, NaH2PO4 0,4 mM) zahriatym na 37 °C a prebublávaným plynom obsahujúcim 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Pruhy sa napli 0,5 g v priebehu rovnakého času - 60 minút a každých 20 minút sa premyli. Napnutie sa meralo izometricky napínacím meradlom (Hugo Sachs) a zaznamenalo sa na polygrafe Graphtech Mark VII310.
Protokol experimentu:
Pripravili sa tri kontrolné koncentrácie pridaním 5-HT do kúpeľa s 10'7 M koncentráciou (Cl, C2, C3).
Pokiaľ sa najväčšie napätie nelíšilo o viac ako 10 % medzi C2 a C3, do kúpeľa sa pridala prahová koncentrácia testovanej zlúčeniny a pruh sa zmršti! pri 10‘7 M koncentrácii 5-HT (TI).
Účinky testovaných zlúčenín sa určili pri 5 zvyšujúcich sa koncentráciách (T2, T3, T4, T5 a T6). Po stanovení účinku dvoch testovaných zlúčenín sa po každom testovacom meraní skontrolovala odpoveď na kontrolný 5-HT.
Výsledky a vyhodnotenie;
IC50 sa vypočítalo pomocou nelineárnej krivky podľa inhibičného účinku zvyšujúcich sa koncentrácií testovaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú koncentrácie po pridaní 5-HT pri izolovaných pruhoch hladkého svalu krysieho žalúdočného fundu.
Získané výsledky sú uvedené v Tabuľke II.
Tabuľka II
Inhibícia koncentrácii po pridaní 5-HT na izolovanom fúnde krysieho žalúdka.
| Zlúčenina (príklad číslo) | lnhibícia C50(pM/l) |
| 20 | 0,56 |
| 22 | 0,32 |
| 48 | 0,42 |
| 57 | 0,89 |
| 64 | 0,68 |
Stanovenie receptorového antagonistického účinku 5-HT24, na izolovanú králičiu aortu
Samce novozélandských bielych králikov s hmotnosťou 2,0 až 2,5 kg sa usmrtili úderom do hlavy. Segment torakálnej aorty (17) za aortálnym oblúkom sa odstránil a u micstnil do Krebsovho roztoku (NaCl 118 mM, KCI 4,6 mM, NaHCO3 25 mM, glukóza 10,5 mM, Mg3(SO4)2 1 mM, CaCh 2,6 mM). Aorta sa opatrne očistila od tuku a okolitých tkanív a narezala sa na 3 mm široké a 30 mm dlhé špirálovité prúžky.
Z každého králika sa získali štyri prúžky. Prúžky sa 60 minút inkubovali pri 37 °C v orgánovej komore naplnenej Krebsovým roztokom. Prúžky sa tiež okysličovali prebublávaním roztoku saturačným plynom (5 % oxid uhličitý a 95 % kyslík). Prúžky sa napli 1 g záťažou.
Koncentrácie sa merali Hugo Sachsovým K-30 typom napínacieho meradla typu K30 a zaznamenali sa na polygrafe typu Multicorder. Počas posledných 40 minút inkubácie sa pridal do kúpeľa tiež MAO enzýmový inhibítor tranylcypramín (10'7 M) /chemický názov; (±)-trans-2-fenylcyklopropylamín/.
Akýkoľvek alfa-adrenergný účinok na testované zlúčeniny bol potlačený IO’8 M fenoxybenzamínom /N-(2-chlóretyl)-N-(l-metyl-2-fenoxyetyl)benzylamín/ (Clancy a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 233, 761 (1985). Testovanie sérotonergných antagonistických účinkov bolo začaté v deväťdesiatej minúte inkubácie. Stabilita a reprodukovateľnosť kontraktílnej odpovede aortálnych pruhov na sérotonín sa testovala v dvoch následných aplikáciách a premývacích krokoch pri 10 s M koncentrácii 5-HT, každá po 40 minútach. Meranie pokračovalo len v prípade, keď maximá napnutia v predchádzajúcom teste sa nelíšili viac než o 10 %. O 30 minút po druhom teste sa pripravená koncentrácia testovanej zlúčeniny pridala do kúpeľa a po 10 minútach inkubácie sa zaznamenala odpoveď na 106 M 5-HT v prítomnosti testovanej zlúčeniny.
Dve rôzne koncentrácie danej zlúčeniny sa testovali na každom aortálnom pruhu uvedeným postupom. Reprodukovateľnosť kontrolnej 5-HT vyvolanej odpovede sa kontrolovala medzi testovaním dvoch koncentrácií zlúčenín. Druhá koncentrácia sa testovala len pokiaľ sa 5-HT vyvolané napätie nelíšilo o viac než ±10 % od pôvodnej kontrolnej odpovede.
IC50 sa vypočítalo pomocou nelineárnej krivky podľa inhibičného účinku zvyšujúcich sa koncentrácií testovanej zlúčeniny. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
Inhibícia koncentrácii po pridaní 5-HT na izolovaných pruhoch králičej aorty
| príklad číslo | Inhibícia IC50 (μΜ/l) |
| 3 | 0,96 |
| 5 | 0,25 |
| 13 | 0,12 |
| 14 | 6,0 |
| 20 | 1,5 |
| 22 | 0,42 |
| 23 | 0,67 |
| 24 | 0,24 |
| 25 | 0,28 |
| 26 | 0,26 |
| 27 | 0,9 |
| 31 | 0,73 |
| 39 | 0,3 |
| 44 | 0,65 |
| 45 | 0,43 |
| 53 | 0,47 |
| 54 | 0,57 |
| 56 | 0,9 |
| 57 | 0,89 |
| 65 | 0,17 |
| 67 | 0,039 |
| 68 | 0,78 |
| 69 | 0,096 |
| 72 | 0,084 |
Na základe výsledkov uvedených v tabuľke III sa dá povedať, že zlúčeniny podľa vynálezu účinne inhibujú sérotonínom vyvolané kontrakcie izolovaného králičieho aortálneho preparátu.
Na základe výsledkov uvedených štúdií sa môžu nové zlúčeniny vzorca (I) použiť na liečbu rôznych ochorení spôsobených patologickými zmenami centrálneho nervového systému.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) demonštrujú inhibičnú aktivitu primáme na 5-HT2A a 5-HT2C sérotogenných receptorových subtypoch. Podľa údajov v literatúre tieto receptory hrajú hlavnú úlohu v patologickom mechanizme stavu úzkosti, schizofrénie a migrény. 5-HT2C receptorový agonista m-chlórfenylpiperazín /Conn a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4086 (1986) / vyvoláva úzkostný stav u krýs /Kennett a kol., Eur. J. Pharmacol.. 164. 455 (1989)/ aj človeka/Kahn a Weltzer, Biol. Psychiat., 30,1139 (1991) /. Na základe štúdií uskutočnených na krysách, účinky m-chlórfenylpiperazínu vyvolávajúceho stav úzkosti sa môžu prisúdiť aktivácii receptorov 5-HT2C (skôr 5-HTlc) (Kennett a kol., Eur. J. Pharmacol., 164, 455 (1989)/. Zlúčeniny s antagonistickým účinkom na receptoroch 5-ΗΤ;Λί2Γ preukázali v pokusoch na zvieratách účinky zabraňujúce stavom úzkosti /Kennett, Psychopharmacol., 107, 379 (1992) /.
5-HT2A/2c receptorová antagonistická zlúčenina ritanserín /chemicky názov: 6-[2-/4-bis(4-fluórfenyl)metylén/-l-piperidinyl-etyl]-7-metyl-5H-tiazol /3,2-a/pirimidin-5-ón bola preverená ako účinná pri liečbe rôznych foriem ľudských stavov úzkosti /Ceulemans a kol., Pharmacopsychiat.,18, 303 (1985)/. Použitie 5-HT2A, receptorových antagonistov pri neuroleptických indikáciách potvrdzuje tá skutočnosť, že základná úloha je prisúdená antagonistickému účinku 5-HT2a pri liečebnom vplyve klozapínu /chemicky názov: 8-chlór-ll-(4-metyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo/b,e//l,4/-diazepín/, bežne používanej neuroleptickej zlúčenine/ Meltzer, J. Clin. Psychiatry, 55 dodatok B, 47(1994)/.
Použitie zlúčenín podľa vynálezu pri prevencii migrény umožňujú vlastnosti obidvoch 5-HT2A/2C receptorových antagonistických zlúčenín / Sleight a kol. v Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, ed. Peroutka, S. J., strana 211, Wiley-Liss Inc., (1991) / a ich aktivita bola preukázaná v teste na žalúdočný íundus u krýs.
Okrem porúch centrálneho nervového systému sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu využiť pri liečbe srdcovej ischemickej choroby. Výsledky testu na králičej aorte dokazujú možnosť, že zlúčeniny môžu mať 5-HT2 antagónny účinok tiež na srdcové cievy a myokard. Je známe, že receptorový antagonista 5-HT2 hrá úlohu v rozvoji srdcového ochorenia. Receptorové antagonistické zlúčeniny 5-HT2 tiež zvyšujú kontraktibilitu a urýchľujú regeneráciu myokardu po ischemických poškodeniach. / Grover a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol., 22,664 (1993) /.
Úloha sérotonergných receptorov sa predpokladá pri regulácii trávenia potravy a telesnej teploty, rovnako ako pri rozvoji depresie spolu s liekmi a alkoholom, pri niektorých ďalších zažívacích a obehových poruchách a v patologickom mechanizme bolesti. / Sleight a kol. v Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, ed. Peroutka, S. J., strana 211, Wiley-Liss Inc., (1991); / Kennett, Drugs,125 (1993)/.
Vzhľadom na uvedené výsledky testu sú nové zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli použiteľné ako aktívne zložky farmaceutických zmesí. Farmaceutické zmesi podľa vynálezu obsahujú terapeuticky aktívne množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ a jeden alebo viac bežných nosičov.
Claims (11)
- L Piperazinylalkyltiopirimidínový derivát vzorca (I) kdeR1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, alkylovú skupinu C|.C4, aminoskupinu, (C].C4 alkanoyl) aminoskupinu alebo fenylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C!.C4 alkoxyskupiny, di (C|.C4 alkyl) aminoskupiny alebo benzyloxyskupiny,R2 predstavuje vodík, kyanoskupinu, furylmetylskupinu, (C5.C7 cykloalkyl) metylskupinu, (C1.C4 alkoxy) karbonyl skupinu, hydroxy (Cw alkyl) skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C].C4 alkyl skupiny, Ci.C4 alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxy kupiny alebo di-(C!.C4 alkyl) aminoskupiny,R4 znamená vodík, aleboR5 tvorí s R4 atóm kyslíka,R5 je vodík aleboR4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,R6 predstavuje halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|.C4 alkylovú skupinu, C|.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je celé číslo medzi 2 až 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm halogénu, Cj.C4 alkylovú skupinu Cj.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebol, potom sa R2 líši od (C!_C4 alkoxy) karbonylovej skupiny; a ich farmaceutický prijateľné, kyslé adičné soli.
- 2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kdeR1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, metylovú skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu alebo fenylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z chlóru, metoxyskupiny, dimetylaminoskupiny alebo benzyloxyskupiny,R2 značí vodík, kyanoskupinu, cyklohexylmetylskupinu, etoxykarbonylovú skupinu, hydroxy etyl skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z chlór, C|.C3 alkyl skupiny, fluór, metoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo dimetylaminoskupiny,R4 znamená vodík, aleboR3 tvorí s R4 atóm kyslíka,R5 je vodík aleboR4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,R6 predstavuje chlór, fluór, kyanoskupinu, nitroskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo medzi 2 až 11 a k ma hodnotu 0,1,2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je celé číslo od 2 do 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom R2 je iná než etoxykarbonylová skupina ajej farmaceutický prijateľné kyslá adičná soľ.
- 3. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kdeR1 a R3 predstavujú aminoskupinu,R2 predstavuje vodík alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty, vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z fluóru, chlóru, metoxyskupiny a dimetylaminoskupiny,R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,R6 znamená fluór, chlór, nitroskupinu, kyanoskupinu, metyl skupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, k má hodnotu 1, m má hodnotu 1, n má hodnotu 1 a p má hodnotu 2, ajej farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
- 4. 2-[2-/4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín a jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
- 5. Spôsob prípravy piperazinylalkyltiopyrimidínového derivátu vzorca (I) kdeR’ a R3 predstavujú nezávisle vodík, alkylovú skupinu C|.C4, aminoskupinu, (C(.C4 alkanoyl) aminoskupinu alebo fenylovú skupinu všeobecne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, CbC4 alkoxyskupiny, di (C,.C4 alkyl) aminoskupiny alebo benzyloxyskupiny,R2 predstavuje vodík, kyanoskupinu, furylmetylskupinu, (C5.C7 cykloalkyl) metylskupinu, (C!.C4 alkoxy) karbonylskupinu, hydroxy (C).C4 alkyl) skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty' vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogén, Ci.C4 alkyl skupiny, C,.C4 alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo di (Ci_C4 alkyl) aminoskupiny,R4 znamená vodík, aleboR3 tvorí s R4 atóm kyslíka,R5 je vodík aleboR4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,R6 predstavuje halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, CbC4 alkylovú skupinu, CbC4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetyiovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo I, n má hodnotu 1 alebo 2, p je cele číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1. 2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je celé číslo medzi 2 až 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm halogénu, C|.C4 alkylovú skupinu C|.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom sa R2 líši od (C|.C4, alkoxy) karbonylovej skupiny; a jej farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, v ktorom 2-merkaptopyrimidín vzorca (II) kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú už definované, alebo jeho soľ alkalického kovu reaguje s halogénalkylpiperazínovým derivátom vzorca (III) ίΤ?6Ί (CH2)m-/ N~(CH2)p - Hlg (IH),Ach,), kde R6, m, n, p a k sú už definované, Hlg znamená chlór, bróm; alebo jeho soľ adičnej kyseliny a pokiaľ je požadované, získaná zlúčenina vzorca (I) sa môže premeniť na farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ alebo sa báza vzorca (I) uvoľní od kyslej adičnej soli.
- 6. Farmaceutická kompozícia obsahujúca piperazinylalkyltiopyrimidínový derivát vzorca (I) kdeR1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, alkylovú skupinu C|.C4, aminoskupinu, (CbC4 alkanoyl) aminoskupinu alebo fenylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, Cj C4 alkoxyskupiny, di (Cj.C4 alkyl) aminoskupiny alebo benzyloxyskupiny,R2 predstavuje vodík, kyanoskupinu, furylmetyl kupinu, (C5.C7 cykloalkyl) metylskupinu, (C1.C4 alkoxy) karbonylskupinu, hydroxy (Cj.4 alkyl) skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C1.C4 alkyl skupiny, C,.C4 alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo di-(Ci C4 alkyl) aminoskupiny,R4 znamená vodík, aleboR3 tvorí s R4 atóm kyslíka,R5 je vodík aleboR4 tvorí s R3 valenčnú väzbu,R6 predstavuje halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C].C4 alkylovú skupinu, C|.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1,2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R3 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je celé číslo medzi 2 až 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm halogénu, Cj.C4 alkylovú skupinu C|.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom sa R2 líši od (C,.C4 alkoxy) karbonylovej skupiny alebo jej farmaceutický prijateľná, kyslá adičná soľ ako aktívna zložka a jeden alebo viacej bežných nosičov.
- 7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, v ktorom je piperazinylalkyltiopyrimidínovým derivátom zlúčenina podľa vzorca (I), kdeR1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, metylovú skupinu amino skupinu, acetylaminoskupinu alebo fenylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z chlórskupiny, metoxyoxyskupiny, dimetylantinoskupiny alebo benzyloxyskupiny,R2 znamená vodík, kyanoskupinu, furylmetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, etoxykarbonylskupinu, hydroxyetylskupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z chlór Ci.Cj alkylskupiny, fluór, metoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo dimetylaminoskupiny,R4 znamená vodík, aleboR3 tvorí s R4 atóm kyslíka,R5 je vodík aleboR4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,R6 predstavuje chlór, fluór, kyanoskupinu, nitroskupinu, metylovú skupinu, alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je cele číslo medzi 2 až 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru metylovú skupinu metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom R2 sa líši od etoxykarbonylovej skupiny; a jej farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
- 8. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 6 alebo 7, v ktorom je piperazinylalkyltiopyrimidínovým derivátom zlúčenina vzorca (I), kdeR1 a R3 predstavujú nezávisle aminoskupinu,R2 predstavuje vodík alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z fluóru, chlóru, metoxyskupiny a dimetylaminoskupiny,R4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,R6 znamená fluór, chlór, nitroskupinu, kyanoskupinu, metylskupinu, metoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, k ma hodnotu 1, m ma hodnotu 1, n ma hodnotu 1 a p ma hodnotu 2, alebo jej farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
- 9. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 6 až 8, kde piperazinylalkyltiopyrimidínovým derivátom vzorca (I) j e 2-[2-/4-(4-ni trobenzyl)-1 -piperazinyl/etyltio]-4,6-diamino-5-benzylpyrimidín alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
- 10. Piperazinylalkyltiopyrimidínový derivát všeobecného vzorca (1)- (CH2)p— kdeR1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, alkylovú skupinu ChCí, aminoskupinu, (C,.C4 alkanoyl) aminoskupinu alebo fenylovú skupinu všeobecne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C1.C4 alkoxyskupiny, di (C1.C4 alkyl) aminoskupiny alebo benzyloxyskupiny,R2 predstavuje vodík, kyanoskupinu, furylmetylskupinu, (C5.C7 cykloalkyl) metylskupinu, (CS.C4 alkoxy) karbonylskupinu, hydroxy (C|4 alkyl) skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C|.C4 alkylskupiny, C|.C4 alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo di (CbC4 alkyl) aminoskupiny,R4 znamená vodík, aleboR3 tvorí s R4 atóm kyslíka,R5 je vodík aleboR4 tvorí s R5 valenčnú väzbu,R6 predstavuje halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C,.C4 alkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo I, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0,1,2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 značí atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je celé číslo medzi 2 až 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm halogénu, Ci_C4 alkylovú skupinu C1.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom sa R2 líši od (CbC4 alkoxy) karbonylovej skupiny; a jeho farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, na použitie pri liečbe chorôb spôsobených hlavne patologickými zmenami centrálneho nervového systému.
- 11. Použitie piperazinylalkyltiopyrimidínového derivátu vzorca (I) kdeR1 a R3 predstavujú nezávisle vodík, alkylovú skupinu CbC4, aminoskupinu, (C,.C4 alkanoyl) aminoskupinu alebo fenylovú skupinu všeobecne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C|.C4 alkoxyskupiny, di (C,.C4 alkyl) aminoskupiny alebo benzyloxyskupiny,R2 predstavuje vodík, kyanoskupinu, furylmetylskupinu, (C5.C7 cykloalkyl) metylskupinu, (Q.Q alkoxy) karbonylskupinu, hydroxy (Cb4 alkyl) skupinu alebo benzylovú skupinu voliteľne nesúcu 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej nezávisle z halogénu, C|.C4 alkylskupiny, CbC4 alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny alebo di (C].C4 alkyl) aminoskupiny,R4 znamená vodík, aleboR3 tvorí s R4 atóm kyslíka,R5 je vodík aleboR4 tvorí s Rs valenčnú väzbu,R6 predstavuje halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|.C4 alkylovú skupinu, Ci.C4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, m má hodnotu 0 alebo 1, n má hodnotu 1 alebo 2, p je celé číslo od 2 do 11 a k má hodnotu 0,1,2 alebo 3, s výhradou, že pokiaľ R1 a R3 predstavujú nezávisle fenylovú skupinu voliteľne nesúcu jeden alebo dva substituenty, R4 znamená atóm vodíka, R5 znamená atóm vodíka, n má hodnotu 1, p je cele číslo medzi 2 až 6, m má hodnotu 0 alebo 1, R6 predstavuje atóm halogénu, C,.C4 alkylovú skupinu CbC4 alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a k má hodnotu 0 alebo 1, potom sa R2 líši od (C,.C4 alkoxy) karbonylovej skupiny; a jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ voliteľne v zmesi s jedným alebo dvomi nosičmi, bežne používaného vo farmaceutických kompozíciách na prípravu liekov majúcich aktivitu pri liečení chorôb spôsobených hlavne patologickými zmenami centrálneho nervového systému.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503099A HUT76266A (en) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components |
| PCT/HU1996/000061 WO1997016429A1 (en) | 1995-10-31 | 1996-10-25 | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK47598A3 SK47598A3 (en) | 1998-12-02 |
| SK283489B6 true SK283489B6 (sk) | 2003-08-05 |
Family
ID=10987317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK475-98A SK283489B6 (sk) | 1995-10-31 | 1996-10-25 | Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6130215A (sk) |
| EP (1) | EP0901473B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11514641A (sk) |
| KR (1) | KR19990067137A (sk) |
| CN (1) | CN1207733A (sk) |
| AT (1) | ATE214375T1 (sk) |
| AU (1) | AU707166B2 (sk) |
| CZ (1) | CZ112198A3 (sk) |
| DE (1) | DE69619868T2 (sk) |
| HU (1) | HUT76266A (sk) |
| NZ (1) | NZ320522A (sk) |
| PL (1) | PL327461A1 (sk) |
| SK (1) | SK283489B6 (sk) |
| WO (1) | WO1997016429A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| CZ20014575A3 (cs) | 1999-06-29 | 2002-04-17 | Egis Gyögyszergyár Rt. | Nové deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné látky |
| US6586592B2 (en) | 2000-06-20 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Bis-arylsulfones |
| PE20020063A1 (es) | 2000-06-20 | 2002-01-30 | Upjohn Co | Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht |
| US20040014966A1 (en) * | 2000-06-20 | 2004-01-22 | Jacobsen Eric Jon | Bis-arylsulfones |
| WO2010013548A1 (ja) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | シクロオレフィンの製造方法及び製造装置 |
| US10315655B2 (en) | 2017-03-07 | 2019-06-11 | Deere & Company | Vehicle control based on soil compaction |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792206A (sk) * | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| EP0202654A3 (en) * | 1985-05-20 | 1987-12-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 5-carboxy-1,4-dihydropyrimidine derivatives |
-
1995
- 1995-10-31 HU HU9503099A patent/HUT76266A/hu unknown
-
1996
- 1996-10-25 EP EP96935194A patent/EP0901473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 US US09/066,465 patent/US6130215A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 KR KR1019980703083A patent/KR19990067137A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 CZ CZ981121A patent/CZ112198A3/cs unknown
- 1996-10-25 WO PCT/HU1996/000061 patent/WO1997016429A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 AT AT96935194T patent/ATE214375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 AU AU73262/96A patent/AU707166B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 PL PL96327461A patent/PL327461A1/xx unknown
- 1996-10-25 NZ NZ320522A patent/NZ320522A/xx unknown
- 1996-10-25 JP JP9517175A patent/JPH11514641A/ja active Pending
- 1996-10-25 SK SK475-98A patent/SK283489B6/sk unknown
- 1996-10-25 CN CN96198654A patent/CN1207733A/zh active Pending
- 1996-10-25 DE DE69619868T patent/DE69619868T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ320522A (en) | 1999-03-29 |
| PL327461A1 (en) | 1998-12-07 |
| EP0901473A1 (en) | 1999-03-17 |
| DE69619868T2 (de) | 2002-10-10 |
| JPH11514641A (ja) | 1999-12-14 |
| HU9503099D0 (en) | 1995-12-28 |
| AU7326296A (en) | 1997-05-22 |
| SK47598A3 (en) | 1998-12-02 |
| EP0901473B1 (en) | 2002-03-13 |
| US6130215A (en) | 2000-10-10 |
| AU707166B2 (en) | 1999-07-01 |
| DE69619868D1 (de) | 2002-04-18 |
| KR19990067137A (ko) | 1999-08-16 |
| CN1207733A (zh) | 1999-02-10 |
| HUT76266A (en) | 1997-07-28 |
| ATE214375T1 (de) | 2002-03-15 |
| WO1997016429A1 (en) | 1997-05-09 |
| CZ112198A3 (cs) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2225947T3 (es) | Ompuestos de azacicloheptano y ciclooctano substituidos y su empleo. | |
| US5183899A (en) | Pyrazole derivative | |
| SK18499A3 (en) | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use | |
| WO1996032383A1 (fr) | Derives de l'acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives | |
| CZ20011760A3 (cs) | Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů | |
| NO309424B1 (no) | Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som <alfa>1-adrenergiske reseptorantagonister | |
| WO1998008848A1 (fr) | Derives d'imidazoquinazoline | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| EP0150469A1 (en) | Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| IE882179L (en) | N,n-disubstituted arylamides | |
| HU212133B (en) | Therapeutic agents | |
| US9422282B2 (en) | Compounds and method for treatment of HIV | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| SK19272001A3 (sk) | Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, farmaceutické kompozície ich obsahujúce a spôsob prípravy účinnej látky | |
| JPH05194441A (ja) | 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 | |
| SK283489B6 (sk) | Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| IE920103A1 (en) | New compounds having an aryltriazine structure, a process¹for their preparation, and pharmaceutical compositions¹comprising them | |
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| JPS62135464A (ja) | フエニルピペラジン誘導体 | |
| DK161648B (da) | I 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclooe3,3,1aanonan-forbindelser og laegemiddel indeholdende disse | |
| JP2815218B2 (ja) | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 | |
| CA2235994A1 (en) | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the novel compounds | |
| JPH08500089A (ja) | 抗ウイルス治療薬としての三環式ピリミジン誘導体の使用 |